HRP20040193A2 - 17alpha-hydroxy-14beta-steroids with hormonal effect - Google Patents
17alpha-hydroxy-14beta-steroids with hormonal effect Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20040193A2 HRP20040193A2 HR20040193A HRP20040193A HRP20040193A2 HR P20040193 A2 HRP20040193 A2 HR P20040193A2 HR 20040193 A HR20040193 A HR 20040193A HR P20040193 A HRP20040193 A HR P20040193A HR P20040193 A2 HRP20040193 A2 HR P20040193A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- hydroxy
- compounds
- steroid compound
- methoxy
- compound according
- Prior art date
Links
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 title description 2
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- -1 Steroid compound Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 8
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010002261 Androgen deficiency Diseases 0.000 description 5
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 5
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- HCENAXNEEGIWHG-LUHGQXDZSA-N (7r,8r,9s,13s,14r)-3-methoxy-7,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 HCENAXNEEGIWHG-LUHGQXDZSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 101000775732 Homo sapiens Androgen receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000928259 Homo sapiens NADPH:adrenodoxin oxidoreductase, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 102000046818 human AR Human genes 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- 150000000315 19-norandrostanes Chemical class 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 102220079670 rs759826252 Human genes 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0062—Estrane derivatives substituted in position 17 alfa not substituted in position 17 beta
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Izum se odnosi na nove 17α-hidroksi-14β-steroidne spojeve i njihovu uporabu u liječenju povezanom s androgenima.
Poznati su steroidni spojevi za uporabu u liječenjima povezanim s androgenima, na primjer iz objava US 3,338, 925 i Jacquesy i suradnici Bull Soc Chim France Vol 5; 1975: stranice 2281-2288. U ovim publikacijama su otkriveni derivati 19-nor-androstana sa 17α-hidroksi-14β stereokonfiguracijom. Ovakvi se spojevi mogu rabiti za hormonske učinke, neki od njih specifičnije za androgene učinke. Slijedeći učinci namijenjeni su liječenju za uklanjanje nedostatka testosterona ili za postizanje steriliteta kod muškaraca u kontraceptivne svrhe. Važno je da se takvi spojevi mogu rabiti za oralnu primjenu, te da je trajanje djelovanja dovoljno dugo da se smanji potreba za velikim količinama aktivnog spoja u jedinici za doziranje.
Ovaj izum čini dostupnim takve steroide s formulom I
[image]
gdje:
R1 je O, (H, H), (H, OH), NOH, te time OH može biti eterificiran ili esterificiran;
R2 i R3 su neovisno vodik ili (Cl-4) alkil i najmanje jedan od R2 i R3 je (Cl-4) alkil;
R4 je vodik, ili (C1-15) acil.
Nađeno je da ovi spojevi nemaju samo veliku androgenu aktivnost, već su također vrlo otporni na metabolizam u jetri. Niski stupanj izloženosti djelatnoj tvari je važan za smanjenje rizika od nuspojava. Korist je neočekivana, također obzirom na objavu Heusser i suradnici Helv Chim Acta Vol 22, 1949 stranice 1245-1251, u kojoj je objavljeno da 17α-hidroksi-14β-testosteron ne posjeduje androgenu aktivnost.
Posebno favorizirani profil za uporabu lijekova za oralnu primjenu u liječenju povezanom s androgenima je istaknut za spojeve formule I gdje R1 je okso, te najmanje jedan od R2 i R3 je metil i drugi je vodik ili metil. Specifično preferirani spoj izuma je (7α, 14β, 16β, 17α)-17-hidroksi-7,16-dimetilestr-4-en-3-on.
Pojam (C1-4) alkil koji se rabi u definiciji formule I, znači razgranatu ili nerazgranatu alkilnu grupu koja ima 1-4 atoma ugljika, kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil i tercijarni butil.
Preferirane alkilne grupe su metil i etil.
Pojam (C1-15) acil znači acil grupu dobivenu iz karboksilne kiseline koja ima 1-15 atoma ugljika, kao što je formil, acetil, propanoil, butirilil, 2-metilpropanoil, pentanoil, pivaloil, heksanoil itd. Također su unutar definicije (C1-15) acil uključene acilne grupe dobivene iz dikarboksilnih kiselina, kao što je hemi-maloil, hemi-sukcinoil, hemiglutaroil i tako dalje. Preferiran je hemi-sukcionil.
Izum se također odnosi na spojeve opisane prethodno kao lijek. Spojevi se mogu rabiti u za kontracepciju kod muškaraca, te kao nadomjesna terapija kod muškaraca i žena. Općenito, svrha takvog liječenja je postići androgeni učinak u organizmu, kao što je životinja ili čovjek. Prema tome takav postupak liječenja u ovom opisu se odnosi na liječenje povezano s androgenima. Stoga se izum također odnosi na postupak liječenja životinje ili čovjeka kojima je potrebna androgena stimulacija za androgeni učinak primjenom djelotvornih količina bilo kojeg od gornjih spojeva životinji ili čovjeku. Još specifičnije, izum se odnosi na postupak liječenja nedostatka androgena, primjenom djelotvorne količine bilo kojeg od gornjih spojeva muškarcu ili ženi. Izum se također sastoji od uporabe bilo kojeg od gornjih spojeva za pripravljanje lijeka za liječenje nedostatka androgena. U kontekstu izuma, pojam "nedostatak androgena" podrazumijeva se da se odnosi na sve vrste bolesti, poremećaja i simptoma u kojima muškarac ili žena pate od preniskog nivoa testosterona, kao što su muškarci s hipogonadizmom. Posebice je nedostatak androgena koji se treba liječiti spojem izuma smanjenje nivoa testosterona koji muškarci trpe kao posljedicu starenja (spoj izuma se tada rabi za hormonsku nadomjesnu terapiju kod muškaraca) ili kada je predmet muške kontracepcije. U kontekstu muške kontracepcije, spoj izuma naročito služi za neutralizaciju učinka režima muške hormonske kontracepcije u kojem se sterilitant kao što je progestagen ili LHRH (hormon koji oslobađa luteinizacijski hormon) primjenjuje uobičajeno, na primjer dnevno ili se rabi kao jedino sredstvo za mušku kontracepciju.
U principu se androgeni mogu primijeniti bilo kojim prikladnim putem dostupnim stručnjaku. Kao što je gore navedeno, preferirana je oralna primjena, još pogodnije u obliku krutih jedinica za doziranje kao što je tableta ili kapsula. Izum se također odnosi na farmaceutsku formulaciju koja sadrži ovdje ranije opisani spoj i farmaceutski prihvatljiv nosač. Prema tome nosač može biti u krutom ili tekućem obliku, i formulacija može biti oralna jedinica za doziranje kao što je tableta ili oralna otopina, na primjer u kapsuli. Postupci i pripravci za izradu takvih jedinica za doziranje dobro su poznati stručnjacima. Na primjer, uobičajene tehnike za izradu tableta i pilula koje sadrže aktivne sastojke, opisane su u standardnim referencama, Gennaro et al, Remington's Pharmaceutical Sciences, (18. izdanje, Mack Publishing Company, 1990, vidi naročito dio 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture). Spoj se također može primijeniti kao implantat, flaster ili bilo kojim drugim sredstvom za kontrolirano otpuštanje androgenog pripravka.
Doza i režim primjene spoja izuma ili njegovog farmaceutskog pripravka, koje treba primijeniti očito će ovisiti o terapijskom učinku koji treba postići i varirati će obzirom na put primjene, te godinama i stanju pojedinog subjekta kojem se lijek treba primijeniti, i/ili posebnom režimu kontracepcije ili HRT režimu u kojem se rabi. Tipične doze su 0,001-5 mg po kg tjelesne težine.
Spojevi izuma mogu se proizvesti različitim postupcima poznatim u organskoj kemiji općenito, te naročito u kemiji steroida (vidi na primjer: Fried, J. et al, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Volumeni I i II, Van Nostrand Reinhold Company, New York, 1972).
Prikladan ishodni materijal za pripravljanje spojeva formule I, gdje Rl je okso, R2 i R3 imaju prethodno dano značenje; i R4 je vodik, je na primjer spoj opće formule II, čija je sinteza opisana u WO 00/53619.
[image]
Mogući put sinteze za spojeve ovog izuma počinje alkilacijom spojeva formule II na C-16, što obično rezultira pretežnim ili specifičnim stvaranjem 16β-izomera [za reakciju alkilacije vidjeti, na primjer Carey, F. A., Sundberg, R. J., "Advanced Organic Chemistry", Dio B: Reactions and Synthesis, Chapter 1, Plenum Press, NY, 1990]. Eventualno se stereokemijski može provesti inverzija na C-16 deprotonacijom, nakon koje slijedi hidroliza. Ako je poželjno, nakon alkilacije na C-16 može slijediti sekundarna alkilacija na istoj poziciji, uporabom istog ili drugog alkilacijskog sredstva, što rezultira 16,16-dialkiliranim spojevima.
Karbonilna grupa na C-17 reducira se uporabom NaBH4, LiAlH4, ili drugim reagensom donorom vodika, što dovodi do pretežitog ili specifičnog stvaranja 17α-hidroksi spoja.
Birchova redukcija [Caine, D., in Org. Reactions 23, p.1, Wiley, New York, 1976] 16-supstituiranog (14β, 17α)-3-metoksiestra-1,3,5(10)-trien-17-ola, te konačno hidroliza dobivenog 2,5(10)-diena dovodi do 16-supstituiranog (14β, 17α)-17-hidroksiestr-4-en-3-on derivata izuma.
Spojevi izuma u kojima R1 je (H, H), (H, OH) ili NOH, te time OH može biti eterificiran ili esterificiran, dobiveni su uporabom postupaka poznatih u struci, iz spojeva formule I u kojima R1 je okso.
Izum će biti nadalje objašnjen pozivanjem na slijedeće Primjere.
Primjer 1
(7α, 14β, 16β, 17α)-17-hidroksi-7,16-dimetilestr-4-en-3-on)
i) – Otopina litij-bis(trimetilsilil)amida (55,5 mmol) u tetrahidrofuranu (96 mL) ohladi se na -40°C. Otopina (7α,14β)-3-metoksi-7-metilestra-1,3,5 (10)-trien-17-ona (WO 00/53619; 15,0 g) u suhom tetrahidrofuranu (66 mL) dodaje se kap po kap, te se reakcijska smjesa miješa 45 minuta. Zatim se pri -30°C doda jodometan (6,3 mL) te se miješanje nastavi još 1 sat (-30 < T-20°C). Smjesa se zatim izlije u zasićenu vodenu otopinu amonij-klorida i produkt ekstrahira s etil-acetatom. Sjedinjene organske faze isperu se vodom i otopinom natrij-klorida, osuše iznad natrij-sulfata, te ukoncentriraju pod sniženim tlakom da se dobije (7α, 14β, 16β-3-metoksi-7, 16-dimetilestra-1,3,5(10)-trien-17-on (17,33 g). Produkt se uporabi u slijedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.
ii) - Otopina produkta dobivenog u prethodnom koraku (1,0 g) u tetrahidrofuranu (19 mL), metanolu (9,5 mL), i vodi (5,6 mL), ohlađena na -7°C tretira se s natrij-borohidridom (0,35 g). Nakon 1 sat miješanja pri 0°C doda se drugi obrok natrij-borohidrida (0,35 g), te se miješanje nastavi još 1 sat. Reakcijska smjesa se izlije u vodu i produkt ekstrahira s etil-acetatom. Sjedinjene organske faze se isperu sa zasićenom vodenom otopinom natrij-hidrogenkarbonata i otopinom natrij-klorida, osuše iznad natrij-sulfata i ukoncentriraju pod sniženim tlakom. Kromatografija na stupcu daje (7α, 14β, 16β, 17α)-3-metoksi-7,16-dimetilestra-1,3,5(10)-trien-17-ol (1,06 g).
iii) - Produkt dobiven u prethodnom koraku (0,98 g) u suhom tetrahidrofuranu (34 mL) doda se u otopinu litija (2,15 g) u amonij-hidroksidu (244 mL), ohlađen na -50°C. Reakcijska smjesa se miješa 5 sati na temperaturi između -50°C i -40°C. Doda se etanol i amonijak ostavi da ispari. Doda se voda i produkt ekstrahira s etil-acetatom. Sjedinjene organske faze isperu se s vodom i otopinom natrij-klorida, osuše iznad natrij-sulfata te ukoncentriraju pod sniženim tlakom da se dobije (7α, 14β, 16β, 17α)-3-metoksi-7,16-dimetilestra-2,5(10)-dien-17-ol (1,03 g). Produkt se uporabi u slijedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.
iv) - Otopina produkta dobivenog u prethodnom koraku (1,03 g) u acetonu (57 mL) tretira se s koncentriranom kloridnom kiselinom (2,9 mL). Nakon 2 sata miješanja na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa se izlije u vodu. Produkt se ekstrahira s etil-acetatom; sjedinjene organske faze isperu se sa zasićenom vodenom otopinom natrij-hidrogenkarbonata i otopinom natrij-klorida, osuše iznad natrij-sulfata i ukoncentriraju pod sniženim tlakom. Kromatografija na stupcu daje (7α, 14β, 16β, 17α)-17-hidroksi-7,16-dimetilestr-4-en-3-on (0,54 g), [α]D20=+98,0° (c=0,50, dioksan).
Primjer 2
(7α, 14β, 16α, 17α)-17-hidroksi-7,16-dimetilestr-4-en-3-on.
i) - Otopina litij bis(trimetilsilil)amida (29 mmol) u tetrahidrofuranu (45 mL) ohladi se na -40°C. Otopina (7α, 14β, 16β)-3-metoksi-7,16-dimetilestra-1,3,5(10)-trien-17-on (Primjer 1, korak i; 6,0 g) u suhom tetrahidrofuranu (24 mL) doda se kap po kap i reakcijska smjesa miješa još 1 sat. Reakcija se prekine dodatkom zasićene vodene otopine amonij-klorida i produkt ekstrahira s etil-acetatom. Sjedinjene organske faze isperu se sa zasićenom vodenom otopinom amonij-klorida, vodom i otopinom natrij-klorida, osuše iznad natrij-sulfata i ukoncentriraju pod sniženim tlakom da se dobije (7α, 14β, 16α)-3-metoksi-7, 16-dimetilestra-1,3,5(10)-trien-17-on (6,82 g). Produkt se uporabi u slijedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.
ii) - Slijedeći postupak analogan opisanom pod ii u Primjeru 1, produkt dobiven u prethodnom koraku (1,0 g) prevede se u (7α, 14β, 16α, 17α)-3-metoksi-7,16-dimetilestra-1,3,5(10)-trien-17-ol (0,62 g).
iii) - Slijedeći postupak analogan opisanom pod iii u Primjeru 1, produkt dobiven u prethodnom koraku (0,58 g) prevede se u (7α, 14β, 16α, 17α)-3-metoksi-7,16-dimetilestra-2,5(10)-dien-17-ol (0,59 g).
iv) - Slijedeći postupak analogan opisanom pod iv u Primjeru 1, produkt dobiven u prethodnom koraku (0,59 g) prevede se u (7α, 14β, 16α, 17α)-17-hidroksi-7,16-dimetilestr-4-en-3-on (0,20 g), [α]D20 = +91.3° (c=0,48, dioksan).
Primjer 3
(7α, 14β, 17α)-17-Hidroksi-7,16,16-trimetilestr-4-en-3-on.
i) - Slijedeći postupak analogan opisanom pod i u Primjeru 1, (7α, 14β, 16β)-3-metoksi-7,16-dimetilestra-1,3,5(10)-trien-17-on (Primjer 1, korak i; 6,0 g) prevede se u (7α, 14β)-3-metoksi-7,16,16-trimetilestra-1,3,5(10)-trien-17-on (5,99 g).
ii) - Slijedeći postupak analogan opisanom pod ii u Primjeru 1, produkt dobiven u prethodnom koraku (1,0 g) prevede se u (7α, 14β, 17α)-3-metoksi-7,16,16-trimetilestra-1,3,5(10)-trien-17-ol (0,39 g).
iii) - Slijedeći postupak analogan opisanom pod iii u Primjeru 1, produkt dobiven u prethodnom koraku (0,32 g) prevede se u (7α, 14β, 17α)-3-metoksi-7,16,16-trimetilestra-2,5(10)-dien-17-ol (0,38 g).
iv) - Slijedeći postupak analogan opisanom pod iv u Primjeru 1, produkt dobiven u prethodnom koraku (0,38 g) prevede se u (7α, 14β, 17α)-17-hidroksi-7,16,16-trimetilestr-4-en-3-on (0,10 g), [α]D20 = +81,1° (c=0,55, dioksan).
Primjer 4
Na način analogan postupku opisanom u Primjeru 1 i 3, te uporabom (7α, 14β)-3-metoksi-7-trimetilestra-1,3,5(10)-trien-17-ona (WO 00/53619) kao polaznog materijala, pripravljeni su slijedeći produkti:
(a) (7α, 14β, 16β, 17α)-16-etil-17-hidroksi-7-metilestr-4-en-3-on, [α]D20 = +109° (c=1,00, dioksan).
(b) (7α, 14β, 16β, 17α)-16-etil-17-hidroksi-7,6-dimetilestr-4-en-3-on, [α]D20 = +89° (c=1,00, dioksan)
[alkilacijom polaznog materijala s jodometanom nakon čega slijedi alkilacija s jodoetanom].
Primjer 5
(7α, 14β, 17α)-17-Hidroksi-7-metilestr-4-en-3-on (referentni spoj 2).
i) - Otopina (7α, 14β)-3-metoksi-7-metilestra-1,3,5(10)-trien-17-ona (WO 00/53619; 2,8 g) u suhom etanolu (100 mL), ohlađena na 4°C, tretira se s natrij-borohidridom (0,70 g). Nakon 1 sat miješanja, doda se drugi obrok natrij-borohidrida (0,35 g) i miješanje nastavi još 3 sata. Otopina octene kiseline u vodi (50 %, 10 mL) doda se kap po kap i reakcijska smjesa izlije u vodu. Produkt se ekstrahira s diklormetanom; sjedinjene organske faze isperu se sa zasićenom vodenom otopinom natrij-hidrogenkarbonata i otopinom natrij-klorida, osuše iznad natrij-sulfata i ukoncentriraju pod sniženim tlakom da se dobije (7α, 14β, 17α)-3-metoksi-7-metilestra-1,3,5(10)-trien-17-ol (2,93 g). Produkt se uporabi u slijedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.
ii) - Slijedeći postupak analogan opisanom pod iii u Primjeru 1, produkt dobiven u prethodnom koraku (3,40 g) prevede se u (7α, 14β, 17α)-3-metoksi-7-metilestra-2,5(10)-dien-17-ol (3,50 g).
iii) - Slijedeći postupak analogan opisanom pod iv u Primjeru 1, produkt dobiven u prethodnom koraku (3,30 g) prevede se u (7α, 14β, 17α)-17-hidroksi-7-metilestr-4-en-3-on (1,50 g), točka tališta 148,5-149,3°C, [α]D20 = +102° (c=1,00, dioksan)
Primjer 6
Androgena aktivnost
Transaktivacijska androgena aktivnost spojeva izuma mjeri se na stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO) transficiranima sa humanim androgenim receptorom (hAR), u kombinaciji s virusom mišjeg mamarnog tumora (MMTV) i receptorskim genom luciferaze (vrijeme inkubacije 16 sati, temperatura 37°C) i usporedi s aktivnosti 5α-dihidrotestosterona [Schoonen, W. G. E. J.; de Ries, R. J. H.; Joosten, J. W. H.; Mathijssen-Mommers, G. J. W.; Kloosterboer, H. J., Analyt. Biochem. 261, 222-224 (1998)]. Rezultati su prikupljeni u Tablici 1.
Primjer 7
Određivanje t1/2 androgena ovog izuma nakon inkubacije s humanim hepatocitima.
Poluvrijeme života spoja kao rezultat kontakta s humanim hepatocitima smatra se pouzdanom indikacijom metaboličke stabilnosti. Obzirom da je dobro poznato da je apsorpcija ove vrste steroida visoka, ovaj rezultat osigurava in vitro model za oralnu aktivnost kod čovjeka. Podrazumijeva se da kraće poluvrijeme života ukazuje da će spoj biti metaboliziran brže ili obratno, što je poluvrijeme dulje to bolje spoj može pokazati učinak u ljudskom tijelu kada se primjeni oralno.
Hepatociti su prikupljeni od zdravih, mladih (25-45 godina) muških donatora organa koji su bili konzervirani smrzavanjem u tekućem dušiku i držani tako do uporabe. Rastale se pri 37 °C u vodenoj kupelji, smjeste odmah na led, isperu dva puta u jednom volumenu hladnog (4°C) inkubacijskog medija [Williamsov medij E (bez fenol crvenila) s Glutamaxom I®, gentamicinom 50 g/mL, inzulinom 1µM, fetalni teleći serum 0 % (v/v)], broje i ispituje pokretljivost izdvajanjem pomoću Trypan blue. Stanice se inkubiraju kao suspenzija na ploči (neobloženoj) sa 96 jažica pri nominalnoj gustoći od 3 x 104 stanica/jažici u 300µl medija pri 37°C sa smjesom zrak/CO2 (95/5).
Hepatociti se inkubiraju s 100 nM konačne koncentracije spoja koji se ispituje. Inkubacija se zaustavi nakon 0,5, 1 i 2 sata centrifugiranjem na 200 g. Skupi se supernatant za analizu tekućinskom kromatografijom vezanom direktno na masenu spektroskopiju (LC-MS/MS analiza) i za određivanje biološke aktivnosti. Za daljnjih 10 μl uporabi se za određivanje androgene aktivnosti. Androgenost se odredi kao što je opisano u Primjeru 6. Konačna koncentracija spoja za određivanje androgene aktivnosti je 1 nmol/l.
Rezultati
Metabolička stabilnost (tl/2) spojeva ovog izuma klasificirana je prema slijedećoj shemi:
(+++) metabolička stabilnost > 17α-metiltestosterona (MT)
(++) 17α-metiltestosteron > metabolička stabilnost > 80% 17α-metiltestosterona
(+) 80% 17α-metiltestosteron > metabolička stabilnost > testosteron
(-) metabolička stabilnost < testosterona
Rezultati su prikupljeni u Tablici 1.
Tablica 1. Androgena aktivnost i metabolička stabilnost (tl/2) spojeva ovog izuma.
[image]
Claims (7)
1. Steroidni spoj formule I,
[image]
naznačen time, da:
R1 je O, (H, H), (H, OH), NOH, te time OH može biti eterificiran ili esterificiran;
R2 i R3 su neovisno vodik ili (Cl-4) alkil i najmanje jedan od R2 i R3 je (Cl-4) alkil;
R4 je vodik ili (C1-15) acil.
2. Steroidni spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da R1 je O i najmanje jedan od R2 i R3 je metil i drugi je vodik ili metil.
3. Steroidni spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da spoj je (7α, 14β, 16β, 17α)-17-hidroksi-7,16-dimetilestr-4-en-3-on.
4. Steroidni spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-3, naznačen time, da je za terapijsku primjenu.
5. Uporaba steroidnog spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1-3, naznačena time, da je za proizvodnju lijeka za uporabu u liječenju povezanom s androgenima.
6. Uporaba prema zahtjevu 5, naznačena time, da je liječenje namijenjeno za kontracepciju kod muškaraca ili hormonsku nadomjesnu terapiju kod muškaraca i žena.
7. Postupak liječenja životinje ili čovjeka kojem je potrebna androgena stimulacija za androgeni učinak, naznačen time, da je životinji ili čovjeku primijenjena učinkovita doza steroidnog spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1-3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01203455 | 2001-09-12 | ||
| PCT/EP2002/010041 WO2003022864A1 (en) | 2001-09-12 | 2002-09-06 | 17alpha-hydroxy-14beta-steroids with hormonal effect |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20040193A2 true HRP20040193A2 (en) | 2004-08-31 |
Family
ID=8180920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20040193A HRP20040193A2 (en) | 2001-09-12 | 2004-02-26 | 17alpha-hydroxy-14beta-steroids with hormonal effect |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7169769B2 (hr) |
| EP (1) | EP1427748B1 (hr) |
| JP (1) | JP4471653B2 (hr) |
| KR (1) | KR100940054B1 (hr) |
| CN (1) | CN1257913C (hr) |
| AR (1) | AR036462A1 (hr) |
| AT (1) | ATE395352T1 (hr) |
| AU (1) | AU2002339536B2 (hr) |
| BR (1) | BR0212409A (hr) |
| CA (1) | CA2505575C (hr) |
| CY (1) | CY1108152T1 (hr) |
| DE (1) | DE60226623D1 (hr) |
| DK (1) | DK1427748T3 (hr) |
| EC (1) | ECSP045012A (hr) |
| ES (1) | ES2305306T3 (hr) |
| HK (1) | HK1063637A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20040193A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0402139A3 (hr) |
| IL (2) | IL160451A0 (hr) |
| IS (1) | IS2555B (hr) |
| MX (1) | MXPA04002418A (hr) |
| NO (1) | NO326624B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ531487A (hr) |
| PL (1) | PL207493B1 (hr) |
| PT (1) | PT1427748E (hr) |
| RU (1) | RU2294332C2 (hr) |
| TW (1) | TWI221154B (hr) |
| WO (1) | WO2003022864A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200401992B (hr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI221154B (en) | 2001-09-12 | 2004-09-21 | Akzo Nobel Nv | 17alpha-hydroxy-14beta-steroids with hormonal effect |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3338925A (en) * | 1965-10-25 | 1967-08-29 | Syntex Corp | 17-substituted 14beta-estr-4-enes |
| AU3162200A (en) * | 1999-03-08 | 2000-09-28 | Akzo Nobel N.V. | 14.beta., 17-alpha-hydroxymethylandrostane derivatives as androgens |
| US6905714B2 (en) * | 2000-02-29 | 2005-06-14 | National University Of Singapore | Method for modulating steroidogenic activity |
| US6391868B2 (en) * | 2000-05-10 | 2002-05-21 | Lpt Research, Inc. | Use of 5-alpha-androst-1-en-3,17-dione to increase the level of the anabolic/androgenic hormone 17-beta-hydroxy-5-alpha-androst-1-en-3-one in humans |
| TWI221154B (en) | 2001-09-12 | 2004-09-21 | Akzo Nobel Nv | 17alpha-hydroxy-14beta-steroids with hormonal effect |
-
2002
- 2002-07-19 TW TW091116164A patent/TWI221154B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-09-06 AU AU2002339536A patent/AU2002339536B2/en not_active Expired
- 2002-09-06 DK DK02777036T patent/DK1427748T3/da active
- 2002-09-06 PT PT02777036T patent/PT1427748E/pt unknown
- 2002-09-06 IL IL16045102A patent/IL160451A0/xx unknown
- 2002-09-06 HU HU0402139A patent/HUP0402139A3/hu unknown
- 2002-09-06 DE DE60226623T patent/DE60226623D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-06 AT AT02777036T patent/ATE395352T1/de active
- 2002-09-06 ES ES02777036T patent/ES2305306T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-06 BR BR0212409-2A patent/BR0212409A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-06 CA CA2505575A patent/CA2505575C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-06 JP JP2003526937A patent/JP4471653B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-06 CN CNB02817853XA patent/CN1257913C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-06 EP EP02777036A patent/EP1427748B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-06 WO PCT/EP2002/010041 patent/WO2003022864A1/en active IP Right Grant
- 2002-09-06 NZ NZ531487A patent/NZ531487A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-06 US US10/489,456 patent/US7169769B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-06 RU RU2004110934/04A patent/RU2294332C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-06 KR KR1020047003609A patent/KR100940054B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-09-06 MX MXPA04002418A patent/MXPA04002418A/es active IP Right Grant
- 2002-09-06 PL PL368727A patent/PL207493B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-09-10 AR ARP020103415A patent/AR036462A1/es unknown
-
2004
- 2004-02-18 IL IL160451A patent/IL160451A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-02-26 IS IS7165A patent/IS2555B/is unknown
- 2004-02-26 HR HR20040193A patent/HRP20040193A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-03-10 EC EC2004005012A patent/ECSP045012A/es unknown
- 2004-03-10 NO NO20041010A patent/NO326624B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-03-11 ZA ZA200401992A patent/ZA200401992B/en unknown
- 2004-08-24 HK HK04106336A patent/HK1063637A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-06-19 CY CY20081100653T patent/CY1108152T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7863261B2 (en) | Breast and prostate cancer treatment method | |
| US7196074B2 (en) | Methods of making, using and pharmaceutical formulations comprising 7α, 11β-dimethyl-17β-hydroxyestra-4, 14-dien-3-one and 17 esters thereof | |
| KR100577129B1 (ko) | 안드로겐 스테로이드 화합물 및 그의 제조 및 이용 방법 | |
| EP0227813B1 (en) | 11-beta-nitrate-substituted estranes | |
| SK282796B6 (sk) | Testosterónový derivát, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom, jeho použitie a súprava s jeho obsahom | |
| US10351587B2 (en) | Method of making and using 7α, 11β-dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-one 17-undecanoate | |
| MXPA01011227A (es) | Glicosidas androgenas y su actividad androgenica. | |
| JPH01197438A (ja) | 更年期障害およびホルモン依存性腫瘍の治療用ならびに避妊薬として使用するための医薬調剤およびその製法 | |
| US7169769B2 (en) | 17α-hydroxy-14β-steroids with hormonal effect | |
| AU2002339536A1 (en) | 17alpha-hydroxy-14beta-steroids with hormonal effect | |
| EP1379253B1 (en) | Methods of making and pharmaceutical formulations comprising 7alpha,11beta-dimethyl-17beta-hydroxyestra-4, 14-dien-3-one and 17 esters thereof | |
| WO2003053993A1 (en) | Androgenic 14.alpha, 17.alpha-ethenosteroids | |
| MXPA00012805A (en) | Testosterone derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| PPPP | Transfer of rights |
Owner name: N.V. ORGANON, NL |
|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20110822 Year of fee payment: 10 |
|
| OBST | Application withdrawn |