TWI221154B - 17alpha-hydroxy-14beta-steroids with hormonal effect - Google Patents

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1221154 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於新穎的1 7 α -羥基一 1 4 yS -類固醇 化合物及其在與雄激素相關的治療之用途。 已知將類固醇化合物用於與雄激素相關的治療’例如 從 US 3，338，925&JacquesyetalBullSoc Chim France Vol 5; 1975: ρρ 2281-2288 之揭不’在迫些公告 中，1 9 —原一雄甾烷衍生物揭示具有1 7 α -羥基— 1 4 /3立體組態，此化合物可用於荷爾蒙效應，其中部份 更特別地用於雄激素效應，後者效應是針對打算矯正睪九 素缺乏或在男性中得到不孕而用於避孕之目的，重要的是 此化合物可以口服用藥且作用期間足夠長，可以降低需求 大量單位給藥形式之活性化合物。 本發明製成具有式I之此類固醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) OR4

其中： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1是〇、（Η，Η)、 （Η ，〇Η)、 Ν〇Η，其中 〇Η是視需要經醚化或酯化； R2及R3獨立地是氫或（Ci-4)烷基且至少其中一 個R2及R3是（Ci-4)烷基； R4是氫或（Cl-15)醯碁。 經發現這些化合物不只具有高雄激素功能，並且可非 常耐肝臟代謝，低活性化合物暴露對減少副作用的風險很 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1221154 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7_五、發明説明（2 ) 重要，此用途是未經預期，而且根據Heusser et al Helv Chim Acta Vol 22，1949 pp 1 245- 1 25 1 之公告，其中報導 1 7 α -羥基一 1 4 Θ睾九素沒有雄激素活性。 用於與雄激素相關的治療之口服用藥其特別有利之處 是由式I化合物展示其中R 1是酮基且至少其中一個R2及 R3是甲基且另一個是氫或甲基，特別較宜的本發明化合物 是（7α ，14/3，16冷，17α) — 17 —羥基一7 ，16 —二甲基雌一 4 一烯—3 —酮。 名詞（C 1-4)院基在式I之定義中使用時係指含1 -4個碳原子之支鏈或直鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基 、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基，較佳的烷基是甲基 及乙基。 名詞（c i i 5 )醯基係指衍生自含1 — 1 5個碳原子 的羧酸之醯基，例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、 2 -甲基丙醯基、戊醯基、特戊醯基、己醯基等，在（ Ci- 15)醯基之定義中也包括衍生自二羧酸之醯基，例如 半-蘋果醯基、半-琥珀醯基、半-戊二醯基等，較宜是 半-琥珀醯基。 本發明也包括本文揭示之化合物作爲藥劑，此化合物 可用在男性避孕及男性或女性荷爾蒙替代醫療，通常此治 療目標是在有機體例如動物或人類得到雄激素效應，因此 ，此說明之治療係指與雄激素相關的治療，據此，本發明 也關於在需要雄激素刺激的動物或人類中治療使到雄激素 效應之方法，其係經由將有效量之任何上述化合物用藥至 (閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -5 - 1221154 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（3 ) 動物或人類’更具體地說’本發明係關於治療雄激素缺乏 之方法，其係經由將有效量之任何上述化合物用藥至男人 或女人。本發明也關於任何上述化合物用於製備藥劑供治 療雄激素缺乏之用途，在本發明內文中，名詞 ''雄激素缺 乏〃係指其中男性或女性患有過低睾九素量引起的全部疾 病、障礙及徵候群，例如在性腺機能減退的男人，具體地 說，經由本發明化合物治療的雄激素缺乏是男人因爲年齡 所造成的睪九素量下降（本發明化合物於是作爲荷爾蒙替 代醫療），或當其是男性避孕之受治療者，關於男性避孕 ，本發明化合物特別是用於中和化男性荷爾蒙避孕攝生法 之效應，其中定期例如每天用藥殺菌劑例如孕激素或 LHRH(促荷爾蒙釋放之荷爾蒙），或其作爲唯一的男 性避孕藥使用。 雄激素原則上可經由熟諳此藝者已知的任何適當途徑 用藥，根據上述，較宜是口服用藥，最宜是在固體給藥單 元形式例如片劑或膠囊劑，本發明也關於含上述化合物及 藥學上可接受的載劑之醫藥調製物，此載劑可以是固體形 式或液體形式’且調製物可以是口服給藥單元例如片劑或 口服溶液例如在膠囊內，用於製造此給藥單元之方法及組 成物爲從事此項技藝者所熟知，例如用於製造含活性成份 的片劑及九劑之傳統技術是揭示在標準參考書Gennaro et al，Remington’s Pharmaceutical Sciences, (18th ed·，Mack Publishing Company，1 990，尤其是見 Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture)，此化合物也可經由植 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1221154 A7 B7 五、發明説明（4 ) 入物、貼布或用於持續釋出雄激素組成物之任何其他合適 的裝置用藥。 本發明化合物或其醫藥組成物用藥之劑量及攝生法明 顯地將決定於所要達到的醫療效應且將隨著用藥途徑、用 藥的個別受治療者之年齡及情形、及/或使用的特定避孕 藥或HRT攝生法而改變，典型的給藥量是〇 · 〇 〇 1 一 5毫克每公斤體重。 本發明化合物可經由一般有機化學技藝中且尤其是類 固醇化學技藝中已知的多種方法製備（見例如：Fried，j. et al，Organic Reactions in Steroid Chemistry，Volumes I and II， Van Nostrand Reinhold Company, New York, 1972 ) o 用於製備其中R1是酮基、R2及R3具有先前提供的 定義；且R4是氫的式I化合物之方便起始物質是例如通式 I I之化合物，其合成揭示在W0 0 0 / 536 1 9。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本發明化合物之一個可能的合成途徑是起始自在c -1 <6將式I I化合物烷基化，通常導致主要或特定形成 1 6 /5 —異構物〔烷基化反應見例如Carey，F.A.，Sundberg， RJ·，〃 Advanced Organic Chemistry"，Part B: Reactions and Synthesis，Chapter 1，Plenum Press，NY，1 990]，視需要 ，在C 1 6之立體化學可經由去質子化後經由水解而轉化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -7- 1221154 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（5 ) ，如果需要時，在C - 1 6之院基化可使用相同或不同的 烷基化劑在相同位置進行第二次烷基化反應，導致1 6， 16-二烷基化的化合物，使用NaBH4、 LiAlH4 或其他氫供體試劑將C - 1 7之羰基還原，導致主要或特 定形成1 7 α —羥基化合物，1 6 -經取代（1 4冷， 17α) — 3 —甲氧基雌—1 ，3 ，5 (10)—三烯一 17 —醇之 Birch 反應〔Caine，D·，in 〇rg· Reactions 23，ρ· 1，Wiley，New York，1 976]，及隨後水解所得的 2，5 (1 0 )—二烯，得到本發明1 6 —經取代（1 4 /5， 1 7 α) — 1 7 -經基雌—4 —燃一 3 —酮衍生物。 其中R1是（Η’Η)、 （Η，〇Η)或NO Η之本發 明化合物，其中0 Η視需要經醚化或酯化，可經由使用此 項技藝中已知的方法得自其中R 1是酮基之式丨化合物。 本發明將參照下列實例進一步說明。 實例1 (7α ， 14 冷，16/S ，17α) —17 —經基一7 ， 1 6 — 一甲基雌—4 —矯一 3 -酮 i) 一將雙（三甲矽烷基）氨化鋰（55 . 5毫莫耳 )在四氫呋喃（9 6毫升）之溶液冷卻至一 4 0 °C，逐滴 加入（7α ，14冷）一3 —甲氧基—7 —甲基雌一1 ， 3，5(1〇)—三烯—17 —酮（ W0 00/53619 ; 1 5 _ 0克）在無水四氫呋喃 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

口

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -8- 1221154 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7___五、發明説明（6 ) (6 6毫升）之溶液並將反應混合物攪拌4 5分鐘，然後 在一 3 0 °C加入甲基碘（6 · 3毫升）並持續攪拌1小時 (一 3 0 < T < - 2 0 °C )，將混合物倒入飽和的氯化銨 水溶液並將產物萃取至醋酸乙酯，將合倂的有機層用水及 鹽水淸洗，經由硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到（7 α ，14/S ，16冷）一3 —甲氧基一7 ，16 —二甲基雌 —1 ，3 ，5 (10) -三烯—17 —酮（17.33 克 )，此產物不再純化而用於下一個步驟。 ii) —將得自先前步驟之產物（1.0克）在四氫 呋喃（19毫升）、甲醇（9 . 5毫升）及水（5 . 6毫 升）之溶液冷卻至—7 °C，加入氫硼化鈉（0 · 3 5克） ，在0 °C攪拌.1小時後，加入另一部份之氫硼化鈉（ 0 . 3 5克）並持續攪拌1小時，將反應混合物倒入水中 並將產物萃取至醋酸乙酯，將合倂的有機層用飽和的碳酸 氫鈉水溶液及鹽水淸洗，經由硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮 ，管柱層析後得到（7 a ，1 4 /3 ，1 6 /3 ，1 7 α )-3 - 甲氧基一7，16 —二甲基雌—1 ，3 ，5 (10) —三烯—17 —醇（1 · 06克）。 i i i ) 一將得自先前步驟之產物（0 · 9 8克）在 無水四氫呋喃（3 4毫升）之溶液添加至鋰（2 · 1 5克 )在液態^ ( 2 4 4毫升）之溶液，冷卻至一 5 0 °C，將 反應混合物在一 5 0 °C及一 4 0 t之間攪拌5小時，加入 乙醇並使氨氣蒸發，加入水並並將產物萃取至醋酸乙酯， 將合倂的有機層用水及鹽水淸洗，經由硫酸鈉乾燥並在減 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐) ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1221154 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（7 ) 壓下濃縮，得到（7α ，14/3’ 16冷，17α)— 3 一甲氧基一 7 ，16 —二甲基雌一2 ，5 (10)—二烯 一 1 7 -醇（1 · 0 3克），此產物不再純化而用於下一 個步驟。 i ν) -將得自先前步驟之產物（1 _ 038克）在 丙酮（57毫升）之溶液中加入濃氫氯酸（2 . 9毫升） ，在室溫攪拌2小時後，將反應混合物倒入水中，將產物 萃取至醋酸乙酯，將合倂的有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶 液及鹽水淸洗，經由硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，管柱層 析後得到（7 a ，1 4 /3 ，1 6 冷，1 7 α ) — 1 7 —羥 基—7，16 —二甲基雌—4 —烯—3 —酮（0 · 54克 )，〔a〕D20=+98.0° (c=0.50，二腭烷） 〇 實例2 (7α，14/3，16α，17α)— 17— 羥基一7, 16 —二甲基雌—4 —烯—3 -酮 i ) 一將雙（三甲矽烷基）氨化鋰（29毫莫耳）在 四氫呋喃（4 5毫升）之溶液冷卻至一 4 0 t，逐滴加入 (7α ， 14/3 ， 16 冷）一3 —甲氧基一7 ， 16 —二 甲基雌—1 ，3 ，5 (10)—三烯一 17 —酮（實例1 ，步驟i ，6 . 0克）在無水四氫呋喃（24毫升）之溶 液並將反應混合物攪拌1小時，然後經由加入飽和的氯化 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -10- 1221154 Α7 Β7 五、發明説明（8 ) 銨水溶液而淬火並將產物萃取至醋酸乙酯，將合倂的有機 層用飽和的氯化銨水溶液、水及鹽水淸洗，經由硫酸鈉乾 燥並在減壓下濃縮，得到（7 a，1 4 /3，1 6 α ) - 3 —甲氧基一7 ，16 —二甲基雌一 1 ，3 ，5 (10) — 三烯一 17 -酮（6. 82克），此產物不再純化而用於 下一個步驟。 i i ) 一根據類似於實例1之i i揭示之步驟，將得 自先前步驟之產物（1 · 0克）轉化成（7α ，14/3， 16α ，17α) — 3 —甲氧基一 7，16 —二甲基雌一 1，3，5 (10) —三烯—17 —醇（0 . 62 克）。 i i i ) 一根據類似於實例1之i i i揭示之步驟， 將得自先前步驟之產物（0 · 58克）轉化成（7 α， 14 泠，16α，17α)— 3 —甲氧基一7，16 —二 甲基雌—2，5 (10)—二烯—17 —醇（0 . 59 克 )0 i ν )—根據類似於實例1之i ν揭示之步驟，將得 自先前步驟之產物（0 · 59克）轉化成（7α ，14冷 ，：16α ，17α) — 17 —羥基—7，16 —二甲基雌 一 4 —烯一 3 —酮（0·20 克），〔a〕D20 = +91.3° (〇=0.48，二噚烷）。 實例3 (7α，14/?，17α)— 17 —羥基一7，16， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 29<7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1221154 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) 16 -三甲基雌—4 一烯一 3 -酮 i ) 一根據類似於實例1之i揭示之步驟，將（7 α ，14/3 ，16/3) — 3 —甲氧基一7 ，16 —二甲基雌 —1 ，3 ，5 (10)—三烯—17 -酮（實例1 ，步驟 i ，6 · 0克）轉化成（7α ，14/3) — 3 —甲氧基一 7 ，1 6 ，1 6 —三甲基雌—1 ，3 ，5 (1 0)—三烯 —17 —酮（5.99 克）。 i i ) 一根據類似於實例1之i i揭示之步驟，將得 自先前步驟之產物（1 . 0克）轉化成（7α，14/9， 17α) — 3 —甲氧基—7，16 ，16 —三甲基雌一 1 ，3，5(10)—三烯—17 —醇（0.39 克）。 i i i ) 一根據類似於實例1之i i i揭示之步驟， 將得自先前步驟之產物（0 . 3 2克）轉化成（7α， 14/3 ，17α) — 3 —甲氧基一7 ，16 ，16 —三甲 基雌—2，5 (10)—二烯—17 —醇（0 · 38 克） 〇 i ν ) -根據類似於實例1之i ν揭示之步驟，將得 自先前步驟之產物（0 · 38克）轉化成（7α ，14/3 ，17α) — 17 —羥基—7，16 ，16 —三甲基雌― 4 —烯一 3 —酮（0·10 克），〔a〕D20 = +81.1°(c=0.55,二曙烷）。 實例4 在類似於實例1及3揭示之步驟下，並使用（7 α， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -12 - 1221154 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _______B7五、發明説明（10 ) 14/3) — 3 — 甲氧基一7 —甲基雌一1 ，3 ，5 (10 )—三烯一 17 -酮（W〇 00/53619)作爲起 始物質，製備下列產物： (a) (7α ， 14 泠，16/3， 17α)— 16 — 乙基一 1 7 —羥基—7 —甲基雌一 4 一烯_3 —酮， 〔a〕D20=+109。 （〇=1.〇〇，二噚烷）。 (b ) (7α， 14/3， 16 冷，17α)— 16 — 乙基〜17 —經基—7，16 —二甲基雌一 4 —條一 3 — 酮，〔a〕D2G=+89° (〇=1.〇〇，二哼烷）〔經 由用甲基碘烷基化起始物質，隨後用乙基碘烷基化〕。 實例5 (7α ，14/3 ，17α) — 17 —羥基一7 —甲基雌一 4 一烯—3 -酮（參見實.2 ) i )—將（7α ，14石）一3 —甲氧基一7 —甲基 雌—1，3，5(10)—三烯—17 —酮（ W 0 00/53619; 2. 8克）在無水乙醇（ 1 0 0毫升）之溶液冷卻至4 °C並加入氫硼化鈉（ 0 . 7 0克），攪拌1小時後，加入另一部份之氫硼化鈉 (0 · 3 5克）並持續攪拌3小時，逐滴加入醋酸水溶液 (5 0 %，1 0毫升）並將反應混合物倒入水中，將產物 萃取至二氯甲烷，將合倂的有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶 液及鹽水淸洗，經由硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，管柱層 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13- 1221154 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __ B7 五、發明説明（11 ) 析後得到（7d，14yS，17α) — 3 —甲氧基—7 — 甲基雌—1 ，3，5 (10)—三烯—17 —醇（ 2 · 9 3克），此產物不再純化而用於下一個步驟。 i i ) 一根據類似於實例1之i i i揭示之步驟，將 得自先前步驟之產物（3 · 40克）轉化成（7α，14 石，17α) — 3 —甲氧基一7 ，一甲基雌一2 ，5 ( 10) —二烯一 17 —醇（3.50 克）。 i i i ) 一根據類似於實例1之i ν揭示之步驟，將 得自先前步驟之產物（3 · 30克）轉化成（7α，14 冷，17α) — 17 —羥基一7—甲基雌一4 一烯一3 — 酮（1.50 克），熔點 148.5 — 149.3 °C， 〔α〕ο20 = +102。“ = 1.00，二11咢烷）。 實例6 雄激素活性 在轉染人類雄激素受體（h A R )並結合鼠乳腺腫瘤 病毒（MMTV)及螢光素酶受體基因（培養時間1 6小 時，溫度3 7 °C )之中國大田鼠卵巢細胞（C Η 0 )中測 量本發明化合物之交感活化雄激素活性並與5 α -二氫睾 九素之活性比較〔Sclioonen，W.G.E.J.; de Ries， Joosten, J.W.H.; Mathijssen-Mommers, G.J.W.; Kloosterboer, H.J., Analyt. Biochem. 261, 222-224 (1998))，結果收集在 表1 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） -14- 1221154 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（12 ) 實例7 測定本發明雄激素用人類肝細胞培養後之t i / 2 化合物與人類肝細胞接觸後的半衰期可作爲代謝安定 性之信賴指標，已經熟知此種類固醇之吸收很高，此方法 提供人類口服活性之試管內膜式，較短的半衰期表示化合 物代謝較快，反之，半衰期越長，當化合物口服用藥至人 類後可展現較佳的效應。 從健康年輕（2 5 - 4 5歲）男性器官供體收集的肝 細胞在液態氮中冷凍保存直到使用，使其在3 7 °C之水浴 中解凍，立即放在冰上，用冷卻（4 °C )的培養介質〔 William氏介質E (無酚紅）含GlutamaxI ®、正大黴素 5 0微克/毫升、胰島素1微莫耳濃度、牛犢血淸〇% ( 體積/體積）〕淸洗兩次，經由錐藍排除法計數並目視檢 查，在3x 1 04細胞/槽正常密度下，在3 7°C並含空氣 /C〇2混合物（9 5/5 )之3 0 0微升介質中，將細胞 以懸浮液在9 6槽（無塗覆）培養盤中培養。 將肝細胞與最終濃度是1 0 0毫微莫耳濃度之測試化 合物一起培養，在0.5、 1及2小時經由在200g離 心而停止培養，收集上淸液用於液相層析並立即結合至質 譜分析（L C 一 M S /M S分析）及用於生物分析，對於 後者是使用1 0微升用於測定雄激素活性，根據實例6測 定雄激素活性，用於測定雄激素活性之最終化合物濃度是 1毫微莫耳/升。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -15- 1221154 Α7 Β7 五、發明説明（彳3 ) 結果 根據下列圖式將本發明化合物之代謝安定性（t i / 2 )分類： (+ + +代謝活性>17<2-甲基睪九素（]^丁） ) ( + + ) 1 7 α -甲基睾九素 >代謝活性>ι 7α —甲 基睾九素之8 0% (+ ) 1 7 α —甲基睪九素之8 0 % >代謝活性 > 睾 九素 (一） 代謝活性 < 睪九素 結果收集在表1。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） 1221154 . A7 B7 五、發明説明（么 表1 .本發明化合物之雄激素活性及代謝安定性（t i / 2 實例 雄激素活性 t 1 / 2 生物 (%) LC-MS/MS 測試 1 99.0 ( + + ) ( + + ) 2 38.7 ⑴ ( + + ) 3 78.5 * a) ⑴ 4a 20.0 氺 (·) 4b 24.0 氺 (+ ) a)*表示無數據或無可信賴的數據 參考化合物lb 0.5 (-) 參考化合物Y 60.5 (-) \14尽，17〇〇-17-羥基雌-4-烯-3-酮（1^ 3,33 8,925) \7〇(，140，17〇()-17-羥基-7-甲基雌-4-烯-3-酮（實例5) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -17-

Claims (1)

1221154公告本I A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 1 1 · 一種式I之類固醇化合物 OR4

式 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： R1 是〇、（Η，Η)、 （Η 〇Η是視需要經醚化或酯化； R2及R3獨立地是氫或（C 個R2及R3是（Ci-4)院基； R4是氫或（C 1-15)醯基。 2 ·根據申請專利範圍第1項之類固醇化合 徵是R1是◦且至少其中一個R2及R3是甲基且 氫或甲基。 3 ·根據申請專利範圍第2項之類固醇化合物，其特 徵是該化合物是（7α，14/3，16/3，17α)— 17 —羥基—7，16 —二甲基雌一 4 —烯—3 —酮。 4 ·根據申請專利範圍第1 - 3項任一項之類固醇化 合物，其係用於醫療。 5 ·根據申請專利範圍第1 - .3項之任一項之類固醇 化合物，其係用於製造與雄激素相關的治療用藥劑。 6 ·根據申請專利範圍第5項之類固醇化合 徵是該治療是用於男性避孕或男性與女性荷爾蒙 〇Η ) 、 N〇Η ，其中 烷基且至少其中 物，其特 另一個是 物，其特 替代醫療 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -18- 1221154 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 2 7 . —種用於治療需要雄激素刺激以得雄激素作用之 動物或人類的藥學組成物，其包含有效劑量之如申請專利 物 合 化 醇 固 類 之 項 一 任 項 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19-