PL207493B1

PL207493B1 - 17α-hydroksy-14β-steroidy i ich zastosowanie

Info

Publication number: PL207493B1
Application number: PL368727A
Authority: PL
Inventors: Der Louw Jaap Van; Dirk Leysen; Gooijer Marcel Evert De
Original assignee: Organon Nv
Priority date: 2001-09-12
Filing date: 2002-09-06
Publication date: 2010-12-31
Also published as: KR100940054B1; EP1427748A1; AU2002339536B2; IS7165A; KR20040039346A; RU2294332C2; PL368727A1; PT1427748E; HUP0402139A3; MXPA04002418A; ECSP045012A; BR0212409A; CA2505575C; IL160451A; HK1063637A1; HUP0402139A2; NZ531487A; IS2555B; US20040259849A1; NO326624B1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są nowe związki 17a-hydroksy-14e-steroidy oraz ich zastosowanie do leczenia chorób związanych z androgenem.

Związki steroidowe do stosowania w leczeniu chorób związanych z androgenem są znane, na przykład z ujawnień w patencie USA Nr 3,338,925 i Jacquesy i in., w Bull Soc Chim France Vol. 5; 1975: str. 2281-2288. W publikacjach tych ujawniono pochodne 19-nor-androstanu o stereokonfiguracji 17a-hydroksy-14e. Związki takie mają działanie hormonalne, a niektóre z nich, bardziej konkretnie, działanie androgenne. To ostatnie działanie służy do wyrównywania niedoborów testosteronu lub do uzyskania niepłodności u mężczyzn w celach antykoncepcji. Ważne jest, że związki takie można podawać doustnie i że czas ich działania jest wystarczająco długi, co umożliwia zmniejszenie konieczności stosowania dużych ilości związku aktywnego w dawce jednostkowej.

Przedmiotem wynalazku są 17a-hydroksy-14e-steroidy o wzorze I

w którym:

₁

R¹ oznacza O, (H,H), (H,OH), NOH, przy czym OH jest ewentualnie eteryfikowany lub estryfikowany; 2 3 2 3

R² i R³ niezależnie oznaczają wodór lub (C1-4) alkil, przy czym co najmniej jeden spośród R² i R³oznacza (C1-4) alkil;

R⁴ oznacza wodór lub (C1-15) acyl.

Stwierdzono, że związki te mają nie tylko wysoką aktywność androgenną, ale także są również wysoce oporne na metabolizm w wątrobie. Niskie dawkowanie związku aktywnego jest istotne dla zmniejszenia ryzyka skutków ubocznych. Takie zastosowanie związków jest nieoczekiwane, również w świetle publikacji Heusser i in., Helv Chim Acta Vol 22, 1949 str. 1245-1251, w której donoszono, że 17a-hydroksy-14e-testosteron nie ma aktywności androgennej.

Szczególnie korzystny profil do stosowania w środkach do podawania doustnego do leczenia chorób związanych z androgenem ma związek o wzorze I, w którym R¹ oznacza grupę okso, a co najmniej jeden spośród R² i R³ oznacza metyl, a drugi oznacza wodór lub metyl. Konkretnie, korzystnym związkiem według wynalazku jest (7a,14e,16e,17a)-17-hydroksy-7,16-dimetyloestr-4-en-3-on.

Stosowane w definicji wzoru I określenie „(C1-4) alkil oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę alkilową, zawierającą 1-4 atomów węgla, taką jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl oraz tert-butyl. Korzystnymi grupami alkilowymi są metyl i etyl.

Określenie „(C1-15) acyl oznacza grupę acylową utworzoną od kwasu karboksylowego, zawierającą 1-15 atomów węgla, taką jak formyl, acetyl, propanoil, butyryl, 2-metylopropanoil, pentanoil, piwaloil, heksanoil, itd. W zakres definicji „(C1-15) acylu wchodzą również grupy acylowe pochodzące od kwasów dikarboksylowych, takie jak hemi-maloil, hemi-sukcynoil, hemi-glutaroil, itd. Korzystny jest hemi-sukcynoil.

Wynalazek niniejszy dotyczy również opisanych tu związków do stosowania do leczenia. Związki te można stosować, na przykład w antykoncepcji u mężczyzn oraz w hormonalnej terapii zastępczej u mężczyzn lub u kobiet. Celem takiego leczenia jest na ogół uzyskanie skutku działania androgenu w organizmie, takim jak organizm zwierzęcia lub człowieka. A zatem, w niniejszym opisie leczenie takie określa się jako leczenie chorób związanych z androgenem. Zwierzęta lub ludzi, którzy dla uzyskania efektów androgenowych w organizmie wymagają stymulacji androgennej, można leczyć przez podawanie zwierzęciu albo człowiekowi skutecznej ilości dowolnego z powyższych związków. Bardziej konkretnie, sposób leczenia niedoboru androgenu polega na podawaniu mężczyźnie lub kobiecie skutecznej ilości dowolnego z powyższych związków. Wynalazek dotyczy również zastosowania dowolnego z powyższych związków do wytwarzania leku do leczenia chorób związanych z androgenem,

PL 207 493 B1 w tym do leczenia niedoborów androgenu. W kontekś cie niniejszego wynalazku, należ y rozumieć , ż e określenie „niedobór androgenu obejmuje wszystkie rodzaje chorób, zaburzeń i objawów, na które cierpi mężczyzna lub kobieta na skutek zbyt niskiego poziomu testosteronu, takie jak hipogonadyzmu mężczyzn. Niedobór androgenu, który leczy się związkiem według wynalazku, wiąże się zwłaszcza ze zmniejszeniem poziomu testosteronu, który następuje u mężczyzn wraz z wiekiem (związek według wynalazku stosowany jest wówczas w hormonalnej terapii zastępczej u mężczyzn), lub gdy związek podaje się w antykoncepcji u mężczyzn. W przypadku antykoncepcji u mężczyzn, związek według wynalazku służy do zobojętnienia skutków reżimów antykoncepcji hormonalnej u mężczyzn, w której środek sterylizujący, taki jak progestagen lub LHRH (hormon uwalniający hormon luteinizujący) podaje się regularnie, np. codziennie, lub gdy stosuje się go jako jedyny środek w antykoncepcji u mężczyzn.

Androgeny można podawać zasadniczo dowolną odpowiednią drogą podawania, znaną specjalistom w tej dziedzinie. Jak wskazano powyżej, korzystne jest podawanie doustne, a najbardziej korzystne jest podawanie stałej postaci użytkowej, takiej jak tabletka lub kapsułka. Związki według wynalazku można podawać w postaci kompozycji farmaceutycznych, zawierających opisany tu związek oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Nośnik może być w postaci stałej lub ciekłej, a zatem kompozycja może być w postaci użytkowej do podawania doustnego, takiej jak tabletka lub roztwór do podawania doustnego, np. w kapsułce. Sposoby i składniki stosowane do wytwarzania takich postaci użytkowych są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie. Konwencjonalne sposoby wytwarzania tabletek i pigułek zawierających składniki aktywne opisano, na przykład, w standardowej publikacji Gennaro i in.. Remington 's Pharmaceutical Sciences, (wydanie 18, Mack Publishing Company, 1990, patrz zwłaszcza część 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture). Związki według wynalazku można podawać przez implanty, plastry lub inne postaci odpowiednie do przedłużonego uwalniania kompozycji androgenowej.

Dawka i schemat podawania związków według wynalazku lub ich kompozycji farmaceutycznej w oczywisty sposób zależą od zamierzonego efektu terapeutycznego i bę d ą zmieniać się w zależ noś ci od drogi podawania, wieku, stanu zdrowia danego pacjenta, któremu podaje się lek, i/lub od konkretnego celu, w którym są stosowane, czy do antykoncepcji, czy w schematach HRT. Typowe dawki mieszczą się w zakresie 0,001-5 mg na kg ciężaru ciała.

Związki według wynalazku można wytworzyć różnymi sposobami ogólnie znanymi w dziedzinie chemii organicznej, a zwłaszcza w dziedzinie chemii steroidów (patrz, na przykład: J. Fried i in., Organic Reactions in Steroid Chemistry, Vol. I i II, Van Nostrand Reinhold Company, Nowy Jork, 1972).

Dogodną substancję wyjściową do wytwarzania związków o wzorze I, w którym R¹ - oznacza grupę okso, R² i R³ mają uprzednio podane znaczenia; a R⁴ oznacza wodór, jest na przykład związek o ogólnym wzorze II, którego syntezę opisano w publikacji WO 00/53619.

Jedna z możliwych dróg syntezy związków według wynalazku rozpoczyna się od alkilowania związków o wzorze II przy C-16, co prowadzi na ogół do wytworzenia przede wszystkim lub konkretnie izomeru 16β [opis reakcji alkilowania, patrz na przykład F.A. Carey, R.J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Część B: Reactions and Synthesis, Rozdział 1, Plenum Press, NY, 1990]. Stereochemię przy C-16 ewentualnie można odwrócić przez deprotonowanie, a następnie przez hydrolizę. W razie potrzeby, po alkilowaniu C-16 moż na prowadzić drugą reakcję alkilowania w tej samej pozycji, stosując ten sam lub inny czynnik alkilujący, i wówczas uzyskuje się związki 16,16-dialkilowane.

Grupę karbonylową w pozycji C-17 redukuje się, stosując NaBH4, LiAlH4, lub inne reagenty będące donorami jonów wodorkowych, co prowadzi do wytworzenia przede wszystkim lub konkretnie związków 17a-hydroksylowych.

W wyniku redukcji Bircha [C. Caine, w Org. Reactions 23, p. 1, Wiley, New York, 1976] 16podstawionego (14e,17a)-3-metoksyestra-1,3,5(10)-trien-17-olu i na końcu hydrolizy wytworzonego

PL 207 493 B1

2,5(10)-dienu, uzyskuje się 16-podstawioną pochodną (14e,17a)-17-hydroksyestr-4-en-3-onu według wynalazku.

Związki według wynalazku, w których R¹ oznacza (H,H), (H,OH) lub NOH, przy czym OH jest ewentualnie eteryfikowany lub estryfikowany, wytwarza się sposobami znanymi w technice, ze związków o wzorze I, w którym R¹ oznacza grupę okso.

Wynalazek objaśniono poniżej w odniesieniu do następujących przykładów.

P r z y k ł a d 1

[7a,14P,16P,17a)-17-hydroksy-7,16-dimetyloestr-4-en-3-on

i) - Roztwór bis(trimetylosililo)amidku litu (55,5 mmola) w tetrahydrofuranie (96 ml) oziębiono do temperatury -40°C. Do roztworu tego wkroplono roztwór (7a,14e)-3-metoksy-7-metyloestra-1,3,5(10)trien-17-onu (WO 00/53619; 15,0 g) w suchym tetrahydrofuranie (66 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut. Następnie, w temperaturze -30°C dodano jodometanu (6,3 ml) i całość mieszano jeszcze przez 1 godzinę (-30°C <T -20°C). Mieszaninę przelano do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i produkt ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując (7a,14e,16e)-3-metoksy-7,16-dimetyloestra-1,3,5(10)-trien-17-on (17,33 g). Produkt ten stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

ii) - Roztwór produktu otrzymanego w poprzednim etapie (1,0 g) w tetrahydrofuranie (19 ml), metanolu (9,5 ml) i wodzie (5,6 ml) oziębiono do temperatury -7°C i potraktowano borowodorkiem sodu (0,35 g). Po 1 godzinie mieszania w temperaturze 0°C dodano następną porcję borowodorku sodu (0,35 g) i całość mieszano jeszcze przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody i produkt ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej otrzymano (7a,14e,16e,17a)-3-metoksy-7,16-dimetyloestra-1,3,5(10)-trien-17-ol (1,06 g).

iii) - Do roztworu litu (2,15 g) w ciekłym amoniaku (244 ml), oziębionego do temperatury -50°C, dodano produktu otrzymanego w poprzednim etapie (0,98 g) w suchym tetrahydrofuranie (34 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze w zakresie -50°C do -40°C przez 5 godzin. Dodano etanolu i amoniak pozostawiono do odparowania. Dodano wody i produkt ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując (7a,14e,16e,17a)-3-metoksy-7,16-dimetyloestra-2,5(10)-dien-17-ol (1,03 g). Produkt ten stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

iv) - Do roztworu produktu otrzymanego w poprzednim etapie (1,03 g) w acetonie (57 ml) dodano stężonego kwasu solnego (2,9 ml). Po 2 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną przelano do wody. Produkt ekstrahowano octanem etylu, połączone fazy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej otrzymano (7a,14P,16P,17a)-17-hydroksy-7,16-dimetyloestr-4-en-3-on (0,54 g), [·]_ο ²⁰ = +98.0° (c = 0,50, dioksan).

P r z y k ł a d 2 (7a,14P,16a,17a)-17-hydroksy-7,16-dimetyloestr-4-en-3-on

i) - Roztwór bis(trimetylosililo)amidku litu (29 mmoli) w tetrahydrofuranie (45 ml) oziębiono do temperatury -40°C. Wkroplono roztwór (7a,14e,16e)-3-metoksy-7,16-dimetyloestra-1,3,5(10)-trien-17-onu (przykład 1, etap i; 6,0 g) w suchym tetrahydrofuranie (24 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Następnie reakcję przerwano dodatkiem nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i produkt ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu, wodą i solanką, wysuszono na siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując (7a,14e,16a)-3-metoksy-7,16-dimetyloestra-1,3,5(10)-trien-17-on (6,82 g). Produkt ten stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

ii) - Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie ii przykładu 1, produkt otrzymany w poprzednim etapie (1,0 g) przeprowadzono w (7a,14e,16a,17a)-3-metoksy-7,16-dimetyloestra-1,3,5-(10)-trien-17-ol (0,62 g).

iii) - Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie iii przykładu 1, produkt otrzymany w poprzednim etapie (0,58 g) przeprowadzono w (7a,14e,16a,17a)-3-metoksy-7,16-dimetyloestra-2,5(10)-dien-17-ol (0,59 g).

PL 207 493 B1 iv) - Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie iv przykładu 1, produkt otrzymany w poprzednim etapie (0,59 g) przeprowadzono w (7a,14e,16a,17a)-17-hydroksy-7,16-dimetyloestr-4-en-3-on (0,20 g), HD²⁰ = +91,3° (c = 0,48, dioksan).

P r z y k ł a d 3 (7a,14e,17a)-17-hydroksy-7,16,16-trimetyloestr-4-en-3-on

i) - Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie i przykładu 1, (7a,143,163)-3-metoksy-7,16-dimetyloestra-1,3,5(10)-trien-17-on (przykład 1, etap i; 6,0 g) przeprowadzono w (7α,14β)-3-metoksy-7,16,16-trimetyloestra-1,3,5(10)-trien-17-on (5,99 g).

ii) - Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie ii przykładu 1, produkt otrzymany w poprzednim etapie (1,0 g) przeprowadzono w (7a,14e,17a)-3-metoksy-7,16,16-trimethylestra-1,3,5(10)-trien-17-ol (0,39 g).

iii) - Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie iii przykładu 1, produkt otrzymany w poprzednim etapie (0,32 g) przeprowadzono w (7a,14e,17a)-3-metoksy-7,16,16-trimetyloestra-2,5(10)-dien-17-ol (0,38 g).

iv) - Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie iv przykładu 1, produkt otrzymany w poprzednim etapie (0,38 g) przeprowadzono (7a,14e,17a)-17-hydroksy-7,16,16-trimetyloestr-4-en-3-on (0,10 g), [a]D²⁰ = +81,1° (c = 0,55, dioksan).

P r z y k ł a d 4

Sposobem analogicznym do opisanego w przykładach 1 i 3, stosując jako substancję wyjściową (7a,143)-3-metoksy-7-metyloestra-1,3,5(10)-trien-17-on (WO 00/53619), wytworzono następujące produkty:

(a) (7a,14e,16e,17a)-16-etylo-17-hydroksy-7-metyloestr-4-en-3-on, [a]D²⁰ = +109° (c = 1,00, dioksan).

(b) (7a,14e,16e,17a)-16-etylo-17-hydroksy-7,16-dimetyloestr-4-en-3-on, [a]D²⁰ = +89° (c = 1,00, dioksan) [przez alkilowanie substancji wyjściowej jodometanem, a następnie przez alkilowanie jodoetanem].

P r z y k ł a d 5 (7a,14e,17a)-17-hydroksy-7-metyloestr-4-en-3-on (związek od niesienia 2).

i) - Roztwór (7a,143)-3-metoksy-7-metyloestra-1,3,5(10)-trien-17-on (WO 00/53619; 2,8 g) w suchym etanolu (100 ml), oziębiony do temperatury 4°C, potraktowano borowodorkiem sodu (0,70 g). Po 1 godzinie mieszania dodano jeszcze porcję borowodorku sodu (0,35 g) i całość mieszano jeszcze przez 3 godziny. Wkroplono wodny roztwór kwasu octowego (50%, 10 ml) i mieszaninę reakcyjną przelano do wody. Produkt ekstrahowano dichlorometanem; połączone fazy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano (7a,14e,17a)-3-metoksy-7-metyloestra-1,3,5-(10)-trien-17-ol (2,93 g). Produkt stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

ii) - Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie iii przykładu 1, produkt otrzymany w poprzednim etapie (3,40 g) przeprowadzono w (7a,14e,17a)-3-metoksy-7-metyloestra-2,5(10)-dien-17-ol (3,50 g).

iii) - Sposobem analogicznym do opisanego w punkcie iv przykładu 1, produkt otrzymany w poprzednim etapie (3,30 g) przeprowadzono w (7a,14e,17a)-17-hydroksy-7-metyloestr-4-en-3-on (1,50 g), temp. topn. 148,5-149,3°C, [a]D²⁰ = +102° (c = 1,00, dioksan).

P r z y k ł a d 6

Aktywność androgenną

Transaktywacyjną aktywność androgenną związków według wynalazku zmierzono stosując komórki jajnika chomika chińskiego (CHO) transfekowane ludzkim receptorem androgenowym (hAR), w kombinacji z mysim wirusem raka sutka (MMTV) i genem receptora lucyferazy (czas inkubacji: 16 godzin, temperatura 37°C) i porównywano z aktywnością 5a-dihydrotestosteronu [W.G.E.J. Schoonen; R.J.H. de Ries; J.W.H. Joosten; G.J.W. Mathijssen-Mommers; H.J. Kloosterboer, Analyt. Biochem. 261,222-224 (1998)]. Wyniki przedstawiono w Tablicy 1.

P r z y k ł a d 7

Oznaczenie tj/? dla androgenów według wynalazku po inkubacji z hepatocytami ludzkimi

Okres półtrwania związku po skontaktowaniu go z ludzkimi hepatocytami stanowi wiarygodny wskaźnik stabilności metabolicznej. Jak wiadomo, absorpcja tej klasy steroidów jest wysoka i badanie to dostarcza modelu in vitro aktywności u ludzi po podaniu doustnym. Należy rozumieć, że krótsze okresy półtrwania wskazują na szybszy metabolizm związków, albo, odwrotnie, dłuższe okresy półtrwania wskazują, że związek może wywierać silniejsze działanie na organizm ludzki, gdy jest podawany doustnie.

Hepatocyty pobrano od zdrowych młodych (25-45 lat) dawców płci męskiej, poddano je kriokonserwacji w ciekłym azocie, w którym przetrzymywano je aż do stosowania. Następnie komórki

PL 207 493 B1 rozmrożono w temperaturze 37°C w łaźni wodnej, natychmiast umieszczono na lodzie i przemyto dwukrotnie jedną objętością zimnego (4°C) ośrodka do inkubacji [pożywka Williama E (bez czerwieni fenolowej) z dodatkiem Glutamax I®, 50 μg/ml gentamycyny, 1 μΜ insuliny, 0% płodowej surowicy cielęcej (obj./obj.)], policzono i sprawdzono żywotność przez wytrącenie błękitem trypanowym. Komórki inkubowano jako zawiesiny na 96-studzienkowych płytkach (nieopłaszczonych) przy gęstości nominalnej 3 x 10⁴ komórek/studzienkę w 300 μl pożywki w temperaturze 37°C z mieszaniną powietrze/CO₂ (95/5).

Hepatocyty inkubowano przy końcowym stężeniu 100 nM badanego związku. Inkubacje przerywano po 0,5, 1 i 2 godzinach przez odwirowanie przy 200 g. Supernatant zebrano i poddano badaniom biologicznym metodą chromatografii cieczowej sprzężonej ze spektroskopią mas (analiza LCMS/MS). W tym ostatnim badaniu do oceny aktywności androgennej stosowano 10 μl supernatantu. Androgenność oceniono, jak opisano w przykładzie 6. Końcowe stężenie związku do oceny aktywności androgennej wynosiło 1 nmol/l.

Wyniki

Stabilność metaboliczną (t1/2) związków według wynalazku sklasyfikowano zgodnie z następującym schematem:

(+++) stabilność metaboliczna > 17a-metylotestosteron (MT) (++) 17a-metylotestosteron > stabilność metaboliczna > 80% of 17a-metylotestosteron (+) 80% 17a-metylotestosteron > stabilność metaboliczna > testosteron (-) stabilność metaboliczna < testosteron

Wyniki zestawiono w Tablicy 1.

T a b l i c a 1. Aktywność androgenną i stabilność metaboliczna (t1/2) związków według wynalazku.

Przykład	Aktywność androgenna (%)	^t1/2 LC-MS/MS	Badanie biologiczne
1	99,0	(++)	(++)
2	38,7	(+)	(++)
3	78,5	_*a)	(+)
4a	20,0	_*	(-)
4b	24,0	_*	(+)
^a) * oznacza brak danych lub brak dostępu do wiarygodnych danych
Związek porównawczy 1^b	0,5		(-)
Związek porównawczy 2^c	60,5		(-)

^b (14β, 17a)-17-hydroksyestr-4-en-3-on (USA 3, 338, 925) ^c (7a,14e,17a)-17-hydroksy-7-metyloestr-4-en-3-on (Przykład 5).

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. 17a-hydroksy-14e-steroidy o wzorze I w którym:

PL 207 493 B1

R¹ oznacza O, (H,H), (H,OH), NOH, przy czym OH ewentualnie jest eteryfikowany lub estryfikowany; R² i R³ niezależnie oznaczają wodór lub (C1-4) alkil, a co najmniej jeden z R² i R³ oznacza (C1-4) alkil;

R⁴ oznacza wodór lub (C1-15) acyl.
2. Związek steroidowy według zastrz. 1, w którym R¹ oznacza O, co najmniej jeden z R² i R³oznacza metyl, a drugi oznacza wodór lub metyl.
3. Związek steroidowy według zastrz. 2, którym jest (7a,14e,16e,17a)-17-hydroksy-7,16-dimetyloestr-4-en-3-on.
4. Związek steroidowy według zastrz. 1 do stosowania do leczenia.
5. Zastosowanie związku steroidowego określonego w zastrz. 1-3 do wytwarzania leku do leczenia chorób związanych z androgenem.
6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że związek stosuje się w antykoncepcji u mężczyzn lub w hormonalnej terapii zastępczej u kobiet.