JPH085909B2

JPH085909B2 - Ｕｃｙ１００３誘導体

Info

Publication number: JPH085909B2
Application number: JP62184968A
Authority: JP
Inventors: 亨安澤; 浩佐野; 洋文中野; 俊司市川; 勝一周藤
Original assignee: 協和醗酵工業株式会社
Priority date: 1987-07-24
Filing date: 1987-07-24
Publication date: 1996-01-24
Anticipated expiration: 2011-01-24
Also published as: DE3868364D1; JPS6429397A; EP0300811A1; US4952576A; EP0300811B1

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明はUCY1003誘導体に関する。

該UCY1003誘導体は鎮痛作用を有し、鎮痛剤として有
用である。

従来の技術鎮痛作用を有するステロイド系物質としては、トリア
ムシノロン、メチルプレドニソロン、デキサメゾンが知
られている〔医薬のあゆみ、139（１）、41（昭和61
年）〕。

鎮痛作用を有するUCY1003は知られている（EP 022870
0A1）。

発明が解決しようとする問題点常に新しい鎮痛剤が求められている。本発明者らはUC
Y1003を基にさらに鎮痛作用を有する新規なUCY1003誘導
体を製造した。

問題点を解決するための手段本発明の鎮痛作用を有する新規化合物UCY1003誘導体
の平面構造式は次の式で特定される。

〔式中、R₁とR₂とは異なって水素原子またはOR′（式
中、Ｒ′は水素原子または炭素数１〜４のアルカノイル
基を表す）を表すか、または一体となって酸素原子を表
し、R₃とR₄とは異なって水素原子またはメチル基を表す
か、一体となってCH₂を表し、（式中、Ｚは水素原子またはハロゲン原子を表す）また
はは切れていて、ＸはＣ＝Ｏを表し、ＹはCOOHを表す。

但し、R₁が…Ｈ、R₂がであり、R₃とR₄とが一体となってCH₂であるときは、で表されるUCY1003誘導体および（２）式（II）〔式中、R₁とR₂とは異なって水素原子またはOR′（式
中、Ｒ′は前記と同義である）を表すか、または、一体
となって、酸素原子を表し、R₃とR₄とは異なって水素原
子またはメチル基を表すか、または、一体となってCH₂
を表し、R₅とR₆とは水素原子または水酸基を表すか、ま
たは一体となって酸素原子を表し、は−CHZ−CH₂−（式中、Ｚは前記と同義である）または
−CH＝CH−を表す〕で表されるUCY1003誘導体。

前記式の定義中、炭素数１〜４のアルカノイル基とし
ては直鎖または分枝アルカノイル、例えばホルミル、ア
セチル、プロピオニル等があげられる。ハロゲン原子と
しては塩素原子、臭素原子等があげられる。

本発明化合物の具体例を第１表に示す。

尚、化合物１〜16は実施例１〜16で得られた化合物に
相当する。

化合物１〜16の理化学的性質を第２および３表に示
す。

次に本化合物の急性毒性および鎮痛作用について説明
する。

1.急性毒性１群３匹のdd系マウスよりなるテストグループの各動
物に各化合物を腹腔内投与した。投与後７日後まで動物
を観察し、死亡の有無を測定した。これらの化合物300m
g/kg投与群には、いずれも死亡例は認められなかった。
その結果を第４表に示す。

2.鎮痛作用実験動物として体重20±1gのdd系雄性マウスを１群４
匹使用した。各動物に化合物を腹腔内投与60分後に、0.
7％酢酸溶液0.2mlを腹腔内投与した。酢酸投与10分後か
ら５分間の間に起こったライジング（writhing）の数を
数えた。化合物投与群のライジング数が、コントロール
群に比べて70％以上減少したときに作用ありと判定し
て、最小有効用量（MED）を求めた。各化合物のMEDを第
５表に示す。

次に本化合物の製造法について下記の工程図を基に説明
する。

炭素数１〜４のアルカノイル基としては前記と同様の
ものがあげられる。

工程１化合物IaはUCY1003とカルボン酸の酸無水物またはア
シルハライドとを活性水素を持たない有機溶媒中、塩基
の存在下、反応させることにより得られる。

カルボン酸の酸無水物またはアシルハライドとして
は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸等の酸無水物
またはアシルハライドがあげられる。その使用量はUCY1
003の５〜20倍モルの範囲である。

活性水素を持たない有機溶媒としては、クロロホル
ム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、ベンゼン、トルエン、アセトン、酢酸エチル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドな
どがあげられる。塩基としては、ピリジン、キノリン、
トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど
があげられ、特にピリジンが好ましい。

ピリジンを用いる場合は活性水素を持たない有機溶媒
を用いないことも可能である。

反応は−10〜120℃、好ましくは10〜30℃で0.5〜20時
間、好ましくは３〜８時間行う。

生成物は反応物を水中に注入することにより単離する
ことができる。

このように単離した生成物は十分に純粋であるが、さ
らに純粋にする場合には、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーまたは有機溶媒で再結晶することにより精製で
きる。

有機溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン、ベ
ンゼン、トルエン、アセトン、酢酸エチル、ヘキサン、
メタノール、エタノール、エーテルなどがあげられ、特
にメタノールまたは酢酸エチルが好ましい。

工程２化合物Ibは、UCY1003を酸化反応を受けない有機溶媒
中、酸化クロム（VI）系酸化剤で処理することにより得
られる。

酸化クロム（VI）系酸化剤としては、酸化クロム（VI）
−硫酸（Jones試薬）酸化クロム（VI）−酢酸、酸化ク
ロム（VI）−ピリジン錯体〔Collins試薬、ピリジニウ
ムジクロメート（PDC）試薬、ピリジニウムクロロクロ
メート（PCC）試薬など〕などがあげられ、特にPDC試薬
またはPCC試薬が好ましい。

酸化剤の使用量はUCY1003の３〜５倍モルの範囲が好
ましい。

酸化反応を受けない有機溶媒としては、二塩化メチレ
ン、シス−1,2−ジクロロエチレン、トランス−1,2−ジ
クロロエチレン、ピリジン、クロロホルム、1,2−ジク
ロロエタン、1,1−ジクロロエタン、四塩化炭素、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどがあげら
れ、特に二塩化メチレンが好ましい。

反応は０〜40℃、好ましくは10〜25℃で５分〜24時
間、好ましくは30分〜５時間行う。

生成物は工程１と同様な方法で精製される（以下の工
程についても同様）。

工程３化合物IcはUCY1003を有機溶媒中、触媒の存在下、接
触水素添加することにより得られる。

有機溶媒としては、エタノール、メタノール、テトラ
ヒドロフラン、酢酸エチル、ジオキサン、シクロヘキサ
ン、酢酸、ジメチルホルムアミドなどがあげられ、特に
メタノールが好ましい。触媒としてはニッケル系、白金
族系（白金、パラジウム、ロジウム）触媒などがあげら
れ、特にパラジウム系触媒が好ましい。反応は０〜60
℃、好ましくは20〜30℃で30分〜10時間、好ましくは30
分〜２時間行う。

得られる生成物は通常24位の立体配置の異なる物質を
1:4〜4:1の比率（モル比）で含有する混合物である。

工程４化合物IdはUCY1003を酸化反応を受けない有機溶媒
中、酸化剤で処理することにより得られる。

酸化剤としては酸化クロム（VI）−硫酸（Jones試
薬）が好ましい。

酸化剤の使用量はUCY1003の３〜５倍モルの範囲が好
ましい。反応は10〜40℃、好ましくは20〜30℃、30分〜
24時間、好ましくは30分〜５時間行われる。

工程５化合物Ie（Ｚ＝ハロゲン原子）はUCY1003とハロゲン
化水素酸とを有機溶媒中反応させることにより得られ
る。

ハロゲン化水素酸としては、塩酸、臭化水素酸などが
あげられる。

有機溶媒としては、エタノール、メタノール、二塩化
メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドなどがあげられ、特にテトラヒド
ロフランが好ましい。

反応は−20〜50℃、好ましくは０〜30℃、５分〜５時
間、好ましくは10分〜１時間行われる。

化合物Ie（Ｚ＝Ｈ）はUCY1003を還元剤に対して不活
性な有機溶媒中、還元剤で処理することにより得られ
る。

還元剤に対して不活性な溶媒としては、エーテル、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、テトラヒドロ
フラン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリムなどがあげ
られ特にテトラヒドロフランが好ましい。還元剤として
は、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルコキシア
ルミニウムリチウム（アルコキシ基としては、メトキ
シ、エトキシ、tert−ブトキシ、メトキエトキシ基な
ど）などがあげられ、特に水素化アルミニウムリチウム
が好ましい。

反応は０〜100℃、好ましくは40〜70℃、１分〜10時
間好ましくは10分〜３時間行われる。

工程６化合物IIaは化合物Ieを有機溶媒中０〜100℃、好まし
くは10〜70℃で30分間〜３日間、好ましくは１〜20時間
放置することにより得られる。なおこの反応は酸を触媒
として加えることによって加速することができる。加え
る酸としては、ギ酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸、
トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸などがあげられ、特に塩酸が好ましい。

有機溶媒とはクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン、ベンゼン、トルエン、アセトン、酢酸エチ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エ
タノールなどがあげられ、特にテトラヒドロフランが好
ましい。

工程７又、化合物IIaは工程６において化合物Ieの代わりに
化合物UCY1003を用いる以外は工程６と同様にして得ら
れる。

工程８化合物IIcは化合物IIaを有機溶媒中、塩基の存在下、
20〜200℃、好ましくは50〜80℃で30分〜20時間、好ま
しくは１〜10時間、加熱することにより得られる。

有機溶媒としては、メタノール、エタノール、アセト
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２−メトキシエ
タノール、エチレングリコール、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドまたはこれらの含水溶媒など
があげられ、特にメタノールが好ましい。

塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化リチウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム、ピリ
ジン、コリジン、ナトリウムエチラート、カリウムtert
−ブトキシド、1,8−ジアザビシクロ〔7,4,0〕−７−ウ
ンデセン、1,5−ジアザビシクロ〔4,3,0〕ノン−５−エ
ン、ヘキサメチルホスホロトリアミドなどがあげられ、
特に水酸化カリウムが好ましい。

工程９化合物IIdは、工程１において、UCY1003の代わりに化
合物IIaを用いる以外は工程１と同様にして得られる。

工程10 化合物IIbは化合物IIdを酸化反応を受けない有機溶媒
中、酸化クロム（VI）系酸化剤で処理することにより得
られる。

酸化クロム（VI）系酸化剤としては、酸化クロム（V
I）−硫酸（Jones試薬）、酸化クロム（VI）−酢酸、酸
化クロム（VI）−ピリジン錯体〔Collins試薬、ピリジ
ニウムジクロメート試薬（PDC）、ピリジニウムクロロ
メート試薬（PCC）〕などがあげられ、特にJones試薬、
PDC試薬またはPCC試薬が好ましい。

酸化剤の使用量は化合物IIdの３〜５倍モルの範囲が
好ましい。

反応は０〜80℃、好ましくは10〜25℃で10分〜20時
間、好ましくは30分〜５時間行われる。

工程11 化合物IIeは、工程７においてUCY1003の代わりに化合
物Icを用いる以外は工程７と同様にして得られる。

得られる生成物は通常24位の立体配置の異なる混合物
で、その比率は用いた化合物Icにおける比率と同じであ
る。

工程12 化合物IIfは、工程１において、UCY1003の代わりに化
合物IIeを用いる以外は工程１と同様にして得られる。

得られる生成物は通常24位の立体配置の異なる混合物
でその比率は用いた化合物のIIeにおける比率と同じで
ある。

以下に実施例および参考例を示す。

実施例１参考例で得られたUCY1003（以下同じ）（590mg）をピ
リジン（5ml）に溶解した後、無水酢酸（2ml）を加え、
室温で５時間放置した。反応液に水（20ml）を加え室温
で30分間放置した後、生じた沈殿をろ取した。得られた
沈殿を水（100ml）で洗浄した後、80℃で３時間減圧乾
燥することにより無色粉末の化合物１（620mg、収率:96
％）を得た。

実施例２ UCY1003（802mg）を塩化メチレン（20ml）に溶解した
後、ピリジニウムクロロクロメート（PCC）試薬（1.61
g）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチ
ル（100ml）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）
で分配した後、水層部をさらに酢酸エチルで抽出（100m
lで２回）した。酢酸エチル層をあわせて、飽和食塩水
（150ml）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して得られる無水粉末をヘキサン：
酢酸エチル＝1:2（v/v）を溶出溶媒とするシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、
無色粉末の化合物２（399mg、収率:50％）を得た。

実施例３パラジウム−炭素触媒（パラジウム含量:10％）450mg
をメタノール（30ml）中、水素圧（１気圧）をかけなが
ら30分間撹拌した。

反応容器にメタノール（20ml）に溶かしたUCY1003（6
20mg）を加え、水素圧下、２時間撹拌した。反応液をろ
過し、触媒を熱メタノール（30ml）で洗浄した後、ろ液
と洗液を合わせて溶媒を減圧留去することにより、無色
粉末を得た。得られた無色粉末をクロロホルム：メタノ
ール＝10:1（v/v）を溶出溶媒とするシリカゲルカラム
クロマトグラフィーを用いて精製することにより無色粉
末の化合物３（440mg、収率:71％）を得た。

実施例４ UCY1003（60mg）をアセトン（5ml）に溶解した後、ジ
ョーンズ試薬〔無水クロム酸（13.4g）、濃硫酸（12m
l）およびアセトン（46ml）より調整したもの〕0.2mlを
加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エ
チル（30ml）と水（30ml）で分配し、水層部をさらに酢
酸エチル（30mlで２回）で抽出した。酢酸エチル層を合
わせて飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。得られた残さをクロロホルム：メタノール：酢
酸＝30:1:0.1（v/v）を溶出溶媒とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、無色粉末の化合物４
（33mg、収率:52％）を得た。

実施例５ UCY1003（1.39g）をテトラヒドロフラン（25ml）に溶
解した後、２規定臭化水素酸（1.5ml）を加え、室温で2
0分間撹拌した。

反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、溶
媒を減圧留去した。得られた残さを酢酸エチル（100m
l）と水（100ml）で分配し、水層部をさらに酢酸エチル
（100mlで２回）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて
飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して得られる残さをヘキサン：酢酸
エチル＝2:1（v/v）を溶出溶媒とするシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、無色粉末の化合物５（1.
41g、収率:86％）を得た。

実施例６ UCY1003（1.23g）を無水テトラヒドロフラン（50ml）
に溶解した後、水素化リチウムアルミニウム（250mg）
を加え、30分間加熱還流した。反応液を放冷後、これに
酢酸エチル（5ml）、メタノール（5ml）および水（1m
l）を順次加えた後、10分間撹拌した。溶媒を減圧留去
してえられる残さを0.1規定塩酸（100ml）と酢酸エチル
（100ml）で分配し、水層部をさらに酢酸エチル（100ml
で２回）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和炭素
水素ナトリウム水溶液（100ml）および飽和食塩水（100
ml）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、無色粉末の化合物６（1.21g、収率:99
％）を得た。

実施例７ UCY1003（302mg）をテトラヒドロフラン（7ml）に溶
解した後、２規定塩酸（0.5ml）を加え、室温で１時間
撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えて中和した後、溶媒を減圧留去した。得られた残さを
クロロホルム（50ml）と水（50ml）で分配し、水層部を
さらにクロロホルム（50mlで２回）抽出した。クロロホ
ルム層を合わせて飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残さを
ヘキサン：酢酸エチル＝2:1（v/v）を溶出溶媒とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色粉末
の化合物７（235mg、収率:72％）を得た。

実施例８ UCY1003（750mg）をテトラヒドロフラン（25ml）に溶
解した後、２規定臭化水素酸（1.5ml）を加え、50℃で
３時間撹拌した。

反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、溶
媒を減圧留去した。得られた残さを酢酸エチル（100m
l）と水（100ml）で分配し、水層部をさらに酢酸エチル
（100mlで２回）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて
飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して得られる残さをヘキサン：酢酸
エチル＝2:1（v/v）を溶出溶媒とするシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、無色粉末の化合物８（62
0mg、収率:70％）を得た。

実施例９化合物６（613mg）をテトラヒドロフラン（50ml）に
溶解した後、２規定塩酸（2ml）を加え、２時間加熱還
流した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
した後、溶媒を減圧留去した。得られた残さをクロロホ
ルム（50ml）と水（50ml）で分配し、水層部をさらにク
ロロホルム（50mlで２回）で抽出した。クロロホルム層
を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）およ
び飽和食塩水（50ml）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去して得られた残さをヘキサン：
酢酸エチル＝1:1（v/v）を溶出溶媒とするシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、化合物９（415mg、
収率:71％）を得た。

実施例10 化合物７（6mg）を無水酢酸（0.5ml）およびピリジン
（1ml）に溶解した後、室温で１時間放置した。反応液
に水（0.5ml）を加えて30分間放置した後、溶媒を減圧
留去した。残さを塩化メチレン（1ml）に溶解した後、
ピリジニウムクロロクロメート（PCC）試薬（30mg）を
加え室温で15時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（30m
l）と水（30ml）で分配し、水層部をさらに酢酸エチル
（30mlで２回）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽
和食塩水（30ml）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して得られる残さをヘキサン：酢酸
エチル＝5:1（v/v）を溶出溶媒とするシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、無色粉末の化合物10（2.
5mg、収率:34％）を得た。

実施例11 化合物８（275mg）をメタノール（30ml）に溶解し、
水酸化カリウム（5g）を加えた後、５時間加熱還流し
た。反応液を濃縮後、酢酸エチル（50ml）と水（50ml）
で分配し、水層をさらに酢酸エチル（30mlで２回）で抽
出した。酢酸エチル層をあわせて飽和食塩水で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残さをヘキ
サン：酢酸エチル＝2:1（v/v）を溶出溶媒とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色粉末の化
合物11（215mg、収率:93％）を得た。

実施例12 化合物８（607mg）をピリジン（10ml）に溶解した
後、無水酢酸（3ml）を加え、室温で５時間放置した。
ついで反応液に水（5ml）を加え室温で30分間放置し
た。

反応液を濃縮後、酢酸エチル（150ml）と炭酸水素ナ
トリウム水溶液（150ml）で分配し、水層部をさらに酢
酸エチル（150mlで２回）で抽出した。酢酸エチル層を
あわせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去して得られる残さをヘキサン：酢
酸エチル＝2:1（v/v）を溶出溶媒とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、無色粉末の化合物12
（590mg、収率:90％）を得た。

実施例13 化合物３（1.181g）をテトラヒドロフラン（75ml）に
溶解した後、２規定臭化水素酸（1.0ml）を加え、室温
で45分間撹拌した。

反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、溶
媒を減圧留去した。得られる残さを酢酸エチル（150m
l）と水（150ml）で分配し、水層部をさらに酢酸エチル
（150mlで２回）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて
飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して得られた残さ（1.250g）をクロ
ロホルム（30ml）に溶解した後、パラトルエンスルホン
酸（200mg）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を
クロロホルム（150ml）と炭酸水素ナトリウム水溶液（1
50ml）で分配し、水層部をさらにクロロホルム（150ml
で２回）で抽出した。クロロホルム層をあわせて飽和食
塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去して得られた残さをヘキサン：酢酸エチル＝
3:1（v/v）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、無色粉末の化合物13（1.008g、収
率:74％）を得た。

実施例14 化合物13（489mg）をピリジン（10ml）に溶解した
後、無水酢酸（2.5ml）を加え室温で５時間放置した。
ついで反応液に水（5ml）を加え室温で30分間放置し
た。反応液を濃縮後、酢酸エチル（150ml）と炭酸水素
ナトリウム水溶液（150ml）で分配し、水層部をさらに
酢酸エチル（150mlで２回）で抽出した。

酢酸エチル層をあわせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残
さをヘキサン：酢酸エチル＝10:1〜5:1（v/v）を溶出溶
媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、無色粉末の化合物14（506mg、収率:96％）を得た。

実施例15 UCY1003（50mg）をテトラヒドロフラン（5ml）に溶解
した後、２規定塩酸（1ml）を加えて室温で30分間撹拌
した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
後、溶媒を減圧留去した。得られた残さを酢酸エチル
（50ml）と水（50ml）で分配し、水層部をさらに酢酸エ
チル（50mlで２回）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ
て飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して得られる残さをヘキサン：酢酸
エチル＝3:1（v/v）を溶出溶媒とするシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、無色粉末の化合物15（52
mg、収率:96％）を得た。

実施例16 化合物９（50mg）を無水酢酸（0.5ml）およびピリジ
ン（1ml）に溶解した後、室温で１時間放置した。反応
液に水（0.5ml）を加えて30分間放置した後、溶媒を減
圧留去した。残さをアセトン（2ml）に溶解し、ジョー
ンズ試薬（0.2ml）を加え、室温で30時間撹拌した。反
応液を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し
た後、酢酸エチル（50ml）と水（50ml）で分配し、水層
部をさらに酢酸エチル（50mlで２回）で抽出した。酢酸
エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残さ
をヘキサン：酢酸エチル＝3:1（v/v）を溶出溶媒とする
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色粉
末の化合物16（45mg、収率:83％）を得た。

参考例種菌としてはペニシリウム・パキシリ（Penicillium
paxilli）KAC-1843〔微工研条寄第1199号〕を用いた。
該菌株の１白金耳を300mg容量のフラスコ中の下記組成
の種培地50mlに植菌し、25℃で48時間振蘯培養した。

種培地組成（１中）：シュークロース20g、グルコ
ース10g、粉末大豆粕20g、コーンスチープリカー10g、K
H₂PO₄ 0.5g、MgSO₄・7H₂O 0.5g、CaCO₃ 2g（pH6.5）。

種培養液を30l容量のジャーファーメンター中の下記
組成の発酵倍地18lに５％（容量）の割合で移し25℃で
通気撹拌方式（回転数350r.p.m.通気量18l/min）により
培養を行った。発酵培地組成（１中）：シュークロー
ス50g、コーンスチープリカー20g、KH₂PO₄ 0.5g、MgSO₄
・7H₂O 0.5g、CaCO₃ 5g（pH7.0にNaOHで調整する。）。

培養中倍地のpHは制御しないで50時間培養した。培養
終了後、培養液のpHを8.5にNaOHで調整し、ｎ−プロパ
ノール5lを加えて30分間撹拌した。菌体を別し、液
20lを得た。液のpHを硫酸で６に調整した後、１の
非イオン製多孔毛性樹脂（商品名ダイヤイオンSP-207、
三菱化成社製）に通塔して活性物質を吸着させた。水5
l、メタノール5lで不純物を溶出後、アセトン5lで活性
物質を溶出させた。

アセトン溶出画分を濃縮し、pHを３に硫酸で調整する
と沈殿が得られた。沈殿を酢酸エチルに溶解後、トルエ
ンを加えて濃縮し、酢酸エチルを除去した。濃縮液をシ
リカゲルカラムに通塔し活性物質を吸着させた。クロロ
ホルムで不純物を出させた後、クロロホルム：酢酸エチ
ル（5:1v/v）の混液で活性物質を溶出させた。活性区分
を濃縮するとUCY1003の針状結晶1.5gが得られた。さら
に結晶をクロロホルム−酢酸エチルに溶解し、４℃で再
結晶させることにより純粋なUCY1003の白色針状晶を得
た。

発明の効果 UCY1003誘導体は優れた鎮痛作用を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭63−239295（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開228700（ＥＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）〔式中、R₁とR₂とは異なって水素原子またはOR′（式
中、Ｒ′は水素原子または炭素数１〜４のアルカノイル
基を表す）を表すか、または一体となって酸素原子を表
し、R₃とR₄とは異なって水素原子またはメチル基を表す
か、一体となってCH₂を表し、（式中、Ｚは水素原子またはハロゲン原子を表す）また
はは切れていて、ＸはＣ＝Ｏを表し、ＹはCOOHを表す。但し、R₁が…Ｈ、R₂がであり、R₃とR₄とが一体となんてCH₂であるときは、で表されるUCY1003誘導体。
【請求項２】式（II）〔式中、R₁とR₂とは異なって水素原子またはOR′（式
中、Ｒ′は水素原子または炭素数１〜４のアルカノイル
基を表す）を表すか、または一体となって酸素原子を表
し、R₃とR₄とは異なって水素原子またはメチル基を表す
か、または、一体となってCH₂を表し、R₅とR₆とは水素
原子または水酸基を表すか、または一体となって酸素原
子を表し、は−CHZ−CH₂−（式中、Ｚは水素原子またはハロゲン原
子を表す）または−CH＝CH−を表す〕で表すUCY1003誘
導体。