JPH0469639B2

JPH0469639B2 -

Info

Publication number: JPH0469639B2
Application number: JP59502899A
Authority: JP
Inventors: Jerii Aaru Riiru; Kurarensu Ii Kotsuku
Original assignee: RISAACHI TORAIANGURU INST
Current assignee: RISAACHI TORAIANGURU INST
Priority date: 1983-07-26
Filing date: 1984-07-26
Publication date: 1992-11-06
Also published as: EP0152429A4; AU583476B2; DE3480094D1; JPS60502100A; EP0152429B1; EP0152429A1; US4512986A; WO1985000609A1; AU3158284A

Description

請求の範囲１ (a) 次式のステロイドおよび (b) 次式のステロイド［上式中、 R¹はメチル、エチルおよびプロピルより成
る群より選ばれ、 R²はＨおよびメチルより成る群より選ばれ、 R³はオキソおよびＨ（OR⁵）より成る群より
選ばれ、

【式】は (a)

【式】または

【式】（上式中、 R⁴はH₂、Ｈ（メチル）、Ｈ（Cl）、Ｈ(F)、およ
び＝CH₂より成る群より選ばれる）であり、ま
たは (b) （上式中、ＲはＨ、メチル、ClおよびＦより成る群より
選ばれる）であり、 R⁵はメチル、Ｑ−Ｓは−CH＝CH−または−CH₂−CH₂−］
より成る群より選ばれる17β−アセチル−17α−
エチニルステロイド。２式（上式中、 R¹はメチル、エチルまたはプロピル、 R²はＨまたはメチル、 R⁴はH₂、Ｈ（メチル）、Ｈ（Cl）、Ｈ(F)、およびＳ−Ｑは−CH＝CH−または−CH₂−CH₂−）で表わされる請求の範囲第１項記載のステロイ
ド。３前記ステロイドが17α−エチニル−5α−プレ
グナン−３，20−ジオンである請求の範囲第２項
記載のステロイド。４前記ステロイドが17α−エチニル−19−ノル
−5α−プレグナン−３，20−ジオンである請求
の範囲第２項記載のステロイド。５式（上式中、 R¹はメチル、エチルまたはプロピル、 R²はＨまたはメチル、 R⁴はH₂、Ｈ（メチル）、Ｈ（Cl）、Ｈ(F)、または
＝CH₂およびＳ−Ｑは−CH＝CH−または−CH₂−CH₂−）で表わされる請求の範囲第１項記載のステロイ
ド。６前記ステロイドが17α−エチニル−４−プレ
グナン−３，20−ジオンである請求の範囲第５項
記載のステロイド。７前記ステロイドが17α−エチニル−19−ノル
−４−プレグネン−３，20−ジオンである請求の
範囲第５項記載のステロイド。８前記ステロイドが17α−エチニル−6α−メチ
ル−４−プレグネン−３，20−ジオンである請求
の範囲第５項記載のステロイド。９前記ステロイドが17α−エチニル−６−メチ
レン−プロゲステロンである請求の範囲第５項記
載のステロイド。１０前記ステロイドが17α−エチニル−６−メ
チレン−19−ノルプロゲステロンである請求の範
囲第５項記載のステロイド。１１式（上式中、 R¹はメチル、エチルまたはプロピル、 R²はＨまたはメチル、 R⁴はＨ、メチル、塩素またはフツ素、およびＳ−Ｑは−CH＝CH−または−CH₂−CH₂−）で表わされる請求の範囲第１項記載のステロイ
ド。１２前記ステロイドが17α−エチニル−６−メ
チル−４，６−プレグナジエン−３，20−ジオン
である請求の範囲第１１項記載のステロイド。１３式［上式中、 R¹はメチル、エチルおよびプロピルより成る
群より選ばれ、 R²はＨおよびメチルより成る群より選ばれ、 R³はオキソおよびＨ（OR⁵）より成る群より選
ばれ、

【式】 (a)

【式】または

【式】（上式中、 R⁴はH₂、Ｈ（メチル）、Ｈ（Cl）、Ｈ(F)および
＝CH₂より成る群より選ばれる）であり、また
は (b) （上式中、ＲはＨ、メチル、ClおよびＦより成る群より
選ばれる）であり、Ｑ−Ｓは−CH＝CH−または−CH₂−CH₂−よ
り成る群より選ばれ］で表わされる化合物を黄体
活性が発現するに足る量で、人間を除く哺乳動物
に投与することを特徴とする、前記人間を除く哺
乳動物に黄体反応を惹起させる方法。１４前記ステロイドがおよび（上式中、 R¹はメチル、エチルまたはプロピル、 R²はＨまたはメチル、 R⁴はH₂、Ｈ（メチル）、Ｈ（Cl）またはＨ(F)、ＲはＨ、メチル、ClまたはＦ、およびＳ−Ｑは−CH＝CH−または−CH₂−CH₂−）
より成る群より選ばれる請求の範囲第１３項記載
の方法。１５前記の惹起される黄体反応が、繁殖力を調
節するため、発情を調節するため、ホルモン置換
を行なうため、ホルモン不均衡を矯正するため、
ステロイド反応性の増生および腫瘍を治療するた
めである請求の範囲１３項記載の方法。１６前記ステロイドが17α−エチニル−４−プ
レグネン−３，20−ジオンである請求の範囲第１
４項記載の方法。１７前記ステロイドが17α−エチニル−19−ノ
ル−４−プレグネン−３，20−ジオンである請求
の範囲第１４項記載の方法。１８前記ステロイドが17α−エチニル−6α−メ
チル−４−プレグネン−３，20−ジオンである請
求の範囲第１４項記載の方法。１９前記ステロイドが17α−エチニル−６−メ
チレン−プロゲステロンである請求の範囲第１４
項記載の方法。２０前記ステロイドが17α−エチニル−６−メ
チレン−19−ノルプロゲステロンである請求の範
囲第１４項記載の方法。２１前記ステロイドが17α−エチニル−６−メ
チル−４，６−プレグナジエン−３，20−ジオン
である請求の範囲第１４項記載の方法。２２前記人間を除く哺乳動物が飼育動物である
請求の範囲第１４項記載の方法。２３前記人間を除く哺乳動物が愛玩動物である
請求の範囲第１４項記載の方法。２４前記ホルモン不均衡が臨床的に無月経とな
つて表われる請求の範囲第１４項記載の方法。２５前記ステロイド反応性の腫瘍が、乳癌、子
宮内膜癌、前立腺癌および良性前立腺肥大のひと
つである請求の範囲第１４項記載の方法。２６前記ステロイドを、体重１キログラム当た
り約0.007ないし25mgの量で非経口的に投与する
請求の範囲第１４項記載の方法。２７前記ステロイドを、体重１キログラム当た
り約0.007ないし25mgの量で経口的に投与する請
求の範囲第１４項記載の方法。２８前記ステロイドをエストロゲンと組み合わ
せて経口投与する請求の範囲第１４項記載の方
法。２９前記エストロゲンがエチニルエストラジオ
ールである請求の範囲第２８項記載の方法。３０ 17β−アセチル−17α−ヒドロキシメチル
ステロイド (a) または (b) を対応する17β−アセチル−17α−ホルミルス
テロイドに酸化し、該17β−アセチル−17α−
ホルミルステロイドを17β−アセチル−17α−
エチニルステロイドに転化することからなる、 (a) 次式のステロイドおよび (b) 次式のステロイド［上式中、 R¹はメチル、エチルおよびプロピルより成
る群より選ばれ、 R²はＨおよびメチルより成る群より選ばれ、 R³はオキソおよびＨ（OR⁵）より成る群より
選ばれ、

【式】 (a)

【式】または

【式】（上式中、 R⁴はH₂、Ｈ（メチル）、Ｈ（Cl）、Ｈ(F)、およ
び＝CH₂よりなる群より選ばれる）であり、ま
たは (b) （上式中、ＲはＨ、メチル、ClおよびＦより成る群より
選ばれる）であり、 R⁵はメチル、Ｑ−Ｓは−CH＝CH−または−CH₂−CH₂−］
より成る群より選ばれる17β−アセチル−17α−
エチニルステロイドの調製法。３１前記17β−アセチル−17α−ホルミルステ
ロイドをテトラブトキシカリウムの存在下、無水
溶媒中でＯ，Ｏ−ジメチル・ジアゾメチルホスホ
ネートと反応させる請求の範囲第２８項記載の方
法。３２前記ステロイドが17α−エチニル−３−メ
トキシ−19−ノルプレグナ−１，３，５(10)−トリ
エン−20−オンである請求の範囲第１項記載のス
テロイド。３３ (a) 次式のステロイドおよび (b) 次式のステロイド［上式中、 R¹はメチル、エチルおよびプロピルより成
る群より選ばれ、 R²はＨおよびメチルより成る群より選ばれ、 R³はオキソおよびＨ（OR⁵）より成る群より
選ばれ、

【式】は (a)

【式】または

【式】（上式中、 R⁴はH₂、Ｈ（メチル）、Ｈ（Cl）、Ｈ(F)、およ
び＝CH₂より成る群より選ばれる）であり、ま
たは (b) （上式中、ＲはＨ、メチル、ClおよびＦより成る群より
選ばれる）であり、 R⁵はメチルＱ−Ｓは−CH＝CH−または−CH₂−CH₂−］
より成る群より選ばれる17β−アセチル−17α−
エチニルステロイド、及び薬剤的に許容し得る担
体を含む避妊用組成物。発明の分野この発明は、概略的にステロイドの分野に関
し、詳細には黄体活性を示す新たなクラスの17α
−エチニルプロゲステロン類に関する。発明の背景「黄体期の」という言葉は「妊娠に先立つ」と
云う意味を示し、既知の黄体物質の中には偽妊娠
を誘導するものがある。そのため、これらの物質
は、避妊薬として有効であり、月経不順に関連し
た疾患の治療にも有効である。非常によく知られ
た黄体物質は、ヒトの体内で造られるわけではな
いが、それでもやはり天然のゲスターゲン（例え
ばプロゲステロン）に類似の機能を発揮する。そ
れゆえ、有効性の高く（すなわち、少量を注射し
ても効果が得られ）、かつ比較的副作用の低い黄
体化合物を開発するために、多くの時間と原料が
要求された。黄体活性は通常いわゆるクローベル
グアツセイにより測定される。その方法では、活
性を測りたい化合物を、エストロゲンで前処理し
た雌のウサギに注射み、子宮内膜の腺発育をマク
フエイルスケイルに基ずいて０ないし＋４の数字
で評価する（キルク−オスメル、Encyclopedia
of Chemical Technology、第３版、12巻、ウイ
レイ−インターサイエンス）。恐らく最も良く知られたゲスターゲンは、副
腎、卵巣、胎盤で造られる天然に存在するホルモ
ン、プロゲステロンであり、それは妊娠の維持に
必要な主要女性性ホルモンである。プロゲステロ
ンは黄体で分泌される21個の炭素原子から成るス
テロイドであり、次の構造を有する。式中の番号
付けおよびアルフアベツトによる環の指定は、よ
く知られた俗称を持たない誘導体を命名すると
き、従来から用いられているものであり、以下に
示す。上式中、明細書および請求の範囲で一貫してい
ることであるが、紙面の表側から環に付いた置換
基はβで表わされ実線で示されており、一方紙面
の裏側から付いた置換基はαで表わされ破線で示
されている。合成プロゲステロンは容易に入手し得る（例え
ば、アツプジヨン社、カラマズウ、ミシガン州よ
り）。プロゲステロンは経口投与されたとき、弱
い活性を示すだけであるが、さらに活性の高い経
口ゲスターゲンがほぼ全面的にそれに代わつて登
場してきた。分子生物学者や内分泌学者は今や、ステロイド
ホルモン作用に係わる分子的機構の主要な特性を
確証するに至つた（受容体とホルモン作用、B.
W.オウマレイおよびL.ビイルンボウマー編、第
巻、および第巻、Academic Press、N.
Y.1978参照）。ホルモン作用が生ずるためには、
ステロイドホルモンは内分泌反応性細胞内に入ら
なければならない。内分泌反応性細胞の特徴は、
細胞質内および核内双方に、ステロイドホルモン
と結合親和性の高い特異的なタンパクを有するこ
とである。そのタンパクは「ホルモン受容体タン
パク」または単に「容易体タンパク」として知ら
れている。そのような受容体タンパクの特徴はス
テロイドに対する高い特異性と、それらの結合親
和性をとうしてステロイド間の微妙な構造的差異
を識別する能力にある。先行技術の説明コルチコイドを除いて、市場を代表するステロ
イドとして構造的に異なる３つの型がある。 17α−アセトキシプロゲステロン型（）。こ
の化合物は黄体物質として幅広く利用されてい
る。例えば避妊薬としての使用、飼育牛の発情を
同調するための獣医学上の使用、愛玩動物の発情
を阻害するための使用、良性前立腺肥大のような
ある種の増生、前立腺癌、乳癌の治療用としての
使用、抗アンドロゲン物質としての使用が挙げら
れる。現在市場を代表するステロイドとして酢酸
メドロキシプロゲステロン（；Ｒ＝CH₃）があ
る。 19−ノルエチステロン（）。この化合物
（；R′＝メチル）およびその18−メチル誘導体
（；R′＝エチル）は、エチニルエストラデオー
ル（）と同時に使用されるので、世界中の市場
に避妊薬としてよく出回わつている。それらには
強力な黄体物質、アンドロゲン物質等がある。 17α−エチニルエストラデオール（）。この
化合物およびその３−メチルエーテル（メストラ
ノール）は、実際上、避妊薬として現在用いられ
ている唯一の経口的に活性のあるエストローゲン
である。（）および（）型の化合物は優れた黄体物
質であるが、多くの医薬に共通しているように、
望ましくない副作用を有しているが、それはその
特徴的な構造特性に由来している。例えば、実験
動物において黄体物質の17α−アセトキシプロゲ
ステロン（；Ｒ＝メチル）系の乳癌発生率は、
19−ノルエチステロン（）のそれよりも高い
（例えば、薬剤の安全性に関する委員会報告、H.
M.S.用度局、1972、U.K.；Toxicol.Applied
Parmacol.、37、181（1976）参照）。同様に、避
妊薬として用いた場合、17α−アセトキシプロゲ
ステロンの血栓塞栓症の発生率は、相当する
（）の製剤のそれよりも高い（例えば、インワ
ンら、Brit.Med.J.(2)203（1970）参照）。 19−ノルステロイド（）は対照的に高血圧の
原因となることがある（Lancet、ｉ、624
（1977））。テストステロンの17−アルキル化誘導
体と同様に、それは肝機能妨害の指標となる
BSP貯留の原因となる。発明の要約この発明は、単分子で17α−アセトキシ−17β
−アセチル（）および17β−ヒドロキシ−17α
−エチニル（）ステロイドの構造的特徴を兼ね
備えた17β−アセチル−17α−エチニルステロイ
ドを、初めて提供する。この発明はさらに、17β
−アセチル−17α−エチニルステロイドの新規な
合成経路を提供する。発明者らは、（）とは反
対に本発明の新規な構造により望ましくないアン
ドロゲンは産生されないことを発見した。その産
生はアンドロゲン受容体に対する結合親和性によ
り測定される。またそれらにより、新規な構造の
うちある種のものはプロゲステロン受容体に対し
て高い結合親和性を有し、かつ強い黄体活性を有
することが明らかになつた。この発明はさらに詳細には、単分子で（）と
（）双方に特有な構造的特性を持つた新規なス
テロイド構造に関する。それは部分式（）で示
される。（上式中、R¹は以下のように定義する。）この化
合物は今までこの分野で、その製剤化のための新
しい方法、治療薬としてのその使用法、およびそ
の薬剤に関して記載されていない。続いてここで詳述される特定の好ましい具体例
と同様に、この発明の範囲と目される他の具体例
は一般的に次のように記述することができる。 (a) 式のステロイド。および (b) 式のステロイド。上式中、 R¹はメチル、エチルおよびプロピルより成る
群より選ばれる。 R²はＨおよびメチルより成る群より選ばれる。 R³はオキソおよびＨ（OR⁵）より成る群より選
ばれる。

【式】は

【式】または

【式】（上式中、 R⁴はH₂、Ｈ（メチル）、Ｈ（Cl）、Ｈ(F)、および
＝CH₂より成る群より選ばれる）であり、または

【式】（上式中、Ｒは水素、メチル、ClおよびＦより成る群より
選ばれる）である。 R⁵は水素または炭素数１ないし12のアシル、２−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、炭素数５ないし７の１−シクロアルキル、シクロアルキル基が５ないし７の炭素原子を有
する１−メトキシシクロアルキルおよび１−エトキ
シシクロアルキル、シクロアルキル基が５ないし10の炭素原子を有
するシクロアルキルカルボニル、ベンゾイル、フエナセチル、１−アダマンチルカルボニル、１−シクロペンチルカルボニル、から成る群より選ばれる薬理学的に許容し得る置
換基、Ｑ−Ｓは−CH＝CH−および−CH₂−CH₂− より成る群より選ばれる。上記の総称的な公式化におけると同様、明細書
の残りの部分および請求の範囲において、「H₂」
は同一炭素原子に結合した２つの炭素原子を示す
もので、水素分子を示すものではない。同様に、
Ｈ（OR）⁵のような表示法は利用できる２価の炭素
に結合した双方の置換基を示す。明細書中Δ^Nの
ような表示法、例えばΔ¹、Δ⁶等は、シクロペン
タノフエナントレン環中の２つの炭素原子間の２
重結合を示し、肩の数字は環中２重結合の小さい
方の数字を示す。これらの表示法は当該分野でよ
く知られているが、具体例を挙げるためにここで
手短かに確認しておく。形態の詳細な説明この発明の最良の形態は次のように要約でき
る。 (A) 17α−エチニルプロゲステロン、 (B) 17α−エチニル−5α−ジヒドロプロゲステロ
ン、 (C) 17α−エチニル−19−ノルプロゲステロン、 (D) 17α−エチニル−5α−ジヒドロ−19−ノルプ
ロゲステロン、 (E) 17α−エチニル−6α−メチルプロゲステロ
ン、 (F) 17α−エチニル−6α−メチル−5α−ジヒドロ
プロゲステロン、 (G) 17α−エチニル−6α−メチル−19−ノルプロ
ゲステロン、 (H) 17α−エチニル−6α−メチル−5α−ジヒドロ
−19−ノルプロゲステロン、 (I) 17α−エチニル−６−メチルプレグナ−４，
６−ジエン−３，20−ジオン、 (J) 17α−エチニル−６−メチル−19−ノルプレ
グナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン。化合物(C)および(D)は、それぞれ化合物(A)および
(B)の19−ノル類似体を示し、一方化合物(E)および
(F)は、化合物(A)および(B)の6α−メチル類似体を
示す。化合物(G)および(H)は組合せ、すなわち化合
物(A)および(B)の６−メチル−19−ノル誘導体を示
す。化合物(I)および(J)は、それぞれ化合物(A)の６
−メチル−Δ⁶および６−メチル−Δ⁶−19−ノル
誘導体を示す。この発明の化合物は、発明者の知るところで
は、今までのこの分野で記載されていなかつた。
これらは以下の化合物から調製することができ
る。（上式中のR¹は前述したとおりに定義する） 17α−ヒドロキシメチル−17β−アセチルステ
ロイド（）はムクヘルジ−およびエンジヨルの
方法によつて調製し得る（Steroids、34、597
（1979）；Can.J.Chem.、56、410（1978））。そのよ
うなヒドロキシメチルステロイド（）を、例え
ば塩化メチレン中に溶かした塩化クロム酸ピリジ
ンと共に、入念に酸化すると、今まで知られてい
ない17α−ホルミル誘導体（XI）を得る。続いて
後者は相当のエチニル誘導体に転化されるが、例
えばMeLi（カルビンおよびハミル、J.C.S.Perkin
Trans.、１、896（1977））または第三ブトキシド
カリウム（KOBu^t）（ギルバートおよびウイーラ
ソーリヤ、J.Org.Chem.、471837（1982））のよう
な脱プロトン剤の存在下で、ジアルキル・ジアゾ
メチルホスホネートを用いて処理する。ジメチ
ル・ジアゾメチルホスホネート、N₂CHPO
（OMe）₂（セイフオースら、J.Org.Chem.、361379
（1979））はこの発明の目的に特に適していること
が分かつた。一般的に、この反応はテトラヒドロ
フランのように溶媒に１当量のジメチル・ジアゾ
メチルホスホネートを溶かしたものを、室温以下
で望ましくは−78℃で、同一溶媒中のKOBu^tの
スラリーに加え、続いて同一溶媒に溶かしたステ
ロイドを添加することによつて進行する。反応は
薄層クロマトグラフイーによつて調べることがで
きる。反応が完了したら、水を加え有機層と適宜
混ぜ合わせる。この反応は次のような基を含む多様な17α−ホ
ルミルステロイドに適用できる。例えばC₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₁₁位に
ついた水酸基。アシル化されているならば、その
ような基は反応中加水分解されることがある。例えばC₁、C₃、C₆、C₇、C₁₁位についたアルコ
キシ、アリロキシおよびアリル、例えばC₁、C₂、C₃、C₄、C₆、C₇、C₁₁位につい
たオキソ基のようなオキソ、例えば３−CO−Δ⁴、３−CO−Δ⁴