JPS60237096A - プレドニソン誘導体の製造法 - Google Patents
プレドニソン誘導体の製造法Info
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- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明の課題は、プ１／ドニソン誘導体の製造法にある
。また、本発明の課題は１．この方法の中間体生成物に
ある。
。また、本発明の課題は１．この方法の中間体生成物に
ある。
本発明の課題は、式（Ｉ）
〔上記式中、Ｒ１は１〜４個の炭素原子を含有するアル
キル基を表わし、そしてＲ６は水素原子又は１〜８個の
炭素原子を含有する炭化水素基を表わす〕を有する化合
物の製造法にある。
キル基を表わし、そしてＲ６は水素原子又は１〜８個の
炭素原子を含有する炭化水素基を表わす〕を有する化合
物の製造法にある。
この製造法は、式（ＴＩ）
の化合物を還元剤で処理して式（ＴＩｒ）の化合物を得
、式（ｍ）の化合物を銅イオン及び酸素の存在下に強塩
基で処理して式 の化合物を得、式（ＩＶ）の化合物をヒドロキシルアミ
ンで処理して一すヮ若しくはＭリー型の又はすＰと懸り
との混合型の式（Ｖ） の化合物を得、式（Ｖ）の化合物をＲ，Ｃ＝Ｏ基か式（
ＶＩ） 〔式中、Ｒ３は先に記載の意味を有する〕の化合物を得
、式（ＶＴ）の化合物をエポキシ化剤で処理して脱水後
に式（■） の化合物を得、式（■）の化合物をハロゲン化剤で処理
し次いで加水分解して式（■） 〔式中、Ｈａｌはハロゲン化剤を表わす〕の化合物を得
、そして式（■）の化合物をアシル基Ｒ１Ｃ０−の誘導
体で処理して式（Ｉ）の目的化合物を得ることを特徴と
する。
、式（ｍ）の化合物を銅イオン及び酸素の存在下に強塩
基で処理して式 の化合物を得、式（ＩＶ）の化合物をヒドロキシルアミ
ンで処理して一すヮ若しくはＭリー型の又はすＰと懸り
との混合型の式（Ｖ） の化合物を得、式（Ｖ）の化合物をＲ，Ｃ＝Ｏ基か式（
ＶＩ） 〔式中、Ｒ３は先に記載の意味を有する〕の化合物を得
、式（ＶＴ）の化合物をエポキシ化剤で処理して脱水後
に式（■） の化合物を得、式（■）の化合物をハロゲン化剤で処理
し次いで加水分解して式（■） 〔式中、Ｈａｌはハロゲン化剤を表わす〕の化合物を得
、そして式（■）の化合物をアシル基Ｒ１Ｃ０−の誘導
体で処理して式（Ｉ）の目的化合物を得ることを特徴と
する。
Ｒ１の基としては、メチル、エチル、プロピル、。
ブチル、イソプルピル及びｔ−ブチル基を挙げることが
できる。
できる。
Ｒ１が炭化水素基を表わすときには、これも亦、Ｒ１に
ついて先に述べた基から選定されるのが好ましい。
ついて先に述べた基から選定されるのが好ましい。
式（ＩＩ）の化合物を処理して式（ＴＩＩ）の化合物を
得る際の還元剤は、水素化トリスーｔ−ブトキシアルミ
ニウムリチウム、銅ビストリフェニルホスフィンボロハ
イドライド、テトラメチルアンモニウムヒドリド鉄テト
ラカルボニル、ジメチルホルムアミド中の水素化はう素
ナトリウム、水素化トリスｎ−ブチルすず（場合によっ
てはパラジウムによって触媒される）よりなる群から選
定されるのが好ましい。また、式（ｎ）の化合物の還元
は、ローゼンムント法によって実施することもできる。
得る際の還元剤は、水素化トリスーｔ−ブトキシアルミ
ニウムリチウム、銅ビストリフェニルホスフィンボロハ
イドライド、テトラメチルアンモニウムヒドリド鉄テト
ラカルボニル、ジメチルホルムアミド中の水素化はう素
ナトリウム、水素化トリスｎ−ブチルすず（場合によっ
てはパラジウムによって触媒される）よりなる群から選
定されるのが好ましい。また、式（ｎ）の化合物の還元
は、ローゼンムント法によって実施することもできる。
式（ＩＩＩ）の化合物を処理して式（ＩＶ）の化合物を
得る際の強塩基は、好ましくは、を−酪酸カリウム又は
１．４−ジアザビシクロ（２，２，２）オクタンである
。第二銅イオンは、酢＃第二銅によってもたらされるの
が好ましい。酸素は、バブリングによって導入されるの
が好ましい。
得る際の強塩基は、好ましくは、を−酪酸カリウム又は
１．４−ジアザビシクロ（２，２，２）オクタンである
。第二銅イオンは、酢＃第二銅によってもたらされるの
が好ましい。酸素は、バブリングによって導入されるの
が好ましい。
式（ＩＶ）の化合物は、好ましくは僅かに酸性の媒体中
においてヒドロキシルアミンで処理される。
においてヒドロキシルアミンで処理される。
例えば、緩衝剤を加えた酢酸／酢酸ナトリウム混合物が
使用される。ヒドロキシルアミンは、塩酸塩の形態で使
用されるのが好ましい。この操作は、ピリジン、メタノ
ール／ジオキサン、メタノール又はメタノール／水の如
き溶剤又は溶剤混合物中で実施することができる。また
、この操作は、緩衝剤を加えた酢酸／酢酸ナトリウム／
水媒体中で実施することもできる。
使用される。ヒドロキシルアミンは、塩酸塩の形態で使
用されるのが好ましい。この操作は、ピリジン、メタノ
ール／ジオキサン、メタノール又はメタノール／水の如
き溶剤又は溶剤混合物中で実施することができる。また
、この操作は、緩衝剤を加えた酢酸／酢酸ナトリウム／
水媒体中で実施することもできる。
温度は周凹温度〜１００℃の間でよく、そして反応時間
は例えば２〜４０時間の間でよい。
は例えば２〜４０時間の間でよい。
式（ＶＩ）の化合物への式（Ｖ）の化合物の転化は、好
Ｙしくは、次の反応剤を用いることによって実施される
。即ち、 アシル化剤は、有機化学分野において知られた標準反応
剤である。例えば、式（Ｒ，Ｃｏ）、０及びＲ，Ｇｏ、
Ｈの無水物／酸混合物を用いることができる。
Ｙしくは、次の反応剤を用いることによって実施される
。即ち、 アシル化剤は、有機化学分野において知られた標準反応
剤である。例えば、式（Ｒ，Ｃｏ）、０及びＲ，Ｇｏ、
Ｈの無水物／酸混合物を用いることができる。
還元剤は、好ましくは、鉄及びニッケルの如き金属であ
る。この反応温度は、２０〜９０°Ｃ好ましくは約５５
〜６０゛Ｃの間であってよい。
る。この反応温度は、２０〜９０°Ｃ好ましくは約５５
〜６０゛Ｃの間であってよい。
式（■）の化合物への式（ＶＩ）の化合物の転化は、メ
タクロル過安息香酸、過フタル酸、過酢酸及び過き酸か
ら遠足ぎれる過酸であるエポキシ化剤の助けを借りて実
施されるのが好ましい。
タクロル過安息香酸、過フタル酸、過酢酸及び過き酸か
ら遠足ぎれる過酸であるエポキシ化剤の助けを借りて実
施されるのが好ましい。
エポキシ化反応から生成する酸、即ち、メタクロル安息
香酸、フタル酸、酢酸又はぎ際は、トルエン又は塩化メ
チレンの如き溶剤中での例えば還流での加熱によって実
施される脱水反応を促進する。この反応から生じる水は
共沸蒸留によって除去することができる。
香酸、フタル酸、酢酸又はぎ際は、トルエン又は塩化メ
チレンの如き溶剤中での例えば還流での加熱によって実
施される脱水反応を促進する。この反応から生じる水は
共沸蒸留によって除去することができる。
式（１ｇ）の化合物への式（■）の化合物の転化は、第
一にハロゲン化反応剤の作用によって好ましくは息紫化
によって実施される。好ましい反応剤は、ピリジウムペ
ルプロミドＰｙＨ”Ｂｒ３である。この操作＆カ、ピリ
ジン又は他の第三アミンの如き塩基の存在下に行われる
のが好ましい。
一にハロゲン化反応剤の作用によって好ましくは息紫化
によって実施される。好ましい反応剤は、ピリジウムペ
ルプロミドＰｙＨ”Ｂｒ３である。この操作＆カ、ピリ
ジン又は他の第三アミンの如き塩基の存在下に行われる
のが好ましい。
かくして、単離することができる式（■ａ）Ｈａｌ
Ｈ
〔式中、Ｈａｌはハシゲン好ましくは臭素を表わす〕の
化合物が中間体として得られる。次いで、金物に転化さ
れる。この加水分解反応は、例えば還流での加熱によっ
て実施されるのが好ましい。
化合物が中間体として得られる。次いで、金物に転化さ
れる。この加水分解反応は、例えば還流での加熱によっ
て実施されるのが好ましい。
式（Ｉ）の化合物への式（ＭＩＩ）の化合物の転化は、
式Ｒ，Ｃｏ、Ａ に−で、Ａはアルカリ金属原子好まし
くはナトリウムを表わす）の塩の助けを借りて実施され
るのが好ましい。
式Ｒ，Ｃｏ、Ａ に−で、Ａはアルカリ金属原子好まし
くはナトリウムを表わす）の塩の助けを借りて実施され
るのが好ましい。
反応は、水性酸媒体中において場合によってはジメチル
ホルムアミドの如き水混和性の極性溶剤の存在下に実施
されるのが好ましい。かくして、この操作は、酢酸／水
／ジメチルホルムアミド媒体中において実施することが
できる。反応は、好ましくは、加熱によって実施される
。
ホルムアミドの如き水混和性の極性溶剤の存在下に実施
されるのが好ましい。かくして、この操作は、酢酸／水
／ジメチルホルムアミド媒体中において実施することが
できる。反応は、好ましくは、加熱によって実施される
。
本発明の課題であるこの方法は、好ましくは、Ｒ１がメ
チル基を表わしそしてＲ１が１〜４個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わす点で特徴づけられる。また、メ
チルがＲ１の好ましい基である。
チル基を表わしそしてＲ１が１〜４個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わす点で特徴づけられる。また、メ
チルがＲ１の好ましい基である。
好ましい操作法では、本出願の課題である方法は、
（ａ） 式（ｎ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物へ転
化するのに用いられる還元剤は、パラジウムによって触
媒された水素化トリスｎ−ブチルすずである、（ｂ）
式（ＩＩＩ）の化合物は、酢酸第二銅の存在下に且つ酸
素のバブリング下にｔ４−ジアザビシクロ（２，２，２
，〕オクタンによって式（ＩＶ）の化合物に転化される
、 （ｃ） 式（■）゛の化合物は、鉄の存在下に無水酢酸
／酢酸混合物によって式（■）の化合物に転化される、
（ｄ） 式（Ｖｌ）の化合物は、メタクロル過安息香酸
によって式（■）の化合物に転化される、（、） 式（
■）の化合物を式（ＭＩＤの化合物に転化させるのに用
いられるハロゲン化剤はピリジニウムベルブ四ミドであ
る、 という点で特徴づけられる。
化するのに用いられる還元剤は、パラジウムによって触
媒された水素化トリスｎ−ブチルすずである、（ｂ）
式（ＩＩＩ）の化合物は、酢酸第二銅の存在下に且つ酸
素のバブリング下にｔ４−ジアザビシクロ（２，２，２
，〕オクタンによって式（ＩＶ）の化合物に転化される
、 （ｃ） 式（■）゛の化合物は、鉄の存在下に無水酢酸
／酢酸混合物によって式（■）の化合物に転化される、
（ｄ） 式（Ｖｌ）の化合物は、メタクロル過安息香酸
によって式（■）の化合物に転化される、（、） 式（
■）の化合物を式（ＭＩＤの化合物に転化させるのに用
いられるハロゲン化剤はピリジニウムベルブ四ミドであ
る、 という点で特徴づけられる。
拳法の異なった段階間では、本発明は式（Ｖ）の化合物
を式（Ｖｌ）の化合物にする段階によって特に特徴づけ
られる。アシル化反応を還元剤特に鉄の存在下に実施す
るときには、式（Ｍ）の化合物は、中間体としてのジア
シル化生成物を経ずに（かくして、その生成が防止され
る）直接得られる。がくして、′式（■）の化合物の良
好な収率が得られる（本発明の化合物とは異なる構造の
化合物につい１２４２〜１２４４ ＠に記載されている
が、この方法は中間体としてジアシル化生成物の形成を
包含する）。
を式（Ｖｌ）の化合物にする段階によって特に特徴づけ
られる。アシル化反応を還元剤特に鉄の存在下に実施す
るときには、式（Ｍ）の化合物は、中間体としてのジア
シル化生成物を経ずに（かくして、その生成が防止され
る）直接得られる。がくして、′式（■）の化合物の良
好な収率が得られる（本発明の化合物とは異なる構造の
化合物につい１２４２〜１２４４ ＠に記載されている
が、この方法は中間体としてジアシル化生成物の形成を
包含する）。
最後に、本発明の化合物の６−セト△ｉ、 ４− ＜Ｈ
造は極めてもろく、特に酸媒体中において対応する芳香
族化合物を容易に生成する。
造は極めてもろく、特に酸媒体中において対応する芳香
族化合物を容易に生成する。
こ＼に驚いたことに、かような二次反応は全く見られず
、特にか＼る芳香族化をもたらす可能性がある■→■及
び■→Ｖｌｌａの段階は極めて満足な態様で実施される
。 （ また、新規な工業製品としての本発明のｆｌｌ！題は、
先に記載の如き式ＩＩＩ、■、■、■、Ｖｌ［ａ及び■
１の化合物にもある。
、特にか＼る芳香族化をもたらす可能性がある■→■及
び■→Ｖｌｌａの段階は極めて満足な態様で実施される
。 （ また、新規な工業製品としての本発明のｆｌｌ！題は、
先に記載の如き式ＩＩＩ、■、■、■、Ｖｌ［ａ及び■
１の化合物にもある。
特に、新規な工業製品としての本発明の課題は、式■及
び式Ｄ 〔式中、Ｒ１は先に記載の意味を有し、そしてＸは水素
摩子又はハロゲン原子を表わす〕の化合物にある。
び式Ｄ 〔式中、Ｒ１は先に記載の意味を有し、そしてＸは水素
摩子又はハロゲン原子を表わす〕の化合物にある。
また、本発明のｎ題は、先に記載の如き式（Ｖｌ）の化
合物、次の径路 （ＩＶ） （Ｖ） 〔式中、Ｒ２は先に記載の意味を有する〕に従って式（
ＩＶ）の化合物から出発しての式（■）の化合物の製造
、並びに次の経路 （ＶＩＩＤ → （■） 〔式中、Ｒ，、Ｒ，及びＨａｌは先に記載の意味を有す
る〕に従って式（Ｉ）の化合物の製造への式（Ｖｌ）の
化合物の応用にある。
合物、次の径路 （ＩＶ） （Ｖ） 〔式中、Ｒ２は先に記載の意味を有する〕に従って式（
ＩＶ）の化合物から出発しての式（■）の化合物の製造
、並びに次の経路 （ＶＩＩＤ → （■） 〔式中、Ｒ，、Ｒ，及びＨａｌは先に記載の意味を有す
る〕に従って式（Ｉ）の化合物の製造への式（Ｖｌ）の
化合物の応用にある。
当然のこと＼して、異なる各段階は、先に記載の条件下
で実施される。
で実施される。
式（Ｉｆ）の化合物は、ヨーロッパ特許第３９．８９５
号及び同第５９．８９５号に記載されている。
号及び同第５９．８９５号に記載されている。
式（ＩＶ）の化合物は、例えばヨーロッパ特許第２．５
０６，３０５号に記載されている。
０６，３０５号に記載されている。
式（Ｉ）の化合物は一般には知られている。
Ｒ１＝Ｒ，＝ＣＨ，の化合物は例えばベルギー特許第６
６１、９７５号に記載されている。
６１、９７５号に記載されている。
式（■）の化合物の薬理活性化合物特にプレドニソン又
はプレドニソロンへの転化は文献に記載されている。
はプレドニソロンへの転化は文献に記載されている。
次の実施例は、本願発明を例示するものであって、本願
発明を限定するものではない。
発明を限定するものではない。
例 ：１７α−２１−ビス（アセチルオキシ）プレグナ
−１４−ジエン−５，１１，２０−）ジオン 段１ｆＷＡ ： ３．１１−ジオキソプレグナ−ｉ、４
−ジエン−２０−カルボキサアルデヒド ６０ｍｇの塩化パラジウムと４８０■のトリフェニルホ
スフィンと５υ１のジオキサンとの混合物をアルゴン中
において２５℃で４０分間攪拌し、次いで８０Ｇ３のジ
オキサン中に１３．５．９の３，１１−シオキソプレグ
ナ−１，４−ジエン−２０−カルボン酸塩化物を溶解さ
せた溶液を加える。得られた溶液を６０℃の温度にし、
次いで２０σ３のジオキサン中に１２ａ１の水素化トリ
ブチルすずを溶解させた溶液を加える。１５分間以上攪
拌した後、次いで減圧下に濃縮すると、２７．ｌｉｔの
生成物が得られる。この生成物をそのま＼次の段階で用
いる。Ｒｆ＝０．３（）ルエン／酢酸エチ／Ｉ／６：４
）。
−１４−ジエン−５，１１，２０−）ジオン 段１ｆＷＡ ： ３．１１−ジオキソプレグナ−ｉ、４
−ジエン−２０−カルボキサアルデヒド ６０ｍｇの塩化パラジウムと４８０■のトリフェニルホ
スフィンと５υ１のジオキサンとの混合物をアルゴン中
において２５℃で４０分間攪拌し、次いで８０Ｇ３のジ
オキサン中に１３．５．９の３，１１−シオキソプレグ
ナ−１，４−ジエン−２０−カルボン酸塩化物を溶解さ
せた溶液を加える。得られた溶液を６０℃の温度にし、
次いで２０σ３のジオキサン中に１２ａ１の水素化トリ
ブチルすずを溶解させた溶液を加える。１５分間以上攪
拌した後、次いで減圧下に濃縮すると、２７．ｌｉｔの
生成物が得られる。この生成物をそのま＼次の段階で用
いる。Ｒｆ＝０．３（）ルエン／酢酸エチ／Ｉ／６：４
）。
段階Ｂ：ブレグナー１．４−ジエン−３，１１，２０−
）ジオンー夜にわたって、２０ｇの３．１１−ジオキソ
プレグナ−１，４−ジエン−２０−カルボキサアルデヒ
ドと１００ｃＩｎ１のジメチルホルムアミドと２０２１
のｔ４−ジアザビシクロ（２，２，２３−オクタンとα
１６ｇの水利酢酸銅と０．１３ ｇの２，２′−ビピリ
ジンとの混合物を酸素流れ中においてパップリングさせ
ながら４０〜４５℃に加熱する。
）ジオンー夜にわたって、２０ｇの３．１１−ジオキソ
プレグナ−１，４−ジエン−２０−カルボキサアルデヒ
ドと１００ｃＩｎ１のジメチルホルムアミドと２０２１
のｔ４−ジアザビシクロ（２，２，２３−オクタンとα
１６ｇの水利酢酸銅と０．１３ ｇの２，２′−ビピリ
ジンとの混合物を酸素流れ中においてパップリングさせ
ながら４０〜４５℃に加熱する。
この混合物を１ｔの氷水と４ｃｍ”の１２Ｎ−塩酸との
混合物中に注入する。４ＱＱｃｍ”の酢酸エチルで３回
抽出した後、有機相を水中で洗浄し、脱水しそして減圧
下に濃縮すると、２５ｇの粗生成物が得られる。これを
シリカでクロマトグラフにかける（溶離剤：トルエン／
酢酸エチル１：１）。
混合物中に注入する。４ＱＱｃｍ”の酢酸エチルで３回
抽出した後、有機相を水中で洗浄し、脱水しそして減圧
下に濃縮すると、２５ｇの粗生成物が得られる。これを
シリカでクロマトグラフにかける（溶離剤：トルエン／
酢酸エチル１：１）。
７．６５１１の目的化合物が得られる。Ｒｆ＝０．２オ
キシム ４．５ｇのプレグナ−１，４−ジエン−３，１１，２０
−トリオンを１＋３ｃＩｎ”の酢酸中に入れた混合物を
２５℃において完全に溶解するまで攪拌し、次いで５ｃ
Ｔｎ３の蒸留水及び４．５ｇの酢酸ナトリウムを両者一
度に加える。２５℃で１０分間攪拌してから１８℃に冷
却した後、１１５．９のヒドロキシルアミンヒドロクロ
リドを一度に加え、そして攪拌を１８〜２０℃に維持す
る。
キシム ４．５ｇのプレグナ−１，４−ジエン−３，１１，２０
−トリオンを１＋３ｃＩｎ”の酢酸中に入れた混合物を
２５℃において完全に溶解するまで攪拌し、次いで５ｃ
Ｔｎ３の蒸留水及び４．５ｇの酢酸ナトリウムを両者一
度に加える。２５℃で１０分間攪拌してから１８℃に冷
却した後、１１５．９のヒドロキシルアミンヒドロクロ
リドを一度に加え、そして攪拌を１８〜２０℃に維持す
る。
２時間後、混合物を攪拌下に２５Ｑｚ”の氷水中に注入
し、次いで３０分間放置し、分離後、水中で洗浄しそし
て減圧において４０℃で１６時間乾燥させると、４６７
ｇの目的化合物が得られる。
し、次いで３０分間放置し、分離後、水中で洗浄しそし
て減圧において４０℃で１６時間乾燥させると、４６７
ｇの目的化合物が得られる。
Ｒｆ＝０．５（溶離剤：塩化メチレン／アセトン８：２
）。
）。
ｌ１且：Ｎ−（３，１１−ジオキソプレグナ−１，４゜
１７ （２０）−）ジエン−２０−イル）アセトアミド
（Ｅ＋Ｚ ） ２．９７．９のプレグナ−１，４−ジエン−３，１１゜
２０−トリオン−２０−オキシムと１５ｃｒｎ１の酢酸
無水物と１００１の酢酸との混合物を攪拌下に５５℃で
３０分間加熱し、次いで５５℃において１ｇの粉末鉄を
３０分間にわたって加える。
１７ （２０）−）ジエン−２０−イル）アセトアミド
（Ｅ＋Ｚ ） ２．９７．９のプレグナ−１，４−ジエン−３，１１゜
２０−トリオン−２０−オキシムと１５ｃｒｎ１の酢酸
無水物と１００１の酢酸との混合物を攪拌下に５５℃で
３０分間加熱し、次いで５５℃において１ｇの粉末鉄を
３０分間にわたって加える。
５５℃で２時間１５分後に、混合物を＋１０℃に冷却し
、そして攪拌下に２５０α１の氷水中に注入する。
、そして攪拌下に２５０α１の氷水中に注入する。
塩化メチレンで抽出し、炭酸ナトリウムの水溶液で洗浄
し、脱水しそして減圧下に濃縮すると、３．６ｇの粗生
成物が得られる。これをシリカでクロマトグラフにかけ
る（溶離剤：トルエン／アセトン６：４次いで５：５）
。脱水後、２．７２ ｇの目的化合物が単離される（
Ｅ＋Ｚ ）。
し、脱水しそして減圧下に濃縮すると、３．６ｇの粗生
成物が得られる。これをシリカでクロマトグラフにかけ
る（溶離剤：トルエン／アセトン６：４次いで５：５）
。脱水後、２．７２ ｇの目的化合物が単離される（
Ｅ＋Ｚ ）。
段階Ｅ： （１７α）−２１−メチル−４′−メチレン
スピロ〔アンドロスタ−１，４−ジエン−１Ｚ５１（４
’ Ｈ）−オキサゾール）−３，１１−ジオン３６ＢＴ
Ｊ１９のＮ−（！ｉ、１１−ジオキソプレグナ−１、４
，１７（２０） −）ジエン−２０−イル）アセトアミ
ド（Ｅ＋Ｚ ）をｊ５ｃｍ”の塩化メチレン中２ に入れた混合物を２０℃において完全に溶解するまで攪
拌し、次いで０℃に冷却し、２０７■のメタクロル過安
息香酸を一度に加え、次いで０〜３℃で３０分間維持し
、次いで塩化メチレンの還流まで２時間１５分間加熱す
る。
スピロ〔アンドロスタ−１，４−ジエン−１Ｚ５１（４
’ Ｈ）−オキサゾール）−３，１１−ジオン３６ＢＴ
Ｊ１９のＮ−（！ｉ、１１−ジオキソプレグナ−１、４
，１７（２０） −）ジエン−２０−イル）アセトアミ
ド（Ｅ＋Ｚ ）をｊ５ｃｍ”の塩化メチレン中２ に入れた混合物を２０℃において完全に溶解するまで攪
拌し、次いで０℃に冷却し、２０７■のメタクロル過安
息香酸を一度に加え、次いで０〜３℃で３０分間維持し
、次いで塩化メチレンの還流まで２時間１５分間加熱す
る。
２０℃に冷却してから炭酸ナトリウムの１０％水溶液で
洗浄し、水洗し、脱水しそして濃縮した後に、残留物を
シリカでクロマトグラフにかける（溶離剤：塩化メチレ
ン／アセトン８５／１５次いで８０／２０次いで６０／
４０）。減圧下で濃縮乾固後に、１９９■の目的化合物
が得られる。
洗浄し、水洗し、脱水しそして濃縮した後に、残留物を
シリカでクロマトグラフにかける（溶離剤：塩化メチレ
ン／アセトン８５／１５次いで８０／２０次いで６０／
４０）。減圧下で濃縮乾固後に、１９９■の目的化合物
が得られる。
Ｒｆ＝０．４（塩化メチレン／アセトン８０／２０）。
段階Ｆ：（１７α）−４′−（ブロムメチレン）−２−
メチルスピロ〔アンドロスタ−１、４−ジエン−１７、
５′（４′Ｈ）オキサゾール）−３，１１−ジオン ０．８９８ｇの（１７α）−２′−メチル−４′−メチ
レンスピロ〔アンドロスタ−１，４−ジエン−１７、５
′、（４′Ｈ）−オキサゾール）−３，１１−ジオント
３４ｃｍ３の塩化メチレンと１．７ｃｍ３のピリジンと
の混合物を０℃に冷却し、そして１５分間にわたって０
．８６ｇのピリジニウムペルプロミドを加える。０〜３
℃で２時間維持し、次いでチオ硫酸ナトリウムの希薄水
溶液で洗浄し、次いで水洗し、次いで減圧下に塩化メチ
レンを留去すると、約２ｇの目的粗生成物が得られる。
メチルスピロ〔アンドロスタ−１、４−ジエン−１７、
５′（４′Ｈ）オキサゾール）−３，１１−ジオン ０．８９８ｇの（１７α）−２′−メチル−４′−メチ
レンスピロ〔アンドロスタ−１，４−ジエン−１７、５
′、（４′Ｈ）−オキサゾール）−３，１１−ジオント
３４ｃｍ３の塩化メチレンと１．７ｃｍ３のピリジンと
の混合物を０℃に冷却し、そして１５分間にわたって０
．８６ｇのピリジニウムペルプロミドを加える。０〜３
℃で２時間維持し、次いでチオ硫酸ナトリウムの希薄水
溶液で洗浄し、次いで水洗し、次いで減圧下に塩化メチ
レンを留去すると、約２ｇの目的粗生成物が得られる。
これをそのまま次の段階で用いる。Ｒｆ＝０．５（溶離
剤：塩化メチレン／アセトン８／２） 段階Ｇ：１７α−（アセチルオキシ）−２１−ブロムプ
レグナ−１，４−ジエン−３，１１，２０−トリオン２
．５ｇの（１７α）−４′−（ブロムメチレン）−２−
メチルスピロ〔アンドロスタ−１，４−ジエン−１７、
５′（４′Ｈ）−オキサゾール）−３，１１−ジオンを
１０ｃｍ３の酢酸及び１０ｃｍ３の水中に入れた混合物
を窒素雰囲気中において還流で６時間加熱し、次いで周
囲温度に冷却し、そして１００ｃｍ３の氷水中に注入し
た。塩化メチレンで抽出し、炭酸ナトリウムの１０％水
溶液で３回洗浄し、次いで水中で洗浄し、脱水しそして
減圧下に濃縮乾固すると、１．０３ｇの粗生成物が得ら
れる。これをそのまゝ次の段階で用いる。Ｒｆ＝０．５
３（溶離剤：塩化メチレン／アセトン８／２）。
剤：塩化メチレン／アセトン８／２） 段階Ｇ：１７α−（アセチルオキシ）−２１−ブロムプ
レグナ−１，４−ジエン−３，１１，２０−トリオン２
．５ｇの（１７α）−４′−（ブロムメチレン）−２−
メチルスピロ〔アンドロスタ−１，４−ジエン−１７、
５′（４′Ｈ）−オキサゾール）−３，１１−ジオンを
１０ｃｍ３の酢酸及び１０ｃｍ３の水中に入れた混合物
を窒素雰囲気中において還流で６時間加熱し、次いで周
囲温度に冷却し、そして１００ｃｍ３の氷水中に注入し
た。塩化メチレンで抽出し、炭酸ナトリウムの１０％水
溶液で３回洗浄し、次いで水中で洗浄し、脱水しそして
減圧下に濃縮乾固すると、１．０３ｇの粗生成物が得ら
れる。これをそのまゝ次の段階で用いる。Ｒｆ＝０．５
３（溶離剤：塩化メチレン／アセトン８／２）。
段階Ｈ：１７α−２１−ビス（アセチルオキシ）プレグ
ナ−１，４−ジエン−３，１１，２０−）トリオン１、
０３ｇの１７α−（アセチルオキシ）−２１−ブロムプ
レグナ−１，４−ジエン−３，１１，２０−トリオンと
５ｃｍ３のジメチルホルムアミドと０．６ｇの酢酸ナト
リウムと０．１ｃｍ３の酢酸と０．０５ａｍ３の水との
混合物を窒素雰囲気中において１９時間にわたって６０
℃で加熱する。
ナ−１，４−ジエン−３，１１，２０−）トリオン１、
０３ｇの１７α−（アセチルオキシ）−２１−ブロムプ
レグナ−１，４−ジエン−３，１１，２０−トリオンと
５ｃｍ３のジメチルホルムアミドと０．６ｇの酢酸ナト
リウムと０．１ｃｍ３の酢酸と０．０５ａｍ３の水との
混合物を窒素雰囲気中において１９時間にわたって６０
℃で加熱する。
次いで、０．６ｇの酢酸ナトリウム、０．１ｃｍ３の酢
酸及び２ｃｍ３のジメチルホルムアミドを全部一度に加
え、そして６０℃で９時間保つ。
酸及び２ｃｍ３のジメチルホルムアミドを全部一度に加
え、そして６０℃で９時間保つ。
周囲湿度に冷却し、１０ｃｍ３の水中に注入し、塩化メ
チレンで抽出し、蒸留水で洗浄し、脱水しそして減圧下
に濃縮すると、１．０５ｇの生成物が得られる。これを
シリカでクロマトグラフにかける（溶離剤：塩化メチレ
ン／アセトン９：１）。
チレンで抽出し、蒸留水で洗浄し、脱水しそして減圧下
に濃縮すると、１．０５ｇの生成物が得られる。これを
シリカでクロマトグラフにかける（溶離剤：塩化メチレ
ン／アセトン９：１）。
減圧下に濃縮乾固すると、５６６ｍｇの目的化合物が得
られる。
られる。
手続補正書（方式う
昭和６０年６月１７目
特許辰官志賀 学殿
事件の表示 昭和６０年特願第１６７１１ 号発明の名
称 プレドニソン誘導体の製造法及びこの方法の中間体
生成物 補正をする者 事件との関係 特許出願人 名 称 ルセルーユクラフ 代理人 〒１０３ 補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄（第１６頁）補正の内容
別紙の通り 特徴づけられる。アシル化反応を還元剤特に鉄の存在下
に実施するときには、式（ＶＴ）の化合物は、中間体と
してのジアシル化生成物を経ずに（かくして、その生成
が防止される）直接得られる。かくして、式（ＶＴ）の
化合物の良好な収率が得られる（本発明の化合物とは異
なる構造の化合物についに記載されているが、この方法
は中間体としてジアシル化生成物の形成を包含する）、 最後に、本発明の化合物の３−セト△１，４−構造は極
めてもろく、特に酔妃体中において対応する芳香族化合
物を容易に生成するー こ＼に驚いたことに、かような二次反応は全く見られず
、特にか−る芳香族化をもたらす可能性があるＶ→■及
び■→■ａの段階は極めて満足な態様で実施される。
称 プレドニソン誘導体の製造法及びこの方法の中間体
生成物 補正をする者 事件との関係 特許出願人 名 称 ルセルーユクラフ 代理人 〒１０３ 補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄（第１６頁）補正の内容
別紙の通り 特徴づけられる。アシル化反応を還元剤特に鉄の存在下
に実施するときには、式（ＶＴ）の化合物は、中間体と
してのジアシル化生成物を経ずに（かくして、その生成
が防止される）直接得られる。かくして、式（ＶＴ）の
化合物の良好な収率が得られる（本発明の化合物とは異
なる構造の化合物についに記載されているが、この方法
は中間体としてジアシル化生成物の形成を包含する）、 最後に、本発明の化合物の３−セト△１，４−構造は極
めてもろく、特に酔妃体中において対応する芳香族化合
物を容易に生成するー こ＼に驚いたことに、かような二次反応は全く見られず
、特にか−る芳香族化をもたらす可能性があるＶ→■及
び■→■ａの段階は極めて満足な態様で実施される。
Claims (6)
- （１）式（Ｉ） 〔上記式中、Ｒ１は１〜４個の炭素原子を含有するアル
キル基を表わし、そしてＲ３は水素原子又は１〜８個の
炭素原子を含有する炭化水素基を表わす〕を有する化合
物の製造法において、式（ＩＩ）の化合物を還元剤で処
理して式（ＩＩＩ）の化合物を得、式（ｍ）の化合物を
銅イオン及び酸素の存在下に強塩基で処理して式（ｆｆ
）の化合物を得、式（ＩＶ）の化合物をヒドロキシルア
ミンで処理して具若しくはａｎｔｉ型の又は−艶」−と
鼾す】−との混合型の式（Ｖ）の化合物を得、式（Ｖ）
の化合物をＲ，Ｃ＝Ｏ基から誘導さｎるアシル化剤及び
還元剤で処理してＥ若しくは２異性体型の又はＥ異性体
と２異性体との混合型の式（Ｖｌ） 〔式中、１１．け先に記載の意味を有する〕の化合物を
得、式（■［）の化合物をエポキシ化剤で処理して脱水
後に式（■） の化合物を祠、式（■）の化合物をハロゲン化剤で処理
し次いで加水分解して式（■） υ 〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす〕の化合物を得
、そして式（■）の化合物をアシル基Ｒ８Ｃ０−の誘導
体で処理して式（Ｉ）の目的化合物を得ることを特徴と
する方法。 - （２） Ｒ１がメチル基を表わし、そしてＲ１が１〜４
個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすことを特徴
とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 - （３） （ａ） 式（ＩＩ）の化合物を式（ＴＩＩ）の
化合物へ転化するのに用いられる還元剤が、パラジウム
によって触媒された水素化Ｆリスｎ−ブチルすずであり
、 （ｂ）式（ｍ）の化合物が、酢′ｒｇ１第二銅の存在下
に且つ酸素のバブリング下に１，４−ジアザビシクロ（
２，２，２）オクタンによって式（ＩＶ）の化合物に転
化され、 （ｅ）式（Ｖ）の化合物が、鉄の存在下に無水酢酸／酢
酸混合物によって式（Ｖｌ）の化合物に転化され、 （ｄ） 式（ＶＩ）の化合物が、メタクロル過安息香酸
によって式（■）の化合物に転化され、（ｅ）式（■）
の化合物を式（ｖＩｌりの化合物に転化させるのに用い
られるハロゲン化剤がピリジニウムペルプロミドである
、 ことを特徴とする特許請求の範囲第１又は２項記載の方
法。 - （４）新規な工業製品としての、特許請求の範囲第１項
記載の式（ｍ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（■）の化合物、
式（■ａ）Ｈａｌ Ｈ 〔式中、Ｈａｌ 及びＲ１は特許請求の範囲第１項記載
の意味を有する〕の化合物、並びに式（■）の化合物。 - （５）新規な工業製品としての式（ｍ）の化合物。
- （６） 新規な工業製品としての式（Ｄ）〔式中、Ｒ１
は特許請求の範囲第１項記載の意味を有しモしてＸは水
素原子又はハロゲン原子を表わす〕の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR848401684A FR2559156B1 (fr) | 1984-02-03 | 1984-02-03 | Procede de preparation de derives de la prednisone et produits intermediaires de ce procede |
| FR8401684 | 1984-02-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60237096A true JPS60237096A (ja) | 1985-11-25 |
Family
ID=9300741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60016711A Withdrawn JPS60237096A (ja) | 1984-02-03 | 1985-02-01 | プレドニソン誘導体の製造法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4601854A (ja) |
| JP (1) | JPS60237096A (ja) |
| AT (1) | AT393683B (ja) |
| BE (1) | BE901627A (ja) |
| CA (1) | CA1225635A (ja) |
| CH (1) | CH662571A5 (ja) |
| DE (1) | DE3503704C2 (ja) |
| FR (1) | FR2559156B1 (ja) |
| GB (1) | GB2153357B (ja) |
| HU (1) | HU191771B (ja) |
| IT (1) | IT1182168B (ja) |
| LU (1) | LU85755A1 (ja) |
| NL (1) | NL194613C (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04316593A (ja) * | 1991-02-21 | 1992-11-06 | Japan Tobacco Inc | Ｄ−アロサンの製造方法 |
| CN108014117A (zh) * | 2017-05-19 | 2018-05-11 | 南开大学 | 糖皮质激素受体的小分子拮抗剂 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1158492A (en) * | 1966-02-09 | 1969-07-16 | Boots Pure Drug Co Ltd | Improvements in Acylated Steroids |
| CH490362A (de) * | 1967-04-03 | 1970-05-15 | Upjohn Co | Verfahren zur Herstellung von 20-Ketosteroidverbindungen |
| YU41412B (en) * | 1978-08-15 | 1987-04-30 | Gist Brocades Nv | Process for obtaining 17 beta-hydroxy -3-dxo-17 alpha-pregn-4-en-21-carboxylic acid |
| HU179980B (en) * | 1979-12-28 | 1983-01-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing substituted steroid-spiro-oxazolidinone derivatives |
| FR2493324B1 (ja) * | 1980-11-05 | 1983-01-21 | Roussel Uclaf | |
| JPS5788198A (en) * | 1980-11-21 | 1982-06-01 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Synthetic intermediate of corticoids |
-
1984
- 1984-02-03 FR FR848401684A patent/FR2559156B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-01-28 US US06/695,485 patent/US4601854A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-01 IT IT47630/85A patent/IT1182168B/it active
- 1985-02-01 JP JP60016711A patent/JPS60237096A/ja not_active Withdrawn
- 1985-02-01 CH CH474/85A patent/CH662571A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-02-01 BE BE0/214432A patent/BE901627A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-02-01 SE SE8500462A patent/SE8500462L/ not_active Application Discontinuation
- 1985-02-01 CA CA000473406A patent/CA1225635A/fr not_active Expired
- 1985-02-01 LU LU85755A patent/LU85755A1/fr unknown
- 1985-02-01 HU HU85399A patent/HU191771B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-02-04 GB GB08502765A patent/GB2153357B/en not_active Expired
- 1985-02-04 NL NL8500297A patent/NL194613C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-02-04 AT AT0031885A patent/AT393683B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-04 DE DE3503704A patent/DE3503704C2/de not_active Expired - Fee Related
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|---|---|
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| SE8500462L (sv) | 1985-08-04 |
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|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |