JPS60237096A - プレドニソン誘導体の製造法 - Google Patents
プレドニソン誘導体の製造法Info
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- JPS60237096A JPS60237096A JP60016711A JP1671185A JPS60237096A JP S60237096 A JPS60237096 A JP S60237096A JP 60016711 A JP60016711 A JP 60016711A JP 1671185 A JP1671185 A JP 1671185A JP S60237096 A JPS60237096 A JP S60237096A
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- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
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- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明の課題は、プ1/ドニソン誘導体の製造法にある
。また、本発明の課題は1.この方法の中間体生成物に
ある。
。また、本発明の課題は1.この方法の中間体生成物に
ある。
本発明の課題は、式(I)
〔上記式中、R1は1〜4個の炭素原子を含有するアル
キル基を表わし、そしてR6は水素原子又は1〜8個の
炭素原子を含有する炭化水素基を表わす〕を有する化合
物の製造法にある。
キル基を表わし、そしてR6は水素原子又は1〜8個の
炭素原子を含有する炭化水素基を表わす〕を有する化合
物の製造法にある。
この製造法は、式(TI)
の化合物を還元剤で処理して式(TIr)の化合物を得
、式(m)の化合物を銅イオン及び酸素の存在下に強塩
基で処理して式 の化合物を得、式(IV)の化合物をヒドロキシルアミ
ンで処理して一すヮ若しくはMリー型の又はすPと懸り
との混合型の式(V) の化合物を得、式(V)の化合物をR,C=O基か式(
VI) 〔式中、R3は先に記載の意味を有する〕の化合物を得
、式(VT)の化合物をエポキシ化剤で処理して脱水後
に式(■) の化合物を得、式(■)の化合物をハロゲン化剤で処理
し次いで加水分解して式(■) 〔式中、Halはハロゲン化剤を表わす〕の化合物を得
、そして式(■)の化合物をアシル基R1C0−の誘導
体で処理して式(I)の目的化合物を得ることを特徴と
する。
、式(m)の化合物を銅イオン及び酸素の存在下に強塩
基で処理して式 の化合物を得、式(IV)の化合物をヒドロキシルアミ
ンで処理して一すヮ若しくはMリー型の又はすPと懸り
との混合型の式(V) の化合物を得、式(V)の化合物をR,C=O基か式(
VI) 〔式中、R3は先に記載の意味を有する〕の化合物を得
、式(VT)の化合物をエポキシ化剤で処理して脱水後
に式(■) の化合物を得、式(■)の化合物をハロゲン化剤で処理
し次いで加水分解して式(■) 〔式中、Halはハロゲン化剤を表わす〕の化合物を得
、そして式(■)の化合物をアシル基R1C0−の誘導
体で処理して式(I)の目的化合物を得ることを特徴と
する。
R1の基としては、メチル、エチル、プロピル、。
ブチル、イソプルピル及びt−ブチル基を挙げることが
できる。
できる。
R1が炭化水素基を表わすときには、これも亦、R1に
ついて先に述べた基から選定されるのが好ましい。
ついて先に述べた基から選定されるのが好ましい。
式(II)の化合物を処理して式(TII)の化合物を
得る際の還元剤は、水素化トリスーt−ブトキシアルミ
ニウムリチウム、銅ビストリフェニルホスフィンボロハ
イドライド、テトラメチルアンモニウムヒドリド鉄テト
ラカルボニル、ジメチルホルムアミド中の水素化はう素
ナトリウム、水素化トリスn−ブチルすず(場合によっ
てはパラジウムによって触媒される)よりなる群から選
定されるのが好ましい。また、式(n)の化合物の還元
は、ローゼンムント法によって実施することもできる。
得る際の還元剤は、水素化トリスーt−ブトキシアルミ
ニウムリチウム、銅ビストリフェニルホスフィンボロハ
イドライド、テトラメチルアンモニウムヒドリド鉄テト
ラカルボニル、ジメチルホルムアミド中の水素化はう素
ナトリウム、水素化トリスn−ブチルすず(場合によっ
てはパラジウムによって触媒される)よりなる群から選
定されるのが好ましい。また、式(n)の化合物の還元
は、ローゼンムント法によって実施することもできる。
式(III)の化合物を処理して式(IV)の化合物を
得る際の強塩基は、好ましくは、を−酪酸カリウム又は
1.4−ジアザビシクロ(2,2,2)オクタンである
。第二銅イオンは、酢#第二銅によってもたらされるの
が好ましい。酸素は、バブリングによって導入されるの
が好ましい。
得る際の強塩基は、好ましくは、を−酪酸カリウム又は
1.4−ジアザビシクロ(2,2,2)オクタンである
。第二銅イオンは、酢#第二銅によってもたらされるの
が好ましい。酸素は、バブリングによって導入されるの
が好ましい。
式(IV)の化合物は、好ましくは僅かに酸性の媒体中
においてヒドロキシルアミンで処理される。
においてヒドロキシルアミンで処理される。
例えば、緩衝剤を加えた酢酸/酢酸ナトリウム混合物が
使用される。ヒドロキシルアミンは、塩酸塩の形態で使
用されるのが好ましい。この操作は、ピリジン、メタノ
ール/ジオキサン、メタノール又はメタノール/水の如
き溶剤又は溶剤混合物中で実施することができる。また
、この操作は、緩衝剤を加えた酢酸/酢酸ナトリウム/
水媒体中で実施することもできる。
使用される。ヒドロキシルアミンは、塩酸塩の形態で使
用されるのが好ましい。この操作は、ピリジン、メタノ
ール/ジオキサン、メタノール又はメタノール/水の如
き溶剤又は溶剤混合物中で実施することができる。また
、この操作は、緩衝剤を加えた酢酸/酢酸ナトリウム/
水媒体中で実施することもできる。
温度は周凹温度〜100℃の間でよく、そして反応時間
は例えば2〜40時間の間でよい。
は例えば2〜40時間の間でよい。
式(VI)の化合物への式(V)の化合物の転化は、好
Yしくは、次の反応剤を用いることによって実施される
。即ち、 アシル化剤は、有機化学分野において知られた標準反応
剤である。例えば、式(R,Co)、0及びR,Go、
Hの無水物/酸混合物を用いることができる。
Yしくは、次の反応剤を用いることによって実施される
。即ち、 アシル化剤は、有機化学分野において知られた標準反応
剤である。例えば、式(R,Co)、0及びR,Go、
Hの無水物/酸混合物を用いることができる。
還元剤は、好ましくは、鉄及びニッケルの如き金属であ
る。この反応温度は、20〜90°C好ましくは約55
〜60゛Cの間であってよい。
る。この反応温度は、20〜90°C好ましくは約55
〜60゛Cの間であってよい。
式(■)の化合物への式(VI)の化合物の転化は、メ
タクロル過安息香酸、過フタル酸、過酢酸及び過き酸か
ら遠足ぎれる過酸であるエポキシ化剤の助けを借りて実
施されるのが好ましい。
タクロル過安息香酸、過フタル酸、過酢酸及び過き酸か
ら遠足ぎれる過酸であるエポキシ化剤の助けを借りて実
施されるのが好ましい。
エポキシ化反応から生成する酸、即ち、メタクロル安息
香酸、フタル酸、酢酸又はぎ際は、トルエン又は塩化メ
チレンの如き溶剤中での例えば還流での加熱によって実
施される脱水反応を促進する。この反応から生じる水は
共沸蒸留によって除去することができる。
香酸、フタル酸、酢酸又はぎ際は、トルエン又は塩化メ
チレンの如き溶剤中での例えば還流での加熱によって実
施される脱水反応を促進する。この反応から生じる水は
共沸蒸留によって除去することができる。
式(1g)の化合物への式(■)の化合物の転化は、第
一にハロゲン化反応剤の作用によって好ましくは息紫化
によって実施される。好ましい反応剤は、ピリジウムペ
ルプロミドPyH”Br3である。この操作&カ、ピリ
ジン又は他の第三アミンの如き塩基の存在下に行われる
のが好ましい。
一にハロゲン化反応剤の作用によって好ましくは息紫化
によって実施される。好ましい反応剤は、ピリジウムペ
ルプロミドPyH”Br3である。この操作&カ、ピリ
ジン又は他の第三アミンの如き塩基の存在下に行われる
のが好ましい。
かくして、単離することができる式(■a)Hal
H
〔式中、Halはハシゲン好ましくは臭素を表わす〕の
化合物が中間体として得られる。次いで、金物に転化さ
れる。この加水分解反応は、例えば還流での加熱によっ
て実施されるのが好ましい。
化合物が中間体として得られる。次いで、金物に転化さ
れる。この加水分解反応は、例えば還流での加熱によっ
て実施されるのが好ましい。
式(I)の化合物への式(MII)の化合物の転化は、
式R,Co、A に−で、Aはアルカリ金属原子好まし
くはナトリウムを表わす)の塩の助けを借りて実施され
るのが好ましい。
式R,Co、A に−で、Aはアルカリ金属原子好まし
くはナトリウムを表わす)の塩の助けを借りて実施され
るのが好ましい。
反応は、水性酸媒体中において場合によってはジメチル
ホルムアミドの如き水混和性の極性溶剤の存在下に実施
されるのが好ましい。かくして、この操作は、酢酸/水
/ジメチルホルムアミド媒体中において実施することが
できる。反応は、好ましくは、加熱によって実施される
。
ホルムアミドの如き水混和性の極性溶剤の存在下に実施
されるのが好ましい。かくして、この操作は、酢酸/水
/ジメチルホルムアミド媒体中において実施することが
できる。反応は、好ましくは、加熱によって実施される
。
本発明の課題であるこの方法は、好ましくは、R1がメ
チル基を表わしそしてR1が1〜4個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わす点で特徴づけられる。また、メ
チルがR1の好ましい基である。
チル基を表わしそしてR1が1〜4個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わす点で特徴づけられる。また、メ
チルがR1の好ましい基である。
好ましい操作法では、本出願の課題である方法は、
(a) 式(n)の化合物を式(III)の化合物へ転
化するのに用いられる還元剤は、パラジウムによって触
媒された水素化トリスn−ブチルすずである、(b)
式(III)の化合物は、酢酸第二銅の存在下に且つ酸
素のバブリング下にt4−ジアザビシクロ(2,2,2
,〕オクタンによって式(IV)の化合物に転化される
、 (c) 式(■)゛の化合物は、鉄の存在下に無水酢酸
/酢酸混合物によって式(■)の化合物に転化される、
(d) 式(Vl)の化合物は、メタクロル過安息香酸
によって式(■)の化合物に転化される、(、) 式(
■)の化合物を式(MIDの化合物に転化させるのに用
いられるハロゲン化剤はピリジニウムベルブ四ミドであ
る、 という点で特徴づけられる。
化するのに用いられる還元剤は、パラジウムによって触
媒された水素化トリスn−ブチルすずである、(b)
式(III)の化合物は、酢酸第二銅の存在下に且つ酸
素のバブリング下にt4−ジアザビシクロ(2,2,2
,〕オクタンによって式(IV)の化合物に転化される
、 (c) 式(■)゛の化合物は、鉄の存在下に無水酢酸
/酢酸混合物によって式(■)の化合物に転化される、
(d) 式(Vl)の化合物は、メタクロル過安息香酸
によって式(■)の化合物に転化される、(、) 式(
■)の化合物を式(MIDの化合物に転化させるのに用
いられるハロゲン化剤はピリジニウムベルブ四ミドであ
る、 という点で特徴づけられる。
拳法の異なった段階間では、本発明は式(V)の化合物
を式(Vl)の化合物にする段階によって特に特徴づけ
られる。アシル化反応を還元剤特に鉄の存在下に実施す
るときには、式(M)の化合物は、中間体としてのジア
シル化生成物を経ずに(かくして、その生成が防止され
る)直接得られる。がくして、′式(■)の化合物の良
好な収率が得られる(本発明の化合物とは異なる構造の
化合物につい1242〜1244 @に記載されている
が、この方法は中間体としてジアシル化生成物の形成を
包含する)。
を式(Vl)の化合物にする段階によって特に特徴づけ
られる。アシル化反応を還元剤特に鉄の存在下に実施す
るときには、式(M)の化合物は、中間体としてのジア
シル化生成物を経ずに(かくして、その生成が防止され
る)直接得られる。がくして、′式(■)の化合物の良
好な収率が得られる(本発明の化合物とは異なる構造の
化合物につい1242〜1244 @に記載されている
が、この方法は中間体としてジアシル化生成物の形成を
包含する)。
最後に、本発明の化合物の6−セト△i、 4− <H
造は極めてもろく、特に酸媒体中において対応する芳香
族化合物を容易に生成する。
造は極めてもろく、特に酸媒体中において対応する芳香
族化合物を容易に生成する。
こ\に驚いたことに、かような二次反応は全く見られず
、特にか\る芳香族化をもたらす可能性がある■→■及
び■→Vllaの段階は極めて満足な態様で実施される
。 ( また、新規な工業製品としての本発明のfll!題は、
先に記載の如き式III、■、■、■、Vl[a及び■
1の化合物にもある。
、特にか\る芳香族化をもたらす可能性がある■→■及
び■→Vllaの段階は極めて満足な態様で実施される
。 ( また、新規な工業製品としての本発明のfll!題は、
先に記載の如き式III、■、■、■、Vl[a及び■
1の化合物にもある。
特に、新規な工業製品としての本発明の課題は、式■及
び式D 〔式中、R1は先に記載の意味を有し、そしてXは水素
摩子又はハロゲン原子を表わす〕の化合物にある。
び式D 〔式中、R1は先に記載の意味を有し、そしてXは水素
摩子又はハロゲン原子を表わす〕の化合物にある。
また、本発明のn題は、先に記載の如き式(Vl)の化
合物、次の径路 (IV) (V) 〔式中、R2は先に記載の意味を有する〕に従って式(
IV)の化合物から出発しての式(■)の化合物の製造
、並びに次の経路 (VIID → (■) 〔式中、R,、R,及びHalは先に記載の意味を有す
る〕に従って式(I)の化合物の製造への式(Vl)の
化合物の応用にある。
合物、次の径路 (IV) (V) 〔式中、R2は先に記載の意味を有する〕に従って式(
IV)の化合物から出発しての式(■)の化合物の製造
、並びに次の経路 (VIID → (■) 〔式中、R,、R,及びHalは先に記載の意味を有す
る〕に従って式(I)の化合物の製造への式(Vl)の
化合物の応用にある。
当然のこと\して、異なる各段階は、先に記載の条件下
で実施される。
で実施される。
式(If)の化合物は、ヨーロッパ特許第39.895
号及び同第59.895号に記載されている。
号及び同第59.895号に記載されている。
式(IV)の化合物は、例えばヨーロッパ特許第2.5
06,305号に記載されている。
06,305号に記載されている。
式(I)の化合物は一般には知られている。
R1=R,=CH,の化合物は例えばベルギー特許第6
61、975号に記載されている。
61、975号に記載されている。
式(■)の化合物の薬理活性化合物特にプレドニソン又
はプレドニソロンへの転化は文献に記載されている。
はプレドニソロンへの転化は文献に記載されている。
次の実施例は、本願発明を例示するものであって、本願
発明を限定するものではない。
発明を限定するものではない。
例 :17α−21−ビス(アセチルオキシ)プレグナ
−14−ジエン−5,11,20−)ジオン 段1fWA : 3.11−ジオキソプレグナ−i、4
−ジエン−20−カルボキサアルデヒド 60mgの塩化パラジウムと480■のトリフェニルホ
スフィンと5υ1のジオキサンとの混合物をアルゴン中
において25℃で40分間攪拌し、次いで80G3のジ
オキサン中に13.5.9の3,11−シオキソプレグ
ナ−1,4−ジエン−20−カルボン酸塩化物を溶解さ
せた溶液を加える。得られた溶液を60℃の温度にし、
次いで20σ3のジオキサン中に12a1の水素化トリ
ブチルすずを溶解させた溶液を加える。15分間以上攪
拌した後、次いで減圧下に濃縮すると、27.litの
生成物が得られる。この生成物をそのま\次の段階で用
いる。Rf=0.3()ルエン/酢酸エチ/I/6:4
)。
−14−ジエン−5,11,20−)ジオン 段1fWA : 3.11−ジオキソプレグナ−i、4
−ジエン−20−カルボキサアルデヒド 60mgの塩化パラジウムと480■のトリフェニルホ
スフィンと5υ1のジオキサンとの混合物をアルゴン中
において25℃で40分間攪拌し、次いで80G3のジ
オキサン中に13.5.9の3,11−シオキソプレグ
ナ−1,4−ジエン−20−カルボン酸塩化物を溶解さ
せた溶液を加える。得られた溶液を60℃の温度にし、
次いで20σ3のジオキサン中に12a1の水素化トリ
ブチルすずを溶解させた溶液を加える。15分間以上攪
拌した後、次いで減圧下に濃縮すると、27.litの
生成物が得られる。この生成物をそのま\次の段階で用
いる。Rf=0.3()ルエン/酢酸エチ/I/6:4
)。
段階B:ブレグナー1.4−ジエン−3,11,20−
)ジオンー夜にわたって、20gの3.11−ジオキソ
プレグナ−1,4−ジエン−20−カルボキサアルデヒ
ドと100cIn1のジメチルホルムアミドと2021
のt4−ジアザビシクロ(2,2,23−オクタンとα
16gの水利酢酸銅と0.13 gの2,2′−ビピリ
ジンとの混合物を酸素流れ中においてパップリングさせ
ながら40〜45℃に加熱する。
)ジオンー夜にわたって、20gの3.11−ジオキソ
プレグナ−1,4−ジエン−20−カルボキサアルデヒ
ドと100cIn1のジメチルホルムアミドと2021
のt4−ジアザビシクロ(2,2,23−オクタンとα
16gの水利酢酸銅と0.13 gの2,2′−ビピリ
ジンとの混合物を酸素流れ中においてパップリングさせ
ながら40〜45℃に加熱する。
この混合物を1tの氷水と4cm”の12N−塩酸との
混合物中に注入する。4QQcm”の酢酸エチルで3回
抽出した後、有機相を水中で洗浄し、脱水しそして減圧
下に濃縮すると、25gの粗生成物が得られる。これを
シリカでクロマトグラフにかける(溶離剤:トルエン/
酢酸エチル1:1)。
混合物中に注入する。4QQcm”の酢酸エチルで3回
抽出した後、有機相を水中で洗浄し、脱水しそして減圧
下に濃縮すると、25gの粗生成物が得られる。これを
シリカでクロマトグラフにかける(溶離剤:トルエン/
酢酸エチル1:1)。
7.6511の目的化合物が得られる。Rf=0.2オ
キシム 4.5gのプレグナ−1,4−ジエン−3,11,20
−トリオンを1+3cIn”の酢酸中に入れた混合物を
25℃において完全に溶解するまで攪拌し、次いで5c
Tn3の蒸留水及び4.5gの酢酸ナトリウムを両者一
度に加える。25℃で10分間攪拌してから18℃に冷
却した後、115.9のヒドロキシルアミンヒドロクロ
リドを一度に加え、そして攪拌を18〜20℃に維持す
る。
キシム 4.5gのプレグナ−1,4−ジエン−3,11,20
−トリオンを1+3cIn”の酢酸中に入れた混合物を
25℃において完全に溶解するまで攪拌し、次いで5c
Tn3の蒸留水及び4.5gの酢酸ナトリウムを両者一
度に加える。25℃で10分間攪拌してから18℃に冷
却した後、115.9のヒドロキシルアミンヒドロクロ
リドを一度に加え、そして攪拌を18〜20℃に維持す
る。
2時間後、混合物を攪拌下に25Qz”の氷水中に注入
し、次いで30分間放置し、分離後、水中で洗浄しそし
て減圧において40℃で16時間乾燥させると、467
gの目的化合物が得られる。
し、次いで30分間放置し、分離後、水中で洗浄しそし
て減圧において40℃で16時間乾燥させると、467
gの目的化合物が得られる。
Rf=0.5(溶離剤:塩化メチレン/アセトン8:2
)。
)。
l1且:N−(3,11−ジオキソプレグナ−1,4゜
17 (20)−)ジエン−20−イル)アセトアミド
(E+Z ) 2.97.9のプレグナ−1,4−ジエン−3,11゜
20−トリオン−20−オキシムと15crn1の酢酸
無水物と1001の酢酸との混合物を攪拌下に55℃で
30分間加熱し、次いで55℃において1gの粉末鉄を
30分間にわたって加える。
17 (20)−)ジエン−20−イル)アセトアミド
(E+Z ) 2.97.9のプレグナ−1,4−ジエン−3,11゜
20−トリオン−20−オキシムと15crn1の酢酸
無水物と1001の酢酸との混合物を攪拌下に55℃で
30分間加熱し、次いで55℃において1gの粉末鉄を
30分間にわたって加える。
55℃で2時間15分後に、混合物を+10℃に冷却し
、そして攪拌下に250α1の氷水中に注入する。
、そして攪拌下に250α1の氷水中に注入する。
塩化メチレンで抽出し、炭酸ナトリウムの水溶液で洗浄
し、脱水しそして減圧下に濃縮すると、3.6gの粗生
成物が得られる。これをシリカでクロマトグラフにかけ
る(溶離剤:トルエン/アセトン6:4次いで5:5)
。脱水後、2.72 gの目的化合物が単離される(
E+Z )。
し、脱水しそして減圧下に濃縮すると、3.6gの粗生
成物が得られる。これをシリカでクロマトグラフにかけ
る(溶離剤:トルエン/アセトン6:4次いで5:5)
。脱水後、2.72 gの目的化合物が単離される(
E+Z )。
段階E: (17α)−21−メチル−4′−メチレン
スピロ〔アンドロスタ−1,4−ジエン−1Z51(4
’ H)−オキサゾール)−3,11−ジオン36BT
J19のN−(!i、11−ジオキソプレグナ−1、4
,17(20) −)ジエン−20−イル)アセトアミ
ド(E+Z )をj5cm”の塩化メチレン中2 に入れた混合物を20℃において完全に溶解するまで攪
拌し、次いで0℃に冷却し、207■のメタクロル過安
息香酸を一度に加え、次いで0〜3℃で30分間維持し
、次いで塩化メチレンの還流まで2時間15分間加熱す
る。
スピロ〔アンドロスタ−1,4−ジエン−1Z51(4
’ H)−オキサゾール)−3,11−ジオン36BT
J19のN−(!i、11−ジオキソプレグナ−1、4
,17(20) −)ジエン−20−イル)アセトアミ
ド(E+Z )をj5cm”の塩化メチレン中2 に入れた混合物を20℃において完全に溶解するまで攪
拌し、次いで0℃に冷却し、207■のメタクロル過安
息香酸を一度に加え、次いで0〜3℃で30分間維持し
、次いで塩化メチレンの還流まで2時間15分間加熱す
る。
20℃に冷却してから炭酸ナトリウムの10%水溶液で
洗浄し、水洗し、脱水しそして濃縮した後に、残留物を
シリカでクロマトグラフにかける(溶離剤:塩化メチレ
ン/アセトン85/15次いで80/20次いで60/
40)。減圧下で濃縮乾固後に、199■の目的化合物
が得られる。
洗浄し、水洗し、脱水しそして濃縮した後に、残留物を
シリカでクロマトグラフにかける(溶離剤:塩化メチレ
ン/アセトン85/15次いで80/20次いで60/
40)。減圧下で濃縮乾固後に、199■の目的化合物
が得られる。
Rf=0.4(塩化メチレン/アセトン80/20)。
段階F:(17α)−4′−(ブロムメチレン)−2−
メチルスピロ〔アンドロスタ−1、4−ジエン−17、
5′(4′H)オキサゾール)−3,11−ジオン 0.898gの(17α)−2′−メチル−4′−メチ
レンスピロ〔アンドロスタ−1,4−ジエン−17、5
′、(4′H)−オキサゾール)−3,11−ジオント
34cm3の塩化メチレンと1.7cm3のピリジンと
の混合物を0℃に冷却し、そして15分間にわたって0
.86gのピリジニウムペルプロミドを加える。0〜3
℃で2時間維持し、次いでチオ硫酸ナトリウムの希薄水
溶液で洗浄し、次いで水洗し、次いで減圧下に塩化メチ
レンを留去すると、約2gの目的粗生成物が得られる。
メチルスピロ〔アンドロスタ−1、4−ジエン−17、
5′(4′H)オキサゾール)−3,11−ジオン 0.898gの(17α)−2′−メチル−4′−メチ
レンスピロ〔アンドロスタ−1,4−ジエン−17、5
′、(4′H)−オキサゾール)−3,11−ジオント
34cm3の塩化メチレンと1.7cm3のピリジンと
の混合物を0℃に冷却し、そして15分間にわたって0
.86gのピリジニウムペルプロミドを加える。0〜3
℃で2時間維持し、次いでチオ硫酸ナトリウムの希薄水
溶液で洗浄し、次いで水洗し、次いで減圧下に塩化メチ
レンを留去すると、約2gの目的粗生成物が得られる。
これをそのまま次の段階で用いる。Rf=0.5(溶離
剤:塩化メチレン/アセトン8/2) 段階G:17α−(アセチルオキシ)−21−ブロムプ
レグナ−1,4−ジエン−3,11,20−トリオン2
.5gの(17α)−4′−(ブロムメチレン)−2−
メチルスピロ〔アンドロスタ−1,4−ジエン−17、
5′(4′H)−オキサゾール)−3,11−ジオンを
10cm3の酢酸及び10cm3の水中に入れた混合物
を窒素雰囲気中において還流で6時間加熱し、次いで周
囲温度に冷却し、そして100cm3の氷水中に注入し
た。塩化メチレンで抽出し、炭酸ナトリウムの10%水
溶液で3回洗浄し、次いで水中で洗浄し、脱水しそして
減圧下に濃縮乾固すると、1.03gの粗生成物が得ら
れる。これをそのまゝ次の段階で用いる。Rf=0.5
3(溶離剤:塩化メチレン/アセトン8/2)。
剤:塩化メチレン/アセトン8/2) 段階G:17α−(アセチルオキシ)−21−ブロムプ
レグナ−1,4−ジエン−3,11,20−トリオン2
.5gの(17α)−4′−(ブロムメチレン)−2−
メチルスピロ〔アンドロスタ−1,4−ジエン−17、
5′(4′H)−オキサゾール)−3,11−ジオンを
10cm3の酢酸及び10cm3の水中に入れた混合物
を窒素雰囲気中において還流で6時間加熱し、次いで周
囲温度に冷却し、そして100cm3の氷水中に注入し
た。塩化メチレンで抽出し、炭酸ナトリウムの10%水
溶液で3回洗浄し、次いで水中で洗浄し、脱水しそして
減圧下に濃縮乾固すると、1.03gの粗生成物が得ら
れる。これをそのまゝ次の段階で用いる。Rf=0.5
3(溶離剤:塩化メチレン/アセトン8/2)。
段階H:17α−21−ビス(アセチルオキシ)プレグ
ナ−1,4−ジエン−3,11,20−)トリオン1、
03gの17α−(アセチルオキシ)−21−ブロムプ
レグナ−1,4−ジエン−3,11,20−トリオンと
5cm3のジメチルホルムアミドと0.6gの酢酸ナト
リウムと0.1cm3の酢酸と0.05am3の水との
混合物を窒素雰囲気中において19時間にわたって60
℃で加熱する。
ナ−1,4−ジエン−3,11,20−)トリオン1、
03gの17α−(アセチルオキシ)−21−ブロムプ
レグナ−1,4−ジエン−3,11,20−トリオンと
5cm3のジメチルホルムアミドと0.6gの酢酸ナト
リウムと0.1cm3の酢酸と0.05am3の水との
混合物を窒素雰囲気中において19時間にわたって60
℃で加熱する。
次いで、0.6gの酢酸ナトリウム、0.1cm3の酢
酸及び2cm3のジメチルホルムアミドを全部一度に加
え、そして60℃で9時間保つ。
酸及び2cm3のジメチルホルムアミドを全部一度に加
え、そして60℃で9時間保つ。
周囲湿度に冷却し、10cm3の水中に注入し、塩化メ
チレンで抽出し、蒸留水で洗浄し、脱水しそして減圧下
に濃縮すると、1.05gの生成物が得られる。これを
シリカでクロマトグラフにかける(溶離剤:塩化メチレ
ン/アセトン9:1)。
チレンで抽出し、蒸留水で洗浄し、脱水しそして減圧下
に濃縮すると、1.05gの生成物が得られる。これを
シリカでクロマトグラフにかける(溶離剤:塩化メチレ
ン/アセトン9:1)。
減圧下に濃縮乾固すると、566mgの目的化合物が得
られる。
られる。
手続補正書(方式う
昭和60年6月17目
特許辰官志賀 学殿
事件の表示 昭和60年特願第16711 号発明の名
称 プレドニソン誘導体の製造法及びこの方法の中間体
生成物 補正をする者 事件との関係 特許出願人 名 称 ルセルーユクラフ 代理人 〒103 補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄(第16頁)補正の内容
別紙の通り 特徴づけられる。アシル化反応を還元剤特に鉄の存在下
に実施するときには、式(VT)の化合物は、中間体と
してのジアシル化生成物を経ずに(かくして、その生成
が防止される)直接得られる。かくして、式(VT)の
化合物の良好な収率が得られる(本発明の化合物とは異
なる構造の化合物についに記載されているが、この方法
は中間体としてジアシル化生成物の形成を包含する)、 最後に、本発明の化合物の3−セト△1,4−構造は極
めてもろく、特に酔妃体中において対応する芳香族化合
物を容易に生成するー こ\に驚いたことに、かような二次反応は全く見られず
、特にか−る芳香族化をもたらす可能性があるV→■及
び■→■aの段階は極めて満足な態様で実施される。
称 プレドニソン誘導体の製造法及びこの方法の中間体
生成物 補正をする者 事件との関係 特許出願人 名 称 ルセルーユクラフ 代理人 〒103 補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄(第16頁)補正の内容
別紙の通り 特徴づけられる。アシル化反応を還元剤特に鉄の存在下
に実施するときには、式(VT)の化合物は、中間体と
してのジアシル化生成物を経ずに(かくして、その生成
が防止される)直接得られる。かくして、式(VT)の
化合物の良好な収率が得られる(本発明の化合物とは異
なる構造の化合物についに記載されているが、この方法
は中間体としてジアシル化生成物の形成を包含する)、 最後に、本発明の化合物の3−セト△1,4−構造は極
めてもろく、特に酔妃体中において対応する芳香族化合
物を容易に生成するー こ\に驚いたことに、かような二次反応は全く見られず
、特にか−る芳香族化をもたらす可能性があるV→■及
び■→■aの段階は極めて満足な態様で実施される。
Claims (6)
- (1)式(I) 〔上記式中、R1は1〜4個の炭素原子を含有するアル
キル基を表わし、そしてR3は水素原子又は1〜8個の
炭素原子を含有する炭化水素基を表わす〕を有する化合
物の製造法において、式(II)の化合物を還元剤で処
理して式(III)の化合物を得、式(m)の化合物を
銅イオン及び酸素の存在下に強塩基で処理して式(ff
)の化合物を得、式(IV)の化合物をヒドロキシルア
ミンで処理して具若しくはanti型の又は−艶」−と
鼾す】−との混合型の式(V)の化合物を得、式(V)
の化合物をR,C=O基から誘導さnるアシル化剤及び
還元剤で処理してE若しくは2異性体型の又はE異性体
と2異性体との混合型の式(Vl) 〔式中、11.け先に記載の意味を有する〕の化合物を
得、式(■[)の化合物をエポキシ化剤で処理して脱水
後に式(■) の化合物を祠、式(■)の化合物をハロゲン化剤で処理
し次いで加水分解して式(■) υ 〔式中、Halはハロゲン原子を表わす〕の化合物を得
、そして式(■)の化合物をアシル基R8C0−の誘導
体で処理して式(I)の目的化合物を得ることを特徴と
する方法。 - (2) R1がメチル基を表わし、そしてR1が1〜4
個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすことを特徴
とする特許請求の範囲第1項記載の方法。 - (3) (a) 式(II)の化合物を式(TII)の
化合物へ転化するのに用いられる還元剤が、パラジウム
によって触媒された水素化Fリスn−ブチルすずであり
、 (b)式(m)の化合物が、酢′rg1第二銅の存在下
に且つ酸素のバブリング下に1,4−ジアザビシクロ(
2,2,2)オクタンによって式(IV)の化合物に転
化され、 (e)式(V)の化合物が、鉄の存在下に無水酢酸/酢
酸混合物によって式(Vl)の化合物に転化され、 (d) 式(VI)の化合物が、メタクロル過安息香酸
によって式(■)の化合物に転化され、(e)式(■)
の化合物を式(vIlりの化合物に転化させるのに用い
られるハロゲン化剤がピリジニウムペルプロミドである
、 ことを特徴とする特許請求の範囲第1又は2項記載の方
法。 - (4)新規な工業製品としての、特許請求の範囲第1項
記載の式(m)、(V)、(VI)、(■)の化合物、
式(■a)Hal H 〔式中、Hal 及びR1は特許請求の範囲第1項記載
の意味を有する〕の化合物、並びに式(■)の化合物。 - (5)新規な工業製品としての式(m)の化合物。
- (6) 新規な工業製品としての式(D)〔式中、R1
は特許請求の範囲第1項記載の意味を有しモしてXは水
素原子又はハロゲン原子を表わす〕の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR848401684A FR2559156B1 (fr) | 1984-02-03 | 1984-02-03 | Procede de preparation de derives de la prednisone et produits intermediaires de ce procede |
FR8401684 | 1984-02-03 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60237096A true JPS60237096A (ja) | 1985-11-25 |
Family
ID=9300741
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60016711A Withdrawn JPS60237096A (ja) | 1984-02-03 | 1985-02-01 | プレドニソン誘導体の製造法 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
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JP (1) | JPS60237096A (ja) |
AT (1) | AT393683B (ja) |
BE (1) | BE901627A (ja) |
CA (1) | CA1225635A (ja) |
CH (1) | CH662571A5 (ja) |
DE (1) | DE3503704C2 (ja) |
FR (1) | FR2559156B1 (ja) |
GB (1) | GB2153357B (ja) |
HU (1) | HU191771B (ja) |
IT (1) | IT1182168B (ja) |
LU (1) | LU85755A1 (ja) |
NL (1) | NL194613C (ja) |
SE (1) | SE8500462L (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04316593A (ja) * | 1991-02-21 | 1992-11-06 | Japan Tobacco Inc | D−アロサンの製造方法 |
CN108014117A (zh) * | 2017-05-19 | 2018-05-11 | 南开大学 | 糖皮质激素受体的小分子拮抗剂 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1158492A (en) * | 1966-02-09 | 1969-07-16 | Boots Pure Drug Co Ltd | Improvements in Acylated Steroids |
CH490362A (de) * | 1967-04-03 | 1970-05-15 | Upjohn Co | Verfahren zur Herstellung von 20-Ketosteroidverbindungen |
YU41412B (en) * | 1978-08-15 | 1987-04-30 | Gist Brocades Nv | Process for obtaining 17 beta-hydroxy -3-dxo-17 alpha-pregn-4-en-21-carboxylic acid |
HU179980B (en) * | 1979-12-28 | 1983-01-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing substituted steroid-spiro-oxazolidinone derivatives |
FR2493324B1 (ja) * | 1980-11-05 | 1983-01-21 | Roussel Uclaf | |
JPS5788198A (en) * | 1980-11-21 | 1982-06-01 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Synthetic intermediate of corticoids |
-
1984
- 1984-02-03 FR FR848401684A patent/FR2559156B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-01-28 US US06/695,485 patent/US4601854A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-01 IT IT47630/85A patent/IT1182168B/it active
- 1985-02-01 JP JP60016711A patent/JPS60237096A/ja not_active Withdrawn
- 1985-02-01 CH CH474/85A patent/CH662571A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-02-01 BE BE0/214432A patent/BE901627A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-02-01 SE SE8500462A patent/SE8500462L/ not_active Application Discontinuation
- 1985-02-01 CA CA000473406A patent/CA1225635A/fr not_active Expired
- 1985-02-01 LU LU85755A patent/LU85755A1/fr unknown
- 1985-02-01 HU HU85399A patent/HU191771B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-02-04 GB GB08502765A patent/GB2153357B/en not_active Expired
- 1985-02-04 NL NL8500297A patent/NL194613C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-02-04 AT AT0031885A patent/AT393683B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-04 DE DE3503704A patent/DE3503704C2/de not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Publication date |
---|---|
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BE901627A (fr) | 1985-08-01 |
DE3503704C2 (de) | 1994-06-30 |
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NL194613C (nl) | 2002-09-03 |
NL8500297A (nl) | 1985-09-02 |
IT8547630A1 (it) | 1986-08-01 |
LU85755A1 (fr) | 1985-10-22 |
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FR2559156A1 (fr) | 1985-08-09 |
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GB8502765D0 (en) | 1985-03-06 |
HUT37630A (en) | 1986-01-23 |
NL194613B (nl) | 2002-05-01 |
GB2153357B (en) | 1988-04-07 |
DE3503704A1 (de) | 1985-08-08 |
CA1225635A (fr) | 1987-08-18 |
GB2153357A (en) | 1985-08-21 |
SE8500462L (sv) | 1985-08-04 |
AT393683B (de) | 1991-11-25 |
CH662571A5 (fr) | 1987-10-15 |
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---|---|---|---|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |