AT393683B - Verfahren zur herstellung von prednisonderivaten - Google Patents

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Description

AT393 683 B
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Prednisonderivaten. Sie betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
worin Rj eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen bedeuten.
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
reduziert, welche man mit einer starken Base in Gegenwart von Kupferionen und Sauerstoff behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel
-2-
AT 393 683 B in syn- oder anti-Form oder in Form eines Gemisches aus syn- und anti-Verbindungen überführt, welche man mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure derFormel R2-COOH acyliert und anschließend zur neuen Verbindung der allgemeinen Formel
(VI) in Form eines Isomeren E oder Z oder als Gemisch der Isomeren E und Z reduziert, worin I^ die vorher angeführte Bedeutung hat, welche Verbindung der Formel VI man epoxidiert und anschließend zur neuen Verbindung der allgemeinen Formel
(VII) dehydratisiert, die man halogeniert und anschließend zur neuen Verbindung der allgemeinen Formel
(VIII) hydrolisiert, worin Hai für ein Halogenatom steht, die man mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der Formel Rj COOH acyliert.
Unter den Bedeutungen von R j sind die Gruppen Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, tert-Butyl anzuführen.
Wenn R2 eine Alkylgruppe bedeutet, wird sie desgleichen vorzugsweise aus den vorher für Rj angeführten Bedeutungen ausgewählt.
Zur näheren Erläuterung der Erfindung im Lichte des Standes der Technik wird folgendes ausgefiihrt: In allgemeiner Weise ist in da- DEOS 3 144 009 der Übergang von der Zwischenverbindung VI entsprechenden Verbindungen zu solchen, welche dem oben genannten Intermediär VII entsprechen, beschrieben. Weiters ist aus dieser DE-OS die Überführung der dem Intermediär VII entsprechenden Verbindungen in dem Ausgangsprodukt VIII der Endstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens entsprechende Produkte bekanntgeworden. Dort sind allerdings keine ausgewählten Verbindungen spezifisch angegeben, vielmehr ist dort nur ein aus eine Vielfalt von Variationsmöglichkeiten aufweisenden, nur allgemein bezeichnten Ringen aufgebautes Steroid-Grundgerüst - also etwa eine allgemeine „summarische“ Strukturformel angegeben. Die erfindungsgemäß genau spezifizierten Intermediären sind dort nicht konkret genannt. Ähnlich verhält es sich mit der DE-OS 1768116, in welcher ebenfalls nur in allgemeiner Form eine der Reaktion des Intermediärs III zum Zwischenprodukt IV entsprechendeUmsetzung beschrieben ist. Auch in der letztgenannten DE-OS ist das Steroidsystem nur summarisch charakterisiert -3-
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Schließlich ist aus der JP-OS 5 788 200 eine, allerdings über ein gesondertes Diacyl-Intermediär laufende, Umsetzung von Zwischenprodukt (V) zum Intermediär (VI) bekanntgeworden. Zusätzlich ist zu bemerken, daß die Verbindungen gemäß den 3 genannten, durch isolierte Einzelstufen charakterisierten Verfahren offenbarenden Schriften vom erfindungsgemäß erhältlichen Endprodukt und von den im erfindungsgemäßen Prozeß auftretenden Intermediären in ihren Substituenten breit variieren. Diese drei Druckschriften beschreiben jeweils isoliert voneinander^verschiedene einzelne oder höchstens zwei aufeinanderfolgende Stufen des oben erläuterten erfindungsgemäßen Verfahrens zum Erhalt von nur durch Globalformeln charakterisierten Verbindungen. Sie konnten tatsächlich keine Anregung geben, den neuen, hinsichtlich der Ausgangs-, Intermediär- und Endprodukte genau spezifizierten, auf 7 Zwischenstufen beruhenden Synthese-Prozeß zu entwickeln. Der in jedem der 7 Unter-Prozesse zu »wartende, multiplikativ sich vergrößernde Ausbeute-Verlust mußte dem neuen Vielstufen-Prozeß als ganz wesentlich entgegenstehen, als Hindernis erscheinen und ebenso dieFüllevonNebenreaktionen und damitpotentiell ansteigenden Schwierigkeiten und Problemen von Stufe zu Stufe. Überraschenderweise zeigte sich, daß der neue Vielstufen-Prozeß, der ganz spezifisch auf die gezielte Herstellung einer einzigen Verbindung mit zwei innerhalb ganz enger Grenzet variierbaren Substituenten, die nur zwischen Wasserstoff und Alkyl wählbar sind, hin entwickelt worden ist, die zu erwartenden Nachteile praktisch nicht aufwies. Überraschend sind weiterhin die Effekte des infolge seiner Vielstufigkeit kompliziert scheinenden Verfahrens, die darin bestehen, daß a) die - schließlich acylierte - OH-Gruppe stereospezifisch in die Position 17a - also direkt in der vorteilhaften Konfiguration · eingebaut wird und daß außerdem b) eine einfache, problemlose „Zweimal-Funktionalisierung“ der Positionen 17 und 21 erfolgt
Diese Effekte konnten aufgrund der Kenntnis der jeweils nur torsohaften, bisher nur für durch globale S trukturformeln charakterisierte Verbindungen bekannten Einzelstufen, gemäß den oben behandelten Druckschriften, nicht vorausgesagt werden, sondern resultieren erst aus dem oben genau im Ablauf angegebenen, neu entwickelten Mehrstufen-Prozeß.
Die Reduktion der Verbindung der Formel Π wird vorzugsweise mit Triter.butoxyaluminiumlithiumhydrid, Kupfer-bis-triphenylphosphinborhydrid, Tetramethylammonium-hydroeisentetracarbonyl, Natriumborhydrid in Dimethylformamid, Tris-n-butylzinnhydrid, gegebenenfalls katalysiert durch Palladium oder nach der Methode ναι Rosenmund durchgeführt
Die starke Base, mit der man die Verbindung der Formel ΙΠ behandelt ist vorzugsweise Kalium-tertbutylat oder 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan. Die Kupferionen werden vorzugsweise durch Kupferacetat eingebrachL Der Sauerstoff wird vorzugsweise durch Hindurchleiten eingeführt
Man behandelt die Verbindung der Formel IV mit Hydroxylamin, vorzugsweise in schwach saurem Medium, z. B. mit einem Puffergemisch aus Essigsäure/Natriumacetat Man verwendet das Hydroxylamin vorzugsweise in Form des Hydrochlorids. Man kann in einem Lösungsmittel oder in einem Gemisch aus Lösungsmitteln, wiePyridin, Methanol/Dioxan, Methanol oder Methanol/Wasser arbeiten. Man kann in einem Puffergemisch Essigsäure/ Natriumacetat/Wasser arbeiten.
Die Temperatur kann gewählt werden zwischen Umgebungstemperatur und 100 °C; die Dauer der Reaktion kann beispielsweise zwischen 2 h und 40 h variiert werden.
Die Überführung von Verbindungen der Formel V in Verbindungen der Formel VI wird vorzugsweise unter Verwendung folgender Reagenzien durchgeführt:
Als Acylierungsmittel wird vorzugsweise ein Gemisch aus Anhydrid und Säure mit den Formeln ^CO^O und R2COOH verwendet
Das Reduktionsmittel ist vorzugsweise ein Metall, wie Eisen oder Nickel; die Reaktionstemperatur kann zwischen 20 °C und 90 °C gewählt werden, vorzugsweise in der Größenordnung von 55-60 °C.
Die Verbindungen der Formel VI werden vorzugsweise in Verbindungen der Formel VH mit einer Persäure, z. B. m-Chlorperbenzoesäure, Perphthalsäure, Peressigsäure und Perameisensäure überführt
Die bei der Reaktion entstehende Säure, wie m-Chlorbenzoesäure, Phthalsäure, Essigsäure oder Ameisensäure, begünstigt die Dehydratisierung, welche durch Erwärmen, beispielsweise unter Rückfluß, in einem Lösungsmittelmedium, wie Toluol oder Methylenchlorid, durchgeführt wird. Das aus der Reaktion resultierende Wasser kann azeotrop entfernt werden.
Die Überführung von Verbindungen der Formel VH in Verbindungen der Formel VIII wird zunächst durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, vorzugsweise mit einem Bromierungsmittel, durchgeführt Das bevorzugte Mittel istdasPyridiniumperbromidPyH+, Br^. Man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie -4-
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Pyridin oder eines anderen tertiären Amins.
Man erhält dabei zwischenzeitlich eine Verbindung der Formel
worin Hai ein Halogen, vorzugsweise Brom, darstellt, welche Verbindung gegebenenfalls isoliert wird. Die Verbindung wird dann durch Umsetzung mit einem Hydrolisierungsmittel, vorzugsweise mit einer schwachen Säure, wie Essigsäure oder Ameisensäure, verdünnt mit Wasser, in eine Verbindung der Formel VIII übergeführt. Die Hydrolyse wird vorzugsweise durch Erwärmen, beispielsweise unter Rückfluß, vorgenommen.
Die Überführung von Verbindungen der Formel VIII in Verbindungen der Formel I wird vorzugsweise mit Hilfe eines Salzes der Formel RiCC^A durchgeführt, worin A ein Alkalimetallatom, vorzugsweise Natrium, ist.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in saurem wässerigem Medium, gegebenenfalls in Gegenwart eines polaren, mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, durchgeführt. Man kann auch in einem Medium aus Essigsäure/Wasser/Dimethylformamid arbeiten. Die Umsetzung wird vorzugsweise durch Erwärmen vorgenommen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acylierungsmittel der Formeln R j COX bzw. R2COX einsetzt, worin R γ eine Methylgruppe undR2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen sind. Die bevorzugte Bedeutung für R2 ist ebenfalls Methyl.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet, daß (a) das Reduktionsmittel, welches man verwendet, um die Verbindungen der Formel II in Veibindungen der Formel III überzuführen, Tris-n-butylzinnhydrid, katalysiert durch Palladium, ist; (b) die Verbindungen der Formel III in Verbindungen der Formel IV mitHilfe von l,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan in Gegenwart von Kupferacetat und unter Hindurchleiten von Sauerstoff übergefühlt werden; (c) die Verbindungen der Formel V in Verbindungen der Formel VI mit Hilfe eines Gemisches aus Essigsäurean-hydrid/Essigsäure in Gegenwart von Eisen übergeführt werden; (d) die Verbindungen der Formel VI in Verbindungen der Formel VII mit Hilfe von m-Chlorperbenzoesäure übergeführt werden; (e) das Halogenierungsmittel, welches man verwendet, um die Verbindungen der Formel VII in Verbindungen der Formel VIII überzuführen, Pyridiniumperbromid ist.
Unter den verschiedenen Verfahrenstufen ist für die Erfindung besonders charakteristisch jene Stufe, welche von den Verbindungen der Formel V zu den Verbindungen der Formel VI führt. Wenn die Acylierungsreaktion in Gegenwart eines Reduktionsmittels, insbesondere Eisen, durchgeführt wird, erhält man direkt die Verbindungen der Formel VI, ohne als Zwischenverbindung das Diacylierungsproduktzu erhalten, dessen Bildung so verhindert wird. Man erhält so eine bessere Ausbeute an Verbindung der Formel VI. (Ein Verfahren in zwei Etappen, umfassend die zwischenzeitliche Bildung eines Diacylierungproduktes ist betreffend Verbindungen mit einer Struktur, die von jener der vorliegenden Verbindungen verschieden ist, in dem Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1,1975,1242-1244, beschrieben).
Es ist schließlich daraufhinzuweisen, daß die Struktur 3-KetoAl ,4 von erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sehr empfindlich ist und insbesondere in saurem Medium zu dem entsprechenden Aromatisationsprodukt führt. Überraschenderweise beobachtet man jedoch nieeine solche Sekundärreaktion; insbesondere werden die Etappen V —> VI und VII —> Vlla, die zu einer solchen Aromatisation Anlaß geben könnten, auf sehr zufriedenstellende Weise durchgeführt.
Die Verbindung der Formel II ist in den EP- A 39893 und 39895 beschrieben.
Die Verbindung der Formel IV ist beispielsweise in der FR-PS 2 506 305 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I sind allgemein bekannt. Die Verbindung, worin R j = R2=CH3, ist beispielsweise in der BE-PS 661975 beschrieben. -5-
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Die Überführung von Verbindungen der Formel I in pharmakologisch aktive Produkte, insbesondere das Prednison oder das Predisolon, ist in der Literatur beschrieben.
Das folgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung, ohne dieselbe jedoch einzuschränken.
Beispiel: 17a31-Bi(acetyloxy)pregna-l,4-dien-3,ll,20-trion.
Stufe A: 3,11 -Dioxopregna-1,4-dien-20-carboxaldehyd.
Man rührt bei 25 °C 40 min lang und unter Argon ein Gemisch aus 65 mg Palladiumchlorid, 480 mg Triphenylphosphin und 5 ml Dioxan, setzt dam eine Lösung aus 13,5 g 3,11 -Dioxopregna-1,4-dien-20-carbonsäurechlorid in 80 ml Dioxan zu. Die erhaltene Lösung wird auf eine Temperatur von 30 °C gebracht, dann setzt man innerhalb von 50 min eine Lösung aus 12 ml Tributy lzinnhydrid in 20 ml Dioxan zu. Man rührt noch 15 min lang, dann konzentriert man unter vermindertem Druck. Man erhält 27 g Produkt, das man, so wie es ist, für die folgende Stufe verwendet. Rf = 03 (Toluol-Äthylacetat 6:4).
Stufe B: Pregna-l,4-dien-3,l 1-20-trion. Während einer Nacht erwärmt man unter Hindurchleiten eines Sauerstoffstromes ein Gemisch aus 20 g 3,11-Dioxopregna-l,4-dien-20-caiboxaldehyd, 100 ml Dimethylformamid, 2,02 g 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan, 0,16 g Kupferacetathydrat und 0,13 g 2,2’-Bipyridin auf40-45 °C.
Man gießt in ein Gemisch aus 11 Wasser und Eis und 4 ml 12n Chlorwasserstoffsäure. Man extrahiert dreimal mit 400 ml Äthylacetat. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und konzentriert sie unter vermindertem Druck. Man erhält 25 g Rohprodukt, welches an Siliciumdioxid Chromatographien wird (Eluierungsmittel: Toluol-Äthylacetat 1-1). Man erhält 7,65 g der gesuchten Verbindung. Rf=0,2 (Toluol-Äthylacetat 6-4).
Stufe C: Pregna-1,4-dien-3,l l-20-trion-20-oxim.
Man rührt bei 25 °Cein Gemisch aus4,5gPregna-l,4-dien-3,ll-20-trion in 18 ml Essigsäurebis zur vollständigen Auflösung, fügt dann in einem Zug 5 ml destilliertes Wasser und 43 g Natriumacetat zu. Man rührt 10 min lang bei 25 °C, kühlt dann auf 18 °C und fugt in einem Zug 1,15 g Hydroxylamin-Hydrochlorid zu. Man hält bei 18/20 °C das Rühren aufrecht
Nach 2 h gießt man unter Rühren in 250 ml Wasser und Eis. Man läßt 30 min lang ruhig stehen, saugt ab, wäscht -mit Wasser, trocknet dann 16 h lang bei 40 °C unter vermindertem Druck. Man erhält 4,67 g der gesuchten Verbindung. Rf = 03 (Eluierungsmittel; Methylenchlorid-Aceton 8-2).
Stufe D: N-(3,l l-Dioxopregna-l,4,17(20)trien-20-yl)-acetamid (E+Z).
Man erwärmt unter Rühren ein Gemischaus2,97gPregna-l,4-dien-3,ll,20-trion-20-oxim, 15 ml Essigsäuienhydrid und 10 ml Essigsäure 30 min lang auf 55 °C. Man führt dann innerhalb von 30 min bei 55 °C 1 g Eisenpulver ein.
Nach 2 h 15 min bei 55 °C kühlt man auf+10 °C und gießt unter Rühren in 250 ml Wasser und Eis.
Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit einer wässerigen Lösung von saurem Natriumcarbonat, trocknet und konzentriert unter vermindertem Druck. Man erhält 3,6 g Rohprodukt, welches man an Siliciumdioxid Chromatographien (Eluierungsmittel: Toluol-Aceton 6/4 dann 5/5). Man isoliert nach Trocknen 2,72 g der gesuchten Verbindung (E+Z). RF = 0,25 (Toluol-Aceton 1:1).
Stufe E: n7a')-2'-Methvl-4'-methvlen-SDiro-iandrosta-1.4-dien-173Y4,Hloxazoll-3.11-dion.
Man rührt ein Gemisch aus 368 mg N-(3,ll-Dioxopregna-l,4,17(20)-trien-20-yl)-acetamid (E+Z) in 15 ml Methylenchlorid bei 20 °C bis zur vollständigen Auflösung. Man kühlt auf 0 °C setzt dann in einem Zug 207 mg m-Chlorperbenzoesäure zu. Man hält 30 min lang bei 0/3 °C und erwärmt dann 2 und 1/4 h lang zum Rückfluß des Methylenchlorids.
Man kühlt auf 20 °C und wäscht dann mit einer 10%igen wässerigen Lösung von saurem Natriumcarbonat in Wasser und hernach mit Wasser. Man trocknet, konzentriert, Chromatographien den Rückstand an Siliciumdioxid (Eluierungsmittel: Methylenchlorid-Aceton 85/15 dann 80/20 dann 60/40). Nach Konzentrieren und Trocknen unter vermindertem Druck erhält man 199 mg der gesuchten Verbindung. Rf = 0,4 (Methylenchlorid-Aceton 80/20).
Stufe F: (17a)-4,-(Brommethylen)-2-methyl-spiro-[androsta-l,4-dien-17,5'(4'H)oxazol]-3,l 1 -dion.
Man kühltein Gemisch aus0,89g(l7a)-2'-Methyl-4’-methylen-spiro-[androsta-l,4-dien-17,5'(4,H)oxazol]-3,11-dion, 34 ml Methylenchlorid und 1,7 ml Pyridin auf 0 °C und setzt innerhalb von 15 min 0,86 g Pyridiniumperbromid zu. Man hält 2 h lang zwischen 0 °C und 3 °C. Man wäscht mit einer wässerigen verdünnten Lösung von -6-

Claims (3)

  1. AT 393 683 B Natriumthiosulfat und dann mit Wasser, destilliert das Methylenchlorid unter vermindertem Druck ab und erhält etwa'2 g des gesuchten Rohproduktes, welches man so wie es ist für die nächste Stufe verwendet Rf = 0,5 (Eluierungsmittel: Methylenchlorid-Aceton 8/2). Stufe G: 17a-(Acetyloxy)-21-brompregna-l,4-dien-3,ll-20-trion. Man erwärmt ein Gemisch aus 2,5 g (17a)-4'-(Brommethylen)-2-methyl-spiro-[androsta-l,4-dien-17,5'(4'H)oxazol]-3,11 -dion in 10 ml Essigsäure und 10 ml Wasser unter Stickstoffatmosphäre 6 h lang zum Rückfluß. Man kühlt dann auf Raumtemperatur und gießt in 100 ml Eiswasser. Man extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, wäscht mit einer 10%igen wässerigen Lösung von saurem Natriumcarbonat dann mit Wasser, trocknet und konzentriert unter vermindertem Druck zur Trockene. Man erhält 1,03 g Rohprodukt, welches man, so wie es ist, für die folgende Stufe verwendet Rf = 0,53 (Eluierungsmittel: Methylenchlorid-Aceton 8/2). Stufe Η: 17a, 21-Bis(acetyloxy)-pregna-l,4-dien-3,ll-20-trion. Man erwärmt ein Gemisch aus 1,03 g 17a-(Acetyloxy)-21-brompregna-l,4-dien-3,ll,20-trion, 3 ml Dimethylformamid, 0,6 g Natriumacetat, 0,1 ml Essigsäure und 0,05 ml Wasser unter Stickstoffatmosphäre 19 h lang auf 60 °C. Man setzt dann in einem einzigen Zug 0,6 g Natriumacetat, 0,1 ml Essigsäufe, 2 ml Dimethylformamid zu und hält 9 h lang bei 60 °C. Man kühlt auf Raumtemperatur und gießt in 100 ml Wasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit destilliertem Wasser, trocknet und konzentriert unter vermindertem Druck. Man erhält 1,05 g Produkt, welches man an Siliciumdioxid Chromatographien (Eluierungs mittel: Methylenchlorid-Aceton 9-1). Nach Konzentrieren und Trocknen unter vermindertem Druck erhält man 566 mg der gesuchten Verbindung. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 0
    .(I) worin Rj eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    (Π) zur neuen Verbindung der Formel -7- AT393 683 B
    reduziert, welche man mit einer starken Base in Gegenwart von Kupferionen und Sauerstoff behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel
    in syn- oder anti-Form oder in Form eines Gemisches aus syn- und anti-Verbindungen überfuhrt, welche man mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der Formel R2-COOH acyliert und anschließend zur neuen Verbindung der allgemeinen Formel
    in Form eines Isomeren E oder Z oder als Gemisch der Isomeren E und Z reduziert, worin R2 die vorfier angeführte Bedeutung hat, welche Verbindung man epoxidiert und anschließend zur neuen Verbindung der allgemeinen Formel -8- AT393 683 B
    dehydratisiert, die man halogeniert und anschließend zur neuen Verbindung der allgemeinen Formel
    (VIII) hydrolisiert, worin Hai für ein Halogenatom steht, die man mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der Formel Rj COOH acyliert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Acylierung Derivate von Säuren der Formeln Rj COOH bzw. R2 COOH einsetzt, worin Rj eine Methylgruppe bzw. R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) die Verbindungen der Formel (II) mit Tris-n-butylzinnhydrid, katalysiert durch Palladium, reduziert; (b) die neuen Verbindungen der Formel (ΠΙ) in Verbindungen der Formel (IV) mitHilfe von 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]-octan in Gegenwart von Kupferacetat und unter Hindurchleiten von Sauerstoff überführt; (c) die neuen Verbindungen der Formel (V) in neue Verbindungen der Formel (VI) mit Hilfe eines Gemisches aus Essigsäureanhydrid/Essigsäure in Gegenwart von Eisen überführt; (d) die neuen Verbindungen der Formel (VI) mit m-Chlorperbenzoesäure epoxidiert; (e) die neuen Verbindungen der Formel (VII) mit Pyridiniumperbromid halogeniert. -9-
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