LU85755A1 - Procede de preparation de derives de la prednisone et produits intermediaires de ce procede - Google Patents

Procede de preparation de derives de la prednisone et produits intermediaires de ce procede Download PDF

Info

Publication number
LU85755A1
LU85755A1 LU85755A LU85755A LU85755A1 LU 85755 A1 LU85755 A1 LU 85755A1 LU 85755 A LU85755 A LU 85755A LU 85755 A LU85755 A LU 85755A LU 85755 A1 LU85755 A1 LU 85755A1
Authority
LU
Luxembourg
Prior art keywords
formula
products
product
iii
vii
Prior art date
Application number
LU85755A
Other languages
English (en)
Inventor
Michel Vivat
Jean Buendia
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of LU85755A1 publication Critical patent/LU85755A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/006—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

î
La présents invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de la prednisone. Elle a également pour objet des produits intermédiaires de ce procédé.
L'invention a pour objet un procédé de préparation des produits de 5 formule (I) :
Yi—(i) dans laquelle représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un atome d’hydrogène ou un radical hydrocarboné renfermant de 1 I 8 atomes de carbone.
Ce procédé est caractérisé en ce que l’on traite un produit de 15 formule (II) : °T^h/^fcoci (n) 20 0 par un agent de réduction,pour obtenir un produit de formule (III) : CH° 25 produit de formule (III) que Ton traite par une base forte en présence d'ions cuivriques et d'oxvgène,pour obtenir un produit de formule (IV): ' jg* - i 2 v produit de formule (IV) que l'on traite par l'hydroxylamine, pour obtenir un produit de formule (V) : 5 (V) sous forme syn ou anti ou sous forme d'un mélange de produits syn et anti, produit de formule (V) que l'on traite par un agent d'acylation 10 dérivé du radical R2C =0 et par un agent rêducteurxpour obtenir un produit de formule (VI) : °νΗΛΝ_Η “ VRz (VI) sous forme d'isomère E, Z ou d'un mélange d'isomères E et Z, dans laquelle R2 a la signification précédente, produit de formule (VI) que l'on traite par un agent d'époxydation,pour obtenir après déshydratation 20 un produit de formule (VII) : ch2 25 2 produit de formule (VII) que Ton traite par un agent d'halogénation puis d'hydrolyse,pour obtenir un produit de formule (VIII) :
ricL-L
30 üc-r2 (vin) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, produit de formule (VII]) que Ton traite par un dérivé du radical acyle R^CO-, pour obtenir un produit de formule (I) attendu.
Parmi les valeurs de R^, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, isopropyle, tert-butyle.
Lorsque R2 représente un radical hydrocarboné, il est également choisi de préférence parmi les valeurs citées ci-dessus pour R^.
L'agent de réduction avec lequel on traite le produit de formule 3 v (II) pour obtenir le produit de formule (III) est de préférence choisi dans le groupe formé par l'hydrure de tri-tert butoxy aluminium lithium, le bis-triphênyl phosphine borohydrure de cuivre, le tétramêthyl ammonium hydrodofer tétracarbonyl, le borohydrure de sodium dans le 5 diméthylformamide, l'hydrure de tris n-butyl étain éventuellement catalysé par le palladium. La réduction du produit de formule (II) peut encore être effectuée par la méthode de Rosenmund.
La base forte avec laquelle on traite le produit de formule (III) pour obtenir le produit de formule (IV) est de préférence, le tertio butylate de potassium ou le 1,4-diazabicyclo /2,2,2/ octane. Les ions cuivriques sont apportés de préférence, par l'acétate cuivrique. L'oxygène est introduit de préférence sous barbotage.
On traite le produit de formule (IV) par 11hydroxylami ne de préférence en milieu faiblement acide. On utilise par exemple, un 15 mélange tamponné acide acêtique-acétate de sodium. On utilise 1'hydroxylami ne de préférence sous forme de chlorhydrate. On peut opérer dans un solvant ou un mélange de solvants tels que pyridine, méthanol-dioxanne, mëthanol ou mêthanol-eau. On peut opérer dans un milieu tamponné acide acétique-acétate de sodium-eau.
20 La température peut être comprise entre la température ambiante et 100°C, la durée de réaction pouvant varier entre 2 heures et 40 heures par exemple.
La transformation des produits de formule (V) en produits de formule (VI) est effectuée de préférence par utilisation des réactifs 25 suivants : - le réactif d'acylation est un réactif classique connu dans la chimie organique. On peut utiliser par exemple, un mélange anhydride/acide de formules (R2 C0)20 et R2 C02H ; -l'agent réducteur est de préférence, un métal tel que le fer et le 30 nickel ; la température réactionnelle peut être comprise entre 20e et 90°C, préférentiellement de l'ordre de 55e-60°C.
La transformation des produits de formule (VI) en produits de formule (VII) est effectuée de préférence à l'aide d'un agent d'époxydation qui est un peracide choisi parmi les acides 35 métachloroperbenzoïque, perphtalique, peracétique et performique.
L'acide résultant de la réaction d'époxydation, c'est-à-dire l'acide mëtachlorobenzoïque, phtalique,acêtique ou formique favorise la réaction de déshydratation qui est effectuée par chauffage, par exemple au reflux au sein d'un solvant tel que le toluène ou le chlorure de méthylène.
40 L'eau résultant de la réaction peut être éliminée par azéotropie.
. - 4 > * La transformation des produits de formule (VII) en produits de formule (VIII) est effectuée d'abord par l'action d'un réactif d'halogénation, de préférence de bromuration. Le réactif préféré est le perbromure de pyridinium Py H+, Br2 . On opère de préférence, en 5 présence d'une base telle que la pyridine ou une autre amine tertiaire. On obtient ainsi intermédiai rement un produit de formule (VIIa) : rçai
Vf-Λ 10 fTT^* (VIIa) dans laquelle Hal représente un halogène, de préférence le brome, qui est éventuellement isolé. Ce produit est ensuite transformé en produit de formule (VIII) par action d'un agent d'hydrolyse, préférentiellement 15 un acide faible tel que l'acide acétique ou formique dilué par de l'eau. La réaction d'hydrolyse est effectuée de préférence par chauffage, par exemple au reflux.
La transformation des produits de formule (VIII) en produits de formule (I) est effectuée de préférence à l'aide d'un sel de formule 20 COg A, A représentant un atome de métal alcalin, de préférence le sodi um.
La réaction est effectuée de préférence dans un milieu acide aqueux en présence éventuelle d'un solvant polaire miscible à l'eau tel que le dimêthylformamide. On peut ainsi opérer dans un milieu acide acétîque-25 eau-diméthylformamide. La réaction est effectuée de préférence par chauffage.
Le procédé objet de la présente invention est de préférence, caractérisé en ce que R^ représente un radical méthyle et R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
30 La valeur préférée de R2 est également la valeur méthyle.
Dans un mode préféré d'exécution, le procédé objet de la présente demande est caractérisé en ce que : a) l'agent de réduction que l'on utilise pour transformer les produits de formule (II) en produits de formule (III) est Vhydrure de tris n- 35 butyl étain catalysé par le palladium ; b) les produits de formule (III) sont transformés en produits de formule (IV) à l'aide de 1,4-diazabicyclo /2,2,2/ octane en présence d'acétate cuivrique et sous barbotage d'oxygène ; c) les produits de formule (V) sont transformés en produits de formule 40 (VI), I l'aide d'un mélange anhydride acétique/acide acétique en • · 5 » * présence de fer ; d) les produits de formule (VI) sont transformés en produits de formule (VII) à l'aide d'acide mêta-chloroperbenzoTque ; e) l'agent d'halogénation que Ton utilise pour transformer les produits 5 de formule (VII) en produits de formule (VIII) est le perbromure de pyridinium.
Parmi les différents stades du procédé, l'invention a plus particulièrement pour caractéristique, le stade conduisant des produits de formule (V) aux produits de formule (VI). Lorsque la réaction 10 d'acylation est effectuée en présence d'un réducteur, notamment le fer, on obtient directement les produits de formule (VI) sans passer intermédiai rement par le produit de diacylation dont la formation est ainsi empêchée. On obtient ainsi un meilleur rendement en produit de formule (VI). (Un procédé en deux étapes comprenant la formulation 15 intermédiaire d'un produit de diacylation est décrit, sur des produits de structure différente de celle des présents produits, dans Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions I, 1975, p. 1242-1244).
Il faut noter enfin que la structure 3-cêto ^ 1,4 des produits de la présente demande est très fragile et donne facilement naissance en 20 particulier en milieu acide, au produit d'aromatisation correspondant. Or, de manière surprenante, on n'observe jamais une telle réaction secondaire ; en particulier, les étapes V-^VI et VII_*VIIa qui pourraient donner lieu à une telle aromatisation sont effectuées de façon très satisfaisante.
25 La présente invention a également pour objet, à titre de produits 1 industriels nouveaux ,les produits de formules III, V, VI, VII, VIIa et VIII telles que décrites ci-dessus.
La présente invention a plus particulièrement pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule III et de formule
30 D: CHX
✓jçtA, » 35 u dans laquelle a ^a signification précédente et X représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène.
La présente invention a également pour objet les produits de formule (VI) telle que décrite précédemment, la préparation des produits de 40 formule (VI) à partir des produits de formule (IV) selon le schéma : ' 6 r f„>) CVI) 5 (IV) (V) dans laquelle R£ a la signification précédente et l'application des produits de formule (VI) à la préparation des produits de formule (1) selon le schéma : CIÏ / vh-^Vh °ys-/SI °y1-y*0 JX^Y*
15 flT^S^'S
Q ς-χ; Ο formules dans lesquelles R^, R2 et Hal ont les significations précédentes.
Bien entendu, chacun des différents stades est effectué dans les 20 conditions indiquées ci-dessus.
Le produit de formule (II) est décrit dans les brevets européens 39893 et 39895.
Le produit de formule (IV) est décrit par exemple dans le brevet français 2.506.305.
25 Les produits de formule (I) sont généralement connus. Le produit dans lequel Ri=R2=CH3 est par exemple, décrit dans le brevet belge 661.975.
La transformation des produits de formule (I) en produits pharmacologiquement actifs, notamment la prednisone ou la prednisolone 30 est décrite dans la littérature.
L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE : 1721-bis(acétyloxy)pregna 1,4-diêne 3,11,20-trione.
STADE A :3,ll-dioxo pregna 1,4-diène 20-carboxaldêhyde.
On agite à 25°C pendant 40 minutes et sous argon un mélange de 65 35 mg de chlorure de palladium, 480 mg de triphénylphosphine et 5 cm3 de dioxanne, puis ajoute une solution de 13,5 g de chlorure de l'acide 3,11-dioxo pregna 1,4-diène 20-carboxylique dans 80 cm3 de dioxanne. La solution obtenue est portée à une température de 30°C puis en 50 minutes, on ajoute une solution de 12 cm3 d'hydrure de tributyl étain 40 dans 20 cm3 de dioxanne. On agite encore 15 minutes puis concentre sous * * 7 * pression réduite. On obtient 27 g de produit que Ton utilise tel quel pour le stade suivant.
Rf = 0,3 (toluène-acétate d'éthyle 6:4) STADE B :Pregna 1,4-diêne 3,11,20-tricne.
5 Pendant une nuit, on chauffe à 40-45°C en faisant barboter un courant d'oxygène, un mélange de 20 g de 3,11-dioxo pregna 1,4-diène 20-carboxaldêhyde, 100 cm3 de dimêthylformamide, 2,02 g de 1,4-diazabicyclo /2,2,2/ octane, 0,16 g d'acétate de cuivre hydraté et 0,13 g de 2,2'-bipyrïdine.
10 On verse dans un mélange de 1 1 d'eau et glace et 4 cm3 d'acide chlorhydrique 12N. On extrait 3 fois avec 400 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre sous pression réduite. On obtient 25 g de produit brut qui est chromatographie sur silice (éluant: toluène-acétate d'éthyle 1-1). On obtient 7,65 g de 15 produit attendu . Rf = 0,2 (toluène-acétate d'éthyle 6-4).
STADE C : 20-oxime de pregna 1,4-diène 3,11,20-trione.
On agite à 25eC jusqu'à dissolution complète un mélange de 4,5 g de pregna 1,4-diène 3,11,20-trione dans 18 cm3 d'acide acétique puis ajoute en une fois 5 cm3 d'eau distillée et 4,5 g d'acétate de sodium. On agite à 25°C 20 pendant 10 minutes puis refroidit a 18°C et ajoute en une fois 1,15 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. On maintient sous agitation à 18/20°C.
Après 2 heures, on verse sous agitation dans 250 cm3 d'eau et de glace. On laisse 30 minutes au repos, essore, lave à l'eau puis séchera pression réduite à 40eC pendant 16 heures. On obtient 4,67 g de produit attendu.
25 Rf = 0,3 (éluant : chlorure de méthylène-acétone 8-2) STADE D : Acêtamide N-(3,ll-dioxo pregna l,4,17(20)trièn 20-yl) (E+Z).
On chauffe sous agitation à 55°C pendant 30 minutes un mélange de 2,97 g de 20-oxime de pregna 1,4-diène 3,11,20-trione, 15 cm3 d'anhydride acétique et 10 cm3 d'acide acétique. On introduit ensuite à 55°C en 30 minutes 1 g 30 de fer en poudre.
Après 2 h 15 minutes à 55°C, on refroidit vers +10°C et verse sous agitation dans 250 cm3 d'eau et de glace.
On extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution aqueuse de carbonate acide de sodium, sèche et concentre sous pression réduite. On 35 obtient 3,6 g de produit brut que Ton chromatographie sur silice (éluant: toluène-acétone 6/4 puis 5/5). On isole, après séchage, 2,72 g de produit attendu (E+Z).
STADE E : (17o() 2'-mêthyl 4'-mêthylène-spiro /androsta 1,4-diène 17, 5'(4'H) oxazole/ 3,11-dione.
40 On agite I 20°C jusqu'à dissolution complète, un mélange de 368 mg . . 8 ♦ , d'acétamide N-(3,ll-dioxo pregna 1,4,17(20) trièn-20-yl) (E+Z) dans 15 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit vers 0°C puis ajoute en une fois 207 mg d'acide mëtachloroperbenzo'ique. On maintient à 0/3°C pendant 30 minutes puis chauffe au reflux du chlorure de méthylène pendant 2 5 heures et quart.
On refroidit à 20°C puis lave avec une solution aqueuse de carbonate acide de sodium à 10 % dans l'eau, puis à l'eau. On sèche, concentre, chromatographie le résidu sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétone 85/15 puis 80/20 puis 60/40). Après concentration et séchage 10 sous pression réduite, on obtient 199 mg de produit attendu.
Rf = 0,4 (chlorure de méthylène-acétone 80/20) STADE F : (17<)-4'-(bromométhylène)-2-méthyl spiro /androsta 1,4-diène-17,5'(41HJoxazole / 3,11-dione.
On refroidit vers 0°C un mélange de 0,89 g de (17-^) 2'-méthyl 4'-15 mëthylènespiro /androsta 1,4-diene 17,5'(4Ή) oxazole/ 3,11-dione, 34 cm3 de chlorure de méthylène et 1,7 cm3 de pyridine et ajoute en 15 minutes 0,86 g de perbromure de pyridinium. On maintient deux heures entre 0°et 3°C. On lave avec une solution aqueuse diluée de thiosulfate de sodium puis à l'eau, distille le chlorure de méthylène sous pression 20 réduite et obtient environ 2 g de produit brut attendu que l'on utilise tel quel pour le stade suivant.
Rf = 0,5 (éluant : chlorure de méthylène-acétone 8/2) STADE G : 17<-(acëtyloxy)-21-bromo-pregna 1,4-diêne 3,11,20-trione.
On chauffe au reflux pendant 6 heures sous atmosphère d'azote 25 un mélange de 2,5 g de (17oO-4'-(bromomêthylène)-2-méthyl spiro /androsta 1,4-diène 17-5'(4'H)oxazole / 3,11-dione dans 10 cm3 d'acide acétique et 10 cm3 d'eau. On refroidit ensuite à température ambiante et verse dans 100 cm d'eau glacée. On extrait au chlorure de méthylène, 3 lave avec une solution aqueuse de carbonate acide de sodium à 10¾ 30 puis à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 1,03 g de produit brut que Ton utilise tel quel pour le stade suivant.
Rf = 0,53 (éluant : chlorure de méthylène-acétone 8/2) STADE H :17o(,21-bis(acétyloxy) pregna-1,4-diêne, 3, 11, 20-trione.
35 On chauffe à 60° sous atmosphère d'azote pendant 19 heures un mélange de 1,03 g de 17 <-(acêtyloxy)-21-bromo-pregna 1,4-diêne 3,11,20-trione, 3 cm3 de dimêthylformamide, 0,6 g d'acétate de sodium, 0,1 cm3 d'acide acétique et 0,05 cm3 d'eau.
On ajoute ensuite en une seule fois 0,6 g d'acétate de sodium, 0,1 cm3 40 d'acide acétique, 2 cm3 de dimêthylformamide, et maintient 9 heures - ' 9 + à 60eC.
On refroidit I température ambiante et verse dans 100 cm3 d'eau. On extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau distillée, sèche et concentre sous pression réduite. On obtient 1,05 g de produit que Ton 5 chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétone 9-1).
Après concentration et séchage sous pression réduite, on obtient 566 mg de produit attendu.

Claims (6)

10 v * REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation des produits de formule (I) : oc-ïl A
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R^ représente un radical méthyle et R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 40
3) Procécé selon Tune des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que : (1 12 * a) l'agent de réduction que Ton utilise pour transformer les produits de formule (II) en produits de formule (III) est l'hydrure de tris n-butyl étain catalysé par le palladium ; b) les produits de formule (III) sont transformés en produits de formule 5 (IV) à l'aide de 1,4-diazabicyclo /2,2,2/ octane en présence d'acétate cuivrique et sous barbotage d'oxygène ; c) les produits de formule (V) sont transformés en produits de formule (VI) , à l'aide d'un mélange anhydride acétique/acide acétique en présence de fer ; 10 d) les produits de formule (VI) sont transformés en produits de formule (VII) à l'aide d'acide méta-chloroperbenzoïque ; e) l'agent d'halogénation que Ton utilise pour transformer les produits de formule (VII) en produits de formule (VIII) est le perbromure de pyridinium. 15
4) A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formules (III), (V), (VI), (VII) telles que définies à la revendication 1, les produits (VIIa) : Hal > 2° p i (VIIa) t 0aXX ^ 25 dans laquelle Hal et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1, et les produits de formule (VIII).
5. A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule (III).
5 Xdh (V) 0ΛΑ/ sous forme syn ou antî ou sous forme d'un mélange de produits syn et anti, produit de formule (V) que Ton traite par un agent d'acylation 10 dérivé du radical R2C =0 et par un agent réducteur,pour obtenir un produit de formule (VI) : V«2 (VI)
15 IX J it 2 oi;W O sous forme d'isomère E, Z ou d'un mélange d'isomères E et Z, dans laquelle R2 a la signification précédente, produit de formule (VI) que Ton traite par un agent d'époxydation,pour obtenir après déshydratation 20 un produit de formule (VII) : ch2 (VII) 25 2 produit de formule (VII) que Ton traite par un agent d'halogénation puis d'hydrolyse,pour obtenir un produit de formule (VIII) : Hal 30. f kjj“R2 (VIII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, produit de formule 35 (VIII) que Ton traite par un dérivé du radical acyle R^ C0-,pour obtenir un produit de formule (I) attendu.
5 Yi—K0 (i) dans laquelle représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de 10 carbone et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone,caractérisé en ce que Ton traite un produit de formule (II) : 15 0 |//\:oci (il) O 20 par un agent de réduction,pour obtenir un produit de formule (III) : wXÜ CH0 (III) 25 0 produit de formule (III) que l'on traite par une base forte en présence d'ions cuivriques et d'oxygène,pour obtenir un produit de formule (IV): 30 I 35 - » 11 » produit de formule (IV) que Ton traite par Thydroxyl ami ne, pour obtenir un produit de formule (V) :
6. A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule D: 30 (d) 35 dans laquelle R2 a la signification indiquée à la revendication 1 et X représente un atome d'hydrogêne ou un atome d'halogène.
LU85755A 1984-02-03 1985-02-01 Procede de preparation de derives de la prednisone et produits intermediaires de ce procede LU85755A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8401684 1984-02-03
FR848401684A FR2559156B1 (fr) 1984-02-03 1984-02-03 Procede de preparation de derives de la prednisone et produits intermediaires de ce procede

Publications (1)

Publication Number Publication Date
LU85755A1 true LU85755A1 (fr) 1985-10-22

Family

ID=9300741

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LU85755A LU85755A1 (fr) 1984-02-03 1985-02-01 Procede de preparation de derives de la prednisone et produits intermediaires de ce procede

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4601854A (fr)
JP (1) JPS60237096A (fr)
AT (1) AT393683B (fr)
BE (1) BE901627A (fr)
CA (1) CA1225635A (fr)
CH (1) CH662571A5 (fr)
DE (1) DE3503704C2 (fr)
FR (1) FR2559156B1 (fr)
GB (1) GB2153357B (fr)
HU (1) HU191771B (fr)
IT (1) IT1182168B (fr)
LU (1) LU85755A1 (fr)
NL (1) NL194613C (fr)
SE (1) SE8500462L (fr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04316593A (ja) * 1991-02-21 1992-11-06 Japan Tobacco Inc Ｄ−アロサンの製造方法
CN108014117A (zh) * 2017-05-19 2018-05-11 南开大学 糖皮质激素受体的小分子拮抗剂

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1159490A (en) * 1966-02-09 1969-07-23 Boots Pure Drug Co Ltd Improvements in Acylated Steroids
CH490362A (de) * 1967-04-03 1970-05-15 Upjohn Co Verfahren zur Herstellung von 20-Ketosteroidverbindungen
YU41412B (en) * 1978-08-15 1987-04-30 Gist Brocades Nv Process for obtaining 17 beta-hydroxy -3-dxo-17 alpha-pregn-4-en-21-carboxylic acid
HU179980B (en) * 1979-12-28 1983-01-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing substituted steroid-spiro-oxazolidinone derivatives
FR2493324B1 (fr) * 1980-11-05 1983-01-21 Roussel Uclaf
JPS5788198A (en) * 1980-11-21 1982-06-01 Mitsubishi Chem Ind Ltd Synthetic intermediate of corticoids

Also Published As

Publication number Publication date
GB2153357B (en) 1988-04-07
BE901627A (fr) 1985-08-01
NL194613B (nl) 2002-05-01
US4601854A (en) 1986-07-22
IT8547630A0 (it) 1985-02-01
NL8500297A (nl) 1985-09-02
IT1182168B (it) 1987-09-30
SE8500462L (sv) 1985-08-04
FR2559156B1 (fr) 1989-03-24
DE3503704A1 (de) 1985-08-08
IT8547630A1 (it) 1986-08-01
DE3503704C2 (de) 1994-06-30
AT393683B (de) 1991-11-25
GB2153357A (en) 1985-08-21
FR2559156A1 (fr) 1985-08-09
SE8500462D0 (sv) 1985-02-01
HUT37630A (en) 1986-01-23
CA1225635A (fr) 1987-08-18
CH662571A5 (fr) 1987-10-15
ATA31885A (de) 1991-05-15
JPS60237096A (ja) 1985-11-25
NL194613C (nl) 2002-09-03
GB8502765D0 (en) 1985-03-06
HU191771B (en) 1987-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2577556A1 (fr) Derives 4-substitues d&#39;androst-4-ene-3, 17-dione utiles notamment comme inhibiteurs d&#39;aromatase et leur fabrication
EP0056000B1 (fr) Dérivés 17/(alkoxycarbonyle) (formamido) méthylène/stéroides et leur préparation
CH652726A5 (fr) Derives steroides 17-oxazolines, leur procede de preparation et leur utilisation a la preparation de corticosteroides.
EP0610138A1 (fr) Nouveau procédé de préparation de stéroides 6alpha,9alpha-difluorés et nouveaux intermédiaires obtenus
CA2113404C (fr) Derives 17,20-epoxydes du pregnane, leur preparation, leur application a la preparation de derives cortisoniques et intermediaires
EP0001029B1 (fr) Procédé de préparation d&#39;oximes en 3 de stéroides
LU85755A1 (fr) Procede de preparation de derives de la prednisone et produits intermediaires de ce procede
CA1231939A (fr) PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE LA SERIE DE LA 17.alpha.-HYDROXY 19-NOR-PROGESTERONE
EP0147312A2 (fr) Nouvelles imidazo /1,2-c/ pyrimidines et leurs sels, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant
CA1140110A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de l&#39;androst-4-ene
CA1146531A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives 2,2- dimethyl 19-nor steroides
EP0573361B1 (fr) Procédé de préparation d&#39;esters de l&#39;acide 2,2-diméthyl 3-((Z)-2-(alcoxycarbonyl)ethenyl cyclopropane carboxylique et intermédiaires
FR2620708A1 (fr) Nouveaux produits industriels, leur procede de preparation et leur application
EP0058097B1 (fr) Nouveau procédé de préparation de 17alpha-hydroxy 17bêta-hydroxyacétyl stéroides et produits intermédiaires correspondants obtenus
CA1096372A (fr) Procede de preparation de nouveaux 2,2-dimethyl 19- nor steroides
CH629823A5 (fr) Derives steroides substitues en 11beta et leur procede de preparation.
EP0702025B1 (fr) Procédé de préparation d&#39;un dérivé stéroide 17bêta-carboxy et nouveaux intermédiaires
EP0000300A1 (fr) Estra-1,3,5(10),6-tétraènes substitués, procédé de préparation et application dans la synthèse de stéroides marqués au tritium
EP0184572B1 (fr) Procédé de préparation d&#39;acides alpha-hydroxy-alcanoiques
CH627193A5 (fr)
CH651055A5 (fr) Procede de preparation de steroides 3-amines et de leurs sels.
CH646983A5 (fr) Derives acetyleniques chlores de l&#39;androst-4-ene, leur preparation et medicaments les renfermant.
FR2498608A2 (fr) Nouveaux derives 17/(hydroxymethyl) (formamide) methylene/steroides, leur procede de preparation et leur application a l&#39;introduction de la chaine laterale hydroxyacetyle
CH629826A5 (en) Steroids, process for preparing them and their use in the synthesis of tritium-labelled steroids
CH633564A5 (fr) Derives du pregn 4-ene, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.