FR2559156A1 - Procede de preparation de derives de la prednisone et produits intermediaires de ce procede - Google Patents

Procede de preparation de derives de la prednisone et produits intermediaires de ce procede Download PDF

Info

Publication number
FR2559156A1
FR2559156A1 FR8401684A FR8401684A FR2559156A1 FR 2559156 A1 FR2559156 A1 FR 2559156A1 FR 8401684 A FR8401684 A FR 8401684A FR 8401684 A FR8401684 A FR 8401684A FR 2559156 A1 FR2559156 A1 FR 2559156A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
formula
products
product
treated
iii
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR8401684A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2559156B1 (fr
Inventor
Jean Buendia
Michel Vivat
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Priority to FR848401684A priority Critical patent/FR2559156B1/fr
Priority to US06/695,485 priority patent/US4601854A/en
Priority to JP60016711A priority patent/JPS60237096A/ja
Priority to HU85399A priority patent/HU191771B/hu
Priority to CA000473406A priority patent/CA1225635A/fr
Priority to BE0/214432A priority patent/BE901627A/fr
Priority to LU85755A priority patent/LU85755A1/fr
Priority to CH474/85A priority patent/CH662571A5/fr
Priority to SE8500462A priority patent/SE8500462L/
Priority to IT47630/85A priority patent/IT1182168B/it
Priority to AT0031885A priority patent/AT393683B/de
Priority to DE3503704A priority patent/DE3503704C2/de
Priority to NL8500297A priority patent/NL194613C/nl
Priority to GB08502765A priority patent/GB2153357B/en
Publication of FR2559156A1 publication Critical patent/FR2559156A1/fr
Priority to FR8813639A priority patent/FR2620708B1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2559156B1 publication Critical patent/FR2559156B1/fr
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/006—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET UN PROCEDE DE PREPARATION DES PRODUITS DE FORMULE I: (CF DESSIN DANS BOPI) R ALK C; R H OU UN RADICAL HYDROCARBONE C, A PARTIR DES PRODUITS DE FORMULE II: (CF DESSIN DANS BOPI) AINSI QUE DES INTERMEDIAIRES DU PROCEDE.

Description

1 255 91 5 6
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de la prednisone. Elle a également pour objet des produits intermédiaires
de ce procédé.
L'invention a pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I): a0q-R1
0O-R2
dans laquelle R1 représente un radical alkyle ayant de i à 4 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné
renfermant de 1 à 8 atomes de carbone.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II): l l OCl x ocl (II) par un agent de réduction pour obtenir un produit de formule (III): o0 v C H QCH ( III)
0
produit de formule (III) que l'on traite par une base forte en présence d'ions cuivriques et d'oxygène pour obtenir un produit de formule (IV) (Iv) o
2 2559156
produit de formule (IV) que l'on traite par l'hydroxylamine pour obtenir un produit de formule (V): > OH (y) sous forme syn ou anti ou sous forme d'un mélange de produits syn et anti, produit de formule (V) que l'on traite par un agent d'acylation dérivé du radical R2C =0 et par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule (VI): O N-H
NH
\ R (VI)
jR2 sous forme d'isomère E, Z ou d'un mélange d'isomères E et Z, dans laquelle R2 a la signification précédente, produit de formule (VI) que l'on traite par un agent d'époxydation pour obtenir après déshydratation un produit de formule (VII): CH2 J j vb<R (VII) Do produit de formule (VII) que l'on traite par un agent d'halogénation puis d'hydrolyse pour obtenir un produit de formule (VIII): Hal
0
R2 (viii)
2559 1 5 6
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, produit de formule (VIII) que l'on traite par un dérivé du radical acyle R1CO- pour obtenir un
produit de formule (I) attendu.
Parmi les valeurs de R1, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, isopropyle, tert-butyle. Lorsque R2 représente un radical hydrocarboné, il est également
choisi de préférence parmi les valeurs citées ci-dessus pour R1.
L'agent de réduction avec lequel on traite le produit de formule (II) pour obtenir le produit de formule (III) est de préférence choisi dans le groupe formé par l'hydrure de tri-tert butoxy aluminium lithium, l'hydrogénation catalytique par la méthode de Rosenmund, le bis-triphényl phosphine borohydrure de cuivre, le tétraméthyl ammonium hydridofer tétracarbonyl, le borohydrure de sodium dans le diméthylformamide,
l'hydrure de tris n-butyl étain éventuellement catalysé par le palladium.
La base forte avec laquelle on traite le produit de formule (III) pour obtenir le produit de formule (IV) est de préférence, le tert-butylate de potassium ou le 1,4-diazabicyclo /2,2,2/ octane. Les ions cuivriques sont apportés de préférence, par l'acétate cuivrique. L'oxygène est introduit de
préférence sous barbotage.
On traite le produit de formule (IV) par l'hydroxylamine de préférence en milieu faiblement acide. On utilise par exemple, un mélange tamponné acide acétique-acétate de sodium. On utilise l'hydroxylamine de préférence sous forme de chlorhydrate. On peut opérer dans un solvant ou un mélange de solvants tels que pyridine, méthanol-dioxanne, méthanol ou méthanol-eau. On
peut opérer dans un milieu tamponné acide acétique-acétate de sodium-eau.
La température peut étre comprise entre la température ambiante et C, la durée de réaction pouvant varier entre 2 heures et 40 heures par
exemple.
La transformation des produits de formule (Y) en produits de formule (VI) est effectuée de préférence par utilisation des réactifs suivants: Le réactif d'acylation est un réactif classique connu dans la chimie organique. On peut utiliser par exemple, un mélange anhydride/acide de
formules (R2 CO)20 ou R2 C02H.
L'agent réducteur est de préférence, un métal tel que le fer et le
nickel. La température réactionnelle peut être comprise entre 20 et 90 C.
Elle est préférentiellement de l'ordre de 550-60 C.
La transformation des produits de formule (VI) en produits de formule (VII) est effectuée de preférence à l'aide d'un agent d'époxydation qui est un peracide choisi parmi les acides métachloroperbenzoique, perphtalique,
peracétique ou performique.
2559 1 5 6
L'acide résultant de la réaction d'époxydation, c'est-à-dire l'acide métachlorobenzoTque, phtalique,acétique ou formique favorise la réaction de déshydratation qui est effectuée par chauffage, par exemple au reflux au sein d'un solvant tel que le toluène ou le chlorure de méthylène. L'eau résultant de la réaction peut être éliminée par azéotropie. La transformation des produits de formule (VII) en produits de formule (VIII) est effectuée d'abord par l'action d'un réactif d'halogénation, de préférence de bromuration. Le réactif préféré est le perbromure de pyridinium Py H+, Br3. On opère de préférence, en présence d'une
base telle que la pyridine ou une autre amine tertiaire.
On obtient ainsi intermédiairement un produit de formule (VIIa) Mal g -_ D(Viia) dans laquelle Hal représente un halogène, de préférence le brome, qui est éventuellement isolé. Ce produit est ensuite transformé en produit de formule (VIII) par action d'un agent d'hydrolyse, préférentiellement un acide faible tel que l'acide acétique ou formique dilué par de l'eau. La réaction d'hydrolyse est effectuée de préférence par chauffage, par exemple
au reflux.
La transformation des produits de formule (VIII) en produits de formule (I) est effectuée de préférence à l'aide d'un sel de formule R1 C02 A,
A représentant un atome de métal alcalin, de préférence le sodium.
La réaction est effectuée de préférence dans un milieu acide aqueux en présence éventuelle d'un solvant polaire miscible à l'eau tel que le
diméthylformamide. On peut ainsi opérer dans un milieu acide acétique-eau-
diméthylformamide. La réaction est effectuée de préférence par chauffage.
Le procédé objet de la présente invention est de préférence, caractérisé en ce que R1 représente un radical méthyle et R2 représente
un radical alkyle ayant de i à 4 atomes de carbone.
La valeur préférée de R2 est également la valeur méthyle.
Dans un mode préféré d'exécution, le procédé objet de la présente demande est caractérisé en ce que: a) l'agent de réduction que l'on utilise pour transformer les produits de formule (II) en produits de formule (III) est l'hydrure de tris n-butyl étain catalysé par le palladium; b) les produits de formule (III) sont transformés en produits de
2,5956
formule (IV) à l'aide de 1,4-diazabicyclo /2,2,2/ octane en présence d'acétate cuivrique et sous barbotage d'oxygène; c) les produits de formule (V) sont transformés en produits de formule (Vi), à l'aide d'un mélange anhydride acétique/acide acétique en présence de fer; d) les produits de formule (VI) sont transformés en produits de formule (VII) à l'aide d'acide méta-chloroperbenzoique; e) l'agent d'halogénation que l'on utilise pour transformer les produits de formule (VII) en produits de formule (VIII) est le perbromure de
pyridinium.
Parmi les différents stades du procédé, l'invention a plus particulièrement pour caractéristique, le stade conduisant des produits de formule (V) aux produits de formule (VI). Lorsque la réaction d'acylation est effectuée en présence d'un réducteur, notamment le fer, on obtient directement les produits de formule (VI) sans passer intermédiairement par le produit de diacylation dont la formation est ainsi empêchée. On obtient ainsi un meilleur rendement en produit de formule (VI). (Un procédé en deux étapes comprenant la formulation intermédiaire d'un produit de diacylation est décrit, sur des produits de structure différente de celle des présents produits, dans Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions I,
1975, p. 1242-1244).
Il faut noter enfin que la structure 3-céto a 1,4 des produits de la présente demande est très fragile et donne facilement naissance en
particulier en milieu acide, au produit d'aromatisation correspondant.
Or, de manière surprenante, on n'observe jamais une telle réaction secondaire; en particulier, les étapes V->VI et VII->VIIa qui pourraient donner lieu à une telle aromatisation sont effectuées de façon très satisfaisante. La présente invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la mise en oeuvre du procédé objet de la présente demande, les produits de formules III, V, VI, VII, VIIa et VIII telles que
décrites ci-dessus.
La présente invention a plus particulièrement pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la mise en oeuvre du procédé objet de la présente demande, les produits de formule III et de formule D: CHX dans laquelle R2 a la signification précédente et X représente un atome
d'hydrogène ou un atome d'halogène.
La présente invention a également pour objet les produits de formule (VI) telle que décrite précédemment, la préparation des produits de formule (VI) à partir des produits de formule (IV) selon le schéma: o 2 (Iv) (V) (VI) dans laquelle R2 a la signification précédente et l'application des produits de formule (VI) à la préparation des produits de formule (I) selon le schéma: Hal CH2 u o ",oc 2 2>
(VI) (VII) (VIII)
3 0 OC R trR
5 9 1 5 6
formules dans lesquelles R1, R2 et Hal ont les significations précédentes. Bien entendu, chacun des différents stades est effectué dans les
conditions indiquées ci-dessus.
Le produit de formule (II) est décrit dans les brevets européens
39893 et 39895.
Le produit de formule (IV) est décrit par exemple dans le brevet
français 2.506.305.
Les produits de formule (I) sont généralement connus. Le produit dans lequel R1=R2=CH3 est par exemple, décrit dans le brevet belge
661.975.
La transformation des produits de formule (I) en produits pharmacologiquement actifs, notamment la prednisone ou la prednisolone est
décrite dans la littérature.
L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE: 17", 21-bis(acétyloxy)pregna 1,4-diène 3,11,20-trione.
STADE A: 3,11-dioxo pregna 1,4-diène 20-carboxaldéhyde.
On agite à 25 C pendant 40 minutes et sous argon un mélange de 65 mg de chlorure de palladium, 480 mg de triphénylphosphine et 5 cm3 de
dioxanne, puis ajoute une solution de 13,5 g de chlorure de l'acide 3,11-
dioxo pregna 1,4-diène 20-carboxylique dans 80 cm3 de dioxanne. La solution obtenue est portée à une température de 30 C puis en 50 minutes, on ajoute
une solution de 12 cm3 d'hydrure de tributyl étain dans 20 cm3 de dioxanne.
On agite encore 15 minutes puis concentre sous pression réduite. On obtient
27 g de produit que l'on utilise tel quel pour le stade suivant.
Rf = 0,3 (toluene-acétate d'éthyle 6:4)
STADE B: Pregna 1,4-diène 3,11,20-trione.
Pendant une nuit, on chauffe à 40-45 C en faisant barboter un courant
d'oxygène, un mélange de 20 g de 3,11-dioxo pregna 1,4-diène 20-
carboxaldéhyde, 100 cm3 de diméthylformamide, 2,02 g de 1,4-diazabicyclo
/2,2,2/ octane, 0,16 g d'acétate de cuivre hydraté et 0,13 g de 2,2'-
bipyridine. On verse dans un mélange de 1 1 d'eau et glace et 4 cm3 d'acide chlorhydrique 12N. On extrait 3 fois avec 400 cm3 d'acétate d'éthyle. On
lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre sous pression réduite.
On obtient 25 g de produit brut qui est chromatographié s.ur silice (éluant: toluene-acétate d'éthyle 1-1). On obtient 7,65 g de produit attendu
Rf = 0,2 (toluène-acétate d'éthyle 6-4).
STADE C: 20-oxime de pregna 1,4-diène 3,11,20-trione.
On agite à 25 C jusqu'à dissolution complète un mélange de 4,5 g de
2559 1 5 6
pregna 1,4-diène 3,11,20-trione dans 18 cm3 d'acide acétique puis ajoute en une fois 5 cm3 d'eau distillée et 4,5 g d'acétate de sodium. On agite à 25 C pendant 10 minutes puis refroidit à 180C et ajoute en une fois 1, 15 g de
chlorhydrate d'hydroxylamine. On maintient sous agitation à 18/20 C.
Après 2 heures, on verse sous agitation dans 250 cm3 d'eau et de glace. On laisse 30 minutes au repos, essore, lave à l'eau puis sèche à pression
réduite à 40 C pendant 16 heures. On obtient 4,67 g de produit attendu.
Rf = 0,3 (éluant: chlorure de méthylène-acétone 8-2)
STADE D: Acêtamide N-(3,11-dioxo pregna 1,4,17(20)trièn 20-yl) (E+Z).
On chauffe sous agitation à 55 C pendant 30 minutes un mélange de 2,97g de 20-oxime de pregna 1,4-diène 3,11,20-trione, 15 cm3 d'anhydride acétique et 10 cm3 d'acide acétique. On introduit ensuite à 55 C en 30 minutes 1 g
de fer en poudre.
Après 2 h 15 minutes à 55 C, on refroidit vers +10 C et verse sous
agitation dans 250 cm3 d'eau et de glace.
On extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution aqueuse de carbonate acide de sodium, sèche et concentre sous pression réduite. On obtient 3,6 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (gluant: toluène-acétone 6/4 puis 5/5). On isole, après séchage, 2,72 g de produit
attendu (E+Z).
STADE E: (17 c) 2'-méthyl 4'-méthylène-spiro /androsta 1,4-diène 17, '(4'H) oxazole/ 3,11-dione. On agite à 200C jusqu'à dissolution complète, un mélange de 368 mg d'acétamide N-(3,11-dioxo pregna 1,4,17(20) trièn-20yl) (E+Z) dans 15 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit vers 0 C puis ajoute en une fois 207 mg d'acide métachloroperbenzoique. On maintient à 0/3 C pendant 30 minutes puis chauffe au reflux du chlorure de méthylène pendant 2 heures
et quart.
On refroidit à 20C puis lave avec une solution aqueuse de carbonate acide de sodium à 10 % dans l'eau, puis à l'eau. On sèche, concentre,
chromatographie le résidu sur silice (gluant: chlorure de méthylène-
acétone 85/15 puis 80/20 puis 60/40). Après concentration et séchage sous
pressiqn réduite, on obtient 199 mg de produit attendu.
Rf = 0,4 (chlorure de méthylène-acétone 80/20)
STADE F: (17 d)-4'-(bromométhylène)-2-méthyl spiro /androsta 1,4-diène-
17,5'(4'H)oxazole / 3,11-dione.
On refroidit vers O C un mélange de 0,89 g de (17) 2'-méthyl 4'-
méthylène spiro /androsta 1,4-diène 17,5'(4'H) oxazole/ 3,11-dione, 34 cm3 de chlorure de méthylène et 1,7 cm3 de pyridine et ajoute en 15 minutes 0,86 g de perbromure de pyridinium. On maintient deux heures entre Oet
9 59 56
3*C. On lave avec une solution aqueuse diluée de thiosulfate de sodium puis ! l'eau, distille le chlorure de méthylène sous pression réduite et obtient environ 2 g de produit brut attendu que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. Rf = 0,5 (éluant: chlorure de méthylène-acétone 8/2)
STADE G: 17 "-(acétyloxy)-21-bromo-pregna 1,4-diène 3,11,20otrione.
On chauffe au reflux pendant 6 heures sous atmosphère d'azote un mélange de 2,5 g de (17 <)-4'-(bromométhylène)-2-méthyl spiro /androsta 1,4-diène 17-5'(4'H)oxazole / 3,11-dione dans 10 cm3 d'acide acétique et 10 cm3 d'eau. On refroidit ensuite à température ambiante et verse dans 100 cm3 d'eau glacée. On extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution aqueuse de carbonate acide de sodium à 10 % puis à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 1,03 g de produit brut
que l'on utilise tel quel pour le stade suivant.
Rf = 0,53 (éluant: chlorure de méthylène-acétone 8/2)
STADE H: 17 y,21-bis(acétyloxy) pregna-1,4-diène, 3, 11, 20-trione.
On chauffe à 60* sous atmosphère d'azote pendant 19 heures un mélange de 1,03 g de 17 -(acétyloxy)-21-bromo-pregna 1,4-diane 3,11,20-trione, 3 cm3 de diméthylformamide, 0,6 g d'acétate de sodium, 0,1 cm3 d'acide
acétique et 0,05 cm3 d'eau.
On ajoute ensuite en une seule fois 0,6 g d'acétate de sodium, 0,1 cm3 d'acide acétique, 2 cm3 de diméthylformamide, et maintient 9 heures à 60'C On refroidit à température ambiante et verse dans 100 cm3 d'eau. On extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau distillée, sèche et concentre sous pression réduite. On obtient 1,05 g de produit que l'on chromatographie sur
silice- (luant: chlorure de méthylène-acétone 9-1).
Après concentration et séchage sous pression réduite, on obtient 566 mg
de produit attendu.
255915 6

Claims (6)

REVENDICATIONS
1) Procédé de préparation des produits de formule (I) 0-R
OC-R2S
o dans laquelle R1 représente un radical alkyle ayant de I à 4 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II): o ocl par un agent de réduction pour obtenir un produit de formule (III) O
CHO (III)
produit de formule (III) que l'on traite par une base forte en présence d'ions cuivriques et d'oxygène pour obtenir un produit de formule (IV): v5(I0 (Iv) produit de formule (IV) que l'on traite par l'hydroxylamine pour obtenir un produit de formule (V):
:"-'%OH (V)
sous forme syn ou anti ou sous forme d'un mélange de produits syn et anti, produit de formule (V) que l'on traite par un agent d'acylation dérivé du radical R2C =0 et par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule (VI): o 2-R (VI) FR2 sous forme d'isomère E, Z ou d'un mélange d'isomères E et Z, dans laquelle R2 a la signification précédente, produit de formule (VI) que l'on traite par un agent d'époxydation pour obtenir après déshydratation un produit de formule (VII)
CH
O; (VII)
produit de formule (VII) que l'on traite par un agent d'halogénation puis d'hydrolyse pour obtenir un produit de formule (VIII): Hal os < tJ b -R2( VII (VIii)
D-R2 (II
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, produit de formule (VIII) que l'on traite par un dérivé du radical acyle R1 CO- pour obtenir un
produit de formule (I) attendu.
2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un radical méthyle et R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4
atomes de carbone.
3) Procécé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que:
a) l'agent de réduction que l'on utilise pour transformer les produits de formule (II) en produits de formule (III) est l'hydrure de tris n-butyl étain catalysé par le palladium; b) les produits de formule (III) sont transformés en produits de formule (IV) à l'aide de 1,4-diazabicyclo /2,2, 2/ octane en présence d'acétate cuivrique et sous barbotage d'oxygène; c) les produits de formule (V) sont transformés en produits de formule (VI), à l'aide d'un mélange anhydride acétique/acide acétique en présence de fer; d) les produits de formule (VI) sont transformés en produits de formule (VII) à l'aide d'acide méta-chloroperbenzoTque; e) l'agent d'halogénation que l'on utilise pour transformer les produits de formule (VII) en produits de formule (VIII) est le perbromure de pyridinium.
4) A titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la mise en oeuvre du procédé objet de la revendication 1, les produits de formules (III), (V), (VI), (VII) telles que définies à la revendication 1, (VIIa): Mal (Viia) dans laquelle Hal et R2 ont la signification indiquée à la revendication
1, et (VIII).
5) A titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la mise en oeuvre du procédé objet de la revendication 1, les produits de formule
(III).
6) A titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la mise en oeuvre du procédé objet de la revendication 1, les produits de formule D: 13) CH X Lû,5 -y 9 1 5 6 CI-IX @ il a (D)
0
dans laquelle R2 a la signification indiquée à la revendication 1 et X
représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène.
FR848401684A 1984-02-03 1984-02-03 Procede de preparation de derives de la prednisone et produits intermediaires de ce procede Expired FR2559156B1 (fr)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR848401684A FR2559156B1 (fr) 1984-02-03 1984-02-03 Procede de preparation de derives de la prednisone et produits intermediaires de ce procede
US06/695,485 US4601854A (en) 1984-02-03 1985-01-28 Process for the production of prednisone 17.21-diacylates
IT47630/85A IT1182168B (it) 1984-02-03 1985-02-01 Procedimento per la preparazione di derivati di prednisone, e relativi prodotti intermedi
CA000473406A CA1225635A (fr) 1984-02-03 1985-02-01 Procede de preparation de derives de la prednisone
BE0/214432A BE901627A (fr) 1984-02-03 1985-02-01 Procede de preparation de derives de la prednisone et produits intermediaires de ce procede.
LU85755A LU85755A1 (fr) 1984-02-03 1985-02-01 Procede de preparation de derives de la prednisone et produits intermediaires de ce procede
CH474/85A CH662571A5 (fr) 1984-02-03 1985-02-01 Procede de preparation de derives de la prednisone et produits intermediaires de ce procede.
SE8500462A SE8500462L (sv) 1984-02-03 1985-02-01 Sett att framstella prednisolonderivat och mellanprodukter av detta forfarande
JP60016711A JPS60237096A (ja) 1984-02-03 1985-02-01 プレドニソン誘導体の製造法
HU85399A HU191771B (en) 1984-02-03 1985-02-01 Process for producing prednisone derivatives
AT0031885A AT393683B (de) 1984-02-03 1985-02-04 Verfahren zur herstellung von prednisonderivaten
DE3503704A DE3503704C2 (de) 1984-02-03 1985-02-04 Verfahren zur Herstellung von Prednison-Derivaten und Zwischenprodukte dieses Verfahrens
NL8500297A NL194613C (nl) 1984-02-03 1985-02-04 Werkwijze voor het bereiden van prednisonderivaten en tussenproducten daarvoor.
GB08502765A GB2153357B (en) 1984-02-03 1985-02-04 Production of prednisone derivatives
FR8813639A FR2620708B1 (fr) 1984-02-03 1988-10-17 Nouveaux produits industriels, leur procede de preparation et leur application

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR848401684A FR2559156B1 (fr) 1984-02-03 1984-02-03 Procede de preparation de derives de la prednisone et produits intermediaires de ce procede

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2559156A1 true FR2559156A1 (fr) 1985-08-09
FR2559156B1 FR2559156B1 (fr) 1989-03-24

Family

ID=9300741

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR848401684A Expired FR2559156B1 (fr) 1984-02-03 1984-02-03 Procede de preparation de derives de la prednisone et produits intermediaires de ce procede

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4601854A (fr)
JP (1) JPS60237096A (fr)
AT (1) AT393683B (fr)
BE (1) BE901627A (fr)
CA (1) CA1225635A (fr)
CH (1) CH662571A5 (fr)
DE (1) DE3503704C2 (fr)
FR (1) FR2559156B1 (fr)
GB (1) GB2153357B (fr)
HU (1) HU191771B (fr)
IT (1) IT1182168B (fr)
LU (1) LU85755A1 (fr)
NL (1) NL194613C (fr)
SE (1) SE8500462L (fr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04316593A (ja) * 1991-02-21 1992-11-06 Japan Tobacco Inc Ｄ−アロサンの製造方法
CN108014117A (zh) * 2017-05-19 2018-05-11 南开大学 糖皮质激素受体的小分子拮抗剂

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2086907A (en) * 1980-11-05 1982-05-19 Roussel Uclaf Corticoid synthesis via new steroid 17-spiro-oxazolines
JPS5788198A (en) * 1980-11-21 1982-06-01 Mitsubishi Chem Ind Ltd Synthetic intermediate of corticoids

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1159490A (en) * 1966-02-09 1969-07-23 Boots Pure Drug Co Ltd Improvements in Acylated Steroids
CH490362A (de) * 1967-04-03 1970-05-15 Upjohn Co Verfahren zur Herstellung von 20-Ketosteroidverbindungen
YU41412B (en) * 1978-08-15 1987-04-30 Gist Brocades Nv Process for obtaining 17 beta-hydroxy -3-dxo-17 alpha-pregn-4-en-21-carboxylic acid
HU179980B (en) * 1979-12-28 1983-01-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing substituted steroid-spiro-oxazolidinone derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2086907A (en) * 1980-11-05 1982-05-19 Roussel Uclaf Corticoid synthesis via new steroid 17-spiro-oxazolines
JPS5788198A (en) * 1980-11-21 1982-06-01 Mitsubishi Chem Ind Ltd Synthetic intermediate of corticoids

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 97, no. 21, 22 novembre 1982, pages 862, no. 182741a, Columbus Ohio (USA); & JP - A - 82 88 198 (MITSUBISHI CHEMICAL INDUSTRIES CO., LTD.)(01-06-1982) *
JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY CHEMICAL COMMUNICATIONS, no. 15, 1er août 1981, pages 774-775, Londres (GB); *
JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, Perkin Transactions, 1975, pages 1242-1244, Londres (GB); *
TETRAHEDRON LETTERS, no. 12, 1969, pages 985-988, Pergamon Press, Oxford (GB); *

Also Published As

Publication number Publication date
NL194613B (nl) 2002-05-01
BE901627A (fr) 1985-08-01
LU85755A1 (fr) 1985-10-22
GB2153357A (en) 1985-08-21
AT393683B (de) 1991-11-25
GB2153357B (en) 1988-04-07
HU191771B (en) 1987-04-28
IT8547630A0 (it) 1985-02-01
JPS60237096A (ja) 1985-11-25
FR2559156B1 (fr) 1989-03-24
US4601854A (en) 1986-07-22
DE3503704A1 (de) 1985-08-08
NL8500297A (nl) 1985-09-02
GB8502765D0 (en) 1985-03-06
IT8547630A1 (it) 1986-08-01
SE8500462D0 (sv) 1985-02-01
IT1182168B (it) 1987-09-30
CA1225635A (fr) 1987-08-18
DE3503704C2 (de) 1994-06-30
CH662571A5 (fr) 1987-10-15
SE8500462L (sv) 1985-08-04
HUT37630A (en) 1986-01-23
ATA31885A (de) 1991-05-15
NL194613C (nl) 2002-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0049555B1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;acide 2-trifluorométhyl-4-hydroxy-3-quinoline carboxylique et leur procédé de préparation
EP0056000B1 (fr) Dérivés 17/(alkoxycarbonyle) (formamido) méthylène/stéroides et leur préparation
EP0610138A1 (fr) Nouveau procédé de préparation de stéroides 6alpha,9alpha-difluorés et nouveaux intermédiaires obtenus
EP0024983B1 (fr) Dérivés d&#39;amino-14 stéroides et procédé pour leur préparation
CH652726A5 (fr) Derives steroides 17-oxazolines, leur procede de preparation et leur utilisation a la preparation de corticosteroides.
EP0001029B1 (fr) Procédé de préparation d&#39;oximes en 3 de stéroides
CA2113404C (fr) Derives 17,20-epoxydes du pregnane, leur preparation, leur application a la preparation de derives cortisoniques et intermediaires
FR2559156A1 (fr) Procede de preparation de derives de la prednisone et produits intermediaires de ce procede
CA1231939A (fr) PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE LA SERIE DE LA 17.alpha.-HYDROXY 19-NOR-PROGESTERONE
EP0574317B1 (fr) Nouveau procédé de préparation de composés stéroides 20-céto 21alpha-hydroxy et intermédiaires
FR2479235A1 (fr) 17-(thio substitue)androst-4-ene(16,17-b)-(1,4)benzodioxin-3-ones a action anti-inflammatoire
CA1146531A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives 2,2- dimethyl 19-nor steroides
EP0042606B1 (fr) Procédé de préparation d&#39;acides 17-alpha hydroxy et 17a-alpha hydroxy-D-homo étio carboxyliques
EP0058097B1 (fr) Nouveau procédé de préparation de 17alpha-hydroxy 17bêta-hydroxyacétyl stéroides et produits intermédiaires correspondants obtenus
FR2620708A1 (fr) Nouveaux produits industriels, leur procede de preparation et leur application
EP1095035A1 (fr) Procede de preparation du 4-(3-pyridinyl)-1h-imidazole et les intermediaires mis en oeuvre
FR2474038A1 (fr) 17-spiro-dihydrofuranones steroidales a action anti-inflammatoire, et leur procede de preparation
EP0135415B1 (fr) Procédé de préparation d&#39;esters d&#39;alcoyle de l&#39;acide cis chrysanthémique et nouveaux composés obtenus
EP0702025B1 (fr) Procédé de préparation d&#39;un dérivé stéroide 17bêta-carboxy et nouveaux intermédiaires
CH627193A5 (fr)
EP0007516B1 (fr) 7-Alpha-méthyl-oestrogènes, procédé pour leur préparation et leur utilisation dans des transformations ultérieures
EP0014602B1 (fr) Nouveau procédé de préparation de mononitro-tétrahydro-1,2,3,4 anthraquinones
CH651055A5 (fr) Procede de preparation de steroides 3-amines et de leurs sels.
CH646983A5 (fr) Derives acetyleniques chlores de l&#39;androst-4-ene, leur preparation et medicaments les renfermant.
CH629826A5 (en) Steroids, process for preparing them and their use in the synthesis of tritium-labelled steroids

Legal Events

Date Code Title Description
CA Change of address
CD Change of name or company name
TP Transmission of property
TP Transmission of property