CZ286259B6

CZ286259B6 - 14alfa, 17alfa-přemostěné estratrieny, způsob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické přípravky tyto látky obsahující a jejich použití

Info

Publication number: CZ286259B6
Application number: CS19905943A
Authority: CZ
Inventors: Gerald Dr. Kirsch; Günter Dr. NEEF; Henry Dr. Laurent; Rudolf Prof. Dr. Wiechert; James R. Dr. Bull; Peter Esperling; Walter Dr. Elger; Sybille Dr. Beier
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1989-11-29
Filing date: 1990-11-29
Publication date: 2000-02-16
Also published as: PH31668A; CA2069880A1; CN1117050A; US5529993A; NO301232B1; CN1031061C; HUT67420A; CN1057769C; CZ594390A3; KR927003620A; DE59009011D1; FI102902B; IL96501A; JPH05503080A; AU6884191A; IL96501A0; HU220217B; PT96035B; NO921910L; FI102902B1

Abstract

Nové 14.alfa.,17.alfa.-přemostěné estratrieny obecného vzorce I, kde, když OR.sup. 3.n. je v poloze .alfa., R.sup. 1.n., R.sup. 2.n. a R.sup. 3.n. nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, acylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo zbytek -C(O)-(CH.sub. 2.n.).sub. n .n.COOH s n = 1 až 4, jakož i mimo to R.sup. 1.n. značí benzylový zbytek, alkylový zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylový zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku a když OR.sup. 3.n. je v poloze .beta., R.sup. 1.n., R.sup. 2.n. a R.sup. 3.n. nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, acylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, jakož i R.sup. 1.n. dodatečně značí alkylový zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku a v obou případech A - B znamená ethenomůstek nebo ethanomůstek. Dále jsou popsány způsoby jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu obecných vzorců II, XIII a XXII, farmaceutické přípravky tyto látky obsahující a jejich použití pro výrobu léčiv.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových 14a,17a-přemostěných estratrienů, způsobu jejich výroby, meziproduktů pro jejich výrobu, farmaceutických přípravků tyto látky obsahujících a jejich použití pro výrobu léčiv.

Dosavadní stav techniky

Jako nejblíže sloučeninám obecného vzorce I přicházejí sloučeniny 14a,17a-etheno přemostěné steroidy popsané v J. Chem. Commun. 1986, 451 - 453 a 14a,17a-etheno- a 14a,17a-ethanopřemostěné steroidy popsané v mezinárodní patentové přihlášce PCT/DE 87/00361. Tyto sloučeniny jsou v Allen-Doisy-testu na estrogenní účinek silněji estrogenně účinné, než ethinylestradiol.

Od známých 14a,17a-ethano-přemostěných estratrienů se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu liší přídavnou existencí volné nebo esterifíkované hydroxyskupiny v poloze 16a.

Jinak je jako orálně estrogenně účinný steroid s 3-hydroxyfunkcemi známý přírodně existující 16a-estriol (l,3,5(10)-estratrien-3,16a,17P-triol) (E. Schroder, C. Rufer, R. Schmiechen, Farmaceutická chemie, nakl. Georg Thieme, Stuttgart, New York, 1982, s. 571 ff).

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou 14a,17a-přemostěné estratrieny obecného vzorce I

kde, když OR³ je v poloze a,

R¹, R², R³ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, acylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo zbytek -C(O)-(CH2)_I1COOH s η = 1 až 4, jakož i mimo to R¹ značí benzylový zbytek, alkylový zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylový zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku a když OR³ je v poloze β,

R¹, R² a R³ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, acylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku jakož i R¹ dodatečně značí alkylový zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku

- 1 CZ 286259 B6 a v obou případech A - B znamená ethenomůstek nebo ethanomůstek.

Jako acylové skupiny R¹, R² a R³ přicházejí v úvahu zbytky organických karboxylových kyselin s 1 až 12 atomy uhlíku. Odvozují se od alifatických, cykloalifatických, alifatickocykloalifatických, cykloalifaticko-alifatických a aromatických monokarboxylových kyselin s 1 až 12 atomy uhlíku. Počet atomů uhlíku v kruhu se mění od 3 do 7. Přednost jako zbytky R¹, R² a R³ mají acylové skupiny kyseliny octové, kyseliny propionové, kyseliny máselné, kyseliny isomáselné, kyseliny pivalové, kyseliny kapronové, kyseliny akrylové, kyseliny krotonové, kyseliny heptylové, kyseliny kaprylové, kyseliny pelargonové, kyseliny děkanové, kyseliny undekanové, kyseliny dodekanové, kyseliny 3-cyklopentylpropionové a kyseliny benzoové.

Zejména mají acylové zbytky R¹, R² a R³ pocházet od karboxylových kyselin se 2 až 8 atomy uhlíku.

Acylové skupiny R¹, R² a R³ mohou také pocházet od dikarboxylových kyselin až se 6 atomy uhlíku, zde se myslí zejména kyselina jantarová.

Je-li R¹ alkylový zbytek, myslí se především methylový zbytek. Zvláštní význam mají také ethylový zbytek, propylový zbytek a isopropylový zbytek. Jako cykloalkylový zbytek je pro R¹výhodný cyklopentylový zbytek.

V rámci předloženého vynálezu je třeba vyzdvihnout následující sloučeniny:

14α, 17a-etheno-l ,2,5( 10)-estratrien-3,16β, 17 β-triol,

14a, 17a-etheno-3-methoxy-l ,2,5( 10)-estratrien-l 6β, 17β—diol,

14a, 17a-ethano-l ,2,5( 10)-estratrien-3,16β, 17 β-triol,

3-acetoxy-l 4a, 17a-etheno-l ,2,5( 10)-estratrien-l 6β, 17β—d iol,

3,16β-^ΐηοεΚ^-14a, 17a-etheno-l ,3,5(10)-estratrien-l 6β, 17 β-οΐ,

14a, 17a-etheno-l ,3,5( 10)-estratrien-l 6β, 17 β-triol-triacetát,

16β, 17 β-diacetoxy-14α, 17 α-etheno-1,3,5(10)-estratr ien-3-ol,

14α, 17 α-etheno-1,3,5(10)-estratrien-3,16β, 17 β-triol,

14α, 17a-etheno-l ,3,5(10)-estratrien-3,16β, 17 β-triol,

3,1 όβ-diacetoxy-l 4α, 17a-ethano-l,3,5( 10)-estratrien-l 7β-ο1, 14α, 17a-ethano-l ,3,5( 10)-estratrien-3,16β, 17 β-triol-triacetát, 3-acetoxy-l 4α, 17a-ethano-l ,3,5( 10}-estratrien-l 6β, 17 β-diol, 14α, 17a-ethano-l ,3,5( 10)-estratrien-3,16β, 17β—triol, 14a,17a-ethano-l, 3, 5 (10)-estratrien-3,16α, 17β-triol, 3-benzyloxy-14α, 17 a-ethano-1,3,5(10)-estratrien-l 6a, 17 β-diol, 14a, 17a-ethano-l ,3,5( 10)-estratrien-3,16a, 17β—triol, 14a, 17a-ethano-3-methoxy-1,3,5(10)-estratrien-16a, 17 β-diol, 16a, 17ú-diacetoxy-l 4a, 17a-ethano-3-methoxy-l ,3,5( 10)-estratrien, 3,16a, 17 β-triacetoxy-l 4a, 17a-ethano-l ,3,5( 10)-estratrien.

Rovněž jako výše jmenované, ke stavu techniky náležející sloučeniny, vyznačují se sloučeniny podle vynálezu mimořádně silnou estrogenní účinností.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou v Allen-Doisy-testu po subkutánní aplikaci silněji účinné, než Estriol (tabulka 1, sloupec 4).

-2CZ 286259 B6

Při Allen-Doisy-testu se bere vyhodnocení výtěru pochvy u krys s vyjmutými vaječníky ve dnech 1 až 5 po jednorázové aplikaci (nad 1) zkušební substance. Rozlišují se následující cyklová studia:

=Diostrus = Proostrus = Óstrus = Metóstrus

Estrogenně účinné substance vedou po orální nebo subkutánní aplikaci k proliferaci poševního epithelu a ke zrohovatění povrchových buněk. Jako prahová hodnota se uvažuje takové množství estrogenu, při kterém 50 % zvířat dosáhne stadia 3.

Jinak však jsou sloučeniny podle vynálezu silněji estrogenně účinné, než Estriol i při orální aplikaci, protože odbourání 17-OH-skupiny je blokováno terciárním 17-atomem uhlíku.

Zobrazení 1 ukazuje mimořádně značnou převahu 14a,17a-ethano-estra-l,3,5(10)-trien3,16a,17a-triolu oproti 14a,17a-ethano-estra-l,3,5(10)-trien-3,17a-diolu (jakož i vůči Estradiolu a Ethinylestradiolu) i po perorální aplikaci.

Tento efekt je třeba vidět jako zvlášť překvapivý. Přechod Estradiolu na příslušný 14a,17apřemostěný derivát 14a,17a-ethano-estra-l,3,5(10)-trien-3,17a-diol má, pokud se týká estrogenity, sotva vliv při subkutánní aplikaci. Podle toho by se pro 14a,17a-ethano-estral,3,5(10)-trien-3,16a,17a-triol byl mohl očekávat estrogenní účinek srovnatelný s Estriolem.

Tabulka 1

Výtěr pochvy po Allen - Doisy při s.k. aplikaci

Injekce: dl (lx); výtěr pochvy d 1—<15 (lx denně), autopsie d5 n=6 zvířat/skupina; kontrola n=12 zvířat, popř. n=6 zvířat

(1) Substance	(2) Dávka vpg	(3) Tělesná hmotnost (g)	(4) Výtěr pochvy n. positivní/ n. ošetř.	(5) Hmotnost dělohy mg/100 g t.h.
dl	d5	(vlhká)	(suchá)
X	Sx	X	Sx	X	Sx	X	Sx
14a,17a-Ethanol,3,5(10)-estra-	3,0	215	5,6	220	8,1	6/6	79,7	15,9	13,8	1,7
trien-3,16a,17ptriol	1,0	214	9,4	221	10,2	6/6	64,6	7,4	12,0	1,9
Estriol	3,0	215	7,3	227	12,8	4/6	39,1	5,4	7,6	0,7
	1,0	225	12,2	228	10,7	1/6	43,0	11,1	8,3	1,7
Kontrola Benzylbenzoát + ricinový olej (1+4)/0,5 ml		213	4,8	231	7,1	0/12	36,2	7,7	7,3	1,6

Uterotropní účinek 14a,17a-ethano-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a,17p-triolu a 14a,17a-ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,17|3-diolu u krys je znázorněn na obr. 1.

Vynález se tedy také týká estratrienů obecného vzorce I k použití při léčení jevů nedostatku estrogenu a ke kontrole fertility u žen.

-3CZ 286259 B6

Estratrieny podle vynálezu se mohou připravovat a nasazovat stejným způsobem, jako ethinylestradiol, který je nejvíce používaným estrogenem. Do obvyklých lékových forem se zpracovávají o sobě známými metodami, s přísadami, nosnými látkami a/nebo chuťovými látkami, obvyklými v galenické farmacii. Pro orální aplikaci přicházejí v úvahu zejména tablety, dražé, kapsle, pilulky, suspenze nebo roztoky. Pro parenterální aplikaci přicházejí v úvahu zejména olejové roztoky, jako například roztoky v sezamovém oleji nebo v ricinovém oleji, které popřípadě mohou navíc obsahovat zřeďovací prostředky, jako například benzylbenzoát nebo benzylalkohol.

Koncentrace účinné látky ve farmaceutických přípravcích je závislá na aplikační formě a na oblasti použití. Tak například kapsle nebo tablety k léčení jevů nedostatku estrogenu mohou obsahovat 0,001 až 0,05 mg účinné látky, olejové roztoky k intramuskulámím injekcím mohou pro 1 ml obsahovat asi 0,01 až 0,1 mg účinné látky a poševní masti mohou obsahovat asi 0,1 až 10 mg pro 100 ml masti. Ke kontracepci u ženy se estrogeny podle vynálezu mohou používat v kombinaci s gestageny. Tablety nebo dražé k dennímu užití jedné tablety nebo jednoho dražé mají obsahovat výhodně 0,003 až 0,05 mg estrogenu podle vynálezu a 0,05 až 0,5 mg gestagenu.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat u jevů nedostatku estrogenu žen, jako například u Amenorrhoe, Desmenorrhoe, sterility, Endometritis, Kolpitis a klimakterických potížích a k prevenci osteoporosy. Dále se sloučeniny mohou nasazovat jako estrogenní komponenty hormonálních kontraceptiv (jednofázové a vícefázové přípravky a vícestupňové přípravky). Dále se ve spojení s jinými účinnými látkami mohou používat v nitroděložních pessarech, nesoucích hormony, v implantovatelných nosičích účinné látky, jakož i v transdermálních aplikačních systémech.

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby 14a,17a-přemostěných estratrienů obecného vzorce I

ve kterém, když OR³ je v poloze a,

R¹, R² a R³ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, acylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo zbytek -C(O)-(CH2)nCOOH s η = 1 až 4, jakož i mimo to R¹ značí benzylový zbytek, alkylový zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylový zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku a když OR³ je v poloze β,

R¹, R² a R³ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, acylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, jakož i R¹ dodatečně značí alkylový zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku a v obou případech A - B znamená ethenomůstek nebo ethanomůstek, jehož podstata spočívá v tom, že se

-4CZ 286259 B6 (II)

A) sloučenina obecného vzorce Π

kde znamená

R¹ acetylový zbytek nebo methylový zbytek

R² acetylový zbytek

X acetoxyzbytek nebo atom chloru

a) když R¹ znamená acetylový zbytek buď kalium-tri-sek.-butylborhydridem, nebo bází převede ve sloučeninu vzorce III

(lil) a sloučenina vzorce ΙΠ se pak buď lithiumaluminiumhydridem redukuje na směs 16a-hydroxya 16 β-hydroxysloučenin vzorců IVa a IVb

(IVa, IVb) a =1θα b =160 nebo se sloučenina vzorce ΙΠ potom katalyticky hydrogenuje na sloučeninu vzorce nia

(má)

-5CZ 286259 B6 a sloučenina vzorce lila se lithiumalanátem redukuje na směs sloučenin vzorce Vila a Vllb

(Vila, Vllb) a =1θα b =160 a tato se popřípadě dále zpracuje, nebo se sloučenina vzorce II natriumborhydridem převede na sloučeninu vzorce IVb

(IVb) nebo,

b) když R¹ znamená methylový zbytek, tak se sloučenina vzorce Π zmýdelní na sloučeninu vzorce V

a potom se lithiumalamátem redukuje na směs 16a-hydroxysloučeniny a Ιόβ-hydroxysloučeniny vzorců Via a VIb

(Via, VIb) a =16a b=16p a potom se popřípadě 3-methylether štěpí za vzniku sloučenin vzorců IVa a IVb a popřípadě se buď

-6CZ 286259 B6

c) podle kroku a), nebo b) nejdříve sloučenina vzorce IVb nebo směs sloučenin vzorců IVa a IVb buď katalyticky hydrogenuje na sloučeninu vzorce Vllb, nebo na směs sloučenin vzorců Vila a Vllb, a potom se popřípadě sloučenina vzorce Vllb nebo směs sloučenin vzorců Vila a Vllb částečně nebo úplně esterifíkuje, nebo se popřípadě volná 3-hydroxyskupina etherifíkuje a/nebo se ostatní volné hydroxyskupiny esterifikují, nebo popřípadě

d) podle kroku a) nebo b) se nejdříve sloučenina vzorce IVb nebo směs sloučenin vzorců IVa a IVb selektivně v poloze 3 esterifíkuje za vzniku sloučeniny vzorce VHIb nebo směsi sloučenin vzorců Vlila a VHIb

(Vlila, VHIb) a = 16a b=16p kde R¹ je acylový zbytek s 1 až 12 atomy uhlíku, a potom se popřípadě buď sloučenina vzorce VHIb, nebo směs sloučenin vzorců Vlila a VHIb buď katalyticky hydrogenuje na sloučeninu vzorce IXb, nebo směs sloučenin vzorců IXa a IXb

(IXa, IXb) a = 16a b=16p kde R¹ je acylový zbytek s 1 až 12 atomy uhlíku, a popřípadě se sloučenina vzorce IXb nebo směs sloučenin vzorců IXa a IXb částečně nebo úplně esterifikují nebo se popřípadě volná 3hydroxy-skupina etherifíkuje a/nebo se popřípadě volná 3-hydroxyskupina etherifíkuje a/nebo se ostatní volné hydroxyskupiny esterifikují, nebo se sloučenina vzorce VHIb nebo směs sloučenin vzorců VHIa a Vnib popřípadě postupně dále esterifikují a popřípadě se 3-acylová skupina selektivně zmýdelní a/nebo se 3-hydroxyskupina popřípadě etherifíkuje, nebo se

B) k výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém mají R¹, R² a R³ výše uvedený význam a ve kterém je OR³ pouze v poloze a, se sloučenina obecného vzorce XHa

(Xlla) kde

R' značí acylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy nebo methylovou skupinu a

-7CZ 286259 B6

Acyl značí acylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy nebo sloučenina obecného vzorce Xllb

(Xllb) ve kterém znamená

R atom vodíku nebo methyl,

A - B C-C-jednoduchou vazbu nebo C-C-dvojnou vazbu,

R' atom vodíku nebo acylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, redukuje alkalickým kovem v kapalném amoniaku za zachování aromatického systému v Akruhu a popřípadě dvojné vazby v A-B a 14a,17a-ethenomůstek se popřípadě hydrogenuje a substituenty v poloze 3,16 a/nebo 17 se popřípadě, jak již dříve uvedeno, funkcionalizují, nebo se

C) k výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém mají R¹, R² a R³ výše uvedený význam a ve kterém je OR³ pouze v poloze a a A - B představuje jen ethanomůstek, sloučenina obecného vzorce ΧΧΠ

kde R^1IV znamená benzylový zbytek nebo methylový zbytek, cyklizuje na sloučenin·’ ^^ecného vzorce Γ

ď)

-8CZ 286259 B6 kde R^1IV má výše uvedený význam a potom se popřípadě 3-benzylether nebo 3-methylether štěpí a volné hydroxyskupiny se pak popřípadě částečně nebo úplně esterifíkují, nebo se popřípadě volná 3-hydroxyskupina etherifíkuje nebo esterifikuje a/nebo se ostatní volné hydroxyskupiny esterifíkují nebo se popřípadě po cyklizaci nejdříve volné 16a- a 17a-hydroxyskupiny esterifíkují a potom se popřípadě 3-benzylether nebo 3-methylether štěpí a popřípadě se volná 3-hydroxyskupina etherifíkuje nebo esterifikuje.

K variantě postupu A)

Výroba výchozích produktů obecného vzorce II se provádí reakcí 3-acetoxy-, popř. 3-methoxyl,3,5(10)14,16-estrapentaen-17-ol-acetátu (G. H. Rasmusson et. AI., Steroids 22, 107, (1973)) s α-acetoxy-akrylnitrilem, popř. α-chlor-akrylnitrilem. Obě posledně jmenované sloučeniny působí jako ketenové ekvivalenty pro [4+2]-cykloadici s dienovým systémem v D-kruhu steroidálních výchozích sloučenin. Dosud byla známa pouze jejich reakce s cyklopentadienem („Ketene Equivalents“, Synthesis 1977, s. 289-296). Tyto výchozí produkty obecného vzorce II náleží proto také k předmětu vynálezu.

Výroba sloučenin obecných vzorců IVa a IVb z výchozích sloučenin obecného vzorce II (R¹ =acetyl) probíhá přes 16-keton vzorce III. Při zmýdelnění II bází vhodnou pro zmýdelňovací reakce nebo při redukci Π komplexním hydridem jako K-Selektidy® (kalium-trisek.butylbor-hydrid) zůstává reakce stát na stupni 16-ketonu vzorce III.

16-Ketoskupina ve sloučenině vzorce III se pak nechá za použití jiného stericky méně náročného komplexního hydridu dále redukovat na hydroxyfunkci. Příklady proto jsou natriumborhydrid nebo lithiumaluminiumhydrid, který představuje stericky nejméně náročný komplexní hydrid. Redukce výchozích sloučenin obecného vzorce II (R¹ = acetyl) jedním z obou posledně jmenovaných redukčních prostředků vede rovněž k 16-hydroxyfunkci. Vždy podle velikosti (sterického nároku) komplexního hydridu se 16-ketoskupina převede výlučně v 16β— hydroxyfunkci nebo ve směs 16a- a 16[3-hydroxy-isomerů. 16a-Hydroxyfunkce se nechá etablovat pouze stericky nenáročným komplexním hydridem, poněvadž při tom musí nastávat jeho napadení ze strany dvojné vazby (ze směru 14a,17a-ethenového můstku).

Za uvedených podmínek se současně redukčně zmýdelní acetoxyskupiny v poloze 3 a 17. Vždy podle požadovaného konečného produktu se mohou při vycházení ze sloučenin vzorců TVb/TVa, popřípadě po předchozím dělení obou isomerů, napojit další reakce.

Dvojná vazba 14a,17a-ethenového můstku se nechá snadno katalyticky hydrogenovat (IVa/IVb—>VIIa/VIIb) a hydroxyskupiny ethanosloučeniny (ethanosloučenin) vzorců VHa/VIIb) pak postupně esterifikovat. Může se také nejdříve sloučenina vzorce IVa/TVb částečně esterifikovat a potom dvojnou vazbu 14a,17a-ethenomůstku katalyticky hydrogenovat, čímž se nakonec dojde k částečně nebo úplně esterifikovaným 14a,17a-ethanosloučeninám.

K esterifíkaci volných hydroxyskupin se použijí známé postupy (reakce volných OH-sloučenin s příslušným chloridem kyseliny karboxylové nebo anhydridem kyseliny karboxylové). Dbáním rozdílných reaktivit volných 3-, 16- a 17-hydroxyskupiny je možno vyrábět částečně esterifikované sloučeniny, jakož i postupnou esterifíkaci různými esterifíkačními reagenciemi esterifíkované sloučeniny, které mají různé acylové skupiny R¹ a/nebo R² a/nebo R³.

Selektivním zmýdelněním sloučenin obecného vzorce I, které jsou esterifíkované kromě polohy 3 také v poloze 16 a/nebo 17, se dochází ke 3-hydroxy-sloučeninám, které jsou esterifíkované v poloze 16 a/nebo 17. Tak se z trihydroxysloučenin IVa/TVb a VHa/VIIb nechají vyrobit nejen acetoxysloučeniny popsané v příkladech, ale i vyšší estery, jako propionáty, butyráty, valeráty atd., které mohou být zajímavé pro zevně používané přípravky.

-9CZ 286259 B6

Další varianta podle vynálezu spočívá vtom, že se vyrábí 16-ketosloučenina vzorce III, jak popsáno, a tato se katalyticky hydrogenuje na příslušnou 14a,17a-ethanosloučeninu, a potom se vzniklá 14a,17a-ethano-16-keto-sloučenina redukuje, přičemž při použití lithiumaluminiumhydridu jako redukčního prostředku je možno opět získat oba 16-hydroxy-isomery vzorců VlIa/VIIb, které se mohou dělit a dále zpracovat, jak již uvedeno.

Ke sloučeninám podle vynálezu se také dojde, když se vychází ze sloučeniny obecného vzorce II, kde R¹ je methylová skupina, zmýdelněním bází, například hydroxidem draselným, přičemž nejdříve vzniká 14a,17a-ethenopřemostěný 3-methoxy-16-keton. Tento se může dále redukovat. Lithiumaluminiumhydridem se rovněž dojde ke směsi 16a-hydroxy- a 16β— hydroxysloučeniny vzorců Vla/VIb. Tato směs se popřípadě může dělit. Jinak, než při použití 3acetoxysloučeniny jako výchozího materiálu, zůstává 3-methoxysloučenina při zmýdelňování a redukci intaktní, takže když R¹ má nakonec být jiná skupina, než methylový zbytek, musí se 3methylether štěpit. K tomu slouží konvenční postupy etherového štěpení, jako reakce s diisobutylaluminiumhydridem. Získané produkty vzorců Vla/VIb mohou, jak popsáno dříve, reagovat dále.

Předložený vynález se také týká meziproduktů obecného vzorce XIII.

K variantě postupu B)

Diels-Alder-sloučeniny obecného vzorce Xlla poskytují s alkalickými kovy v kapalném amoniaku stereoselektivně 3,16a,17|3-trioly obecného vzorce Γ, které se pak rovněž mohou hydrogenovat na ethanosloučeniny obecného vzorce I. Zcela zjevně probíhá zde popsaná reakce přes radikály ab a tvoří se thermodynamicky stabilní produkty

R=CH₃, coch₃

Xlla

R = CH₃, H r

-10CZ 286259 B6

Popsaným způsobem je možno také 16-ketony obecných vzorců Xllb' a Xllb sodíkem v amoniaku radikálně stereoselektivně redukovat na 3,16a,17P-estrioly obecných vzorců I', popř. I. Popřípadě přítomné esterové skupiny, například v terciární 17-poloze, se za reakčních podmínek zmýdelní.

Výhodně se redukce B) podle vynálezu provádí sodíkem jako alkalickým kovem.

Reakční teplota se při tom udržuje zejména pod -60 °C, například chlazením suchým ledem (-78 °C).

Za udaných reakčních podmínek zůstává aromatický systém A - kruhu zachován.

K variantě postupu C)

Cyklyzace sloučenin obecného vzorce Π probíhá přes radikálový anion jako reaktivní úkon; tento se z aldehydové funkce podle vynálezu tvoří redukcí směsí TiCI₄/Zn prášku. Pro redukční kopulaci však je také možno použití systémů Mg/Hg-TiCU, Mg-TiCl₃ nebo Al/Hg.

Štěpení benzyletheru se podle vynálezu provádí hydrogenolyticky. 3-Methoxyskupina se nechá odštěpit reakcí s Lewisovými kyselinami; k tomu účelu se například může použít směs jodidu sodného a trimethylchlorsilanu. Toto štěpení se může provádět bezprostředně po cyklizaci, co vede ke sloučenině obecného vzorce I, kde R¹, R² a R³ je atom vodíku.

-11CZ 286259 B6

Mohou se však také ve sloučenině obecného vzorce Γ nejdříve esterifikovat 16- a 17hydroxyskupiny a potom etherovou funkci v poloze 3 štěpit a vzniklou 3-hydroxyskupinu pak popřípadě opět esterifikovat (R¹ = C₆H₅CH₂- nebo -CH₃) nebo etherifikovat.

K esterifikaci volných hydroxyskupin se používají známé postupy. (Reakce volné OHsloučeniny s příslušným chloridem kyseliny karboxylové nebo s anhydridem kyseliny karboxylové). Při dbáni pozornosti různým reaktivitám volných 3-, 16- a 17-hydroxyskupin se mohou vyrobit částečně esterifikované sloučeniny, jakož i postupnou esterifikaci různými esterifikačními reagenciemi esterifikované sloučeniny, které mají různé acylové skupiny R¹a/nebo R² a/nebo R³.

Selektivním zmýdelněním sloučenin obecného vzorce I, které jsou esterifikované kromě polohy 3 také v poloze 16 a/nebo 17, se dochází k 3-hydroxy-sloučeninám, které jsou esterifikované v poloze 16 a/nebo 17.

Vynález se také vztahuje na sloučeniny obecného vzorce ΧΧΠ

(XXII) kde R^1IV znamená methylový zbytek nebo benzylový zbytek. Slouží jako výchozí produkty pro cyklyzaci. Nachází-li se při tom v poloze 3 benzyloxyzbytek, tak se jeho etherová skupina po cyklyzaci popřípadě nechá snadno hydrogenolyticky štěpit.

Následující příklady slouží k bližšímu vysvětlení vynálezu.

Příklad 1

3,16β, 17 β-Triacetoxy-l 4α, 17a-etheno-l ,3,5( 10)-estratrien-l 6a-karbonitril

K roztoku 1,0 g 1,3,5(10),14,16-estrapentaen-3,17-diol-diacetátu v 5 ml suchého benzenu se přidá 5 ml 1-kyano-vinylacetátu a 10 mg hydrochinonu a 3 dny se v uzavřené trubce zahřívá na 140 °C. Na částečně zpryskyřičnatělou reakční směs se působí vroucím dichlormethanem. Po oddekantování a odpaření rozpouštědla zůstává 1,61 g krystalického zbytku, který se chromatografuje na 400 g silikagelu. Eluuje se gradientem hexan-ethylacetát (0-50 % ethylacetátu) a získá se 1,30 g, která po překrystalování z dichlormethan-diisopropyletheru dávají 882 mg 3,16β,17β-triacetoxy-14α,17α-etheno-l,3,5(10)-estratrien-16α-karbonitrilu. Teplota tání 164 °C.

Příklad 2

16β, 17 β-Diacetoxy-l 4α, 17a-etheno-3-methoxy-l ,3,5( 10)-estratrien-l 6a-karbonitril

K roztoku 200 mg 3-methoxy-l,3,5(10),14,16-estrapentaen— 17-ol-acetátu ve 2 ml benzenu se přidá 0,26 ml 1-kyano-vinylacetátu a v uzavřené trubce se 63 h zahřívá na 145 °C. Reakční směs

-12CZ 286259 B6 se filtruje přes Celite® a ve vakuu se odpaří. Zbytek 338 mg, chromatografovaný ethylacetáttoluenem (5:95) jako eluentem na 20 g silikagelu, dává 189 mg 16p,17P-diacetoxy-14a,17aetheno-3-methoxy-l,3,5(10)-estratrien-16a-karbonitrilu. Teplota tání 145 °C.

Příklad 3

14α, 17a-Etheno-l ,3,5(10)-estratrien-3,16β, 17 β—triol

K roztoku 240 mg 3,16β,17β-ίπ3οείοχγ-14α,17α-εί1ΐ6ηο-1,3,5(10)-β5ΐΓ3ίπ6η-16αkarbonitrilu v 6 ml bezvodého ethanolu se přidá 600 mg natriumborhydridu v 13 ml ethanolu a 15 h se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem, roztok se promyje vodou, suší síranem sodným a ve vakuu se odpaří. Zbytek, 190 mg, se chromatografuje na 150 g silikagelu směsí dichlormethan-methanol (95:5). Eluuje se 140 mg oleje. Po krystalizaci z dichlormethan-hexanu se získá 83 mg 14α,17α-εΛεηο-1,3,5(10)-65ίΓ3ΐπεη-3,16β,17β-ΐΓΪο1υ. Teplota tání 199 °C.

Příklad 4

3-Methoxy-l 4α, 17a-etheno-l 7 β-hydroxy-l ,3,5( 10)-estratrien-l 6-on

K roztoku 48 mg 163,17ú-diacetoxy-14a,17a-etheno-3-methoxy-l,3,5(10)-estratrien-16akarbonitrilu ve směsi z 1,0 ml dimethylsulfoxidu a 1,0 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá 0,07 ml 2N roztoku hydroxidu draselného. Po 18 h se přidá dalších 0,07 ml 2N roztoku hydroxidu draselného, po 22 g se reakce ukončí. Zpracování poskytuje 32 mg zbytku, který se chromatografuje na silikagelu. Po překrystalování z chloroform-methanolu se získá 15 mg 3ιηεί1κ^-14α,17α-βΛ6ηο-17β-1^Γθχγ-1,3,5(10)-β8ίΓ3ίπβη-16-οηη. Teplota tání 159 °C.

Příklad 5

14α, 17a-Etheno-3-methoxy-l,3,5( 10-estratrien-l 6β, 17β-ύΐοΙ a 14α, 17a-etheno-3-methoxy1,3,5 (10)-estratrien-16α, 17 β-diol

K roztoku 170 mg 3-ιηβί1κ^-14α,17α-βΙ}ιβηο-17β-1^π^-1,3,5(10)-€5ΐΓ3ΐπεη-16-οηυ v 10 ml tetrahydrofuranu se pod dusíkem, při 0 °C, přidá 60 mg lithiumaluminiumhydridu. Po 1,5 h se reakce ukončí přidáním vodného roztoku amoniumhydrochloridu. Potom se extrahuje ethylacetátem, extrakt se promyje vodou, suší síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří. Zůstane 160 mg krystalického produktu, který se chromatografuje na 16 g silikagelu ethylacetát-hexanem (3:2) jako eluentem. Získá se 123 mg 14a,17a-etheno-3-methoxy-l,3,(10)-estratrien16β,17β-όίο1η, teplota tání 162 °C (z chloroform-methanolu) a 32 mg 14a,17a-etheno-3methoxy-1,3,5(10)-ε5ίΓ3ίπ6η-16α,17β-^ΐο1η, teplota tání 195 °C (z methanol-toluenu).

Příklad 6

14α, 17a-Ethano-l ,3,5( 10)-estratrien-3,16β, 17 β—triol

K roztoku 110 mg 14α,17α-ε±βηο-1,3,5(10)-€8ΐΓ3ΐτΪ6η-3,16β,17β-ίποΕι ve směsi z 6 ml ethanolu a 1,5 ml tetrahydrofuranu se přidá 20 mg palladium-uhlí (10 % Pd) a za normálního tlaku se hydrogenuje. Po absorpci 10,5 ml vodíku (vyp. 8,7 ml) během 30 min se katalyzátor odfiltruje. Filtrát se ve vakuu odpaří a zbytek se překrystaluje ze směsi methanol

-13CZ 286259 B6 diisopropylether. Výtěžek 105 mg 14a, 17a-ethano-l ,3,5( 10)-estratrien-3,16p,17p-triolu. Teplota tání 230 °C.

Příklad 7

3-Acetoxy-l4α, 17a-etheno-l,3,5( 10)-estratrien-l 6β, 17β—diol a

3,16β-Diacetoxy-l 4α, 17a-etheno-l ,3,5( 10)-estratrien-l 7β-ο1

Roztok 130 mg 14a,17a-etheno—1,3,5( 10)-β5ΐΓ3ίπ6η-3,16β, 17β-triolu ve směsi 1,4 ml pyridinu a 0,6 ml acetanhydridu se nechá 3 h stát při teplotě místnosti. Reakční produkt se vysráží přidáním vody a vyjme se dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou, suší a odpaří se. Zbytek překrystalovaný ze směsi dichlormethan-diisopropylether poskytuje 43 mg 3-acetoxy14α,17α-ε0ιεηο-1,3,5(10)-65ίΓ3ίπ6η-16β,17β-<1ΐο1υ. Teplota tání 185 °C. Matečný louh se chromatografuje na 2 silikagelových destičkách, tloušťky vrstvy 1 mm, plochy 20x40 cm, rozpouštědlo: hexan-ethylacetát (7:3). Po eluci a překrystalování ze směsi dichlormethandiethylether-pentan se získá 75 mg 3,16β-diacetoxy-14α,17α-etheno-l,3,5(10)-estratrien17β-ο1η. Teplota tání 202 °C.

Příklad 8

14α, 17 a-Etheno-1,3,5(10)-estratrien-3,16β, 17 β-triol-triacetát

K roztoku 370 mg 14α,17α-βΛεηο-1,3,5(10)-β8ίΓ3ίπ6η-3,16β,17β-ΐΓΪο1υ ve směsi 3,7 ml pyridinu a 1,8 ml acetanhydridu se přidá 40 mg 4-dimethylaminopyridinu a 18 h se nechá stát při teplotě místnosti. Reakční produkt se vysráží přidáním vody a vyjme se do dichlormethanu. Organická fáze se promyje vodou, suší a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na 5 silikagelových destičkách, tloušťka vrstvy 1 mm, plocha 20 x 40 cm, rozpouštědlo hexanethylacetát (7:3). Po eluci a překrystalování ze směsi diethylether-pentan se získá 230 mg 14α,17α-βΛεηο-1,3,5(10)-β3ύ·3ίπβη-3,16β,17β-ΙποΜπ3οείέΙυ. Teplota tání 76 °C.

Příklad 9

16β, 17 β-Diacetoxy-l 4α, 17a-etheno-l ,3,5(10)-estratrien-3-ol

Roztok 50 mg 14a,17a-etheno-l,3,5(10)-βΒ^ίΓίβη^,Ιόβ,Πβ-ίΓίοΙ-^οβίέίυ ve 2,5 ml methanolu se 24 h zahřívá k varu s 0,4 ml vody a 100 mg uhličitanu vápenatého. Reakční roztok se pak přímo nanese na 2 silikagelové destičky, tloušťka vrstvy 1 mm a plocha 20 x 40 cm a chromatografuje se směsí hexan-ethylacetát (7:3). Po eluci a překrystalování ze směsi dichlormethan-hexan resultuje 33 mg 16β,17β-diacetoxy-14α,17α-etheno-l,3,5(10)estratrien-3-olu. Teplota tání 214 °C.

Příklad 10

14α, 17a-Etheno-3,17 β-dihydroxy-l ,3,5( 10)-estratrien-l 6-on

K roztoku 150 mg 3,16β, 17β-ίΓί3θ6ίοχγ-14α,17α-6ί1ιβηο-1,3,5(10)-€8ΐτ3ίπβη-16αkarbonitrilu v 15 ml tetrahydrofuranu se přidá pod atmosférou argonu 3 ml K-Selectride® a reakční směs se 2 h míchá při teplotě místnosti. Potom se k reakční směsi přidá 30 ml vody a několikrát se extrahuje směsí dichlormethan-methanol (9:1). Extrakty se suší a ve vakuu se

-14CZ 286259 B6 odpaří. Zbytek se chromatografuje na 100 g silikagelu. Eluací hexan-ethylacetátgradientem (0-40% ethylacetátu) se získá 50 mg, které krystalují z diethyletheru. Výtěžek 28 mg 14a,17a-etheno-3,17|3-dihydroxy-],3,5(10)-estratrien-16-onu. Teplota tání > 300 °C.

Příklad 11

14α, 17a-Etheno-3,17|3-dihydroxy-l ,3,5( 10)-estratrien-l 6-on

K roztoku 384 mg 3,16p,17[3-triacetoxy-14a,17a-etheno-l,3,5(10)-estratrien-16a-karbonitrilu ve směsi 8 ml dimethylsulfoxidu a 8 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá 1,12 ml 2N roztoku hydroxidu draselného a 15 h se udržuje při 5 °C. Reakční produkt se extrahuje ethylacetátem, extrakt se promyje vodou, suší a ve vakuu se odpaří. Zbytek ca. 370 mg se chromatografuje na silikagelu hexan-ethylacetátem (1:1). Výtěžek 130 mg 14a,17a-etheno3,17[3-dihydroxy-l,3,5(10)-estratrien-16-onu. Teplota tání > 300 °C.

Příklad 12

14α, 17a-Etheno-l ,3,5(10)-estratrien-3,16β, 17β-triol a

14α, 17a-Etheno-l ,3,5( 10)-estratrien-3,16a, 17β-triol

K roztoku 120 mg 14a,17a-etheno-3,17p-dihydroxy-l,3,5(10)-estratrien-16-onu v 15 ml tetrahydrofuranu se přidá 100 mg lithiumalanátu a míchá se 90 min při 20 °C. Po přidání 20 ml vodného nasyceného roztoku fluoridu sodného se reakční směs extrahuje 150 ml směsi dichlormethanmethanol (7:3). Extrakt po odpaření poskytuje 30 mg oleje. Vodná fáze se ve vakuu odpaří k suchu, ke zbytku se přidá 100 ml methanolu a krátce se zahřeje k varu. Po filtraci a odpaření rozpouštědla zůstane 130 mg pevné látky. Pevná látka a olej se po spojení chromatografují na sloupci silikagelu (t. = 4 cm, dl. = 20 cm) 1 litrem hexan-ethylacetátu (7:3). Isoluje se 20 mg směsi a 60 mg 14a,17a-etheno-l,3,5(10)-estratrien-3,16p,173-triolu. Směs se na 4 silikagelových destičkách (20 x 20 cm, tloušťka vrstvy 0,25 mm), hexan-ethylacetátem (7:3) jako rozpouštědlem chromatograficky dělí a získá se 7 mg 14a,17a-etheno-l,3,5(10)estratrien-3,16α, 17 β-triolu.

Příklad 13

3,16P-Diacetoxy-14α, 17a-ethano-l ,3,5(10)-estratrien-l 7β-ο1

Roztok 90 mg 14a,17a-ethano-l,3,5(10}-estratrien-3,163,17P-triolu ve směsi 1,3 ml pyridinu a 0,7 ml acetanhydridu se nechá stát 6 h při teplotě místnosti. Reakční produkt se vysráží přidáním vody a vyjme se do dichlormethanu. Organická fáze se promyje vodou, suší se a odpaří. Zbytek překrystalovaný ze směsi diethyletherpentan poskytuje 43 mg 3,16P-diacetoxy14a,17a-ethano-l,3,5(10)-estratrien-17p-olu. Teplota tání 129,5 °C.

Příklad 14

14α, 17 a-Ethano-1,3,5(10)-estratrien-3,16β, 17 β-triol-triacetát

K roztoku 250 mg 14α,17α-βΐ1ιηηο-1,3,5(10)-β5ίΓ3ΐπβη-3,16β,17β-ΐπούι ve směsi 3,7 ml pyridinu a 1,8 ml acetanhydridu se přidá 30 mg 4-dimethylaminopyridinu a nechá se stát 15 h při teplotě místnosti. Reakční produkt se přidáním vody vysráží a vyjme se do dichlormethanu.

-15CZ 286259 B6

Organická fáze se promyje vodou, suší a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (t = 4cm, d = 20cm) litrem směsi diethylether-pentan (6:4) a (1:1). Po překrystalování ze směsi diethylether-pentan se získá 108 mg 14a,17a-ethano-l,3,5(10)estratrien-3,16p,17p-triol-triacetátu. Teplota tání 122 °C.

Příklad 15

3-Acetoxy-l 4α, 17 a-ethano-1,3,5(10)-estratrien-16β, 17 β-diol

Ve směsi 10 ml ethanolu a 4 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 180 mg 3-acetoxy-14a,17aetheno-1,3,5( 10)-estratrien-16p,17p-diolu. Po přidání 40 mg katalyzátoru palladia na uhlí (10 % Pd) se hydrogenuje při 22 °C a tlaku 1024 hPa. Po absorpci 15,0 ml (vypočteno 12,52 ml) vodíku během 10 min se odsaje od katalyzátoru a filtrát se odpaří k suchu a zbytek se překrystaluje ze směsi diethylether-hexan. Získá se 91 mg 3-acetoxy-14a,17a-ethano1,3,5(10)-estratrien-16p,17f}-diolu. Teplota tání 191 °C.

Příklad 16

14α, 17a-Ethano-3,17 β-dihydroxy-l ,3,5(10)-estratrien-l 6-on.

Ve směsi 20 ml ethanolu a 10 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 260 mg 14a,17a-etheno-3,17|3dihydroxy-1,3,5( 10)-estratrien-16-onu. Po přidání 30 mg katalyzátoru palladium na uhlí (10 % Pd) se hydrogenuje při 22 °C a při tlaku 1012 hPa. Po absorpci 23,0 ml (vypočet 20,62 ml) vodíku během 15 min se odsaje od katalyzátoru, filtrát se odpaří k suchu a zbytek se překrystaluje ze směsi dichlormethan-methanol. Získá se 124 mg 14a,17a-ethano-3,17pdihydroxy-1,3,5( 10)-estratrien-16-onu. Teplota tání 259 °C.

Příklad 17

14α, 17a-Ethano-l ,3,5( 10)-estratrien-3,16β, 17β-ίτϊο1 a

14α, 17 α-Ethano-l ,3,5(10)-estratrien-3,16α, 17 β-triol

K roztoku 110 mg 14α,17α-6ί1ΐ3ηο-3,17β-^ΐ1^Γθχγ-1,3,5(10)-65ίΓ3ίπβη-16-οηη v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 75 mg lithiumalanatu a nechá se stát 90 min při 20 °C. Po přidání 10 ml vodného nasyceného roztoku fluoridu sodného se směs ve vakuu odpaří k suchu, ke zbytku se přidá 75 ml methanolu a zahřeje se k varu, po filtraci se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu litrem hexan-ethylacetátu (7:3) jako eluentem. Získá se 53 mg 14α, 17a-ethano-l,3,5(10)-65ϋΉίπβη-3,ί6β,17β-ίπο1υ, teplota tání 228 °C (ze směsi diisopropylether-methanol) a 12 mg 14α,17α-βΐ1ΐ3ηο-1,3,5(10)-β5ΐΓ3ίπ6η-3,16β,17β-ΐπο1η, teplota tání 308 °C (ze směsi dichlormethan-methanol)

Výroba výchozích sloučenin pro variantu B)

Příklad 18

3,16β, 17 β-Triacetoxy-l 4α, 17a-etheno-estra-l ,3,5( 10)-trien-l 6a-karbonitril

K roztoku 3,0 g estra-l,3,5(10),14,16-pentaen-3,17-diol-diacetátu v 10 ml dichlormethanu se přidá 10 ml 1-kyano-vinylacetátu a 4 dny se v uzavřené trubce zahřívá na 140 °C.

-16CZ 286259 B6

Zpryskyřičnatělá reakční směs se rozdrtí v moždíři a působí se na ni vroucím acetonem. Po dekantaci a odpaření rozpouštědla zůstává 4,9 g zbytku, který se chromatografuje. Eluuje se směsí hexan-acetát (7:3) a získá se 3,78 g, které se překrystalují ze směsi dichlormethan-hexan. Získá se 3,28 g 3,16p,17(3-triacetoxy-14a,17a-etheno-estra-l,3,5(10)-trien-16a-karbonitrilu. Teplota tání 162 °C.

Příklad 19

17j3-Acetoxy-l4α, 17a-etheno-3-hydroxy-estra-l ,3,5( 10)-trien-l 6-on a

14α, 17a-Etheno-3,17 β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-16-on

K roztoku 385 mg 16p,17P-diacetoxy-14a,17a-etheno-3-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-16akarbonitrilu ve směsi 8 ml dimethylsulfoxidu a 8 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá 1,2 ml 2 N roztoku hydroxidu draselného a 2 dny se udržuje při 0 °C. K reakční směsi se přidá voda a extrahuje se acetátem. Extrakt se promyje vodou, suší síranem sodným a ve vakuu se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Eluuje se směsmi hexan-acetát (7:3 a 1:1) a překiystaluje se ze směsi diethylether-pentan. Získá se 84 mg 17[3-acetoxy-14a,17a-etheno-3hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-16-onu o teplotě tání 245 °C a 130 mg 14a,17a-etheno-3,17pdihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-16-onu o teplotě tání 313 °C.

Příklad 20

14α, 17a-Ethano-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5( 10)-trien-l 6-on

K roztoku 130 mg 14a,17a-etheno-3,173~dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-16-onu ve směsi 10 ml tetrahydrofuranu a 20 ml ethanolu se přidá 30 mg katalyzátoru palladium na uhlí (10 % Pd) a při 22 °C se za atmosférického tlaku vodíkem hydrogenuje. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se ve vakuu odpaří a zbytek krystaluje ze směsi dichlormethan-methanol. Získá se 91 mg 14a,17a-ethano-3,17p-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-16-onu s teplotou tání 259 °C.

Příklad 21

14α, 17a-Ethano-17 P-hydroxy-3-methoxy-estra-l ,3,5(10)-trien-16-on

Kroztoku 500 mg 14a,17a-etheno-17P-hydroxy-3-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-16-onu ve směsi 25 ml tetrahydrofuranu a 25 mi ethanolu se přidá 125 mg katalyzátoru palladium na uhlí (10%Pd) a při 25 °C se vodíkem hydrogenuje za atmosférického tlaku. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek krystaluje ze směsi hexan-acetát. Obdrží se 355 mg 14a,17a-ethano-17p-hydroxy-3-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-16-onu.

Příklad 22

a) Kondensuje se 20 ml amoniaku a během 20 minut se pomalu přidá 200 mg jemně krájeného sodíku. Vzniká modrý roztok. Nyní se do roztoku kovového sodíku v kapalném amoniaku přikape 450 mg 3,163,17p-triacetoxy-14a,17a-etheno-estra-l,3,5(10)-trien-16a-karbonitrilu rozpuštěných ve 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se za chlazení suchým ledem 30 min míchá. Potom se opatrně přidá nasycený roztok chloridu amonného a směs se uvede na teplotu místnosti. Po odpaření amoniaku se přidá voda a 6 krát se extrahuje 50 ml směsi dichlormethanmethanol (4:1). Spojené extrakty se suší síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří. Olejovitý

-17CZ 286259 B6 zbytek o hmotnosti 319 mg se chromatografuje na sloupci silikagelu. Směsí dichlormethanmethanol (9:1) se eluuje 260 mg, které po překrystalování ze směsi dichlormethan-methanol dávají 125 mg 14a,17a-etheno-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a,17|3-triolu s teplotou tání 271 °C.

b) K roztoku 80 mg 14a,17a-etheno-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a,17p-triolu ve směsi 8 ml tetrahydrofuranu a 2 ml methanolu se přidá 80 mg tris-(trifenylfosfin)rhodium(I)-chloridu a 11 h se při 25 °C, pod vodíkem, při atmosférickém tlaku třepe. K roztoku se přidá malé množství silikagelu a na rotační odparce se odpaří. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu směsi hexan-acetát (4:6). Eluuje se 79 mg krystalické substance, která po překrystalování ze směsi dichlormethan-methanol dává 56 mg 14a,17a-ethano-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a,17P-triolu o teplotě tání 312 °C.

Příklad 23

Kondensuje se 15 ml amoniaku a pomalu, během 20 min se přidá 125 mg jemně krájeného sodíku. Vzniká modiý roztok. Potom se do roztoku kovového sodíku v kapalném amoniaku přikape roztok 250 mg 16β,17ů-diacetoxy-l4a, 17a-etheno-3-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien16a-karbonitrilu v 15 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 40 min míchá za chlazení suchým ledem. Potom se opatrně přidá nasycený roztok chloridu amonného a směs se uvede na teplotu místnosti. Po odpaření amoniaku se přidá voda a několikrát se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se suší síranem sodným a ve vakuu se odpaří. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se 165 mg, které překrystalované ze směsi hexan-acetát dávají 105 mg 14a,17a-etheno-3-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-16a,17P-diolu o teplotě tání 193 °C.

Příklad 24

Kondensuje se 10 ml amoniaku a po kapkách se přidá roztok 100 mg 14a,17a-etheno-3,173dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-16-onu v 10 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidá 40 mg drobně krájeného sodíku a za chlazení suchým ledem se 30 minut míchá. Po této době se zpočátku modrý roztok odbarví. Potom se opatrně přidá nasycený roztok chloridu amonného a směs se uvede na teplotu místnosti. Po odpaření amoniaku se přidá voda a několikrát se extrahuje směsí dichlormethan-methanol (4:1). Spojené extrakty se suší síranem sodným a ve vakuu se odpaří. Krystalický zbytek se překrystaluje ze směsi dichlormethan-methanol. Získá se 62 mg 14a,17a-etheno-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a,17Ů-triolu s teplotou tání 267 °C.

Příklad 25

Kondensuje se 20 ml amoniaku a po kapkách se přidá roztok 200 mg 14a, 17a-ethano-3,17pdihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-16-onu v 10 ml tetrahydrofuranu. K roztoku se přidá 75 mg drobně krájeného sodíku a 30 min se míchá za chlazení suchým ledem. Po této době se zpočátku modrý roztok odbarví. Potom se opatrně přidá nasycený roztok chloridu amonného a směs se uvede na teplotu místnosti. Po odpaření amoniaku se přidá voda a několikrát se extrahuje směsí dichlormethan-methanol (4:1). Spojené extrakty se suší síranem sodným a ve vakuu odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi dichlormethan-methanol. Získá se 120 mg 14a,17a-ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-17p-triolu s teplotou tání 314 °C.

-18CZ 286259 B6

Příklad 26

Kondensuje se 10 ml amoniaku a po kapkách se přidá roztok 50 mg 14a,17a-ethano-17|3hydroxy-3-methoxy-estra-l ,3,5( 10)-trien-16-onu v 10 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidá 20 mg drobně krájeného sodíku a za chlazení suchým ledem se 30 min míchá. Po této době je zpočátku modrý roztok odbarven. Potom se opatrně přidá nasycený roztok chloridu amonného a směs se uvede na teplotu místnosti. Po odpaření amoniaku se přidá voda a několikrát se extrahuje směsí dichlormethan-methanol (4:1). Spojené extrakty se suší síranem sodným a ve vakuu se odpaří. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se 47 mg, které překiystalované ze směsi dichlormethan-methanol, dávají 22 mg 14a,17a-ethano-3methoxy-cstra-l,3,5(10)-trien-16a,17|3-diolu s teplotou tání 251 °C.

Příklad 27

Kondensuje se 10 ml amoniaku a po kapkách se přidá roztok 150 mg 14a,17a-etheno-17(3hydroxy-3-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-16-onu v 10 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidá 60 mg drobně krájeného sodíku a za chlazení suchým ledem se 30 min míchá. Po této době je zpočátku modrý roztok odbarven. Potom se opatrně přidá nasycený roztok chloridu amonného a směs se uvede na teplotu místnosti. Po odpaření amoniaku se přidá voda a několikrát se extrahuje směsí dichlormethan-methanol (4:1). Spojené extrakty se suší síranem sodným a ve vakuu se odpaří. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se 116 mg, které překrystalované ze směsi hexan-acetát, dávají 65 mg 14a,17a-etheno-3methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-16a,17p-diol s teplotou tání 195 °C.

Příklad 28

Kondensuje se 10 ml amoniaku a po kapkách se přidá roztok 50 mg 17|3-acetoxy-14a,17aetheno-3-hydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-16-onu v 10 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidá 20 mg drobně krájeného sodíku a za chlazení suchým ledem se 30 min míchá. Po této době je zpočátku modrý roztok odbarven. Potom se opatrně přidá nasycený roztok chloridu amonného a směs se uvede na teplotu místnosti. Po odpaření amoniaku se přidá voda a několikrát se extrahuje směsí dichlormethan-methanol (4:1). Spojené extrakty se suší síranem sodným a ve vakuu se odpaří. Získá se 43 mg krystalického zbytku, který překrystalizován ze směsí dichlormethan-methanol dává 31 mg 14a,17a-etheno-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a,17|3-triolu o teplotě tání 267 °C.

Příklad 29

Kondensuje se 20 ml amoniaku a po kapkách se přidá roztok 250 mg 17|3-acetoxy-14a,17aethano-3-methoxy-estra-l,3,5(10)-trien-16-onu ve 20 ml tetrahydrofuranu. K roztoku se přidá 100 mg drobně krájeného sodíku a za chlazení suchým ledem se míchá 30 min. Po této době je zpočátku modrý roztok odbarven. Potom se opatrně přidá nasycený roztok chloridu amonného a směs se uvede na teplotu místnosti. Po odpaření amoniaku se přidá voda a několikrát se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se suší síranem sodným a ve vakuu se odpaří. Zbytek překrystalovaný ze směsi hexan-acetát dává 165 mg 14a,17a-ethano-3-methoxy-estral,3,5(10)-trien-16a,17|3-diolu s teplotou tání 248 °C.

-19CZ 286259 B6

Příklad 30 |3-Acetoxy-3-benzy loxy-14α, 17a-etheno-1,3,5(10)-estratr ien-16a-karbaldehyd (30)

K 19,44 g 3-benzyloxy-l,3,5(10)-14,16-estrapentaen-17-ylacetátu (teplota tání 114-115 °C; vyrobený z 3-benzyIoxy-estronu analogicky reakci podle J. Pataki et al., J. Org. Chem. 37 2127 (1972)) a 13,2 ml akroleinu v 205 ml toluenu se za chlazení ledem po kapkách přidá 0,6 ml bortrifluorid-etherátu ve 20 ml toluenu pod dusíkem. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se dá na led/voda. Potom se extrahuje acetátem, organická fáze se promývá vodou do neutrální reakce a suší se síranem sodným. Filtrace a odpaření dává 24,2 g pevného zbytku. Překrystalováním z acetátu se získá 16,7 g 30 o teplotě tání 150-151 °C.

Příklad 31

3-Benzyloxy-17-oxo-l ,3,5( 10).15-estratetraen-l 4|3-propionové kyseliny aldehyd (31)

K 16,7 g 30 v 556 ml tetrahydrofuranu a 139 ml methanolu se přidá 382 ml 0,1 N roztoku hydroxidu lithného a 18 hodin se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se okyselí 45 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a potom se tetrahydrofuran odpaří. Vodná fáze se extrahuje acetátem, organická fáze se promyje vodou do neutrální reakce a suší se síranem sodným. Filtrace a odpaření rozpouštědla poskytují 17 g oleje jako zbytek. Chromatografií na silikagelu směsí acetát/hexan (1:2) se získá 5,65 g 31 jako pěnová pevná látka.

Příklad 32

14p-[(E/Z)-3-Acetoxy-2-propenyl]-3-benzyloxy-l ,3,5( 10). 15-estratetraen-l 7-on (32)

5,6 g 31, 101,6 ml isopropenylacetátu a 1,09 g kyseliny p-toluensulfonové se 6 hodin pod dusíkem udržují při refluxu. Reakční směs se zředí acetátem, organická fáze se promyje roztokem hydrouhličitanu sodného a vodou a suší se síranem sodným. Filtrace a odpaření rozpouštědla poskytují 6,7 g 32 jako olejovitý zbytek, který se bez dalšího čištění podrobí Lemieux-Johnsonově oxidaci.

Příklad 33

3-Benzyloxy-l 7-oxo-l ,3,5( 10). 15-estratetraen-l 4|3-acetaldehyd (33)

K 6,6 g 32 v 117 ml Tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 295 mg osmium-tetroxidu v 59 ml tetrahydrofuranu a po 5 minutách 59 ml vody. Po dalších 5 minutách se za chlazení ledem přidá 17,7 g jodistanu sodného a 4 hodiny se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se vmíchá do roztoku kuchyňské sole a extrahuje se acetátem. Organická fáze se promyje vodou a suší síranem sodným. Po filtraci, odpaření rozpouštědla a filtraci pěnivého zbytku silikagelem směsí acetát/hexan (1:2) se po zahuštění získá 2,53 g 33 jako bezbarvý olej.

-20CZ 286259 B6

Příklad 34

3-Benzyloxy-l 7-oxo-l ,3,5( 10)-estratrien-l 4p-acetaldehyd (34)

2,23 g 33 v 56 ml tetrahydrofuranu se při normálním tlaku hydrogenuje na 0,45 g Pd-BaSO₄(10%). Po odstranění katalyzátoru a zahuštění filtrátu se získá 2,48 g oleje. Chromatografíe na silikagelu směsí acetát/hexan (1:2) poskytuje 1,8 g 34 jako bezbarvý olej.

Příklad 35

3-Benzyloxy-l 4α, 17a-ethano-l ,3,5(10)-estratrien-l 6a, 17β-diol (35)

K 1,75 g 34 ve 29 ml tetrahydrofuranu se pod dusíkem, při -10 °C, po kapkách přidá 8,7 ml 1 molámího roztoku chloridu titaničitého v methylenchloridu. Po 10 minutách se během 40 minut po částech přidá 850 mg zinku. Potom se ještě hodinu míchá při chlazení ledem a potom se reakční směs vlije do ledem chlazeného roztoku uhličitanu draselného. Po zředění methylenchloridem se oddělí od usazeniny, organická fáze se vodou promyje do neutrální reakce a suší se síranem sodným. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se získá 1,35 g oleje. Chromatografíe na silikagelu směsí acetát-hexan (1:1) poskytuje 270 mg 35 o teplotě tání 186 °C.

Příklad 36

14α, 17a-Ethano-l ,3,5(10)-estratrien-3,16a, 17β—triol (36)

260 mg 35 v 50 ml ethanolu se při normálním tlaku hydrogenuje na 65 mg Pd-C (10%). Po odstranění katalyzátoru a zahuštění filtrátu se získá 60 mg pevné látky. Chromatografíe na silikagelu směsí acetát-hexan (3:1) poskytuje 23 mg 36 o teplotě tání 310-312 °C.

Příklad 37 β-Acetoxy-14α, 17a-etheno-3-methoxy-1,3,5(10)-estratrien-16a-karbaldehyd (37)

K 10,0 g (30,8 mmol) 3-methoxy-l,3,5(10),14,16-estra-pentaen-17-ylacetátu (G. M. Rasmusson et al., Steroids 22, 107 (1973)) a 4,17 ml (62,7 mmol) akroleinu ve 124 ml toluenu se při chlazení ledem po kapkách přidá 0,19 ml (1,6 mmol) bortrifluorid-etherátu v 11,4 ml toluenu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se dá na led-vodu. Potom se extrahuje acetátem a organická fáze po promytí roztokem hydrouhličitanu sodného a vodo use suší síranem sodným. Filtrace a odpaření rozpouštědla poskytují 9,9 g pevného zbytku. Chromatografíí na silikagelu směsí acetát-hexan (1:2 až 1:1) se získá 8,55 g (37) o teplotě tání 183-185 °C. [a]²°o + 102,5° (C 0,120, CHC1₃)

Příklad 38 β-Acetoxy-l 4α, 17a-ethano-3-methoxy-l ,3,5( 10)-estra-trien-l 6a-karbaldehyd (38)

2,0 g (37) ve 250 ml acetátu se při normálním tlaku hydrogenuje na 0,5 g Pd-C (10%). Po odstranění katalyzátoru a odpaření rozpouštědla se získá 1,99 g (38) o teplotě tání 151-152 °C.

-21CZ 286259 B6

Příklad 39 β-Acetoxy-l 6-acetoxymethylen-l 4α, 17a-ethano-3-methoxy-l ,3,5( 10)-estratrien (39)

Roztok 29,1 g 17[3-acetoxy-14a,17a-ethano-3-methoxy-l,3,5(10)-estratrien-16a-karbaldehydu (38) ve 130 ml anhydridu kyseliny octové a 130 ml isopropenylacetátu se po přidání 10,73 g kyseliny p-toluensulfonové 31 hodin při slabém refluxu zahřívá (teplota lázně 120 °C). Po ochlazení se reakční roztok pomalu vkape do ca. 3 litrů, ledově studeného 5% roztoku NaHCO₃, míchá se 60 minut při teplotě místnosti a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se suší Na₂SO₄ a zahustí se. Po chromatografíi surového produktu na ca. 1,5 kg silikagelu směsí hexan-ethylacetát se získá 30,0 g enolacetátu 39 jako bezbarvý olej, který při delším stání prokrystaluje.

*H-NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 2,11 (s, 3H, COCH₃); 2,15 (s, 3H, COCH₃); 3,78 (s, 3H, OCH₃); 6,64 (m, 1H, H-4); 6,72 (m, 1H, H-2); 7,11 (m, 1H, enolacetátH); 7,21 (d, J=9Hz, 1H, H-l).

Příklad 39a β-Acetoxy-l 4α, 17a-ethano-l 6a-hydroxymethyl-3-methoxy-estra-l ,3,5(10)-trien

Za chlazení ledem se předloží 63,0 g heptahydrátu chloridu čeřitého v 1096 ml methanolu a ktomu se přikape roztok 87,1 g 17[3-acetoxy-14a,17a-ethano-3-methoxy-estra-l,3,5(10)trien-16a-karbaldehydu ve 1218 ml tetrahydrofuranu a 957 ml methanolu. Po přidání po částech 8,45 g natriumborhydridu se míchá 16 h při teplotě místnosti. Ke zpracování se vlije do 5 litrů vody a extrahuje se dichlormethanem. Po sušení (Na₂SO₄) a zahuštění se získá 86,5 g titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.

’Η-NMR (CDC1₃): δ = 1,02 ppm (s, 3H, H-18); 2,07 (s, 3H, OAc); 3,52-3,65 a 3,83-3,94 (m, 2H, CH₂OH); 3,78 (s, 3H, OCH₃); 6,62 (d, 1H, H-4); 6,71 (dd, 1H, H-2); 7,21 (d, 1H, H-l).

Příklad 40 β-Acetoxy-l 4α, 17a-ethano-3-methoxy-l ,3,5(10)-estratrien-16-on (40)

Roztok 30,0 g enolacetátu 39 v 900 ml dichlormethanu a 450 ml methanolu se ochladí na -70 °C. Roztokem se za intensivního míchání vede proud ozonu s kyslíkem. Směs O₂/O₃ se připravuje nastavením průtoku O₂ 30 litrů za hodinu na ozonisátoru (Ozonový gegerátor OZ Π, FischerLabortechni, Bad Godesberg); koncentrace O₃ primárního proudu se po opuštění ozonisátoru ještě jednou redukuje o faktor 2-3 přimícháváním kyslíku. Po ca. Dvouhodinovém uvádění směsi O₂/O₃ se reakční roztok propláchne dusíkem a pak se po částech přidá 20,7 g trifenylfosfinu během 15 minut. Po přidání se míchá dalších 30 minut při -70 °C, teplota se nechá vystoupit na teplotu místnosti a reakční roztok se vlije do ca. 3 litrů roztoku NaHCO₃. CH₂Clr-Fáze se oddělí, suší se Na₂SO₄, suší a zahustí se. Po chromatografíi na silikagelu směsí hexan-ethylacetát a po překrystalování hlavního produktu ze směsi ethylacetát-diisopropylether se získá 17,2 g 40 o teplotě tání 216-218 °C.

-22CZ 286259 B6

Příklad 40a

17p-Acetoxy-14a, 17a-ethano-3-methoxy-l 6a-(4-toluensulfonyloxy)-methyl-estral,3,5(10)-trien

K roztoku 172,8 g 17|3-acetoxy-14a,17a-ethano-16a-hydroxymethyl-3-methoxy-estral,3,5(10)-trienu v 1800 ml pyridinu se za chlazení ledovou vodou po částech přidá 171,4 g 4toluensulfonylchloridu. Po přidání se 2,5 h míchá při teplotě místnosti, reakční roztok se pak vlije do 5 1 vody a po částech se přidá 75 g NaHCO₃. Míchá se 30 min při teplotě místnosti a extrahuje se pak ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se promyjí vodou a 2 N HC1, suší se Na₂SO₄ a zahustí se. Takto získaný surový produkt titulní sloučeniny (245,8 g) se bez dalšího čištění použije v dalším stupni.

Příklad 41

14α, 17a-Ethano-3-methoxy-l ,3,5(10)-estratrien-l 6β, 17 β-diol (41)

K roztoku 2,3 g ketonu 40 ve 160 ml ethanolu se za chlazení ledovou vodou přikape roztok 500 mg natriumborhydridu ve 100 ml 80% vodného ethanolu. Potom se míchá 14 hodin při teplotě místnosti, pak se vlije do ca. 1 litru vody a extrahuje ethylacetátem. Po překrystalování surového produktu ze směsi ethylacetát-diisopropylether se získá 2,05 g 41 o teplotě tání 170— 172 °C, [a]²⁰ _D + 48,8° (CHC1₃, c=0,510).

Příklad 41a

3-Methoxy-14β-(2-propenyl)-estra-l ,3,5( 10)-trien-l 7-on

Roztok 245,8 g surového produktu získaného podle příkladu 40a ve 2400 ml methanolu a 964 ml 2N NaOH se 2,5 h míchá při 60 °C. Po ochlazení se vlije do ca. 5 1 vody a extrahuje se dichlormethanem. Dichlormethanové extrakty se promyjí vodou, suší Na₂SO₄/aktivní uhlí a zahustí se. Olejovitý zbytek se za zahřívání rozpustí ve 150 ml methanolu a 15 ml ethylacetátu a pak se při teplotě místnosti nechá krystalovat. Po filtraci se získá 164,8 g titulní sloučeniny o teplotě tání 75-77 °C. Chromatografíe matečného louhu na silikagelu hexan-ethylacetátem poskytuje dalších 19,0 g produktu.

'HNMR (CDC1₃): δ = 1,11 ppm (s, 3H, H-18); 3,78 (s, 3H, OCH₃); 5,00-5,14 (m, 2H, CH=CH₂); 5,70-5,85 (m, 1H, CH=CH₂).

Příklad 42

3-Methoxy-l 7-oxo-1,3,5( 10)-estratrien-I43-acetaldehyd (42)

K roztoku 1,9 g diolu 41 ve 23 ml dichlormethanu a 23 ml isopropanolu se za chlazení ledovou vodou po částech přidá 2,01 g H5IO6. Míchá se 15 minut při 25 °C, vlije se do vody a extrahuje dichlormethanem. CfLClr-extrakty se promyjí 5% vodným roztokem NaHSO₃, suší se Na₂SO₄ a zahustí. Po krystalizaci surového produktu z ethylacetát-diisopropyletheru se získá 1.74 g 42 o teplotě tání 126-128 °C.

-23CZ 286259 B6

Příklad 42 a

3-Methoxy-l 7-oxo-estra-1,3,5( 10}-trien-l 4(3-acetaldehyd

Roztok 25 g 3-methoxy-14p-(2-propenyl>-estra-l ,3,5( 10)-trien-17-onu v 750 ml dichlormethanu a 375 ml methanolu se ochladí na —70 °C. Za intensivního míchání se roztokem vede proud ozonu s kyslíkem (tok O₂ 801/h, výroba O₃ 10 g/h). Po 50 minutovém uvádění se reakční roztok propláchne dusíkem, po částech se přidá 17,33 g trifenylfosfinu, míchá se dalších 30 min při -70 °C a pak se nechá zahřát na teplotu místnosti. Ke zpracování se vlije do roztoku NaHCO₃a extrahuje se dichlormethanem. Po chromatografii na silikagelu hexan-ethylacetátem a krystalizaci z ethylacetátu-diisopropyletheru se získá 21,6 g titulní sloučeniny o teplotě tání 216-218 °C.

Příklad 43

14α, 17a-Ethano-3-methoxy-l ,3,5( 10)-estratrien-l 6a, 17 β—dio 1 (43)

K roztoku 500 mg aldehydu 42 v 9 ml dichlormethanu se při -10 °C přikape 2,5 ml 1M roztoku chloridu titaničitého v dichlormethanu. Potom se během 40 minut přidá 242 mg práškového zinku a míchá se 60 minut při 0 °C. Ke zpracování se reakční roztok vlije do ledového roztoku K₂CO₃, vzniklá suspenze se filtruje přes celit a zbytek na filtru se promyje CH₂C1₂. CH₂Clr-fáze se promyje vodou, suší (Na₂SO₄) a zahustí se. Chromatografíe na silikagelu hexan-ethylacetátem dává 320 mg krystalického 43.

‘H-NMR (pyridin-dj, 300 MHz): δ = 1,15 ppm (s, 3H, H-l 8); 3,73 (s, 3H, OCH₃); 4,78 (m, 1H, H-16).

Příklad 44

16α, 17 β-Diacetoxy-l 4a, 17a-ethano-3-methoxy-1,3,5(10)-estratrien (44)

K suspensi 310 mg diolu 43 a 1,42 g jodidu sodného ve 20 ml acetonitrilu se za chlazení ledovou vodou přikape 0,68 ml acetylchloridu a 30 minut se míchá při +5 až +10 °C. Potom se vlije do roztoku NaHSO₃ a extrahuje se ethylacetátem. Po krystalizaci surového produktu z ethylacetátudiisopropyletheru se získá 270 mg 44 o teplotě tání 170-172 °C.

Příklad 45

3,16α, 17β-Τπ30βίοχγ-14α, 17a-ethano-l ,3,5(10)-estratrien (45)

Suspense 49 mg diacetátu 44 a 178 mg jodidu sodného ve 3 ml acetonitrilu se po přidání 0,15 ml trimethylchlorsilanu 3 hodiny zahřívá pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vlije do roztoku NaHSO₃ a extrahuje se ethylacetátem. Surový produkt získaný po zahuštění se v 1 ml anhydridu kyseliny octové a 0,5 ml pyridinu 30 minut míchá při 60 °C. Reakční roztok se vkape do nasyceného roztoku NaHCO₃ a extrahuje se ethylacetátem. Po chromatografii na silikagelu se získá 29 mg 45 o teplotě tání 159-161 °C.

Claims

1. 14α, 17a-přemostěné estratrieny obecného vzorce I (I) kde, když OR³ jev poloze a,

R¹, R² a R³ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, acylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku jakož i R^l dodatečně značí alkylový zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku a v obou případech A - B znamená ethenomůstek nebo ethanomůstek.

2. 14a,17a-přemostěné estratrieny obecného vzorce I, kde OR³ je v poloze a a A-B znamená ethenomůstek.

3. 14a,17a-přemostěné estratrieny obecného vzorce I, kde OR³ je v poloze a a A-B znamená ethanomůstek.

4. 14a,17a-přemostěné estratrieny obecného vzorce I, kde OR³ je v poloze β a A - B znamená ethenomůstek.

5. 14a,17a-přemostěné estratrieny obecného vzorce I, kde OR³ je v poloze β a A - B znamená ethanomůstek.

6. 14a,17a-přemostěné estratrieny obecného vzorce I podle nároků 1, 2, 3, 4 nebo 5, ve kterém R¹, R² a/nebo R³ znamenají acylový zbytek a tento acylový zbytek má 2 až 8 atomů uhlíku.

7. 14a,17a-přemostěné estratrieny obecného vzorce I podle nároků 1, 2, 3, 4 nebo 5, ve kterém R¹, R² a/nebo R³ jsou stejné a znamenají acylový zbytek se 2 až 8 atomy uhlíku.

-25CZ 286259 B6

8. 14a,17a-přemostěné estratrieny obecného vzorce I podle nároků 1, 2, 3, 4 nebo 5, ve kterém jsou R¹ a R³ stejné a znamenají acylový zbytek se 2 až 8 atomy uhlíku a R² znamená atom vodíku nebo acylový zbytek se 2 až 8 atomy uhlíku, jiný, než R¹ a R³.

9. 14a,17a-přemostěné estratrieny obecného vzorce I podle nároků 1, 2, 3, 4 nebo 5, ve kterém jsou R² a R³ stejné a znamenají acylový zbytek se 2 až 8 atomy uhlíku a R¹ znamená atom vodíku nebo acylový zbytek se 2 až 8 atomy uhlíku, jiný, než R² a R³.

10. 14a,17a-přemostěné estratrieny obecného vzorce I podle nároků 1, 2, 3, 4 nebo 5, ve kterém jsou R² a R³ atomy vodíku a R¹ značí acylový zbytek se 2 až 8 atomy uhlíku.

11. 14a,17a-přemostěné estratrieny obecného vzorce I podle nároků 1, 2, 3, 4 nebo 5, ve kterém R¹ značí methylovou skupinu a R² a R³ značí atom vodíku nebo R² a R³ znamenají acylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, přičemž pak jsou R² a R³ stejné.

12. 14α, 17a-etheno-l ,2,5( 10)-estratrien-3,16β, 17β-ίπο1,

14a, 17a-etheno-3-methoxy-l ,2,5( 10)-estratrien-l 6β, 17 β-diol,

14a, 17a-etheno-3-methoxy-l ,2,5( 1 Ο^βύ^ίτίεη-ΐόβ, 17β-^1ΐο1,

14a, 17a-ethano-l ,2,5( 10)-estratrien-3,16β, 17β—triol,

3-acetoxy-14a, 17a-etheno-l ,2,5( 10)-estratrien-l 6β, 17 β-diol,

3,16β-diacetoxy-14a, 17a-etheno-l ,3,5( 10)-estratrien— 16β,17β-ο1,

14a, 17a-etheno-l ,3,5( 10)-estratrien-l 6β, 17fl-triol-triacetát,

16β, 17β-^Ϊ3ϋβίοχγ-14α, 17a-etheno-l ,3,5( 10)-estratrien-3-ol,

14a, 17a-etheno-l ,3,5(10)-estratrien-3,16β, 17 β-triol,

14a, 17a-etheno-l ,3,5(10}-estratrien-3,16a, 17 β-triol,

3,16β-diacetoxy-14a, 17a-ethano-l ,3,5( 10)-estratrien-l 7β-ο1,

14a, 17a-ethano-l ,3,5( 10)-estratrien-3,16β, 17 β-triol-triacetát,

3-acetoxy-l 4α, 17a-ethano-l ,3,5( 10)-estratrien-l 6β, 17β—diol,

14a, 17a-ethano-l ,3,5(10)-estratrien-3,16β, 17 β-triol,

14a, 17a-ethano-l ,3,5(10)-estratrien-3,16a, 17 β-triol,

3-benzyloxy-l 4a, 17a-ethano-l ,3,5( 10)-estratrien-l 6a, 17 β—diol,

14a, 17 a-ethano-1,3,5(10)-estratrien-3,16a, 17 β-triol,

14a, 17a-ethano-3-methoxy-1,3,5(10)-estratrien-16a, 17 β-diol,

16a, 17β-^ϊηοβΐοχγ-14a, 17a-ethano-3-methoxy-l ,3,5( 10)-estratrien a

3,16a, 17 β-triacetoxy-14a, 17a-ethano-1,3,5(10)-estratrien.

13. Způsob výroby 14a,17a-přemostěných estratrienů obecného vzorce I ve kterém, když OR³ je v poloze a,

-26CZ 286259 B6

R¹, R² a R³ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, acylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo zbytek -C(O)-(CH2)nCOOH s η = 1 až 4, jakož i mimo to R¹ značí benzylový zbytek, alkylový zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylový zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku a když OR³ jev poloze β,

R¹, R² a R³ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, acylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, jakož i R¹ dodatečně značí alkylový zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku a v obou případech A - B znamená ethenomůstek nebo ethanomůstek, vyznačující se tím, že se

A) sloučenina obecného vzorce II kde znamená

R¹ acetylový zbytek nebo methylový zbytek,

R² acetylový zbytek,

X acetoxyzbytek nebo atom chloru,

a) když R¹ znamená acetylový zbytek, buď kalium-tri-sek.-butylborhydridem, nebo bází převede ve sloučeninu vzorce III a sloučenina vzorce III se pak buď lithiumaluminiumhydridem redukuje na směs 16a-hydroxya 16ú-hydroxysloučenin vzorců IVa a IVb (IVa,IVb) a =1θα

-27CZ 286259 B6 nebo se sloučenina vzorce III potom katalyticky hydrogenuje na sloučeninu vzorce lila (Hla) a sloučenina vzorce Hla se lithiumalanátem redukuje na směs sloučenin vzorce Vila a Vllb (Vila, Vllb) a =1¾ b=iqj nebo se sloučenina obecného vzorce II převede natriumborhydridem na sloučeninu vzorce IVb (IVb)

10 nebo,

b) když R¹ znamená methylový zbytek, tak se sloučenina obecného vzorce Π zmýdelní na sloučeninu vzorce V (V)

-28CZ 286259 B6 a potom se lithiumalamátem redukuje na směs 16a-hydroxyslouěeniny a 16β— hydroxysloučeniny vzorců Via a VIb (Via, VIb) a = 16« b=16p a potom se popřípadě 3-methylether štěpí za vzniku sloučenin vzorců IVa a IVb a popřípadě se buď

c) podle kroku a), nebo b) nejdříve sloučenina vzorce IVb nebo směs sloučenin vzorců IVa a IVb buď katalyticky hydrogenuje na sloučeninu vzorce Vllb, nebo na směs sloučenin vzorců Vila a Vllb a potom se popřípadě sloučenina vzorce Vllb nebo směs sloučenin vzorců Vila a Vllb částečně nebo úplně příslušně esterifíkuje, nebo se popřípadě volná 3-hydroxyskupina příslušně etherifíkuje a/nebo se ostatní volné hydroxyskupiny příslušně esterifikují, nebo popřípadě

d) podle kroku a) nebo b) se nejdříve sloučenina vzorce IVb nebo směs sloučenin vzorců IVa a IVb selektivně v poloze 3 esterifíkuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce VHIb nebo směsi sloučenin obecných vzorců Vlila a VHIb (Vlila, Vlllb) a = 16« b=16p kde R¹ je acylový zbytek s 1 až 12 atomy uhlíku, a potom se popřípadě buď sloučenina obecného vzorce Vlllb, nebo směs sloučenin obecných vzorců VlHa a VHIb buď katalyticky hydrogenuje na sloučeninu obecného vzorce IXb, nebo směs sloučenin obecných vzorců IXa a IXb (IXa, IXb) a = 16a b=16p kde R¹ je acylový zbytek s 1 až 12 atomy uhlíku, a popřípadě se sloučenina obecného vzorce IXb nebo směs sloučenin obecných vzorců IXa a IXb částečně nebo úplně příslušně esterifikují, nebo se popřípadě volná 3-hydroxyskupina příslušně etherifíkuje a/nebo se ostatní volné hydroxyskupiny příslušně esterifikují, nebo se sloučenina

-29CZ 286259 B6 obecného vzorce VlIIb nebo směs sloučenin obecných vzorců Vlila a Vinb popřípadě postupně dále esterifikují a popřípadě se 3-acylová skupina selektivně zmýdelní a/nebo se 3hydroxyskupina popřípadě příslušně etherifikuje, nebo

B) k výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém mají R¹, R² a R³ výše uvedený význam a ve kterém je OR³ pouze v poloze a, se sloučenina obecného vzorce Xlla (Xlla) kde

Acyl značí acylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, nebo sloučenina obecného vzorce Xllb (Xllb) ve kterém znamená

R atom vodíku nebo methyl,

A - B C-C-jednoduchou vazbu nebo C-C-dvojnou vazbu,

R' atom vodíku nebo acylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, se redukuje alkalickým kovem v kapalném amoniaku za zachování aromatického systému v Akruhu a popřípadě dvojné vazby v A-B a 14a,17a-ethenomůstek se popřípadě hydrogenuje a substituenty v poloze 3,16 a/nebo 17 se popřípadě, jak již dříve uvedeno, příslušně funkcionalizují, nebo se

C) k výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém mají R¹, R² a R³ výše uvedený význam a ve kterém je OR³ pouze v poloze a a A - B představuje jen ethanomůstek, sloučenina obecného vzorce XXH

-30CZ 286259 B6 (XXII) kde R^1IV znamená benzylový zbytek nebo methylový zbytek, cyklizuje na sloučeninu obecného vzorce Γ (I·) kde R^1IV má výše uvedený význam, a potom se popřípadě 3-benzylether nebo 3-methylether štěpí a volné hydroxyskupiny se pak popřípadě částečně nebo úplně esterifikují, nebo se popřípadě volná 3-hydroxyskupina etherifíkuje nebo esterifikuje a/nebo se ostatní volné hydroxyskupiny příslušně esterifikují, nebo se popřípadě po cyklizaci nejdříve volné 16a- a 17a-hydroxyskupiny příslušně esterifikují a potom se popřípadě 3-benzylether nebo 3methylether štěpí a popřípadě se volná 3-hydroxyskupina příslušně etherifikuje nebo esterifikuje.

14. Sloučeniny obecného vzorce II kde znamená

R¹ acetylový zbytek nebo methylový zbytek

R² acetylový zbytek

X acetoxyzbytek nebo atom chloru, jako meziprodukty pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I.

-31CZ 286259 B6 (XII)

15. Sloučeniny obecného vzorce XIII ve kterém

Y značí hydroxyskupinu a

A-B značí ethanomůstek nebo ethenomůstek, přičemž v případě ethenomůstku značí Y také methoxyskupinu, jako meziprodukty pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I.

16. Sloučeniny obecného vzorce XXII (XXII) kde R^1IV znamená benzylový nebo methylový zbytek, jako meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.

17. Farmaceutické přípravky, vyznačující se tím, že obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I jakož i farmaceuticky snášenlivé nosiče.

18. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiv.

19. Použití podle nároku 18, sloučenin obecného vzorce I k výrobě léčiv pro kontrolu samičí fertility, terapii nedostatečnosti estrogenu a hormonální substituční terapii.