NO301232B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 14<alfa>,17<alfa>-overbroede östratriener - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 14<alfa>,17<alfa>-overbroede östratriener Download PDFInfo
- Publication number
- NO301232B1 NO301232B1 NO921910A NO921910A NO301232B1 NO 301232 B1 NO301232 B1 NO 301232B1 NO 921910 A NO921910 A NO 921910A NO 921910 A NO921910 A NO 921910A NO 301232 B1 NO301232 B1 NO 301232B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- estratriene
- ethano
- residue
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 106
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 82
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 34
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 24
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- -1 benzyl- Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 150000002164 estratrienes Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 abstract description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 abstract description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 88
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 17
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 12
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 4
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFSHREXVLSTLFB-UHFFFAOYSA-N 1-cyanoethenyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(=C)C#N LFSHREXVLSTLFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 3
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical class [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910010062 TiCl3 Inorganic materials 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound ClCCl.CC(C)OC(C)C AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- RHMQNXNXUZLEIY-UHFFFAOYSA-N methanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound OC.CC(C)OC(C)C RHMQNXNXUZLEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- RJLXFZSSOFCXKS-ZJPYXAASSA-N (8s,9s,13r,14s)-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,17-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-16-one Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(=O)C[C@@]1(C)CC2 RJLXFZSSOFCXKS-ZJPYXAASSA-N 0.000 description 1
- 238000007115 1,4-cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound ClC(=C)C#N OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006763 Lemieux-Johnson oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000006003 cornification Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000027046 diestrus Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 230000005644 metestrus Effects 0.000 description 1
- BKBMACKZOSMMGT-UHFFFAOYSA-N methanol;toluene Chemical compound OC.CC1=CC=CC=C1 BKBMACKZOSMMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000026234 pro-estrus Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N pyridine-d5 Chemical compound [2H]C1=NC([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N 0.000 description 1
- 150000005838 radical anions Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012070 reactive reagent Substances 0.000 description 1
- 238000006578 reductive coupling reaction Methods 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K trichlorocerium;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl[Ce](Cl)Cl KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000011121 vaginal smear Methods 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangs-
måte for fremstilling av terapeutisk aktive 14a,17a-overbroede østratriener av generell formel I
hvori
3 . 12 3
når OR er a-stående, R , R og R uavhengig av hverandre
4å
betegner et hydrogenatom, en acylgruppe -C-R hvori R er en
0
organisk rest med opp til 11 carbonatomer eller resten
-(CH^J^COOH med n = 1-4 av en carboxylsyre, så vel som hvor i tillegg R1 betegner en benzyl-, C^-Cg-alkyl- eller C^- C^-cykloalkylrest, og
3 o 12 3
når OR er (3-stående, R , R og R uavhengig av hverandre betegner et hydrogenatom, en acylgruppe med 1 til 12 carbon-
atomer så vel som hvor R1 i tillegg betegner en C-^-Cg-alkylrest,
og hvor i begge tilfeller A-B betegner en etheno- eller ethano-
bro.
Særlig foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, er: 3-benzyloxy-14a , 17a-ethano-l, 3 ,5 (10) -østratrien- 16a , 176-diol ; 14a,17a-ethano-l, 3,5(10)-østratrien-3,16a,176-triol; 14a ,'17a-ethano-3-methoxy-l, 3,5(10) -østratrien-16a, 176-diol; 16a,17 6-diacetoxy-14a,17a-ethano-3-methoxy-l,3,5(10)-østratrien 3,16a,173-triacetoxy-14a,17a-ethano-l,3,5(10)-østratrien; 14a,17a-etheno-l,3,5(10)-østratrien-3,16 6,176-triol; 14a,17a-etheno-3-methoxy-l,3,5(10) -østratrien-166,17g-diol; 14a,17a-etheno-3-methoxy-l,3,5(10) -østratrien-16a,170-diol; 14a ,17a-ethano-l, 3 , 5 (10) -østratrien-3 ,.166 A176~triol; 3-acetoxy-14a,17a-l,3,5(10)-østratrien-166,17 6-diol; 3,166-diacetoxy-14a,17a-etheno-l,3,5(10)-østratrien-176-ol; 14a,17a-etheno-l,3,5(10)-østratrien-1,166,17 6-triol-triacetat; 166,176-diacetoxy-14a,17a-etheno-l,3,5(10)-østratrien-3-ol; 14a,17a-etheno-l,3,5(10)-østratrien-3,16a,176-triol; 3 ,166-diacetoxy-14a,17a-ethano-l,3 ,5(10)-østratrien-176-olr 14a,17a-ethano-l,3,5(10)-østratrien-3,166,176-triol-triacetat; 3-acetoxy-14a,17a-ethano-l,3,5(10) -østratrien-166,176-diol; 14a,17a-ethano-l,3,5(10)-østratrien-3,16a,17 6-triol .
Som de nærmest kommende' forbindelser til forbindelsene av generell formel I er de i J. Chem. Commun., 1986, 451-453 beskrevne 14a, 17a-etheriO:rog i internasjonal patentsøknad PCT/DE87/00361 beskrevne 14a,17a-ethenø- og 14a,17a-ethano-overbroéde steroider. Disse forbindelser er i Allen-Doisy-testen på østrogenvirkning sterkere østrogent virksomme enn ethynyløstradiol.
Fra de tidligere kjente 14a,17a-ethano-overbroede østratriener adskiller forbindelsene av generell formel I seg ved en ytterligere foreliggende fri eller forestret a- eller 6-stående hydroxygruppe på 16-carbonatomet.
På den annen side er som oralt østrogen-virksomt steroid med 3 hydroxyfunksjoner kjent den naturlig forekommende 16a-østriol (1,3,5(10)-østratrien-3,16a,176-triol)
(E. Schroder, C. Rufer, R. Schmiechen, Pharmazeutische £hemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Ne-w York, 1982, s. 571 ff).
Som de nevnte forbindelser tilhørende teknikkens stand utviser forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen en overordentlig sterk østrogenaktivitet.
Forbindelsene av generell formel I er i Allen-Doisy-testen etter subkutan administrering sterkere virksomme enn østriol (tabell 1, spalte 4).
I Allen-Doisy-testen foretar man en vurdering av vaginalavstryk ved ovarieektomiserte rotter på dag 1 — 5 etter engangs administrering (på d1) av prøvesubstansen. Følgende cykliske stadier ble undersøkt:
1 = diøstrus (leukocytter og kjerneholdige epitelceller),
2 = proøstrus (kjerneholdige epitelceller),
3 = østrus (kjerneløse hornklumper),
4 = metøstrus (kjerneløse hornklumper, leukocytter, epitelceller) .
Østrogen-virksomme substanser fører etter oral eller subkutan administrering til proliferering av vaginalepiteler og til forhorning av overflatecellelaget. Som terskelverdi anses en mengde av et østrogen ved hvilke 50 .% av dyrene når stadium 3.
I motsetning til østriol er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, også etter oral administrering sterkt østrogent virksomme, da spaltning av 17-OH-gruppen er blokkert ved det tertiære 17-carbonatom.
Fig. 1 viser den overordentlig tydelige overlegenhet av 14a,17a-ethano-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a,176-triol i for-hold til 14a,17a-ethano-østra-l,3,5(10)-trien-3,176-diol (så vel som overfor østradiol og ethynyløstradiol) også etter peroral administrering.
Denne tydelige effekt må anses som særlig overraskende. Overgangen fra østradiol til det tilsvarende 14a,17a-overbroede derivat 14a,17a-ethano-østra-l,3,5(10)-trien-3,176-diol har med hensyn til østrogeniteten neppe en innflytelse ved subkutan administrering; derfor var det for 14a,17a-ethano-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a,176-triol å forvente en med østriol sammenlignbar østrogen virkning.
Forbindelsene av generell formel I kan således anvendes ved behandling av østrogenmangelforekomster hos kvinner.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan på samme måte som ethynyløstradiol, som er det mest anvendteøstrogen, formuleres og administreres. De bearbeides med de innen den galeniske farmasi vanlige tilsetningsstoffer, bæresubstanser, og/eller smakskorrigerende midler etter i og for seg kjente metoder til de vanlige legemidde1former. For oral administrering kommer i særdeleshet tabletter, dragéer, kapsler, piller, suspensjoner eller løsninger i betraktning. For parenteral administrering kommer i særdeleshet oljeaktige løsninger,
slik som for eksempel sesamolje -eller rhiz.inuso;ljeløsninger i betraktning, som eventuelt kan inneholde ytterligere et for-tynningsmiddel, slik som for_eksempél..behzylbenzoat eller benzylalkohol.
Virkestoffkonsentrasjonen i de farmasøytiske sammen-setninger er avhengig av administreringsform og anvendelses-området. Således kan for eksempel kapsler eller tabletter for behandling avøstrogenmangeltilfeller inneholde 0,001 til 0,05 mg virkestoff, oljeaktige løsninger til intramuskulær injeksjon kan inneholde pr. ml ca. 0,01 til 0,1 mg virkestoff, og vaginalsalver ca. 0,1 til 10 mg pr. 100 mg salve.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan anvendes ved østrogenmangelforekomster hos kvinner, slik som for eksempel amenoré, dysmenoré, sterilitet, endometritis, kolpitis og menstruasjonsbesvær og for forhindring av osteo-porose. Enn videre er forbindelsene med andre virkestoffer egnet til anvendelse i hormonbærende intrauterinpessarer, implanterbare virkestoffbærere så vel som i transdermale ad-ministreringssystemer.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjen-netegnet ved at
A) en forbindelse av generell formel II
hvori
11
R betegner en acetyl- eller methylrest,
2 1
R betegner en acetylrest, så vel som hvor X betegner en acetoxyrest eller et kloratom,
a) når R betegner en acetylrest,
omsettes enten med kallxam^tri-sek^bnrtylborhydri-d eller med
en base til rorbindelser av formel III
og at III deretter reduseres enten med lithiumaluminiumhydrid til en blanding av 16a-hydroxy- og 16B-hydroxyforbindelser med formel IVa og IVb eller at III deretter katalyttisk hydrogeneres til forbindelse Illa og at Illa reduseres med lithiumalanat til en blanding av forbindelser Vila og Vllb og at Vlla/VIIb eventuelt videre bearbeides som beskrevet i det etterfølgende, eller at II omsettes med natriumborhydrid til forbindelser av formel IVb
eller
b) når R betegner en methylrest, at
II forsåpes til forbindelser av formel V
og deretter reduseres med lithiumalamat til en blanding av 16a-hydroxy- og 168-hydroxyforbindelser med formel Via og VIb og deretter om ønsket at 3-methyletheren.spaltes under dannelse av forbindelser IVa og IVb, og om ønsket enten c) etter trinn a) eller b) at først forbindelsene>,av formel IVb eller blandingen av forbindelsene av formel IVa og IVb enten hydrogeneres katalyttisk til forbindelser av formel Vllb eller til en blanding av forbindelser av formel Vila og Vllb, og deretter eventuelt at forbindelsene av formel Vllb eller blandingen av formel Vila og VII-b partielt eller fullstendig forestres, eller eventuelt at den fri 3-hydroxygruppe forethres og/eller at de andre fri hydroxygrupper forestres, eller om ønsket, d) etter trinn a) eller b) at først forbindelsen av formel IVb eller blandingen av forbindelsen av formel IVa og IVb selektivt forestres i 3-stilling under dannelse av forbindelsen av formel VHIb eller blandingen av forbindelser av formel Villa og VHIb 1" hvori R er en acylrest med 1 til 12 carbonatomer, og deretter eventuelt at enten forbindelsene av formel VHIb eller blandingen av forbindelser Villa og VHIb enten katalyttisk hydrogeneres til forbindelser av formel IXb eller blandingen av forbindelsene IXa og IXb 1" hvori R " er en acylrest med 1 til 12 carbonatomer, og eventuelt at IXb eller IXa/IXb partielt eller fullstendig forestres, eller eventuelt at den fri 3-hydroxygruppe forethres, og/eller at de,:andre fri hydroxygrupper forestres, eller at VHIb eller Vllla/VIIIb eventuelt suksessivt videre forestres, og eventuelt at 3-acylgruppen selektivt forsåpes og/eller at 3-hydroxygruppen eventuelt forethres, eller B) for fremstilling av forbindelser hvori OR 3 bare er a-stående,
at en forbindelse av generell formel Xlla
hvori
R' betegner en acyl- eller methylgruppe, eller en forbindelse åv generell formel Xllb
hvori
R betégner et hydrogenatom eller en methylgruppe, A-B
betegner en C-C-enkel- eller C-C-dobbéltbinding, så vel som hvor R''' betegner et hydrogenatom eller en acylgruppe med 1 til 12 carbonatomer, reduseres med et alkalimetall i flytende ammoniakk under bibehbldelse av det aromatiske system i A-ringen og eventuelt dobbeltbindingen i A-B, og at 14a,17a-ethenobroen eventuelt hydrogeneres, og eventuelt substituentene i 3-, 16-og/eller 17-stilling funksjonåli-seres som allerede tidligere angitt, eller C) for fremstilling av forbindelser hvori OR 3 bare er a-staende så vel som hvor A-B bare betegner en ethanobro,
at en forbindelse av generell formel XXII
, 1 IV
hvori R betegner en benzyl- eller methylrest, cykliseres til en forbindelse av generell formel I<1>
og deretter eventuelt at 3-benzyl- eller 3-methyletheren spaltes, og at fri hydroxygrupper deretter eventuelt partielt eller fullstendig forestres, eller eventuelt at den fri 3-hydroxygruppe forethres, og/eller at de andre fri hydroxygrupper forestres, eller eventuelt etter cykliseringen, at først den fri 16a- og 17 6-hydroxygruppe forestres og deretter eventuelt at 3-benzyl- eller 3-methyletheren avspaltes, og eventuelt at den fri 3-hydroxygruppe igjen forethres eller forestres.
Fremstilling av utgangsproduktene av generell formel II skjer ved omsetning av 3-acetoxy- hhv. 3-methoxy-1,3,5(10),14,16-østrapentaen-17-ol-acetat (G.H. Rasmusson et al., Steroids 22, 107, (1973)) med a-acetoxy-akrylnitril hhv. a-klor-akrylnitril. Begge de sistnevnte forbindelser fungerer som ketenekvivalenter for en [4+2]-cykloaddisjon med diensyste-met i D-ringen av den steroidale utgangsforbindelse. Tidli gere var uteiujcitenae aeres omsexrnntj mea cyxiopentdaien Kjent ("Ketene Equivalents", Synthesis 1977, s. 289-296). Disse utgangsprodukter av generell formel II hører således til opp-finnelsens gjenstand.
Fremstilling av forbindelsene av generell formel IVa
1'
og IVb fra utgangsforbindelsene av generell formel II (R = acetyl) forløper over 16-ketonet av formel III. Ved forsåpning av II med en for forsåpningsreaksjonen-gangbar base eller ved reduksjon av II med et komplekst hydrid slik som "k-Selectide", ;(kalium-tri-sek-butylborhydrid) forblir reaksjonen stående ved trinnet for 16-ketonet III.
16-ketogruppen i III lar seg deretter videre redusere under anvendelse av et andre, sterisk mindre krevende komplekst hydrid til hydroxyfunksjonen. Eksempler herfor er natriumborhydrid eller lithiumaluminiumhydrid som fremstiller det sterisk mindre krevende komplekse hydrid. Reduksjon av utgangsforbindelsene II (R = acetyl) med et av de to sistnevnte reduksjonsmidler fører likeså til 16-hydroxyfunksjonen. Alt etter størrelsen (sterisk krav) av det komplekse hydrid blir 16-ketogruppen utelukkende overført i en 16 3-hydroxy-funksjon eller i en blanding av 16a- og 16(3-hydroxyisomerer. 16a-hydroxyfunksjonen lar seg utelukkende etablere med et sterisk ikke-krevende komplekst hydrid, da herved dennes angrep må skje fra dobbeltbindingssiden (fra retningen av 14a,17a-ethenobroen).
Under de angitte betingelser blir samtidig acetoxy-gruppen i 3- og 17-stilling reduktivt medforsåpet. Alt etter det ønskede sluttprodukt kan ytterligere reaksjoner ut fra IVb/IVa, eventuelt etter foregående separering av begge isomerer, tilsluttes.
Dobbeltbiridingen av 14a, 17a-ethenobroen lar seg katalyttisk lett hydrogeneres (IVa/IVb Vlla/VIIb), og hydroxygruppen av ethanoforbindelsen Vlla/VIIb lar seg deretter suksessivt forestre. Man kan også først partielt forestre IVa/IVb, hvoretter dobbeltbindingen av 14a,17a-ethenobroen kan hydrogeneres katalyttisk, hvorved man sluttelig kommer til den samme delvise eller fullstendig forestrede 14a,17a-ethanoforbindelse.
Til forestring av fri hydroxygrupper anvendes kjente fremgangsmåter (omsetning av den fri 0H-forbindelse med det tilsvarende carboxylsyreklorid eller -anhydrid). Under hensyntagen til de forskjellige reaktiviteter av de frie 3-, 16-
og 17-hydroxygrupper kan de partielt forestrede forbindelser likesåvel som de ved suksessiv forestring med forskjellige for-estringsreagenser forestrede forbindelser som utviser forskjellige acylgrupper R 1 og/eller R 2 og/eller R 3, fremstilles. Ved selektiv forsåpning av forbindelser av generell formel I som foruten i 3-stilling også er forestret i 16-og/eller 17-stilling, erholdes 3-hydroxyforbindelser som er forestret i 16- og/eller 17-stilling.
Således kan det fra trihydroxyforbindelsene IVa/IVb og Vlla/VIIb ikke bare fremstilles de i eksemplene beskrevne acetoxyforbindelser, men også høyere estere, slik som propionat, butyrat, valerat etc, som for eksempel kan være av interesse for topiske formuleringer.
En ytterligere variant ifølge oppfinnelsen består i
å fremstille 16-ketoforbindelsen III som beskrevet, og katalyttisk hydrogenere denne til den tilsvarende 14a,17a-ethanofor-bindelse, og deretter å redusere den dannede 14a,17a-ethano-16-ketoforbindelse, hvorved ved anvendelse av lithiumaluminiumhydrid som reduksjonsmiddel begge 16-hydroxyisomerer Vlla/VIIb kan erholdes, som kan separeres og videre bearbeides som tidligere angitt.
Erholdelse av forbindelsene skjer
også ut fra en forbindelse av generell formel II hvori R betegner: en methylgruppe, ved forsåpning med en base, eksempelvis med kaliumhydroxyd, hvorved først det 14a,17a-ethenooverbroede 3-methoxy-16-keton dannes. Denne kan ytterligere reduseres; og med lithiumaluminiumhydrid erholdes en blanding av 16a-hydroxy- og 16 3-hydroxyforbindelse Vla/VIb,
og om ønsket kan denne blanding separeres. Ved anvendelse av en 3-acetoxyforbindelse som utgangsmateriale forblir 3-methoxyforbindelsen intakt ved forsåpningen og reduksjonen, slik at når R"<*>" sluttelig skal være en annen gruppe enn methylresten, må 3-methyletheren spaltes. Hertil tjener konvensjonelle fremgangsmåter for etherspaltning, slik som
omsetning med diisobutylaluminiumhydrid. De erholdte produkter av formel IVa/IVb kan, som tidligere beskrevet, ytterligere omsettes .
Rammen for foreliggende oppfinnelse strekker seg også til mellomproduktene av generell formel III, Illa og V.
Til fremgangsmåtevariant B)
Diels-Alder-forbindelsene Ila med alkalimetaller i flytende .ammoniakk gir stereoselektivt 3,16a,173-trioler I', som likeså kan hydrogeneres til ethanoforbindelsene I'<1>. Selvsagt forløper den her beskrevne omsetning over radikaler, og det dannes termodynamisk stabile produkter.
Etter den ovenfor beskrevne metode kan også 16-ketonet Xllb' og Xllb<11>reduseres radikalt stereoselektivt med natrium i ammoniakk til 3,16a,173-østrioler I<1>hhv. I'<1>. Eventuelt foreliggende estergrupper, for eksempel i den tertiære 17-stilling, forsåpes under reaksjonsbetingelsene.
Fortrinnsvis utføres reduksjonen B) ifølge oppfinnelsen med natrium som alkalimetall.
Reaksjonstemperaturen holdes derved fortrinnsvis under -60° C, eksempelvis ved avkjøling med tørris (-78° C).
Under de angitte reaksjonsbetingelser erholdes det aromatiske system av A-ringen.
Til fremgangsmåtevariant C)
Cykliseringen av forbindelsene av generell formel II forløper over et radikalanion som reaktivt reagens; og dette dannes fra aldehydfunksjonen ved reduksjon
med en blanding av TiCl^/Zn-pulver. For denne reduktive kob-ling er imidlertid også anvendelse av systemet Mg/Hg-TiCl^, Mg-TiCl3 eller Al/Hg tenkbart.
Spaltingen av benzyletheren skjer
hydrogenolyttisk. 3-methoxygruppen lar seg avspalte ved omsetning med Lewis-syrer; eksempelvis kan det her anvendes en blanding av natriumjodid/trimethylklorsilan. Denne spaltning kan finne sted umiddelbart etter cykliseringen, hvilket fører
12 3
til forbindelser av generell formel I hvori R , R og R betegner et hydrogenatom.
I en forbindelse av generell formel I' kan imidlertid også først 16- og 17-hydroxygruppen forestres, hvoretter ether-funksjonen i 3-stillingen avspaltes, og den dannede 3-hydroxygruppe kan om ønsket videre forestres (R f CgHj-C^- eller CH^) eller forethres. For forestring av fri hydroxygrupper anvendes kjente fremgangsmåter (omsetning av den fri OH-forbindelse med det tilsvarende carboxylsyreklorid eller -anhydrid). Under hensyntagen til de forskjellige reaktiviteter av de frie 3-, 16- og 17-hydroxygrupper kan de partielt forestrede forbindelser så vel som de ved suksessiv forestring med forskjellige forest-ringsreagenser forestrede forbindelser som utviser forskjellige
12 3
acylgrupper R og/eller R og/eller R , fremstilles. Ved selektiv forsåpning av forbindelser av generell formel I som i tillegg til i 3-stillingen også er forestret i 16- og/eller 17-stillingen, erholdes 3-hydroxy-forbindelser som er forestret i 16- og/eller 17-stilling.
Omfanget av foreliggende oppfinnelse strekker seg også til forbindelsene av den generelle formel XXII
hvori R"*"IV betegner en methyl- eller benzylrest; og disse tjener som utgangsprodukter for cykliseringen. Hvis det derved i 3-stilling befinner seg en benzyloxyrest, kan dennes etherbinding etter cykliseringen om ønsket lett spaltes hydrogenolyttisk.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen nærmere.
Eksempel 1
3 , 1f3&, I76-triacetoxy-14a , 17a-etheno-1, 3,5(10) -østratrien-16a-carbonitril
En løsning av 1,0 g 1,3 ,5 (10)>14, l-6-øs-trapentaen-3,17-diol-diacetat i 5 ml tørr benzen ble tilsatt 5 ml 1-cyano-vinylacetat så vel som 10 mg hydrokinon, og ble oppvarmet i 3 dager i et lukket rør til 140° C. Den delvis harpiksaktige reaksjonsblanding ble behandlet med kokende diklormethan.
Etter avdekantering og fordampning av løsningsmidlet ble det erholdt 1,61 g av et krystallinsk residuum som ble kromatografert på 400 g kiselgel. Det ble eluert med en hexan-ethylacetatgradient (0 - 50 % ethylacetat)/og det ble erholdt 1,30 g som ble omkrystallisert fra diklormethan-diisopropylether og ga 882 mg 3,166,176-triacetoxy-14a,17a-etheno-l,3,5(10)-østratrien-16a-carbonitril. Sm.p. 164° C.
Eksempel 2
166,17 8-diacetoxy-14a,17a-etheno-3-methoxy-l,3,5(10)-østratrien-16a-carbonitril
En løsning av 200 mg 3-methoxy-l, 3 , 5 (10)>14,16-østra-pentaen-17-ol-acetat i 2 ml benzen ble tilsatt 0,26 ml 1-cyano-vinylacetat og ble oppvarmet i et lukket rør i 63 timer til 145° C. Reaksjonsblandingen ble filtrert over "celite" og inndampet i vakuum. Residuet på 338 mg ble kromatografert på 20 g kiselgel med ethylacetat-toluen (5:95) som elueringsmiddel, som ga 189 mg 166 ,176-diacetoxy-14ot, 17a-etheno-3-methoxy-1,3,5 (10) -østratrien-16ct-carbonitril. Sm.p. 145° C.
Eksempel 3
14a,17a-etheno-l,3,5(10)-østratrien-3,166,176-triol
En løsning av 240 mg 3,168,176-triacetoxy-14a,17a-etheno-1,3,5(10)-østratrien-16a-carbonitril i 6 ml vannfri ethanol ble tilsatt 6 00 mg natriumborhydrid i 13 ml ethanol og ble omrørt i 15 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med ethylacetat, løsningen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet,
190 mg, ble kromatografert på 150 g kiselgel med en diklormethan-methanolblanding (95:5). Det ble eluert 140 mg av en
olje. Etter omkrystallisering fra diklormethan-hexan ble det erholdt 83 mg 14a,17a-etheno-l,3,5(10)-østratrien-3,168,176-triol. Sm.p. 199° C.
Eksempel 4
3-methoxy-14a,17a-etheno-17 6-hydroxy-l,3,5(10)-østratrien-16-on
En løsning av 48 mg 166,178-diacetoxy-14a,17a-etheno-3-methoxy-l,3,5(10)-østratrien-16a-carbonitril i en blanding av 1,0 ml dimethylsulfoxyd og 1,0 ml tetrahydrofuran ble ved 0° C tilsatt 0,07 ml 2N kaliumhydroxydløsning. Etter 18 timer ble ytterligere 0,07 ml kaliumhydroxydløsning tilsatt, og etter 22 timer ble reaksjonen avsluttet. Opparbeidelse ga 32 mg av et residuum som ble kromatografert på kiselgel. Etter omkrystallisering fra kloroform-methanol ble det erholdt 15 mg 3-methoxy-14a,17a-etheno-176-hydroxy-l,3,5(10)-østratrien-16-on.
Sm.p. 159° C.
Eksempel 5
14a,13a-etheno-3-methoxy-l,3,5(10)-østratrien-166,176-diol og 14a,17a-etheno-3-methoxy-l,3,5(10)-østratrien-16a,178-diol
En løsning av 170 mg 3-methoxy-14a,17a-etheno-17B-hydroxy-1,3,5(10)-østratrien-16-on i 10 ml tetrahydrofuran ble under nitrogen ved 0° C tilsatt 60 mg lithiumaluminiumhydrid. Etter 1,5 time ble reaksjonen avsluttet ved tilsetning av vandig ammoniumhydrokloridløsning. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med ethylacetat, ekstraktet ble vasket med vann, ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet i vakuum.
Det ble tilbake 160 mg krystallinsk produkt som ble kromatografert på 16 g kiselgel med ethylacetat-hexan (3:2) som elueringsmiddel, som ga 123 mg 14a,17a-etheno-3-methoxy-l,3,5(10)-østratrien-166>-178-diol, sm.p. 162° C (fra kloroform-methanol), så vel som 32 mg 14a,17a-etheno-3-methoxy-1,3,5(10)-østratrien-16a,176-diol, sm.p. 195° C (fra methanol-toluen).
Eksempel 6
14a,17a-ethano-l,3,5(10)-østratrien-3,166,17 8-triol
En løsning av 110 mg 14a,17a-etheno-l,3,5(10)-østra- trien-3,168/173—triol i en blanding av 6 ml ethanol og 1,5 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 20 mg palladiumcarbon (10 % Pd)
og ble hydrogenert ved normaltrykk. Etter opptak av 10,5 ml hydrogen (beregnet 8,7 ml) i løpet av 30 minutter ble katalysatoren filtrert fra. Filtratet ble inndampet i vakuum og residuet ble omkrystallisert fra en methanol-diisopropylether-blanding. Utbytte: 105 mg 14a,17a-ethano-l,3,5(10)-østratrien-3,168,178-triol. Sm.p. 230° C.
Eksempel 7
_3-acetoxy-14a,17a-etheno-l,3,5 (10) -østratrien-168,176-diol og 3,16 8-diacetoxy-14a,17a-etheno-l,3,5(10)-østratrien-176-ol
En løsning av 130 mg 14a,17a-etheno-l,3,5(10)-østratrien-3,166,17 6-triol i en blanding av 1,4 ml pyridin og 0,6 ml acetanhydrid ble utfelt etter tilsetning av vann og ble tatt opp i diklormethan. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og inndampet. Residuet, omkrystallisert fra diklormethan-diisopropylether, ga 43 mg 3-acetoxy-14a,17a-etheno—1,3,5(10)-østratrien-166,176-diol>sm.p. 185° C. Moderluten ble kromatografert på 2 kiselgelplater med sj.ikt-tykkelse på 1 mm, flate på 20 x 40 cm, løpemiddel: hexan-ethylacetat (7:3). Etter eluering og omkrystallisering fra diklormethan-diethylether-pentan ble det erholdt 75 mg 3,168-diacetoxy-14a,17a-etheno-l,3,5(10)-østratrien-17 8-ol. Sm.p. 202° C.
Eksempel 8
14a,17a-etheno-l,3,5(10)-østratrien-3,166,176-triol-triacetat
En løsning av 370 mg 14a,17a-etheno-l,3,5(10)-østra-trien-3 ,168,178-triol i en blanding av 3,7 ml pyridin og 1,8 ml acetonitril ble tilsatt 4 0 mg 4-dimethylaminopyridin og fikk stå i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsproduktet ble utfelt ved tilsetning av vann og ble tatt opp i diklormethan. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på 5 kiselgelplater, sjikttykkelse 1 mm, flate 20 x 40 cm, løpemiddel hexan-ethylacetat (7:3). Etter eluering og omkrystallisering fra diethylether-pentan ble det erholdt 230 mg 14a,17a-etheno-l,3,5(10)-østratrien-3,166,176-triol-triacetat. Sm.p. 76° C.
Eksempel 9
166 ,17 6-diacetoxy-14ct, 17a-etheno-l ,3,5(10) -østratrien-3-ol
En løsning av 50 mg 14a,17a-etheno-1,3,5(10)-østra-trien-3 ,16 6,17 6-triol-triacetat i 2,5 ml methanol ble oppvarmet med 0,4 ml vann og 100 mg calsiumcarbonat i 24 timer til kokning. Reaksjonsløsningen ble deretter direkte anbragt på 2 kiselgelplater, sjikttykkelse 1 mm og flate på 20 x 40 cm,
og ble kromatografert med hexan-ethylacetat (7:3). Etter eluering og omkrystallisering fra diklormethan-hexan ble det erholdt 33 mg 166,178-diacetoxy-14a,17a-etheno-l,3,5(10)-østra-trien-3-ol. Sm.p. 214° C.
Eksempel 10
14a,17a-etheno-3,17B-dihydroxy-l,3,5(10)-østratrien-16-on
En løsning av 150 mg 3,166,176-triacetoxy-14a,17a-etheno-1,3,5(10)-østratrien-16a-carbonitril i 15 ml tetrahydrofuran ble under en argonatmosfære tilsatt 3 ml "k-Selectride", og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. I tilslutning dertil ble reaksjonsblandingen tilsatt 30 ml vann og ble ekstrahert flere ganger med en diklormethan-methanolblanding (9:1). Ekstraktet ble tørket og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på 100 ml kiselgel. Ved eluering med en hexan-ethylacetatgradient (0 - 4 0 % ethylacetat) ble det erholdt 50 mg, som ble erholdt krystallinsk fra diethylether. Utbytte: 28 mg 14a,17a-etheno-3,176-dihydroxy-1,3,5(10)-østratrien-16-on. Sm.p. >300° C.
Eksempel 11
14a,17a-etheno-3,176-dihydroxy-l,3,5(10)-østratrien-16-on
En løsning av 384 mg 3,166,176-triacetoxy-14a,17a-etheno-1,3,5(10)-østratrien-16a-carbonitril i en blanding av 8 ml dimethylsulfoxyd og 8 ml tetrahydrofuran ble ved 0° C tilsatt 1,12 ml 2N kaliumhydroxydløsning og ble holdt i 15 timer ved 5° C. Reaksjonsproduktet ble ekstrahert med ethylacetat, ekstraktet ble vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum. Residuet, ca. 370 mg, ble kromatografert på kiselgel med hexan-ethylacetat (1:1). Utbytte: 130 mg 14a,17a-etheno-3,176-dihydroxy-l,3,5(10)-østratrien-16-on. Sm.p. > 300° C.
Eksempel 12
14a,17a-etheno-l/3/5<-10).-østratrién^3,163,17B^tri61 gg • 14a, 17a-ethen6-l/.3./ 5 (10) -østratrien-3, 16a, 17 3-triol
En løsning av 120 mg 14a,17a-etheno-3,176-dihydroxy-1,3 ,5(10)-østratrien-16-on i 15 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 100 mg lithiumalanat-.og ble omrørt i 90 minutter ved 20° C. Reaksjonsblandingen ble etter tilsetning av 20 ml av en vandig mettet natriumfluoridløsning ekstrahert med 150 ml av en diklormethan-methanolblanding (7:3). Ekstraktet ga etter inndampning 30 mg av en olje. Den vandige fase ble inndampet til tørrhet i vakuum, residuet ble tilsatt 100 ml methanol og ble kort oppvarmet til kokning. Etter filtrering og fordampning av løs-ningsmidlet ble det tilbake 130 mg av et fast stoff. Det faste stoff og oljen ble etter forening kromatografert på en kiselgel-søyle (d = 4 cm, 1 = 20 cm) med 1 liter hexan-ethylacetat (7:3). Det ble isolert 20 mg av en blanding så vel som 60 mg 14a,17a-ethenol-1,3,5(10)-østratrien-3,168,178-triol. Blandingen ble separert kromatografisk på 4 kiselgelplater (20 x 20 cm, sjikttykkelse 0,25 mm) med hexan-ethylacetat (7:3) som løpe-middel, og det ble erholdt 7 mg 14a,17a-etheno-l,3,5(10)-østra-trien-3 ,16a,178-triol.
Eksempel 13
3,168-diacetoxy-14a,17a-ethano-l,3,5(10)-østratrien-17 B-ol
En løsning av 90 mg 14a,17a-ethano-l,3,5(10)-østra-trien-3 ,168,17 8-triol i en blanding av 1,3 ml pyridin og 0,7 ml acetanhydrid fikk stå i 6 timer ved romtemperatur. Reaksjonsproduktet ble utfei±_ etter tilsetning av vann, og ble tatt opp
i diklormethan. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og inndampet. Residuet som ble omkrystallisert fra diethylether-pentan ga 43 mg 3,16 8-diacetoxy-14a,17a-ethano-l,3,5(10)-østratrien-178-ol. Sm.p. 129,5° C.
Eksempel 14
14a , 17a-ethano-l,3,5(10)-østratrien-3,168,176-triol-triacetat
En løsning av 250 mg 14a,17a-ethano-l,3,5(10)-østra-trien-3 ,16 6,17 8-triol i en blanding av 3,7 ml pyridin og 1,8 ml acetanhydrid ble tilsatt 30 mg 4-dimethylaminopyridin og fikk stå i 15 timer ved romtemperatur. Reaksjonsproduktet ble utfelt ved tilsetning av vann og ble tatt opp i diklormethan. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på en kiselgelsøyle (d = 4 cm,
1 = 20 cm) med 1 liter diethylether-pentan (6:4) og (1:1).
Etter omkrystallisering fra diethylether-pentan ble det erholdt 108 mg 14ot,17a-ethano-l, 3, 5 (10)-østratrien-3,16 8,17 6-tribl--triacetat. Sm.p. 122° C.
Eksempel 15
3-acetoxy-14a,17a-ethano-l,3,5(10)-østratrien-168,176-diol
180 mg 3-acetoxy-14a,17a-etheno-l,3,5(10)-østratrien-166,176-diol ble oppløst i en blanding av 10 ml ethanol så vel som 4 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av 40 mg palladium-carbonkatalysator (10 % Pd) ble blandingen hydrogenert ved 22° C og et trykk på 1024 hPa. Etter opptak av 15,0 ml (beregnet: 12,52 ml) hydrogen i løpet av 10 minutter ble katalysatoren fjernet og filtratet ble inndampet til tørrhet,
og residuet ble omkrystallisert fra diethylether-hexan. Det ble erholdt 91 mg 3-acetoxy-14a,17a-ethano-l,3,5(10)-østratrien-166,176-diol. Sm.p. 191° C.
Eksempel 16
14a,17a-ethano-3,176-dihydroxy-l,3,5(10)-østratrien-16-on
260 mg 14a , 17a-etheno-3,17 6-dihydroxy-l, 3,5 (10) -øst£<a- - trien-16-on ble oppløst i en blanding av 20 ml ethanol og 10 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av 30 mg palladium-carbon-katalysator (10 % Pd), <'ble blandingen hydrogenert ved 22° C og et trykk på 1012 hPa. Etter opptak av 23,0 ml (beregnet: 20,62 ml) hydrogen i løpet av 15 minutter ble katalysatoren fjernet, filtratet ble inndampet til tørrhet og residuet ble omkrystallisert fra diklormethan-methanol. Det ble erholdt 124 mg 14a,17a-ethano-3,173-dihydroxy-l,3,5(10)-østratrien-16-on. Sm.p. 259° C.
Eksempel 17
14a,17a-ethano-l,3,5(10)-østratrien-3,168,178-triol og 14a,17a-ethano-l,3,5(10)-østratrien-3,16a,178-triol
En løsning av 110 mg 14a,17a-ethano-3,178-dihydroxy-1,3,5(10)-østratrien-16-on i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 75 mg lithiumalanat og fikk stå i 90 minutter ved 20° C.
Etter tilsetning av 10 ml av en vandig natriumfluoridløsning ble blandingen inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble tilsatt 75 ml methanol og oppvarmet til kokning, og etter filtrering ble løsningsmidlet fordampet. Det gjenværende residuum-ble kromatografert på en kiselgelsøyle med 1 liter hexan-ethylacetat (7:3) som elueringsmiddel, og ga 53 mg 14a,17a-ethano-1,3,5(10)-østratrien-3,166,178-triol, sm.p. 228° C (fra diisopropylether-methanol), og 12 mg 14a,17a-ethano-l,3,5(10)-østra-trien-3, 16a,178-triol^-sm.p. 308° C (fra diklormethan-metanol).
Fremstilling av utgangsforbindelser for variant B)
Eksempel 18
3,16 6,17 6-triacetoxy-14a,17a-eth©no-østra-l,3,5(10)-trien-16a-carbonitril
En løsning av 3,0 g østra-1,3,5(10),14,16-pentaen-3,17-diol-diacetat i 10 ml diklormethan ble tilsatt 10 ml 1-cyano-vinylaceta-t og ble oppvarmet i 4 dager i et lukket rør ved 140° C. Den harpiksaktige reaksjonsblanding ble forminsket i en morter og behandlet med kokende aceton. Etter dekantering og fordampning av løsningsmidlet ble det tilbake 4,9 g av et residuum som ble kromatografert på kiselgel. Det^ble eluert med en hexan-eddikesterblanding (7:3) og det ble erholdt 3,78 g som ble omkrystallisert fra diklormethan-hexan. 3,28 g 3,166,176-triacetoxy-14a,17a-etheno-østra-l,3,5(10)-trien-16a-carbonitril ble erholdt.Sm.p. 162° C.
Eksempel 19
17 8-acetoxy-14a,17a-etheno-3-hydroxy-østra-1,3,5(10)-trien-16-on og 14a,17a-etheno-3,176-dihydroxy-østra-l,3,5(10)-trien-16-on
En løsning av 385 mg 168,178-diacetoxy-14a,17a-etheno-3-methoxy-østra-l,3,5(10)-trien-16a-carbonitril i en blanding av 8 ml dimethylsulfoxyd og 8 ml tetrahydrofuran ble ved 0° C tilsatt 1,2 ml 2N kaliumhydroxydløsning og fikk stå
i 2 dager ved 0° C. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med eddikester. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel. Med hexan-eddikesterblandinger (7:3 og 1:1) ble det eluert, og fra pentan-diethylether ble det omkrystallisert. Det ble erholdt 84 mg 17B-acetoxy-14a,17a--etheno-3-hydroxy-østra-l,3,5(10)-trien-16-on med et smeltepunkt på 245° C, så vel som 130 mg 14af17a-etheno-3,17 6-dihydroxy-østra-l, 3 , 5 ( 10) -trien-16-on, sm.p. 313° C.
Eksempel 20
14a,17a-ethano-3,17B-dihydroxy-østra-l,3,5(10)-trien-16-on
En løsning av 130 mg 14a,17a-etheno-3,17B-dihydroxy-• østra-1, 3,5 (10)-trien-16-on i en blanding av 10 ml tetrahydror-furan og 20 ml ethanol ble tilsatt 30 mg palladium-carbon-katalysator (10 % Pd) og ble hydrogenert ved 22° C med hydrogen under atmosfæretrykk. Katalysatoren ble filtrert fra, løsningsmidlet ble fordampet i vakuum, og residuet ble krystal-lisert fra diklormethan-methanol. Det ble erholdt 91 mg 14a,17a-ethano-3,17B-dihydroxy-østra-l,3,5(10)-trien-16-on; med et smeltepunkt på 259° C.
Eksempel 21
14a,17a-ethano-17B-hydroxy-3-methoxy-østra-l,3,5(10)-trien-16-on
En løsning av 500 mg 14a,17a-etheno-17B-hydroxy-3-methoxy-østra-1,3,5(10)-trien-16-on i en blanding av 25 ml tetrahydrofuran og 25 ml ethanol ble tilsatt 125 mg palladium-carbonkatalysator (10 % Pd) og ble hydrogenert ved 25° C med hydrogen under atmosfæretrykk. Katalysatoren ble filtrert fra, løsningsmidlet ble inndampet i vakuum og residuet ble krystal-lisert fra hexan-eddikester. Det ble erholdt 355 mg 14a,17a-ethano-17B-hydroxy-3-methoxy-østra-l,3,5(10)-trien-16-on.
Eksempel 22
a) 20 ml ammoniakk ble kondensert, og langsomt, i løpet av 20 minutter, ble 200 mg finoppdelt natrium tilsatt. En dyp
.. blå.løsning.;ble.-.dannet. 450 mg 3 ,166 ,178-triacetoxy-14a , 17a-etheno-østra-1, 3,5(10) -trien-16et?7carbonitril oppløst i 20 ml tetrahydrofuran ble nå dråpevis tilsatt løsningen av det metalliske natrium i flytende ammoniakk. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter under tørris-avkjøling. Deretter ble forsiktig en mettet ammoniumklorid-løsning tilsatt, og blandingen ble bragt til romtemperatur*. Etter avdampning av ammoniakken ble blandingen tilsatt vann og^ble ekstrahert seks ganger med 50 ml diklormethan-methanol (4:1). De forenede ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det oljeaktige residuum på 319 mg ble kromatografert på en kiselgelsøyle. Med diklormethan-methanol (9:1) ble det eluert 260 mg som ble omkrystallisert fra diklormethan-methanol, hvilket ga 125 mg - 1.4a ^17a-etheno-østra-l, 3 ,5 (10)-trien-3,16a , 176-triol med et smeltepunkt på 271° C. b) En løsning av 80 mg 14a,17a-etheno-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a,17 6-triol i en blanding av 8 ml tetrahydrofuran og 2 ml methanol ble tilsatt 80 mg tris(trifenylfosfin)-rhodium ti)-klorid: bg ble ^rystet i.11 .timer ved 25° C under hydrogen ved atmosfæretrykk. Løsningen ble tilsatt litt kiselgel og inndampet på rotasjonsfordamper. Residuet ble kromatografert på en kiselgelsøyle med hexan-eddikester (4:6). Det ble eluert 79 mg av en krystallinsk substans, som etter omkrystallisering fra diklormethan-methanol ga 56 mg 14a,17a-ethano-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a,176-triol med et smeltepunkt på 312° C.
Eksempel 23
15 ml ammoniakk ble kondensert og i løpet av 20 minutter ble 125 mg finoppdelt natrium langsomt tilsatt. Det ble dannet en dyp blå løsning, og 250 mg 166,176-diacetoxy-14a,17a-etheno-3-methoxy-østra-l,3,5(10)-trien-16a-carbonitril oppløst i 15 ml tetrahydrofuran ble deretter dråpevis tilsatt løsningen av metallisk natrium i flytende ammoniakk. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 40 minutter under tørrisavkjøling. Deretter ble det forsiktig tilsatt en mettet ammoniumkloridløsning, og blandingen ble bragt til romtemperatur. Etter avdampning av ammoniakken ble vann tilsatt, og blandingen ble ekstrahert flere ganger med diklormethan. De forenede ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Det oljeaktige residuum ble kromatografert på kiselgel. Det ble erholdt 165 mg som ble omkrystallisert fra hexan-eddikester og ga 105 mg 14a,17a-etheno-3-methoxy-østra-l,3,5(10)-trien-16a,176-diol med et smeltepunkt på 193° C.
Eksempel 24
10 ml ammoniakk ble kondensert og ble dråpevis tilsatt en løsning av 10 0 mg 14a,17a-etheno-3,17 8-dihydroxy-østra-1,3,5(10)-trien-16-on i 10 ml tetrahydrofuran. Denne løsning ble tilsatt 40 mg finoppdelt natrium, og ble omrørt i 30 minutter under tørrisavkjøling. Etter dette tidsrom var løsningen farget-dyp blå. Deretter ble forsiktig en mettet ammoniumklorid-løsning tilsatt, og blandingen ble bragt til romtemperatur. Etter avdampning av ammoniakken ble det tilsatt vann, og blandingen ble ekstrahert flere ganger med diklormethan/methanol (4:1). De forenede ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Det krystallinske residuum ble omkrystallisert fra diklormethan-methanol. Det ble erholdt 62 mg 14a,17a-etheno-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a,178-triol med et smeltepunkt på 267° C.
Eksempel 25
20 ml ammoniakk ble kondensert og ble dråpevis tilsatt en løsning av 200 mg 14a,17a-ethano-3,.17 6-dihydroxy-østra-1,3,5(10)-trien-16-on i 10 ml tetrahydrofuran. Løsningen ble tilsatt 75 mg finoppdelt natrium og ble omrørt i 30 minutter under tørrisavkjøling. Etter dette tidsrom ble løsningen farget dyp blå. Deretter ble det forsiktig tilsatt en mettet ammoniumkloridløsning og blandingen ble bragt til romtemperatur. Etter avdampning av ammoniakken ble vann tilsatt, og blandingen ble ekstrahert flere ganger med diklormethan-methanol (4:1).
De forenede ekstrakter ble tørket over natriumsulf at og inndam---pet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra diklormethan-methanol. Det ble erholdt 120 mg 14a,17a-ethano-østra- 1,3,5(10)-trien-3,16af176-triol med et smeltepunkt på 314° C.
Eksempel 26
10 ml ammoniakk ble kondensert og ble dråpevis tilsatt en løsning av 50 mg 14a,17a-ethano-17 6-hydroxy-3-methoxy-østra-1,3,5(10)-trien-16-on i 10 ml tetrahydrofuran. Denne løsning ble tilsatt 20 mg finoppdelt natrium og ble omrørt i 30 minutter under tørrisavkjøling. Etter detteitidsrom ble løsningen farget dyp blå. Deretter ble det forsiktig tilsatt en mettet ammoniumkloridløsning og blandingen ble bragt til romtemperatur. Etter avdampning av ammoniakken ble vann tilsatt, og blandingen ble ekstrahert flere ganger med diklormethan-methanol (4:1). De forenede ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Det oljeaktige residuum ble kromatografert på kiselgel. Det ble erholdt 47 mg som ble omkrystallisert fra diklormethan-methanol, under dannelse av 22 mg 14a,17a-ethano-3-methoxy-østra-l,3,5(10)-trien-16a,176-diol med et smeltepunkt på 251° C.
Eksempel 27
10 ml ammoniakk ble kondensert og ble dråpevis tilsatt en løsning av 150 mg 14a,17a-etheno-17 6-hydroxy-3-methoxy-østra-1,3,5(10)-trien-16-on i 10 ml tetrahydrofuran. Denne løsning ble tilsatt 60 mg finoppdelt natrium og ble omrørt i 30 minutter under tørrisavkjøling. Etter dette tidsrom ble løsningen farget dyp blå. Deretter ble forsiktig en mettet ammoniumkloridløsning tilsatt, og blandingen ble bragt til romtemperatur. Etter avdampning av ammoniakken ble vann tilsatt, og blandingen ble ekstrahert flere ganger med diklormethan-methanol (4:1). De forenede ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Det oljeaktige residuum ble kromatografert på kiselgel. Det ble erholdt 116 mg som ble omkrystallisert fra hexan-eddikester og ga 65 mg 14a,17a-etheno-3-methoxy-østra-l,3,5(10)-trien-16a,176-diol med et smeltepunkt på 195° C.
Eksempel 2 8
10 ml ammoniakk ble kondensert og ble dråpevis tilsatt en løsning av 50 mg 176-acetoxy-14a,17a-etheno-3-hydroxy-østra-1,3,5(10)-trien-16-on i 10 ml tetrahydrofuran. Denne løsning ble tilsatt 20 mg finoppdelt natrium og ble omrørt i 30 minutter under tørrisavkjøling. Etter dette tidsrom var løsningen farvet dyp blå. Deretter ble forsiktig tilsatt en mettet ammoniumkloridløsning, og blandingen ble bragt til romtemperatur. Etter avdampning av ammoniakken ble vann tilsatt, og blandingen ble ekstrahert flere ganger med diklormethan-methanol (4:1). De forenede ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Det ble erholdt 43 mg av et krystallinsk residuum som ble omkrystallisert fra diklormethan-methanol og ga 31 mg 14a,17a-etheno-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a,176-triol med et smeltepunkt på 267° C.
Eksempel 29
20 ml ammoniakk ble kondensert og ble dråpevis tilsatt en løsning av 250 mg 176~acetoxy-14a,17a-ethano-3-methoxy-østra-1,3,5(10)-trien-16-on i 20 ml tetrahydrofuran. Denne løsning ble tilsatt 100 mg finoppdelt natrium og ble omrørt i 30 minutter under tørrisavkjøling. Etter dette tidsrom var løsningen farvet dyp blå. Deretter blendet forsiktig tilsatt em mettet ammoniumkloridløsning, og blandingen ble bragt til romtemperatur. Etter avdampning av ammoniakken ble vann tilsatt, og blandingen ble ekstrahert flere ganger med diklormethan. De forenede ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet, omkrystallisert fra hexan-eddikester, ga 165 mg 14a,17a-ethano-3-methoxyøstra-l,3,5(10)-trien-16a,176-diol med et smeltepunkt på 248° C.
Eksempel 30
176-acetoxy-3-benzyloxy-14a,17a-etheno-l,3,5(10)-østratrien-16a-carbaldehyd (30)
19,44 g 3-benzyloxy-1, 3,5(10), 14 ,16-østrapentaen-17-ylacetat (smeltepunkt 114 - 115° C; fremstilt fra 3-benzyloxy-østron analogt med reaksjonsrekkefølgen fra J. Pataki et al., J.Org. Chem. 37, 2127 (1972)) og 13,2 ml acrolein i 205 ml toluen under
isavkjøling ble dråpevis tilsatt 0,6 ral bortrifluorid-etherat i 20 ml toluen under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur og ble deretter helt over i is/ vann. Blandingen ble deretter ekstrahert med eddikester, den organiske fase ble vasket nøytral med vann og tørket over natriumsulfat. Filtreringa og fordampning av løsningsmidlet ga 24,2 g fastc.residuum. Ved omkrystallisering i eddikester ble det erholdt 16,7 g 30 med smeltepunkt 150 - 151° C.
Eksempel 31
3-benzyloxy-17-oxo-l,3,5(10)yl5-østratetraen-14B-propionsyre-aldehyd (31)
16,7 g 30 i 556 ml tetrahydrofuran og 139 ml methanol blé ..tilsatt 382 ml 0, IN. lithiumhydroxydløsning og ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble surgjort med 45 ml IN saltsyre og deretter ble tetrahydrofuranet fordampet. Vannfasen ble ekstrahert med eddikester, den organiske fase ble vasket nøytral med vann og tørket over natriumsulfat. Filtrering og fordampning av løsningsmidlet ga 17 g olje som residuum.<y>ed kromatografi på kiselgel med eddikester/hexan (1:2) ble det erholdt 5,65 g 31 som skumaktig faststoff.
Eksempel 32 14B-L (E/Z) -3-acetoxy-2-propenyl]-3-benzyloxy-l, 3,5(10), 15-østra-tetraen-17-on (32)
5,6 g 31, 101,6 ml isopropehylacetat og 1,09 g p-toluensulfonsyre ble holdt i 6 timer under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med eddikester, den organiske fase ble vasket med natriumhydrogen-carbonatløsning og vann og ble tørket over natriumsulfat. Filtrering og fordampning- av løsningsmidlet ga 6,7 g 32 som oljeaktig residuum som uten ytterligere rensning ble under-kastet Lemieux-Johnson-oxydasjon.
Eksempel 33
3-benzyloxy-17-oxo-l,3,5 (10) 715-østratetraén-14B-acetaldehyd (33)
6,6 g 32 i 117 ml tetrahydrofuran ble ved romtemperatur tilsatt 295 mg osmium-tetroxyd i 59 ml tetrahydrofuran, og
etter 5 minutter, .59 mi .vann. Etter ytterligere 5 minutter ble under isavkjøling tilsatt 17,7 g natriumperjodat, og blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble innrørt i koksaltløsning og ekstrahert med eddikester. Den organiske fase ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Etter filtrering, fordampning av løsnings-midlet og filtrering av det skumaktige residuum gjennom kiselgel med eddikester/hexan (1:2) ble det etter inndampning erholdt 2,53 g 33 som fargeløs olje.
Eksempel 34
3-benzyloxy-17-oxo-l,3,5(10)-østratrien-14B-acetaldehyd (34)
2,23 g 33 i 56 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert
med 0,45 g Pd-BaSC»4(10 %) ved normaltrykk. Etter fjerning av katalysatoren og inndampning av filtratet ble det erholdt 2,48 g olje. Kromatografi påkkisélgél med eddikester/hexan (1:2) ga 1,8 g 34 som farveløs olje.
Eksempel 35
3-benzyloxy-14a , 17ot-ethano-l, 3,5(10) -østratrien-16a , 17B-diol
(35)
1,75 g 34 i 29 ml tetrahydrofuran ble under nitrogen ved -10° C tilsatt 8,7 ml av en 1 molar løsning av titan-(IV)-klorid i methylenklorid. Etter 10 minutter ble 850 mg sink tilsatt porsjonsvis i løpet av 40 minutter. Blandingen ble deretter omrørt i ytterligere 1 time under isavkjøling hvoretter reaksjonsblandingen ble helt over i isavkjølt calsiumcarbonat. Etter fortynning med methylenklorid ble slam fraskilt, den organiske fase ble vasket nøytral med vann og tørket over natriumsulf at. Etter filtrering og fordampning -av- løsnings-midlet ble det erholdt 1,35 g olje. Kromatografi på kiselgel med eddikester/hexan (l:l)ga-270 mg 35 med smeltepunkt 186° C.
Eksempel 36
14a,a7ct-ethano-l, 3,5(10) -østratrien-3,16a , 17 B-triol (36)
260 mg 35 i 50 ml ethanol ble hydrogenert med 65 mg Pd-C (10 %) ved normaltrykk. Etter fjerning av katalysatoren
og inndampning av filtratet ble det erholdt 60 mg faststoff.
Kromatografi på kiselgel med eddikester/hexan (3:1) ga 23 mg
36 med smeltepunkt 310 - 312° C.
Eksempel 37
176-acetoxy-14ct, 17a-etheno-3-methoxy-l, 3,5(10) -østratrien-16ct-carbaldehyd (37)
10,0 g (30,8 mmol) 3-methoxy-l,3,5(10),14,16-østra-pentaen-17-ylacetat [G. M. Rasmusson et al., Steroids 22, 107
(1973)] og 4,17 ml (62,7 mmol) acrolein i 124 ml toluen ble under isavkjøling tilsatt 0,19 ml (1,6 mmol) bortrifluorid-etherat i 11,4 ml toluen dråpevis* Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur og ble deretter helt over på is/vann. Blandingen ble deretter ekstrahert med eddikester, og den organiske fase ble etter vasking med natriumhydrogen-carbonatløsning og vann tørket over natriumsulfat. Filtrering og fordampning av løsningsmidlet ga 9,9 g fast residuum. Ved kromatografi på kiselgel med eddikester/hexan (1:2 1:1) ble det erholdt 8,55 g (37) med smeltepunkt 183 - 185° e.
[a]£° + 102,5° (C 0,120, CHC13).
Eksempel 38
178-acetoxy-14a,17a-ethano-3-methoxy-l,3,5(10)-østratrien-16a-carbaldehyd (38)
2,0 g (37) i 250 ml eddikester ble hydrogenert med Ov-5. g Pd-C (10 %) ved normaltrykk. Etter fjerning av katalysatoren og fordampning av løsningsmidlet ble det erholdt 1,99 g (38) med..smeltepunkt 151 - 152° C.
Eksempel 39
176-acetoxy-16-acetoxymethylen-14a,17a-ethano-3-methoxy-l,3,5(10)-østratrien (39)
En løsning av 29,1 g 17B-acetoxy-14a, 17ot-ethano-3-methoxy-l,3,5(10)-østratrien-16a7carbaldehyd (38) i 130 ml eddiksyreanhydrid og 130 ml isopropenylacetat ble det' étter tilsetning av 10,73 g p-toluensulfonsyre oppvarmet i 31 timer ved svakt tilbakeløp (badtemperatur 120° C). Etter avkjøling ble reaksjonsløsningen langsomt dryppet i ca. 3 liter iskold,
5 %-ig NaHCOjj-løsning, ble omrørt i 60 minutter ved romtempera tur og ble ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatekstraktene ble tørket over Na2S0^og ble inndampet. Etter kromatografi av det urene produkt på ca. 1,5 kg kiselgel med hexan/ethylacetat, ble det erholdt 30,0 g enolacetat 39 som farveløs olje, som gjennomkrystalliserte ved lengre henstand.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz): 5=0,90ppm (s.3H.H-18); 2.11(s.3H,C0CH3); 2.15 - ls.3H.C0CH); 3,78 (s.3H.0CH3); 6.64 (rn.1H.H-4); 6.72 (m.1H.H-2); 7.11 -
(m,1H,énolacetat-H); 7,21 (d,J=9Hz,1H,H-1).
Eksempel 39a
176-acetoxy-14a,17a-ethano-16a-hydroxymethyl-3-methoxy-østra-1,3,5(10)-trien
Under isvannavkjøling ble 63,0 g cer(III)-klorid-heptahydrat anbragt i 10 96 ml methanol, og ble dråpevis tilsatt en løsning av 87,l~.g 17B-acetoxy-14a,17a-ethano-3-methoxy-østra-1,3,5(10)-trien-16a-carbaldehyd i 1218 ml tetrahydrofuran og 957 ml methanol. Etter porsjonsvis tilsetning av 8,45 g natriumborhydrid ble blandingen omrørt i 16 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse ble blandingen helt over i 5 ml vann og ble ekstrahert med diklormethan. Etterttørking (Na2SO^) og inndamping ble det erholdt 86,5 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
1H-NMR(CDC13):5=1. 02ppm(s,3H,H-18); 2.07(s,3H.OAc) ; 3.52-3.65 og 3.83-3.94 (m,2H.CH20H); 3,78(S . 3H.0CH3 ) ; 6 . 62(d.1H.H-4); 6.71(dd,1H,H-2 ) ; 7,21(d,1H.H-1 ) .
Eksempel 4' 0
17£~acetoxy-14a,17a-ethano-3-methoxy-l,3,5(10)-østratrien-16-on
(40)
En løsning av 30,0 g enolacetat 39 i 900 ml diklormethan og 450 ml methanol ble avkjølt til -70° C. Gjennom løsningen ble det innledet under kraftig omrøring en ozon-oxygenstrøm. G^/O^-blandingen ble frembragt ved innstilling av en (^-gjennomstrømning på 30 l/time på en ozonisator (ozongenerator OZ II, Fischer-Labortéchnik, Bad Godesberg); O^-konsentrasjonen av primærstrømmen ble etter oppgivelsen
av ozonisatoren gjennom tilblandihg av oxygen enda en gang redusert
med en faktor på 2-3. Etter ca. 2 timers innledning av den således frembragte 02/03~blanding ble reaksjonsløsningen spylt med nitrogen og ble deretter tilsatt porsjonsvis 20,7 g tri-fenylfosfin i løpet av 15 minutter. Etter tilsetningen ble blandingen ytterligere omrørt i 30 minutter ved -70° C, fikk anta romtemperatur hvorpå reaksjonsløsningen ble helt over i ca. 3 liter NaHC03-løsning. CH2Cl2-fasen ble fraskilt, ble tørket over Na2S04og inndampet. Etter kromatografi på kiselgel med hexan/ethylacetat og omkrystallisering av hovedproduk-tet fra ethylacetat/diisopropylether ble det erholdt 17,2 g 40 med smeltepunkt 216 - 218° C.
Eksempel 40a
178-acetoxy-14a,17a-ethano-3-methoxy-16a-(4-toluensulfonyloxy)-methyl-øsfcra-<-ly3, 5 (10) -trien
En løsning av 172,8 g 17B-acetoxy-14a,17a-ethano-16a-hydroxymethyl-3-methoxy-østra-l,3,5 (10) -trien i 1800 ml pyridin ble under isvannavkjøling porsjonsvis tilsatt 171,4 g 4-toluensulfonylklorid. Etter tilsetning oble blandingen omrørt i 2,5 timer ved romtemperatur, reaksjonsløsningen ble deretter helt over i 5 liter vann og ble porsjonsvis tilsatt 75 g NaHC03. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur og ble deretter ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatekstraktet ble vasket med vann og 2n-HCl, ble tørket over Na2S04 og inndampet. Det således erholdte urene produkt av tittelforbindelsen (245,8 g) ble uten ytterligere resning anvendt i det neste trinn.
Eks, empel 41
14a,17a-ethano-3-methoxy-l,3,5(10)-østratrien-166,176-diol (41)
Til en løsning av 2,3 g av ketonet 4 0 i 160 ml ethanol ble det dråpevis tilsatt under isvannavkjøling en løsning av 500 mg natriumborhydrid i 100 ml 80 % vandig ethanol. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 14 timer ved romtemperatur, ble deretter helt over i ca. 1 liter vann og ekstrahert med ethylacetat. Etter omkrystallisering av det urene produkt fra ethylacetat/diisopropylether ble det erholdt 2,05 g 12 med sm.p. 170 - 172° C, +48,8° (CHC13, c=0,510).
Eksempel 41a
3-methoxy-14 8-(2-propenyl)-østra-1,3,5(10)-trien-17-on
En løsning av 245,8 g av det i eksempel 40 a erholdte urene produkt i 2400 ml methanol og 964 ml 2n-NaOH ble omrørt i 2,5 timer ved 60° C. Etter avkjøling ble blandingen helt over i 5 liter vann og ekstrahert med diklormethan. Diklormethan-ekstraktet ble vasket med vann, tørket over Na2S04~aktivt carbon og inndampet. Det oljeaktige residuum ble oppløst i 150 ml methanol og 15 ml ethylacetat under oppvarming, og fikk deretter stå ved romtemperatur for krystallisering. Etter filtrering ble det erholdt 164,8 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 75 - 77° C. Kromatografi av moderluten på kiselgel med hexan/ethylacetat ga ytterligere 19,0 g produkt.<1>H-NMR(CDC13): 6 = 1,11 ppm (s,3H,H-18); 3,78 (s,3H,OCH3); 5,00-5,14 (m,2H,CH=CH2); 5,70-5,85 (m,1H,CH=CH2).
Eksempel 42
3-methoxy-17-oxo-l,3,5(10)-østratrien-14B-acetaldehyd (42)
En løsning av 1,9 g av diol 41 i 23 ml diklormethan og 23 ml isopropanol ble under isvannavkjøling porsjonsvis tilsatt 2,01 g H,-I0g. Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved 25° C, ble helt over i vann og ekstrahert med diklormethan. CH2Cl2~ekstraktet ble vasket med 5 %-ig vandig NaHS03-løsning, ble tørket over Na2S04 og inndampet. Etter krystallisering av det urene produkt fra ethylacetat/diisopropylether ble det erholdt 1,74 g 42 med smeltepunkt 126 - 128° C.
Eksempel 42a
3-methoxy-17-oxo-østra-l,3,5(10)-trien-146-acetaldehyd
En løsning av 25 g 3-methoxy-14B-(2-propenyl)-østra-1,3,5 (10)-trien-17-on i 750 ml diklormethan og 375 ml methanol ble avkjølt til -70° C. Gjennom løsningen ble det innledet en kraftig omrøring en ozon/oxygenstrøm (02-strømning 80 l/time, 02~frembringelse 10 g/time). Etter 50 minutters innledning ble reaksjonsløsningen spylt med nitrogen, 17,33 g trifenyl-fosfin ble porsjonsvis tilsatt, blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved -70° C og fikk oppvarmes til romtemperatur.. For opparbeidelse ble blandingen helt over i NaHC03~løsning og ekstrahert med diklormethan. Etter kromatografi på kiselgel med hexan/ethylacetat og krystallisering fra ethylacetat/diisopropylether ble det erholdt 21,6 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 216 - 218° C.
Eksempel 43
14a,17a-ethano-3-methoxy-l,3,5(10)-østratrien-16a,17B-diol (43)
Til en løsning av 500 mg av aldehydet 42 i 9 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt ved -10° C 2,5 ml av en lm-løsning av titantetraklorid i diklormethan. Deretter ble i løpet av 40 minutter tilsatt 242 mg sinkpulver, og blandingen ble omrørt i 60 minutter ved 0°oC. For opparbeidelse ble reaksjonsløsningen helt over i iskald I^CO^-løsning, den dannede suspensjon ble filtrert over celitt og filterresiduet ble vasket med CH2Cl2 • Cl^C^-fasen ble vasket med vann, ble tør-ket (Na2S04) og inndampet. Kromatografi på kiselgel med hexan/ ethylacetat ga 320 mg krystallinsk 43;
<1>H-NMR (pyridin-d5, 300 MHz); 6 = 1,15 ppm (s,3H,H-18); 3,73 (s,3H,OCH3); 4,78 (m,lH,H-16).
Eksempel 44
16a,17B-diacetoxy-14a,17a-ethano-3-methoxy-l,3,5(10)-østratrien
(44)
Til en suspensjon av 310 mg av diolen 43 og 1,42 g natriumjodid i 20 ml acetonitril blendet dråpevis tilsatt under isvannavkjøling 0,68 ml acetylklorid,.og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved +5 til +10° C. Blandingen ble deretter helt over i NaHSO^-lØsning og ble ekstrahert med ethylacetat. Etter krystallisering av det urene produkt fra ethylacetat/diisopropylether ble det erholdt 270 mg 44 med smeltepunkt 170 - 172° C.
Eksempel 45
3,16a,17B-triacetoxy-14a,17a-ethano-l,3,5(10)-østratrien (45)
En suspensjon av 49 mg av diacetat 44 og 178 mg :. natriumjodid i 3 ml acetonitril ble etter tilsetning av 0,15 ml trimethylklorsilan oppvarmet i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt over i NaHSO^-
Claims (5)
- løsning ag ekstrahert med ethylacetat. Det urene produkt erholdt etter inndampning ble omrørt i 1 ml eddiksyreanhydrid og 0,5 ml pyridin i 30 minutter ved 60° C. Reaksjonsløsningen ble dryppet inn i mettet NaHCO^-løsning og ble ekstrahert med ethylacetat. Etter kromatografi på kiselgel ble det erholdt 29 mg 45 med smeltepunkt 159 - 161° C. 1 m Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 14a,17a-overbroede østratriener av generell formel I hvori 3 12 3 når OR er a-stående, R , R og R uavhengig av hverandre 4 4 betegner et hydrogenatom, en acylgruppe -C-R hvori R'er en ■i 0 organisk rest med opp til 11 carbonatomer eller resten -(CH2)nC00H med n = 1-4 av en carboxylsyre, så vel som hvor i tillegg R1 betegner en benzyl-, C^-Cg-alkyl- eller C^- C^-cykloalkylrest, og når OR 3 er 3-stående, R 1, R 2 og R<3>uavhengig av hverandre betegner et hydrogenatom, en acylgruppe med 1 til 12 carbonatomer så vel som hvor R1 i tillegg betegner en C^-Cg-alkylrest, og hvor i begge tilfeller A-B betegner en etheno- eller ethanobro, karakte~<r>i sert ved at A) en forbindelse av generell formel IIhvori 1' R betegner en acetyl- eller methylrest, 2 1 R betegner en acetylrest, så vel som hvor X betegner en acetoxyrest eller et kloratom, a) når R"^ betegner en acetylrest, omsettes--enten med kalium=-tri-sek^-birtylborhydrid eller med en base til forbindelser av formel IIIog at III deretter reduseres enten med lithiumaluminiumhydrid til en blanding av 16a-hydroxy- og 16 8-hydroxyforbindelser med formel IVa og IVbeller at III deretter katalyttisk hydrogeneres til forbindelse Illa og at Illa reduseres med lithiumalanat til en blanding av forbindelser Vila og Vllb og at Vlla/VIIb eventuelt videre bearbeides som beskrevet i det etterfølgende, eller at II omsettes med natriumborhydrid til forbindelser av formel IVb eller 1 > b) når R betegner en methylrest, at II forsåpes til forbindelser av formel V og deretter reduseres med lithiumalamat til en blanding av 16a-hydroxy- og 16B-hydroxyforbindelser med formel Via og VIbog deretter om ønsket at 3-methyletheren." spaltes under dannelse av forbindelser IVa og IVb, og om ønsket enten c) etter trinn a) eller b) at først forbindeIsene .av formel IVb eller blandingen av forbindelsene av formel IVa og IVb enten hydrogeneres katalyttisk til forbindelser av fornæl Vllb eller til en blanding av forbindelser av formel Vila og Vllb, og deretter eventuelt at forbindelsene av formel Vllb eller blandingen av formel Vila og Vllb partielt eller fullstendig forestres, eller eventuelt at den fri 3-hydroxygruppe forethres og/eller at de andre fri hydroxygrupper forestres, eller om ønsket, d) etter trinn a) eller b) at først forbindelsen av formel IVb eller blandingen av forbindelsen av formel IVa og IVb selektivt forestres i 3-stilling under dannelse av forbindelsen av formel VHIb eller blandingen av forbindelser av formel Villa og VHIb hvori R 1"er en acylrest med 1 til 12 carbonatomer, og deretter eventuelt at enten forbindelsene av formel VHIb eller blandingen av forbindelser Villa og VHIb enten katalyttisk hydrogeneres til forbindelser av formel IXb eller blandingen av forbindelsene IXa og IXb 1" hvori R er en acylrest med 1 til 12 carbonatomer, og eventuelt at IXb eller IXa/IXb partielt eller fullstendig forestres, eller eventuelt at den fri 3-hydroxygruppe forethres, og/eller at de.;andre fri hydroxygrupper forestres, eller at VHIb eller VIIIa/VHIb eventuelt suksessivt videre forestres, og eventuelt at 3-acylgruppen selektivt forsåpes og/eller at 3-hydroxygruppen eventuelt forethres, eller B) for fremstilling av forbindelser hvori OR 3 bare er a-stående, at en forbindelse av generell formel XHa hvoriR<1>betegner en acyl- eller methylgruppe, eller en forbindelse av generell formel Xllbhvori R betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, A-B betegner en C-C-enkel- eller C-C-dobbéltbinding, så vel som hvor R<111>betegner et hydrogenatom eller en acylgruppe med 1 til 12 carbonatomer, reduseres med et alkalimetall i flytende ammoniakk under bibehbldelse av det aromatiske system i A-ringen og eventuelt dobbeltbindingen i A-B, og at 14a,17a-ethenobroen:. eventuelt hydrogeneres, og eventuelt substituentene i 3-, 16-og/eller 17-stilling funksjonåliseres som allerede tidligere angitt, eller C) for fremstilling av forbindelser hvori OR 3bare er a-stående så vel som hvor A-B bare betegner en ethanobro, at en forbindelse av generell formel XXII 1 IV hvori R betegner en benzyl- eller methylrest, cykliseres til en forbindelse av generell formel I' og deretter eventuelt at 3-benzyl- eller 3-methyletheren spaltes, og at fri hydroxygrupper deretter eventuelt partielt eller fullstendig forestres, eller eventuelt at den fri 3-hydroxygruppe forethres, og/eller at de andre fri hydroxygrupper forestres, eller eventuelt etter cykliseringen, at først den fri 16a- og 176-hydroxygruppe forestres og deretter eventuelt at 3-benzyl- eller 3-methyletheren avspaltes, og eventuelt at den fri 3-hydroxygruppe igjen forethres eller forestres.
- 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-benzyloxy-14a,17a-ethano-l,3,5(10)-østratrien-16a,176-diol; 14a,17a-ethano-l,3,5(10)-østratrien-3,16a,176-triol; 14a ,-17a-ethanp-r3-methoxy-l, 3,5 (10) -østratrien-16a , 176-diol; 16a,176-diacetoxy-14a,17a-ethano-3-methoxy-l,3,5(10)-østratrien; 3,16a,176~triacetoxy-14a,17a-ethano-l,3,5(10)-østratrien; 14a,17a-etheno-l,3,5(10)-østratrien-3,16 8,178-triol; 14a,17a-etheno-3-methoxy-l,3,5(10)-østratrien-168,176-diol; 14a,17a-etheno-3-methoxy-l,3,5(10)-østratrien-16a,176-diol; 14a ,17a-ethano-l, 3, 5 (10) -østratrien-r3 ,.168 ,1767trial; 3-acetoxy-14a,17a-l,3,5(10)-østratrien-166,176-diol; 3,16 6-diacetoxy-14a,17a-etheno-l,3,5(10)-østratrien-178-ol; 14a,17a-etheno-l,3,5(10)-østratrien-1,168,178-triol-triacetat; 16 8 ,17 6-diacetoxy-14a, 17a-etheno-l ,3,5(10) -østrat-rien-3-ol ; 14a,17a-etheno-l,3,5(10)-østratrien-3,16a,178-triol; 3 ,168-diacetoxy-14a , 17a-ethano-l, 3,5(10) -østratrien-178-ol 14a,17a-ethano-l,3,5(10)-østratrien-3,166,176-triol-triacetat; 3-acetoxy-14a,17a-ethano-l,3,5(10)-østratrien-168,176-diol; 14a,17a-ethano-l,3,5(10)-østratrien-3,16a,176-triol,karakterisert vedat tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
- 3. Utgangsprodukter, karakterisert vedat de har generell formel IIhvori 1 < R betegner en acetyl- eller methylrest, R 2 1betegner en acetylrest, så vel som hvor X betegner en acetoxyrest eller et kloratom.
- 4. Mellomforbindelser, karakterisert vedat de har formel III, Illa så vel som V
- 5. Forbindelser,karakterisert vedat de har generell formel XXIIhvoriR<1>IVbetegner en methyl- eller benzylrest.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3939893A DE3939893A1 (de) | 1989-11-29 | 1989-11-29 | 14(alpha),17(alpha)-etha(e)no-16ss-hydroxy-estratriene |
| DE3939894A DE3939894A1 (de) | 1989-11-29 | 1989-11-29 | 14(alpha),17(alpha)-ethano-16(alpha)-hydroxy-estratriene |
| DE4033871A DE4033871A1 (de) | 1990-10-22 | 1990-10-22 | Verfahren zur herstellung von 14(alpha), 17(alpha)-etheno- und ethano-estriolen |
| PCT/DE1990/000924 WO1991008219A1 (de) | 1989-11-29 | 1990-11-29 | 14α,17α-ÜBERBRÜCKTE 16-HYDROXYESTRATRIENE |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO921910L NO921910L (no) | 1992-05-14 |
| NO921910D0 NO921910D0 (no) | 1992-05-14 |
| NO301232B1 true NO301232B1 (no) | 1997-09-29 |
Family
ID=27200525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO921910A NO301232B1 (no) | 1989-11-29 | 1992-05-14 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 14<alfa>,17<alfa>-overbroede östratriener |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5529993A (no) |
| EP (1) | EP0430386B1 (no) |
| JP (1) | JP2996723B2 (no) |
| KR (1) | KR100203003B1 (no) |
| CN (2) | CN1031061C (no) |
| AT (1) | ATE122053T1 (no) |
| AU (1) | AU649239B2 (no) |
| CA (1) | CA2069880A1 (no) |
| CZ (1) | CZ286259B6 (no) |
| DE (1) | DE59009011D1 (no) |
| DK (1) | DK0430386T3 (no) |
| ES (1) | ES2074531T3 (no) |
| FI (1) | FI102902B1 (no) |
| HU (1) | HU220217B (no) |
| IE (1) | IE67321B1 (no) |
| IL (1) | IL96501A (no) |
| NO (1) | NO301232B1 (no) |
| PH (1) | PH31668A (no) |
| PT (1) | PT96035B (no) |
| RU (1) | RU2087479C1 (no) |
| WO (1) | WO1991008219A1 (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4132182A1 (de) * | 1991-09-24 | 1993-03-25 | Schering Ag | 11(beta)-substituierte 14, 17-ethanoestratriene, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| DE4222316A1 (de) * | 1992-07-03 | 1994-01-05 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Etheno- und Ethano-16â,17µ-Steroiddiolen und deren Derivaten |
| DE4429397C2 (de) * | 1994-08-09 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE4429398C2 (de) * | 1994-08-09 | 1997-09-11 | Jenapharm Gmbh | Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur hormonalen Kontrazeption |
| CN113999276B (zh) * | 2020-07-28 | 2023-08-15 | 威智医药股份有限公司 | 一种去乙酰毛花苷中间体的提纯方法以及制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE808679C (de) * | 1948-10-19 | 1951-07-19 | Hansen Neuerburg & Co | Mit Leitflaechen versehene Propelleranordnung fuer Schiffe |
| DE3628189A1 (de) * | 1986-08-20 | 1988-02-25 | Schering Ag | Oestrogen wirksame mittel und 14,17ss-ethano-14ss-estratriene |
| DE3808679A1 (de) * | 1988-03-11 | 1989-09-21 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 14,17(alpha)-etheno-1,3,5(10)-estratrienen |
-
1990
- 1990-11-26 RU SU905052244A patent/RU2087479C1/ru active
- 1990-11-28 PH PH1640A patent/PH31668A/en unknown
- 1990-11-29 CZ CS19905943A patent/CZ286259B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-29 JP JP3500052A patent/JP2996723B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-29 CA CA002069880A patent/CA2069880A1/en not_active Abandoned
- 1990-11-29 AT AT90250298T patent/ATE122053T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-29 DK DK90250298.8T patent/DK0430386T3/da active
- 1990-11-29 CN CN90110332A patent/CN1031061C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-29 CN CN95100326A patent/CN1057769C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-29 IL IL96501A patent/IL96501A/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-11-29 WO PCT/DE1990/000924 patent/WO1991008219A1/de active IP Right Grant
- 1990-11-29 US US07/619,947 patent/US5529993A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-29 ES ES90250298T patent/ES2074531T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-29 IE IE431690A patent/IE67321B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-29 HU HU9201805A patent/HU220217B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-29 EP EP90250298A patent/EP0430386B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-29 PT PT96035A patent/PT96035B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-29 AU AU68841/91A patent/AU649239B2/en not_active Ceased
- 1990-11-29 DE DE59009011T patent/DE59009011D1/de not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-02-26 FI FI920843A patent/FI102902B1/fi active
- 1992-05-14 NO NO921910A patent/NO301232B1/no unknown
- 1992-05-28 KR KR1019920701258A patent/KR100203003B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3562260A (en) | 2-carbonyl-estratrienes and method of their preparation | |
| CA1109458A (en) | 11.beta.-SUBSTITUTED STEROIDS | |
| US4789671A (en) | 14,17β-ethano-14β-estratrienes and estratetraenes, process for their production, and pharmaceutical preparations containing them | |
| US3392165A (en) | Estra-1, 3, 5-(10)-trienes substituted at the 17alpha-position with a propadienyl or substituted propadienyl radical | |
| NO301232B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 14<alfa>,17<alfa>-overbroede östratriener | |
| CS205009B2 (en) | Process for preparing 7-hydroxyestradioles | |
| US3275666A (en) | 16-methylene steroids of the esterne series | |
| JPH027959B2 (no) | ||
| US3377365A (en) | (optionally 17-alkylated) 11beta, 13beta-dialkylgona-1, 3, 5(10)-triene-3, 17beta-diols, ethers and esters thereof | |
| CS203912B2 (en) | Process for preparing derivatives of estradiene | |
| US3461118A (en) | 3beta-tetrahydrofuranyloxy - and 3beta-tetrahydropyranyloxyestra - 4,9(10) - dienes and -4,9(10),11-trienes,their preparation and intermediates thereof | |
| US3709878A (en) | 8 alpha-methyl-substituted-steroids | |
| US5439902A (en) | 14α, 16α-ethanoand 14α, 16α-etheno-estratrienes | |
| US3818056A (en) | 11 alpha-alkoxylated steroids, process and therapeutic method | |
| US4178381A (en) | C-homoestratrienes | |
| JPH0358359B2 (no) | ||
| US5418227A (en) | 14,16β-ethano-15β, 16(1)-cyclo-14β-estra-1,3,5(10)-trienes | |
| US3763146A (en) | Novel 17beta(tetrahydropyran-4-yloxy)steroids | |
| US3296285A (en) | Novel-1 (10)-13-alkyl gonenes and process for their manufacture | |
| CA1069118A (en) | Difluoresteroids and processes for their manufacture | |
| JPS6361958B2 (no) | ||
| Greenhalgh | Studies in the Steroid Series | |
| DE3939894A1 (de) | 14(alpha),17(alpha)-ethano-16(alpha)-hydroxy-estratriene | |
| CA2107787A1 (en) | 14.alpha., 17.alpha.-(propano and 17²-propeno)estratrienes | |
| NO761308L (no) |