DE4033871A1 - Verfahren zur herstellung von 14(alpha), 17(alpha)-etheno- und ethano-estriolen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 14(alpha), 17(alpha)-etheno- und ethano-estriolen

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 14α,17α-Etheno- und 14α,17α-Ethano-3,16α,17β-estriolen sowie der entsprechenden 3-Methylether der allgemeinen Formel I
worin
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sowie
A-B eine C-C-Einfach- oder eine C-C-Doppelbindung bedeuten.
14α,17α-Ethano-16α-hydroxy-estratriene, die in 3- und 17-Stellung eine gegebenenfalls acylierte oder alkylierte Hydroxygruppe tragen und deren 16α- Hydroxygruppe selbst auch acyliert oder alkyliert sein kann, werden in der deutschen Patentanmeldung P 39 39 894.3 beschrieben. Ihre Herstellung erfolgt durch reduktiv-radikalische Cyclisierung des Aldehyds (X = Methyl-, Benzyl-)
Die Herstellung dieses Aldehyds (insgesamt 5 Stufen) erfolgt ausgehend von 3-Methoxy- bzw. 3-Benzyloxy-estra-1,3,5(10),14,16-pentaen-17-yl-acetat.
In der deutschen Patentanmeldung 39 39 893.5 ist die Darstellung der 3,16β-17β-Estrile 2 durch Reduktion der Diels-Alder-Addukte IIa mit Natriumborhydrid beschrieben. Die Hydrierung von 2 liefert die Verbindungen 3.
Bei der Reduktion der aus IIa durch alkalische Hydrolyse erhaltenen 16-Oxo- Verbindungen IIb′ mit Lithiumalanat entstehen ebenfalls die Estriole 2. Daneben erhält man geringe Menge der 16α-Isomeren.
Es wurde nun gefunden, daß die Diels-Alder-Verbindungen IIa mit Alkalimetallen in flüssigem Ammoniak stereoselektiv die 3,16α,17β-Triole I′ ergeben, die dann ebenfalls zu den Ethanoverbindungen I′′ hydriert werden können. Ganz offensichtlich läuft die hier beschriebene Umsetzung über Radikale ab und es bilden sich die thermodynamisch stabilen Produkte.
Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren lassen sich auch die 16-Ketone IIb′ und IIb′′ mit Natrium in Ammoniak radikalisch stereoselektiv zu den 3,16α-17β-Estriolen I′ bzw. I′′ reduzieren. Gegebenenfalls vorhandene Estergruppen, z. B. in der tertiären 17-Position, werden unter den Reaktionsbedingungen verseift.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist somit dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel IIa
worin
R′ eine Acyl- oder Methylgruppe
bedeutet,
oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IIb
worin
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, A-B eine C-C-Einfach- oder C-C-Doppelbindung sowie R′′ ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeuten,
mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak unter Erhalt des aromatischen Systems im A-Ring und gegebenenfalls der Doppelbindung in A-B reduziert und die 14α,17α-Ethenobrücke gegebenenfalls hydriert wird.
Vorzugsweise wird die erfindungsgemäße Reduktion mit Natrium als Alkalimetall durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur wird vorzugsweise unterhalb -60°C gehalten, beispielsweise durch Kühlung mit Trockeneis (-78°C).
Unter den angegebenen Reaktionsbedingungen bleibt das aromatische System des A-Ringes erhalten.
Die nachstehenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
a) Man kondensiert 20 ml Ammoniak und fügt langsam, innerhalb von 20 min, 200 mg kleingeschnittenes Natrium hinzu. Es bildet sich eine tiefblaue Lösung. 450 mg 3,16β,17β-Triacetoxy-14α,17α-etheno-estra-1,3,5(10)-trien-16α-carbonitril, gelöst in 20 ml Tetrahydrofuran, werden nun in die Lösung des metallischen Natriums in flüssigem Ammoniak getropft. Die Reaktionsmischung wird unter Trockeneiskühlung 30 min gerührt. Anschließend wird vorsichtig eine gesättigte Ammoniumchloridlösung hinzugefügt und die Mischung auf Raumtemperatur gebracht. Nach dem Abdampfen des Ammoniaks wird mit Wasser versetzt und 6mal mit 50 ml Dichlormethan-Methanol (4 : 1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand von 319 mg wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Mit Dichlormethan-Methanol (9 : 1) eluiert man 260 mg, die aus Dichlormethan-Methanol umkristallisiert, 125 mg 14α,17α-Etheno-estra-1,3,5(10)- trien-3,16α,17β-triol mit einem Schmelzpunkt von 271°C ergeben.
b) eine Lösung von 80 mg 14α,17α-Etheno-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol in einem Gemisch aus 8 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Methanol wird mit 80 mg Tris- (triphenylphosphin)rhodium(I)-chlorid versetzt und 11 h bei 25°C unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck geschüttelt. Die Lösung wird mit wenig Kieselgel versetzt und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Hexan-Essigester (4 : 6) chromatographiert. Man eluiert 79 mg einer kristallinen Substanz, die aus Dichlormethan-Methanol umkristallisiert, 56 mg 14α,17α-Ethano- estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol vom Schmelzpunkt 312°C ergeben.
Beispiel 2
Man kondensiert 15 ml Ammoniak und fügt langsam, innerhalb von 20 min, 125 mg kleingeschnittenes Natrium hinzu. Es bildet sich eine tiefblaue Lösung. 250 mg 16β,17β-Diacetoxy-14α,17α-etheno-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16α-carbonitril, gelöst in 15 ml Tetrahydrofuran, werden anschließend in die Lösung des metallischen Natriums in flüssigem Ammoniak getropft. Die Reaktionsmischung wird unter Trockeneiskühlung 40 min gerührt. Danach wird vorsichtig eine gesättigte Ammoniumchloridlösung hinzugefügt und die Mischung auf Raumtemperatur gebracht. Nach dem Abdampfen des Ammoniaks wird mit Wasser versetzt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 165 mg, die aus Hexan-Essigester umkristallisiert, 105 mg 14α,17α-Etheno- 3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16α,17β-diol mit einem Schmelzpunkt von 193°C ergeben.
Beispiel 3
Man kondensiert 10 ml Ammoniak und fügt tropfenweise eine Lösung von 100 mg 14α,17α-Etheno-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-16-on in 10 m Tetrahydrofuran hinzu. Diese Lösung versetzt man mit 40 mg kleingeschnittenem Natrium und rührt unter Trockeneiskühlung 30 min. Nach dieser Zeit ist die anfangs tiefblaue Lösung entfärbt. Anschließend wird vorsichtig eine gesättigte Ammoniumchloridlösung hinzugefügt und die Mischung auf Raumtemperatur gebracht. Nach dem Abdampfen des Ammoniaks wird mit Wasser versetzt und mehrmals mit Dichlormethan-Methanol (4 : 1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Dichlormethan-Methanol umkristallisiert. Man erhält 62 mg 14α,17α-Etheno-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α17β-triol mit einem Schmelzpunkt von 267°C.
Beispiel 4
Man kondensiert 20 ml Ammoniak und fügt tropfenweise eine Lösung von 200 mg 14α,17α-Ethano-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-16-on in 10 ml Tetrahydrofuran hinzu. Die Lösung versetzt man mit 75 mg kleingeschnittenem Natrium und rührt unter Trockeneiskühlung 30 min. Nach dieser Zeit ist die anfangs tiefblaue Lösung entfärbt. Anschließend wird vorsichtig eine gesättigte Ammoniumchloridlösung hinzugefügt und die Mischung auf Raumtemperatur gebracht. Nach dem Abdampfen des Ammoniaks wird mit Wasser versetzt und mehrmals mit Dichlormethan-Methanol (4 : 1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Dichlormethan-Methanol umkristallisiert. Man erhält 120 mg 14α,17α-Ethano-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol mit einem Schmelzpunkt von 314°C.
Beispiel 5
Man kondensiert 10 ml Ammoniak und fügt tropfenweise eine Lösung von 50 mg 14α,17α-Ethano-17β-hydroxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16-on in 10 ml Tetrahydrofuran hinzu. Diese Lösung wird mit 20 mg kleingeschnittenem Natrium versetzt und unter Trockeneiskühlung 30 min gerührt. Nach dieser Zeit ist die anfangs tiefblaue Lösung entfärbt. Anschließend wird vorsichtig eine gesättigte Ammoniumchloridlösung hinzugefügt und die Mischung auf Raumtemperatur gebracht. Nach dem Abdampfen des Ammoniaks wird mit Wasser versetzt und mehrmals mit Dichlormethan-Methanol (4 : 1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 47 mg, die aus Dichlormethan-Methanol umkristallisiert, 22 mg 14α,17α-Ethano-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16α,17β-diol mit einem Schmelzpunkt von 251°C ergeben.
Beispiel 6
Man kondensiert 10 ml Ammoniak und fügt tropfenweise eine Lösung von 150 mg 14α,17α-Etheno-17β-hydroxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16-on in 10 ml Tetrahydrofuran hinzu. Diese Lösung wird mit 60 mg kleingeschnittenem Natrium versetzt und unter Trockeneiskühlung 30 min gerührt. Nach dieser Zeit ist die anfangs tiefblaue Lösung entfärbt. Anschließend wird vorsichtig eine gefärbte Ammoniumchloridlösung hinzugefügt und die Mischung auf Raumtemperatur gebracht. Nach dem Abdampfen des Ammoniaks wird mit Wasser versetzt und mehrmals mit Dichlormethan-Methanol (4 : 1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 116 mg, die aus Hexan-Essigester umkristallisiert, 65 mg 14α,17α-Etheno- 3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16α,17β-diol mit einem Schmelzpunkt von 195°C ergeben.
Beispiel 7
Man kondensiert 10 ml Ammoniak und fügt tropfenweise eine Lösung von 50 mg 17β-Acetoxy-14α,17α-etheno-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-16-on in 10 ml Tetrahydrofuran hinzu. Diese Lösung wird mit 20 mg kleingeschnittenem Natrium versetzt und unter Trockeneiskühlung 30 min gerührt. Nach dieser Zeit ist die anfangs tiefblaue Lösung entfärbt. Anschließend wird vorsichtig eine gesättigte Ammoniumchloridlösung hinzugefügt und die Mischung auf Raumtemperatur gebracht. Nach dem Abdampfen des Ammoniaks wird mit Wasser versetzt und mehrmals mit Dichlormethan-Methanol (4 : 1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 43 mg eines kristallinen Rückstands, der aus Dichlormethan-Methanol umkristallisiert, 31 mg 14α,17α-Etheno-estra-1,3,5(10)-trien- 3,16α,17β-triol mit einem Schmelzpunkt von 267°C ergibt.
Beispiel 8
Man kondensiert 20 ml Ammoniak und fügt tropfenweise eine Lösung von 250 mg 17β-Acetoxy-14α,17α-ethano-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16-on in 20 ml Tetrahydrofuran hinzu. Diese Lösung wird mit 100 mg kleingeschnittenem Natrium versetzt und unter Trockeneiskühlung 30 min gerührt. Nach dieser Zeit ist die anfangs tiefblaue Lösung entfärbt. Anschließend wird vorsichtig eine gesättigte Ammoniumchloridlösung hinzugefügt und die Mischung auf Raumtemperatur gebracht. Nach dem Abdampfen des Ammoniaks wird mit Wasser versetzt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, aus Hexan-Essigester umkristallisiert, ergibt 165 mg 14α,17α- Ethano-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16α,17β-diol mit einem Schmelzpunkt von 248°C.
Herstellung der Ausgangsverbindungen 3,16β,17β-Triacetoxy-14α,17α-etheno-estra-1,3,5(10)-trien-16α-carbonitril
Eine Lösung von 3,0 g Estra-1,3,5(10),14,16-pentaen-3,17-diol-diacetat in 10 ml Dichlormethan wird mit 10 ml 1-Cyano-vinylacetat versetzt und 4 Tage im geschlossenen Rohr auf 140°C erhitzt. Die verharzte Reaktionsmischung wird im Mörser zerkleinert und mit siedendem Aceton behandelt. Nach dem Dekantieren und Verdampfen des Lösungsmittels verbleiben 4,9 g eines Rückstands, der an Kieselgel chromatographiert wird. Man eluiert mit einem Hexan-Essigester-Gemisch (7 : 3) und erhält 3,78 g, die aus Dichlormethan-Hexan umkristallisiert, 3,28 g 3,16β,17β- Triacetoxy-14α,17α-etheno-estra-1,3,5(10)-trien-16α-carbonitril ergeben. Schmelzpunkt 162°C.
16β,17β-Diacetoxy-14α,17α-etheno-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16α-carbonitril
Eine Lösung von 2,0 g 3-Methoxy-estra-1,3,5(10),14,16-pentaen-17-ol-acetat in 20 ml Benzol wird mit 2,6 ml 1-Cyano-vinylacetat versetzt und im geschlossenen Rohr 3 Tage auf 145°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird über Celite® filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand von 3,5 g, an 200 g Kieselgel mit Essigester-Toluol (5 : 95) chromatographiert, ergibt 1,9 g 16β,17β-Diacetoxy-14α,17α-etheno-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien-16α-carbonitril. Schmelzpunkt 145°C.
14α,17α-Etheno-17β-hydroxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16-on
Eine Lösung von 150 mg 16β,17β-Diacetoxy-14α,17α-etheno-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien-16α-carbonitril in einem Gemisch aus 3,0 ml Dimethylsulfoxid und 3,0 ml Tetrahydrofuran wird bei 0°C mit 0,5 ml 2 N Kaliumhydroxidlösung versetzt. Nach 24 h wird die Reaktion beendet. Die Aufarbeitung ergibt 102 mg eines Rückstands, der an Kieselgel chromatographiert wird. Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform-Methanol erhält man 55 mg 14α,17α-Etheno-17β-hydroxy-3-methoxy- estra-1,3,5(10)-trien-16-on. Schmelzpunkt 159°C.
17β-Acetoxy-14α,17α-etheno-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-16-on und 14α,17α-Etheno-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-16-on
Eine Lösung von 385 mg 16β,17β-Diacetoxy-14α,17α-etheno-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien-16α-carbonitril in einem Gemisch aus 8 m Dimethylsulfoxid und 8 ml Tetrahydrofuran wird bei 0°C mit 1,2 ml 2 N Kaliumhydroxidlösung versetzt und 2 Tage bei 0°C aufbewahrt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natirumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit Hexan-Essigester-Gemischen (7 : 3 und 1 : 1) wird eluiert und aus Pentan- Diethylether umkristallisiert. Man erhält 84 mg 17β-Acetoxy-14α,17α-etheno- 3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-16-on mit einem Schmelzpunkt von 245°C sowie 130 mg 14α,17α-Etheno-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-16-on, Schmelzpunkt 313°C.
14α,17α-Ethano-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-16-on
Eine Lösung von 130 mg 14α,17α-Etheno-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-16-on in einem Gemisch aus 10 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Ethanol wird mit 30 mg Palladium- Kohle-Katalysator (10% Pd) versetzt und bei 22°C mit Wasserstoff unter Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand aus Dichlormethan-Methanol kristallisiert. Man erhält 91 mg 14α,17α-Ethano-3,17β-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-16-on mit einem Schmelzpunkt von 259°C.
14α,17α-Ethano-17β-hydroxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16-on
Eine Lösung von 500 mg 14α,17α-Etheno-17β-hydroxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)- trien-16-on in einem Gemisch aus 25 ml Tetrahydrofuran und 25 ml Ethanol wird mit 125 mg Palladium-Kohle-Katalysator (10% Pd) versetzt und bei 25°C mit Wasserstoff unter Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand aus Hexan-Essigester kristallisiert. Man erhält 355 mg 14α,17α-Ethano-17β-hydroxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16-on.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von 14α,17α-Etheno- und 14α,17α-Ethano- 3,16α,17β-estriolen sowie der entsprechenden 3-Methylester der allgemeinen Formel I worin
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sowie
A-B eine C-C-Einfach- oder eine C-C-Doppelbindung
bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel IIa worin
R′ eine Acyl- oder Methylgruppe
bedeutet,
oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IIb worin
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, A-B eine C-C-Einfach- oder C-C-Doppelbindung sowie R′′ ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeuten,
mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak unter Erhalt des aromatischen Systems im A-Ring und gegebenenfalls der Doppelbindung in A-B reduziert und die 14α,17α-Ethenobrücke gegebenenfalls hydriert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mit Natrium reduziert wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß bei einer Temperatur unterhalb -60°C reduziert wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß bei Trockeneistemperatur reduziert wird.
DE4033871A 1989-11-29 1990-10-22 Verfahren zur herstellung von 14(alpha), 17(alpha)-etheno- und ethano-estriolen Withdrawn DE4033871A1 (de)

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