NO761308L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO761308L NO761308L NO761308A NO761308A NO761308L NO 761308 L NO761308 L NO 761308L NO 761308 A NO761308 A NO 761308A NO 761308 A NO761308 A NO 761308A NO 761308 L NO761308 L NO 761308L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- hydrogen
- homo
- homosteroid
- Prior art date
Links
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 150000000795 D-homosteroids Chemical class 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- -1 propadienyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[(3,5-dimethoxy-4-methylbenzoyl)-(3-phenylpropyl)amino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=C(C)C(OC)=CC(C(=O)N(CCCC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)=C1 WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 5α-Androstane Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000430521 Alyssum Species 0.000 description 1
- 241000186063 Arthrobacter Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000193422 Bacillus lentus Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-BKFZFHPZSA-N Calcium-45 Chemical compound [45Ca] OYPRJOBELJOOCE-BKFZFHPZSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589565 Flavobacterium Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000006809 Jones oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- 240000001929 Lactobacillus brevis Species 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N Ursonic acid Chemical compound C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- LVAMVZXECCXUGI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;thallium Chemical compound [Tl].CC(O)=O LVAMVZXECCXUGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N benzene;toluene Chemical compound C1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1 DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126212 compound 17a Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004145 cyclopenten-1-yl group Chemical group [H]C1=C(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000005610 enamide group Chemical group 0.000 description 1
- GKEMUBZAKCZMKO-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;ethene Chemical compound C=C.OCCO GKEMUBZAKCZMKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethyne;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[C-]#C LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)=O.CC(C)OC(C)C AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- MEMWNTAFSYIKSU-UHFFFAOYSA-N pyran Chemical compound O1C=CC=C=C1 MEMWNTAFSYIKSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N vinyllithium Chemical compound [Li]C=C PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Nye D-homosteroider
Oppfinnelsen vedrorer nye D-homosteroider med formelen
hvori de stiplete linjer i A-ringen betegner fakul-
• -JO,:. 1. 3 tative C-C-bindinger; R hydrogen eller metyl; R okso eller, i tilfelle ring A er umettet, okso, (a-H,p-OH) eller"(a-H, p-O-acyl);R<7>hydrogen eller metyl; R17aP hydrogen, acyl, tetrahydropyranyl eller cykloalkehyl;
og R<J>"<7aa>hydrogen, ;iayere-alkyl, etinyl, vinyl eller propadienyl.
Uttrykket-"acyl" skal særlig betegne organiske syrerester, f.eks. rester av lavere (opptil inneholdende 7 C-at<p>mer) alkankarbon-syrer1 som 'eddiksyre, propionsyre, kapronsyre, valeriansyre, onantsyre; eller oksalsyre, ravsyre, sitronsyre; eller rester av aromatiske, karbonsyrer som benzosyre, fenyleddiksyre eller fenorlbksyéddiksyre; eller heterocykliske karbonsyrer som nikotin-syre;;j.ell.er:xcykloalifatiske karbonsyrer som syklopentylpropion-syreiir i. -V. K^..:c
Laverealkylr.ester, kan inneholde opptil 7 C-atomer og være rett-kjededé- eller.,jfprgreneder Eksempler på dette er metyl, etyl, propyl,' isdprbpyl, butyl og isomerer derav. Foretrukkene lavere alkylcester■ erx metyl og etyl.
Cykloalkenylrester inneholder fortrinnsvis 5-8 C-atomer. Eksempler herpå er cyklopenten-l-yl og cykloheksen-l-yl.
En foretrukket forbindelsesgruppe innenfor formelen I er de
13
forbindelser hvori R utgjor hydrogen og R okso og ringen A inneholder en dobbeltbinding. Videre er sådanne forbindelser jmed formel I foretrukket,hvori R<*7aa>utgjor hydrogen, metyl eller
etyl og R<17a>^ hydrogen eller lavere-alkanoyl. Eksempler på forbindelser med formel I er
17a|3- (3-cyklopentyl)propionoksy-D-homo-androsta-4,16-dien-3-on,
17a(3-nikotinyloksy-D-homo-androsta-4, 16-dien-3-on,
17ap-propionoksy-D-homo-androsta-l,4,16-trien-3-on,
17ap-hydroksy -7a-metyl-D-homo-androsta-l,4,16-trien-3-on,
la,7a-dimetyl-17ap-hydroksy-D-homo-androsta-4,16-dien-3-on,
17ap-hydroksy-7a-metyl-D-homo-androsta-4,16-dien-3-on,
17a(3-hydroksy-7a-metyl-D-homo-5a-androst-16-en-3-on,
17ap-hydroksy-7a-metyl-D-homo-5-androsta-l,16-dien-3-on,
17a|3-hydroksy-l-metyl-D-homo-androsta-l,16-dien-3-on,
la,17aa-dimetyl-D-homo-androsta-4,16-dien-3-on,
3(3,17a(3-dihydroksy-17a-metyl-D-homo-5a-androsta-l, 16-dien,
17a(3-hydroksy-17a-metyl-D-homo-5a-androsta-l, 16-dien-3-on,
17a(3-hydroksy-la, 17a-metyl-D-h6mo-5a-androst-16-en-3-on,
17ap-hydroksy-17a-etyl-D-homo-5a-androst-16-en-3-on,
17aa-etyl-17a-hydroksy-la-metyl-D-homo-5a-androst-16-en-3-on,
17a(3-hydroksy-la-metyl-D-homo-5a-andros t-16-en-3-on,
17a(3-hydroksy-7a, 17a-dimetyl-D-homo-androsta-4,16-dien-3-on.
D-homosteroidene med formel I kan i folge oppfinnelsen erholdes ved at man • -
a) i et D-homosteroid med formel
. „1 „17aR „17aa , , ., ^ , .
hvori R , R M og R har den angitte betydning og 5
-dobbeltbindingen er fakultativ» oksyderer 3-hydroksy-henholdsvis 3-hydroksy-Zf-grupperingen til 3-keto-henholdsvis 3-ketoZ^-grupperingen, eller at man
b) omsetter et D-homosteroid med formelen
hvori R 1 , R 3 og de stiplete linjene i A-ringen har
den angitte betydningen,
under intermediær beskyttelse av en 3-ketogruppe med en metallorganisk forbindelse som avgir resten R^"7aa, eller at man
c) omsetter et D-homosteroid med formelen
hvori R17atI og R<17aP>har angitte betydning
med en metyl-grignard-forbindelse i nærvær av kopper-I-klorid, eller at man
d) omsetter en forbindelse med formel
hvori R og R har angitte betydning og /\
dobbeltbindingefl er fakultativ,
med en metyl-grignard-forbindelse i nærvær av kopper-I-klorid og deretter omleirer en^-dobbeltbinding i reaksjonsproduktet ved syrebehandling i 4,5-stillingen, eller at man
e) acylerer hydroksygruppen(e) i et D-homosteroid med formel I, hvori minst en hydroksygruppe er tilstede i
3- eller 17a-stillingen eller at man
f) i et D-homosteroid med formelen
hvori R 3 og de punkterte linjene har den nevnte betydning og Z utgjor okso eller (0R<1>7a^,R17aa), når Z utgjor okso reduserer 17a-ketogruppen under intermediær beskyttelse av en 3-ketogruppe til hydroksygruppen eller, når R 3 utgjor o<*>kso og A-ringen er enkelt umettet, reduserer =..-*• 3-ketogruppen og en eventuelt tilstedeværende 17a-ketogruppe til hydroksygruppe, eller at man
g) dehydrerer et i A-ringen mettet eller enkelt umettet D-homosteroid med formelen I hvori R^ utgjor okso i 1,2- og/
eller 4,5-stillingen eller at man
h) i et D-homosteroid med formel I hvori R^"<7a>^ utgjor hydrogen og R^, R<7>, R"^<7aa>og de stiplete linjene i A-ringen
. har den angitte betydning, overforer 17a-hydroksygruppen i en cykloalkenyl- eller tetrahydropyranyleter, eller at man
i) i et D-homosteroid med formel I hvori R<*>"<7a>^ utgjor
1 3 7 acyl, tetrahydropyranyl eller cykloalkenyl og R , R , R , R<17aa>Qg ^e stiplete linjene i A-ringen har den angitte betydning forsåper 17a-acyloksygruppen og en eventuelt til-stedværende 3-acyloksygruppe eller spalter en 17a-tetrahydropyranyl- eller -cykloalkenyleter, eller at man j) i et D-homosteroid med formel
hvori R<1>, R<3>, R7, R17aP og de stiplete linjene i A-ringen har den betydn ing,
hydrogenerer etinylgruppen til vinylgruppen.
fe
Oksydasjonen ifolge fremgangsmåtevariant a) kan skje på kjent måte i folge Oppenauer, f.eks. ved hjelp av aluminiumisopropylat
eller -ter. -butylat; eller med oksydasjonsmiddel som kromtri-oksyd (f.eks. Jones-reagens); eller i folge Pfitzner-Moffatt
ved hjelp av dimetylsulfoksyd/dicykloheksylkarbodihiimid (hvorved det primært erholdte^4<5->3-ketonet påfolgende må isomeriseres til /\4-3-ketonet) eller foretas ved hjelp av.dimetylsulfoksid/ pyridin/SO^.
Reaksjonen av R"<L7a->ketogruppen i en forbindelse med formel II
med en metallorganisk forbindelse ifolge fremgangsmåtevariant
b) kan likeledes gjennomfores på kjent måte. Den metéllorganiske forbindelsen kan være en grignard-forbindelse (f.eks etinyl-magnesiumbromid, metylmagnesiumbromid, vinylmagnesiumbromid)
eller en alkalimetallorganisk forbindelse som natrium-, kalium-eller litiumacetylid, eller vinyllitium. En samtidig tilstedeværende 3-ketogruppe kan intermediært beskyttes f.eks som ketal, enoleter, enamin eller semikarbazon.
6-metyleringen av en forbindelse med formel IV og 1-metyleringen av en forbindelse, med formel V ifolge fremgangsmåtevariantene
c) og d) kan likeledes gjennomfores på kjent 'måte ved reaksjon med en metylgrignardforbindelse. Derved erholdes forst en
la-metyl -forbindelse', hvis/\^-dobbeltbinding ved behandling
i med etanolisk svovelsyre under oppvarming kan omlagres i 4,5-stillingen.
Acyleringen av en 3- eller 17a-stående fri hydroksygruppe i
et D-homosteroid med formel I kan gjennomfores ved behandling
med et reaktivt syrederivat, f.eks. et syrehalogenid eller syreanhydrid i nærvær av en base som pyridin eller collidin.
Reduksjonen av en 3- eller 17a-ketogruppe i folge fremgansmåte-variantene f) eller j) kan gjennomfores på kjent måte ved hjelp av komplekse metallhydrider, f.eks. di (lavere-alkoksy)-aluminium-hydrider som di- isobutylaluminiumhydrid, tri-(lavere-alkoksy)-aluminium, som triisopropoksyaluminium; litiumaluminiumhydrid;
natriumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid; eller trimet-
oksy- eller tributoksylitiumaluminiumhydrid. Egnede løsnings-midler hertil er hydrokarboner, f.eks. cykloheksan, benzen toluen; eller eter, f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran.
Hvis en 17a-ketogruppe skal reduseres i nærvær av en 3-ketogruppe alene, beskyttes 3-ketogruppen intermediært. En 3-ketogruppe kan i nærvær av en 4,5-dobbeltbinding beskyttes i form av et enamin eller enoleter. En ikke konjugert 3-ketogruppe kan beskyttes som ketal. Innforingen og avspaltningen av slike beskyttelsesgrupper kan skje ifolge kjente metoder.
En 1,2-dehydrogenering ifolge fremgangsmåtevariant g) kan foretas på kjent måte med dehydrogeneringsmidler som selendioksyd, 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzokinon, thalliumtriacetat eller blytetraacetat. 1,2 dehydrogeneringen kan også mikrobiologisk, eksempelvis ved hjelp av schizpmyceter, særlig slike av arten artrobakter, f.eks. A. simplex ATCC 6946; bacillus, f.eks.
B. lentus ATCC 13805 og B spherikus ATCC 7055; pseudomonas, f.eks. P. aeruginosa IFO 3505, flavobakerium, f.eks. flavens-cens IFO 3058; laktobacillus, f.eks. L. brevis IFO 3345 og ' nokardia, f.eks. N. opaka ATCC .4276.
Dobbeltbindinger i .1,2 og 4,5-stilling kan innfores samtidig
ved bromering til 2,4-dibrom3-keton og dehydrobromering til sistnevnte ved hjelp av litiumkarbonat og litiumbromid i
dimetylformamid. En 4,5-dobbeltbinding kan også innfores
derved at man bromerer et et i A-ringen mettet 3-keto-steroid
i iseddik til 2a,4a-dibromderivatet og reduserer dette med
krom-II-klorid til 4a-tro mforbindelsen. Den siste forbindelsen
■kan så dehydrobromeresover semikarbazonet ved behandling \
ved ravsyre til Z_f-3-ketonet.
Foretring av en 17a-hydroksygruppe ifolge fremgangsmåtevariant
h) kan skje f.eks. ved behandling med dehydropyran (for fremstilling av tetrahydropyranyleteren) eller ved behandling med
et cykloalkanon-ketal i nærvær av katalytisk mengde syre som p-toluen-sulfonsyre.
Forsåpningen av 17a- og 3-acyloksygrupper. henholdsvis spaltningen av 17a-etergrupper (fremgangsmåtevariant i) kan skje på kjent' måte. Acyloksygrupper kan f.eks. forsåpes med vandig-alkoholiske baser, som vandig metanolisk kaliumkarbonat, etergrupper kan
spaltes ved hjelp av vandig alkoholiske mineralsyrer eller organiske syrer som oksalsyre eller p-coluensylfonsyre. Hydrogeneringen etinylgruppen ifolge fremgangsmåtevariant j)
kan gjennomfores i nærvær av edelmetallkatalysatorer, som Pd/CaCO^ og hensiktsmessig en deaktivator som pyridin.
Utgangsmaterialene for fremstillingen ifolge oppfinnelsen av forbindelser med formel I kan fremstilles, såvidt det ikke er kjent eller deres fremstilling er beskrevet her ifolge kjente metoder henholdsvis i analogi til de etterfolgende beskrevene metoder.
Forbindelsene med formel I har hormonvirkning. Forbindelser med formel I hvori R<17aa>er hydrogen eller lavere-alkyl er særlig androgen/anabolisk virksomme. Forbindelser med formel I hvori R<17aa>utgjor etinyl, vinyl eller propadienyl, er særlig gestagent
og ovulasjonshemmende virksomme.
Eksempelvis viste 17aR-hydroksy-D-homo-androsta-4,16-dien-3-onet ved sybkutan applikasjon på juvenile hannrotter en lignende androgen aktivitet til testosteronets virkning ved en tredje del av doseringen. Den androgene aktiviteten ble derved bestemt ved veksten av prostata og sædblæren. 17aR-fenylacetoksy- og 17a(3-fenolksyacetoksy-D-homo-androsta-4,16-dien-3-onet viste ved subkutan applikasjon på juvenile hannrotter en forlenget virkningsvarighet overfor testosteron-onantat.
Fremgangsmåteproduktene kan finne anvendelse som legemidler f.eks. i form av farmasoytiske preparater som inneholder dem i blanding i et for enteral, perkutan eller patenteral applikasjon egnet farmasoytisk, organisk eller uorganisk inert bære-materiale, som f;eks. vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteolje, polyalkylen, glykoler, vaselin osv.. De farmasoytiske preparatene kan fore-ligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragerer, suppositorier, kapsler; eller i flytende form, f.eks. som losninger, suspen-sjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og inneholder henholdsvis hjelpestoffer som konserverings-, stabiliser-ings-, nett- eller emulgeringsmiddel, salter for forandring av det osmotiske trykk eller puffer. De kan også enda inneholde andre terapeutiske verdifulle substanser.
E ksempel 1
50,0 g 3R-hydroksy-D-homo-androsta.-5,16-dien-17a-on ble lost i 1000 ml .cykloheksanon og 3000 ml toluen. Fra denne losningen ble 400 ml losningsmiddel avdampet, losningen avkjolt til 80° og blandet med 60,0 g aluminium-tert-butylat.. Under roring og argonbegassning ble den oppvarmet 2 1/2 time med vannavskyller ved tilbakelop. For opparbeidingen ble reaksjonsldsningen inndampet ivakuum. til ca. 200 ml, helt på en iskald losning av 1500 ml vann og 50 ml konsentrert saltsyre go ekstrahert med metylenklorid. Det organiske ekstraket ble vasket med vann, torket med Na^SO^ og inndampeti vakuum, tilslutt torket i hbyvakuum ved 9Q°. Resten ble så omkrystallisert fra aceton-heksan. Man fikk 40,7 g rent D-homo-androsta-4,16-dien^3,17a-dion med smn. 193-194°.
Fremstilling av utgangsstoffer:
18,1 g 3R-acetoksy-D-homo-androst-5-en-17a-on ble lost under argon ved 45° i 800 ml metanol. Til denne losningen gav man 23,5 g kopper-II-bromid og oppvarmet blandingen 18 timer under
tilbakelop. Reaksjonsblandingen ble kjolt til 35°, filtrert
og resten godt ettervasket med kloroform. De forende filtratene helte man på 1,3 1 vann som inneholdt 100 g koksalt og 500 g is. Det ble ekstrahert tre ganger med kloroform. De organiske fasene ble vasket med NaCl-losning, torket med magnesium-sulfat og inndampet ivakuum Man fikk 19,8 g fast rent 17a-brom-3R-hydroksy-D-homo-androst-5-en-17a-on som ble anvendt direkte i det neste trinnet.
35,1 g kalsiumkarbonat ble suspendert i 290 g dimetylacetamid.
Under argonbegasning ble 40 ml dimetylacetamid avdestillert,
så ble 18,7 g 17a-brom-3R-hydroksy-D-homo-androst-5-en-17a-
on satt til i lopet av 20 minutter og blandingen kokt i 30 minutter under tilbakelop. Reaksjonsblandingen ble så avkjolt til 60° og bunnfallet frafiltrert. Filtratet helte man på
en blanding av 1,25 1 vann, 450 g is og 170 g koksalt. Det
ble ekstahert tre ganger med metylenklorid. Ekstraktene vasket man med IN saltsyre og vann, torket med magnesiuijjsulf at og dampet i vakuum. Man fikk 14,7 g råprodukt som ble lost i 170 ml etylacetat og behandlet med litt aktiv kull. Etter filtrering og losningen over speedex dicalite ble den konsentrert til 50 ml og latt krystallisere. Man fikk således 11,7 g rent 3(3-hydroksy-D-homo-androsta-5,16-dien-17a-on, smp. 190-193°.
E ksempel 2
15,0 g D-homo-androsta-4,16-dien-3,17a-dion ble lost i 150 ml metanol og kokt med 8,1 ml pyrrolidin under utelukkelse av luft 10 minutter under tilbakelop. Reaksjonsblandingen ble kjort ved -10°. Det utkrystalliserte enamin ble filtrert fra og torket ved 20° i hoyvakuum. Man fikk 16,1 g rent 3-(l-pyrrolidinyl-D-homo-androsta-3,5,16-trien-17a-on, smp. 207-210°.
16,1 g av disse enamidene ble lost i 750 ml abs. tetrahydrofuran og dryppet i lopet av 15 minutter til en godt omrort losning av 8,0 g litiumaluminiumhydrid i 750 ml abs. eter ved 0°. Deretter ble det rort enda 1 time ved 0°. For opparbeiding ble reaksjonslosningen fortst blandet forsiktig med 300 ml våt eter. Så gav man 40 ml mettet Na2S0^losning dertil, rorte enda 10 minutter og frafiltrerte bunnfallet. Filtratet ble inndampet i vakuum. Man fikk 15,8 g substans som ble oppvarmet med en blanding av 1000 ml metanol og .200 ml 2N natronlut 45 minutter under roring og argoninnblåsning ved 50°. Reaksjonslosningen ble så helt på 6 1 isvann og ekstrahert tre ganger med metylenklorid. Det organiske ektraket ble vasket med vann, torket med Na2S0^og inndampet i vakuum. Resten kromatograferte man over 650 g kiselgel . Med aceton-heksan 1:1 kunne 13,0 g rent 17a(3-hvdroksv-D-homo-androsta-4.16-dien-3-on elueres. SmD. 183-185°.
E ksempel 3
En losning av 6,3 g 17aR-hydroksy-D-homo-androsta-4,16-dien-3-on i 60 ml pyridin og 60 ml eddiksyreanhydrid ble holdt natten over ved romtemperatur. Så ble løsningsmiddelet fjernet i vakuum og resten omkrystallisert fra aceton-heksan. Man fikk 6,0 g rent 17aR-acetoksy-D-homo-androsta-4,16-dien-3-on, smp. 165-.167°.
Etter samme metode under anvendelse av det tilsvarende syreanhydrid ble det fremstillt:
17aR-propionoksy-D-homo-androsta-4,16rdien-3-on,
smp. 139-140°,
17aR-butyroksy-D-homo-androsta-4,16-dien-3-on,
smp. 117-118°.
Eksempel 4
En losning av 2,0 g 17aR-hydroksy-D-homo-androsta-4,16-dien-3-on i 20 ml pyridin ble tildryppet 2,0 ml fenylacetylklorid i lopet av 15 minutter og blandingen oppvarmet 5 timer ved 60°. For opparbeiding ble helt på vann og ekstahert med metylenklorid. Det organiske ekstraktet ble vasket noytralt med fortynnet saltsyre, NaHCO^-losning og vann, torket med Na2S0^ ogiandampet i vakuum. Resten ble kromatogert over kiselgel. Ved heksan-aceton 9:1 eluerte man 1,7 g rent 17aR-fenylacetoksy-D-homo-androsta-4,16-dien-3-on, smp. 135-136°
(aceton-heksan) o
I folge den samme metode under anvendelse av det tilsvarende syreklorid ble fremstilt: 17aR-heptanoyloksy-D-homo-androsta^4,16-dien-3-on;
25° oi
oljelignende, a = +88 (c = 0,1 i dioksan),
17aR-fenoksyaceoksy-D-homo-androsat-4,16-dien-3-on,
smp. 174-176°.
Eksempel 5
1,0 g l7aR-hydroksy-D-homo-androsta-4,16-dien-3-on ble lost i
40 ml abs, benzen og 10 ml benzen ble derpå avdestillert. Til den tilbakeblivende losningen satte man en losning av 5 mg p-toluensulfonsyre i lo ml benzen og 0,6 ml dihydropyran og oppbevarte blandingen 30 minutter ved romtemperatur. For opparbeiding blé reaksjonslosningen vasket noytral med NaHCO^-losning og vann etterhverandre, torket med ^£30^ og inndampet i vakuum. Resten ble omkrystallisert fra eter-heksan og gav rent 17aR-tetrahydropyranyloksy-D-homo-androsta-4,16-dien-3-on, smp.. 137-138°.
E ksempe l 6
En losning av 2,0 g 17aR-hydroksy-D-homo-androsta-4,16-dien-3-on i 40 ml cyklopentahon-dietylketal ble oppvarmet 6 timer ved
120°. Reaksjonslosningen ble fordampet til tørrhet i vakuum
og resten kromatografert gjennom 40 g aluminiumoksyd akt. II. Men benzen kunne 1,2 g rent 17aR-cyklopentenyloksy-D-homo-androsta-4,16-dien-3-on isoleres. Smp. 135-137° (metanol), tojp<5>° = +100°. (c - 0,1 i dioksan) . UV-spektrum:<cf>240<=>17200.
Eks empel 7
En losning av 342 mg 17aR-acetoksy-D-homo-androsta-4,16-dien-3-on og 328 mg 2,3-diklor-5,6-dicyano-benzo-kinon (DDQ) i 30 ml benzen ble oppvarmet 24 timer under tilbakelop. Losningen
ble avkjolt og filtrert gjennom en soyle av 10 g aluminiumoksyd akt. II. Soylen ble endelig fullstendig .eluert med.
200 ml etylacetat. De samlede eluatene gav 270 mg krystallinsk materiale som omkrystalliserte fra aceton-heksan gav rent 17aR-acetoksy-B-homo-androsta-,1,4,16-trien-3-on. Smp. 222-
Ifolge denne metoden ble ut fra 17a(3-hydroksy-17a-metyl-D-homo-androsta-4, 16-dien-3-on forbindelsen 17a(3-hydroksy-17a-metyl-D-homo-androsta-1,4,16-trien-3-on fremstilt.
Smn. 148-150°.
Eksempel 8
En losning av 342 mg 17aR-acetoksy-D-homo-androsta-4,16-dien-3-on og 328 mg 2,3-diklor-5,6-dicyano-benzokinon i 30 ml benzen ble oppvarmet under tilbakelop 24 timer. Losningen ble . avkjolt og filtrert gjennom en soyle av 10 g aluminiumoksyd akt. II. Soylen ble endelig fullstendig eluert med 200 ml etylacetat. De samlede eluatene gav 270 mg krystallinsk materiale som omkrystallisert fra aceton-heksan gav rent 17aR-acetoksy-D-homo-androsta-1,4.16-trien-3-on. Smp. 222-224°,
E ksempel 9
Til en losning av 3,0 g litiumaluminiumhydrid i 400 ml abs.eter dryppet man under roring og kjoling ved 0° en losning av 6,0 g D-homo-androsta-4,16-dien-3,17a-dion i 100 ml tetrahydrofuran og 100 ml eter rorte blandingen deretter enda 1 time ved 0-5°. For opparbeiding ble forsiktig blandet med 300 ml våt eter og så med 10 ml mettet ^£50^-losning. Reaksjonsblandingen ble enda rort 15 minutter, så ble bunnfallet frafiltrert og vasket med metylenklorid. De samlede filtratene inndampet man i vakuum. Resten ble kromatografert over 330 g silikagel og gav 4,1 g rent 3(3,17aR-dihydroksy-D-homo-androsta-4,16-dien, smp. 158-162° (aceton-heksan).[a]^5° = +23° (c = 0,1 i dioksan).
En losning av 3,0 g 3R,17aR-dihydroksy-D-homo-androsta-4,16-dien i 50 ml pyridin og 50 ml eddiksyreanhydrid ble holdt 18 timer ved romtemperatur. Losningen ble så inndampet i vakuum og resten omkrystallisert fra metanol. Man fikk rent 3R,17aR-diacetoksy-D-homo-androsta-4,16--dien, smp. 115-116°.
Eksempel 10
o
Til en rort, ved 0 kjolt losning av 3,5 g LiAlH^i 420 ml eter dryppet man en losning av 7,0 g 3,3-dimetoksy-D-homo-5a-androst-16-en-17a-on i 280 ml eter. Reaksjohsblandingen ble rort 1 time ved 0-5° og så forsiktig blandet med 250 ml vannmettet eter. Man rorte enda 15 minutter ved romtemperatur og filtrerte så det rene bunnfallet fra. Dette ble godt vasket med metylenklorid. Filtratet inndampet man i vakuum. Man fikk 0,7 g råprodukt som ble lost i 140 ml aceton og blandet med en losning av 2,1 g p-toluensulfonsyre i 14 ml vann. Losningen ble holdt 2 timer ved romtemperatur og så blandet med 500 ml vann. Man
frafiltrerte det utfelte bunnfallet. For rensning ble dette
kromatografert "over 50 ganger mengden kiselgel . Med metylenklorid-aceton 95:5 kunne 5,0 g rent 17aR-hydroksy-D-homo-5a-androst-16-en-3-on erholdes.
Smp. 203-205° (aceton-heksan), [a}^<5>= +1° (c = 0,1 i dioksan).
Utgangsmateriale ble fremstilt som folger: 3R-acetoksy-D-homo-androst-5-en-17a-on ble redusert i etanol med. Pd/C som katalysator til 3R-acetoksy-D-homo-5a-androstan-17a-on, smp. 113-115°. Dette ble bromert med kopperbromid i metanol og overfort ved behandling med kalsiumkarbonat i dimetylacetamid i 3R-hydroksy-D-homo-androst-16-en^l7a-on, smp. 177-179°.. Jones-oksydasjon av denne substansen gav D-homo-5a-androst-16-en-3,17a-dion med smp. 200-202° (6~223= 8700)• Reaksjonen av denne forbindelsen med metanol og katalytiske mengder p-toluensulfonsyre ved tilbakeloptemperatur gav endelig 3,3-dimetoksv-D-homo-5a-androst-16-en-17a-on. sitid. 125-127° ( eter-heksan).
E ksempel 11
Til 70 ml av en 2-molar losning av metyllitium i eter gav man under roring i lopet av 30 minutter en losning av 3,0 g 3,3-dimetoksy-D-homo-5a-androst-16-en-17a-on i 20 ml tetrahydrofuran og 20 ml eter. Losningen ble rort natten over ved romtemperatur og så opparbeidet som vanlig. Man fikk 3,2 g råprodukt som ble lost i 50 ml aceton også blandet med en losning av 1,0 g p-toluensulfonsyre i 5 ml vann. Blandingen ble holdt 2 timer ved -romtemperatur, blandet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Resten gav etter kromatografi på kiselgel rent 17aR-hydroksv-17a-metvl-D-homo-5a-androst-16-en-3-on. smn. 211-
Eksempel 12
2,0 g 17aR-hydroksy-D-nomo-5a-androst-16-en-3-on ble acetylert med. 50 ml pyridin og 50 ml acetanhydrid ved romtemperatur. Det ved vanlig opparbeiding erholdte 17a-acetat ble lost i 20 ml dioksan og etter tilsetning av 3 dråper 40% HBr-iseddik^losning i lopet av 30 minutter blandet med en losning av 0,36 ml brom. og 570 ml natriumacetat i 37 ml iseddik. Reaksjonsblandingen ble så helt på isvann. De utfelte krystaller ble frafiltrert, vasket med vann og torket i vakuum over KOH.' Man fikk 3,1 g produkt som lost i 20 ml demetylacetamid i lopet av 20 minutter ble satt til en kokende blanding av 5,1 g kalsiumkarbonat og 45 ml dimetylacetamid. Deretter ble kokt ennå 30 minutter under . tilbakelop, så kjolt til 60° og kalsium-saltene frafiltrert. Filtratet ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. De organiske ekstraktene ble vasket med vann, torket med Na2S04 og inndampet i vakuum. Man fikk 2,2 g råprodukt som ble kromatografert på 50 ganger mengden kiselgel . Med metylenklorid kunne 1, 2 g rent 17aR-acetoksy-D-homo-androsta-il, 16-dien-3-on elueres. Smp. 133-135°.
Eksempel 13
Til 60 ml av en 1,2-molar.litiummetyl-losning i eter dryppet man under omroring og argoninnblåsning i lopet av 30 minutter en losning av 2,5 g 3R-acetoksy-D-homo-androsta-5,16-dien-17a-on i 15 ml tetrahydrofuran og 15 ml eter. Reaksjonsblandingen ble rort natten over ved romtemperatur, så helt på isvann og ekstrahert med eter . Eter-ekstraktene, 'vasket man med vann, torket med Na2S0^og inndampet i vakuum. Resten gav ved to gangers omkrystallisasjon fra aceton rent 3R,17aR-dihydroksy-17a-metyl-D- homo-androsta-5,16-dien, smp. 220-223°.
£<aj>25° = _169° (c = 0,1 i dioksan) .
Fra en losning av 1,5 g 3(3, 17a(3-dihydroksy- 17a-metyl-D-homo-androsta-5, 16-dién i 20 ml cykloheksanon' og 55 ml toluen ble i 10 ml toluen avdestillert. Så ble kjolt til 100° og 1,73 g
aluminium-tert-butylat ble tilsatt. Blandingen ble så kokt 2 timer under tilbakelop på vannadskiller. Vanlig opparbeiding
(se eks. 1) gav 2,7 g råprodukt, som ble kromatografert over kiselgel. Det ble oppnådd 1, 2 g rent 17aR-hydroksy-17a-metyl-D-homo-androsta-4,]6-dien-3-on. Smp. 152-154° (aceton-heksan) . UV: <?241= 16700. Ca]^<5>° = +18° (c = 0, 1 i dioksan).
fe
Eksempel 14
Til en på 0° kjolt losning av 1,0 g litiumaluminiumhydrid i
200 ml eter dryppet man en losning av 2,0 g 17a|3-hydroksy-17a-metyl-D-homo-androsta-4/16-dien-3-on i 100 ml abs. tetrahydrofuran og 100 ml abs. eter. Etter avsluttet tilsetning •
ble rort ytterligere 1 time ved 0° og så opparbeidet som normalt (se eks. 2). Etter omkrystallisasjon av råproduktet fra aceton- ' heksan kunne rent 3(3,17aR-dihydroksy-17a-metyl-D-homo-androsta-4,16-dien erholdes. Smp. 137-141°. Ia]^<50>= _28° (c<=><0,1>
i dioksan).
E ksempel 15
I en losning av 2,0 g kalium i 100 ml flytende ammoniakk ble acetylen innledet til losningen var avfarget. Nå ble en losning av 3,4 g 3R-acetoksy-D-homo-androsta-5,16-dien-17a-on i 70 ml tetrahydrofuran tildryppet i lopet av 1 time, hvorved videre en svak strom av acetylen ble ledet gjennom reaksjonslosningen.. For opparbeiding ble 30 ml ammoniumkloridlosning tildryppet langsomt og ammoniakken latt fordampe natten over. Reaksjonsblandingen ble blandet med vann og ekstrahert med eter-metylenklorid. De organiske ekstraktene vasket man med vann, torket med Na9S0 og inndampet i vakuum. Resten ble kromatografert over kiselgel. Men heksan-aceton 5:1 ble rent 17aa-etinyl-3R-17a-dihydroksy-D-homo-androsta-5, 16-dien eluert.
Smp. 227-229° (aceton-isopropyleter). a 25. ° = -307 o(c =0,1
i dioksan).
1,1 g 17aa-etinyl-3R,17a-dihydroksy-D-androsta-5,16-dien ble lost i 15 ml cykloheksanon og 40 ml toluen. Etter avdestillasjon av 8 ml løsningsmiddel gav man 1,27 g aluminium-tert.-butylat dertil og oppvarmet 2 timer ved tilbakelop under anvendelse av en vannadskiller. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som vanlig og gav.1,5 g råprodukt som kromatografert over kiselgel gav rent 17aa-etinyl-17a-hydroksy-D-homo-androsta-4,16-dien-3-onT Smp. 247-250°.
UV: <°oon = 16800. [ali;5<=>-138° (c = 0,1 i dioksan).
fe
Eksem pel 16
649 mg 17aa-etinyl-17a-hydroksy-D-homo-androsta-4,16-dien-3-
on ble lost i 40 ml etylacetat og 5 ml pyridin og etter til-
setning av 300 ml Pd/CaCO^ hydrogenert ved normalt trykk til 1,1 ekvivalent hydrogen var opptatt. Katalysatoren ble avfiltrert og løsningsmiddelet fordampet i vakuum. Resten ble omkrystallisert fra aceton-heksan. ' Det ble erholdt 17a|3-hydroksy-17a-vinyl-D-homo-androsta-4,16-dien-3-on med smp. 120-122°.
i" 1 25° o
UV: f 240 = 16500- 1-°"d = ~69 (c = 0,1 i dioksan) .
Eks empel 17
Til 8 g 3y-hydroksy-la-metyl-17aR-tetrahydropuranyloksy-D-homo-5a-androst-16-en tildryppes i 230 ml dimetylsulfoksyd og 21,2 ml trietylamin ved 15° i lopet av 45 minutter en losning av 16 g p pyridin-SO3~komplex i 64 ml dimetylsulfoksyd og så etterrores 1 time ved romtemperatur. Det felles i isvann, bunnfallet frafiltreres, vaskes og opptas i eter. Etter torking og inndampning erholdes 7,5 g la-metyl-17aR-tetrahydropyranyloksy-D-homo-5a-androst-16-en-3-on.
Fremstilling av utgangsstoffet:
50 g 17R-hydroksy-la-metyl-5a-androstan-3-on oppvarmes i 1000 ml
I
abs. benzen, 125 ml etylen etylenglykol og 1,25 g p-toluensulfonsyre 7 timer under roring ved vannadskiller ved tilbakelop. Reaksjonslosning fortynnes så med eter vaskes med natriumhydrogenkarbonatlosning og vann, torkes og inndampes til torrhet. Det erholdes 55 g 3,3-etylendioksy-17R-hydroksy-la-metyl-5a-androstan. 55 g 3,3-etylendioksy-17R-hydroksy-la-metyl-5a-androstan i 550 ml toluen og 110 ml cykloheksanon på kokepunktet blandes med en losning av 5,5 g aluminiumisoproylat i 55 ml toluen og oppvarmes 3 timer ved langsom avdestillasjon. Det blandes så med eter,
vaskes med iskold fortynnet syovelsyre og vann, inndampes og resten destilleres med vanndamp. Etter metylenkloridektraksjon omkrystallisares det erholdte produkt fra diisopropyleter og det erholdes 51 g 3,3-etylendioksy-la-metyl-5a-androstan-17-on med smp. 155, 5-156,5°.
51 g 3,3-etylendioksy-la-metyl-5a-androstan-17-on blandes i
1000 ml dimetylformamid med 51 g trimetylsulfoniumjodid og under roring innfores over 3o minutter 27,2 g kalium-tert.-.
butylat porsjonsvis. Etter videre 60 minutters reaksjonstid blir dette rort inn i isvann, det utfelte bunnfallet frafiltrert,-vasket godt med vann og tatt opp i metylenklorid. Etter inndampningen blir resten kromatografert på kiselgel. Man erholder
således 36,6 g 3,3-etylendioksy-la-metyl«5a-androstan (l7((3-11 )
-spiro-35 oksiran. En prove omkrystallisert fra diisopropyl-
eter smelter ved 165, 5-166,5°.
36,6 g 3,3 -etylendioksy-loc-metyl-5a-androstan [17.((3-1')-spira-
st oksiran blandes i 366 ml dimetylformamid og 145 ml vann med 41,3 g natriumazid og rores 3 timer ved 110°. Det rores så inn i isvann, det utfelte bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann og tas opp i metylenklorid. Etter inndampningen erholdes 38 g 3,3-etylendioksy-17a-azidometyl-17R-hydroksy-la^metyl-5a-
androstan.
38 g 3,3-etylendioksy-17a-azidometyl-17R-hydroksy-la-metyl-5a-androstan blandes i 380 ml metanol og 38 ml vann med 19 g oksalsyre og oppvarmes 30 minutter ved tilbakelop. Reaksjonslosningen blandes med og ekstraheres med eter. Eterfasen vaskes i . med vann torkes og inndampes. Som rest erholdes 29,5 g 17a-azidometyl-17 R-hydroksy-la-metyl-5 a-androstan-3-on.
29 g litiumalanat oppslemmes i 350 ml abs. tetrahydrofuran og
tildryppes under iskjoling og roring en losning av 29 g 17a-azidometyl-17R-hydroksy-la-metyl-5a-androstan-.3-on i 350 ml abs tetrahydrofuran. Deretter etterrores 1 time ved romtemperatur. Suspensjonen avkjoles så igjen i isbad og blandes forsiktig etterhverandre med 31,7 ml vann, 31,7 ml 15% ig natronlyt og 94 ml vann. Utfeiningen frafiltreres, ettervaskes med eter og ekstraheres fullstendig i sokslet med eter. Det frasugde filtratet for-enes så med ekstraktsjonslosningen, inndampes og det erholdes 27,5 g 17a-aminometyl-k3,17R-dihydroksy-la-metyl-5a-androstan.
27 g 17a-aminometyl-3^, 17(3-dihydroksy-la-metyl-5a-androstan
opploses i 558 ml eddiksyre og 558 ml vann og blandes langsomt under iskjoling med 48,5 g natriumnitrit lost i 381 ml vann. Deretter etterrores 1 time.ved romtemperatur fortynnes med vann og det utfelte bunnfallet frafiltreres. Etter opplosning i metylenklorid vaskes med natriumhydrogenkarbonatlosning og vann, torkes og inndampes. Resten blir kromatografert over kiselgel. Man erholder således 17,5 g 3^-hydroksy-la-metyl-D-homo-5a-androstan-17-on.
16 g 3^-hydroksy-la-metyl-D-homo-5a-androstan-17a-on oppvarmes i
320 ml abs. tetrahydrofuran med 22,5 g kopper-II-bromid 90 minutter under roring ved tilbakelop. Det frafiltreres fra utskilt kdpper-I-bromid, fortynnes med eter, vaskes med ammoniumkloridlosning og vann,torkes og inndampes. Man erholder 19,5 g 17brom-35-hydroksy-la-metyl-D-homo-5a-androstan-17a-on.
19,5 g rått 17j-brom-3j-hydroksy-la-metyl-D-homo-5a-androstan-17a-on rores i 195 ml dimetylformamid med 11,1 g litiumkarbonat og 13 g litiumbromid 18 timer ved 90°. Det felles i isvann, bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann, opptas i metylenklorid torkes og inndampes. Resten kromatograferes over kiselgel og det erholdes 11,5 g 3j-hydroksy-la-metyl-D-homo-5a-androst-16-en-17a-on.
UV: ^223= 7600. 11 g 3j-hydroksy-la-metyl-D-homo-5a-androst-16-en-17a-on blir latt stå i 44 ml pyridin med 22 ml eddiksyreanhydrid 18 timer ved romtemperatur. Etter isvannfelling frafiltreres bunnfallet, vaskes godt og torkes. Det erholdes 11,2 g 3^~acetoksy-la-metyl-D-homo-5a-androst^l6-en 17a-on.
UV: e223 = 7200. 11 g 3^-acetoksy-la-metyl-D-homo-5a-androst-16-en-17a-on blandes i 110 ml abs. tetrahydrofuran under iskjoling med 22 g litium-tri-tert.-butoksyalanat og etterrores 4 timer ved iskjoling. Reakrsjonslosningen fortynnes med eter, vaskes med fortynnet svovelsyre og vann, torkes og inndampes. Resten blir kromatografert over kiselgel og det erholdes 8, 5 g 3^-acetoksy-17a(3-hydroksy-la-metyl-D-homo-5a-androst-16-en.
8,5 g 3^-acetoksy-17aR-hydroksy-la-metyl-D-homo-5a-androst-16-
en rores i 85 ml abs. tetrahydrofuran med 8,5 ml 2,3-dihydro-4H-pyran og 1 dråpe fosforoksyklorid 1 time ved romtemperatur. Det fortynnes så med eter, vaskes med metted natriumhydrogenkarbonatlosning og vann, torkes og inndampes. Man erholder 9,7 g 3^-acetoksy-la-metyl-17aR-tetrahydro-pyranyloksy-D-homo-.5 a-andro st-16-en.
9, 5 g 3^-acetoksy-la-metyl-17aR-tetrahydropyranyloksy-D-homo-5a-androst-16-en oppvarmes i 95 ml og 9,5 ml vann med 4,75 g kaliumkarbonat 1 time ved tilbakelop. Det felles i isvann, bunnfallet frafiltreres, vaskes og opptas i metylenklorid.
Etter torkning og inndampning erholdes 8,1 g 3^-hydroksy-la-metyl- 17aR-tetrahydro-pyranyloksy-D-homo-5a-androst-16-en.
Eksempel 18
7 g la-metyl-17aR-tetrahydropyranyloksy-D-homo-5a-androst-16-en-3-on oppvarmes i 70 ml metanol og 7 ml vann med 3,5 g oksalsyre 30 minutter ved tilbakelop. Etter isvannfelling frafiltreres bunnfallet, vaskes pg opptas i metylenklorid.'Etter torkning og inndampning kromatograferes resten over kiselgel. Ved omkrystallisasjon fra diisopropyleter erholder man 3,2 g 17aR-hydroksyrla-metyl-D-homo-5a-androst-16-en-3-on med smp. 189-191°.
Claims (1)
1) Fremgangsmåte for fremstilling av D-homosteroider med
formel
hvori de stiplete linjer i A-ringen betegner fakultative C-C-bindinger; R betyr hydrogen eller metyl;
R 3 okso eller , i tilfelle ring A er umétter, okso, (a-H,R-OH) eller (a-H, R-O-acyl); R <7> hydrogen eller metyl; R"*"7a^ hydrogen, acyl, tetrahydropyranyl eller cykloalkenyl; og R17aa hydrogen, lavere-alkyl/ etinyl, vinyl eller propadienyl,
karakterisert ved at mana) i et D-homosteroid med formelen ;hvori R1, R17aP og R <17aa> har den angitte betydning og Z\ .5-dobbeltbindingene er fakultative, oksyderer 3-hydroksy-henholdsvis 3-hydroksy-Z^-grupperingen
til 3-keto-henholdsvis 3-keto,Zf-grupperingen, eller at man b) fremstiller et D-homosteroid med formelen ;13
hvori R , R og de stiplete linjene i A-ringen har
den angitte betydningen,
og under en infermediær beskyttelse av en 3-ketogruppe . omsetter med en metallorganisk forbindelse som avgir resten R^7aa,c) omsetter et D-homosteroid med formel ;, . _17aa _,l7a6 , ... , .
hvori R og R r har angitte betydning,
med en metyl-jrignard-forbindelse i nærvær av kopper-I-klorid, eller at mand) omsetter en forbindelse med formelen ;hvori R og R ^ har.den angitte betydning og /\ dobbeltbindingen er fakultativ,
med en metyl-grjLgnard-forbindelse i nærvær av kopper-I-klorid og deretter omlagrer en zA\5-dobbeltbinding i reaksjonsproduktet ved syrebehandling i 4,5-stillingen, eller at man
e) acylerer hydroksygruppen(e) i et D-homosteroid med formel I, hvori minst en hydroksygruppe er tilstede i 3- eller 17a-stillingen eller at man
f) i et D-homosteroid med formelen ;hvori R 3 og de stiplete linjene har den nevnte betydning og Z utgjor okso eller (0R^"7a^, R^7aa) ,
når Z utgjor okso reduserer 17a-ketogruppen til hydroksygruppe under intermediær beskyttelse.av en 3-ketogruppe eller, når R utgjor okso og A-ringen er enkelt umettet, reduserer 3-ketbgruppen og en eventuelt tilstedeværende 17a-ketogruppe til hydroksygruppe, eller at man g) dehydrogenerer en i A-ringen mettet eller enkelt umettet D-homosteroid med formelen I hvori R <3> utgjor okso i 1,2- og/eller 4,5-stillingen eller at man
h) i et D-homosteroid med formel I hvori R^ <7a> ^ utgjor hydrogen og R , R , R7, R17aa og de stiplete linjene i A-ringen har den angitte betydning, overforer 17a-hydroksygruppen i en cykloalkenyl- eller tetrahydropyranyleter, eller at man
i) i et D-homosteroid med formel I hvori R^ <7a> ^ utgj <or> acyl, tetrahydropyranyl eller cykloalkenyl og R1, R3, R7, R <1> 7aa og de stiplete linjene i A-ringen har den angitte betydning, forsåper 17a- a^ cyloksygruppen og en eventuelt" tilstedeværende 3-acyloksygruppe eller spalter en 17a-tetrahydropyranyl- eller
-cykloalkenyleter, eller at man
j) i et D-homosteroid med formelen ;hvori R <1> , R <3> , R7, R173!3 og de stiplete linjene i A-ringen har den betydning,
hydrogenerer etinylgruppen til vinylgruppen.;2) Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I, hvori R 1 utgjor hydrogen og R i okso og ringen A inneholder en dobbeltbinding.;3) Fremgangsmåte ifolge kravene 1 eller 2, karakterisert ved at man fremstiller forbindelsene med formel I hvori R^"7aau tgjor hydrogen, metyl eller etyl og R^" <7a> ^ hydrogen eller lavere-alkanoyl.;4) . D-homosteroider med formel I karakterisert ved at.de har konstitusjon som definert i krav 1.;5) D-homosteroider med formel I ifolge defenisjon av konstitusjon i krav 1, karakterisert ved at R 1 utgjor hydrogen og R 3 okso og ring A inneholder en dobbeltbinding.;6) D-homosteroider med formel I ifolge defenisjon av kon-stitusjonen i krav 1, karakterisert ved atR 17 <aa> utgj5r hydrogen, metyl eller etyl og R"*"7a^ hydrogen eller lavere-alkanoyl.
7) Farmasøytiske preparater, karakterisert ved at de inneholder et D-homosteroid med formel I ifolge defenisjonen av konstitusjon i krav 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1456475A CH616436A5 (en) | 1975-11-11 | 1975-11-11 | Process for the preparation of D-homosteroids. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO761308L true NO761308L (no) | 1977-05-12 |
Family
ID=4401882
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO761308A NO761308L (no) | 1975-11-11 | 1976-04-14 | |
| NO763545A NO763545L (no) | 1975-11-11 | 1976-10-18 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO763545A NO763545L (no) | 1975-11-11 | 1976-10-18 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE848178A (no) |
| CH (3) | CH616436A5 (no) |
| DK (2) | DK156676A (no) |
| ES (1) | ES461324A1 (no) |
| FI (1) | FI56019C (no) |
| NO (2) | NO761308L (no) |
| SE (3) | SE7604501L (no) |
| ZA (1) | ZA766619B (no) |
-
1975
- 1975-11-11 CH CH1456475A patent/CH616436A5/de not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-03-31 DK DK156676A patent/DK156676A/da not_active IP Right Cessation
- 1976-04-14 NO NO761308A patent/NO761308L/no unknown
- 1976-04-15 SE SE7604501A patent/SE7604501L/ not_active Application Discontinuation
- 1976-04-15 FI FI761038A patent/FI56019C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-10-18 NO NO763545A patent/NO763545L/no unknown
- 1976-11-03 SE SE7612263A patent/SE7612263L/xx unknown
- 1976-11-04 ZA ZA766619A patent/ZA766619B/xx unknown
- 1976-11-10 DK DK506176A patent/DK506176A/da unknown
- 1976-11-10 BE BE172223A patent/BE848178A/xx unknown
-
1977
- 1977-08-03 ES ES461324A patent/ES461324A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-08-10 SE SE7906721A patent/SE7906721L/sv not_active Application Discontinuation
- 1979-10-18 CH CH936379A patent/CH624128A5/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-10-03 CH CH740280A patent/CH626098A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO763545L (no) | 1977-05-12 |
| BE848178A (fr) | 1977-05-10 |
| ZA766619B (en) | 1977-10-26 |
| SE7604501L (sv) | 1977-05-12 |
| SE7906721L (sv) | 1979-08-10 |
| ES461324A1 (es) | 1978-04-16 |
| SE7612263L (sv) | 1977-05-12 |
| FI761038A (no) | 1977-05-12 |
| CH616436A5 (en) | 1980-03-31 |
| DK506176A (da) | 1977-05-12 |
| DK156676A (da) | 1977-05-12 |
| FI56019C (fi) | 1979-11-12 |
| CH626098A5 (en) | 1981-10-30 |
| FI56019B (fi) | 1979-07-31 |
| CH624128A5 (en) | 1981-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Colton et al. | 17-Alkyl-19-nortestosterones | |
| US3086027A (en) | 19-nor-4, 9(10)-steroids and process | |
| US2860158A (en) | Compounds of the perhydrochrysene series and preparation thereof | |
| US3445489A (en) | 9beta,10alpha-steroids,intermediates therefor and pharmaceutical preparations containing these compounds as an active ingredient | |
| US3211726A (en) | Process for the production of 6beta:19-oxido-steroids | |
| CA1073448A (en) | D-homosteroids | |
| NO761308L (no) | ||
| US4155918A (en) | Novel D-homosteroids | |
| Clinton et al. | D-Homosteroids. I. Derivatives of D-Homoetiocholan-3α-ol-11, 17a-dione | |
| US3461118A (en) | 3beta-tetrahydrofuranyloxy - and 3beta-tetrahydropyranyloxyestra - 4,9(10) - dienes and -4,9(10),11-trienes,their preparation and intermediates thereof | |
| US3515719A (en) | 7-methyl-6,19-epoxy steroids of the androstane series | |
| CA1082686A (en) | Novel d-homosteroids | |
| US3511860A (en) | Synthesis of 19-nor and ring a aromatic steroids and intermediates therefor | |
| Tokes et al. | Mass spectrometry in structural and stereochemical problems. CXXVII. Synthesis and fragmentation behavior of deuterium-labeled 20-oxo steroids | |
| US3083199A (en) | delta3-5alpha-steroids and 3alpha-hydroxy-5alpha-steroids and the preparation thereof | |
| SATO et al. | The Chemistry of the Spiroaminoketal Side Chain of Solasodine and Tomatidine. III. 1 The Reaction of O, N-Diacetylsolasodine in Acidic Media | |
| US3574196A (en) | Steroidal 1,4-dienes | |
| US3412112A (en) | 3beta, 10alpha-17beta-triol-gon-4-enes and derivatives thereof | |
| US3221033A (en) | Novel process for the preparation of 1,5-bis-dehydro steroids | |
| Hesse et al. | Substitution at Unactivated Carbon. The Synthesis of 18-and 19-Substituted Derivatives of 11β-Hydroxyprogesterone*, 1, 2 | |
| Sondheimer et al. | Steroids. XLIV. 1 Synthesis of Δ4-Pregnene-11α, 21-diol-3, 20-dione Diacetate, the 11-Epimer of Corticosterone Acetate | |
| US3504087A (en) | 6-substituted derivatives of 16-methyl-4-pregnene-3beta-ol-one | |
| US3600412A (en) | 6,1'-spirocyclopropyl compounds of the androstane series | |
| US2838549A (en) | 6-fluoro-17 alpha-alkynyl-4-androstenes | |
| Mancera et al. | Steroids. LXX. 1 Removal of the 17-Hydroxyl Group from 17α, 21-Dihydroxy-20-ketopregnane Derivatives2 |