CH553761A - Verfahren zur herstellung von in 1-stellung substituierten 7(alpha)-methyl-oestradiol-derivaten. - Google Patents

Description

  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   7a -Methyl-östradiol-Derivaten    der Formel
EMI1.1     
 in der R1 Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder einen gesättigten, ausschliesslich Sauerstoff als Heteroatome enthaltenden heterocyclischen Rest oder einen physiologisch unbedenklichen Acylrest und R3 einen niederen, gegebenenfalls halogensubstituierten Alkylrest, einen niederen, gegebenenfalls halogensubstituierten Alkenylrest oder einen niederen, gegebenenfalls halogensubstituierten Alkinylrest bedeuten.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes, in 17-Stellung eine Oxogruppe tragendes Steroid mit einer die Gruppe R3 abgebenden metallorganischen Verbindung umsetzt.



   In den erhaltenen Verbindungen der Formel I können freie Hydroxylgruppen mit physiologisch unbedenklichen Säuren verestert oder veresterte Hydroxylgruppen verseift werden. Auch kann man in den neuen Verbindungen freie OH-Gruppen veräthern.



   Als physiologisch unbedenkliche Esterreste kommen vor allem die Äthylreste von solchen Säuren in Frage, die in der Steroidchemie üblicherweise zur Veresterung freier Hydroxylgruppen verwendet werden; beispielsweise genannt seien Essigsäure, Propionsäure, Hydroxy- und Chlorpropionsäuren, Cyclopentylpropionsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, Benzoesäure, Mono- und Dichloressigsäure, Trimethylessigsäure, Bernsteinsäure u. a.



   Im Hinblick auf die pharmazeutische Anwendung der Verfahrensprodukte sind als Ätherreste vorzugsweise Methyl-, Äthyl- und Tetrahydropyranylreste geeignet.



   R3 ist vorzugsweise der Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Vinyl-, Äthinyl- oder Butadiinylrest. Der Kohlenwasserstoffrest kann auch in geeigneter Weise halogen substituiert sein und insbesondere den   Chloräthinylrest    darstellen.



   Die Alkylierung der 17-Ketogruppe erfolgt vorzugsweise mit Grignardverbindungen oder Alkalialkylen, wie zum Beispiel Lithiumalkyl.



   Zur Alkinylierung lässt man auf das 17-Keton in einem geeigneten Lösungsmittel gewöhnlich ein Alkin, Chloralkin oder Alkadiin und ein Alkalimetall, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Alkohols oder von Ammoniak, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck einwirken.   Chloralkin    und Alkadiin werden zweckmässigerweise während der Reaktion aus halogenierten Alkenen bzw. aus halogenierten Alkinen mit Alkali gebildet.



   Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, oder Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol. Als tertiäre Alkohole kommen beispielsweise   tert. -Butyl-    und tert.-Amylalkohol in Frage.



   Anstelle vonAlkalimetallalkinylid kann man auch Alkinylmagnesiumhalogenid verwenden.



   Eine mittels Grignardierung oder analog eingeführte 17a Alkinylgruppe kann gewünschtenfalls anschliessend zur Alkenyl- oder Alkylgruppe reduziert werden.



   Da das   1 -Hydroxy-7a -methyl-östron    als Resorzinderivat im alkalischen Milieu eine nicht sehr beständige Verbindung ist, kann es zweckmässig sein, von solchen Verbindungen auszugehen, bei denen die Hydroxygruppen in 1- und 3 -Stellung verestert oder veräthert sind. Wenn beispielsweise die Ätherreste nur als intermediäre Schutzgruppen eingeführt werden sollen, ist es vorteilhaft, mit Dihydropyran zu veräthern, weil diese Reste nach erfolgter Umsetzung besonders leicht abspaltbar sind.



   1,3-Diester werden bei der Umsetzung an der 17-Ketogruppe leicht angegriffen.



   Bei der erfindungsgemässen Alkylierung bzw. Alkinylierung oder Alkenylierung können freigesetzte Hydroxygruppen in 1- und/oder 3-Stellung selektiv reacyliert werden.



   Die Acylierung in 1- und 3-Stellung erfolgt vorzugsweise mit Pyridin/Säureanhydrid bei Raumtemperatur. Zur Ver ätherung in 1- und 3-Stellung dienen gewöhnlich alkylierende Verbindungen, wie vorzugsweise Diazomethan und Dialkylsulfate.



   Zur Veresterung der 17ss-Hydroxygruppe in den erhaltenen 1,3-Diestern und   1,3-Diäthem    lässt man auf das Steroid beispielsweise Säureanhydride in Gegenwart starker Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, oder Pyridin/Säureanhydrid in der Wärme einwirken. Die letztgenannten Methoden können auch benutzt werden, um die freie Trihydroxy-Verbindung unmittelbar in das Triacylat zu überführen. Aus den Triacylaten können durch schonende partielle Verseifung die 1- und die 3-OH-Gruppe freigesetzt werden. Die 1,3-Diester und 1,3 Diäther können mit Dihydropyran in Gegenwart einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, in die entsprechenden 17-Tetrahydropyranyläther überführt werden. Die Verätherung der 17-OH-Gruppe in den erfindungsgemäss herstellbaren 1,3-Diäthern mit einem Alkylrest wird vorzugsweise mit Alkylhalogeniden in flüssigem Ammoniak durchgeführt.



  Die beiden zuletzt genannten Methoden ermöglichen es auch, alle drei OH-Gruppen der   Trihydroxy-Verbindung    in einem Arbeitsgang zu veräthert.



   Aus   1,3 -Diacyl-1 7 -tetrahydropyranyl-Derivaten    können durch alkalische Verseifung die 1- und die 3 -OH-Gruppe freigesetzt werden.



   Will man zu   1,3,17ss-Trihydroxy-Verbindungen    gelangen, deren 17-OH-Gruppe alkyliert oder acyliert ist, so ist es besonders vorteilhaft, das   1-Hydroxy-östron    mit Dihydropyran zu veräthert, nach der Alkylierung oder Alkinylierung in die erhaltene 17ss-OH-Gruppe den gewünschten Alkyl- oder Acylrest einzuführen und anschliessend die Tetrahydropyranylgruppen aus 1,3-Stellung selektiv abzuspalten. Nachträglich können die erhaltenen   1,3 -Dihydroxy-Verbindungen    in gewünschter Weise veräthert oder verestert werden.



   Die Verfahrensprodukte besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie zeichnen sich beispielsweise durch überraschend starke östrogene und ovulationshemmende Wirksamkeiten aus. Die genannten Verbindungen können peroral und auch parenteral appliziert werden.



   Die Tabelle I zeigt die hohe Überlegenheit der neuen Verbindungen gegenüber   17a -Äthinylöstradiol-3 -acetat      (IV)    bei oraler Applikation im Tierversuch. Die östrogene Wirkung wurde an kastrierten Rattenweibchen im Allen-Doisy Test bestimmt. Die ovulationshemmende Wirkung wurde an normalen Rattenweibchen durch Tubeninspektion ermittelt, als WD50 wird diejenige Tagesdosis angegeben, die bei 50% der Tiere die Ovulation unterdrückt.  



   Tabelle I Substanz Allen-Doisy- Ovulations
Test Schwel- hemmung lenwert   (y)    WD50 (Y) III   17a -Äthinyl-7a -methyl-   
1,3,5(10)-östratrien-1,3,
17ss-triol-1,3-diacetat 1 10 IV   17a -Äthinyl-östradiol-   
3-acetat (als Vergleich) 10 30-100
Ferner besitzen die neuen Verbindungen die Eigenschaft, die Implantation (Nidation) zu hemmen. Die stattgefundene oder unterbliebene Implantation von Blastozysten wurde bei Ratten durch Uterusinspektion ermittelt. Gravide Ratten erhielten vom 1. bis 7. Tag der Gravidität täglich die zu testende Substanz in bestimmten Dosen p. o. Am 9. Tag wurden die Tiere getötet. Es wurde die Zahl der Tiere festgestellt, bei denen keine Implantation stattgefunden hatte. In der untenstehenden Tabelle wird angegeben, bei wieviel Prozent der Tiere pro Dosis die Implantation gehemmt ist.



   Tabelle II Dosis (p.o.) Prozent der Tiere mit gehemmter Implantation   γ./Tier/Tag 17α -Äthinyl-7α- 17α -Äthinyl-östradiol    methyl-1,3,5(10)- (als Vergleich)    östratrien-1,3,17ss -    triol-1,3 -diacetat 32 100 95
16 100 30
8 100 20
4 100 0
2 100
1 90 
Man kann der Tabelle II entnehmen, dass die neue Verbindung 17a -Äthinyl-7a -methyl-1,3,5   (10) -östratrien-1 ,3,17ss -    triol-1,3-diacetat 30mal wirksamer ist als die Vergleichssubstanz 17a -Äthinyl-östradiol.



   Zum therapeutischen Gebrauch können die neuen Östratriolderivate gewöhnlich mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Arzneimittelformen verarbeitet werden.



   Indikationsgebiete der Arzneimittel auf Basis der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind Krankheitserscheinungen, bei denen eine Behandlung mit Östrogen, gegebenenfalls in Kombination mit gestagen wirksamen Substanzen, angezeigt ist. Beispielsweise genannt seien das Klimakterium und dessen Folgeerkrankungen, Mammakarzinom nach der Menopause, Prostatakarzinom, periphere Durchblutungsstörungen, Amenorrhoe; insbesondere in Kombination mit beispielsweise Norethisteronacetat sind die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auch zur Ruhigstellung des Ovars geeignet.



   Das als Ausgangsmaterial verwendbare und in der Literatur noch nicht beschriebene   1 -Hydroxy-7a -methylöstron    wird beispielsweise wie folgt hergestellt:
Zur Suspension von 42 g 7a -Methylöstron (hergestellt durch Hydrolyse des   3 -Tetrahydropyranyläthers)    in 600 ml Eisessig gibt man 120 g Bleitetraacetat und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsabschluss. Danach gibt man den Ansatz in 600 ml Eiswasser, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und nimmt den Filterrückstand in Methylenchlorid auf. Die Substanzlösung wird mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat filtriert man mit Methylenchlorid über 400 g Silicagel (+ 10% Wasser). Die substanzhaltigen Fraktionen werden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit.

  Man erhält 7 g 7a   -Methyl-d      1,4-östradien-    10ss-ol-3,17-dion-acetat, das nach Umkristallisieren aus Di äthyläther bei   198-199"    C schmilzt.



  W:   e205    = 5050; E248 = 12500.



   Eine Suspension von 13,0 g   7a -Methyl-d      4-östradien-    10ss-ol-3,17-dion-acetat in 125 ml Essigsäureanhydrid wird tropfenweise mit 0,7 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei die Substanz langsam in Lösung geht. Dann gibt man den Ansatz in die 10fache Menge Eiswasser, dem man 7 g Natriumcarbonat zusetzt, rührt eine Stunde und filtriert ab. Der gewaschene und getrocknete Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.



     Man erhält 7 g 7α -Methyl- #1,3,5 (10) -östratrien-1,3 -diol-    17-on-1,3-diacetat das nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan bei   166-166,5"    C schmilzt.



  UV:   e205    =   23500; E266    = 380.



   Beispiel 1
2,7 g   7a-Methyld      1,3B(10) -östratrien-1,3 -diol-17-on-1,3-    diacetat werden in 50 ml Methanol mit 5 ml verdünnter Salzsäure (1 :1) 2,5 Stunden unter Stickstoff zum Sieden erhitzt.



  Anschliessend wird abgekühlt, in 500 ml eiskalte Natriumchloridlösung eingerührt, der Rückstand abfiltriert und über Phosphorpentoxyd im Vakuum bei   50"C    getrocknet. Man erhält 2 g   7a-Methyld      13,5(10) -östratrien-1,3 -diol-l 7 -on.   



     W: e208    =   37100;8a =      2070; #286    = 2120.



   Zur Lösung von 2,2 g   7a-Methylw      3ç5(t0)-östratrien-    1,3-diol-17-on in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man 12,5 ml Dihydropyran und 500 mg p-Toluolsulfonsäure. Die Mischung lässt man 36 Stunden bei Raumtemperatur und 8 Stunden bei   50     C reagieren. Danach fügt man 2 ml Pyridin zu und engt die Lösung am Rotationsverdampfer ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 2,5 g 7a   -Methyl-d 1X395 (t ) -östratrien-1,3 -diol-17 -on-1,3 -bis-    tetrahydropyranyläther.



     UV:e208    =   31600(Endabsorption);±277    =   1750;±281 =    1770
Aus 1,67 g Magnesiumspänen und 4,3 ml Methyljodid wird in 50 ml Äther eine Grignardlösung hergestellt. Dazu tropft man die Lösung von 3 g   7a-Methyl- 3X5(t0) -östra-      trien-1,3 -diol-17 -on-1,3 -bis-tetrahydropyranyläther    in 50 ml absolutem Benzol. Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur, kühlt auf   0     C ab und zersetzt mit Ammoniumchloridlösung.



  Danach trennt man die organische Phase ab und schüttelt die wässrige Phase mehrere Male mit Äther aus. Die Ätherphasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,2 g   7a,17a-Dimethyld1s39s(t )-    östratrien-1,3,17ss -triol-1,3 -bis-tetrahydropyranyläther.

 

     UV: 8205    =   31500;±277    =   1780;e283    = 1710.



   Beispiel 2
Aus 8,3 g Magnesiumspänen und 26,1 ml Äthylbromid stellt man in 120 ml absolutem Tetrahydrofuran eine Grignardlösung her, aus der man durch 1- bis 2stündiges Einleiten von Acetylen die Acetylenmagnesiumbromidverbindung erhält. Zu dieser Suspension tropft man eine Lösung von 2 g 7a   -Methyla    1,3,5(10)   -östratrien-1,3      -diol-17 -on-1,3    -diacetat in 50 ml Tetrahydrofuran und rührt diese Mischung 20 Stunden bei   70"    C unter Argon. Nach Abkühlung wird die Reaktionsmischung mit gesättigter, wässriger   Anrmonium-     chloridlösung zersetzt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase einige Male mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.



  Der nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird über Silicagel chromatographiert. Man eluiert mit Benzol/Essigester   (8:2)17α -Äthinyl-7α -methyl-#1,3,5      (10) -      östratrien-1,3,17ss -triol.   



  UV:   #207    =   38200; #286    = 2050.



   Beispiel 3 a) 2 g gemäss Beispiel 2 erhaltenem   1ta-Äthinyl-7a-me-      thyl-#1,3,5(10)-östratrien-1,3,17ss-triol    werden in 5 ml Pyridin unter Kühlung gelöst und mit 5 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Die Reaktionslösung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und anschliessend in die 10fache Menge Eiswasser gegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Diisopropyläther und Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält 2 g   17α -Äthinyl-7α -methyl-#1,3,5 (10)   -östratrien   1,3,17ss-triol-1,3-diacetat    vom Schmelzpunkt 140-141  C.



     UV: #207 = 18800; #266 = 401.   



   b) Eine Mischung aus 3 g   17α -Äthinyl-7α -methyl-      # 1,3,5(10) -östratrien-1,3,17ss -triol-1, 3 -diacetat' 15 ml Pyri-    din und 10 ml Essigsäureanhydrid wird 10 Stunden im   Öl-    bad   (150  C    Badtemperatur) unter Stickstoff erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird der Ansatz in Eiswasser gegeben, eine Stunde gerührt und dann der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält   17α -Äthinyl-7α      -methyl-#      1,3,5(10)      -östratrien -1,3,17ss    -triol   1,3,17ss-triacetat.   



  UV:   e205    = 38300;   e284    = 2100.



   Beispiel 4
In etwa 300 ml flüssiges Ammoniak werden bei -80 bis -60  C nach Zugabe einer Spur Eisen-(III)-nitrat 13,8 g Natrium in kleinen Stücken eingetragen, wobei vor jeder Zugabe das Verschwinden der blauen Farbe abgewartet wird.



  Nach der Alkalimetallzugabe werden langsam 24,6 g 1,4 Dichlorbutin-(2) zugetropft und 30 Minuten nachgerührt.



  Danach gibt man 4,8 g   7α-Methyl-#1,3,5(10)    -östratrien-   1,3-diol-17-on-1,3 -bis-tetrahydropyranyläther    in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran zu und rührt 2 Stunden bei 40   C.   



  Dann wird mit Ammoniumchlorid zersetzt und das Ammoniak bei Raumtemperatur abgedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 3,8 g 17a   Butadiinyl-7α-methyl-#1,3,5(10)   -östratrien-1,3,17ss-triol-    1,3 -bis-tetrahydropyranyläther.   



  UV:   8206    =   31700; ±2s3    =   500;E285    =   170;E305    = 155.



   Beispiel 5
Zu 1,1 g Lithiumspänen in 400 ml absolutem Äther gibt man 11,4 g Methyljodid in 200 ml absolutem Äther tropfenweise zu. Nach kurzem Erhitzen wird auf 0 C abgekühlt, und unter Stickstoffgas werden 40 g trans-Dichloräthylen in 100 ml absolutem Äther innerhalb 30 Minuten zugefügt. Das Kühlbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung von   Lithium-chloracetylen    werden 4,6 g   7α -Methyl-# 1,3,5 (10)-      östratrien-1,3 -diol-17 -on-1,3 -bis-tetrahydropyranyläther    in 150 ml absolutem Toluol innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Die Mischung wird 1,5 Stunden unter Rühren zum   Sieden erhitzt.

  Nach Abkühlung auf 0  C wird das Reaktions-    gemisch mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt und mit Äther ausgezogen. Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2,5 g   17α -Chloräthinyl-7α -methyl-#1,3,5(10)-östratrien-    1,3,17ss -triol-1,3 -bis-tetrahydropyranyläther.



     UV:e208    =   31600;e277    =   1730;    = 1760.



   Beispiel 6
Zur Lösung von gemäss Beispiel 4 erhaltenem 1 g 17a   Butadiinyl-7α -methyl-#1,3,5 (10) -östratrien-1,3,17ss-triol-    1,3-bis-tetrahydropyranyläther in 15 ml Methanol wird die wässrige Lösung von 1 g Oxalsäure in 3 ml Wasser gegeben und die Mischung eine Stunde zum Sieden erhitzt. Danach gibt man den Ansatz in eiskalte Natriumchloridlösung, saugt den Niederschlag ab, wäscht den Filterrückstand mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 0,7 g 17a-Butadiinyl   7α      -methyl-#   1,3,5(10) -östratrien-1,3,17ss -triol.



  UV:   e207    =   38100;8ss    = 2080.



   Beispiel 7
1,5 g 17a-Äthinyl-7a -methyld   1,3,5(10) -östratrien-      1,3,17ss-triol-1,3-bis-tetrahydropyranyläther    werden - wie in Beispiel 3b)   beschrieben - acetyliert    zu 17a-Äthinyl-7a   methyl-#      1,3,5(10)    -östratrien-1,3,17ss   -triol-1,3bis-tetra-    hydropyranyläther-17ss -acetat.



     UV:8os    =   31300;±277    =   177O;E28O    = 1720.



   Beispiel 8    1,1 g 17a -Äthinyl-7a-methyl-z 1,3,5(10) -östratrien-    1,3,17ss-triol-1,3-bis-tetrahydropyranyläther-17ss -acetat werden - wie in Beispiel 6 beschrieben - der Ätherspaltung unterworfen. Man erhält   17α-Äthinyl-7α-methyl-#1,3,5(10)-      östratrien-1,3,17ss-triol-17ss    -acetat.



     UV: EZ06    =   38300;8ss    = 2040.



   Beispiel 9
Eine Lösung von 1,9 g   17a -Äthinyl-;ra-methyld '.3.5(10)¯    östratrien-1,3,17ss-triol-1,3-diacetat in 50 ml Diäthyläther wird mit 1 g Lindlar-Katalysator versetzt und bis zur Aufnahme von 1 Mol-Äquivalent Wasserstoff hydriert. Danach wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 1,8 g   17a-Vinyl-7a-methyl-d      1,2,5(10)    östratrien-1,3,17ss -triol-1,3 -diacetat.



     UV:#204    =   19200; #275    = 470.



   PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von   7o -Methylöstradiol-Deri-    vaten der Formel
EMI3.1     

  <SEP> OH
<tb>  <SEP> ORZ
<tb> 'Cy
<tb>  in der   R1    Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder einen gesättigten, ausschliesslich Sauerstoff als Heteroatome enthaltenden heterocyclischen Rest oder einen physiologisch unbedenklichen Acylrest und R3 einen niederen, gegebenenfalls halogensubstituierten   ALkylrest,    einen niederen, gegebenenfalls halogensubstituierten   Alkenyfrest    oder einen niederen, gegebenenfalls halogensubstituierten Alkinylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, 

   dass man ein entsprechendes in 17-Stellung eine Oxogruppe tragendes Steroid mit einer die Gruppe R3 abgebenden metallorganischen Verbindung umsetzt. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   

Claims (1)

1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. chloridlösung zersetzt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase einige Male mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

   Der nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird über Silicagel chromatographiert. Man eluiert mit Benzol/Essigester (8:2)17α -Äthinyl-7α -methyl-#1,3,5 (10) - östratrien-1,3,17ss -triol.

   UV: #207 = 38200; #286 = 2050.

   Beispiel 3 a) 2 g gemäss Beispiel 2 erhaltenem 1ta-Äthinyl-7a-me- thyl-#1,3,5(10)-östratrien-1,3,17ss-triol werden in 5 ml Pyridin unter Kühlung gelöst und mit 5 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Die Reaktionslösung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und anschliessend in die 10fache Menge Eiswasser gegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Diisopropyläther und Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält 2 g 17α -Äthinyl-7α -methyl-#1,3,5 (10) -östratrien 1,3,17ss-triol-1,3-diacetat vom Schmelzpunkt 140-141 C.

   UV: #207 = 18800; #266 = 401.

   b) Eine Mischung aus 3 g 17α -Äthinyl-7α -methyl- # 1,3,5(10) -östratrien-1,3,17ss -triol-1, 3 -diacetat' 15 ml Pyri- din und 10 ml Essigsäureanhydrid wird 10 Stunden im Öl- bad (150 C Badtemperatur) unter Stickstoff erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird der Ansatz in Eiswasser gegeben, eine Stunde gerührt und dann der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 17α -Äthinyl-7α -methyl-# 1,3,5(10) -östratrien -1,3,17ss -triol 1,3,17ss-triacetat.

   UV: e205 = 38300; e284 = 2100.

   Beispiel 4 In etwa 300 ml flüssiges Ammoniak werden bei -80 bis -60 C nach Zugabe einer Spur Eisen-(III)-nitrat 13,8 g Natrium in kleinen Stücken eingetragen, wobei vor jeder Zugabe das Verschwinden der blauen Farbe abgewartet wird.

   Nach der Alkalimetallzugabe werden langsam 24,6 g 1,4 Dichlorbutin-(2) zugetropft und 30 Minuten nachgerührt.

   Danach gibt man 4,8 g 7α-Methyl-#1,3,5(10) -östratrien- 1,3-diol-17-on-1,3 -bis-tetrahydropyranyläther in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran zu und rührt 2 Stunden bei 40 C.

   Dann wird mit Ammoniumchlorid zersetzt und das Ammoniak bei Raumtemperatur abgedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 3,8 g 17a Butadiinyl-7α-methyl-#1,3,5(10) -östratrien-1,3,17ss-triol- 1,3 -bis-tetrahydropyranyläther.

   UV: 8206 = 31700; ±2s3 = 500;E285 = 170;E305 = 155.

   Beispiel 5 Zu 1,1 g Lithiumspänen in 400 ml absolutem Äther gibt man 11,4 g Methyljodid in 200 ml absolutem Äther tropfenweise zu. Nach kurzem Erhitzen wird auf 0 C abgekühlt, und unter Stickstoffgas werden 40 g trans-Dichloräthylen in 100 ml absolutem Äther innerhalb 30 Minuten zugefügt. Das Kühlbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung von Lithium-chloracetylen werden 4,6 g 7α -Methyl-# 1,3,5 (10)- östratrien-1,3 -diol-17 -on-1,3 -bis-tetrahydropyranyläther in 150 ml absolutem Toluol innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Die Mischung wird 1,5 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt.

   Nach Abkühlung auf 0 C wird das Reaktions- gemisch mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt und mit Äther ausgezogen. Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2,5 g 17α -Chloräthinyl-7α -methyl-#1,3,5(10)-östratrien- 1,3,17ss -triol-1,3 -bis-tetrahydropyranyläther.

   UV:e208 = 31600;e277 = 1730; = 1760.

   Beispiel 6 Zur Lösung von gemäss Beispiel 4 erhaltenem 1 g 17a Butadiinyl-7α -methyl-#1,3,5 (10) -östratrien-1,3,17ss-triol- 1,3-bis-tetrahydropyranyläther in 15 ml Methanol wird die wässrige Lösung von 1 g Oxalsäure in 3 ml Wasser gegeben und die Mischung eine Stunde zum Sieden erhitzt. Danach gibt man den Ansatz in eiskalte Natriumchloridlösung, saugt den Niederschlag ab, wäscht den Filterrückstand mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 0,7 g 17a-Butadiinyl 7α -methyl-# 1,3,5(10) -östratrien-1,3,17ss -triol.

   UV: e207 = 38100;8ss = 2080.

   Beispiel 7 1,5 g 17a-Äthinyl-7a -methyld 1,3,5(10) -östratrien- 1,3,17ss-triol-1,3-bis-tetrahydropyranyläther werden - wie in Beispiel 3b) beschrieben - acetyliert zu 17a-Äthinyl-7a methyl-# 1,3,5(10) -östratrien-1,3,17ss -triol-1,3bis-tetra- hydropyranyläther-17ss -acetat.

   UV:8os = 31300;±277 = 177O;E28O = 1720.

   Beispiel 8 1,1 g 17a -Äthinyl-7a-methyl-z 1,3,5(10) -östratrien- 1,3,17ss-triol-1,3-bis-tetrahydropyranyläther-17ss -acetat werden - wie in Beispiel 6 beschrieben - der Ätherspaltung unterworfen. Man erhält 17α-Äthinyl-7α-methyl-#1,3,5(10)- östratrien-1,3,17ss-triol-17ss -acetat.

   UV: EZ06 = 38300;8ss = 2040.

   Beispiel 9 Eine Lösung von 1,9 g 17a -Äthinyl-;ra-methyld '.3.5(10)¯ östratrien-1,3,17ss-triol-1,3-diacetat in 50 ml Diäthyläther wird mit 1 g Lindlar-Katalysator versetzt und bis zur Aufnahme von 1 Mol-Äquivalent Wasserstoff hydriert. Danach wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 1,8 g 17a-Vinyl-7a-methyl-d 1,2,5(10) östratrien-1,3,17ss -triol-1,3 -diacetat.

   UV:#204 = 19200; #275 = 470.

   PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 7o -Methylöstradiol-Deri- vaten der Formel EMI3.1 <SEP> OH <tb> <SEP> ORZ <tb> 'Cy <tb> in der R1 Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder einen gesättigten, ausschliesslich Sauerstoff als Heteroatome enthaltenden heterocyclischen Rest oder einen physiologisch unbedenklichen Acylrest und R3 einen niederen, gegebenenfalls halogensubstituierten ALkylrest, einen niederen, gegebenenfalls halogensubstituierten Alkenyfrest oder einen niederen, gegebenenfalls halogensubstituierten Alkinylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes in 17-Stellung eine Oxogruppe tragendes Steroid mit einer die Gruppe R3 abgebenden metallorganischen Verbindung umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE

   1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass in dem Ausgangsprodukt OH-Gruppen durch Verätherung mit Dihydropropan geschützt sind.

   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, in welchen R, einen Acylrest bedeutet, verseift.

   3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I freie OH-Gruppen mit physiologisch unbedenklichen Säuren verestert.

   4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I freie OH-Gruppen veräthert.

   5. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen die Ätherschutzgruppen abspaltet.

   6. Verfahren gemäss Patentanspruch I und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7a,17u -Dimethyl- #1,3,5(10) -östratrien-1,3, 17ss -triol-1,3 -bis-tetrahydropyranyl äther herstellt.

   7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a -Äthinyl-7a -methyl-d 1,3,5(10) östratrien-1,3,17ss -triol herstellt.

   8. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 17&alpha;-Äthinyl-7&alpha;-methyl-#1,3,5(10)- östratrien-1,3,17B -triol-1,3-diacetat herstellt, 9. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 17&alpha; -Äthinyl-7&alpha; -methyl-#1,3,5(10)- östratrien -1,3,17ss -trioltriacetat herstellt.

   10. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-Äthinyl-7a -methyld 1,3,5(10) - östratrien-1,3,17ss -triol-1,3 -diacetat-17ss -tetrahydropyranyl- äther herstellt, 11. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-Äthinyl-7a-methyl- 1,3,5(10) östratrien-1,3,17ss-triol-17ss-tetrahydropyranyläther herstellt.

   12. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a -Äthinyl-7a -methyl-d 1,3,5 (10) - östratrien-1,3,17ss -triol-1,3 -dimethyläther-17ss-tetrahydro- pyranyläther herstellt.

   13. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-Butadiinyl-7a -methyld 1,3,5(20) - östratrien-1 ,3,17ss -triol-1 3 -bis-tetrahydropyranyläther her- stellt.

   14. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a.-Chloräthinyl-7a-methyl- 1,3,5(10) östratrien-1,3,17ss 17ss -triol-1,3 -bis-tetrahydropyranyläther her- stellt.

   15. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-Butadiinyl-7a-me thyld 13,5(10) -östratrien-1,3,17ss -triol herstellt.

   16. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-Äthinyl-7a-methyl-d 1,3,5(10) - östratrien-1,3,17ss -triol-1,3 -bis-tetrahydropyranyläther-17ss acetat herstellt.

   17. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a -Äthinyl-7a -methyl-1,3,5 (10) - östratrien-1,3,17ss -triol-1 7ss -acetat herstellt.

   18. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 17&alpha;-Vinyl-7&alpha; -methyl-#1,3,5(10) - östratrien-1,3,17ss-triol-1,3 -diacetat herstellt.

   PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen, in welchen R3 eine Alkinylgruppe bedeutet, zur Herstellung von Verbindungen, in denen R3 eine Alkenyl- oder Alkylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkinylgruppe zur entsprechenden Gruppe reduziert.