DE1593509B2 - i-Hydroxy^alpha-methyl-östradiol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Mittel - Google Patents

Description

	ο: ι	\	OR2
	I /*\ /'		\;/\R3
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	/ V
R1O '		■ CH3
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U

in der R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und 15 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder gesättigten sauerstoff-heterocyclischen Rest oder einen physiologisch unbedenklichen Säurerest und R₃ Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten niederen * Alkylrest bedeuten, und ein Verfahren zu deren Herin der R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und 20 stellung, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich i Wasserstoff, einen niederen Alkyl- odei ge- bekannter Weise in l-Hydroxy-7a-methyl-östron, dessättigten sauerstoff heterocyclischen Rest oder einen sen Hydroxygruppen auch in veresterter oder ver- ,^ physiologisch unbedenklichen Säurerest und R₃ ätherter Form vorliegen können, an die Inständige \j/ Wasserstoff oder einen gesättigten oder unge- Ketogruppe Wasserstoff oder einen gesättigten oder sättigten niederen Alkylrest bedeuten, dadurch 25 ungesättigten, gegebenenfalls halogenierten, Kohlengekennzeichnet, daß man in an sich be- wasserstoff anlagert und je nach der letztlich gekannter Weise in l-Hydroxy-7«-methyl-östron, wünschten Bedeutung von R₁ und R₂ anschließend ! dessen Hydroxygruppen auch in veresterter oder freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen verätherter Form vorliegen können, an die 17stän- gegebenenfalls hydrolytisch spaltet, verestert oder verdige Ketogruppe. Wasserstoff oder -"einen ge- 30 äthert.

sättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls halo- Als physiologisch unbedenkliche Esterreste kommen

genierten Kohlenwasserstoff anlagert und je nach die Reste von den Säuren in Frage, die in der Steroidder letztlich gewünschten Bedeutung von R₁ und chemie üblicherweise zur Veresterung freier Hy-R₂ gegebenenfalls anschließend freie Hydroxy- droxylgruppen verwendet werden; beispielsweise gegruppen verestert oder veräthert oder veresterte 35 nannt seien Essigsäure, Propionsäure, Hydroxy- und oder verätherte Hydroxygruppen hydrolytisch Chlorpropionsäuren, Cyclopentylpropionsäure, Caspaltet. pronsäure, önanthsäure, Undecylsäure, Benzoesäure,

2. Verbindungen der allgemeinen Formel Mono- und Dichloressigsäure, Trimethylessigsäure,

Bernsteinsäure u. a.

40 Im Hinblick auf die pharmazeutische Anwendung der Verfahrensprodukte sind als Ätherreste vorzugsweise Methyl-, Äthyl- und Tetrahydropyranylreste

OR₁ f ^XK ^N< ³ geeignet.

Als gesättigter oder ungesättigter niederer Alkylrest

•_N / 45 (R₃) kommt beispielsweise der Methyl-, Äthyl-, Butyl-,

V ^x"' Vinyl-, Äthinyl- oder Butadiinylrest in Frage. Der

IJ ' Kohlenwasserstoffrest kann auch in geeigneter Weise

substituiert sein und insbesondere den Chloräthinyl-K-iO CH₃ rest darstellen.

50 Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt.

in der R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und Die Anlagerung von Wasserstoff an die 17ständige

Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder ge- Carbonylgruppe kann durch Hydrieren in Gegenwart sättigten sauerstoff-heterocyclischen Rest oder eines üblichen Katalysators, welcher in Gegenwart von einen physiologisch unbedenklichen Säurerest und 55 Wasserstoff die Reduktion von Fünfringketonen be-R₃ Wasserstoff oder einen gesättigten oder unge- wirkt, erfolgen. Außerdem kann der Wasserstoff aus sättigten niederen Alkylrest bedeuten. Metallhydriden auf das 17-Keton übertragen werden.

3. 7a-Methykd¹'³'⁸(¹°)-östratrien-l,3,17/S-triol- Als Wasserstoffdonatoren haben sich insbesondere 1,3-diacetat. gemischte Metallhydride wie Natriumborhydrid, Li-

4. 17a-Äthinyl-7a-methyl-Zl¹'³'⁶(¹⁰>-östratrien- 60 thiumaluminiumhydrid und Lithium-tri-tert.-butoxyl,3,17/?-triol-l,3-diacetat. aluminiumhydrid bewährt.

5. 17Ä-Äthinyl-7a-methyI-zl¹'³-⁶(¹⁰)-östratrien- Die Alkylierung der 17-Ketogruppe erfolgt vor-1,3,17/5-trioltriacetat. zugsweise mit Grignardverbindungen oder Alkali-

6. Arzneimittel enthaltend Verbindungen gemäß alkylen, wie z. B. Lithiumalkyl.

Anspruch 2 bis 5 als Wirkstoff. ⁶5 Zur Alkinylierung läßt man auf das 17-Keton in

einem geeigneten Lösungsmittel Alkin, Chloralkin oder Alkadiin und ein Alkalimetall vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Alkohols oder von Ammoniak

gegebenenfalls unter erhöhtem Druck einwirken. Chloralkin und Alkadiin werden zweckmäßigerweise während der Reaktion aus halogenierten Alkenen bzw. aus halogenierten Alkinen mit Alkali gebildet.

Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, oder Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol. Als tertiäre Alkohole kommen beispielsweise tert.-Butyl- und tert.-Amylalkohol in Frage.

An Stelle von Alkalimetallalkinylid kann man auch Alkinylmagnesiumhalogenid verwenden.

Eine mittels Grignardierung oder analog eingeführte 17a-Alkinylgruppekann gewünschtenfalls anschließend zur Alkenyl- oder Alkylgruppe reduziert werden.

Da das l-Hydroxy-7a-methyl-östron als Resorzinderivat im alkalischen Milieu eine nicht sehr beständige Verbindung ist, kann es zweckmäßig sein, von solchen Verbindungen auszugehen, bei denen die Hydroxygruppen in 1- und 3-Stellung verestert oder veräthert sind. Wenn beispielsweise die Ätherreste nur als intermediäre Schutzgruppen eingeführt werden sollen, ist es vorteilhaft, mit Dihydropyran zu veräthern, weil diese Reste nach erfolgter Umsetzung besonders leicht abspaltbar sind.

1,3-Diester werden bei der Umsetzung an der 17-Ketogruppe leicht angegriffen.

Die Reduktion kann auch so ausgeführt werden, daß im Ausgangsprodukt vorhandene Estergruppen erhalten bleiben. Andererseits können bei der Alkylierung bzw. Alkinylierung .freigesetzte Hydroxygruppen in 1- und/oder 3-Stellung selektiv reacyliert werden.

Die Acylierung in 1- und 3-Stellung erfolgt vorzugsweise mit Pyridin/Säureanhydrid bei Raumtemperatur. Zur Veretherung in 1- und 3-Stellung dienen alkylierende Verbindungen, wie vorzugsweise Diazomethan und Dialkylsulfale.

Zur Veresterung der 17/3-Hydroxygruppe in den erhaltenen 1,3-Diestern und 1,3-Diäthern läßt man auf das Steroid beispielsweise Säureanhydride in Gegenwart starker Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, oder Pyridin/Säureanhydrid in der Wärme einwirken. Die letztgenannten Methoden können auch benutzt werden, um die freie Trihydroxy-Verbindung unmittelbar in das Triacylat zu überführen. Aus den Triacylaten können durch schonende partielle Verseifung die 1- und die 3-OH-Gruppe freigesetzt werden.

1,3-Diester und 1,3-Diäther können mit Dihydropyran in Gegenwart einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, in die entsprechenden 17-Tetrahydropyranyläther überführt werden. Die Verätherung der 17-OH-Giuppe in den erfindungsgemäßen 1,3-Diäthern mit einem Alkylrest wild vorzugsweise mit Alkylhalogeniden in flüssigem Ammoniak durchgeführt. Die beiden zuletzt genannten Methoden ermöglichen es auch, alle drei OH-Gruppen der Trihydroxy-Verbindung in einem Arbeitsgang zu veräthern.

Aus !,S-DiacyKU-tetrahydropyranyl-Derivaten können durch alkalische Verseifung die 1- und die 3-OH-Gruppe freigesetzt werden.

Will man zu l,3,17-/3-Trihydroxy-Verbindungen ge langen, deren 17-OH-Gruppe alkyliert oder acyliertist, so ist es besondersvorteilhaft,das 1-Hydroxy-östron mit Dihydropyran zu veräthern, nach der Reduktion bzw. Alkylierung oder Alkinylierung in die erhaltene 17/9-OH-Gruppe den gewünschten Alkyl- oder Acylrest einzuführen und anschließend die Tetrahydropyranylgruppen aus 1,3-Stellung selektiv abzuspalten. Nachträglich können die erhaltenen 1,3-Dihydroxyverbindungen in gewünschter Weise veräthert oder verestert werden.

Die Verfahrensprodukte besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie zeichnen sich beispielsweise durch überraschend starke östrogene und ovulationshemmende Wirksamkeiten aus. Die Verbindungen können peroral und auch parenteral appliziert werden.

Die folgende Tabelle zeigt die hohe Überlegenheit der neuen Verbindungen gegenüber Östradiol-3-acetat(II) und 17a-Äthinylöstradiol-3-acetat(IV) bei oraler Applikation im Tierversuch. Die östrogene Wirkung wurde an kastrierten Rattenweibchen im Allen-Doisy-Test bestimmt. Die ovulationshemmende Wirkung wurde an normalen Rattenweibchen durch Tubeninspektion ermittelt, als WD₅₀ wird diejenige .Tagesdosis angegeben, die bei 50 % der Tiere die Ovulation unterdrückt.

Tabelle

	I	Substanz	Allen-Doisy-	Ovulations-
25		7«-Methyl-l,3,5(10)-	Test Schwellen wert (y)	hemmung WZ)50 (y)
		östradien-1,3,17/?-
	II	triol-l,3-diacetat
30		östradiol-3-acetat	30	300
	III	(als Vergleich)
		17a-Äthinyl-7«-me-	300	300 bis 1000
		thyl-l,3,5(10)-östra-
35		trien-l,3,17/?-triol-
	IV	1,3-diacetat
		17a-Äthinyl-östra-	1	10
		dioI-3-acetat
		(als Vergleich)
40	10	30 bis 100

Zum therapeutischen Gebrauch werden die neuen Östratriolderivate mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Arzneimittelformen verarbeitet. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage und für die parenterale Applikation insbesondere ölige Lösungen, wie z. B. Sesamöl- oder Rizinusöllösungen, die gegebenenfalls zusätzlich noch ein Verdünnungsmittel, wie z. B. Benzylbenzoat oder Benzylalkohol enthalten können. Die Konzentration des Wirkstoffes in den so formulierten Arzneimitteln ist natürlich auch abhängig von der Applikationsform; so enthalten Tabletten etwa 2Oy und ölige Lösungen zui intramusculären Injektion pro 1 ml etwa 50 γ Wirksubstanz.

Indikationsgebiete der Arzneimittel auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Krankheitserscheinungen, bei denen eine Behandlung mit Östrogen, gegebenenfalls in Kombination mit gestagen wirksamen Substanzen, angezeigt ist. Beispielsweise genannt seien das Klimakterium und dessen Folgeerkrankungen, Mammakarzinom nach der Menopause, Prostatakarzinom, periphere Durchblutungsstörungen, Amenorrhoe; insbesondere in Kombination mit beispielsweise Norethisteronacetat sind die

erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Ruhigstellung des Ovars geeignet.

Das als Ausgangsmaterial des vorliegenden Verfahrens dienende und in der Literatur noch nicht beschriebene l-Hydroxy-7a-methyl-östron wird beispielsweise wie folgt hergestellt: Zur Suspension von 42 g 7«-Methylöstron (hergestellt durch Hydrolyse des 3-Tetrahydropyranyläthers) in 600 ml Eisessig gibt man 120 g Bleitetraacetat und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsabschluß. Danach gibt man den Ansatz in 600 ml Eiswasser, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und nimmt den Filterrückstand in Methylenchlorid auf. Die Substanzlösung wird mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat filtriert man mit Methylenchlorid über 400 g Silicagel (+10% Wasser). Die substanzhaltigen Fraktionen werden vereinigt und vom Lösungsmittel befieit. Man erhält 7 g 7oc-Meth*ylzJ^li4-östradien-10/?-ol-3,17-dion-acelat, das nach Umkristallisieren aus Diäthyläther bei 198 bis 199 ⁰C schmilzt.

UV: ε₂₀₅ = 5050; ε₂₄₈ = 12 500.

Eine Suspension von 13,0 g 7a-Methyl--d^li4-östradien-10/?-ol-3,17-dion-acetat in 125 ml Essigsäureanhydrid wird tropfenweise mit 0,7 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei die Substanz langsam in Lösung geht. Dann gibt'man den Ansatz in "die lOfache Menge Eiswasser, dem man 7 g Natriumcarbonat zusetzt, rührt 1 Stunde und filtriert ab. Der gewaschene und getrocknete Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 7 g 7a-Methykd¹-³-⁵<¹⁰>östratrien-l,3-diol-17-on-l,3-diacetat, das nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan bei 166 bis 166,5°C schmilzt.

UV: ε₂₀₅ = 23 500; ₂₆₆ = 380.

Beispiel 1

a) Zur Lösung von 2,7 g 7«-Methykd¹-³-⁵<¹⁰>östratrien-l,3-diol-17-on-l,3-diacetat in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren und Außenkühlung mit Eis 5,5 g Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid. Man läßt eine halbe Stunde reagieren bei 0°C und gibt danach vorsichtig 13 ml Eisessig hinzu. Man verdünnt mit Äther, schüttelt die organische Phase mit eiskalter, verdünnter Salzsäure und wäscht danach mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2 g 7«-Methyl-J¹-³-⁵(¹°))-östratrien-l,3,17/?-triol-l,3-diacetat, das nach Umkristallisieren aus Hexan/Diäthyläther bei 160 bis 162°C schmilzt.

υν:ε_2β6=435;ε₃₁₀=200.

b) 1 g 7.-X-Methyl-Δwü"))-östratrien-1,3-diol-17-on-l,3-diacetat werden in 25 ml Eisessig mit 20 mg Platinoxyd bei Normaldruck und Raumtemperatur bis zur Aufnahme von 1,1 Mol-Äquivalent Wasserstoff hydriert, danach wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 900 mg 7«-Methyl-Zi¹-³-⁵(¹⁰>östratrien-1.3,17/?-triol-l,3-diacetat, das nach Umkristallisieren aus Hexan/Diäthyläther bei 160 bis 162° C schmilzt.

UV:e₂₆₆=435;e₃io = 200.

Beispiel 2

Die Lösung von 1,5 g 7«-Methyl-/l¹-³-⁵<¹⁰>-östratrien-l,3,17/?-triol-l,3-diacetat in 70 ml Benzol wird durch Abdestillieren von 20 ml Lösungsmittel azeotrop

ίο getrocknet. In gleicher Weise wird die Lösung von 15 mg p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Benzol von Feuchtigkeit befreit. Nach Abkühlung auf O⁰C werden beide Lösungen vereinigt, mit 1 ml Dihydropyran versetzt und 1,5 Stunden gerührt. Danach wird mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,4 g 7a-Methyl-

hydropyranyläther als chromatographisch einheitliches Öl.

UV: ε₂₀₇ = 16 800; ε₂₆₆ = 394.

Beispiel 3

3 g 7oc- Methyl -Δ ¹^¹⁰) -östratrien-1,3,17/3 -trioll,3-diacetat-17/5-tetrahydropyranyläther werden in 100 ml Methanol durch Erwärmen gelöst, und die Lösung wird unter Rühren wieder abgekühlt. Dazu gibt man eine Auflösung von 1,3 g Kaliumcarbonat in 13 ml Wasser und rührt 1,5 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur. Der Verseifungsansatz wird in die lOfache Menge eiskalte gesättigte Natriumchloridlösung gegeben und mit Eisessig genau neutralisiert. Man filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 1,2 g 7a-M:thyl-^¹-³-⁵(¹⁰>-östratrien-l,3,17/S-trioI-17/?-tetrahydropyranyläther als chromatographisch einheitliches Öl.

UV: ε₂₀₆ = 35 100; ε₂₈₁ = 2080; ε₂₈₅ = 2050.

Beispiel 4

1,5 g 7<x-Methyl-4¹-³-⁵<¹°>-östratrien-l,3,17/?-triol-1,3-diacetat werden in 5 ml Pyridin gelöst, mit 5 ml Essigsäureanhydrid versetzt und 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Danach gibt man den Ansatz in die lOfache Menge Eiswasser, filtriert den Niederschlag ab und trocknet im Vakuum. Man erhält 1,4 g 7a-Methyl-zl^l-³-⁵<^lo>-östratrien-l,3,170-triol-triacetat als chromatographisch einheitliches Öl.

₂₀₆ = 20 700;ε₂₆₆=371.

Beispiel 5

2,7 g 7a-Methyl-zl¹-³-⁵(¹⁰>-östratrien-l,3-diol-17-on-1,3-diacetat werden in 50 ml Methanol mit 5 ml verdünnter Salzsäure (1:1) 2,5 Stunden unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Anschließend wird abgekühlt, in 500 ml eiskalte Natriumchloridlösung eingerührt, der Rückstand abfiltriert und über Phosphor-pentoxyd im Vakuum bei 50⁰C getrocknet. Man erhält 2 g 7#-Methyl-/l¹'³-⁵(¹⁰)-östratrien-l,3-diol-17-on.

UV: ε₂₀₈ = 37 100; ε₂₈₁ = 2070; ε₂₈₆ = 2120.

Zur Lösung von 2,2 g 7a-Methyl-J¹-^3>6<¹⁰>-östratrien-l,3-diol-17-on in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man 12,5 ml Dihydropyran und 500 mg p-Toluolsulfonsäure. Die Mischung läßt man 36 Stunden bei Raumtemperatur und 8 Stunden bei 5O⁰C

reagieren. Danach fügt man 2 ml Pyridin zu und engt stoff erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur die Lösung am Rotationsverdampfer ein. Der Rück- wird der Ansatz in Eiswasser gegeben, 1 Stunde gestand wird in Äther aufgenommen, die Lösung m:t rührt und dann der Niederschlag abfiltriert, mit Was-Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man ser gewaschen und getrocknet. Man erhält 17a-Äthierhält 2,5 g 7i\.-Methykd¹-³-⁵<¹⁰>-östratrien-l,3-diol- 5 nyl^Ä-methyl-^-^^-östratrien-l^n/J-triol-l^, n-on-l.S-bis-tetrahydropyranyläther. 17/3-triacetat.

UV: ε₂₀₈ = 31600 (Endabsorption); ε₂₇₇ = 1750; UV: ε₂₀₅ = 38 300; ε₂₈₄ = 2100. ε₂₈₁ = 1770.

Aus l,'<7g Magnesiumspänen und 4,3 ml Methyl- io Beispiel 9 ^

j „iu vru'd in 50 ml Äther eine Grignardlösung her- Die Lösungen von 1,2 g 17a-Äthinyl-7oc-methyl-

g2Stellt. Dazu tropft man die Lösung von 3 g 7a-Me- ^¹-³-^s(¹⁰>-östratrien-l,3,17/S-triol-l,3-diacetat in 70 ml thyl-J^1>3'⁵'¹⁰>-östratrien-l,3-diol-17-on-l,3-bis-tetra- Benzol und von 10 mg p-Toluolsulfonsäure in 20 ml hydropyranyläther in 50 ml absolutem Benzol. Man Benzol werden auf jeweils das halbe Volumen einrührt 4 Stunden bei Raumtemperatur, kühlt auf 0⁰C 15 gedampft, abgekühlt, vereinigt und mit 1 ml Dihydroab und zersetzt mit Ammoniumchloridlösung. Danach pyran versetzt. Diese Mischung wird 1 Stunde bei trennt man die organische Phase ab und schüttelt die Raumtemperatur gerührt, anschließend mit eiskalter wäßrige Phase mehrere Male mit Äther aus. Die Natriumbicarbonatlösung geschüttelt und mit Wasser Ätherphasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, neutral gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,2 g 7α,17α- 2o und Beseitigen des Lösungsmittels erhält man 1,1 g Dimethyl-zl^-s^-ostratrien-l^n/i-triol-l^-bis- 17«-Äthinyl-7oc-methyl-zl^l-³-⁵<^lo)-östratrien-l,3,17_J8-ί) tetrahydropyranyläther. triol-l,3-diacetat-17)S-tetrahydropyranyläther.

UV: ε₂₀₈ = 31 500; ε₂₇₇ = 1780; ε₂₈₁ = 1710. UV: ε₂₀₇ = 16 800; ε_26β = 394.

Beispiel6 ²⁵ Beispiel 10

Aus 8,3 g Magnesiumspänen und 26,1ml Äthyl- 1,5 g 17a-Äthinyl-7«-methyl-Zl^1>3-⁵(¹⁰>-östratrien-

bromid stellt man in 120 ml absolutem Tetrahydro- l,3,17j8-triol-l,3-diacetat-17)S-tetrahydropyranyläther

furan eine Grignardlösung her, aus der man durch 1- werden — wie im Beispiel 3 beschrieben — verseift

bis 2stündiges Einleiten von Acetylen die Acetylen- 30 zu 17Ä-Äthinyl-7a-methyl-.d^li3'⁶<¹⁰)-östratrien-l,3₎

magnesiumbromidverbindung erhält. Zu dieser Suspen- 17/?-triol-17/?-tetrahydropyranyläther.

sion tropft man eine Lösung von 2 g 7«-Methyl- πν· * —is mn·* — ?η7η· * —-)nw Ji.».«(io).₅stratrien-l,3-diol-17-on-l,3-diacetat in ^UV' ^£206 ~ ^{35 10}°' ^£281 ~ ^{2070> ε}™ ~ ²⁰⁵⁰· 50 ml Tetrahydrofuran und rührt diese Mischung . -I₁₁ 20 Stunden bei 70⁰C unter Argon. Nach Abkühlung 35 B e 1 s ρ 1 e I 11 ^ wird die Reaktionsmischung mit gesättigter, wäßriger Zu einer Lösung von 1,3 g 17a-Äthinyl-7a-methyl-Ammonchloridlösung zersetzt, die organische Phase <d^1>3'⁶<¹⁰>-östratrien-l,3,17/3-triol-17/?-tetrahydropyraabgetrennt und die wäßrige Phase einige Male mit nyläther in 150 ml Äther gibt man eine ätherische Di-Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen azomethanlösung, bis die gelbe Farbe längere Zeit werden mit gesättigter Natriumchloridlösung ge- 40 bestehen bleibt. Danach läßt man die Reaktionswaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach lösung 16 Stunden stehen, zerstört das überschüssige Verdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rück- Diazomethan mit Eisessig und vertreibt das Lösungsstand wird über Silicagel chromatographiert. Man mittel. Man erhält 1,2 g 17a-Äthinyl-7a-methyleluiert mit Benzol/Essigester (8+2) 17«-Äthinyl- Δ ¹^³W)-östratrien-1,3,17/?-triol-1,3-dimethyläthei-7Ä-methyl-Zl ¹'³'⁵<¹°)-östratrien-l,3,17/3-triol. 45 n/J-tetrahydropyranyläther.

UV: ε₂₀₇ = 38 200; ε₂₈₆ = 2050. UV: ε₂₀₅ = 38 100; ε₂₈₄ = 2050.

Beispiel 7 Beispiel 12

2 g 17a-Äthinyl-7«-methyl-^¹'³-^s(¹°)-Östratrien-l,3, 50 In etwa 300 ml flüssiges Ammoniak werden bei 17/9-triol werden in 5 ml Pyridin unter Kühlung gelöst —80 bis —6O⁰C nach Zugabe einer Spur Eisen(III)-un 1 mit 5 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Die Reak- nitrat 13,8 g Natrium in kleinen Stücken eingetragen, ti Dnslösung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur wobei vor jeder Zugabe das Verschwinden der blauen stehen gelassen und anschließend in die lOfache Menge Farbe abgewartet wird. Nach der Alkalimetallzugabe Eiswasser gegeben. Der ausgefallene Niederschlag 55 werden langsam 24,6 g l,4-Dichlorbutin-(2)- zugewird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet tropft und 30 Minuten nachgerührt. Danach gibt man und aus Diisopropyläther und Methylenchlorid um- 4,8 g 7«-Methyl-zl¹'³'⁵(¹⁰'-östratrien-l,3-diol-17-onkristallisiert. Man erhält 2 g 17«-Äthinyl-7oc-methyl- 1,3-bis-tetrahydropyranyläther in 50 ml absolutem ^1.3,6(10).östratnen-l,3,17)3-triol-l,3-diacetat vom Tetrahydrofuran zu und rührt 2 Stunden bei —40⁰C. Schmelzpunkt 140 bis 141⁰C. 60 Dann wird mit Ammoniumchlorid zersetzt und das

Tjγ. _{ε =}i8 800* ε = 401 Ammoniak bei Raumtemperatur abgedampft. Der

²⁰⁷ ' ²⁶⁶ ' Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen,

_R . . . _R die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und

Beispiel ö eingedampft. Man erhält 3,8 g 17a-Butadiinyl-7«-me-

Eine Mischung aus 3 g 17«-Äthinyl-7«-methyl- 65 thyl-zJ^^^^'-ostratrien-l^.n^-triol-l^-bis-tetra-4¹-³'⁶(¹⁰)-östratrien-l,3,17oc-triol-l,3-diacetat, 15 ml hydropyranyläther. Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid wird 10 Stunden im Ölbad (15O⁰C Badtemperatur) unter Stick- UV: ε_20β = 31 700;ε₂₅₃ = 500;ε₂₈₅ = 170;ε₃₀₅ = 155.

9 10

„.·.■, -,-, 17«-Butadiinyl-7a-methyl-/l^1>3<5(10)-östratrien-l,3,

D (/ 1 ο L) 1 C 1 U ,_ _Λ · *

^F _ 17/3-tnol.

Zu 1,1 g Lithiumspänen in 400 ml absolutem Äther _nv _ _1Rim — onsn

gibt man 11,4 g Methyljodid in 200 ml absolutem ' ²⁰⁷ ~ ' ²⁸⁸ ~

Äther tropfenweise zu. Nach kurzem Erhitzen wird 5 .

auf 0⁰C abgekühlt, und unter Stickstoffgas werden _ ^{ßeispiel 15}

40 g trans-Dichloräthylen in 100 ml absolutem Äther 1,5 g 17<x-Äthinyl-7a-methyl-d^1<3>5<¹⁰⁾-östratrien-

innerhalb 30 Minuten zugefügt. Das Kühlbad wird l,3,17/3-triol-l,3-bis-tetrahydropyranyläther werden

entfernt und das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden bei — wie im Beispiel 8 beschrieben — acetyliert zu

Raumtemperatur gerühit. Zu dieser Lösung von Li- io 17a-Äthinyl-7ix-methyl-/l^l'^3>5<¹⁰>-östratrien-l,3,17/3-

thium-chlor-acetylen werden 4,6 g 7a-Methykd¹·³· triol-l^-bis-tetrahydropyranyläther-n/J-acetat.

«(ίο), östratrien -1,3-diol-17-on-1,3-bis- tetrahydro- uv.» n «d· „ λπίπ- ,. mn

1-1 ·■?/-« ι ι ι -τ- ι ι · ι Ii U V: £₂os — Jl -3W; ε₂₇₇ = 1//U; ε₂ο₀ = l/AI,

pyranyläther in 150 ml absolutem Toluol innerhalb ^{20S 2}" ⁸⁰

von 30 Minuten zugegeben. Die Mischung wird

1,5 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach 15 B e i s ρ i e 1 16

Abkühlung auf 0⁰C wird das Reaktionsgemisch mit

einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung 1,1 g 17«-Äthinyl-7a-methyl-zl¹'³'⁵<^l0'-östratrien-

zersetzt und mit Äther ausgezogen. Die ätherische l,3,17/S-triol-l,3-bis-tetrahydropyranyläther-17/S-acetat

Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natrium- . werden — wie im Beispiel 14 beschrieben — der

sulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungs- 20 Ätherspaltung unterworfen. Man erhält 17x-Äthinyl-

mittels erhält man 2,5 g nÄ-Chloräthinyl^oc-methyl- 7a-methykd¹'³-⁵<^l0>-östratrien-l,3,17/S-triol-17/?-acetat.

A 1.3.S(IO). östratrien-1,3,17/3- triol-l^-bis-tetrahydro-

pyranyläther.

UV: ε₂₀₈ = 31 600; ε₂₇₇ = 1730; ε₂₈₁ = 1760. B e i s ρ i e 1 17

. Eine Lösung von 1,9 g 17.\-Äthinyl-7.x-methyl-

Beispiel 14 zl¹.³-⁵(io).östratrien-l,3,170-triol-l,3-diacetat in 50ml

Zur Lösung von 1 g na-Butadünyl^a-methyl- Diäthyläther wird mit 1 g Lindlar-Katalysator ver-

^1.3.5(10). östratrien-1,3,17/3- triol-1,3- bis-tetrahydro- setzt und bis zur Aufnahme von 1 Mol-Äquivalent

pyranyläther in 15 ml Methanol wird die wäßrige 30 Wasserstoff hydriert. Danach wird vom Katalysator

Lösung von 1 g Oxalsäure in 3 ml Wasser gegeben und abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Man

die Mischung 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Danach erhält 1,8 g 17«-Vinyl-7*-methyl-zl^l>3>5<¹⁰>-östratrien-

gibt man den Ansatz in eiskalte Natriumchloridlösung, l,3,17/S-tiiol-l,3-diacetat.
saugt den Niederschlag ab, wäscht den Füterrückstand

mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 0,7 g 35 U V: ε₂₀₄ = 19 200; ε2₇₅ = 470.

Claims (1)

1 2 Die Erfindung betrifft l-Hydroxy^Ä-methyl-östra-Patentansprüche: diol-Derivate der allgemeinen Formel

1. Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxy- 5 Tx-methyl-östradiol-Derivaten der allgemeinen Formel