DE2107579B2 - Neue Steroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltendes Mittel - Google Patents

Description

20

oder

bedeutet und wobei R₁ für H oder eine Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen und R₂ für H oder eine niedrige Alkylgruppe steht

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß man das entsprechende 17a-Propadienyl-Steroid mit einem Jodmethylmetalljodid, worin das Metall ein Oxydationspotential von zwischen etwa +0,25 und +1,18VoIt besitzt, in Abwesenheit von Alkyljodiden, in einem Ätherlösungsmittel behandelt

3. Heilmittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche TrägeF- und/oder Hilfsstoffe.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 17h - Methylenpropylcyclopentanohydrophenantren-Derivate und auf ein Verfahren zu deren Herstellung.

Die neuen Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel:

OR₁

CH — C = CH₂

\ /
CH,

45

worin A =

/Vh

oder

bedeutet und wobei R₁ für H oder eine Acylgruppe

OH
c- CH = C = CH₂

mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen und R₂ für H oder eine niedrige Alkylgruppe steht

Die I7«t-Methylencyclopropyl- Gruppe kann auch ids 17«-(I',2'-Methylenprop-2'-en-l'-yl) bezeichnet werden Die Carboxyiacylreste der erfindungsgeinäßen Verbindungen enthalten weniger als 12 Kohlenstoffatome und können eine geradkettige, ver-2!weigtkettige, cyclische oder cycloaliphatische Struktur besitzen. Sie können gesättigt ungesättigt oder aromatisch sein und mit funktionellen Gruppen, wie 2. B. Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Äcyioxy mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitro, Amino, Halogen und ähnlichen Substituenten substituiert sein. Typische Ester sind z. B. Acetat, Propioitat, önanthat Benzoat, Trimethylacetat, t-Butylacetat Phenoxyacetat, Cyclopentylpropionat, Aminoacetat, /i-Chlorpropionat, Adamantoat, Dichloracetat usw.

Die neuen Verbindungen mit einer 3-on-4-en-Struktur zeigen eineantiösirogene Gelbkörper- und pituitiire Hemmwirkung und sind daher wertvoll für die Regelung der Empfängnis und verschiedener Menstruationsstörungen. Die können in Form üblicher pharmazeutischer Präparate und in den notwendigen Dosierungen wie bekannte Verbindungen mit ähnlicher Wirkung, wie z. B. Norethisteron. verabreicht und verwendet werden.

Die neuen Verbindungen mit einer I^{1 5}" -Trienstruktur besitzen eine östrogene und antiandrogene Wirkung und können bei entsprechenden I ndikationen. wie z. B. östrogenmangel, Klimakterium usw.. angewendet werden. Diese Verbindungen können auch in der Veterinärmedizin wie bekannte östrogene und zur Fruclubarkeitskontrolle verwendet werden. Diese Mittel besitzen weiterhin eine antiandrogene Wirkung und sind so gut zur Behandlung von Akne. gutartigen Prostatahypertrophien und Hirsutismus bei weiblichen Patienten geeignet. Sie können wie übliche pharmazeutische Präparate und in den notwendigen Dosierungen verabreicht und verwendet werden.

Das neue Verfahren zur Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß man das entsprechende I7i/-Propadienyl-Steroid in einem Ätherlösungsmittel mit dem Jodid eines Jodmelhylmetalls in Abwesenheit von Alkyljodiden behandelt, wobei das Metall ein Oxydationspotential zwischen +0,25VoIt und 1,18VoIt (s. Charles D. H ο d g m e n. Handbook of Chemistry and Physics, 42. Ausgabe, 1960-1961, Chem. Rubber Publishing Co., S. 1740) besitzt. Vorzugsweise liegt das Oxydationspotential etwa bei 0,76 Voll, wie /. B. bei 2)ink und C hrom

Die Reaktion verläuft wie folgt:

OH

C =CH

(17a-Spiropentylderivat)

Die als Ausgangsmaterial verwendeten 17«-Propadjeayl'17/ί-hydroxy-Steroide sind bekannte VerbinduBgen, die z. B. in den USA.-Patenischrtften 33 92 165 und 33 92 166 beschrieben sind. Sie können »uch gemäß den Verfahren der deutschen Offentegungsschriften 20 18 087 und 20 18 055 hergestellt werden.

Das JodmethylmetaUjodid-Reagens wird erhalten, indem man Methytenjodid mit einem Paar von Metallen, bestehend aus einem wie oben beschriebenen Metall und einem anderen Metall, das ein Oxydationspotential von zwischen etwa —0,3 und -1,7 Volt besitzt, wie z. B. Kupfer, Quecksilber, Silber, Palladium usw., in einem fur die Reaktion zu verwendendem Lösungsmittel, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur etwa 1 bis 4 Stunden, gegebenenfalls in Gegenwart von katalytischcn Jodmengen, behandelt. Geeignete Metallpaare, die nach bekannten Verfahren hergestellt werden können, sind z. B. ZinkKupfer. Zink/ Palladium, Zink/Silber. Chrom Kupfer, Chrom Palladium usw. Das bevorzugte Metallpaar ist Zink Kupfer.

üblicherweise verwendet man einen Tberschuß an Jodmethylzinkjodid von zwischen etwa 1,5- bis 5molaren Äquivalenten, vorzugsweise etwa 2- bis 3molare Äquivalente, pro Mol Ausgangsallen.

Die Reaktion wird vorzugsweise in Diäthyliither als Lösungsmittel in Gegenwart einer geringen Menge eines anderen ätherischen organischen Lösungsmittels, wio r. B. Dimethoxyäthan, unter praktisch wasserfreien Bedingungen am Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt. Geeigneterweise verdampft man zu Anfang einen Teil der Reaktionsmischung, der etwa 10 bis 90% des ursprünglichen Volumens betragen kann, um so das sich während der Reaktion bildende Methyljodid zu entfernen, wobei man in bestimmten Abständen zusätzliche Äthermengen zufügt, so daß das Volumen der Reaktionsmischung konstant bleibt. Nach Entfernung des Methyljodids wird die Reaktion unter Rückflußbedingungen eiwa 3 bis 72 Stunden lang fortgesetzt. Es können jedoch auch andere Ätherlösungsmitlel verwendet werden, wie 7. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan, Diäthylenglykoldimethyläther. Triäthylenglykoldimethyläther usw., wobei die Reaktionsmischung auf Temperaturen zwischen etwa 40 und 70 C für eine Zeit zwischen etwa 3 und 72 Stunden erhitzt wird.

Die erhaltenen Verbindungen können nach üblichen Verfahren isoliert werden, z. B. indem man die Reaktionsmischung in eine geeiste Ammoniumchlortdlösung schüttet, dann die organische Phase abtrennt, die wäßrige Phase mit einem in Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert, das Lösungsmittel verdampft und die neuen Verbindungen nach bekannten Verfahren abtrennt, wie /. B. Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation.

Die eriindungsgemäßen n.i-Mcthylencyclopropyl-Verbindungen können nach bekannten Verfahren in die entsprechenden 17/i-Acyloxyderivate übergeführt werden.

So kann man sie mit einer entsprechenden Carbonsäüreanhydridlösung oder in Mischung mit der entsprechenden Carbonsäure und in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, umsetzen.

Die nachfolgende Darstellung und die Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, jedoch nicht beschränken.

Herstellung des Jodmethylzinkjodids

Eine Mischung aus 2 g Kupfer(l IVacetat und 20 ecm Essigsäure W;rd 5 Minuten lang gekocht. Die erhaltene Lösung wird vom ungelösten Kupfer(H)-acetat abdekantiert und während einer Minute zu einer gut gerührten homogenen Suspension von 15 g (0,23 Grammatom) Zinkpuder in 15 ecm kalter Essigsäure gegeben. Das so erhaltene Zink/Kupfer-Paar

ίο wird durch Filtrieren abgetrennt, einmal in 20 ecm Essigsäure gewaschen, darauf mit trockenem Äther, bis der Geruch der Essigsäure verschwunden ist, wobei man darauf achten muß, daß das Paar nicht vollkommen trocknet.

•5 Das feuchte Zink Kupfer-Paar wird dann in einen 100 ecm fassenden Dreihalskolben gegeben, der mit einem Rückflußkühler und einem Trichter versehen ist, durch den dann 20 ecm wasserfreier Äther und ein Jodkris'all eingefüllt werden. Wenn die Farbe des Jods verschwunden ist, werden 10 g Methylenjodid zugefügt; binnen weniger Minuten kocht die Mischung spontan. Darauf wird tropfenweise eine Mischung aus 25 g Methylenjodid und 50 ecm wasserfreiem Äther während 30 Minuten zugefügt. Man laßt die Reaktionsmischung sich 1 Stunde lang spontan zum Rücktluß erhitzen, danach wird eine weitere Stunde zutn Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird dann in Eis gekühlt und in einem geschlossenen System filtriert. Durch Zugabe von Äther wird das

jo Volumen ces Filtrats. das das Jodmethylzinkjodid-Reagens enthält, auf 80 ecm gebracht.

Beispiel 1

Einer Lesung aus 1,8 g n.i-Propadienylöstr^-en-17/<-ol-3-oti in 40 ecm trockenem Äther wurden 5 ecm wasserfreies Dimethoxyäthan zugefügt, und der erhaltenen Mischung wurden während einer Stunde kurz vorher aus 11 g Zink Kupfer-Paar, 25 g Methylenjodid uid 70ecm Äther hergestelltes Jodmethylzinkjodid-Reagens zugetropft, wobei der Äther aus der Reaktiansmischung mit solch einer Geschwindigkeit abdesi illiert wurde, daß das Gesamtvolumen der Reaktionsinischung konstant blieb. Auch nachdem das gesamte Reagens zugegeben worden war, wurde weiter Äther abdestilliert, bis praktisch der gesamte Äther abd:stilliert war. Dann wurden 70 ecm frischer Äther zugefügt und die Destillation eine weitere Stunde fortgesetzt, wobei das Volumen durch kontinuierliche Zugabe frischen Äthers konstant gehalten wurde. Di rauf wurde die Reaktionsmischung 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt, in Eis gekühlt und in eine 10°/oige wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht einige Mal mit Äther extrahiert.

Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne gedampft. Der Rückstand wurde auf 100 g Florisil (Handelsname für synthetisches Magnesium-Silikat) chromatographisch behandelt.

Die Fraktion, die mit Äther/Hexan 2: 1 und Äther eluiert worden waren und die gewünschten Produkte enthielten, wurden mit Hilfe von Dünnschichtchromatographie in einem Hexan/Äthylacetat-System (2: 1) weiter gereinigt, und man erhielt so 17(i-(l',2'-Methylenprop-2'-en-l'-yl)-östr-4-en-17/y-ol-3-on, das aus Äther/Pentan auskristallisiert wurde (F. = 122 bis 123°C) und das weniger polare Produkt 17-t-Spiropentylöstr-4-en-17/;-ol-3-on.

Beispiel 2

Das wie oben beschrieben hergestellte Jodmethylzinkjodid-Reagens wurde 5 ecm wasserfreiem Dimethoxyäthan zugefügt, worauf sich ein weißer Niederschlag bildete. Die erhalten" Suspension wurde während eines Zeitraums von einer Stunde einer Lösung von 1,6 g na-Propadienyl-S-methoxyöstral,3,5(10)-trien-17/i-ol in 30ccm trockenen Äther zugetropft, wobei etwa 40 ecm Äther von der Reaktionsmiscbung abdestilliert wurden. Nachdem die Zugabe beendet war, betrug das Gesamtvolumen der Reaktionsmischung etwa 70 ecm. Es wurde noch eine halbe Stunde weiter Äther abdestilliert, wobei das Volumen durch kontinuierliche Zugabe von frischem Äther konstant gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann für 48 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in eine 10%ige wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Die organische Schicht wurde dann abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde

einige Male mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurdenüberNatriumsulfatgetrocknet undzurTrockne verdampft. Der öligeRückstand wurde auf 100 g Florisil chromatographiert Die mit Hexan/ Äther (90:10) eluierten Fraktionen wurden vereinigt,

ίο zur Trockne verdampft und mit Hilfe von Dünnschichtchromatographie in Hexan/Äthylacetat (4:1) weiter gereinigt; man erhielt 17a-(r,2'-Methylenprop-2'-enl'-yl)-3-methoxyöstrl,3,5(!0)-trien-17/i-ol (F. = 114 bis 117° C), das aus Hexan rekristallisiert

wurde und das weniger polare Produkt 17a-Spiropentyl-3-methoxyöstr-1,3,5(10)-trien-17/»-öl.

Claims (1)

1. 2! 07

   Patentansprüche:
   1. Neue Steroide der allgemeinen Formel 1 OR₁

   CH₇

   worin A =