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Verfahren zur Herstellung von in 8 (9)-Stellung ungesättigten Steroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 8(9)-Stellung ungesättigten
Steroiden, die in den Ringen B und C die Struktur
besitzen, worin R :eine Hydroxyl- oder eine Ketogruppe bedeutet. Diese Verbindungen
sind als Zwischenprodukte bei der Synthese von Steroidhormonen von Wert, welche
ein Sauerstoffatom an das llständige Kohlenstoffatom gebunden enthalten, wie die
Nebennierenhormone Corticosteron, Cortison und Kendalls Verbindung F.
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Das erfindungsgemäße Verfahren geht von. entsprechenden, in 7-Stellung
ungesättigten 7-Acyloxy-9, 11-oxidosteroiden aus und besteht .darin, daß man diese
Verbindungen mit einem Hydrolysierungsmittel behandelt und gegebenenfalls die so
erhaltenen in 8(9)-Stellung ungesättigten 7-Keto-11-oxysteroidemit Chromsäure oxydiert.
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Die für das erfindungsgemäße Verfahren angewandten Ausgangsstoffe
werden durch Epoxydation von in 7, 9(11)-Stellung ungesättigten 7-Acyloxysteroiden,
die ihrerseits nach dem Verfahren des deutschen Patentes 1001262 erhältlich sind,
hergestellt. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden
Erfindung Schutz nicht begehrt.
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Das in 7-Stellung ungesättigte 7-Acyloxy-9,11-oxydosteroidwirderfindungsgemäßmiteineralkoholischen
Lösung eines Alkalihydroxyds, wie äthylalkohol.ischem Kal;iumhydroxyd, methylalkoholischem
Kaliumhydroxyd oder methylalkoholischem Natriumhydroxyd, behandelt; hierbei werden
die 9, 11ständige Epoxygruppe sowie andere im 1:Iolekül enthaltenen hydrolysierbare
Substituenten hydrolysiert. Diese Hydrolyse wird zweckmäßig in der Weise ausgeführt,
daß man das in 7-Stellung ungesättigte 7-Acyloxy-9, 11-oxidosteroid in einer alkoholischen
Lösung des Alkalib:ydroxyds löst und die entstandene Lösung bei Rückflußtemperatur
.erhitzt.
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Man kann auch wahlweise das in 7-Stellung ungesättigte 7-Acyloxy-9,
11-oxidos.teroi.d mit einem milden Hydrolisierungsmittel (statt mit alkoholischer
Alkalihydroxydlösung) behandeln, wodurch die Hydrolyse der Enolacylatgruppe und
der Epoxygruppe ohne Beeinflussung anderer hydrolysierbarer Substituenten, z. B.
von Esterbindungen, erfolgt. Zu dieser Teilhydrolyse behandelt man zweckmäßig das
Ausgamgssteroid bei etwa Raumtemperatur mit Wasser oder vorzugsweise mit einer wäßrigen
Lösung eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z. B. einer wäßrigen Löung von
Aceton oder eines niedermolekularen aliphatischen Alkohols, wie Methanol oder Äthanol.
Diese Teilhydrolyse wird gewöhnlich bei in 7-Stellung ungesättigten 7-Acyloxy-9,
11-oxidosteroiden angewendet, welche mindestens einen weiteren Estersubstituenten
enthalten, wie 9, 11-Oxidö-7, 22-ergostadiien-3, 7-diol-3, 7-diacylate, z. B. 9,
11-Oxido-7, 22-ergostadien-3, 7-diol-3, 7-diacetat, 9, 11-Oxido-7-cholesten-3, 7-diol-3,
7-diacylate, ferner von entsprechenden Verbindungen der Stigmastan-, Cholansäure-,
Allocholansäure- und Ätiocholansäu@rereihe.
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Zur Bildung eines llständgen Ketosubstituenten im Molekül wird das
in 8(9)-Stellung ungesättigte 7-Keto-11-oxysteroid mit einem starken Oxydationsmittel,
wie Chromsäure, behandelt. Diese Oxydation wird bei Verwendung von Chromsäure als
Oxydationsmittel zweckmäßig so durchgeführt, daß man das 7-Keto-11-oxvsteroid in
Aceton löst, zu dieser Lösung eine Lösung von Chromsäure in wäß.riger Schwefelsäure
zusetzt und das Gemisch etwa 1 Stunde bei etwa Raumtemperatur reagieren läßt.
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Es ist bekannt, ,gesättigte 9, 11-Oxido-7-ketostero.ide zu in 8-Stellung
ungesättigten 7-Keto-11-oxysteroiden
zu hydrolysieren. Bei dem
Verfahren der Erfindung wird nicht von gesättigten 9, 11-Oxido-7-ketosteroiden,
sondern von einem Enolacylat, d. h. einem in 7-Stellung ungesäti.gten 7-Acyloxy-9,
11-oxiidosteroid ausgegangen, welches hydrolytisch in ein in 8(9)-Stellung ungesättigtes
7-Keto-11-oxysteroid umgewandelt wird, wobei also die Doppelbindung aus der 7-Stellung
in die 8(9)-Stellung wandert. Dieser Reaktionsverlauf war auf Grund der bekannten
hydrolytischen Umsetzung gesättigter 9- 11-Oxido-7-ketosteroide nicht vorauszusehen.
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Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1 400 mg 9, 11-Oxido-7, 22-ergostadien-3, 7-diol-3, 7-diacetat, welches
durch Epoxydation von 7, 9(11), 22-Ergostatrien-3, 7-diol-3, 7-diacetat mit Perbenzoesäure
erhalten wurde, wird in wäßrigem Methylalkohol gelöst. Man läßt die entstandene
Lösung etwa 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das kristalline Material, welches
sich in Form von zusammenhängenden Nadeln abscheidet, wird durch Filtration gewonnen
und ,getrocknet. Man erhält 300 mg 8(9), 22Ergostadien-3, 11-diol-7-on-3-acetat;
Schmelzpunkt 183 bis 192°.
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Dieses Material wird aus Methanol umkristallisiert, wodurch man die
im wesentlichen reine Verbindung erhält; Schmelzpunkt 194 bis 196°.
| Analyse für C30 H46 04 |
| Berechnet ... ........... C 76,55, H 9,85, |
| gefunden ............... C 76,48, H 9,60. |
Beispiel 2 100 mg 9, 11-Oxido-7, 22-ergostadien-3, 7-diol-3, 7-diacetat werden in
einer 1 n-Lösung von Natriumhydroxy:d in Methanol gelöst; die entstandene Lösung
wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser verdünnt
und das kristalline Material, welches sich ausscheidet, durch Filtration gewonnen,
wodurch man rohes 8(9), 22-Ergostadien-3, 11-diel-7-on erhält. Dieses Material wird
durch Umkristallisation aus Aceton gereinigt und ergibt 90 mg der praktisch reinen
Verbindung in Form von seidigen Nadeln; Schmelzpunkt 213 bis 215°; .? max. 255 mu;
E o/o 197 (Alkohol).
| Analyse für C28 H44 03 |
| Berechnet ............. C 78,46, H 10,34, |
| gefunden .............. C 78,20, H 10,24. |
Beispiel 3 160 mg 8(9),22-Ergostadi-en-3, 11-diol-7-on-3-a,cetat, hergestellt nach
Beispiel 1, werden in 10 ccm Aceton gelöst. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung
von 23 mg Chromsäure in 1 .ccm 2n-Schwefelsäure. Man läßt das entstehende Gemisch
etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur reagieren und dampft das Aceton im Vakuum ab-.
Das verbleibende Produkt wird mit Wasser verdünnt und das kristalline Produkt, welches
sich ausscheidet, durch Filtration abgetrennt und getrocknet, wodurch man rohes
8(9), 22-Ergostadien, 3-ol-7, 11-d'ion erhält; Schmelzpunkt 115 bis 126°. Dieses
Produkt wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 90 mg der praktisch reinen
Verbindung; Schmelzpunkt 135 bis 136°; .? max. 265 m#t; Eo/o 193 (Iso-octan). Beispiel
4 a) Eine aus 1,46g 3, 7-Diacetoxy-7, 9(11)-choladiensäuremethylester durch Epoxydation
mit Perbenzoesäure hergestellte Menge 3, 7-Diacetoxy-9, 11-oxido-7-cholensäuremethylester
wird in 7 ccm 85o/oigem wäßrigem Methanol gelöst. Man läßt die Lösung etwa 24 Stunden
bei Raumtemperatur stehen. Das Lösungsmittel wird nun im Vakuum eingedampft und
das verbleibende Produkt mit Äther verrieben. Das kristalline Produkt wird abfiltriert
und getrocknet, wodurch man 0,14g 3-Acetoxy-7-keto-11-oxy-8(9)-cholensäuremethylester
erhält. Dieses Material wird durch Umkristallisation aus Äthylacetat gereinigt,
wodurch man die praktisch reine Verbindung erhält; Schmelzpunkt 171 bis 173°.
| Analyse für C27 H46 O6 |
| Berechnet .............. C 70,40, H 8,75, |
| gefunden .............. C 70,37, H 8,98. |
Ä max. 2540 A; Ei m =180, [a]o° =-I-8° (Chloroform) .
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b) 30 mg Chromtrioxyd werden in 0,4 ccm 10o/oiger wäßriger Schwefelsäure
gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren bei etwa 20° zu einer Lösung von etwa 100
mg 3-Acetoxy-7-keto-ll-oxy-8(9)-cholensäuremethylester in 10 ccm Aceton gegeben.
Das entstandene Gemisch wird 1 Stunde bei 20° gerührt. Der unlösliche Chromrückstand
wird abfiltriert und: mit etwas Aceton gewaschen. Die filtrierte Acetonlösung und
die Waschflüssigkeiten werden in 100 ccm Eiswasser eingegeben. Das ausgefallene
kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Wasser säurefrei gewaschen und getrocknet,
wodurch man 80 mg 3-Acetoxy-7, 11-diketo-8(9)-cholensäurernethylestererhält. Dieses
Material wird aus Äthanol umkristallisiert und liefert die praktisch reine Verbindung;
Schmelzpunkt 114 bis 115°.
| Analyse für C27 H38 O6 |
| Berechnet .............. C 70,70, H 8,35, |
| gefunden ............ C 70,93, H 8,30. |
[a11 D0
= -I--42° (Chloroform) ; i, max. 2710A, Eil =183.