DE1493167A1 - Steroidaether und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Steroidaether und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE1493167A1
DE1493167A1 DE19651493167 DE1493167A DE1493167A1 DE 1493167 A1 DE1493167 A1 DE 1493167A1 DE 19651493167 DE19651493167 DE 19651493167 DE 1493167 A DE1493167 A DE 1493167A DE 1493167 A1 DE1493167 A1 DE 1493167A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
diol
androstane
ether
methyl
ethylene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19651493167
Other languages
English (en)
Other versions
DE1493167B2 (de
DE1493167C3 (de
Inventor
Neumann Dr Friedmund
Mueller Dr Hans
Wiechert Dr Rudolf
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of DE1493167A1 publication Critical patent/DE1493167A1/de
Publication of DE1493167B2 publication Critical patent/DE1493167B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1493167C3 publication Critical patent/DE1493167C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

  • Steroidäther und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroidäthem der Teilformel worin Reinen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen--oder cycloaliphatischen, vorzugsweise niederen Alkylrest, Z ein Wasserstoffatom oder die Methyl-Gruppe und Y eine gesättigte oder ungesättigte C-C-Bindung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man die freie 3a- oder 3ß-Hydroxylgruppe entsprechender Ausgangssteroide nach an sich bekannten Methoden mit dem gewünschten Alkohol in Gegenwart einer starken Säure bei Temperaturen von etwa 00C bis zum Siedepunkt des benutzten Alkohols veräthert und im Primärprodukt gleichzeitig anwesende freie bzw. im Verlauf der Reaktion frei gewordene Hydroxy'-gruppen gewünsehtenfalls anschließend in an sich bekannter Weise verestert.
  • Die Erfindung betrifft außerdem Steroidäther der oben genannten allgemeinen Teilformel. Die als Ausgangsprodukt benutzten Steroide können neben den angegebenen Substituenten im Restmolekül noch weitere Substituenten enthalten. So kann man beispielsweise ausgehen von Pregnanderivaten, die in 17-Stellung die Progesteron-, Hydroxyprogesteron-, Corticosteron- oder Reichstein-S-Seitenkette enthalten. Die Hydroxylgruppen der genannten Seitenketten können in freier oder funktionell abgewandelter Form, z.B. als Acylate oder als Bisoxymethylengruppe, vorliegen.' Analog gut geeignete. Ausgangsprodukte sind auch die Androstanderivate, gleichgültig ob sie in 17-Stellung z.B. eine Keto-,
    Hydroxyl-, Acyloxy- oder eine @R1 -Gruppe, wobei R1 einen
    gesättigten oder ungesättigten Al@kyyirest und R2 eine freie
    oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe bedeuten, enthalten. Darüberhinaus können die Ausgangssteroide noch weitere Substituenten, wie beispielsweise Alkylgruppen in 6- oder 16-Stellung, Halogenatome in 6- oder 9-Stellung oder Hydroxylgruppen in freier oder funktionell abgewandelter Form in 11-oder 16-Stellung oder eine zusätzliche Ketogruppe in 11-Stellung, enthalten. Bemerkenswert ist, daß die erfindungsgemäße spezifische Verätherung der 3-Hydroxylgruppe durch zusätzliche freie Hydroxylgruppen im Molekül nicht gestört wird. Bei Verwendung von Ausgangsprodukten, die eine Acyloxygruppe enthalten, kann im Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens eine teilweise Verseifung der Estergruppe stattfinden, die dabei frei werdende Hydroxylgruppe kann dann anschließend in an sich .bekannter Weise reacyliert werden.
  • Zur erfindungsgemäßen Verätherung von 1,2-Methylen-3-ol-Steroiden lassen sich alle Alkohole, insbesondere Methyl- und triylalkohol, verwenden. Die erfindungsgemäße Verätherung wird bei Reaktionstemperaturen von etwa 0 o C bis zur Siedetemperatur des Alkohols, mit dem die 3-Hydrokylgruppe veräthert werden soll, durchgeführt. Als Verätherungskatalysator sind geeignet starke Säuren, wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Perchlorsäure und insbesondere konzentrierte Halogenwasserstoffsäuren. Besonders günstige Ergebnisse werden jedoch erzielt, wenn man das erfindungsgemäße Verfahren bei Raumtemperatur in Gegenwart von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure durchführt.
  • Diese einfache Bildung von Äthern aus zwei Alkohlen@mit katalytischen Mengen einer starken Säure ist überraschend und war nicht vorauszusehen.
  • In den bokanntgemaehten Unterlagen des französischen Patents. 1.654 M"'Kird zwar die Bildung von 17«-Äthyl-,a -19-nor-androsten-3.170-di4l-j-methyl-äther aus der entsprechenden freien 3-0H-Verbindung und Methanol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure beschrieben. In diesem Fall handelt es sich aber um einen in Nachbarschaft zur 3-OH-Gruppe ungesättigten Steroidalkohol, der veräthert wird. Andererseits haben eigene Versuche gezeigt, daß der analog ungesättigte al-3-OH-Steroidalkohol nach dem Verfahren der genannten französischen Patentschrift nur unvollständig veräthert wird. Um so überraschender war die Tatsache, daß die Hydroxylgruppe in Nachbarschaft zur Cyelopropangruppierung eine so hohe Reaktionsbereitschaft besitzt.
  • Die bisher nicht beschriebenen Verfahrensprodukte finden infolge ihrer pharmakologisch wertvollen Eigenschaften als Arzneimittel Verwendung. Die Verfahrensprodukte der Androstan-@ Reue besitzen beispielsweise starke zentrale Hemmwirkung und sind somit als Ovulationshemmer geeignet, wie die Gegenüberstellung der nachfolgenden Tabelle 1 am Beispiel des .neuen 1,2ß-Methylen-17a-methyl-5a-androstan3ß,17ß-diol-3-äthyläthers (IV) im Vergleich zu den bekannten Verbindungen I-III ausweist..Als Vergleichszahl dient diejenige Dosis (WD 50), bei der nach oraler Applikation bei 50 % der Versuchstiere (normale Rattenweibchen) die Ovulation unterbleibt; die WD 50 wurde ermittelt im bekannten Tubeninspektionstest.
    T a b e 1 1 e 1
    No. Substanz WD 50
    I. 17a-Äthinyl-19-nor-testosteron 3
    II. 17a-Äthinyl-19-nor-testosteron-
    acetat 3
    III. 17a-Äthinyl-A5(10)-östren-17ß-
    ol-3-on 3-10
    IV. 1,2ß-Methylen-17a-methyl-5a-andro-
    stan-3ß,17ß-diol-3-äthyläther 0,3
    Andererseits können die Verfahrensprodukte aber auch als Ausgangsproduktezur Herstellung anderer wirksamer Steroidverbindungen verwendet werden.
    e 1^1
    1,5 g 1,2a-Methylen-5a-androatan-3r,17ß-diol-17-aoetat .(herge-
    st;cllt durch Reduktion von 1,2a-.vethylen-5a-androstan-17ß-o1-3-
    on-1'(-acctat mit Natriumborhydrid in üblicher Weise) werden in
    75 »-,1 Methanol gelöst und mit 0,15 ml konzentrierter Chlorwasser-
    s toAfsäure versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtempera-
    zur aufbewahrt und anschließend in eisgekühlte Kochsalzlösung ein-
    gorührt. Man filtriert den entstandenen Niederschlag.ab, wäscht
    i:.n au*f dem Filter neutral und nimmt ihn noch feucht in Methy-
    lenchlorid auf. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Filtrie-
    ren.und.Eindampfen wird der Rückstand über Silicagel (5 N Wasser-
    Behalt) mit Hexan/Essigester-Gemischen (95 : 5 bis 85 : 15) chro-.
    matographiert. Man eluiert-nacheinander folgende Substanzen:
    a) 160 mg 1, 2 ac-Nie thylen-5 a-andros tan-3 1,17ß-di ol-3-me thyl äther-
    17-acetat, das aus Pentan,umkristallisiert bei. 115-116,5o C ...'
    schmilzt;
    b) 575 n;B 1,2 a-Nethylen-5«-androstan-3@,17ß-diol-3-methyläther
    reit dem Schmelzpunkt 138,5-139o C nach Umkristallisieren aus
    Diisopröpyläther;
    c) 590 mg 1, 2 a-Me thylen-5 cc--andros tan-3 @,17ß-di o1 vom Schmelz-.
    Punkt 148-149o C (aus Diisopropyläther/Aceton).
    C i s b i e 1 2
    3. g 1, 2 cz-Me4%hylen-5 a-androstan-3 @,17ß-diol (F. 148 - 1490 C) wer-
    den in 150 ml Methanol gelöst und mit 0,3 ml konzentrierter
    Chlorwasserztoffsäure versdzt. Nach einer Reaktionszeit von
    cs. 15 Stunden bei Raumtemperatur wird analog Beispiel 1 auf-
    Man erhält nach Chromatographie (Elutionsmittel: Hexän/Essig-
    esGer 85:15) und Umkristallisieren aus Diisopropyläther 1,2.g
    1, 2a-Vethylen-5a-androstan-3 @,17ß-diol-3-methyläther vom
    . 139 - 1400 C.
    F
    i3 e i s n i e 1 3
    j j 1,2a-Methylen-l7a-methyl-5a-androstan-3f,173-diol (herge-
    stellt durch Natriumborhydridreduktion von 1,2a-.Methylen-17a-
    rethyl-5a-androstan-17ß-o1-3-on werden analog Beispiel 1 umge-
    setzt und aufgearbeitet. Man erhält nach Chromatographie über ,
    Silicagel (5 j091 Wassergehalt) mit Hexan/E,ssigester (9:1) 1,15 g'*
    .1,2a-Nethylen-17a-methyl-5ac.-androstan-3(,17ß-diol-3-meuhyläther .
    vom Schmelzpunkt 90 - 920o. .
    B e i s o i e 1
    5 g 1,23-lyethylen-5a-androstan-3ß,17ß-diol-17-acetat (... 174,5 -
    1750 C; hergestellt durch Methylenierung von- Al.5a-androsten-
    33-17ß-diol-17-acetat nach
    und SNZTH "J. Amer. Chemt.
    Soc. 80,.5323" mit Ylethylenjodid und Zink-Kupfer-Paar), wer den .
    in 150 -'11l Methanol mit 0,5 r71' konzentrierter Chlorwasserstoff-
    .säure bei Raumtemperatur behandelt. Nach oben beschriebener
    Aufarbeitung wird das Rohprodukt an Silicagel. (5 Wassergehalt)
    mit Hexan/Essigester-Gemischen wechselnder Zusammensetzung (von
    98:2 bis 50:50) chromatographiert. Man eluiert nacheinander:
    a) 700 n,; 1, 2ß-Yethylen-5ca-androstah-3ß,17B-diol-3-methyläther-
    17-acetat, das nach Umkristallisieren aus Pentan-Diisopzpyl- .
    üther bei 118 - 118,50 C schmilzt;
    b) 4,0 C 1,2ß-Nethylen-5a.androstan-3B,17ß-diol-3-methyläther
    vom Schmelzpunkt 126 - 127o C nach Umkristallisieren.aus Di-
    isopropyläther; ..- '
    c) 050 mg 1,2ß-Methylen-5a-androstan-3ß,.,7ß-diol vom Schmelz-
    . punkt 193 .- 194, 5 0 C. .
    B e i s ,p i
    e 1 5
    w# rr '
    500 mg 1,2ß-Nethylen-5a-androstan-3ß,17ß-diol-17-acetat werden
    in 15 ml Methanol gelöst und mit 10 mg' p-Tolüolsulfonsäure ver-
    setzt. Nach einer Reaktionszeit von 24 Stunden wird analog Bei- '.
    'spiel 4 aufgearbeitet und chromatographiert. yan erhält 130 mg '
    ' 1, 2ß-,%;e thylen-5 a-andros tan-3B,17ß-di ol-3-me thyläther-17-ac o ta t
    und 250 mg 1,2B-Methylen-5a-androstan-3ß, 17B-diol-3-methyläther.
    vom Schmelzpunkt 126 - 127°C.
    B c i s p i e 1 6
    500 mg 1,2ß-Nethylen-5a-androstan-3ß.,173-diol werden analog Bei-
    spiel 4 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach U,-;taristalli-
    sieren aus Diisoprop@läther 405 mg 1, 2ß-Nethylen-5a-andros Van-
    3i3,17ß-diol-3-methyläther vom Schmelzpunkt 126.- 127o C.
    B e i s n i e 1 7
    1,5 g .1, 2ß-YÄe thylen-5a-androstan-3B-ol-17-on (F. 280,5 -181,50 c;
    hergestellt durch Nethylenlerunn vor. Al-5a-Androsten-33-o1-i7-on
    voj:' 2." 169-171o C) werden analog Beispiel 1 umgesetzt und aufge-:
    arbeitet. Man erhält nach Umkristallisieron aus pontan 0"q
    .
    1,2ß-Methylen-5 a-ändrostan-3ß-o1-17-on-3-methyläther vom
    pu:.;ct Schmelz--
    0.
    89 - 89. ,5 in analo-er Weise erhält *man aus der entsprechenden 1,2a-Methy-:
    lenverbindung in etwa 65 %iger Ausbeute 1,2a-Methylen-5a>.androsta,n-
    3ß-o1-17-on-3-methyläther.: F. 76j5 .bis ,77j5 0. C. . .
    3 c i s b i e 1 8
    1,5 g i,2ß-iv.ethylen-17a-methyl-5 a-androstan-3ß,17ß-diol (F.
    . 203 - 2060 G; hergestellt durch Viethylenierung von 17a-Methyl-
    dl-5a-androsten-3ß,17ß-diol) werden analog Beispiel 1 umgesetzt
    und aufgearbeitet. Man erhält nach Umkristallisieren aus.Diiso-
    .propyläther 1,25 g 1,2ß-Methylen-17a-methyl-5 a-androstan-3ß,17ß-
    .diol-3-methyläther vom Schmelzpunkt-152,5 -.153.50 C.
    5 e i s p i e 1 9
    5 g 1,2ß-Methylen-17c@-methyl-5a-androstan-3ß,17ß-diol werden in.
    150 ml Äthanol Z'elöst und mit 0,5 ml konzentrierter Chlorwasser-
    stoffsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei ,.
    Raumtemperatur aufbewahrt (oder 1 Stunde zum Sieden erhitzt).
    Nach der üblichen Aufarbeitung und Umkristallisation aus IYetha-
    nol erhält man 3,95g 1,2D-iviethyler.-17a--ethyl-5a-androstan-3ß,
    17ß-diol-3-äthyläther vom Schmelzpunkt 83 - 860 C.
    s z) i e 1 10
    1,5 Z 1, 2ß-Methylen-17a-äthinyl-5a-androstan-3ß, l7ß-diol (r.
    1g,: - 195o C; . herges tellt .durch Methylenierung von -17a-Xthinyl-
    Jy-5a-a ndrosten-3ß,17ß-diol) werden analog Beispiel 1 mit Methanol
    und Chlorwasserstoffsäure umgcsetzt.und in üblicher `leise autge-
    arbeitet. Man erhält nach Umkristallisation aus Diisopropyläther
    1, 2ß-,NSc thylen-17a-äthinyl-5a-androstan-3ß,17ß-diol-3-methyläther
    vom Schmelzpunkt 203 .# 2050. C.
    i s p i e 1 11 .
    .1 :alog Beispiel 1 werden 1,5 g 1,2ß-;;ethylen-170#-methyl-A5- .
    anärosten-3ß,17ß-diol (F. 206 - 209o C; hergestellt aus 17a-Ne- .
    t:@yl-A1'5-androstadien-17ß-o1-3-on durch Reduktion mit Lithium- .
    aluminiumhydrid und Methylenierung des entstandenen 17a-iviethyl-
    A1'5-androstadien-3ß,17ß-diol) umgesetzt. Man erhält 1,2ß-Ye-
    thylen-17a-methyl-A5-androsten-34,17ß-diol.-3-methyläther.vom .
    Schmelzpunkt 153 - 156°C.
    B e i s p i e 1 12
    Analog Beispiel*9 werden 1,2'g 1,2ß-Methylen-A5-androsten-3ß,
    173-diol.(r^.'198 - 200o C; hergestellt aus Al'5-Androstadien-
    "17a-o1-3-on durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid und
    Yethylenierung des entstandenen A1,5-Androstadien»3ß,17.ß-dioh-) .
    umgesetzt. Man erhält 1,2ß-Methylen-AS-androsten-3ß,17ß-diol-
    3-äthyläther;äl*-s'semikristalline Verbindung.
    e i s p i e 1 13
    Analog Beispiel 1. werden 500 mg 1,2ß-Methylen-5 a-pregnan-3ß,
    . 17a"diol-20-on-17-aoetat ' (F. 158,5 » 161 °C; hergestellt aus
    . Al-5a-Pregnen-17a-o1-3.20-dion-17-acetat .durch Reduktion ruy t .
    Lithiurn-tri-tcrt.-butoxy-alumiriurrhydrid und Methylenierung das.
    crttstandcnen Al-5a-Pregnen-3ß,17a-diol-20-or.-17-aceta5) umge-' .
    setz;;. Man erhält 1,2ß-Methylen-5a-pregAan-3ß,17a-diol-20-on-
    3-;nethyläther-17-acetat. voin Schmelzpunkt 108 -
    . .
    Bnisniel 14
    j%nalog Beispiel 1 werden 450 mg 17a, 20;20, 21-Bismethylendioxy-
    1,;'ß-methylen-A5-pregnen-3ß-ol (I'. 218 - 2200 C; hergestellt aus
    17a,20;20,21-Bismet4ylendioxy-A1,5-pregnadien durch Reduktion
    reit Lithiumaluminiumhydrid und Methylenierung des entstandenen
    17,20;20,21-Bismethylendioxy-Al'5-pregnadien-3ß-o@, F. 198-2050C)
    u;n;esetzt. iyan erhält 17, 20;20, 21-Bismothylendioxy--1, 2ß-me t::ylen-
    o5-pregnen-3ß-ol-3-methyl.-äther/-als ßemikristalline Verbindung. .
    :3 e i s *p i e 1 15
    Analog Beispiel 1 werden 500 mg 1,2ß-Methylen-19-nor-5a-andro-
    . tan-3ß-o1-17-on (F. 161 - 1650 C; hergestellt durch Methylenie-
    . runz von A1-19-Nor-5cx-androsten-3ß-o1-17-on) umgesetzt. Nan er-. .
    hält nach Umkristallisation aus Pentan 1,2ß-Methylen-19-nor-5 a-
    androstan-3p-ol-17-on-3-methyläther vom Schmelzpunkt 105 - 1060 C.
    ;;,, ä siel 16
    7,5 g 1,2A.-iiy:ethylen-5a-androstan-3ß,17ß-diol-17-acetat werden
    in 110 r..1 absolutem tert.-Butanol mit 0,7 ml konzentrierter,
    Chlorwasserstoffsäure 20 Stunden unter Rüokfluß erhitzt. Das
    abgekühlte Reaktionsgemisch wird anschließend in eisgekühlte
    :Zochsalzlösung eingerührt. Nan filtriert den entstandenen Nieder-
    .
    schlag ab, wäscht ihn mit Wasser und nimmt in Äther auf. Nach
    Trocknen und Eindampfen der ätherischen Lösung wird der Rück-
    stand über Silieagel (5.@ Wassergehalt) mit Hexan/Essiges@er- .
    Gemischen (95 : 5 bis 80 : '20) ohromatographier t. . Nian erhält
    nach dem Verreibon mit fentan 4,85 g 1,2ß-Methylen-5a-andzstan-
    3a,17ß-diol-3-tert.-butyläther-17-aoetat vom'Sohmelzpunkt
    1-s3 - 18395 00. .
    isr:zsniel 17
    5 g 1,2ß-Nethylen-5a-andröstan-3ß,17ß-diol*werden-analog Beispiel
    16 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach Umkristallisieren
    aus 2entan 3,2 g 1,2ß-Methylen-5a-androstan-3ß,17ß-diol-3-tert.-
    . b;ityläther vom Sohmelzpunkt 168 - 170.°0. ,
    bc:isaiei 18
    4 g 1,2ß-Yfethylen-5a-androstan-3ß-01-17-on werden analog Beispiel
    16 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 1, 2ß-Yethylen-5a-a:.drostan-
    Sß-ol-17-on-3-tert.-butyläther als semikr@.stalline Verbindung.
    :w@.^hie_lg
    5'7 " 1, 2ß- cthylen-17a-me thyl-5a-androotan-3B,17ß-diol kt#-cuv%
    ai:@.log Beispiel 16 umgesetzt und aufgearbeitet. Man- erhält 2,3 g
    1, 2w-::o;;i@y@en-l7a-mothyl-5a-anüroatan-3a,17ß,-diol-3-tert.-:"outyl-
    ü;;@:cr vom Sohmelzpunkt 144 - 146 e0.
    l#eisliiel 20
    2 ;; 1,2ß->iethylexi-5a-ardrostan-3ß,17ß-di01-17"acetat werden
    ir. 70 absolutem Benzol gelöst. Die Lösung wird' durch Destilla-
    tion äuf 50 ml eingeengt. 20 mg p-Toluolsulfonsäure löst man in
    30 ml Benzöl und engt diese lösung@auf 15 ml ein. Beide Iösungen.
    werden nach Kühlung vereinigt. Die Mischung wird mit 2 ml frisch
    destilliertem Dihydropyran versetzt und 20 Minuten bei Raumtem-
    peratur gerührt. Nach Verdünnen mit Xther wird die organische .
    Bhase nacheinander mit Natl~iumhydrogencarbonatlösung und Wasser
    gewaschen, getrocknet, einbedampft und der Rückstand aus Iviethanol
    ur,:,cris tallisiert. l.an erhält 197 g 1, 2ß-Methylen-5a-androstan-
    3a,17@s-äiol-3-tetrahydropyranyläther-l7-acetat vom Schmelzpunkt
    126 - 127y5 00.
    Beispiel 21
    Analog Beispiel 20 werden 1, 5 g 1, 2,3-i4ethylen-5a-androstan-33-o1"
    17-on u,«gesetzt -und aufgearbeitet. Nach Umkristallisieren aus
    per. 10-an erhält man 1,15 g 1, 2ß,-i#ethylen-5a-andros tan-3ß-o1-17-0n-
    3-tetrahydropyranyläther vom ScrwielzpurAct 136 - 137 00. .
    ;,c@ r,t».c1 22
    Analog Beispiol 20 werden 1,3 1, 2ß-Methylen-19-nor-5a-andros ,an-
    5;3,1.713-diol-17-aoetat (i. 162 - 163 °C; hergestellt durch-Methy-
    iciiierung von 19-Vor-Al-5a-androstan-3j,17ß-diol-l7-aceta; "%-o) um-
    uiid aufgcarbei tet. Man erhäl u- 1, 2ß-MethYlen-19-nor-5a-
    ai:droG-tan-3ß,17ß-diol-3-totrahydropyranylä'ther-17-aoetat vor. .
    Sch.7elzpunkt 139,5 - 141 0 C.

Claims (3)

  1. Patent-.nsprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Steroidäthern der Teilformel worin R einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen oder cycloaliphatischen, vorzugsweise niederen Alkylrest, Z ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und Y eine gesättigte oder ungesättigte C-C-Bindung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man die freie 3a- oder 3ß-Hydroxylgruppe entsprechender Ausgangssteroide nach an sich bekannten Methoden mit dem gewünschten Alkohol in Gegenwart einer starken Säure bei Temperaturen von etwa 00C bis zum Siedepunkt des benutzten Alkohols veräthert und im Primärprodukt gleichzeitig anwesende freie bzw. im Verlauf der Reaktion frei gewordene Hydroxylgruppen gewünschtenfalls anschließend in an sich bekannter Weise verestert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als starke Säure Chlorwasserstoffsäure verwendet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei etwa Raumtemperatur arbeitet. Star oidathor dor Toilformcl .
    worin R einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen oder cycloaliphatischen, vorzugsweise niederen Alkylrest. Z ein Wasserstof fatom oder die Methylgruppe und 1' eine ge- sättigte oder ungesättigte C-C-Bindung bedeuten. 5. 1, 2a-Nethylen-5a-androstan-3 @,17ß-diol-3-methyläthe--17- . .acetat. ö . 1, 2 a-@:e trylen-5 c@ anäros tan-3 @,17@3-öi ol-3-r,:e thyl ät:.er . 7. 1, 2 a-.N'.e thylen-5 a-andros tan-3 @; 01-17-or.-3-me thyl ä tre r . B. 1,2a-ivethylen-17a-r-.ethyl-5a-andr ostar.-3;,173-diol-3-"ethylüeher . 9. - 1, 23-iiethylen-5a-ardrostan-:33, i73-diol-3-r..e thyläther-17-acetat: 10. -1, 20-Yethylen-5a-androstan-3ß, i7B-cüol-3- e t:@yläther. 1:. i,23-Xethylen-5a-androstan-33-o1-17-or.-3-methyläther. 12. 1,23-:-.ethylen-17a-rethyl-5a-androstan-33,173-diol-3-methy..at he: . 13. 1,23-yethylen-17a-n ethyl-5a-a närostan-3ß, 173-äiol-3-ätl-iylät her. .i4. 1, 23-Yethylen-l7a-äthinyl-5 cx-ünc= os tä..-33,173-ä.:.oj.-3-..e t: ;al*-*" har. 15- 1, 2ß-Yethyler.-l7ar:.e thyl-AS-ardr os ten-33,173-Gi 0' -3-:..e thylä th a: . 16. 1, 23-1e thylen-GS-andros ten-33,173-ci o:.-3-ä th y1 *-: er . 17. 1, 2ß-&Xethylen-5a-pregnan-3ß, l7a-diol-2C#-.ör.-3-z:.e tiy1G v@.V@r - 17-acetat. . 18. 17a,20;20,21-Bismethylen dio@-1,23-.:.ethylen-AS-pr e@:.e:.-3 3-mathyläther. @:@ . v 1, 2ß..Ne thylen-@. -:.0r--5 c@ andros t@.n-3D-o1-17-on-3-,ae thyl ä tre: .
    2@. ) 1, 23-::c t:zylcn-5a-».-@dr oc vwa@'rjrnl)171a"''@.@.G,i.r/r y@i1.@ 1I. ""N@ uy.rcn r r 17-F@oQtw@. 21.) i`,2V#@@1@t11@1Vn-SK@K11@j@cüVVJ@#@/ @i 22.) 1 a 23-1.o thylo::-5a-al:dr o~ ta:2-.53-01.»1'L-c:@-3-. zart.»:: @@rh:.-;.ä:;r. 25.) 1y 2ß»Xothylan»17a-.:.a t@yi»5c:..c:.:.ärostun-.33,173-dial-.-tot.r @14Y@,i.LLY@@i^1 24. ) 1 23=##iotl^.ylo:1- cx-:Zzdro# tx:- 3;z 3 d@ol -` °#'-J'#oryranyl ! j / .m'prr y('l rl c..va# 1nw # r üthor-17-acata@,. 25-) 1, 2@-::othylen#5w-.androctan-.3.-o1-17rcn-3-tetr@,h;Idro@yranylr. . 26. ) 1, 2@.@rothylƒn-19-nor..5a..,@äroetan-3B,17F3-diol-3..to t-r3hydro.. 27. i Arzneimittel auf Basts der er uniert gefäs xnspxautb
DE19651493167 1965-06-05 1965-06-05 1,2beta Methylen 17alpha methyl 5alpha androstan 3beta, 17beta diol 3 athylather und Verfahren zur Herstellung von Steroidathern Expired DE1493167C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DESC037181 1965-06-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1493167A1 true DE1493167A1 (de) 1969-11-06
DE1493167B2 DE1493167B2 (de) 1973-02-01
DE1493167C3 DE1493167C3 (de) 1973-09-20

Family

ID=7434158

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19651493167 Expired DE1493167C3 (de) 1965-06-05 1965-06-05 1,2beta Methylen 17alpha methyl 5alpha androstan 3beta, 17beta diol 3 athylather und Verfahren zur Herstellung von Steroidathern

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE1493167C3 (de)

Also Published As

Publication number Publication date
DE1493167B2 (de) 1973-02-01
DE1493167C3 (de) 1973-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1543273C3 (de) 7 alpha-Methyl-Delta hoch 5(16) -steroide der Oestranreihe und Verfahren zu deren Herstellung
DE1618065B2 (de) 21-oxo-23-desoxo-cardenolide, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte arzneimittel
DE2147391A1 (de) 13-Polycarbonalkyl-16-methylgonal,3,5(10>triene und B-Polycarbonalkyl-lomethylgon-4-en-3-one und Zwischenprodukte sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1493167A1 (de) Steroidaether und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2636405C2 (de) Δ↑1↑↑5↑-17α-Chloräthinyl- und -Propinylsteroide der Östranreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1593052C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 16-Methylen-19-norprogesteron-derivaten
DE1468985A1 (de) 17alpha-Alkyl-,17alpha-Alkenyl- und 17alpha-Alkinyl-4,5-epoxy-19-norandrostan-17beta-diole und deren Carbonsaeureester sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
DE1807585C3 (de) 14,15beta-Epoxycardenolide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel
DE2449327C2 (de) 7 α-Hydroxy-östradiole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE1793608B1 (de) 17alpha-Alkyl-,-Alkenyl- oder -Alkinyl-13ss-alkylgon-4-oder-5(10)-en-17ss-ol-3-one
DE1593348C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 19-Fluorsteroidepoxyden und 19-Fluor-11,19epoxysteroide
DE1793608C (de) 17alpha-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinyl-13beta-alkylgon-4- oder -5(10)-en-17betaol-3-one. Ausscheidung aus: 1468604
AT251772B (de) Verfahren zur Herstellung eines neuen Äthinylderivates des 8-iso-Östrons
DE1468632C (de) öalpha Acetylthio 4 en 3 on steroide und Verfahren zu deren Herstellung
DE1468421C (de) Neu 9beta,10alpha Steroide der Pregnanreihe und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1101415B (de) Verfahren zur Herstellung von 6ª‡-Methyl-17ª‡-acetoxy-4-pregnen-3, 20-dion
DE1170947B (de) Verfahren zur Herstellung von 6ª‡, 16ª‡-Dimethyl-steroiden der Pregnen- und Pregnadienreihe
DE1468427A1 (de) Verfahren zur Herstellung eines 3-Keto-4,6-bisdehydro-9 beta,10 alpha-steroids
DE1643020A1 (de) 18-Methyl-19-nor-17alpha-hydroxyprogesterone,deren Ester und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1243682B (de) Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen
CH453354A (de) Verfahren zur Herstellung von Östradiendionen
DE1793677B2 (de) Verfahren zur herstellung von 8-hydroxygona-1,3,5(10)-trienen und 8-hydroxygona-1,3,5(10),9(11)-tetraenen und gewisse neue 8-hydroxygona-1,3,5(10)- triene und 8-hydroxygona-1,3,5(10),9 (11)-tetraene
DE1119267B (de) Verfahren zur Herstellung von gonadenhemmenden Derivaten des 17-epi-Oestriols
DE1176132B (de) Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten 16-Methylen-17ª‡-acetoxy-progesteron-derivaten
DE1219933B (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-1, 3, 5(10)-oestratrien-derivaten

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
8339 Ceased/non-payment of the annual fee