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Aether der Pregnanreihe und Verfahren zu ihrer Herstellung. hie natürlichen
Mineralocorticoide, wie Desoxycorticosteron und Aldosteron, sind bekanntlich oral
unwirksam. Bekannte oral wirksame riineralocorticoide, wie 9a-Fluorhydrocortison
und dessen Derivate, weisen eine starke glucocorticoide Nebenwirkung auf, so daß
sie in der Therapie nur unter Einhaltung bestimmter Vorsichtsmaßnahmen verwendet
werden können.
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Es wurde nun gefunden, cla,ß Aether der Pregnanreihe der allgemeinen
Forme 1 1
| CIi,1i` worin |
| ILl niederes Alkyl oder Cycloalkyl, |
| Co |
| IL" eine freie: oder veresterte llydro- |
| xygruppe |
| bedeuten, |
| 1Z 1() I |
| sowie: die zugeWirigen Lstersalze der sauren kizw. basischen |
| @@ 1-f;y ter 1)e i orcr @c: i' Vor-a b f o lgung eine
starke minera locort lcoide |
| Wirkung zeigeii, ohne dafi nennc:iiscvc:rt,c: paliic:c)cortic;oidE:
Neben- |
| w i rltungen aiu f t,rc: t eri . |
| So besitzt z.B. das 3a-Methoxy-21-hydroxy-4-pregnen-20-otl
eine |
| natriumretinierende Lind ciiuresehemmende Wirkung in der Größen- |
| ordnung des 9a-Fluorliydrocortisons, ohne jedoch eine 1'hymusin- |
| volution zu bewirken. |
| Die Verbindungen der Formel I können daher als Arzneimittel
ver- |
| wendet, insbesondere in gefahrloser Weise zur Bekämpfung der |
| Addisonschen Krankheit und der Hypotonie eingesetzt werden. |
| Ferner eignen sie sich als Zwischenprodukte zur Herstellung |
| weiterer pharmakologisch wirksamer Verbindungen. |
| Gegenstand der Er f'i.x.diing sind Aether der Pregnanreilie
der allge- |
| meinen Formel I sc--,le ein Verfahren zu ihrer Herstellung,
das |
| dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 3-Iiydroxysteroid der |
| allgemeinen Farntel II |
| n |
| OH 21ü, |
| 00 worin |
| IL` die angegebene Bedeutung hat |
| H II |
oder ein in 3-Stellung reaktionsfähig verestertes Derivat eines solchen 3-llydroxysteroicis
mit eitlem Alkohol der Formel It101I oder eitlem rea.Ictionsfähigen Derivat eines
solchen Alkohols umsetzt oder daß matt in einer Verbindung der allgemeinen Formel
III
| CH 21t2 |
| "@.OH |
| worin |
| Iti und It` die angegebene Bedeutung |
| haben |
| It1 |
| IIT |
| die 17a-Oll-Gruppe durch Behandeln mit Zink in wässeriger Essig- |
| säure entfernt oder daß man eine funktionell abgewandelte ?O-Keto- |
| und/oder Z1-It2-Gruppe in einem sonst der Formel I entsprechenden |
| Steroid durch Solvolyse, vorzugsweise durch saure oder alkalische |
| Hydrolyse, oder durch Hydrogenolyse in Freiheit setzt und daß
man |
| gegebenenfalls eine freie Hydroxygruppe in 21-Stellung verestert |
| bzw. einen sauren oder basischen 21-.-Ester in sein Estersalz
über- |
| führt. |
| In den Formeln I bis III bedeuten die Schlangenlinien in 3-Stellung, |
| daß die Substituenten,in dieser Stellung a-- oder auch ß-ständig |
| sein können. |
| In den Formeln steht it1 insbesondere für niedere Alkylgruppen |
| wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, ferner |
| auch sek.-Butyl, tert.--Dutyl, n Amyl, Isoamyl, n-Hexyl, n-Octyl, |
| n-vecyl, sowie für Cycloalkylgruppen mit vorzugsweise 3 - 7 |
| C -Atomen wie Cyelopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl |
| und Cycloheptyl. |
lt 2 bedeutet eine freie oder veresterte Hydroxygruppe. In den
Estern sind die Säurereste s::lche von gesättigten oder ungesättigten aliphatischen
oder cycloaliphatischen von aromatischen oder heterocyelischen-Ca.rbonsäuren, beispielsweise
der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, der Va.leriansäuren,
wie n-Valeriansäure oder Trimethylessigsäure, der Capronsäuren, wie D-Trimethylpropionsäure
oder Diäthylessigsäure, der Önanth-, Capryl-, Pela.rgon-, Caprin- oder Undccylsäuren,
z.B. der Undecylensäuren, der Laurin-, Myristin--, Palmitin- oder Stearinsäuren,
z.B. der Ölsäure, Cyclopropyl-, butyl-, pentyl- und hexylcarbonsäure, Cyclopropylmethylcarbonsäure,
Cyclobutylmethylcarbonsäure, Cyclopentyläthylcarbonsäure, Cyclohexyläthylcarbonsäure,
der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Arylessigsäuren oder -propionsäuren, z.B. Phenylessigsäure
oder 3-Phenylpropionsäure, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure,
sowie lialogencarbonsäuren wie Chloressigsäure, p-Chlor-pheno:kyessigsäure, 2,4-Dichlorphenoxyessigsäure,
Aethersäuren wie 4-tert.-Butyl-phenoxyessigsäure, 3-Phenoxypropionsäure, 4-Phenoxybuttersäure,
heterocyclische Säuren wie Furan-2-carbotisäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure,
5-Brom-furan-2-carbonsäure, IJicotinsäure oder Isonicotinsäure, von D-Ketocarbonsäuren,
z.B. der Acetessig-, Propionylessig-, Butyrylessig- oder Capronoylessigsäure, von
Aminosäuren, wie der Diäthylaminoessigsäure oder Asparaginsäure.
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An Stelle von Uarbonsäureresten können auch solche von Sulfonsäuren,
ferner von Phosphor-, Schwefel- oder Halogenwasserstoffsäuren vorliegen.
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Besondere Bedeutung kommt solchen Estern zu, die eine wasserlöslich
machende Gruppe, wie eine Hydroxyl-, Carboxyl- oder Amitiogruppe aufweisen, da sie
zur Herstellung von wässerigen Lösungen Verwendung finden können. Solche Ester leiten
sich von Dicarbonsäuren ab, z.B. von der Oxal-, Bernstein-, 1lialein-, Glutar-,
Dimethylglutar-, Pimelin-, Acetondicarbon-, Acetylendicarbon-, Plithal-, Tetrahydrophthal-,
ilexahydrophtlial-, Endomethylentetrahydrophthal-, Endomethylen-hexahydrophthal-,
Endoxyliexa-
| Ilydroplitlip--q Endoxytetraliydrophthalsäure, Camphersäure, |
| Cyclo;yopan-, Vyclobitta.tidica.rbonsäure, Diglykolsäure, Aethylen- |
| i-;.äglykolsäure, Polyäthylenbisglykolsäuren, Thioglykolsäurc, |
| Furan-, Dihydrofuran=, Tetrahydrofurandicarbonsäuren, Chinolin-, |
| Cinchoineronsäure, sowie von den Polyäthylenglykol-monoalkyläther- |
| halbestern der obigen Dicarbonsäuren, von Amino-, Alkylamino- |
| oder Dialkylaminocarbonsäuren oder von polybasischen anorgani- |
| schen Säuren, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäuren. Auf diese |
| Art lassen sich z.13. herstellen: Oxalate, Succinate, Maleate |
| oder die Säureadditiotissalze von Aminoca.rbonsäureestern,
wie z.13. |
| Asparaginsäure- oder Diäthylaminoessigsäureester. |
| Als typische Estersalze der sauren 21-Ester, z.11, der Schwefel- |
| und I'hosphorsäureester und der 21-bionoester von zweibasischen |
| Carbonsäuren sind insbesondere die Alkalisalze, vorzugsweise
die |
| Natriumsalze, ferner die Ammoniumsalze sowie die Aethanol-, |
| Diäthanol- und Triäthanol-ammoniumsalze zu nennen. Charakteristi- |
| sche Estersalze der basischen 21-Ester sind die Säureadditions- |
| salze, insbesondere die Iiydrohalogenide, z.11. Hydrochloride
und |
| Ilydrobroidide von 21-(Aminocarbonsäure)-estern. |
| Als Ausgangsstoffe der Vormel II dienen insbesondere diejenigen, |
| in denen die gegebenenfalls veresterte IIydroxygruppe in 3-Stellung |
| reaktionsfähiger ist als die IIydroxy- bzw. Estergruppe in
21- |
| Stellitili;. Deispielsweiso sind als @rusgangsstoffe geeignet: |
| 3oc- und 313-t;lilor-21-liydroxy-4-pregnen-20-on, 3a- und 313- |
| llrom-2l-liydroxy-4-pregnen-20-ori und die entsprechenden 3-Sulfon- |
| säureester, z.13. die 3-llietlian-sulfonate, 3-13etizolsulforiate
und |
| .3-p-`foluolsulfona te des Mac, 21- und des 3ß, 21-I)iliydroxy-4-pregneti- |
| 20-oris, ferner die in 21-Stellung nicht reaktionsfähig veresterten |
| Derivate dieser Verbindungen, z.13. dio zugehörigen 21-Acylate-, |
| Insbesonclere 21 Acetate, z.1). 3a,21- und 3ß,21-I)iliydroxy-#1- |
| 1)regrieri-20-on=21-ace tat. |
Für die Verätherung geeignete Alkohole der Formel R1011 sind vorzugsweise
Methanol und Aethanol, ferner Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, Cyclopropa.nol,
Cyclobutanol, Cyclopentanol, Cyclohexanol, Cycloheptanol. Als reaktionsfähige Derivate
dieser Alkohole kommen in Betracht die entsprechenden Chloride, Bromide, Jodide,
Sulfate und Sulfonsäureester, insbesondere die Methan-, Benzol- und p-Toluolsulfonsäureester,
wie beispielsweise Methylchlorid-, -bromid und -jodid, Dimethylsulfat, Methyl-methansulfonat,
-benzolsulfonat und -p-toluolsulfonat. Reaktionsfähige Derivate im Sinne der vorliegenden
Erfindung sind auch die entsprechenden Diazoalkane, z.B. Diazomethan und Diazoäthan.
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Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und R1011 (bzw. ihrer
reaktionsfähigen Derivate) erfolgt nach Methoden, die aus der Literatur bekannt
und von der Natur der entsprechenden Ausgangsstoffe abhängig sind. So kann man beispielsweise
die eine der beiden Reaktionskomponenten in Form eines reaktionsfähigen Esters (llalogenids
bzw. Sulfonsäureesters) in die Reaktion einsetzen, die andere in Form des freien
Alkohols oder eines Alkoholats, z.ß. des zugehörigen Natrium- oder Kaliumalkoholats.
So ist es etwa zur Herstellung einer 3-4iethoxyver-Bindung möglich, ein 3-Chlor-
oder 3-Brom-steroid oder den 3-Sulfonsäureester eines 3-iIydroxysteroids der Formel
II mit Methanol und katalytischen Mengen einer Säure, z.13. p-Toluolsulfonsäure,
oder mit Natriummethylat umzusetzen. Man kann aber auch die Natrium-Verbindung eines
3-llydroxy-steroids der Formel II mit Methyljodid, Methylbromid oder mit dem Methylester
einer Sulfonsäure zur Reaktion bringen. Sofern nicht ein Ueberschuß des Verätherungsmittels,
z.8. des Alkohols 1t1011 (wie Methanol oder Aethanol) als Lösungsmittel dient, wird
die Umsetzung in der Regel in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels
vorgenommen, wobei als Lösungsmittel z.13. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Benzol,
Toluol, oder Aether, Hie Diäthyläther, Diisopropyläther, Totrahydrofuran,
Dioxan, geeignet sind. Die Umsetzung wird bei. Temperaturen zwischen 00 (vorzugsweise)
und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionszeiten
liegen in der Regel zwischen 1 und 48 Stunden.
Eine andere
Methode besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel II, die eine freie 3-Iiydroxygruppe
enthält, mit einem Diazoalkan wie viazomethan in Gegenwart einer Lewis-Säure wie
Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid umsetzt. Als Lösungsmittel dienen insbesondere
Aether wie die oben genannten.
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Weiterhin ist es möglich, die beiden Komponenten Il und It10I1 in
Form der freien Alkohole in Gegenwart einer starken Säure, wie Chlorwasserstoff
oder Schwefelsäure, und gegebenenfalls eines inerten Lösungsmittels miteinander
reagieren zu lassen. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind znB. erhältlich,
indem man die 3-Ketogruppe des Desoxycorticosterons, gegebenenfalls nach vorheriger
Verätherung oder Veresterung der 21-IL:ydroxygruppe und/oder Blockierung (Funktionalisierung)
der 20-Ketogruppe, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid
oder Natriumborhydrid, selektiv zu einem Geiüisch der 3a- und 3ß-Iiydroxyverbindungen
reduziert, gegebenenfalls dieses (z.B. chromatographisch) trennt und gegebenenfalls
vorhandene Schutzgruppen, z.B. durch alkalische oder saure Hydrolyse, wieder abspaltet.
Las Gemisch (bzw. dig einzelnen Epimeren) kann mit Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid
in die 3a-- und 3ß-Chlorverbindungen, mit Phosphorpentabromid oder Triphenylphosphindibromid
in die 3a- und 3ß-Bromverbindungen oder mit den entsprechenden Sulfonsäurechloriden
in die 3-llietha.nsulfonate, -I3enzolsulfona.te und -p-Toluolsulfona.te überführt
werden.
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Die Herstellung der Verbindungen der Formel I gelingt auch durch reduktive
Entfernung der 17a-Hydroxygruppe in Steroiden der Formel III, indem man diese mit
Zink in wässeriger Essigsäure behandelt. Vorzugsweise verwendet man einen großen
Ueberschuß an Zinkstaub und erhitzt 1/2 bis 4 Stunden in siedender 50 %iger Essigsäure.
Geeignete Ausgangsstoffe sind z.B.
3a- und 3ß-1,4etlioxy-, Aethoxy-,
-Propoxy-, -Cyclopentyloxy-und -Cyclohexyloxy-17a,21-diliydroxy-4-pregnen-20-on.
Diese Ausgangsverbindungen sind aus Gortexolon (Iteichsteins Substanz S) herstelibar,
dessen Bismethylendioxyderivat mit einem komplexen Metallhydrid, z.B. Natriumborhydrid,
zu einem Gemisch der epimeren 3-Iiydroxyverbindungen reduziert wird. Nach Abspaltung
der Schutzgruppe, z.B. durch Einwirkung von Ameisensäure oder Flußsäure, veräthert
man in 3-Stellung. Eine Trennung der 3-Epimeren kann auf verschiedenen Stufen erfolgen.
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Die Verfahrensprodukte der Formel I können ferner erhalten werden,
indem man eine funktionell abgewandelte 20-Ketogruppe in einem sonst der Formel
I entsprechenden Steroid durch Solvolyse, vorzugsweise durch saure oder alkalische
Ilydrolyse, in eine freie 20-Ketogruppe umwandelt.
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Die funktionell abgewandelte 20-Ketogruppe liegt bevorzugt als Aethylenketal
oder als Semicarbazon vor. Weitere geeignete funktionelle Derivate sind andere Ketale,
z.B. das Dimethyl-, Diäthyl-, Propylenketal, ferner Iiemithioketale (Aetliylen-,
Propylen-, Dimethyl-, Diäthylhemitliioketal), Thioketale (Aethylen-, Propylen-,
Dimethyl-, Diäthylthioketal), Enoläther, lhhioenolätlier, Cyan*-hydrine, Oxime,
Phenylhydrazone und Girezd-Derivate (z.i3. das Girard-T-Derivat).
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Die Solvolyse der genannten 20-Ketoderivate erfolgt in üblicher in
der Literaturbeschriebenen Weise. Die Ketale werden vorzugsweise durch Behandeln
mit verdünnten Säuren gespalten. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure,
Schwefelsäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Essigsäure
sowie auch Lewissäuren wie Bortrifluorid Aetherat. Ueblicherweise verwendet man
zusätzlich ein inertes Lösungsmittel wie Methanol, Aethanol, Aceton, Dioxan, Aether,
Tetrahydrofuran, Benzol, Chloroform oder Methylenchlorid oder Gemische dieser Lösungsmittel,
gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Essigsäure kann gleichzeitig als Reagenz
und als Lösungsmittel dienen. Die Spaltung
erfolgt bereits bei
Raumtemperatur, jedoch kann man auch bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des
verwendeten Lösungsmittels arbeiten, sofern man dabei eine Spaltung der Aethergruppe
in 3-Stellung vermeidet, was keine Schwierigkeiten bietet.
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Je nach den angewandten Bedinungen ist die Umsetzung nach einigen
Minuten bis 24 Stunden beendet. Thioketale und Thioenoläther werden zweckmäßig durch
Behandeln mit 4uecksilberchlorid/Cadmiumcarbonat bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen,
vorzugsweise in wässerigem Aceton, oder aber durch Hydrolyse mit verdünnter Salzsäure
oder Schwefelsäure gespalten, Hemithioketale durch die gleichen Säuren, mit Quecksilberchlorid
oder mit Raney-Nickel, z.13. in Essigsäure in Gegenwart von Natriumacetat. Auch
Semicarbazone, Oxime, Phenylhydrazone und Girard--T-Derivate können in saurem Medium
gespalten werden, das Cyanhydrin dagegen mit Basen wie methanolischem Kaliummethylat
oder Pyridin. Es ist auch möglich, die Spaltung in Gegenwart einer Carbonylverbindung
vorzunehmen, die mit dem freigesetzten Reagenz ihrerseits unter Bildung des entsprechenden
Derivats reagiert. So wird das Semicarbazon besonders vorteilhaft durch Behandeln
mit Brenztraubensäure in die freie Ketoverbindung übergeführt. Man arbeitet etwa
in wässerigem Dioxan oder wässeriger Essigsäure bei 1Laumtemperatur oder, zweckmäßiger,
bei höheren Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
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Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden 20-Ketoderivate sind z.B. aus
hesoxycorticosteron erhältlich, das zunächst partiell in 20-Stellung funktionalisiert,
z.13. ketalisiert, wird. Das erhaltene Derivat wird anschließend, gegebenenfalls
nach vorheriger Abtrennung von Isomeren und Nebenprodukten, in 3-Stellung reduziert,
vorzugsweise mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid.
Man kann auch unter Solvolysebedingungen gleichzeitig die funktionalisierte. Ketogruppe
in 20-Stellung in Freiheit setzen und die Verätherung in 3-Stellung erzielen, indem
man etwa das Ae thylonko ta l des 3ß, 21-Dihydroxy-4-pregnen-20-ons mit p-Toluolsulfon-
| säure und IL 101I behandelt; der Alkohol h1011. dient
gleichzeitig |
| als Lösungsmittel und als Verätherungsmittel. |
| Jie Aether der allgemeinen Formel I können ferner erhalten
werden, |
| indem man eine funktionell abgewandelte 21-R2-Gruppe in einem |
| sonst der Formel I entsprechenden Steroid durch Solvolyse in
eine |
| IL 2-Gruppe umwandelt. So kann man 21-Ilydroxy-steroide der
Formel I |
| aus ihren 21-Estern oder 21 Aethern in Freiheit setzen. Charakte- |
| ristische Ausgangssteroide sind solche, in denen die 21-Iiydroxy- |
| Gruppe in Form eines leicht spaltbaren Esters, beispielsweise
als |
| Acetat oder Benzoat, oder eines leicht spaltbaren Aethers vor- |
| liegt. Im letztgenannten 1'a11 muß die 21 Aethergruppe leichter |
| spaltbar sein als .^ Ac"hergruppe in 3-Stellung. Als dafür
ge- |
| eignete 21 Aether seien angeführt die Benzyl-, Diplienylmethyl- |
| (Benzriydryl-), Triphenylmethyl- und Tetrahydropyranyliither,
Dem- |
| entsprechend sind als Ausgangsstoffe z.I3. die folgenden geeignet: |
| 3oc- und 313-1iethoxy-21-aeetoxy-4--pregnen-20-on, 3a- und
3ß- |
| Methoxy-21-benzoyloxy-4-pregnen-20-on, 3a- lind 3ß-Niethoxy-21- |
| benzyloxy-4-pregnen-20-on, 3a- und 3ß-lie thoxy-21-triplienyl- |
| methoxy-4-pregnen-20-on sowie die analogen 3-Aetlioxy-, 3-Yropoxy--, |
| 3-Isopropoxy-, 3-Butoxy-, 3-Cyclopentyloxy- und 3-Cyclohexyl- |
| oxyverbindungen. |
| Die 21--Ester werden vorzugsweise durch alkalische oder auch |
| durch saure Hydrolyse in die freien 21-Iiydroxy-verbitidungen |
| übergeführt. So kann man sie beispielsweise mit Natrium- oder |
| Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder |
| Kaliumbicarbotiat umsetzen, wobei zweckmäßig niedere Alkohole, |
| wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol, oder deren Gemische |
| mit Wasser als Lösungsmittel dienen. |
| Die Verseifung wird bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur |
| und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt, die Reaktions- |
| zeiten liegen zwischen 1 uni 48 Stunden. Eine saure Verseifung |
| der 21-Cstergruppe kann mit Hilfe von, Mineralsäuren, wie Salz- |
| siLure oder SC@SYefel@f@tli'E', erzielt werden; wegen
der Empfindlich- |
keit der Aethergruppe in 3--Stellung ist jedoch die alkalische
Verseifung vorzuziehen.
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Die Spaltung der 21 Aethergruppen erfolgt vorzugsweise ebenfalls in
saurem Medium, wobei man die Bedingungen so wählen muß, daß die Aethergruppe in
3-Stellung nicht angegriffen wird, Hei Verwendung leicht spaltbarer 21 Aetlier ist
das:in der Regel leicht möglich. Besonders geeignet sind die Triphenylmethyl-(Trityl-),
Tetrahydropyranyl-, tert.-13uty1- und Methoxymethyläther, die in einem organischen
Lösungsmittel unter Zusatz von Mineralsäure gespalten werden. So lassen sich z.B.
der 21-Trityläther eines 5teroids in mit Chlorwasserstoff gesättigtem.Chloroform
oder der 21-Methoxymethyläther in 50 ;öiger wässeriger Essigsäure unter Zusatz von
0,5 ;ö Schwefelsäure in die 21-llydroxyverbindungen zerlegen.
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21 Aetlier wie 21-Benzyläther, 21-Benzliydrylätlier und 21-Trityläther
können auch durch katalytische Hydrierung gespalten werden. Als Katalysatoren sind
beispielsweise Edelmetall-, Nickel- und Kobaltkatalysatoren geeignet. Die Edelmetallkatalysatoren
können als Trägerkatalysatoren, wie z.H. Palladium auf Kohle, Calciumcarbonat oder
Strontiumcarbonat, als Oxidkatalysatoren, wie z.B. Platinoxid, oder als "feinteilige
Metallkatalysatoren vorliegen. Nickel- und Kobaltkatalysatoren werden zweckmäßig
als Raney-Metalle, Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt;
Palladium (5- bis 10 öig) auf Kohle ist bevorzugt. Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur
und Normaldurck oder auch bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchgeführt
werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Drucken zwischen 1 und 100 at und bei Temperaturen
zwischen -80 und +1500. Zweckmäßig wird die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels,
wie vorzugsweise Aethylacetat oder auch Methanol, Aethatiol, Isopropanol, tert.-Hutanol,
Dioxan, Eisessig, Tetrahydrofuran, Wasser, durchgeführt. In manchen Fällen empfiehlt
sich ein Zusatz von katalytischen Mengen Mineralsäure, beispielsweise Salz- oder
Schwefelsäure.
Weiterhin kann man 21--Halogensteroide, die sonst
der Formel I entsprechen, durch Umsetzung mit einem Alkalisalz einer Fett-» säure,
in die entsprechenden 21-Acylate umwandeln. So gewinnt man z,B. die der Formel I
entsprechenden Acetoxyverbindungen durch Behandlung der 21-Bromide mit wasserfreiem
Kaliumacetat in Aceton. Die Reaktion erfordert Temperaturen von Raumtemperatur bis
zum Siedepunkt des Lösungsmittels und ist nach 1 bis 48 Stunden beendet.
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Es ist auch möglich., Ausgangsverbindungen zu verwenden, die gleichzeitig
eine funktionell abgewandelte 2U-Ketogruppe und eine funktionell abgewandelte 21-112@Gruppe
besitzen, sofern beide Schutzgruppen unter den gleichen Reaktionsbedingungen abgespalten
werden können. So kann man ein in 2D-Stellung Xetaliniertes und in 21-Stellung veräthertes
Derivat einer Verbindung der Formel I unter den oben angegebenen sauren Bedingungen
hydrolysieren, wobei gleichzeitig die Ketogruppe in 2U-Stellung und die Hydroxygruppe
in 21-Stellung in Freiheit gesetzt werden.
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In den Verbindungen der Formel 1 kann eine freie 21 Uydroxygruppe
gewünschtenfalls verestert werden. Als Veresterungsmittel sind alle diejenigen Säuren
bzw. deren zur Veresterung geeignete Derivate verwendbar, die physiologisch verträgliche
Ester ergeben, z.B. können die oben aufgeführten Säuren oder deren zur Veresterung
geeignete Derivate verwendet werden. Als Veresterungs#-mittel dienen beispielsweise
die Halogenide und Anhydride der genannten Säuren, Für Umesterungsmethoden sind
auch ihre niederen Alkylester geeignet. Die Veresterung wird in der Regel in Gegenwart
einer organischen Base, wie Pyridin, vorgenommen. Die Base kann auch als Lösungsmittel
dienen. Andererseits kann man ein zusätzliches inertes Lösungsmittel verwenden,
Die Veresterung wird bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt
des verwendeten Lösungsmittels vorgenommen und dauert in der
Regel
zwischen 1/2 und 12 Stunden. Bei einer Umesterung löst man das zu veresternde 21-Hydroxy-steroid
in einem Ueberschuß eines anderen Esters derjenigen Säure, mit der das Steroid verestert
werden soll, (zur Herstellung von 21-Acetoxy-steroiden z.B. in Aethylacetat), und
verwendet als Katalysator eine geringe Menge einer starken Base, wie Natriummethylat
oder Kalium-tert.-butylat.
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Zur Herstellung der Schwefelsäureester setzt man vorzugsweise mit
Sulfaminsäure um. Dabei verfährt man so, daß man ein Steroid der Formel I (R2 =
01i) zu gleichen Teilen mit Sulfaminsäure vermischt, bei Temperaturen zwischen -100
und +110o, vorzugsweise bei -90o, in absolutes Pyridin einträgt und das Gemisch
längere Zeit (15 Minuten bis 3 Tage) auf 100o erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung
erhält man die entsprechenden Schwefelsäureester, die mit Pyridin und 12 ;leiger
wässeriger Natronlauge in die Natriumsalze übergeführt werden können.
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Bevorzugt werden erfindungsgemäß Verbindungen der nachstehenden Formeln
Ia bis Ie sowie die zugehörigen Estersalze der sauren oder ba.sischen.21-Ester erhalten*.'
| Uli 0 |
| worin |
| # |
| it3 Alkyl mit 1 - 4 C -Atomen |
| oder Cyeloalkyl mit 3 - 7 |
| ' CAtomen und |
| IL 3B Ia it4 Wasserstoff, den Rest einer |
| Carbonsäure mit bis zu 11 |
| C- Atomen oder den Phosphor- |
| säUre- oder Schwefelsäurorest |
| bedeuten; |
| @CH 20R4 |
| worin |
| R4 die angegebene Bedeutung hat |
| und |
| ita Methyl oder Aethyl |
| Ib |
| 1t50 bedeutet; |
| - GH@OI@@' |
| worin |
| 10 |
| R5 die angegebene Bedeutung hat |
| und |
| R6 H oder Acetyl |
| R50 Ic bedeutet, |
Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der
Human-- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden, als Trägersubstanzen kommen solche
organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für dis parenterale, enterale
oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht
in Reaktion treten, wie beispielsweise blasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole,
Benzylalkohol, Gelatine, Milchzucker, Stärke, blagnesiumatearat, Talk, Vaseline,
Cholesterin oder andere Arzneimittelträger. Zur parenteralen Applikation dienen
insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen
oder Emulsionen, Für die enterale Applikation eignen sieh ferner Tabletten oder
Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert
oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-# oder Netzmitteln oder
Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt
sind.
| Die Verbindungen der Formel I werden in der Regel in Dosierungen |
| zwischen 0,1 und 100, vorzugsweise zwischen i und 10 mg verab- |
| folgt. |
| Beispiel 1 |
| a.) 100 mg 3a,21-Dihydroxy-4-pregnen-20-on-3-itono-p-toluolsultonat |
| werden in 5 a1 Methanol in Gegenwart von 10 mg p-Toluolsulton-- |
| säure 24 Stunden stehengelassen. Man gibt 5 ,ml Wasser zu, |
| extrahiert mehrfach mit Aether, wäscht die Aetherextrakte
mit |
| Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und chromato- |
| graphiert den Rückstand in Chloroform an Kieselgel,
man er- |
| hält 3a-Methoxy-21-hydroxy-4-pregnen-20-on vom F, 143 - 145Q. |
| b) 500 mg 3a-M%thoxy-21-hydroxy-4-pregnen-20-en werden
in 3 a1 |
| Pyridin gelöst und mit 3 ml Acetanhydrid versetzt. Man rührt |
| 3 Stunden bei Raumtemperatur, gießt das Gemisch in Wasser |
| und extrahiert anschließend mit Chloroform. Die vereinigten |
| Chlorofor»auszüge werden neutral gewaschen, über Natrium- |
| Sulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 3a-iethoxy-21- |
| acetoxy--4-pregnen-20-ron erhält, F. 173-- 1740 (aus
Aether). |
| Das Ausgangsmaterial pird erhalten. durch selektive Reduktion
der |
| 3-Ketogruppe vom 11-Desoxycortieosteron mit Natriumborhydrid
in |
| Isopropanol, ehromatographische Trennung der erhaltenen 3a-#
und 38-. |
| Hydroxy-steroide und Umsetzung des 3a-Isomeren mit p-Toluolsul- |
| fonylchlorid/Pyridin. |
| Beispiel 2 |
| 100 mg 3a-Methoxy-i7a,2i-dihydroxy-4-pregnen-20-on werden in |
| 5 ml Essigsäure gelöst, mit 5 ml Wasser und 1 g Zinkstaub ver- |
| setzt und 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt, Das Gemisch
wird |
| filtriert und das Zink mit Methanol gewaschen. Das Filtrat
wird |
| mit Eis versetzt, mit 3n Natronlauge fast neutralisiert
und |
| mehrfach mit Aether extrahiert. Man wäscht die Aetherextrakte
mit |
| Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt
das |
| erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie in Chloroform an |
| INieselgel. Man erhält 3a-1,4ethoxy-21-liydroxy-4-pregnen-20-on
vom |
| F. 143 - 145 |
| Das Ausgangsmaterial wird erhalten durch Geberführung von Cortexo- |
| lon in das Bismethylendioxyderivat (F. 255 - 21570), Reduktion
mit |
| Litliiumaluminiumhydrid zur 3-liydroxy-verbi.ndiing vom F.
153 - 155U, |
| hydrolytische Entfernung der Bismethylendioxy-Gruppierung, |
| Tosylierung in 3-Stellung, Methanolyse und chromatographische |
| Trennung der erhaltenen 3a- und 3B-biethoxy-epimeren. |
| Beispiel 3 |
| 2,6 g 20,20 Aetliylendioxy-4-pregnen-3B,21-diol werden zusammen |
| mit 230 mg p-Toluolsulfonsäure in 1,3 1 Methanol gelöst und
8 |
| Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird in 1,3
1 |
| Wasser gogossen, mehrfach mit Aether extrahiert, die Aether- |
| extra.kte mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet |
| und eingedampft. Der Rückstand (1,7 g) wird in 15 ml Chloroform |
| gelöst und schichtchromatographisch auf drei mit Kieselgel |
| beschichteten Platten von 100 cm Länge getrennt. Man erhält |
| 3B Aiethoxy-21-liydroxy-4-pregnen-20-on vom 1-'. 101 - 103o
und |
| 330 mg 3a-Methoxy-21-hydroxy-4-pregneci-20-on vom F. 143 -
145o. |
| Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: |
| Man ketalisiert 30 g vesoxycorticosteron in üblicher Weise
mit |
| Aethylenglykol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in siedendem |
| Benzol (6 Stunden), wobei man ein Gemisch von vesoxycorticosteron |
| mi t, den 3 möglichen Ketalen erhält. Durch schichtchromatographi- |
| sche Trentning in C11loroform an Kieselgel isoliert
man 7 i; harz- |
| art i ges 20, 20-tletliylc:ndioxy-21-hydroxy-4-pt,egtien-3-on. |
| Diese Substanz wird in einem Gemisch von 200 ml absolutem Tetra- |
| hydrofuran, 200 ml absolutem Aether gelöst und unter Eiskühlung |
| sowie Spülen mit Stickstoff im Verlauf von 20 Minuten in eine |
| Suspension von 4 g Litfliumaluminiumllydrid in 1 1 absolutem |
| Aether eingerührt. Nach weiterem 2-stündigem Rühren bei Raum- |
| temperatur wird wie üblich mit Aethylaceta,t, dann mit Wasser |
| zersetzt und aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt wird aus |
| Methanol umkristallisiert und liefert 20,20-iletJlylendioxy-4- |
| pregtien-3ß, 21-diol vom f. 208 - 2100. |
| Analog erhält man durch Spaltung der entsprechenden 20,20- |
| Aethylendioxy-Verbindungen: |
| 3a Aethoxy-#'l1-hydroxy-4-pregtlc:n-20-oti, I'. 98-100e |
| 3i3 A(:tlioxy-21-Jlydroxy-4-pregnen-20-on, F. 122-1240 |
| 3 oc-Yro poxy-21 .-liyd roxy- 4-p re g rie n-2 0-on , |
| 3ß-Yropoxy-21-liydroxy-4-pregnen-20-on, |
| 3 a-Cy c: l o pe n ty 1 oxy-21-liydroxy-4-pre gile tl-20-ori
, |
| 3 ß-Cyc 1 o pe n tyl oxy-21-liyclroxy-4-pre gile ti-20-on , |
| 3 a-Cy c 1 ohexy l oxy-21 --liyd r oxy-4-pre g;tie ti-20-ori
, |
| 3B-Cyclohexyloxy-91-hydroxy-4-pregtien-20-on. |
| llcispiel 4 |
| a) 300 mg 3ß-hl(: thoxy-21-liydroxy-4-prel;tlen-20-on-21-tri
tyl*itlier |
| werden in 30 m1 95 ;öiger Essigsäure und 10 ml Eisessig
gelöst |
| uncl 7 Stunden bei 300 stehengela.ssen. Die Essigsäure wird |
| unter vermindertem Druck entfernt und durch Benzol ersetzt. |
| Die Lösung wird zur Abtrennung cles mitontstandenen
Tri- |
| plienylcar-ltinots zin 1Cic:selgel chromatographiert. Durch |
| l#'luiorc:ti mit Chloroform und anschließendes LitieriE;eti
wird |
| =311-ric:t,lioxy-"l-liydroxy-4-pregrieri-20-ori vom
F. 101 - 1030 |
| gew onn c: u. |
| Das Ausgangsmaterial wird auf folgende Weise erhalten: |
| 10 g Desoxycorticosterun werden durch Umsetzung mit Trityl- |
| chlori¢ in Pyridin in den 21=TritylC"itlier umgewandelt
(1.1. 157 - |
| 1600). 6 g Tritylätlier werden mit Litliiumtri-tert.-butoxyalu- |
| miniumhydrid partiell in 3-Stellung reduziert. Das ölige Roh- |
| produkt wird-der Solvolyse in Methanol in Gegenwart von p-Toluol- |
| sulfonsäure unterworfen, Dabei entsteht ein Gemisch aus 3ß-
und |
| 3a-liethoxy-21-liydroxy-4-pregtien--n0-on-21-tritylätlier,
das platten- |
| chromatographisch aufgetrennt wird. Man erhält 3ß-biethoxy-21- |
| hydroxy-4-pregtieti-20-otr21-tritylätlier als gelbliches Öl, |
| b) 2,28 g 3ß-14fetlioxy-21-hydroxy-4-pregnen-20-on und 2,2`8
g |
| Sulfaminsäure cvrrrten in 17 ml Pyridin gelöst und
1,5 Stunden |
| auf dem Dampfbad unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Nach |
| dem Abkühlen wird abgesaugt und der Rückstand mit .i0 nil |
| Pyridin extrahiert. Filtrat und Vraschflüssigkeiten werden |
| mit Aether ausgeschüttelt und die Pyridinphase anschließend |
| eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Pyridin und 27 ml |
| 12 ;biger Natronlauge aufgenommen, 10 Minuten geschüttelt und |
| danach erneut mit dlether extrahiert. Die vereinigten Aether- |
| phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. |
| Man erhält das Natriumsalz des 313-rietlioxy-`31-liyrIroxy-4-pregnen- |
| 20-on-21-sulf a ts . |
| c) Eine Lösung von 0,3.1 g 313-bietlioxy-wl-liydroxy-4-pregtien-20-oti |
| in 8 ml Dioxan wird mit 0,i ml absolutem Pyridin und 0,1 ml |
| Chlora.cetylchlorid versetzt. Man läßt 3 Tage bei Raumtempe- |
| ratur stehen, gießt in Wasser und erhält 0,33 g rohes 3ß- |
| Metlioxy-21-etilox-acetoxy--i-pregtien-20-on, das mit 3,3 g
Diäthyl- |
| amin in 2,3 ml Aceton und 2 ml Wüsser 1 Stunde gekocht und
an- |
| schließend eingedampft wird, Man nimmt den Rückstand in 20
ml |
| Chloroform auf, scldittelt mit Natritimbica.z-botiat-Lösutig
und mit |
| Wasser, trocknet, stampft ein und erhält 313-hietlioxy-21-rtiätliyl- |
| aminoace toxy-#i-pregiit:tt-20-oti. |
| 13eispiei |
| 450 mg 3ß, 21-1)iliydroxy-4-pregnen-20-on werden in 130 ml |
| lietlianol gelöst und mit 23 mg p-Toluolsulfonsäure bei Raum- |
| temperatur 10 Stunden stehengeiassen. Das Reaktionsgemisch |
| wird in 200 ml Wasser gegossen, mit Acther extrahiert, die |
| Aetherlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge- |
| trocknet und eingedampft. Man erhält ein Gemisch aus 3ß-bietlioxy- |
| 21-liydr-oxy-4-pregneii-20-on und. 3a-r:fetlioxy-21-hydroxy-4-pregnen- |
| 20-on, das chromatographisch wie in Beispiel 3 beschrieben
ge- |
| trennt wird. |
| Das liizsgangsmaterial wird aus 20, 20 Aetliylendioxy-4-prebnen- |
| 3ß,21-(tiol mit 20 ;öiger wässerig-ätlianolisclier Oxalsäurelösung |
| erhalten. |
| Beispiel 6 |
| a) Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von 21 Acetoxy- |
| 4-pregnen-3ß-ol-20-on (1#'. 162-163o, aus xether; erhältlich |
| durch Reduktion von 11-Desoxycorticosteron-21-acetat mit |
| Diboran) mit Methanpl in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure |
| ein Gemisch von 3a-bietlioxy- und 3ß-bietlioxy-21-acetoxy-4-pregnen- |
| 20-on, das durch präparative Schichtchromatographie getrennt |
| wird. F. 173 - 1740 (aus Aether) bzw. F. 111 - 1120 (aus |
| Aether). |
| Analog erhält man mit jiethanol/p-Toluolsulfonsäure 3a- |
| Aethoxy-- (F. 94 - 960, aus Aether) bzw. 3ß Aetlioxy-21- |
| acetoxy-4-pregnen-20-on (F. 103 - 1040, aus Petroläther). |
| b) 388 mg 21 Acetoxy-3ß-metlioxy-4-pregiieti-20-on werden in
12 ml |
| Methanol gelöst, mit einer Lösung von 93 mg Natriumhydrol;en- |
| carbonat in 2 ml Wasser versetzt und 10 Minuten gekocht. Das |
| Gemisch wird in 100 ml Wasser gegossen und mit- Chloroform |
| extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge werden über |
| Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, das erhaltene 3ß- |
| Methoxy-21-hydroxy-4-pregnen-20-on aus Methanol umkristalli- |
| siert. P. 101 - 103o, |
| Analog erhält man durch Verseifung der übrigen vorstehend |
| genannten 21 Acetate: |
| 3aMMethoxy-21-hydroxy-4-pregnen-20-on, F. 143 - 145i0; |
| 3a Aethoxy-21-hydroxy--4--pregnen-20-on, F. 98 - 100o; |
| 3ß-Aethoxy--21-hydroxy-4-pregnen-20-on, F. 122- 124o. |
| Beispiel 7 |
| Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von 3ß,21-vihydroxy- |
| 4-pregnen-20-on (F. 153-1540, aus Aether; erhältlich durch
Be- |
| handeln von 21 Acetoxy-4-pregnen-3ß-ol-20-on mit wässerig" |
| methanolischer NaUC03--Lösung) mit Methanol bzw. Aethanol/p- |
| foluölsulfonsäure: |
| 3a-Methoxy-21-hydroxy-4-pregnen-20-on, %'. 143 - 1450; |
| 3B-Methoxy-21-hydroxy-4-pregnen-20-on, F. 1U1 103o; |
| 3«-Aethoxy-21-hydroxy-4-pregnen-20-on, h'. 98 - 1000; |
| 3B-Aethoxy-21-hydroxy--4-pregnen-20-on, F. 122 - 1240; . |