DE1468421A1

DE1468421A1 - Neue 9 beta-,10 alpha-Steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1468421A1
Application number: DE1964N0025595
Authority: DE
Inventors: Reerink Engbert Harmen; Schoeler Hendrik Frederi Louis; Pieter Westerhof
Original assignee: Philips Gloeilampenfabrieken NV
Current assignee: Koninklijke Philips NV
Priority date: 1964-06-29
Filing date: 1964-09-29
Publication date: 1969-01-02
Also published as: YU31939B; CH476708A; AT270886B; IL21824A; AT266352B; YU14868A; AT266353B; BE652597A; CH476713A; AT266355B; YU14968A; YU33973B; GB1127601A; CH476705A; CH486437A; YU15068A; FR4697M; NL6410810A; YU15468A; YU31938B

Description

N.V. Philips'Grloeilampenf abrieken, Eindhoven/Holland

Neue 9/3,10a-Steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft 9ß, lOcL-Steroide der allgemeinen Formel

Hai

in der R., ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-System, ein 3-Keto-1,4-bisdehydro-System, ein 3-Keto-1,4,6-tridehydro-System oder ein 3-Alkoxy-3,5-bisdehydro-System

darstellt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein V/asserstof±atom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt.

^8AD OBIGfNAL

80990 1/0875 Neue Unterlagen (Art7SiA«».2Nr.isau3de.Ändtrune^e*v.4.e.»W

Jjr>

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben im allgemeinen eine ausgezeichnete parenterale oder orale progestative Wirksamkeit und sind frei oder im wesentlichen frei von androgener und/oder östrogener Wirksamkeit.

Die Verbindungen sind im allgemeinen uterotrop und antiuterotrop (wobei die letztere Wirkung als eine Form von antiöstrogener Wirksamkeit erklärt werden kann).

Die Wasserstoffatome oder Methylgruppen an den Kohlenstoffatomen 8, 9, 10, 13 und 14 der erfindungsgemäßen Verbindungen haben die gleiche stereochemische Konfiguration wie die entsprechenden Wasserstoffatome und Methylgruppen in Dihydroisolumisteron. Castells und andere haben in Proc. of the Chemical Society, 1958, Seite 7, gezeigt, daß Dihydroisolumisteron die Konfiguration 8ß, 90,1OoL-Methyl, 130-Methyl, 14* besitzt.

Die neuen erfindungsgemäßen Steroide werden als 90, 10&- Steroide bezeichnet, um anzuzeigen, an welchen Kohlenstoffatomen (9 und 10) die Stereokonfiguration von der der normalen Steroide abweicht und in welchem Sinne (9ß,10oL im Gegensatz zur 9cc, 100-Konfiguration der normalen Steroide).

CH,

In der vorstehend angeführten Strukturformel ist die ß-Konfiguration an den Kohlenstoffatomen 8, 9 und 13 durch eine ausgesogene Linie dargestellt, wohingegen die et-Konfiguration an den Kohlenstoffatomen 10 und 14 durch eine unter-

BAD

809901/0875

brochene Linie dargestellt iat. Es ist dabei zu beachten, daß die Konfiguration der Wasserstoffatome oder Substituenten an den anderen Kohlenetoffatomen entweder et, ß oder planar sein kann. Ob ein Wasserstoffatom oder ein Substituent an diesen anderen Kohlenstoffatomen in einer dieser Konfigurationen vorliegt, wird nur durch den ohemischen Namen angezeigt und nicht durch die chemische Formel, wenn es nicht ausdrücklich zum Ausdruck gebracht wird, wie im Fallt einer gestrichelten Linie, die immer die ot-Konfiguration anzeigt.

Wenn R, eine Alkoxygruppe darstellt, so ist diese Alkoxygruppe vorzugsweise eine aliphatisch^ oder eine gemisoht aliphatisch-aromatische oder eine gemisoht aliphatisohalicyclisohe Gruppe. Als solche können folgende genannt werdeni Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, tert.Butoxy-, Cyolopentyloxy-, Oyclohexyloxy- und Benzyloxygruppe.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können Ausgangsstoffe Anwendung finden, in denen die Gruppe R, eine veresterte Hydroxylgruppe darstellt. In diesem Falle ist R, vorzugsweise eine Aoyloxygruppe einer aliphatisohen Monocarbonsäure mit 1-20 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine solche mit 1-6 Kohlenstoffatomen. Als solche Carbonsäuren können folgende genannt werdent Ameisensäure, Essigsäure, Buttersäure oder Valeriansäure.

Wenn It eine verätherte Hydroxylgruppe darstellt, dann ist R vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylgruppe voraugBweise eine aliphatische oder eine gemischt aliphatisch-aromatische Gruppe darstellt. Für R können die gleichen Beispiele angeführt werden, wie im vorletBten Absatz bei der Definition von R,, weiterhin Cyclopent-i'-enyloxy-, 1'-Äthoxy-cyclopentyloxy- und Tetrahydropyranyloxygruppen.

BAD ORIGINAL - 4 -

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Wenn R eine veresterte Hydroxylgruppe darstellt, dann ist R vorzugsweise die Acylgruppe einer anorganischen Säure, einer aliphatischen Mono-, Di- oder Tr!carbonsäure mit 1-20 Kohlenstoffatomen oder die Acylgruppe einer gemischt aliphatisch-aromatiechen Carbonsäure. Beispiele dieser Gruppen sind die Formoxy-, Acetoxy-, Propionoxy- und Butyroxygruppe sowie die Acyloxygruppen der Ölsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, Capronsäure, Pivalinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Citronensäure, Benzoesäure, p-Hexyloxyphenylpropionsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure.

Bevorzugte Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung sind:

1. 3-Äthoxy-6-chlor-17et-hydroxy-9ß» IOeU-pregna-3, 5-dien 20-on-17-acetat,

2. 6-Chlor-9p,10cL-pregna-4,6-dien-3,20-dion,

3. 6-

17-acetat,

4. 6j3-Fluor,9j3,10eUpregna-1,4-dien-3,20-dion,

5. 6-Pluor-9p,10oUpregna-4,6-dien-3,20-dion,

6. ö-Fluor-ITeL-hydroxy-g/S, 10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion-17-acetat,

7. 6-Chlor-9j3,10«Upregna-1,4,6-trien-3,20-dion,

8. 6-Fluor-9p, IOoo-pregna-1,4,6-trien-3,20-dion,

809901/0875 BAD ORIGINAL

_ 5 —

9. 6j3-Chlor-9pf 10*r-pregna-1,4-aien-3.20-dJ.on, 10. 6-Brom-9ß,10cu-pregna-4,6-dien-3,20-dion.

Die pharmakologisehen Eigenschaften der im vorhergehenden Absatz aufgeführten Verbindungen 1-9 sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.

Tabelle» BAD ORIGINAL

809901/0875

VO	QO	-J	I	VJTI	¹	I	ΓΟ	—ι	1 Grlucocorticoid
			I	I	I	I	I	I	4 Entzündungshemmend
I		I	I	!		I	¹		25 Östrogen
I		I	+	I	+	+	'	I	26 Antiexogen östrogen
		I	+	+	+	+	I	+	26 Antiendogen östrogen
			+	+	+	+	I	I	27 Uterotrop
+	+	+	+	+	I	+	+	+	28 A Antiuterotrop
	+	+	I	+	I		+	+	28 S Stimulierend östrogen
■"■'	I	I	+		+	+	I	I	29 Parenteral progestativ
+		+	+	+		+	+	+	31 Oral progestativ
+		+	«	+		I	+	+	15 Androgen (Rotten)
I		I	I	I		I	I	I	17 A Antiandrogen
I			I	I		I		I	17 3 Stimulierend androgen
			I	I	I	'		I	20 Anabol
		■ ι	I	I	I		I	I	21 Henotrop
			I	I			I	I	14 Androgen (Hause)
			I	I	I

Andere erfindungsgemäße Verbindungen sind:

-1,4,6~trien-3,20-

dion-17-acetat,

12. 6-Pluor-17oL-hydroxy-9j3,10el^pregna-1,4,6-trien-3,20-dion-17-acetat,

13. b-Brom-9ßf lOel-pregna-i^e-trien-^^O-äion,

14. 6ß-Chlor-17<t-hydroxy-9ß» 1Oct-pregna-1,4-dien-3_t 20-dion-17-acetat,

15. 6ß-Fluor-17oL-hydroxy-9ß»10oU-pregna-1,4-dien-3 _f 20-dion-17-acetat,

16. 6-Brom-17et-hydroxy-9ß, 10<t-pregna-1,4,6-tr ien-3»20-dion-17-acetat,

17. 6-Pluor-17«^hydroxy-9ß,10iUpregna-4,6-dien-3,20-dion-17-capronsäureester und die entsprechenden 17-Pivalinsäure-, 17-Schwefelsäure- und 17-Phoephorsäureester,

18. ö-Chlor-nc-hydroxy-aPt 1O«^pregna-4,6-dien-3_t2O-dion-17-caproneäureester und die entsprechenden 17-PivalinBäure-i 17-Schwefelsäure- und 17-Phosphorsäureester,

19. 6-Chlor-17ot-hydroxy-9ß,10eu.pregna-1,4,6-trien-3t20-dion-17-capronsäureester und die entsprechenden 17-Ameisensäure-, 17-Phenylpropionsäure-, 17-Propionsäure, 17-Palmitinsäure- und 17-3tearinsäureester,

- 8 -BAD ORIGINAL

P0990 1/0875

U68421

20. 6-Fluor-17et.-hydroxy-9p,10(t-pregna-1,4,6-trien-3,20-dion-17-capronsäureester und die entsprechenden' 17-Ameisensäure-, 17-Önanthsäure-, 17-Undecylsäure-, 17-Buttersäure- und 17-Palmitinsäureester,

21. ep-Chlor-Hel-cyclopentyloxy-gß, 10*-pregna-1,4-dien-3,20-dion und die entsprechenden 1701-Benzyloxy- und ^ot-Tetrahydropyranyloxyäther,

22. 6(3-Fluor-17oi-tert.butoxy-gp, 10oUpregna-1,4-dien-3,20-dion und die entsprechenden 17Ct-AtIiOXy-, 17oC-Methoxy- oder 17ot--Hexyloxyäther,

23. 3-Äthoxy-6-chlor-9jB,10<t-pregna-3,5-dien-20-on und die entsprechenden 3-Propoxy- und 3-Methoxyäther,

24. 3-Äthoxy-6-fluor~9p,10d-pregna-3,5-dien-20-on und die entsprechenden 3-Butoxy-, 3-Pentoxy- und 3-Cyclohexyloxyäther.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus 9|3,10«.-Steroiden auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.

Insbesondere sind die Verfahren zur Herstellung der neuen 9|3,10oL-Steroide dadurch gekennzeichnet, daß

a) eine Verbindung der Formel

C = O

Hai

BAD ORIGINAL

8099 01/0875

in der R, ein 3-Keto-4-dehydro-System oder ein 3-Keto-4»6-blsdehydro-System darstellt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, der mikrobiologischen 1-Dehydrierung unterworfen wird,

b) eine Verbindung der Formel

C = O

-- R

Hai

in der R, ein 3-Keto-4-dehydro-System oder ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-System darstellt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, der direkten 1,2-Dehydrierung unterworfen wird,

c) eine Verbindung der Formel

Hai

in der R, ein 3-Keto-4-dehydro-System oder ein 3-Keto-4,6-Msdehydro-System darstellt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, der selektiven 1,2-Dehydrohalogenierung unterworfen wird,

BAD ORIGINAL

8 0 9901/087

- 10 -

d) eine Verbindung der Formel

— R

Hai (p)

in der It, ein 3-Keto-4-dehydro-SyHtnm oder ein 3-Keto-1,4-biPdehydro-üyatem daratellt, ".al ein Fluor-, Chlor- oaer Bromatom in ^-Konfiguration ist und Ii ein Vittssers tof latom oder eine verHtherte oder veresterte Hydroxylgruppe dar-Rtellt, der direkten 6,7-Dehydrierunß unterworfen wird,

β) eine Verbindung der Formel

Hai

in der Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromntom iBt und K ein WaBBerBtoffatom oder eine veresterte oder verätherte hydroxylgruppe darstellt, der üäureisomerisation in einem waeaerfreien Alkylalkohol enthaltenden Ledium unterworfen wird,

f) eine Verbindung der Formel

— R

809901/0875 " ¹¹ SAD ORiGINAL COPY

in der R, ein 3-Alkoxy-3»5-bisdehydro-System darstellt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, der Reaktion mit S^ benzochinon unterworfen wird,

g) eine Verbindung der Formel

in der zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 eine Doppelbindung vorhanden sein kann, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom in {3-K.onfiguration ist und R ein Wass erst off atom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, einer Dehydratisierungsreaktion unterworfen wird,

h) eine Verbindung der Formel

Hai

in der R, ein 3-Alkoxy-3,5-bisdehydro-System darstellt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hy-

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BAD ORIGINAL

Copy

— 12 —

droxylgruppe darstellt, der Reaktion mit einem hai og-ensubstituierten Benzochinon unterworfen wird,

i) eine Verbindung der Formel

Hai

in der R, ein 3-Alkoxy-3,5-"bisdehydro-System darstellt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom iet und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, der Oxydation mit einem tertiären Butylchromat unterworfen wird,

j) eine Verbindung der Formel

in der zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 oder 5 und 6 eine Doppelbindung angeordnet ist, Hai ein Fluor-, Chloroder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, am Ketosauerstoffatom des Kohlenstoffatoms 3 der Enolverätherungsreaktion unterworfen wird,

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BAD ORIGiNAL

k) eine Verbindung der Formel

in der R, ein 3-Alkoxy-3,5-bisdehydro-System oder ein 3-Acyloxy-3,5-bisdehydro-System darstellt und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe ist, zur Einführung eines Halogenatoms am Kohlenstoffatom 6 einer Halogenierungsreaktion unterworfen wird*

1) eine Verbindung der Formel

Hal

in der R, ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-System, ein 3-Keto-1,4-bisdehydro-System oder ein 3-J£eto-1,4,6-tridehydro-System darstellt und Hal ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist, in einem sauren oder alkalischen Medium der Hydrolyse unterworden wird,

m) eine Verbindung der Formel CH

BAD ORIGINAL

1/oft 7 c

in der R, ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-System, ein 3-Keto-1,4-bisdehydro-System, ein 3-Keto-1,4,6-tridehydro-System oder ein 3-Alkoxy-3,5-bisdehydro-System darstellt und Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist, einer Reaktion mit der Quecksilberverbindung von p-Toluolsulfonamid unterworfen wird,

η) eine Verbindung der Formel

CH-

C —0—C^

II

in der R, ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-System, ein 3-Keto-1,4-bisdehydro-System oder ein 3-Keto-1,4,6-tridehydro-oystem darstellt und Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist, einer Epoxydierungsreaktion an den Kohlenstoffatomen 17 und 20 und anschließender Hydrolyse oder der Oxydation mit Jsmiumtetroxyd (OsO.) unterworfen wird,

o) eine Verbindung der Formel

Hai

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BAD ORIGIN*¹-

in der R~ ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-System, ein 3-Keto-1,4-bisdehydro-System oder ein 3-Keto-1,4,6-tridehydro-System darstellt und Hal ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist, in Gegenwart eines HalogenwaBserstoffes unter Bildung der entsprechenden 17j3-Hydroxy-i6-halogen-Verbindung der Epoxydierungsreaktion unterworfen wird und anschließend durch kataljrtische Reduktion mit Raney-Nickel eine Dehalogenierung stattfindet,

p) eine Verbindung der Formel

in der R, ein 3-Keto-4,6-biedehydro-Systern, ein 3-Keto-1,4-bisdehydro-System oder ein 3-Keto-1,4,6-tridehydro-Syetem darstellt und Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist, der Peroxydation mit tert.Butylnatrium oder -kalium und Sauerstoff unterworfen wird, gefolgt von der Reduktion mit Zink in einem sauren Medium,

q) eine Verbindung der Formel

/Hai

= 0

—OH

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BAD ORIGINAL

- 16 -

in der IU ein 3-Keto-4,6-biedehydro-System, ein 3-:Keto-1,4,6-tridehydro-System oder ein 3-Alkoxy-3,5-bisdehydro-System darstellt und Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist, einer Veresterungs- oder einer Verätherungsreaktion der Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 17 unterworfen wird,

r) eine Verbindung der Formel

in der R, ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-System, ein 3-Keto-1,4-bisdehydro-System, ein 3-Keto-1,4,6-tridehydro-System oder ein 3-Alkoxy-3,5-bisdeliyaro-3ystew darstellt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R₀₀ eine -O-Acylgrup-

R¹N
pe oder eine -N ,'gruppe darstellt, worin R¹ und R" je

R"'
eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine Piperidylgruppe bilden, der Oxydation unterworfen wird.

Die vorstehend unter a bis r angeführten Verfahren sind bereits in der Literatur im einzelnen beschrieben, nachfolgend wird ein Überblick über die Literatur gegeben. (Lie Buchstaben' a bis r beziehen sich auf die entsprechenden vorstehend aufgeführten Abschnitte a bis r).

In dieser Übersicht wird der Ausdruck "Steroid" verv/endet, um zum Ausdruck zu bringen, daß die bekannten Ketnouen in der Literatur in Verbindung entweder mit üen normsl&i:

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BAD ORIGINAL

Steroiden oder mit den 9ß, 10ct-Steroiden beschrieben worden sind und um anzuzeigen, daß diese Methoden auf die 9|3,1OoL-3teroide. angewandt werden können, um die Verbindungen der vorliegenden" Erfindung herzustellen.

Einführung der Δ-Doppelbindung

a) Durch mikrobiologische 1-Dehydrierung, z. B. mit Corynebakterium Simplex (A. Hobile et al., J.Am. Chem. Soc, 71, 4184 (1955)).

b) Durch direkte 1-Dehydrierung

1.) mit Jodpentoxyd oder Perjodsäure

(niederländische Patentanmeldungsaehriften 215 154 und 211 626)

2.) mit Selendioxyd

(J.H.Pried et al., J.Am. Chem.Soc . ,8J., 1235 (1959) A. Bowers et al., J.Am.Chem.Soc., 81., 5991 (1959)),

3.) mit ChIoranil, ζ. B. für die Umwandlung der 3-Keto- £>⁴-steroide in 3-Keto-A^1>4>6-steroide (E.J.Agnello und G.D. Laubach, J.Am.Chem.Soc, 82, 4293 (196O)),

4.) mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzoohinon

(D. Burn et al., Proc.Chem.Soc., 1960, 14),

5.) durch Dehydrierung der 3-Keto-steroide mit Bleitetraacetat (R.L.Clarke, J.Am.Chem.Soc., 27, 661 (1955)» R.JoIy, Bull.Soc, 366 (1958)).

o) Durch selektive 1,2-Dehydrohalogenierung der 2-Halogen-3-keto-steroide, z. B. mit einer organischen Base, wie

BAD ORIGINAL - 18 -

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Collidin, oder mit iiithiumbrornid und Lithiumcarbonat in

Dimethylformamid

(C.Djerassi, J.Am.Chem.Soe., 7Jj. 1003 (1949)).

Einführung der Δ -Doppelbindung

ä) Durch direkte 6-DehydrierUng der 3-Keto-A -retro-steroide

1.) mit substituierten Benzochinonen, wie Chloranil (E.J.Agnello und G.D.Laubach, J.Am.Chetn.Soc., 82, 4293 (1960) oder Bowers, J.Am.Chem.Soe, 8±, 5991 (1959)),

2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon

(H.J.Ringold und A.Turner, öhem. and Ind., 1962, 211),

2.) mit Mangandioxyd

(F.Sondheimer et- al., J.Am.Chem.Soc., 25, 5932 (1953)).

_e) Durch saure Isomerisierung der 3-Keto-A⁴' -steroide in einem wasserfreien, Alkylalkohol enthaltenden Kedium, z. B, mit Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol, welches Methylen-

dichlorid enthalten kann

(P.Westerhof und H.H.Reerink, Rec .Trav.Chim., 79.» 771

(196O)).

f) Durch Reaktion eines A -3-Enoläther-steroids rait 2,3-Dichlor-5»6-äicyanbenzochinon
(deutsche Patentschrift 1 044 077).

_g) Durch Dehydratisierung eines 3-Keto-4-dehydro-bj3-haiogen-7-hydroxy-eteroids (vorzugsweise der 6p-Chlorverbintiung), z. B. mit Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure (K.Brückner, Chem.Ber. ^±, 1225 (1961)). Die Ausgangsver-

- 19 -BAD ORIGINAL

803901/0875

_₁₉_ U68421

bindungen für diese Reaktion können durch Reaktion eines 3-KetOT^ '* * -dehydro-steroids mit einer Persäure, wie Konoper phthalsäure, nach einer von Brückner, Chem.Ber. 9.4 t 1225 (1961) beschriebenen Methode hergestellt werden, die zu den entsprechenden 6,7-Epoxyden führt und an die sich die Reaktion der so gebildeten Verbindung mit einem Halogenwasserstoff, wie Chlorwasserstoff, Fluorwasserstoff oder Bromwasserstoff, anschließt (Brückner, ibidem). Die entsprechenden 6-Chlor-7-hydroxy-steroide können durch Reaktion eines 3-Keto- A^ ¹''^4>6-steroids mit Ohromylchlorid hergestellt werden.

h) Durch Reaktion von Δ' ^-Enoläther-ö-halogen-steroiden mit einem halogensubstituierten Benzochinon, wie 2,3-Dichlor-5,6-benzochinon
(südafrikanische Patentschrift 6757).

jL) Durch Oxydation von 3-Enoläther- Δ ' -6-halogen-steroiden mit tertiärem Butylcxiromat zu 3-Keto- Δ ' -6-halogen-steroiden
(K.Yasuda, Chem.Pharm.Bull. JJ., 1167 (1963)).

Einführung des 3-Enoläther- Δ^5> -Systems

J₁) Durch Enolverätherung eines 3-Keto-Δ -steroids oder eines 3-Keto-Δ -steroids mit einem Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, z. B. mit Benzylalkohol in Gegenwart von p-Toluoleulfonsäure
(S.Bernstein et al., J.Org.Chem. J8i, 1166 (1953))

oder mit einem Orthoameisensäureester in Gegenwart eines Katalysators, z. B. nit Qrthoameisensäureäthylester und

Salzsäure (A.Serini et al., Ber. JJ., 1766 (1938))

BAD QBIGINAL _ ₂o -

ο η ο α η 1 /no7C

oder mit Orthoameisensäureäthylester mit p-Toluolsulfon-

säure

(R.Gardi et al., J.Org.Chem. 22, 668 (1962) und A.D.Cross

et al., Steroids £, 198 (1963))

oder mit einem Dialkoxypropan, z. B. mit Dimethoxypropan, in Methanoldimethylformamid in Gegenwart eines Katalysator a, wie p-Toluolsulfonsäure
(A.L.Nussbaum et al., J.Org.Chem. 26., 3925 (1961)).

Einführung von Halogen in 6-Stellung

k) Durch Substitutionshalogenierung am Kohlenstoffatom 6 mit N-Halogenimiden, wie Bromsuccinimid, oder mit Halogenen, wie Brom
(C.Djerassi et al., J.Am.Chem.Soc. 72., 4534 (195O))

1.) Durch Halogenierung eines A ' -3-Snoläther-steroids mit Halogenen, wie Chlor oder Brom (L.K.Knox, J.Am.Chem.Soc. 82_, 1230 (i960)),

N.Halogenimiden, wie N-Bromsuccinimid (Lit. ibidem),

oder mit Perchloryl-fluorid

(S.Nakanishi, J.Am.Chem.Soc. 8±, 5^59 (1959)). ■

2.) Durch Halogenierung eines A * -3-Enolester-steroids mit Halogenen, wie Chlor
(H.H.Inhoffen. CA. ^3_, 456 (1959)) oder mit

N-HaIogenimi den

(C.Djerassi, J.Am.Chem.Soc. 21» 3827 (1955))

oder mit Perchlorylfluorid (B.M.Bloom, Ühem.&Ind., 1317 (1959)).

- 21 -

BAD ORIGINAL 809901/nR7K ^BAÜ

Einführung dee Hß-Acetyl-Hct-hydroxy-Systems (oder der veresterten oder verätherten Hydroxylgruppe).

_l) Durch Hydrolyse eines Epoxyameisensäureesters mit der Gruppe der Formel

CH-

am Kohlenstoffatom 17 des Steroidmoleküls in einem sauren oder alkalischen Medium

(belgische Patentschrift 577 615).

m) Durch Reaktion eines 17^-Äthinyl-steroids mit einer Quecksilberverbindung des p-Toluolsulfonamids

(E.A. Goldberg, HeIv.China.Acta 26., 680 (1943)).

17 20
ri) "Durch Reaktion eines Δ -20-Acetoxy-steroids mit üsmiuiTitetroxyd oder durch Epoxydierung der besagten Verbindung und anschließende Hydrolyse (USA-Patentschrift 2 562 030).

_o) Durch Epoxydierung eines 17J3-Acetyl-,A -steroids in Gegenwart eines Halogenwasserstoffes und anschließende Dehalogenierung der so gebildeten i6-Halogen-17ß-acetyl-17oL-hydroxy-Verbindung durch katalytische Reduktion mit Haney-Niekel.

BAD ORIGINAL

809901/0875

jd) Durch Peroxydierung, z. B, mit tert.Butylnatrium oder -kalium und Sauerstoff, und anschließende Reduktion mit Zink in einem sauren Medium.

cl) Durch die Veresterungs- oder Yerätherungsreaktion der Hydroxylgruppe eines 17ot-Hydroxy-2ü-keto-pregnans (belgische Patentschrift 577.615).

Einführung der 17ß-Aeetylgruppe

r_) Durch Oxydation eines 20( 22)-En-22-amins oder eines

20(22)-Enol-22-acetats (belgische Patentschrift 577 615)

Von den vorstehend aufgeführten zahlreichen Verfahren verdienen einige besondere Erwähnung auf Grund ihrer besonderen Brauchbarkeit. So wird die Einführung einer Doppelbindung an den Kohlenstoffatomen 1 und 2 vorzugsweise mit üelendioxyd oder mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon ausgeführt. Die Ausgangsstoffe in cieser Reaktion enthalten ein 3-Keto-4-dehydro- oder ein 3-Keto-4,6-üisdehydro-System, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom am Kohlenstoffatom 6, die -(ß)CO-OIJU-Gruppe am Kohlenstoffatom 17 und in cL-Konf iguration am Kohlenstoffatom 17 ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder veretherte Hydroxylgruppe. Die durcn diese Reaktion erhaltenen Produkte besitzen die entsprechenden Gruppen und daneben eine Doppelbindung am Kohlenstoffatom 1.

Gemäß einem anderen bevorzugten Verfahren wird eine Doppelbindung am Kohlenstoffatom 1 durch Dehydrohalogenierung eines 2-Halogen-9j3,10otr-steroids, weiches ein 3-Keto-4-dehydro- oder ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-3ystem und ein Fluor-, Chlor-

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oder Bromatom am Kohlenetoffatom 6 und eine -CO-GH,-Gruppe am kohlenstoffatom 17 in ^-Konfiguration und ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 17 in ct-Konf iguration besitzt, mit Lithiumbromid und Lithiumcarbonat in Dimethylformamid eingeführt. Nach diesem Verfahren werden die gleiohen Produkte hergestellt, wie 8ie nach der im vorstehenden Abschnitt beschriebenen Methode erhalten werden. Eb ist noch besonders zu erwähnen, daß, wenn R,, ein 3-Keto-4~dehydro-System darstellt und das Halogenatom am Kohlenstoffatom 6 ein Chlor- oder Bromatom ist, das Halogenatom am Kohlenstoffatom 2 vorzugsweise ein Jodatom ist.

Gemäß einem weiteren bevorzugten Verfahren wird eine 6-Dehydro-Bindung in ein 9ß- 1UoL-Steroid, welches ein 3-Keto-4-dehydro-System, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom in ß-Konfiguration am Kohlenstoffatom 6, eine ß-CO-CH,-Gruppe am Kohlenstoffatom 17 und in «(.-Konfiguration an diesem Kohlenstoffatom ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe aufweist, durch direkte Dehydrierung mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon eingeführt. Die gleichen Dehydrierungsmittel können ebenfalls vorteilhaft bei denselben Ausgangsmaterialien Anwendung finden, in denen jedoch statt eines 3-Keto-4-dehydro-Systems ein 3-Alkoxy-3,5-bisdehydro-System vorliegt.

Gemäß einem anderen bevorzugten Verfahren wird ein Halogenatom am Kohlenstoffatom 6 eingeführt durch Verwendung von 3-Acyloxy-3, 5-bisdehydro-9ß, 10oü-steroiden als Ausgangsstoffe, die am Kohlenstoffatom 17 in ß-Konfiguration eine -CO-CH,-Gruppe und in cu-Konf iguration ein Wasserstoff atom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe aufweisen. Dieses bevorzugte Halogenierungsverfahren wird mit Perchlorylfluprid oder einem N-HaIogenimid, wie li-Brom- oder N-ChIorsuocinimid,

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oder mit N-Brom- oder N-ChIor-acetamid oder mit molekularem Brom oder Chlor durchgeführt. Die Reaktion führt zur Bildung von 3-Keto-4-dehydro-6-halogen-9ß, 1Od -steroiden. Um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu bilden, muß sich noch eine 1,2-Dehydrierung und/oder eine 6,7-Dehydrierung anschließen.

Gemäß einem weiteren bevorzugten Verfahren wird die Einführung einer -CO-CEU-G-ruppe am Kohlenstoffatom 17 durch Oxydation eines 20(22)-En-22-amino- oder -22-Acylat-9j?, 10(t ■ steroide mit z. B. Ozon, Natrium- oder Kaliumbichromat, Chromtrioxyd oder mit Kaliumpermanganat durchgeführt. Die Ausgangsstoffe enthalten in diesem Falle weiterhin ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-, ein 3-Keto-1,4-bisdehydro- oder ein 3-Keto-1,4,6-tridehydro-System und ein Fluor-, Chloroder Bromatom am Kohlenstoffatom 6. Diese Systeme und Substituenten bleiben während der Oxydationsreaktion unverändert, was dazu führt, daß sie auch in den Endprodukten vorkommen .

Schließlich umfaßt die bevorzugte Methode für die Einführung einer -CO-CH,-Grruppe und einer veresterten oder veratherten Hydroxylgruppe in ß- bzw. oC-Konfiguration des Kohlenstoff atoms 17 die Hydrolyse eines 9p- 1OeL-Steroids, welches am Kohlenstoffatom 17 die Konfiguration

besitzt und wobei in dew Ausgangsmaterial ein 3-iIeto-4,6-bisdehydro-, ein 3-Keto-1,4,6-tridehydro- oder ein 3-Keto-

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1,4-bisdehydro-System in gleicher Weise wie ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom am Kohlenstoffatom 6 vorliegt. Die Hydroxylierung kann dabei entweder in alkalischem oder saurem Medium durchgeführt werden. Die Reaktion muß durch eine Veresterung oder Verätherung der 17-Hydroxygruppe abgeschlossen werden, um die Verbindungen gemäß der erfindungsgemäßen Definition zu erzeugen.

Diese bevorzugten Verfahren ergeben entweder eine relativ hohe Ausbeute oder" relativ hohe Spezifität oder zeichnen sich durch die relativ gute Verfügbarkeit der Steroid-Ausgangsstoffe oder durch die Billigkeit des Verfahrens als solches aus.

Beispiel 1

Eine Lösung von 4 g 6ß-Fluor-9ß-10oir-pregn-4-en-3,20-dion und 4 g 2,3-Dicya.n-5,6-dichlorbenzochinon in 100 ml trockenem Benzol wurde mit 0,4 g p-Hitrophenol als Beschleuniger 7 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das ausgefallene Hydrochinon wurde abfiltriert und die Benzollösung nach dem Verdünnen mit 150 ml Benzol mit Eiswasser (2 χ 100 ml) und einer 1 η Hatriuuihydroxydlösung von 0° (4 x 100 ml) gewaschen. Die Waschwässer wurden mit Benzol (100 ml) ausgeschüttelt und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen. Über Natriumsulfat wurde die Lösung dann getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei 2,0 g eines kristallinen Produktes erhalten wurden.

Die Umkristallisation bei -5⁰C aus Äthylacetat ergab 1,5g 6ß-Pluor-9ß-10oü-pregna-1,4-dien-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 197-202⁰G. Wiederholte Uinkristallisation einer

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Probe desselben erhöhte den Schmelzpunkt auf 208-211⁰C. Physikalische Konstanten einer analytischen Probe: Schmelzpunkt 208-211⁰C. £(λ,,, _v = 242 nm) = 16500.

Gefunden: C 76,1, 76,0; H 8,4, 8,4; P 6,5.

Berechnet für C₂₁H₂₇O₂P(330,43)J C 76,32; H 8,24; F 5,75. Infrarotabsorptionsbanden bei 1699, 1660, 1628, 1606, 1158, 1032, 892, 819 und 697 cm"¹.

Der Ausgangsstoff 6p-Pluor-9|3,10«i-prei₃n-4-en-3,20-dion wurde durch Fluorierung von 3-Hydroxy-9ß-10oü-pregna-3,5-dien-20-on-3-acetat mit Perchlorylfluorid in Aceton-Athanol in Gegenwart von Kaliumacetat hergestellt. 3-Hydroxy-9ß-10ctpregna-3»5-dien-20-on-3-acetat wurde durch Enolacetylierung von 9J3-10cu-Pregn-4-en-3,20-dion (Rec.Trav-Ohim. T9, 771 (i960)) mit Isopropenylacetat in Benzol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure Erhalten.

Beispiel 2

Eine Lösung von 1,75 g 6-Pluor-9|i-10cC-pregna-4,6-dien-3,20-dion und 1,5g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 48,5 ml Dioxan wurde in einer iitickstoffat:;ioSphäre 20 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Aufarbeitung wurde wie im Beispiel 1 beschrieben durchgeführt und ergab nach Umkrietallisation aus Aceton-Hexan reines 6-Fluor-9j3, IOOC-pregna-1,4,6-trien-3,20-dion.

Schmelzpunkt 191-193⁰C £(λ_Μβχ= 254 nm) = 10 400

H²⁵= -101,5° (Chloroform) D

= 302 nm) = 11 550

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Gefunden: C 77,1, 77,3; H 7,8, 7,8; P 6,0, 6,4

Berechnet für C₂₁H₂₅O₃F (328,43): C 76,79; H 7,67; F 5,79.

Infrarotabsorptionsbanden bei 3040, 1702, 1665, 1619, 1593, 1391, 1362, 1353, 1288, 1198, 891, 868 und 815 cm"¹.

Beispiel 3

Eine durch Umwandlung von 9ß, 1OeL-Pregn-4-en-3»20-dion mit Isopropenylacetat zu 9ß, 10ct-Pregna-3, 5-dien-3-ol-20-on-3-acetat und nachfolgende Chlorierung der so erhaltenen Verbindung mit einer ChIorgaslösung erhaltene Lösung von 500 mg 6(3-Chlor-9JS, 10dr-pregn-4-en-3,20-dion und 500 mg 2,3-Dichlor-5»6-dicyanbenzochinon in 30 ml Benzol wurde 10 Stunden lung am Rückfluß gekocht.

Das Gemisch wurde mit 50 ml Benzol verdünnt und dreimal mit 30 ml 2 η Natriumhydroxydlösung extrahiert. Die Benzollösung wurde mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert.

Der Rückstand wurde über 20 g Aluminiumoxyd (Wirksamkeit III) chromatographiert. Die mit Benzol-Petroläther (2:1) eluierten Fraktionen wurden zusammengefügt und aus Ä'thylacetat umkristallisiert. Das 6ji-Chlor-9ji, 10d.-pregna-1,4-dien-3,20-dion schmilzt bei 172-173° (Zersetzung).

£(A_Max241 mn) = 16 450

C₂₁H₂₇O₂Cl Gefunden: C 72,91 H 7,82 Cl 10,06 96 Berechnete 72,70 H 7,84 Cl 10,22 ft>

Das Ultrarotabsorptionsspektrum zeigte Banden bei 1690, 1655, 1620, 1455, 1440, 1282, 1190, 1100, 935, 890, 812, 780 cm"¹.

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80990 1

Diese Verbindung ist nicht östrogen, stark progestativ und nicht androgen.

Beispiel 4

Eine Lösung von 1,04 g 6-Chlor-9J3,10oL-pregna-4,6-dien-3,20-dion und 0,95 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 50 ml trockenem Benzol wurde 10 Stunden am Rückfluß gekocht.

Das Reaktionsgeniisch wurde mit 70 ml Benzol verdünnt und dreimal mit 50 ml 2 η Fatriumhydroxydlösung extrahiert. Die Benzolschicht wurde mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand (0,7 g) wurde auf 20 g Aluminiumoxyd (Wirksamkeit II) chromatographiert. Die mit Benzol-Petroläther eluierten Fraktionen wurden zusammengefügt und aus Aceton umkristallisiert'. Das 6-Chlor-9{3, 1üoL-pregna-1,4,6-trien-3,20-dion schmolz bei 208-209° unter Zersetzung.

E ( A_MaX 229 nm) = 11 500 ί (X_Max 253 nm) = 10 520 6(X_Hax 302 nm) = 10 650

C₂₁H^₅O₂Cl Gefunden: C 73,47 H 7,59 Cl 10,29 Berechnet: C 73,18 H 7,30 Cl 10,28

Ultrarotabsorptionsbanden bei 1690, 1650, 1600, 1580, 1460, 1340, 1275, 923, 890, 809 cm"¹.

Diese Verbindung ist nicht östrogen, nicht antiöstrogen, stark progestativ und nicht androgen.

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Beispiel 5

Eine Lösung von .5 g 6ß-Chlor-9ß, 10cü-pregn-4-en-3,20-dion und 7,5 g Chloranil wurd'e 20 Stunden lang in 750 ml tert. Butanol unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Wasser geschüttet und das Steroidmaterial durch Extraktion mit Benzol gesammelt. Die vereinigten Auszüge wurden gründlich mit Wasser, einer Bisulfitlösung, 2 η NaOH und schließlich mit Wasser gewaschen. Die Benzollösung wurde getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde chromatographisch durch eine Säule von 100 g Silicagel geschickt und gab eine fast reine Fraktion von 6-Chlor-9ß, 10ol-pregna-4,6-dien-3,20-dion (Eluate: Benzol-Aceton-Mischungen). Umkristallisation aus Äthanol ergab Kristalle, welche bei 165 - 170⁰C schmelzen (Vakuum, Zersetzung). £ (287,5 nm) = 21 600.

Beispiel 6

Eine Lösung von 1 g ;5-Äthoxy-6-fluor-9jJS, 10c(*-pregna-3,5-dien-20-on in 20 ml gereinigtem, frisch destilliertem, trockenem Tetrahydrofuran wurde auf 5 G abgekühlt. Dann wurden 1,2 Grammäquivalent 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon und 100 mg p-Toluolsulfonsäure zur Lösung hinzugefügt, die ständig gerührt wurde. Es wurde noch 30 Minuten bei 5°C gerührt und .wie üblich aufgearbeitet: Chromatographie über eine Säule von 20 g Silicagel (Eluate: Methylenchlorid-Äther-Mischungen) ergab einen Rückstand, der nach Umkristallisation aus Äthanol 6-Pluor-9j3,10«L-pregna-4,6-dien-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 177 - 179⁰C ergab. £ (285 nm) = 23 600.

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Beispiel 7

Analog zum Beispiel 6 wurden 2,5 g 3-Äthoxy-6-chlor-17oC-hydroxy-9|3,1ü«L-pregna-3,5-dien-2ü-on-17-acetat in die ent sprechende 3-Keto- Δ ' -6-chlor-Komponente überführt. An Stelle von D.D.Q. wurde in diesem Falle Chloranil als Rea genz verwendet. Die Aufarbeitung und Chromatographie erga ben das reine o-Chlor-Hot-hydroxy-g^, 10ct-pregna-4,6-dien-3,20-dion-17-acetat mit einem Schmelzpunkt von 149 - 151⁰ (Zersetzung). £(286 mn) = 20 .800.

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 2,5 g 3-Äthoxy-6-chlor-9ß, lOcc-pregna-3,5-dien-20-on in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 25 ml einer Lösung von tert. Butylchromat in Tetrachlorkohlenstoff hinzugefügt (entspricht 0,15 g Chromsäureanhydrid pro ml). Nach 5-stündigem Kochen unter Rückfluß wurde eine Lösung von 5 g Oxalsäure in 50 ml Wasser zur abgekühlten Mischung hinzugefügt; diese wurde 1 Stunde lang gerührt. Extraktion mit Benzol, mehrmaliges Waschen mit iiatriumbicarbonatlösung und schließlich mit V/asser zur Neutralisation folgten. Das Lösungsmittel wurde abgedampft bis zur Trockne,und man erhielt einen Rückstand, welcher aus Ethanol umkristallisierte. Die Kristalle des 6-Chlor-9ß, 1üoC-pregna—4,6-dien-3,20-dion schmelzen bei 168 - 172⁰C (Vakuum, Zersetzung). E (2«7,5 nm) = 21 300.

Beispiel 9

10 g 9j3,10fll-Pregna-4,6-dien-3,20-dion (Rec.Trav.Chim. 7_9, 771 (196O)) wurden in einer Lösung von 26 g Perbenzoes-iure

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in 565 ml Chloroform bei 0 C gelöst, wonach die Reaktionsrüischung bei der gleichen Temperatur in einem Kühlschrank stehengelassen wurde. Der Verbrauch an Persäure wurde durch jodometrische Tritration bestimmt, wobei die Verminderung des Persäuregehaltes einer Blindprobe in die Rechnung einbezogen wurde. Nach 1, 5, 20, 29 und 45 Stunden waren jeweils 18, 55, 155, 175 und 190 # (d. h. Grammatom Sauerstoff/Mol.) der Persäure verbraucht, hach einer Reaktionszeit von 2ü, 27 und 4b Stunden wurden Proben der Reaktionsmischung aufgearbeitet, wie es nachfolgend beschrieben wird, welche auf Grund des Ultraviolettabsorptionsspektrums jeweils 24, 18 und 16,4 ','■> Ausgangsstoffe enthielten.'

ilach 50 Stunden wurde die Reaktionsini sehung mit 2 1 Äther verdünnt und (bei O⁰C) mit 4 χ 750 ml einer 3#igen Natriumcarbonatlösung und dann mit 3 x 500 ml Eiswasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum bei einer niedrigen Temperatur (3o°C) abgedampft. Das erhaltene Harz (9»02 g) zeigte ein 'maximum bei 234 mn mit einer Extinktion (1 #, 1 cm) = 285 und bei 286 mn mit einer Extinticm (1 Ji, 1 cia) «35.

Eine kleine Probe des Epoxydationsproduktes wurde für analytische Zwecke chromatographisch über Silicagel gereinigt. Das b,7-0xydo-9ß,10l-pre^n-4-en-3,20-dion hat folgende analytische Daten:

Schmelzpunkt 186( s)-187-189°C £ (A_150x = 241 mn) = 14 000 Gefunden: C 76,5, 76,8; H b,7, 8,85 0 15,2, 14,9· Berechnet für G₂₁H₂₈O₅ (328,45)» C 76,79? H 8,59} 0 14,61.

Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigte Banden bei 1703, 1677, 1627, 1354, 1233, 953, 881 und 808 cm"¹.

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Das rohe Epoxydationsprodukt wurde in 400 ml äthanolfreiem Chloroform gelöst. Zu dieser lösung wurden 280 ml einer 6,5$igen Lösung von Salzsäure in Essigsäure zugegeben, wonach die dunkelgefärbte Reaktionsmischung 3 1/² Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen wurde.

Durch dieses Verfahren wurde die Epoxyd-Komponente sofort in das Haiohydrin 6-Chlor-7-hydroxy-9{3,10cu-pregn-4-en-3,20-dion umgewandelt (Schmelzpunkt 194 - 197⁰C (Zersetzung);

£ (237,5 nm) = 13 800; I.R.-Banden bei 3335, 1697, 1653, 1619, 1417, 1233, 1060, 895, 882, 792 und 772 cm"¹). Am Schluß spaltet dieses Halohydrin Wasser ab (überprüft durch DünnschichtChromatographie).

Die Reaktionsniischung wurde dann in 2 1 Eiswasser gegossen und die Wasserschicht einmal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformschichten wurden mit 3 x 500 ml y.iswasser, 3 x 500 ml einer 5$igen Hatriumbicarbonatlösung bei O⁰O und letztlich mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Hach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die Lösung filtriert und das -Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der harzartige Rückstand wurde mit einer kleinen Menge kaltem Äther behandelt, wodurch 1,5g kristallines Produkt erhalten wurden. Die Umkristallisation aus Jithylacetat bei -5°C ergab 0,76 g eines kristallinen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 168-169-170⁰C (Zersetzung), Extinktion (1 $, 1 cm) = 580 bei 287 nm. Die wiederholte Umkristallisation ergab letztlich 0,64 g 6-Chlor-9ß,10a.-pregna-4,bdien-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 169 (s)-17?-175,5°C (Zersetzung). Der Schmelz-(Zersetzung-)punkt aer Substanz erwies sich als kein Haßstab für die Reinheit der Verbindung.

£ (A_Max = 287,5 nm) = 21 600. Gefunden: C 72,7; H 7,9; Cl 10,3.

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Berechnet für C₂₁H₂₇O₂Cl (346,92): C 72,71; H 7,84; Cl 10,23.

Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigte Banden bei 1704, 1658, 1613, 1584,. 1415, 1230, 1195, 885 und 791 cm"¹.

Beispiel 10

1 g des nach Beispiel 9 erhaltenen rohen Epoxy ds -wurde in 30 ml Chloroform gelöst. Der Lösung wurde eine Mischung aus 4 g Flußsäure, 4 ml Chloroform und 7 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt.

Nach dreitägigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Mischung in eine wäßrige Uatriumbicarbonatlösung gegossen. Das dadurch hergestellte 6,7-Fluorhydrin wurde mit Chloroform extmhiert. Nach dem Waschen mit Wasser, dem Trocknen über natriumsulfat und dem Filtrieren wurde das Chloroform im Vakuum abgedampft. Das rohe Produkt wurde in 20 ml wasserfreier Essigsäure gelöst, wonach 2 g Bromwasserstoff, in 6 ml Essigsäure gelöst, zugesetzt wurden. Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in eine wäßrige Uatriumbicarbonatlösung gegossen. Nach dem Waschen mit Wasser, dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Filtrieren wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol bei -5⁰C umkristallisiert und ergab 6-i:luor-9{3, 10d-pregna-4,6-dien-r-3,2ü-dion.

Schmelzpunkt: 177-178,5°0. £(λ_Μ&χ= 2d5 mn) = 23 600.

Gefunden: G 76,0, 76,4; II 8,3, 8,2; F 6,1, 6,2.

Berechnet für C₂₁H₂₇O₂F (330,43)? C 76,32; H 8,24; F 5,75.

Die Infrarotabsorptionsbanden lagen bei I696, 1667, I65O, 1i/ü7_f 1422, 1361, 1189, 896 und 876 cm"¹.

H²⁵ = -263° (Chloroform). D

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Beispiel 11

1 g des rohen Epoxyds, das durch Epoxydation von 17cC-Hydroxy-9ß,10*-pregna-4,6-dien-3,2ü-dion-17-aeetat (Rec.Trav. Chim. 22» ¹¹¹⁸ (196O)) gemäß Beispiel 9 erhalten worden war, wurde, wie in Beispiel 10 beschrieben, in die 6-Dehydro-6-fluor-Verbindung umgewandelt. Der erhaltene Rückstand wurde bei -5°C aus Äthanol umkristallisiert und ergab reines 6-Fluor-17ct-hydroxy-9ß, 10*-pregna-4, 6-dien-3,2üdion-17-acetat.

Schmelzpunkt: 182,5 - 184,5⁰C £(A_Max = 285 nm) = 22 100. Gefunden: 0 70,8, 70,7; H 7,7, 7,6; F 4,2.

Berechnet für C₂₅H₂₉O₄FC388,46): C 71,11; H 7,52; F 4,ö9.

Infrarotabsorptionsbanden bei 1739, 1713, 1667, 1648, 1588, 1419, 1253, IO56, 1013, 894 und 862 cm"¹. Ll²⁵ = -335° (Chloroform)

Beispiel 12

1 g des in Beispiel 11 beschriebenen 6,7-Spoxyds wurde mit Salzsäure in einer Mischung von äthanolfreiem Chloroform und Essigsäure gemäß Beispiel 9 behandelt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Chromatographie mit einer üäule aus Silicagel und Umkristallisation in Äthanol bei RäumtempeTatur. Die Kristalle des reinen 6-Chlor-17oL-hydroxy-9ß, 10<X.-pregna-4,6-dien-3,20-dion-17-acetats schmolzen bei 15O-151°C (Zersetzung) .

Max = ^2ö6 *"> = ^{2Ü 800}

ΗΓ ■

401° (Chloroform).

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Gefunden: C 67,5, 67,5; H 7,2, 7,1; Cl 9,5, 9,6.

Berechnet flir C₂₃H₂₉O₄Cl (404,92): C 68,22; H 7,22; Cl 8,75

Infrarotabsorptionsbanden bei 1742, 1718, 1665, 1620, 1590, 1370, 1355, 1252, 1240, 1060, 1028 und 896 cm"¹.

Beispiel·13

1 g 6,7-Oxydo-9p,10A-pregn-4-en-3,20-dion (siehe Beispiel 9) wurde in 50 ml äthanolfreiem Chloroform gelöst, wonach 9 ml einer 2ö#igen Lösung von trockenem Bromwasserstoff in Essigsaure zugegeben wurden. Nach 3 1/2-stündigem Stehen bei Eaumteiuperatur wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit einer Hischung aus Methylenchlorod und Petroläther (1:1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde bei 0 C aus Äthanol umkristallisiert und ergab das reine 6-Brom-9ß» 10ei-pregna-4,6-äien-3»2üdion mit einem Schmelzpunkt von 107-108⁰C (Zersetzung).

£(A_Hax = 292 nm) = 19 000.

Gefunden C 64,0, 64,2; II 7,0, 7,0; Br 2ü,9, 20,8. Berechnet für C₂₁H₂₇0₂Br(391,34): C 64,45; H 6,95; Br 20,42.

Infrarotabsorptionsbanden bei: 1708, 1675, 1b13t 1589, 1420, 1355, 1267, 1232 und 882 cm (gemessen in Tetrachlorkohlenstoff).

Beispiel 14

Zu einer Lösung von 4,82 g 6(S-ChI or-17d.-hydr oxy-9/3,1OcC-pregn-4-en-3,20-dion-17-acetat in 90 ml trockenem, gereinigtem Dioxan wurden 4,2 ml Ürthoameisensäureäthylester und

- 36 ο η ο on 1 / na 7 s

160 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang im Dunkeln aufbewahrt. Dann wurden 1 Liter Petroläther und 1 ml trockenes Pyridin zu der Reaktionsmischung zugegeben, wonach die milchige lösung durch eine Säule aus 48 g Silicagel filtriert wurde. Die erste Fraktion (1 1) enthielt 4,25 g veräthertes Produkt. Die Eluierung mit 0,5 1 Petroläther-Benzol (1:1) ergab eine, zweite Fraktion von 0,44 g. Die vereinigten Rückstände wurden bei O⁰O aus Äthanol, welches 1 fo Pyridin enthielt, umkristallisiert und ergaben 3,72 g J-Äthoxy-ö-chlor-ITÄ-hydroxy-9^, 10oL-pregna-3, 5-dien-20-dion-17-acetat mit einem Schmelzpunkt von 133,5-135⁰C und einer Extinktion (1 $, 1 cm) von 453 bei 253 nm. Bei der Dünnschichtchromatographie konnte nur ein Fleck festgestellt werden. Die physikalischen Konstanten der analytisch reinen Substanz sind:

Schmelzpunkt 134,5-135,5⁰C.

²⁵ = + 52° (Chloroform). £(A_Max = 253 nm) = 19 600.

Gefunden: C 69,3;. H 8,2; Cl 8,3.

Berechnet für C₂₅H₅₅O₄Cl (434,99): 0 69,02; H 8,11; Cl 8,15.

Infrarotabsorptionsbanden bei 1741, 1712, 1648, 1619, 1381, 1353, 1248, 1238, 1227 und 1194 cm"¹.

Der Ausgangsstoff war durch Chlorierung von 3,17&-Dihydroxy-9(3,1O0Upregna-3,5-dien-2O-on-3,17-diacetat (Rec.Trav.Chim. 1118 (i960)) mit Chlor in einer Lösung aus Äther und wäßriger Essigsäure in Gegenwart von Kaliumacetat hergestellt worden.

Beispiel 15

1 g 6ct-liuor-9j3,10Ct-pregn-4-en-3,^0-dion wurde in einer Lösung von 40 mg p-Toluolsulfonsäure in einem Gemisch von

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20 ml trockenem gereinigtem Dioxan und 1 ml frisch destilliertem Orthoameisenaäureäthylester aufgelöst. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden lang im Dunkeln bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Chromatographie und Aufarbeitung wie in Beispiel 5 ergab in fast quantitativer Ausbeute das reine 3-Äthoxy-6-fluor-9ß»10A-pregna-3,5-dien-20-on.

Die gleiche Verbindung konnte durch eine ähnliche 3-Enolverätherung des 6ß-Fluor-9ß» 10*r-pregn-4-en-3>20-dion als Ausgangsstoff erhalten werden.

Beispiel 16

6j3-Brom-9j3,10A.-pregn-4-en-3,20-dion (3 g) wurden enolveräthert, Chromatograph!ert und, wie in Beispiel 5 und 6 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhielt 2,5 g 3-A'thoxy-6-brom-9j3,10a-pregna-3,5-dien-20-on.

Beispiel 17

Man fügt zu einer Lösung von 3,3 g 9ß, 10cL-Pregn-4-en-3,20-dion in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff 2,1 g F-Bromsuccinimid hinzu. Diese Mischung wurde 5 Minuten lang am Rückfluß gekoent, das Buccinimid aus der Reaktionsmischung bei 0⁰C abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdcstilliert und der Rückstand durch eine Säule von 65 g Silicagel Chromatograph!ert. Umkristallisation aus Methylenchlorid-Äther ergab Kristalle des 6-Broin-9ß, 10<X-pregn-4-en-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 141 - 143⁰C

- 38 -BAD ORIGINAL

/ η Q 7 c

Beispiel 18

a) Zu einer Losung von 3,56 g 3-Hydroxy-9ß, IOol-pregna-3, 5-dien-2ü-on-3-acetat in 100 ml Aceton wurden bei 0 C nacheinander eine Lösung von 1,3g Katriuinacetat in 13 ml Wasser, 3,9 g N-Bromsuccinimid unü schließlich. 1,3 ml Essigsäure hinzugefügt. Ss wurde 45 Minuten lang bei O⁰C gerührt und das.Reaktionsgemisch vorsichtig aufgearbeitet. Der Rückstand (3,25 g) wurde aus liethylenchlorid-Ä'ther umkristallisiert und ergab 1,95 g 6ß-Brom-9|3, i0cL-pregn-4-en-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 138 - HO⁰C.
Die physikalischen Konstanten einer analytischen Probe:

Schmelzpunkt 143 - 143»5°C (Zersetzung). t (A_Max = 237,5 mn) = 12 800.

b) 6ß-Brom-9|3,1üoL-pregn-4-en-3,2ü-dion wurde erhalten durch Bromierung von 3-Athoxy-9|3, IOci-pregna-3, 5-dien-20-on, wie im Beispiel 18a beschrieben.

Das Ausgangsmaterial wurde durch Reaktion von 9ß,10dfc-Pregn-4-en-3,20-dion mit ürthoamcisensäureäthylester in Dioxan in Anwesenheit einer katalytischem Menge von p-Toluolsulfonsäure hergestellt.

Beispiel 19

Zu einer Lösung von 10,25 g 3-Hydroxy-9ji, IOoL-pregna-3, y'-dien-20-on-3-acetat in 150 ml Äther wurde eine Lösung von

BAD ORIGINAL

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22 g Kaliumacetat in 450 ml 85$igeT Essigsäure unter Rühren bei -5 C hinzugefügt. Dann wurde ;Lm Laufe von 10 Minuten eine Lösung von 2,15 g Chlor in 100 ml Essigsäure zur Mischung zugefügt. Nach weiterem 15-minütigem Rühren wurde die Reaktionsmischung so rasch wie möglich aufgearbeitet, inaem sie in 4 1 Wasser geschüttet und mit Methylenchlorid exjfcrahiert wurde. Die vereinigten Auszüge wurden nach Verdünnen mit Petroläther 3 x mit Wasser, dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt (t4²O⁰O). Der halbkristalline Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert und ergab 6,73 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 182 - 185°C (Vakuum, Zersetzung). Auf Grund der Dünnschichtchromatographie könnte das Vorhandensein von etwas 6<t-Isomerem in diesen Kristallen möglich sein. Umkristallisation aus Äther ergab analytisch reines 6j3-Chlor-9ß> 10A~pregn-4-en-3,20-dion mit den folgenden physikalischen'Konstanten!

Schmelzpunktt 197 - 198,5⁰C (Vakuum, Zersetzung). E (X_Max = 236 nm) = 15 000.

Beispiel 20

Chlorierung von 20 g 3,17<H.-Dihyäroxy-9ß_f 1Ott-pregna-3,5-dien-20-on-3,17-diacetat und Aufarbeitung, wie in Beispiel 19 beschrieben, ergab einen Rückstand, in welchem gemäß Dünnschichtchromatographie keine 6-Hydroxy-Verbindung mehr nachgewiesen werden j.onnte. Der Rückstand wurde in Benzol-

BAD ORIGINAL - 40 -

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Petroläther (3+1) durch eine Säule von 440 g Silicagel chromatographiert. Eluieren erfolgte mit Benzol, welches zunehmende Mengen Aceton enthielt.

Rückstand	lösungsmittel	0	,6 tf	Aceton	Aceton	Bestandteil	Gewicht	S
1	Benzol +				6«UChlor-	0,45	g
CVl	dto.	0	*,9 f°*	Aceton)	6oL-Chlor-	0,64	g
3	Benzol +			J	6*.-Chlor-	1,64
4	dto.	1	,25$			g
VJl	Benzol +	6(cL+(3)-Chlor-	6,6

Weiteres Eluieren mit Mischungen von Benzol und Aceton, die mehr als 5 °i^a des letzteren enthielten, ergab 9,0 g Stoff, der hauptsächlich aus dem 6j3-0hlor-Isomeren bestand (Rückstand 6).

Versuche, Rückstand 1 und 2 aus siedendem Äther zu kristallisieren, schlugen f.ehl. Das 6<t-Isomer wurde durch diesen Umkristallisationsvorgang gemäß Dünnschichtchromatographie zum Hauptteil in das 6j3-Isomer überführt. Der Rückstand der vereinigten Fraktionen 3 und 4 wurde deshalb mit kaltem Äther behandelt und die Kristalle durch Filtration abgetrennt. Gründliche^ Waschen mit kaltem Äther ergab 0,76 g reines ooC-Chlor-ITd-hyd 9ß,10flUpregn-4-en-3,20-dion-17-acetat mit einem Schmelzpunkt von 174 - 175°C (Zersetzung).

= 240,5 nm) = 13 500.

H I⁵ -

Rückstand 6 wurde aus Nethylenchlorid-Iiexan urnkristallifsiert und ergab 6,42 g 6(i-Chlor-17oL-hydroxy-9j3,1Oct-pregn-4-en-3,20-dion-17-acetat mit einem Schmelzpunkt von 192,5 - 1^?,5°0 (Zer-

BAD ORIGINAL

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Setzung). Rückstand 5 und die Mutterlauge des Rückstandes ergaben nach Isomerisierung mit Chlorwasserstoff in Essigsäure eine weitere Ausbeute von 5,52 g der 6ß-Chlor-Verbindung.

Physikalische Konstanten einer analytischen Probe: Schmelzpunkt 194,5 - 196⁰C (Zersetzung). £ (A_Max = 236 nm) = 14 500. W "■

-87°,

Beispiel 21

Zu einer Lösung von 25,2 g 3-Hydroxy-9ß, 1O*.-pregna-3,5-dien-2ü-on-3-acetat in 560 rnl trockenem Aceton wurde eine Lösung von 14 g trockenem Kaliumacetat in 350 ml trockenem Äthanol zugefügt. Perchlorylfluorid wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur in einem Maße in die kräftig gerührte Lösung geleitet, daß nur ein kleiner l'eil des Gases aus der Keaktionsmischung austrat. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat mit 6 1 Wasser verdünnt. Extraktion mit Methylenchlorid und Auswaschen mit Wasser (3 x) folgten, Iiach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wurde in 1 1 Benzol-Petroläther (4+1) aufgelöst unu durch eine 500 g Silicagelsäule ehromatographiert. Das Eluiefen wurde mit Mischungen der gleichen Lösungsmittel durchgeführt, welche zunehmende Mengen an Benzol enthielten und anschließend mit Mischungen aus Benzol, und Aceton, die zunehmende Mengen des letzteren enthielten. Die Ergebnisse dieser Chromatographie sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben. Die Rückstände sind nach steigender Polarität aufgeführt..

BAD ORIGINAL - 42 -

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Rückstand	Bestandteil	Gewicht
1 2 3 4 5	rohes 6<£-Fluor- 6<£-Fluor- 6eU- + 6\|3-Fluor- 6(3-FlUOi-	0,58 g 1,15 g 8,74 g 3,15 g 4,78 g

Uinkristallisation des Rückstandes 3 aus Aceton-Iiexan ergab 6,83 g 6oC-Fluor-9|3,1üct-pregn-4-en-3,2ü-dion mit einem

,o.

Schmelzpunkt von 147 - 150 C.

Physikalische konstanten einer analytischen Probe:

Schmelzpunkt 150 - 151°C.

Max
25

= 235 nm) = 12 800.

= ₊25^U.

Umkristallisation des Rückstandes 5 aus Aceton-Hexan ergab 3,51 g 6j3-Fluor-9p, 10oC-pregri-4-en-3,20-dion r,.it einem Schmelzpunkt von 163 - 166⁰C.

Physikalische Konstanten einer analytischen Probe: Schmelzpunkt 167 - 168⁰C.

Max ^{= 237}'^{5 nr:l)} = ¹5 800. 25

cL| = -48¹

Beispiel 22

In eine Lösung von 15 g 3,17A-Dihydroxy-9{3, 3,5-dien-20-on-3,17-diacetat in 1750 ml frisch destil-

BAP ORIGINAL 809901/0875

liertem Dioxan wurde Perchlorylfluorid bei Raumtemperatur eingeleitet. Während der Einleitung des Gases (Durchsatz

20 1 pro Stunde) wurde die Lösung kräftig gerührt. Nach Sättigung der Lösung mit Perchlorylfluorid wurden 300 ml Wasser zugefügt. Das Einleiten des Gases wurde dann so gehalten, daß nur eine kleine Menge des Perchlorylfluorids durch die Lösung ging. Die Fluorierung wurde nach 60 Minuten beendet und der Überschuß an Perchlorylfluorid durch einen Stickstoffstrom, der durch die Lösung geleitet wurde, entfernt. Man schüttete das Reaktionsgemisch in 7»5 1 Eiswasser und extrahierte anschließend mit Methylenchlorid. Nach der Aufarbeitung wurde der Rückstand, wie im Beispiel

21 beschrieben, mit einer 250 g Silicagel enthaltenden Säule chromatographiert. Die folgenden Rückstände wurden in Reihenfolge steigender Polarität erhalten.

Rückstand 1 (5»85 g) bestand zum größeren Teil aus der 6oLr-Fluor -Verb in dung, war aber mit etwas Ausgangssubstanz verunreinigt. TJmkristallisierung aus Aceton-Hexan bei -5 C ergab 4,0 g 6oL— Fluor-17oL-hydroxy-9ß, 1Oot-pregn-4-en-3_f20-dion-17-acetat mit einem Schmelzpunkt von 177,5 - 179°C (Zersetzung).

Physikalische Konstanten einer analytischen Probes £(A_Max = 234 nm) « 12 700. J25

L Jd

-•5 «5 B

Rückstand 2 (1,27 g) enthielt hauptsächlich die 6ß-Fluor-Verbindung. Umkristallisierung aus Aceton-Hexan bei -5⁰C lieferte 0,5 g 6ß-Fluor-17d.-hydroxy-9ß, 1OcL-pregn-4-en-3,20-dion-17-acetat mit einem Schmelzpunkt von 197,5 - 198,5⁰C (Zersetzung).

- 44 -

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Physikalische Konstanten einer analytischen Probe: .Schmelzpunkt: 205 - 206⁰C (Zersetzung) . £(A_Max = 236 um) = 16 500.

[«J²⁵ - -1,9«.

Bemerkung zu den Beispielen 17 bis 22:

TJm aus den nach diesen Beispielen hergestellten Verbindungen die erfindungsgemäßen Verbindungen zu bilden, muß sich noch eine 1,2-Dehydrierung und/oder eine 6,7-Dehydrierung anschließen.

Beispiel 23

Eine Lösung von 6 g 6-0hlor-17<t-hydroxy-9ß, 10cC-pregna-4,6-dien-3,20-dion und 6 g p-Toluolsulfonsäure in einer Mischung von 50 ml Essigsäureanhydrid und 250 ml Essigsäure wurden 3 1/4 Stunden lang bei 20⁰C aufbewahrt. Die Reaktionsmischung wurde dann unter Rühren in 3 1 V/asser gegossen und der Ester in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit Petroläther verdünnt und anschließend mit Wasser, einer Hatriumbicarbonatlösung und schließlich Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die getrocknete Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 4,8 g 6-0hlor-17*-hydroxy-9ß, 10cL-pregna-4,6-dien-3,20-dion-17-acetat mit einem Schmelzpunkt von 150 - 151°C. £(286 nm) = 20 800.

- 45 -

809901/0875

bad

Beispiel 24

6~Fluor-17*-hydroxy-9j3,10<i-pregna-4,6-dien-3,2Q-dion (10 g) wurde verestert, wie in Beispiel 23 beschrieben. Uiükr ist all isation des rohen 17-Acetats ergab 7,8 g

6-]?luor-1¹Al-hydroxy-9j3, IQflt-pregna-4,6-dien-3,20-dion-17-etat mit einem Schm ⁰

£(285 mn) = 24 000.

acetat mit einem Schmelzpunkt von 182 - 184⁰G

Beispiel 25

Eine Mischung aus 3,5 g 6-Chlor-9|3,10eL-bisnorchola-4,6-dien-22-al, 50 ml trockenem Benzol, 1,25 ml trockenem Piperidin und 20 mg p-'JColuolsulf onsäure wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, wobei das siedende Benzol dadurch getrocknet wurde, daß es Bariumoxid durchlief. ITach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, was 3,9 g eines gummiartigen Rückstandes ergab.

Das auf diese Weise erhaltene rohe 6-Chlor-22-(1'-piperidino)^/*, 10<*--bisnorchola-4,6-2ü( 22 )-trien-3-on (1,67 g) wurde in 25 ωΐ trockenem Benzol gelöst. Diese Lösung des Enamins ließ man bei O⁰C in eine gut gerührte Mischung aus 2,52 g Natriumbichromat in 25 ml Essigsäure und 17 ml trokkenem Benzol zutropfen. Nach Beendigung der Zugabe wurde noch 2 St-unden lang bei O⁰G weitergerührt. Danach wurden 4 ml Methanol zugefügt, um den Überschuß an Bichromat zu zerstören. Nach einer weiteren halben Stunde Rühren bei O⁰C wurde die Mischung in 70 ml Wasser gegossen und mit üther extrahiert. Die vereinigten Auszüge wurden mit Wasser, 1 η iiatriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abgedampft und der

BAD ORIGINAL - 46 -

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Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 0,7 g 6-Ohlor-9p, 10oC-pregna-4,6-dien-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 168 - 172⁰C erhalten. £(287,5 nm) = 21 500.

Der Ausgangsstoff kann durch selektive Ozonolyse von 6-Chlor-9J3,10oC-ergosta-4,6,22-trien-3-on dargestellt werden, diese Verbindung wiederum kann durch selektive 6,7-Epoxydation von 9ß,10a-Ergosta-4,6,22-trien-3-on rait Hilfe einer organischen Persäure zu 6,7-0xydo-9p, 10ct-ergosta-4,22-dien-3-on und anschließende Behandlung der Oxydoverbindung mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in einer hischung von äthanolfreiem Chloroform und Essigsäure hergestellt werden.

Beispiel 26

Die 6,7-üxydo-Verbindung, die in Beispiel 25 beschrieben wurde, wird mit iluorwasserstoff, der in einer iinchung von Chloroform und Tetrahydrofuran gelöst ist, behandelt. Das 6-Fluor-7-hydroxy-9}3,10öL-ergosta-4,22-dien~3-on wird dann in das 6-I'luor-9ß, 10«L-ergosta-4,6,22-trien-3-on durch Behandlung mit Bromwasserstoff in wasserfreier Essigsäure umgewandelt.

Ozonolyse und anschließende Tinaminierung, wie in Beispiel 25 wiedergegeben, er_t ^c;ab 6-Pluor-22-( 1 '-piperidino)-9|3,1üotbisnorchola-4,6,20(22)-trien-3-on; diese Verbindung wurde oxydiert, wie in Beispiel 2 5 beschrieben und ergab 6-lluor-9J3,10oL-pregna-4,6-dien-3,20-dion mit einem öcnmelzpunkt von 177 - 179⁰C.

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- 47 -BAD ORIGINAL

Beispiel 27

2 g 6-Chlor-9|3> 10«i-pregna-4,6-äien-3,20-dion wurden in Chloroform gelöst und die Losung homogen mit 194 g Lactose gemischt. Das Gemisoh wurde eine Stunde bei 4O⁰G getrocknet. Es wurde mit einer 10$ wäßrigen LÖBung von 2- g Gelatine benetzt und darauf durch ein Sieb mit Maschenweite 20 gerieben. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei 40⁰C getrocknet, worauf die Körner durch ein Sieb mit Maschenweite 20 gerieben wurden. Das Gemisch wurde gewogen und ihm wurden proportionale Mengen Talcum venetum und Ilagnesiumetearat in Mengen von optimal 25 mg bzw. 2 mg hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde homogenisiert und zu Tabletten von je 225 mg aufgearbeitet.

Beispiel 28

5 g 6-Fluor-9ß,10a-pregna-4,6-dien-3»20-dion wurden in Chloroform gelöst und die Lösung wurde homogen mit 185 g Lactose gemischt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei 4O⁰C getrocknet. Es v/urde mit einer 10$ wäßrigen Lösung von 1,5 g Gelatine benetzt und dann durch ein Sieb mit Maschenweite 20 gerieben. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei 45° getrocknet und wieder durch ein Sieb mit Maschenweite gerieben. Die Körner wurden gewogen, darauf wurden proportionale Mengen Kartoffelstärke, Talcum venetum und Magnesiumstearat in Mengen von optimal 33,5» 8 bzw. 2 g hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde homogenisiert und zu Tabletten von je 235 mg verarbeitet.

- 48 BAD ORIGINAL

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Beispiel 29 '

Injektionsflüssigkeiten von 6-Fluor-17<x-hydroxy-9ß» 10apregna-4,6-dien-3,20-dion-17-acetat (wirksamer Bestandteil) wurde in folgender Weise hergestellt:

5,00 g des wirksamen Bestandteils wurden in 90 ml einer Lösung aus 2 $> Gew./Vol. Benzylalkohol und 46 $> Gew./Vol. Benzylbenzoat in Ricinusb'l bei einer Temperatur von 60⁰C gelöst. Die Lösung wurde bis Zimmertemperatur abgekühlt und mit der obenerwähnten RicinuBöllösung zu 100 ml aufgefüllt. Das Gemisch wurde durch Rühren homogenisiert und filtriert. Ampullen und Phiolen wurden mit der filtrierten Lösung gefüllt, darauf verschlossen und dann durch einstündiges Erhitzen bei 120° sterilisiert.

Beispiel 30

5,00 g 6-Pluor-17a-hydroxy-9ß,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion-17-acetat wurden in Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung wurde durch ein bakterienzurückhaltendes Filter filtriert und das sterile Filtrat wurde in steriles destilliertes Wasser gegossen. Mikrokristalline Teilchen des genannten Steroids mit Teilchengröße 1-10 Mikron wurden erhalten. Die Kristalle wurden abfiltriert und im Vakuum über ^⁰R getrocknet. Alle Behandlungen wurden unter aseptischen Bedingungen durchgeführt.

5 g der sterilen mikrokristallinen Kristalle des genannten Steroids wurden unter aseptischen Bedingungen in 200 ml einer sterilen wäßrigen Lösung der folgenden Zusammensetzung suspendiert:

- 49 BAD ORIGINAL

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Polysorbat 80 U.S.P. 200 mg

Natriumchlorid 1 800 mg

Methylester der p-Hydroxybenzoesäure 520 mg

Propylester der p-Hydr-oxybenzoesäure 80 mg

Steriles destilliertes Wasser bis 200 mg

Unter aseptischen Bedingungen wurden nach sorgfältiger Homogenisierung dieser Suspension sterile Ampullen und Phiolen mit dieser sterilen Suspension gefüllt.

Patentansprüche:

BAD ORIGINAL 809901/0875

Claims

Patentansprüche

Verbindungen der allgemeinen Formel

— R

Hai

in der IU ein ^-Keto-^ö-Msdehydro-Bystem, ein 3-Keto-1,4-bisdehydro-oystem, ein 3-Keto-1,4,6-trihydro-System oder ein 3-Alkoxy-3,5-bisdehydro-oystem

darstellt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und I ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt.

Eine Verbindung der Formel

H₅C₂O

BAD ORIGINAL

80990 1/0875 -

Unterlagen (Art. 7 § I Abs. 2 Nr. I Satz 3 des Änderungsgee. v. 4. 9.1967|

U68421

3. Eine Verbindung der Formel

4. Eine Verbindung der Formel

Cl

5. Eine Verbindung der Formel

CH

F (p-Konfiguration)

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- 52 -

6. Eine Verbindung der Formel

7. Eine Verbindung der Formel

Il

8. Eine Verbindung der Formel

G =

Cl

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9. Eine Verbindung der Formel

10. Eine Verbindung der Formel

C=O

Cl (^-Konfiguration)

11. Eine Verbindung der Formel

_Br BAD ORIGINAL

80 9S01/0875

- 54 -

12. Verfahren zur Herstellung von 9/3,1Oa-Steroiden

der allgemeinen Formel

Hal

in der R, ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-System, ein 3-Keto-1, 4-bisdehydro-öysteiü, ein 3-Keto-1,4,6-tridehydro-System oder ein 3-Alkoxy-3,5-bisdehydro-System

darstellt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Was s er st off atom oder eine veresterte oder veri'.therte Hydroxylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß auf an sich bekannte Weise

a) eine Verbindung der Formel

Hai

— R

in der R, ein 3-Keto-4-dehydro-fiysteni oder ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-tfystem

darstellt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R

BAD ORIGINAL

809901/0875

U68421

ein Wae8erstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, der mikrobiologischen 1-Dehydrierung unterworfen wird,

b) eine Verbindung der Formel

— R

Hai

in der R, ein 3-Keto-dehydro-System oder

ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-System

darstellt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Wasseretoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, der direkten 1,2-Dehydrierung unterworfen wird,

c) eine Verbindung der Formel

Hai

— R

Hai

in der R, ein 3-Keto-4-dehydro-System oder ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-System

darstellt, Hai ein Fluor*-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte

BAD ORJOINAL

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- 56 -

Hydroxylgruppe darstellt, der selektiven 1,2-Dehydrohalogenierung unterworfen wird,

d) eine Verbindung der Formel

CH

C = O

— R

Hai (μ)

in der R, ein 3-Keto-4-dehydro-System oder ein 3-Keto-1,4-bisdehydro-üystem

darstellt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Broraatom in |3-Konfiguration ist und R ein Wasserstoffatom oder eine verätherte oder veresterte Hydroxylgrui'pe darstellt, der direkten 6,7-Dehydrierung unterworfen wird,

e) eine Verbindung der Formel

—R

in der Hai ein i'luor-, Chlor- oder Promutoi-i ist und ~^# ein V/asserstoffatom oder eine veresterte oder ver"tiierte '.^(ir gruppe darstellt, der oäureisomerisation in einei- wtii

BAD ORIGINAL

80990 1 /nft7

en Alkylalkohol enthaltenden Medium unterworfen wird,

f) eine Verbindung der Formel

Hai

in der R^ ein 3-Alkoxy-3,5-bisdehydro-Sy.stem darstellt, Hai ein Fluor-, Uhlor- oder Bromatom ist und R ein Wasserstofl'atom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, der Reaktion mit 2,3-Dichlor-5»b-dicyanbenzoehinon unterworfen wird,

g) eine Verbindung der Formel

—R

OH

Hai (p)

in der zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 eine Doppelbindung vorhanden sein kann, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromfit cm in (3-Konf iguration ist und R ein Wasserstoff atom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, einer Dehydratisierungsreaktion unterworfen wird,

BAD ORIGINAL

809901/087E

h) eine Verbindung der Formel

Hai

in der IL ein 3-Alkoxy-3»5-bisdehydro-3;/stem darstellt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und H ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder veratherte Hydroxylgruppe darstellt, der Kea.:tion mit einem halogensubstituierten Benzochinon unterworfen wird,

i) eine Verbindung der Formel

CH

Hai

in der R^ ein 3-Alkoxy-3»5-bisdehydro-oyatem aarsteixt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist unu "Λ ein /ar,-serstof iatoin oder eine veresterte oder veri-i inerte Hydroxylgruppe darstellt, der Oxydation mit; eineai tertiären Butylchromat unterworfen wird,

BAD ORIGINAL

j) eine Verbindung der Formel

Hai

in der zwischen den kohlenstoffatomen 4 und 5 oder 5 und 6 eine Doppelbindung angeordnet ist, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, arn Ketosauerstofiutom des Kohlenstoffatoms 3 der Bnolvercitherungsreaktion unterworfen wird,

k) eine Verbindung der Formel

C = O

—R

in der R, ein 3-Alkoxy-3»5-bisdehydro-System oder

ein 3-Acyloxy-3t 5-bisdehydro-System

darstellt und Ti ein V/asserstof fatom oder eine veresterte oder ver^:itherte Hydroxylgruppe ist, zur Einführung eines Halogenatoms am Kohlenstoffatom 6 einer Halogenierungsreaktion '.aiöerworfen wird,

BAD ORIGINAL - bO -

80990 1

1) eine Verbindung der Formel

•0

HdI

in der R, ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-öystem,

ein 3-Keto-1,4-bisdehydro-System oder ein 3-Keto-1,4,6-tridehydro-Syetem

darstellt und Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist, in einem sauren oder alkalischen Medium der Hydrolyse unterworfen wird,

m) eine Verbindung der Formel

~H

Hai

in der R₇₅ ein 3-Keto-4,6-bisdehyaro-System, ein 3-Keto-1,4-bisdehydro-System, ein 3-Keto-1,4,6-tridehydro-System oder ein 3-Alkoxy-3,5-bisdehydro-Systern

darstellt und Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatoru ist, einer Reaktion mit der Quecksilberverbinuun.! von 1- :cluol-

BAD

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sulfonamid unterworfen wird,

η) eine Verbindung der Formel

Hal

in der R, ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-System,

ein 3-Keto-1,4-biBdehydro-System oder ein 3-Keto-1,4,6-tridehydro-System

darstellt und Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist, einer Epoxydierungsreaktion an den Kohlenstoffatomen 17» 20 und anschließender Hydrolyse oder der Oxydation mit Osmiumtetroxyd (OsO.) unterworfen wird,

o) eine Verbindung der Formel

C = O

Hai

in der R., ein 3-Keto-4,6-biadehydro-System,

ein 3-Keto-1,4-bisdehydro-System oder ein 3-Keto-1,4,6-tridehydro-System

BAD ORIGINAL

- 62 -

809901/0875

darstellt und Hal ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist, in Gegenwart eines Halogenwasaerstoffes unter Bildung der entsprechenden 17j3-Hydroxy-16-halogen-Verbindung der Epoxydierungsreaktion unterworfen wird und anschließend durch katalytische Reduktion mit Raney-lMickel eine Dehalogenierung stattfindet,

p) eine Verbindung der Formel

C = O

Hai

in der R, ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-iDystem,

ein 3-Keto-1,4— bisdehydro-System oder ein 3-Ket0-1,4,6-tridehydro-System

darstellt und Hai ein i'luor-, Cnlor- oder Bromatom ißt, der Peroxydation mit tert.Butylnatrium oder -kalium und Sauerstoff unterworfen wird, gefolgt von der Reduktion mit Zink in einem sauren Rediuia,

q) eine Verbindung der Formel

Hai

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BAD ORIGINAL

in der R_x ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-System,

j «

ein 3-Keto-1,4,6-triäehydro-Systeni oder ein 3-Alkoxy-3,5-bisdehydro-System

darstellt und Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist, an der Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 17 einer Veresterungs-oder einer Verätherungsreaktion unterworfen wird,

r) eine Verbindung der Formel

Ή"

^Γι22

Hai

in der R, ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-System, ein 3-Keto-1,4-bisdehydro-System, ein 3-Keto-1,4,6-tridehydro-System oder ; ;. ein 3-Axkoxy-3,5-bisdehydro-System

darstellt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist

R '"■»

und R₀₀ eine O-Acylgrui>pe oder eine -N ϊ gruppe

R"·'¹ darstellt, worin R¹ und R" je eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen sind oder zusammen mit dem stickstoffatom eine Piperidylgruppe bilden, der üxydation unterworfen wird.

Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet daii eine Verbindung der

- 64 -

BAD ORIGINAL

Hal

in der R, ein 3-Keto-4-dehydro-System oder ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-System

darstellt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder ver.Tfcherte Hydroxylgruppe darstellt, einer direkten 1,2-Dehydrierungsreaktion mit Selendioxyd oder mit 2r, ^-Dichlor-Sjo-dicyanbenzochinon unterworfen wird unter Bildung einer Verbindung der formel

Hai

in der R^ ein 3-Keto-1^-uisdehydro-System oder ein 5-Keto-1,4,G-triuehyäro-ü;'Stem

darstellt, Hai ein Fluor-, Clu-or- oder Brora&tom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verk'therte r'ydroxyl^ruppe darstellt.

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BAD

14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,

daß eine Verbindung der Formel

C=O

HIg

—R

in der

Hai

ein 3-Keto-4-dehydro-System oder ein 3-Keto-4,6-bisdehydro-System

darstellt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist, R ein Wasfierstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe ist und IiIg ein Jod-, Chlor- oder Bromatom darstellt, der selektiven '! ,2-Dehydrohalogenierung mit Lithiumbrouiid und Lithiunicarbonat in Dimethylformamid unterworfen wird unter Bildung einer Verbindung der Formel

CH

— R

Hai

in der R^ ein 3-Keto-1,4-bisdehydro-Systeni oder ein 3-Ket0-1,4,6-tridehydro-System

darstellt, Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte öder verätherte Hydroxylgruppe darstellt.

BAD ORIGINAL

- 66 -

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15· Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn R* ein 3-Keto-4-dehydro-Systeai ist und Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, KIg ein Jodatom ist.

16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

Hal (p)

in der Hal ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom in ^-Konfigu ration darstellt und Ii ein Waeoerctoffatom oder eine ver esterte oder verütherte Hydroxyl :rup_;.»e ist, uer 6,7-Dehy drierung mit Ohloranil oder mit 2, jJ-Sichlor-Sjb-dicyanbe zochinon unterworfen v/ird unter Bildung einer Verbindung der Formel

C = O

Hai

in der Hal ein Fluor-, Chlor- oder 3romatorn ist unc Wasserstoffatom oder eine veresterte oder ver"oherte droxylgruppe darstellt.

BAD ORIGINAL

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17. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

HnI

in der R, ein 3-Alkoxy-3,5-bisdehydro-System darstellt, Hui ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darbteilt, der 6,7-Dehydrierung mit Ghloranil oder üiit ;:,3-Dichlor-5»6-dicyanbenzochinon unterworfen wird unter Bildung einer Verbindung der Formel

Hai

in der Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R ein V/asserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt.

Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,

ä&ii eine Verbindung der loruel

- 68 -

^BAD original

— R

Hal

in der R, ein 3-Äcyloxy-3, 5-bisdehydro-System darstellt und H ein Wasetretoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe ist, einer Halogenierungsrt?aktion mit 3'erchlorylfluorid, mit einem N-HaIogenimid, vorzugsweise mit N-Brom- oder U-Chlor-succinimid, oder mit N-Brom- oder N-Chloraoetamid oder mit Brom oder mit Chlor unterworfen wird, gefolgt von einer 6,7-Dehydrierung und/oder 1,2-Dehydrierung unter bildung einer Verbindung der Formel

in der R, ein 3-Keto-4,6-bisdeh;/dro-dystem,

ein 3-Keto-1,4-bisdeliydru-t)ystern oder
ein 3-üeto-1,4,6-trideliydro-Syetem

uarstellt, iial ein Fluor-, Chlor- oder Bromatorn ist und
ein Wautserstoffatou oder eine veresterte oder verrrthnrte Hydroxylgruppe darstellt.

BAD ORjQM/ Λ ι

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19. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

-R

22

Hal

in der R^, ein 3-Keto-4,o-bisdehydro-Üystem, ein 3-Keto-1,4-bisdehydro-System, ein 3-Keto-1,4,6-tridehydro-System oder ein 3-Alkoxy-3,5-bisdehydro-System

darstellt, Hal ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R, eine acylierte Gruppe oder eine sekundäre Aminogruppe darstellt, der Oxydation mit Ozon, Natrium- oder Kaliumbichromat, Chromtrioxyd oder Kaliuiapermanganat unterworfen wird unter Bildung einer Verbindung der Formel

«I,

C = O

— H

CIL,

Hai

in der R, ein 3-Keto-4,b-bisdehydro-Systera, ein 3-Keto-1,4-bisdehydro-System oder ein 3-Keto-1,4,6-tridehydro-System

darstellt und Kai ein Piuor-, Chlor- oder Bromatom ist.

bad

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20. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,

daß eine Verbindung der Formel

CH₃

Hai

in der

^ ein 3-^eto-4,6-bisdehydro-,.,yi;tem,

ein 3-Keto-1, 4-bisdehydru-oyster;i,

ein 3-Keto-1 >4, b-tridehyuro-Jystem oder

ein 3-Alkoxy-3,^-bisdehydro-System

darstellt und Kai ein i'luor-, Chlor- oder Broiuafcom ist, in einem alkalischen oder uHuren "iediurn der Hydrolyse un terworfen wird, gefolgt durch Veresterung und/oder Ver- ätherung der während der Reaktion am Kohlenstoffatom 17 gebildeten Hydroxylgruppe unter Rildunj. einer Verbindung der Formel

Hai

in der R^ ein 3-Keto-4,6-bisdehyüro-iiysteru, ein 3-Keto-1,4-biaciehydrü-Jystem, ein 3-Keto-1,4, O-tridehyaro-^yste;:. oaer ein 3-Alkoxy-3,5-bx3dehydro-by&teui

8AD ORIGINAL

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darstellt, Hal ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist und R eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt.

21. lharmazeutisclie Zubereitungen, die eine oder mehrere der in den Ansprüchen 1-11 beanspruchten Verbindungen als wirksame Zusätze enthalten.

BAD OWW *.l 809901 /0875