CH476708A - Verfahren zur Herstellung neuer 9B,10a-Steroide - Google Patents

Description

      Verfahren        zur    Herstellung neuer     9(3,10a-Steroide       Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel  lung neuer     9ss,10a-Steroide    der allgemeinen Formel  
EMI0001.0005     
         worin    Hat ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, R ein  Wasserstoffatom oder eine veresterte oder     verätherte          Hydroxygruppe    und     R.-    eine     aliphatische,        araliphati-          sche    oder     cycloaliphatische    Gruppe bedeutet.  



  Die     erfindungsgemäss    erhältlichen Verbindungen  haben im allgemeinen bei     parenteraler    oder oraler Ver  abreichung ausgezeichnete     progestative    Wirksamkeit  und sind frei oder im wesentlichen frei von     androgener     und/oder     östrogener    Wirksamkeit.  



  Die genannten Verbindungen sind im allgemeinen       uterotrop    und     anti-uterotrop    (wobei die letztere Wir  kung als eine Form von     anti-östrogener    Wirksamkeit  erklärt werden kann).  



  Die Wasserstoffatome oder     Methylgruppen    an den       Kohlenstoffatomen    8, 9, 10, 13 und 14 der genannten  Verbindungen haben die gleiche stereochemische Kon  figuration wie die entsprechenden Wasserstoffatome  und     Methylgruppen    in     Dihydroisolumisteron.        Castells     und Mitarbeiter haben in     Proc.    of     the        Chemical          Society    (1958) Seite 7, gezeigt, dass     Dihydroisolumiste-          ron    die Konfiguration     8ss,9ss,10a-Methyl,    13ss  Methy1,14a besitzt.

      Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Steroide  werden als     9ss,10a-Steroide    bezeichnet, um anzuzeigen,  an welchen     Kohlenstoffatomen    (9 und 10) die Stereo  konfiguration von der der normalen Steroide abweicht       (9/3,10a    im Gegensatz zur     9a,10ss-Konfiguration    der  normalen Steroide).  
EMI0001.0038     
    In der vorstehend     angeführten    Strukturformel ist  die     9[>-Stellung    an den     Kohlenstoffatomen    8, 9 und 13  durch eine ausgezogene Linie dargestellt, wohingegen  die     a-Stellung    an den     Kohlenstoffatomen    10 und 14  durch eine unterbrochene Linie dargestellt ist.

   Es ist  dabei zu beachten, dass die Konfiguration der Wasser  stoffatome oder     Substituenten    an den anderen Kohlen  stoffatomen entweder in a-,     ss-    oder     planarer    Stellung  sein kann. Ob ein Wasserstoffatom oder ein     Substitu-          ent    an diesen anderen     Kohlenstoffatomen    in     einer    die  ser Stellungen vorliegt, wird nur durch den chemischen  Namen angezeigt und nicht durch die chemische For  mel, wenn es nicht ausdrücklich so zum Ausdruck ge  bracht wird, wie im Falle einer gestrichelten Linie, die  immer die     a-Stellung    anzeigt.  



       R3    ist eine     aliphatische,        araliphatische    oder     cyclo-          aliphatische    Gruppe, z. B. die     Methyl-,        Äthyl-,        Propyl-,          tert.Butyl-,        Cyclopentyl-,        Cyclohexyl-    und     Benzyl-          gruppe.     



  Wenn R eine     verätherte        Hydroxygruppe    darstellt,  dann ist der Rest vorzugsweise eine     Alkylgruppe    mit      l-10     Kohlenstoffatomen,    wobei die     Alkylgruppe    vor  zugsweise eine     aliphatische    oder gemischt     aliphatisch-          aromatische    Gruppe darstellt.

   Für R können die glei  chen Beispiele angeführt werden, wie im letzten     Absatz     bei der Definition     R,0,    weiterhin     Cyclopent-1'-enyl-          oxy-,    1'     Äthoxy-cyclopentyloxy-    und     Tetrahydropyr-          anyloxygruppen.     



  Wenn R eine veresterte     Hydroxygruppe    darstellt,  dann ist der Rest vorzugsweise die     Acylgruppe    einer  anorganischen Säure, einer     aliphatischen    Mono-,     Di-          oder        Tricarbonsäure    mit     1-20C-Atomen    oder die       Acylgruppe    einer gemischt     aliphatisch-aromatischen            Carbonsäure.    Beispiele dieser     OR-Gruppen    sind:

         Formoxy-,        Acetoxy-,        Propionoxy-,        Butyroxy-,        Acyl-          oxygruppen    der Ölsäure,     Palmitinsäure,        Stearinsäure,           nanthsäure,        Undecylsäure,        Capronsäure,        Trimethyles-          sigsäure        (Pivalinsäure),    Bernsteinsäure,     Malonsäure,     Zitronensäure,

       Benzoesäure    und     p-Hexyloxy-phenyl-          propionsäure,    Schwefelsäure oder Phosphorsäure.  



  Eine bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche neue  Verbindung ist     3-Äthoxy-6-chlor-17a-hydroxy-9ss,l0a-          pregna-3,5-dien-20-on-acetat.     



  Die pharmakologischen Eigenschaften dieser Ver  bindung sind in der nachfolgenden Tabelle ausgeführt.  
EMI0002.0044     
  
    - <SEP> 1 <SEP> Glycocoriicoid <SEP> + <SEP> 31 <SEP> Oral <SEP> progestativ
<tb>  4 <SEP> Anti-inflammatoir <SEP> - <SEP> 15 <SEP> Androgen <SEP> (Ratten)
<tb>  - <SEP> 25 <SEP> Östrogen <SEP> - <SEP> 17A <SEP> Anti-androgen
<tb>  + <SEP> 26 <SEP> Anti-exogen.östrogen <SEP> - <SEP> 17 <SEP> S <SEP> Stimulierend.androgen
<tb>  - <SEP> 26 <SEP> Anti-endogen.östrogen <SEP> - <SEP> 20 <SEP> Anabol
<tb>  + <SEP> 27 <SEP> Uterotrop <SEP> - <SEP> 21 <SEP> Renotrop
<tb>  + <SEP> 28A <SEP> Anti-uterotrop <SEP> - <SEP> 14 <SEP> Androgen <SEP> (Mäuse)
<tb>  - <SEP> 28 <SEP> S <SEP> Stimulierend.östrogen
<tb>  + <SEP> 29 <SEP> Paranter.progestativ       Andere     erfindungsgemäss    erhältliche neue Verbin  dungen sind:

    1)     3-Äthoxy-6-fluor-17a-hydroxy-9ss,l0,a-pregna-          3,5-dien-20-on    und die entsprechenden     3-          Methoxy-,        3-Cyclopentyloxy-    und     3-Benzyloxy-          äther,     2)     3-Äthoxy        6-chlor-9ss,l0a-pregna-3,5-dien-20=on     und die entsprechenden     3-Propoxy-    oder     3-          Methoxyäther,     3) 3     Äthoxy-6-fluor-9ss,10a-pregna-3,5-dien-20=on     und die     entsprechenden        3-Butoxy-,

          3-Pentoxy-          und        3-Cyclohexyloxyäther.     



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  der neuen     9ss,10a-Steroide    ist dadurch gekennzeichnet,  dass eine Verbindung der Formel  
EMI0002.0065     
    oder ein entsprechendes     Q5(6)-Pregnen    mit einem       Enolverätherungsmittelumgesetzt    wird.  



  <I>Beispiel 1</I>  Zu     einer    Lösung von 4,82 g     6ss-Chlor-17a-hydro-          xy-9i1,10a-preg-4-en-3,20-dion-17-acetat    in 90     ml     trockenem, gereinigtem     Dioxan    wurden 4,2 ml Äthyl  orthoformiat und 160 mg     1rToluolsulfonsäure    zuge  setzt. Die     Mischung    wurde bei Raumtemperatur 20  Stunden lang im Dunklen belassen. Dann wurden 1    Liter     Petroläther    und 1 ml trockenes     Pyridin    der Reak  tionsmischung zugesetzt, worauf die milchige Lösung  durch eine Säule von 48 g     Silikagel    filtriert wurde.

   Die  erste Fraktion (1 Liter) enthielt 4,25 g des     verätherten     Produktes.     Eluieren    mit 0,5 Liter     Petroläther-Benzol     (1 +1) ergab 0,44 g einer zweiten Fraktion. Die ver  einigten Rückstände wurden bei 0  C aus Äthanol, wel  ches 1     filo        Pyridin    enthielt, umkristallisiert, wobei 3,72 g  3     Äthoxy-6-chlor-17a-hydroxy-9ss,l0a-pregna-3,5-dien-          20-dion-17-acetat    mit einem     Fp.    von 133,5-135  C  und einem E (1     6/o,    1 cm) = 453 bei 253     m,y    erhalten  wurden.

   Auf dem     Dünnschichtchromatogramm    konnte  lediglich ein Fleck beobachtet werden. Physikalische  Konstanten der analytisch reinen Substanz:     Fp.     134,5-135,5  C;     [a]D"    = +52  (Chloroform);       e(A,nsR    =253     my)    = 19 600.  
EMI0002.0093     
  
    Berechnet <SEP> für <SEP> <B>C25H"04C1</B> <SEP> (MG=434,99):
<tb>  C <SEP> 69,02; <SEP> H <SEP> 8,11; <SEP> Cl <SEP> 8,15,
<tb>  gefunden <SEP> C <SEP> 69,3; <SEP> H <SEP> 8,2; <SEP> C18,3.            Infrarotabsorptionsbanden    bei 1741, 1712, 1648,  1619, 1381, 1353, 1248, 1238, 1227 und 1194     cm-'.     



  Das Ausgangsmaterial war durch     Chlorierung    von       3,17a-Dihydroxy-9ss,    l     0a-pregna-3,        5-dien-20-on-3,17-di-          acetat        [Rec.Trav.Chim.    79, 1118 (1960)] mit Chlor in  wässeriger     Es.sigsäurelÄther    in Anwesenheit von Kalium  acetat hergestellt worden.  



  <I>Beispiel 2</I>  1 g     6a-Fluor-9ss,l0a-pregn-4-en-3,20-dion    wurde in  einer Lösung von 40 mg     p-Toluolsulfonsäure    in einer  Mischung von 20     ml    trockenem, gereinigtem     Dioxan     und 1 ml     frisch    destilliertem     Äthylorthoformiat    gelöst.

    Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 20  Stunden lang im Dunklen belassen.     Chromatographie     und Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, erga  ben in nahezu quantitativer Ausbeute das reine     3-Äth-          oxy-6-fluor-9ss,l0a-pregna        3,5-dien-20-on.         Die gleiche Verbindung konnte durch eine ähnliche       3-Enolverätherung    von     6ss-Fluor-9ss,l0a-pregn-4-en-          3,20-dion    erhalten werden.  



  <I>Beispiel 3</I>  3 g     6/3-Brom-9ss,l0a-pregn-4-en-3,20-dion        wurden          enolveräthert,        chromatographiert    und     aufgearbehet,     wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, wobei 2,5 g       3-Äthoxy-6-brom-9ss,l0a-pregna-3,5-dien-20-on    erhal  ten wurden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer 9ss,10a-Steroide der Formel EMI0003.0011 worin Hal ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, R ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder v,rä-:

   herte llydroxylgruppe und R, eine aliphatische, araliphati- sche oder cycloaliphatische Gruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI0003.0022 oder ein entsprechendes A111)-Pregnen mit einem Fnolverätherungsmittel umgesetzt wird.