CH476705A - Verfahren zur Herstellung neuer 9B,10a-Steroide - Google Patents

Description

      Verfahren        zur    Herstellung neuer     9ss,10a-Steroide       Die Erfindung betrifft     ein    Verfahren zur Herstel  lung neuer     9ss,10a-Steroide    der Formel .  
EMI0001.0006     
    oder entsprechenden     3-Oxo-Q4,6-    bzw.     -n1.4,6-    bzw.       -Q1,4-Steroide,        worin        Hal        ein.        Fluor-,    Chlor- oder Brom-.

         atom,    R eine veresterte     Hydroxygruppe    und     R3    eine       aliphatische,        araliphatische    oder     cycloaliphatische    Grup  pe bedeutet.  



  Die     erfindungsgemäss        erhältlichen,        Verbindungen     haben im allgemeinen bei     parenteraler    oder oraler Ver  abreichung ausgezeichnete     progestative    Wirksamkeit  und sind frei oder im wesentlichen frei von     androgener     und/oder     östrogener        Wirksamkeit.     



  Die genannten Verbindungen sind im allgemeinen       uterotrop    und     anti-uterotrop    (wobei die letztere Wir  kung als eine Form von     anti-östrogener    Wirksamkeit  erklärt werden kann).  



  Die Wasserstoffatome oder     Methylgruppen    an den       Kohlenstoffatomen    8, 9, 10, 13 und 14 der     erfindungs-          gemässen    Verbindung haben die gleiche stereochemi  sche Konfiguration wie die entsprechenden Wasser  stoffatome und     Methylgruppen    in     Dihydroisolumiste-          ron.        Castells    und Mitarbeiter haben in     Proc.    of     the          Chemical        Society    (1958), Seite 7, gezeigt,

       dass        Dihy-          droisolumisteron    die Konfiguration     8#ss,9ss,l0a-Methyl,          13ss-Methy1,14a    besitzt.  



  Die neuen Steroide werden als     9ss,10a-Steroide    be  zeichnet, um anzuzeigen, an welchen Kohlenstoffato-         men    (9     und    10) die     Stereokonfiguration    von der der nor  maler. Steroide abweicht     (9ss,10a    im Gegensatz zur       9a,lOss-Konfiguration    der normalen Steroide).  
EMI0001.0054     
    In der vorstehend angeführten Strukturformel ist  die     9ss-Stellung    an den     Kohlenstoffatomen    8, 9 und 13  durch eine ausgezogene Linie dargestellt, wohingegen  die     a-Stellung    an den     Kohlenstoffatomen    10 und 14  durch eine unterbrochene Linie dargestellt ist.

   Es ist  dabei zu beachten, dass die Konfiguration der Wasser  stoffatome oder     Substituenten    an den anderen     Kohlen-          stoffatomen        entweder        in    a-,     ss-    oder     planarer        Stellung        sein     kann.

   Ob ein Wasserstoffatom oder ein     Substituent        an     diesen anderen     Kohlenstoffatomen    in     einer    dieser Stel  lungen vorliegt, wird nur durch den chemischen  Namen angezeigt und nicht durch die chemische For  mel, wenn es nicht ausdrücklich so zum Ausdruck ge  bracht wird, wie im Falle einer gestrichelten     Linie,    die  immer die     a-Stellung        anzeigt.     



       R3    ist     eine        aliphatische,        araliphatische    oder     cyclo-          aliphatische    Gruppe. Als     R30-Gruppen    können fol  gende genannt werden:     Methoxy-,        Äthoxy-,        Propoxy-,          tert.Butoxy-,        Cyclopentyloxy-,        Cyclohexyloxy-    und     Ben-          zyloxygruppen.     



  Wenn R eine     verätherte        Hydroxygruppe    darstellt,  dann ist der Rest vorzugsweise eine     Alkylgruppe    mit  1-10     Kohlenstoffatomen,    wobei die     Alkylgruppe    vor  zugsweise eine     aliphatische    oder gemischt     aliphatisch-          aromatische    Gruppe darstellt.

   Für R können die glei  chen Beispiele angeführt werden, wie oben bei der De-           finition    von     R3,    weiterhin     Cyclopent-1'-enyloxy-,          1'-Äthoxy-cyclopentyloxy-    und     Tetrahydropyranyloxy-          gruppen.     



  Wenn R eine veresterte     Hydroxygruppe    darstellt,  dann ist der Rest vorzugsweise die     Acylgruppe    einer  anorganischen Säure, einer     aliphatischen    Mono-,     Di-          oder        Tricarbonsäure    mit     1-20C-Atomen    oder die       Acylgruppe    einer gemischt     aliphatisch-aromatischen          Carbonsäure.    Beispiele dieser     OR-Gruppen    sind:

         Formoxy-,        Acetoxy-,        Propionoxy-,        Butyroxy-,        Acyl-          oxygruppen    der Ölsäure,     Palmitinsäure,        Stearinsäure,          Önanthsäure,        Undecylsäure,        Capronsäure,        Trimethyles-          sigsäure        (Pivalinsäure),    Bernsteinsäure,     Malonsäure,     Zitronensäure,

       Benzoesäure    und     p-Hexyloxy-.phenyl-          propionsäure,    Schwefelsäure oder Phosphorsäure.  



  Bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche neue Ver  bindungen sind:    1) 3     Äthoxy-6-chlor-17a-hydroxy-9ss,l0a-pregna-          3,5-dien-20-on-17-acetat,     2)     6-Chlor-17a-hydroxy-9ss,10a-pregna-4,6-dien-          3,20-dion-17-acetat,     3)     6-Fluor-17a-hydroxy-9ss,        l0a-pregna-4,6-dien-          3,20-dion-17-acetat.       Die pharmakologischen Eigenschaften der im vor  hergehenden angeführten Verbindungen 1-3 sind     in     der nachfolgenden Tabelle ausgeführt.

    
EMI0002.0044     
  
    1 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb>  - <SEP> - <SEP> - <SEP> 1 <SEP> Glycocorticoid
<tb>  - <SEP> - <SEP> 4 <SEP> Anti-inflammatoir
<tb>  - <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> Östrogen
<tb>  + <SEP> + <SEP> + <SEP> 26 <SEP> Anti-exogen.östrogen
<tb>  - <SEP> + <SEP> + <SEP> 26 <SEP> Anti-endogen.östrogen
<tb>  + <SEP> + <SEP> + <SEP> 27 <SEP> Uterotrop
<tb>  + <SEP> + <SEP> + <SEP> 28 <SEP> A <SEP> Anti-uterotrop
<tb>  - <SEP> - <SEP> - <SEP> 28 <SEP> S <SEP> Stimulierend.östrogen
<tb>  + <SEP> + <SEP> + <SEP> 29 <SEP> Paranter.progestativ
<tb>  + <SEP> + <SEP> + <SEP> 31 <SEP> Oral <SEP> progestativ
<tb>  - <SEP> - <SEP> - <SEP> 15 <SEP> Androgen <SEP> (Ratten)

  
<tb>  - <SEP> - <SEP> - <SEP> 17 <SEP> A <SEP> Anti-androgen
<tb>  - <SEP> - <SEP> - <SEP> 17 <SEP> S <SEP> Stimuliemend.Androgen
<tb>  - <SEP> - <SEP> - <SEP> 20 <SEP> Anabol
<tb>  - <SEP> - <SEP> 21 <SEP> Renotrop
<tb>  - <SEP> - <SEP> 14 <SEP> Androgen <SEP> (Mäuse)       Andere     erfindungsgemäss        erhältliche    neue Verbin  dungen sind:

    4)     6-Cldor-17a-hydroxy-9ss,l0a-pregna-,1,4,6-          trien-3,20,-dion-17-acetat,     5)     6-Fluor-17a-hydroxy-9ss,l0a-pregna-1,4;6-          trien        3,20@-dion-17-acetat,     6)     6-Brom-17a-hydroxy-9ss,10a-pregna-1,4,6-          trien-3,20-dion-17-acetat,     7) 6-Fluor-17a-hydroxy-9ss,l0a-pregna-4,6-         dien-3,20-dion-17-capronsäureester    und die       entsprechenden        17-Pivalinsäure-,        17-Schwefel-          säure-    und 17     Phosphorsäureester,     8)

       6-Chlor-17a-hydroxy-9ss,l0a-pregna-4,6-dien-          3,20#-dio#n-17-capronsäureester    und die ent  sprechenden     17-Pivalinsäure-,        17-Schwefel-          säure-    und 17     Phosphorsäureester,     9)     6-Chlor-17a        hydroxy-9ss,l0,a-pregna-1,4,6-trien-          3,20-dion-17-carponsäureester    und die ent  sprechenden     17-Ameisensäure@,        17-Phenylpro-          pionsäure-,        17-Propionsäure-,

          17-Palmitinsäure-          und        17-Stearinsäureester,     10)     6-Fluor-17a-hydroxy-9ss,10a-pregna-1,4,6-          trien-3,20=dion-        17-capronsäureester    und die  entsprechenden 17     Ameisensäure-,17-Önanth-          säure-,        17-Undecylsäure-,        17-Buttersäure-    und       17-Pahnitinsäureester,     11)     6ss-Chlor-17a-hydro@xy-9ss,10a-pregna-1,4-dien-          3,20-dion-17-acetat,     12) 6ss     Fluor-17a-hydroxy-9ss,l0a-pregna-1,

  4-dien-          3,20-dion-17-acetat.     



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren zur Herstellung  der neuen     9ss,10a-Steroide    ist dadurch gekennzeichnet,  dass eine Verbindung der Formel  
EMI0002.0090     
    oder     ein    entsprechendes     3-Oxo-Q4,6-    bzw.     -Q1.4,6-    bzw.       -p1,4-Steroid,        worin        Hal    und     R3        die        angegebene    Bedeu  tung besitzen, an der     Hydroxygruppe    am Kohlenstoff  atom 17 verestert     wird.     



  <I>Beispiel 1</I>  Eine Lösung von 6 g     6-Chlor-17a-hydroxy-9ss,l0a-          pregna-4,6-dien-3,20-dion    und 6 g     p-Toluolsulfonsäure     in     einer        Mischung    von 50 ml     Essigsäureanhydrid    und  250 ml Essigsäure wurde 3 1/4 Stunden lang bei 20  C  gehalten. Die Reaktionsmischung wurde dann, wäh  rend sie gerührt wurde,     in    3 Liter Wasser gegossen und  der Ester wurde     in        Methylenchlorid    aufgenommen.

   Die  organische Schicht wurde mit     Petroläther    verdünnt und  dann mit Wasser, mit     einer        Natriumbicarbonatlösung     und schliesslich wieder mit Wasser bis zur neutralen  Reaktion gewaschen. Die     getrocknete    Lösung wurde  zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus  Äthanol umkristallisiert, wobei 4,8 g     6-Chlor-17a-          hydroxy-9ss,l0a-pregna-4,6-,dien-3,20-dion-17-acetat     mit einem     Fp.    von     150-151'    C erhalten wurden.       E(4,ax.    286     mft)    = 20800.  



  <I>Beispiel 2</I>  10 g     6-Fluor-17a-hydroxy-9ss,l0a-pregna-4,6-dien-          3,20-dion    wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben, ver-           estert.        Umkristallisieren    des rohen     17-Acetats    ergab  7,8 g     6-Fluor-17a-hydroxy-9ss,l0a-pregna-4,6-dien-          3,20-dion-17-acetat    mit einem     Fp.    von 182-184  C.       s(A@yY.    285     mu)    = 24 000.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer 9;ss,10a-Steroide der Formel EMI0003.0011 oder entsprechenden 3-Oxo-A4,6- bzw. -Q114,6_ bzw. -Q1,4-Steroide, worin Hal ein Fluor-, Chlor- oder Brom- atom, R eine veresterte Hydroxygruppe und R3 eine aliphatische, araliphatische oder cycloaliphatische Grup pe bedeutet, dadurch gekennzeichnet,

   dass eine Verbin dung der Formel EMI0003.0025 oder ein entsprechendes 3-Oxo-A4,6- <B>bzw.</B> -Q14,8- bzw. _Q1,4_Steroid an der Hydroxygruppe am Kohlenstoff atom 17 verestert wird.