Verfahren zur Herstellung von 6-Fluorsteroiden Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 6-Fluorsteroiden, insbesondere 6-Fluor-16-methylsteroiden der Pregnanreihe der all gemeinen Formel:
EMI0001.0007
worin X H2, HOH oder O ist.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeigen eine .starke entzündungshemmende, thymoly- tische, glycogenolytische, katabohsche, antiandrogene, antiöstrogene und progestative Wirkung.
Die neuen 6-Fluorsteroide werden erhalten, wenn man ein d5-3 Hydroxy-16-methyl-20-ketopregnen oder dessen 3-Acylat zur entsprechenden 5a,6a- Oxydoverbindung oxydiert, diese mit Fluorwas-ser- stoff oder Bortrifluorid zur entsprechenden 5a-Hy- droxy-6-fluorverbindung umwandelt,
worauf durch Enolacylierung der 20-Keto=Verbindung zur entspre chenden J17(20)-20-AcyloxyVerbindung eine Hy- droxylgruppeeingeführt wäd, diese Verbindung zum entsprechenden 17,20-Oxydosteroid oxydiert wird, diese Verbindung sodann hydrolysiert wird, eine Hydroxylgruppe in 21-Stellung eingeführt wird durch Jodierung der 20-Keto-Verbindung,
sodann die er haltene Verbindung der Acetolyse und Hydrolyse unterworfen wird, worauf der 3-Substituent in eine 3-Ketogruppe umgewandelt wird und die so erhaltene Verbindung mit einer Säure behandelt wird, um eine. Verbindung obiger Formel zu erhalten.
Für das erfindungsgemässe Verfahren wird eine d5-3 - Hydraxy-16-methy@-30-ketopregnenverbindung oder ein 3-Acylderivat, das in Stellung 11 durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist oder eine Keto- gruppe aufweist, als Ausgangsverbindung verwendet. Diese Verbindung wird zur entsprechenden Sa,6a- Oxydoverbindung oxydiert.
Die Oxydation der Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 kann mit Hilfe einer Persäure; z. B. Monoper- phthalsäure oder Perbenzoesäure, erfolgen.
Diese Verbindung wird hierauf vorzugsweise mit Bortri- fluorid, vorzugsweise in Form seines Ätherates, und in Mischung mit Äther und Benzol behandelt.
Als nächstes, wird die auf diese Weise hergestellte 5a Hydroxy-6f-fluorverbindung der Enolacylierung unterworfen, beispielsweise durch langsame Destilla tion einer Lösung der Verbindung in Essigsäureanhy- drid in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, Oxyda tion der Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoff atom 17 und 20, durch Reaktion mit einer Persäure und Spalten der 17,20-Oxydo-20-acylaxyverbindung mit Alkali,
beispielsweise durch Reaktion mit 1 % iger methanolischer Kaltlauge bei Zimmertemperatur.
Die Einführung einer Hydroxylgruppe in Stellung 21 erfolgt durch Jodierung der 20ICetopregnan- verbindung z. B. mit Jod und Calciumoxyd oder durch Monobromierung des Kohlenstoffatoms 21 und nachfolgende Reaktion mit Natriumjodid. Die so her- gestellte 21-Jodverbindung wird der Acetalyse unter worfen,
vorzugsweise durch Rückflusskochen der Ver- bindung mit Kahumacetat in Aceton unter wasser freien Bedingungen.
Die Herstellung der d4-3 Keto-6-fluorgruppierung wird durch Oxydation der Hydroxylgruppe in Stel lung 3 zur Ketogruppe, vorzugsweise durch Umsetzen des Steroids mit einer Lösung von Chromsäure in verdünnter Schwefelsäure in acetonischer Lösung und Behandlung der 3-Keto-5a hydroxy-6ss fluorver- bindung mit starker Säure, vorgenommen.
Je nach den Verfahrensbedingungen wird eine d4-3-Keto-6ss- fluor- oder eine d4-3-Keto-6a-fluorvezbindung erhal ten.
So erhält man beispielsweise durch Behandeln. der 5a-Hydroxy-6ss-fluorverbindung mit geringen Mengen wässriger konzentrierter Salzsäure in Essig säure eine d4-3-Keto-6ss fluorverbindung. Durch nach folgende Behandlung mit trockenem Chlorwasser- stoff in Eisessig kann die Konfiguration des Fluor atoms am Kohlenstoffatom 6 invertiert werden,
und man erhält ein. d4-3: Keto-6a-fluarsteroid. Ebenso ist es möglich, die 5a-Hydroxy-6ss flüor- oder die 5a-Acyloxy-6ss fluorverbindung direkt in die entspre chende.
d4-3 Keto-6a-fluorverbindung umzuwandeln, beispielsweise durch Behandlungen der ersterwähnten Verbindung mit trockenem Chlorwasserstoff in Mi schung mit Eisessig, wobei unter Elimination des Substituenten am Kohlenstoffatom 5 gleichzeitig In version am Kohlenstoffatom 6 erfolgt.
In die auf diese Weise erhaltene Verbindung kann nach einem der üblichen Verfahren eine Doppel bindung zwischen die Kohlenstoffatome 1 und 2 ein- geführt werden.
Dies kann beispielsweise durch Selendioxyddehydrierung der 44-3-Ketoverbindung, vorzugsweise in Mischung mit einem tertiären Al kohol, wie tert.-Butanol, erfolgen.
Vor oder nach der Schaffung der- Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 kann man ein Halogenatom in die Stellung 9, ausgehend von einer in Stellung 11 eine Sauerstoffunktion aufwei, senden Verbindung, einführen. Beispielsweise erhält man, ausgehend von einer lla Hydroxyverbindung, die entsprechende 49(1i)
Verbindung durch Um- setzung mit Methansulfonylchlorid und Dimethyl- acetamid. An diese Verbindung wird unterbromige Säure durch Umsetzung mit N Bromm-acetamid in Aceton in Gegenwart von Perchlorsäure angela- gert, und man erhält die entsprechende 9a-Brom,
- 1 1f hydroxyverbindung.
Zum Austausch des Bromatoms in dieser Ver bindung durch Fluor oder Chlor kann das Brom hydrin in die 9ss,llss Oxydoverbindung durch Rück flusskochen mit einer schwachen Base, wie Kalium acetat, z.
B. in Mischung mit Aceton-Dioxan um gewandelt werden. Der Epoxydring kann hierauf mit Chlorwasserstoff oder Fluorwasserstoff bei niedriger Temperatur, z. B. bei 0 , geöffnet werden, und man erhält die entsprechenden Halogenhydrine.
Die in den Endprodukten anwesenden verester- baren Hydroxylgruppen, z. B. die 17- und 21-Hy- droxylgruppe, können in an sich bekannter Weise mit einer organischen oder anorganischen Säure verestert werden, z.
B. einer aliphafiischen, aroma tischen oder araliphatiischen Carbons:äure, insbeson dere Essigsäure, Chloressigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Trimethyl- essigsäure, tef.-Butylessigsäure, Diäthylessigsäure, Ca- pronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure,
Caprinsäure, Palmtinsäure, Crotonsäure, Undecansäure, Undecylen- säure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Pime- linsäure, Weinsäure, Glycokoll, Alanin, Benzoesäure, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentylpropionsäure,
Cy- clohexylessigsäure, Cyclohexylbuttersäure, Phthal- säure, Phenylessigsäure, ss-Phenylpropionsäure, Furan- 2-carbonsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure.
<I>Beispiel 1</I> Eine Lösung von 10 g 16a Methyld5-pregnen- 3ss-ol-11,20-dion in 200 ml Chloroform wurde mit einer ätherischen Lösung von Monoperphthalsäure behandelt, die 1,2 Moläquivalente Reagens enthielt.
Nach 20 Stunden, Stehen bei Zimmertemperatur und im Dunkeln, wurde die Mischung mit Wasser ver dünnt, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser, mit Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Chromatographie des.
Rückstandes an neu tralem Aluminiumoxyd ergab 16a-Methyl-5a,6a- oxydo-pregnan-3ss-ol 11,20-dion.
8 g dieser Verbindung in 800 ml einer Mischung gleicher Teile Äther und Benzol wurden mit 8 ml Bortrifl'uoridätherat behandelt und die Mischung 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde anschliessend mix Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft.
Der Rückstand wurde an neutralem Alu miniumoxyd chromatographiert, und man erhielt 16a- Methyl 6ss fluor-pregnan-3ss,5a-diol-11,20-dion.
6 g dieser Verbindung und 2,7 g p-Toluolsulfon- RTI ID="0002.0234" WI="8" HE="4" LX="1129" LY="1880"> säure in 300 ml Essigsäureanthydrid wurden so langsam destilliert, dass im Laufe. von 5 Stunden 240 ml Destillat übergingen.
Nach dem Abkühlen wurde der Rückstand auf Eiswasser gegossen, das Produkt mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit 5 % iger wässriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, hierauf mit Natriumsulfat ge trocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand, das 16a-Methyl-6ss-fluor-di7(20)-pregnen- 3ss,5a,20-trial-21-on-triacetat, wurde für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
Eine reine Probe dieser Verbindung wurde durch Chromato- graphde an neutralem Aluminiumoxyd erhalten.
Auf andere Weise kann das obengenannte Enol- acetat auch durch Umsetzung mit Isopropenylacetat unter den üblichen Bedingungen hergestellt werden.
Eine Mischung von 6 g des rohen 6a-Methyl 6ss- fluor - d i7 (20) -pregnen-3ss,5a,20-triol-11-on-triacetats und 240 ml einer benzolischen Perbenzoesäure- lösung, die 1,2 Moläquivalente der Persäure enthielt,
wurde 20 Stunden bei Ziinmertemperatur im Dunkeln aufbewahrt (in einem andern Versuch wurde statt Benzol Chloroform verwendet).
Die Mischung wurde hierauf mit Wasser verdünnt, die organische Schicht mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand bestand aus dem rohen 16a - Methyl - 6ss - fluor -17a,20 - oxydo- pregnan-3ss,5a,17a-triol11-on-tri < acetat. Eine reine Probe der Verbindung wurde durch Umkristallisa- tion aus Aceton-Hexan erhalten.
Die obengenannte rohe Oxydoverbindung wurde mit 500 ml einer 1 % igen methanolischen Kalilauge eine Stunde bei Zimmertemperatur behandelt. Die Mischung wurde mit Essigsäure neutralisiert, unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen einge engt,
mit Wasser verdünnt und die sich bildende Fällung abfiltriert. Die Fällung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton-Hexan um kristallisiert. Man erhielt 16a - Methyl - 6ss - fluor- pregnan-3ss,5a,17a-tniol-11,20-dion-5-acetat.
3 g der obengenannten Verbindung in. 150 ml Dioxan wurden mit einer Lösung von 1,2 g Brom in 70 ml Dioxan behandelt (in einem andern Versuch wurde statt Dioxan Chloroform verwendet).
Die Bromlösung wurde tropfenweise unter Rühren zu gegeben, während man die Temperatur der Reak tionsmischung um<B>15'</B> C hielt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 30 Minuten stehengelassen, dann auf 5%ige wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und das Produkt mehrmals mit Chloroform. extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewa schen, über Natriumsulfat getrocknet und bei unter halb 45 C unter vermindertem Druck vom Lösungs- mittel befreit. Man erhielt 16a Methyl-6ss-fluor-21- brompregnan-3ss,5a,17a-triol 11,20-dion-5-acetat, das für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung ver wendet wurde.
Eine reine Probe dieser Verbindung wurde durch Umkristallisation aus Chloroform- Methanol bei niedriger Temperatur gewonnen.
Das oben erwähnte rohe 16a-Methyl6fl-fluor- 21-brompregnan-3ss,5a,17a triol 11,20-dion 5-acetat wurde mit 1,8g Natriumjodid, 1,5g Eisessig und 120 ml Aceton 10 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend ih Wasser gegossen.
Das Produkt wurde mehrmals mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Die Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton- Hexan lieferte das 16a-Methyl6ss-fluorpregnan- 3ss,5a,17a,21-tetrol-11,20-dion-5,21-diacetat.
2 g der obengenannten Verbindung in 100 ml 90%iger Essigsäure wurden unter Rühren mit kleinen Mengen einer Lösung von 400 mg Chrom trioxyd in 10 ml Wasser und 10 ml Eisessig bei einer Temperatur unter<B>15'</B> C versetzt.
Nach dem Verdünnen mit Wasser wurde die Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton- Hexan umkristallisiert. Man erhielt das 16a-Methyl- 6ss - fluorpregnan - Sa,17a,21-triol-3,11,20-trion-5,21- diacetat.
Eine Lösung von 1,5 g der obengenannten Ver bindung in. 100 ml Eisessig wurde mit 1,5 ml wässri ger konzentrierter Chlorwasserstoffsäure eine Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Das Produkt wurde durch Verdünnen mit Wasser ausgefällt, ab filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhielt 16a- Mehyl-6ss-fluorcortison-21-acetat. Dieses Produkt kann wie folgt weiter verarbeitet werden: 1 g 16a- Methyl6ss-fluorcortison-21-acetat, in 100 m1 Eis essig gelöst, wurde unterhalb 18 C für 8 Stunden mit trockenem Chlorwasserstoffgas behandelt.
Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen, die Fällung gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhielt 16a- Methyl-6a-fluorcortison 21-acetat.
In einem andern Versuch wurde die Reaktion mit wässriger konzentrierteT Salzsäure ausgelassen und das 16a-Methyl-6ss fluorpregnan-5a,17a,21-triol- 3,11,20-trion-5,21-diacetat unmittelbar mit trocke nem Chlorwasserstoffgas in Eisessiglösung, wie oben beschrieben, in das 16ca-Methyl-6a-fluorcortison-21- acetat umgewandelt.
Eine Mischung von 5 g 16a-Methyl6a-fluor- cortison-21-acetat <B>in</B> 250 ml tert.-Butanol und 0,5 ml Pyridin mit 1,6 g frisch sublimiertem Selen dioxyd wurde unter Stickstoff 48 Stunden am Rück- fluss zum Sieden erhitzt,
durch Celit filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Acaton gelöst, zur Ent färbung eine Stunde mit Holzkohle am Rückfluss zum Sieden erhitzt,
abfltriert und das Aceton ab- destilliert. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt und ergab 16a Methyl-6a-fluorprednison- 21-acetat.
Eine Suspension von 0,8 g dieser Verbindung in 15 ml 100 mg Ätzkalk enthaltendem Äthanol wurde 80 Minuten gerührt, dann angesäuert und mit eis kalter gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt. Die sich bildende Fällung wurde gesammelt. Man er hielt die freie 21 Hydroxyverbindung, die durch Um kristallisation aus Aceton-Äther gereinigt wurde.
<I>Beispiel 2</I> 5 g des 16a Methyl-6ss-fluorpregnan-3ss,5a,17a- riol-11,20-dionr-5-acetat, ein Zwischenprodukt des in Beispiel 1 geschilderten Verfahrens, wurde mit Chromsäure gemäss dem Verfahren in Beispiel 1 zum 16a - Methyl-6ss-fluorpregnan- 5a,17a-dio1- 3,11,20@- trion-5-acetat oxydiert.
Genau nach der in Beispiel. 1 beschriebenen, Verfahrensweise werden 3 g dieser Verbindung mit wässriger konzentrierter Salzsäure in Essigsäure zum 16a-Methyl6ss-fluor-A4-pregnen-17a-ol-3,11,20eion, das heisst dem 16a-Methyl-6ss fluor-21-desoxycortison, verwandelt.
Die sterische Konfiguration am Kohlen stoffatom 6 kann durch Behandlung mit trockenem Chlorwasserstoff in EisessigIösung invertiert werden, wobei man das 16a-Methyl6a-fluor-21-desoxy- cortison erhält.
Diese Verbindung kann wie folgt weiterverarbei tet werden: Zu einer abgekühlten Lösung von 2 g 16a-Me- thyl-6a-fluor-21-desoxycortison in 15 ml Tetra- hydrofuran und 9 ml Methanol wurden unter dauern dem Rühren 3 g Calciumoxyd und anschliessend 3 g Jod gegeben.
Das Rühren wurde bei Zimmertempe- ratur so lange fortgesetzt, bis die Lösung schwachgelb gefärbt war, worauf man sie in 9 ml Essigsäure und 1 g Natriumthiosulfat enthaltendes Eiswasser goss, 15 Minuten lang rührte und den grössten Teil der Flüssigkeit abdekantierte. Die Fällung wurde ab- filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum ge trocknet.
Es wurde rohes 16a-Methyl-6a-fluor-21- jod d4-pregnen-17a-ol#3,11,20-trion erhalten.
Diese Verbindung wurde mit 50 ml Aceton und 6 g frisch geschmolzenem Kaliumacetat versetzt und 8 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Die Mi schung wurde unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und das Produkt mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Die Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton- Hexan lieferte das 16a-Methyl6a-fluorcortison-21- acetat.
<I>Beispiel 3</I> 5 g 16a-Methyl6,ss-fluor-17a,20-oxydopregnan- 3ss,5a,20-triol-11-on-triacetat, ein Zwischenprodukt des Beispiels 1, in 500 ml 1 % iger methanolischer Kalilauge wurde vier Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt, mit Essigsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck auf ein. kleines Volumen ein gedampft.
Der Rückstand wurde mit Wasser ver dünnt, die Fällung gesammelt, mit Wasser gewa schen, getrocknet und aus Aceton-Hexan umkristalli- siert. Man erhielt das freie 16a-Methyl-6ss-fluor- pregnan-3ss,5a,7a-triol_-11,20-dion.
Diese Verbindung wurde hierauf den in den vorhergehenden Beispielen geschilderten Reaktionen unterworfen unter genauer Befolgung der dort be schriebenen Verfahrensweisen. Durch Monobromie- rung an Kohlenstoffatom 21 wurde das 16a Methyl 6ss -fluor-21-brompregnan-3ss,5a,17a-triol-11,20-dion erhalten.
Nachfolgende Behandlung mit Natrium- jodid und Kahumacetat lieferte über das nicht iso- lierte 16a-Methyl-6ss fluor 2a-jodpregnan-3ss,5a,17a- triol-11,20-dion das 16a Methyl-6ss-fluorpregnan 3ss,5a,17a,21-tetrol-11,
20-dion-21-acetat. Durch Oxydation wurde dann das 16a-Methyl-6ss-fluor- pregnan-5a,17a,21-triol 3,11,20-trion-21-aceat erhal= ten, aus dem nachfolgend durch Behandlung mit wässriger konzentrierter Chlorwasserstoffs:
äure' das 16a -.,Methyl- 6ss-fluorcortison= 21- acetat "gewonnen wurde, das mit der in Beispiel 1= besöhriebenen Verbindung identisch war.
<I>Beispiel 4</I> 3 g 16a - Methyl - 6ss - fluor - 21- brompregnan- 3ss,5a,17a-triol-11,20-dion-5-acetat, ein Zwischen produkt des Beispiels 1, wurde mit 7 g Natriumjodid und 50 ml Aceton 24 Stunden bei Zimmertempera tur stehengel'assen (es kann auch ein. anderes Lö- sungsmittel, z. B. Äthanol, verwendet werden).
Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, das Produkt mit Äther extrahiert, mit Natriumthosulfatlösung bis zur Entfärbung und anschliessend mit Wasser gewa schen, über Natriumsulfat getrocknet und der Äther verdampft. Es wurde rohes 16a-Methyl6ss-fluor-21- jodopregnan-3ss,5a,17a-triol-11,20-dion-5-acetat er halten. In einem andern Versuch wurde die Ver bindung in reiner Form durch Umkristallisation aus Chloroform. bei niederer Temperatur erhalten.
Die rohe Jodverbindung wurde anschliessend mit Kaliumacetat in Aceton gemäss dem Verfahren des Beispiels 3 i. das. 16a-Methyl 6ss-fluor-3ss,5a,17a,21- tetrol-17,20-dion-5,21-di)acetat überführt, das mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Zwischenprodukt identisch ist.
In einem andern Versuch wurde das freie 16a-Methyl-6ss-fluor-21-brompregnan-3ss,5a,17a- triol 11,20-dion auf die gleiche Weise in das 16a- Mothyl-6ss fluor-21-jodpregnan-3ss,5a,17a-triol-11,20- dion umgewandelt, das seinerseits in das 16a-Methyl- 6ss - fluorpregnan- 3ss,5a,17a,21-tetrol-11,
20-dion-21- acetat übergeführt wurde, das mit der im Beispiel 1 beschriebenen Verbindung identisch ist.
<I>Beispiel 5</I> Eine Lösung von 5 g 16a-Methyl-45-pregnen-3ss- 0l-20-on-acetat (Fp. 177 C) in 100 ml Chloroform wurde mit einer Ätherlösung von 1,5 Moläquivalen- ten Permonophthalsäure behandelt. Die Mischung wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Andere Versuche zeigten, dass die Epoxy- dation nach 5 bis 6 Stunden fast vollständig verlau fen war.
Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und die organische Schicht mit Wasser, dann mit 5 % iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und schliesslich wieder mlt Wasser gewaschen,
dann über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde an neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Zuerst wurde das 16a - Methyl- 5ss,6ss - oxydopregnan-3fl-oI-20-on- acetat und anschliessend das 16a-Methyl-5a,6a- oxydopregnan-3ss-ol-20-on-acetat eluiert,
das durch Umkristallisation aus Aceton-Hexan gereinigt wurde. Fp. 161 bis<B>163-</B> C. In andern Versuchen wurde das rohe Epoxydationsprodukt durch Kristallisation ohne chromatographische Reinigung gereinigt. Das 16a- Methyl- 5a,
6a - oxydopregnan-3ss-o1-20-on-acetat mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 160 C war eben- falls genügend rein zur Verwendung in der nächsten Stufe.
Eine Lösung von 3 g 16a-Methyl-5a,6a-oxydo- pregnan 3ss-oI-20-on-acetat (Fp. <B>161</B> bis 163 C) in 300 ml einer Mischung gleicher Teile Äther und Benzol wurden mit 3 ml Bortrifluorid'ätherat versetzt und 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelas sen.
Die Lösung wurde hierauf mit 5 % iger Natrium bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Na- trIumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und der Rückstand an neutralem Aluminiumoxyd chroma- tographisch gereinigt. Es wurde das 16a-Methyl 6ss- fluorpregnan-3ss,
5a-diol 20-on-3-acetat vom Schmelz punkt 261 bis 263 C erhalten.
8 g dieser Verbindung in 400 ml Essigsäure anhydrid wurden mit 3,6 g p-Toluolsulfonsäure 48. Stunden lang langsam destilliert. Es fielen 320 ml Destillat an.
Der Rückstand wurde nach dem Ab kühlen in. Eiswasser gegossen, das Produkt mit Äther extrahiert, mit 5 % iger wässriger Natriumcarbonat- lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Äther verdampft.
Der ölige Rückstand, das 16a-Methyl-6ss-fluor-d17(2o)_pregnen- 3ss,5a,20-triol triacetat, wurde ohne weitere Reini gung in die nächste Stufe eingesetzt.
4 g des obengenannten Rohproduktes wurden mit 160 ml einer 12, Äquivalente enthaltenden benzo- lischen Lösung von Perbenzoesäure 72 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt und dann mit Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde isoliert, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser ge waschen,
über Natriumsulfat getrocknet und das Lö- sungsmittel abdestilliert. Der Rückstand bestand aus 16a-Methyl-6ss-fluor-17,20-oxydopregnan-3ss,5a,20- triol-triacetat. Eine Probe wurde durch Umkristallisa- tion aus Aceton Hexan gereinigt.
Das obengenannte Rohprodukt wurde mit 2 1 0,5n Lösung von Ätznatron in 50 % igem wässrigem Methanol eine Stunde bei Zimmertemperatur behan delt, dann mit Essigsäure angesäuert und unter ver mindertem Druck stark eingeengt. Nach dem Ver dünnen mit Eiswasser wurde die sich bildende Fäl lung gesammelt, mit wenig kaltem Wasser gewaschen,
getrocknet und aus Methanol Aceton umkristallisiert. Es wurde das 16a-Methyl-6ss-fluorpregnan-3ss,5a,17a- triol-20-on-5-acetat erhalten.
Eine Lösung von 3 g dieser Substanz in 150 ml Dioxan wurden tropfenweise unter Rühren bei Zim mertemperatur mit einer Lösung von 1,2 g Brom und 70 ml Dioxan bromiert. Nach 5 Minuten wurde die Lösung in 10%ige wässrige Natriumbicarbonat- lösung gegossen, das Produkt mehrmals mit Chloro- form extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und bei einer Bad temperatur unterhalb 50 C unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Durch Umkristal@ lisation einer Probe des Rückstandes wurde das 16a Methyl-6ss-fluor-21-brompregnan-3ss,5a,17a-triol-20- on-5-acetat in reiner Form erhalten.
Eine Mischung von 3 g des. obengenannten rohen 16a Methyl6ss-fluor-21-brompregnan-3ss,5a,17a-triol- 20-on-5-acetats in 120 ml wasserfreiem Aceton mit 3,9g wasserfreiem Kaliumacetat und 1,5 ml Eisessig wurde 9 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Die Suspension wurde hierauf in Wasser gegossen, mehrmals mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock net und zur Trockene eingedampft. Die Umkristalli sation des Rückstandes aus Aceton-Hexan ergab das 16a-Methyl 6,f-fluorpregnan-3ss,5a,17a.,21 tetrol-20- on-5,21-diacetat.
Eine Suspension von 900 mg der obengenannten Verbindung mit 30 m1 frisch über Kaliumpermanga nat destilliertem Aceton -wurde tropfenweise und uner Rühren mit 22 m1 einer 8n Lösung von Chrom säure behandelt, die durch Auflösen von 26,7 g Chromtrioxyd in 23 ml konzentrierter Schwefelsäure und Verdünnen auf 100 ml bereitet worden war.
Die Zugabe wurde bei einer Temperatur zwischen 10 und<B>15'</B> C und unter Stickstoff vorgenommen. Die Mischung wurde nach weiteren 5 Minuten Rühren mit Wasser verdünnt, die Fällung abfiltrsert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Man. erhält das 16a-Methyl 6ss-fluor- pregnan-5a,17a,21-triol-3,20-dion-5,21-diacetat.
Trockenes Chlorwasserstoffgas wurde für 2 Stun den in eine Lösung der obengenannten Verbindung in 50 ml Eisessig bei unterhalb 15 C eingeleitet. Die Mischung wird in Eiswasser gegossen, die sich bildende Fällung gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhielt das 16a-Methyl-6a-fluor-44-pregnen- 17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat.
Gemäss der im Beispiel 1 beschriebenen Ver fahrensweise kann diese Verbindung mittels Selen dioxyd in die entsprechende d1-Verbindung umge wandelt werden.
<I>Beispiel 6</I> Eine Lösung von 10 g 16ss-Methyl-45-pregnen- 3ss-ol-20-on in 200 ml Chloroform wurde mit einer ätherischen Lösung von 1,2 Äquivalenten enthalte ner Permonophthalsäure 20 Stunden im Dunkeln bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Nach dem Verdünnen mit Wasser wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser, wässrigea Natriumbicarbonat- lösung und erneut mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungs mittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Durch Chromatographie .
des, Rückstandes an neutralem Aluminiumoxyd wurde das 16a Methyl Sa,6a-oxydo- pregnan-3ss-o1-20=o#n erhalten.
Eine Lösung von 8 g dieser Verbindung in 800 ml einer Mischung gleicher Teile Äther und Benzol wurde mit 8 ml Bortrwfluoridätherat versetzt und die Mischung 3 Stunden bei Zimmertemperatur rea gieren gelassen. Anschliessend. wurde die Mischung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock net und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wurde an neutralem Aluminiumoxyd chromatogra- phiert, und man erhielt 16ss-Methyl 6ss-fluorpregnan- 3ss,5a-diol-20-on.
Eine Mischung von 6 g dieser Verbindung mit 2,7 g p-Toluolsulfonsäure in 300 ml Essigsäure anhydrid wurde so langsam destilliert, dass innerhalb 24 Stunden 240 ml Destillat anfielen. Der Rück stand wurde nach dem Abkühlen in Eiswasser ge gossen und das Produkt mit Äther extrahiert,
die ätherische Lösung mit 5%iger wässriger Natrium- bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Na- triumsulfat getrocknet und der Äther verdampft. Der Rückstand war rohes 16P-Methyl-6ss-flüor d17(2o)- pregnen-3ss,5a,20-diol tri#acetat. Ein Analysenpräpa rat der Verbindung wurde durch Chromatographie einer Fraktion an neutralem Aluminiumoxyd bereitet.
6 g des obengenannten Rohproduktes wurden mit 240 ml einer benzolischen Perbenzoesäurelösung behandelt, die 1,2 Moläquivalente der Persäure ent hielt. Nach 20 Stunden Stehen bei Zimmertempera- tur im Dunkeln wurde die Lösung mit wässriger Na- triumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und restlos eingedampft.
Der Rückstand bestand aus rohem 16ss-Methyl 6ss fluor -17a,20-oxydopregnan- 3ss,5a,20-triol-triacetat. Eine reine Probe der Verbindung wurde durch Um- kristallisation aus Aceton-Hexan erhalten.
Die obengenannte rohe Oxydoverbindung wurde bei Zimmertemperatur für eine Stunde mit 500 ml einer 1 % igen methanolischen Kalilauge behandelt.
Die Mischung wurde mit Essigsäure neutralisiert, unter vermindertem Druck auf ein, kleines Volumen eingeengt, mit Eiswasser verdünnt und die sich bil- dende Fällung abfiltniert, mit Wasser gewaschen,
ge trocknet und aus Methanol Aceton umkristallisiert. Man erhielt das 16ss-Methyl-6ss-fluorpregnan- 3ss,5a,l7a-triol-20-on-5-acetat.
Zu einer gerührten Suspension von 5,4 g der obengenannten Verbindung in 180 ml Aceton wurde tropfenweise bei 10 C eine 8n Lösung von Chrom säure in verdünnter Schwefelsäure zugegeben, bis die braunorange Farbe der Mischung bestehen blieb. Nach weiteren 5 Minuten Rühren wurde mit Wasser verdünnt, die Fällung abfiltriert,
mit Wasser gewa schen und aus Methano1,-Wasser umkristaJ:lisiert. Man erhielt das 16ss-Methyl 6ss fluorpregnan-5a,17a- diol 3,20-dion-5-acetat.
In einer Lösung von 3 g der obengenannten Ver bindung in 300 ml Eisessig wurde unterhalb 18 C 4 Stunden lang ein langsamer Strom von trockenem Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und die sich bildende Fällung gesammelt, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhielt das 16ss-Methyl-6a fluor-17a-hydroxyprogesteron.
In analoger Weise wird das 16a Methyl-45- pregnen-3ss-ol-20-on in das 16a-Methyl6a-fluor- 17a-hydroxyprogesteron umgewandelt.
Gemäss des in Beispiel 1 beschriebenen Ver- fahrensweise kann das in diesem Beispiel erwähnte 16ss Methyl=6ss fluorpregnan-3ss,5a-diol-20-on in das 16ss Methyl-6a-fluorprogesteron umgewandelt und wie folgt weiterverarbeitet werden:
Eine Mischung von 1 g der obengenannten Ver bindung in 50 ml tert. Butanol mit 0,4 g frisch sublimiertem Selendüoxyd und 0,2 ml Pyridin wurde 48 Stunden lang unter Stickstoff am Rückfluss zum Sieden erhitzt,
durch Celit filtriert und das Lösungs- mittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde nach Auflösen in Aceton mit Holzkohle entfärbt und dann. das Aceton abdestil- liert. Der Rückstand wurde an neutralem Alumi niumoxyd chromatographiert, und man erhielt 16/1- Methyl - da - fluor-41.4 -pregnadien-17a-ol-3,
20-dion (16ss Methyl-6a-fluor-17a hydroxy-l-dehydroproge- steron).
Weitere Verarbeitungen des nach Beispiel 6 er hältlichen Produktes sind folgende: a) 1 g 16ss-Methyl-6a-fluor-17a-hydroxyproge- steron, das im Beispiel 6 als Zwischenprodukt an fiel, in 10 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Acetyl- chlorid wurde 2 Stunden unter Stickstoff am Rück fluss zum Sieden erhitzt und dann die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rück stand wurde für 2 Stunden bei etwa 0 C unter
Stickstoff mit 50 ml 0,5% iger methanolischer Kali- lauge behandelt. Die Mischung wurde mit Essigsäure neutralisiert, in Eiswasser gegossen und die Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhielt das 16ss - Methyl - 6a - fluor-17a -hydroxyprogesteron-17- acetat.
500 mg dieser Verbindung in 25 ml tert.-Butanol und 0,1 ml Pyridin wurden mit 0,2 g Selendioxyd gemäss dem im vorhergehenden Beispiel beschriebe nen Dehydrierungsverfahren behandelt. Man erhielt das 16ss-Methyl-6a-fluor-l-dehydro-17a-hydroxy- progesteron-17-acetat.
b) 1 g 16ss-Methyl 6a fluor-17a-hydroxyproge- steron, das in Übereinstimmung mit Beispiel 6 er halten wurde, in 100 ml Benzol wurde mit 5 ml Ca- pronsäureanhydrid und 100 ml p-Toluolsulfonsäure versetzt und unter Stickstoff 24 Stunden am Rück fluse zum Sieden. erhitzt, dann abgekühlt, mit Wasser verdünnt, die Benzolschicht abgetrennt,
mit 5 % iger wässriger Natriumcarbonatl'ösung, dann mit Wasser gewaschen und das Benzol verdampft. Der Rück stand wurde mit 50 ml 1 % iger methanolischer Kali laugelösung 2 Stunden bei 0 C unter Stickstoff be handelt, dann mit Essigsäure neutralisiert und in Eiswasser gegossen.
Die sich bildende Fällung wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhielt das 16ss - Methyl- 6a -fluor-17a - hydroxyprogesteron-17- caproat, das.
anschliessend gemäss dem im Beispiel 6 beschriebenen Verfahren durch Rückflusskochen mit Selendioxyd zum 16ss-Methyl-6a fluor-d1,4-pregna- dien-17a-o13,20-dion-17-caproat dehydriert wurde.
<I>Beispiel 7</I> Zu 5 g 16ss-Methyl-A5 pregnen-3ss,11 a-diol-20- on-diacetat in 150 ml Chloroform wurde eine 1,2 g Monoperphthalsäure enthaltende Ätherlösung gege ben und die Mischung, wie in Beispiel 1 beschrie ben, behandelt.
Man erhielt das 16ss-Methyl-5a,6a- oxydopregnan-3ss,11 a-diol-20-on-diacetat. 3 g dieser Verbindung in 300 ml einer Mischung gleicher Teile Äther und Benzol wurde mit 3 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt und bei Zimmertempe ratur 3 Stunden stehengelassen.
Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock net und dann eingedampft. Der Rückstand wurde an neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert, und man erhielt das 16ss Methyl-6ss-fluor-3ss,5a,lla- triol-20 on-3,11-diacetat.
Dieses Diacetat wurde durch Rückflusskochen mit 1 % iger methanolischer Kalilauge zum freien 16ss- Methyl - 6ss - fluorpregnan-3ss,5a,11 a-triol-20-on verseift.
In dieser Verbindung wurde, wie oben be schrieben, in Stellung 17a eine Hydroxylgruppe ein- geführt und das anfallende 16ss Methyl-6ss-fluorl pregnan-3ss,5a,lla,17a-tetrol-20-on-5,11-diacetat zum 16ss-Methyl-6ss-fluorpregnan- 5a,11 a,17a-triol- 3,20- dion-5,
11-diacetat oxydiert. Nach Behandlung dieser Verbindung mit trockenem Chlorwasserstoffgas fiel das 16ss-Methyl-6a-fluor-44-pregnen-11a,17a-diol- 3,20-dion-11-acetat an, das dann verseift und in Stellung 21 acetyliert, schliesslich das 16ss Methyl-6a- fluor-11-epihydrocortison-21-acetat ergab.
<I>Beispiel 8</I> Eine gerührte und gekühlte Mischung von 1 g 45,i6-pregnadien 3ss,11a-diol-20-on in 30 ml wasser freiem Tetrahydrofuran und 100 mg Kupfer-I- chlorid wurde mit einer Mischung von 200 mg Kupfer-I-chlozid und 10, ml einer 4n Lösung von Methylmagnesiumbromid in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt.
Die Mischung wurde weitere 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann in verdünnte Salzsäure enthaltendes Eiswasser gegossen. Das. Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verminder- tem Druck eingedampft.
Die Kristallisation des Rück standes aus Aceton lieferte 16a-Methyl 45 pregnen- 3ss,11 a-diol-20-on.
Eine Lösung von 10 g 16a-Methyl-d5-pregnen- 3ss,lla-diol-20-on in 200 ml Chloroform wurde mit einer Atherlösung von Monoperphthalsäure behan delt, die 1,2 Äquivalente des Reagens enthielt. Die Mischung wurde im Dunkeln bei Zimmertemperatur 20 Stunden aufbewahrt, dann mit Wasser verdünnt, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser,
wässriger Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Chromatographie des Rückstandes an neutralem Aluminiumoxyd lieferte 16a-Methyl5a,6a-oxydo- pregnan-3ss,11 a-diol-20-on.
Einer Lösung von 8 g dieser Verbindung in 800 ml einer Mischung gleicher Teile Äther und Benzol wurde mit 8 ml Bortrifluoridätherat 3 Stun den bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lö sung wurde hierauf mit Wasser gewaschen, über Na triumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.
Der Rückstand wurde an neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert, und man erhielt das 16a-Methyl-6ss-fl\uorpregnan- 3ss,5a, l la-triol-20-on.
Eine Mischung von 6 g dieser Verbindung mit 2,7 g p-Toluolsulfonsäure in 300 ml Essigsäure- anhydrid wurde so langsam destilliert, dass innerhalb 5 Stunden 240 ml Destillat anfielen. Der Rückstand wurde nach dem Abkühlen in Eiswasser gegossen, das Produkt mit Äther extrahiert, mit 5 % iger wässri ger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen., über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene ein gedampft.
Der Rückstand bestand aus 16a-Methyl 6ss - fluor - dl < (20) - pregnen-3ss,5a,11 a,20tetrol-tetra- acetat, das für die nächste Stufe ohne weitere Rei nigung verwendet wurde. Eine reine Probe der Ver bindung wurde durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd erhalten.
Eine Mischung von 6 g des obengenannten rohen 16a-Methyl-6ss-fluor-di7(20 pregnen-3ss,5a,11a,20- tetrol-tetraacetates und 240 ml einer 1,2 Moläquiva- lente Perbenzoesäure enthaltenden Benzollösung wurden bei Zimmertemperatur im Dunkeln 20 Stun den stehengelassen.
Hierauf wurde Wasser zugegeben, die organische Schicht abgetrennt, mit wässriger Na- triumbicarbonatlösung- und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel ver dampft.
Der Rückstand bestand aus dem rohen 16a- Methyl- 6ss-fluor-17a,20-oxydopregnan-3ss,5a,11 a,20- tetrol-tetraacetat. Eine reine Probe dieser Verbin dung wurde durch Umkristallisation aus Aceton- Hexan gewonnen.
Die oben.genannte rohe Oxydoverbindung wurde mit 500 ml 1 % iger methanolischer Kalilauge 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann die Mischung mit Essigsäure neutralisiert, unter ver mindertem Druck auf ein kleines Volumen einge engt und mit Wasser verdünnt. Die gebildete Fällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und aus Methanol-Aceton umkristallisiert. Es fiel das 16a-Methyl-6,8-fluorpregnan-3ss,5a,lla,17a-tetrol- 20on-5,11-diacetat an.
2 g dieser Verbindung in 100 ml 90 % iger Essig säure wurden unter Rühren mit einer Lösung von 400 mg Chromtrioxyd in 10 ml Wasser und 10 ml Eisessig so vorsichtig versetzt, dass die Temperatur nicht über 15 C steigt.
Nach dem Verdünnen mit Eiswasser wurde die Fällung gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton-Hexan um- kristallisiert. Man erhielt das 16a-Methyl6ss-fluor- pregnan-5ä,lla,17a-triol-3,20-dion 5,11-diacetat.
1,5 g dieser Verbindung in 100 ml Eisessig und 1,5 ml wässriger konzentrierter Salzsäure wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann die Verbindung durch Zugabe von Eiswasser ausgefällt. Die Fällung wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton-Hexan um- kristallisiert. Es wurde das 16a-Methyl 6ss-fluor-44- pregnen-lla,17a-diol-3,20-dion-11-acetat erhalten.
In eine Lösung von 1 g dieser Verbindung in 100 ml Eisessig wurde unterhalb 18 C für 8 Stun- den langsam trockenes Chlorwasserstoffgas einge leitet.
Die Mischung wurde anschliessend in Wasser gegossen und die sich bildende Fällung gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton- Hexan umkristallisiert. Man erhielt das 16a-Methyl- 6a-fluor-44-pregnen-11 a,17a-diol-3,20-dion-11-acetat.
In einem andern Versuch wurde die Reaktion mit wässriger konzentrierter Salzsäure ausgelassen und das 16a - Methyl - 6ss - fluorpregnan-5 a,11 a,17a-triol- 3,20-dion-5,11-diacetat direkt mit trockenem Chlor- wasserstoffgas in Eisessig, wie oben beschrieben,
in. das 16a - Methyl - 6a - fluor-d 4-pregnen 11 a,17a-diol- 3,20-dion-11-acetat überführt.
Eine Suspension von 3,8 g 16a-Methyl-6a-ff\uor- d4 - pregnen -11 a,17a - diol - 3,20 - dion-11-acetat in. 150 ml einer 1%igen methanolischen Kalilauge wurde bei Zimmertemperatur und unter Stickstoff 60 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit wässri ger,
gesättigter Natriumchlorsdlösung verdünnt und das Produkt mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wurde neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und, das. Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestillilert. Die Kristallisation des Rück standes aus Aceton-Hexan ergab 16a-Methyl.-6a- fluor-d4 pregnen-11a,17a-diol-3,20-dion.
Die Verbindung kann wie folgt verarbeitet wer den: 2 g 16a-Methyl-6a-fluor-44 pregnen-lla,17a- diol 3,20-dion in 15 ml Tetrahydrofuran und 9 ml Methanol,
wurden unter Rühren mit 3 g Calcium- oxyd und dann mit 3 g Jod versetzt. Das Rühren wurde bei Zimmertemperatur so lange fortgesetzt, bis die Farbe der Lösung schwach gelb war,
dann die Mischung in. 8 ml Essigsäure und 1 g Natrium- thiosulfat enthaltendes Eiswasser gegossen und wei tere 15 Minuten gerührt. Der grösste Teil der über stehenden Flüssigkeit wurde abdekantiert und die Fällung filtriert, mit Wasser gewaschen und im Va- kuum getrocknet.
Man erhielt 16a-Methyl-6a-fluor- 21 jod 44-pregnen-lla,17a-diol-3,20-dion.
Eine Mischung der obengennanten Substanz mit 6 g frisch geschmolzenem Ka iiumacetat in 50 ml Aceton wurde 8 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann unter vermindertem Druck stark ein geengt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und das Produkt mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock-@ net und eingeengt, bis die Kristallisation begann. Nach dem Abkühlen wurden düe Kristalle abfiltriert und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhielt das 16a-Methyl\-6a-fluor#-A4-pregnen lla,17a,21-i triol=3,
20-dion-21-acetat.
Eine Suspension von 800 mg 16a Methyl 6a- fluor d4-pregnen-lla,l7a,21-triol-3,20-dion-21-acetat in 8 ml 80 mg Ätzkali enthaltendem. Methanol wurde bei 0 C unter Stickstoff 90 Minuten gerührt (voll- ständige Lösung trat nach 45 Minuten ein).
Nach dem Ansäuern mit Essigsäure wurde die Mischung mit gesättigter eiskalter Natriumchloridlösung ver dünnt, die Fällung abfiltriert, und man erhielt die freie 21-Hydroxyverbindung. Eine reine Probe wurde durch Umkristallisation aus Aceton-Hexan gewonnen.
Eine andere Verarbeitung kann wie folgt er folgen: 5 g 16a Methyl-6a fluor-44-pregnen-lla,17a,21- triol-3,20-daon-21-acetat in 250 ml tert.-Butanol und 0,5 ml Pyridin wurden mit 1,6 g frisch sublimier tem Selendioxyd 48 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss gekocht,
durch Celit filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst, mit Holz kohle zur Entfärbung eine Stunde am Rückfluss ge kocht, abfiltriert und das Aceton verdampft.
Der Rückstand ergab nach chromatographischer Reinigung 16a-Methyl=6a-,6a-d i,4-pregnadien-11 a,17a,21-triol- 3,20-dion 21-acetat.
Eine Suspension von 1,2 g 16a-Methyl-6a-fluor- d 1 ,4 - pregnadien-11 a,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat in 18 ml 120 mg Ätzkah enthaltendem Methanol wurde 90 Minuten gerührt, dann angesäuert und mit eiskalter gesättigter Natriumchl'oridlösung verdünnt.
Die gebildete Fällung wurde gesammelt, und man erhielt die freie 21-Hydroxyverbindung, die durch Umkristallisation aus Aceton-Ather gereinigt wurde.
Weitere Abwandlungen sind die folgenden: a) 5 g 16a - MethyT - 6a - Fluor - 44 - pregnen- 11a,17a,21-triol-3,20-dion-21-acatat, durch schwa ches Erwärmen in 70 ml Dimethylformamid gelöst und dann abgekühlt, wurde mit 2,5g Methansulfo- nylchlorid versetzt, 30 Minuten auf 80 C erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt, die organische Schicht abgetrennt,
gewaschen, getrocknet und ein gedampft. Der Rückstand wurde durch Umkristalli- sation aus Aceton-Hexan gereinigt. Man erhielt das 16a-Methyl 6a-fluor-44,9 (ii)-pregnadien-17a,21-diol- 3,20-dion-21-acetat.
<I>3,75</I> g dieser Verbindung in 40 ml reinem Dioxan und 6RTI ID="0008.0234" WI="4" HE="4" LX="1419" LY="1812"> ml 0,4n Perchlorsäure wurden im Laufe von 1 Stunde mit 2,1g N-Bromacetamid bei Zimmertemperatur und im Dunkeln versetzt. Die Mischung wurde eine weitere Stunde gerührt, dann mit 10%iger Natriumsulfitlösung versetzt, bis das Kaliumjodid-Stärkepapier keine blaue Reaktion mehr gab.
Hierauf wurden Eis und Chloroform zugesetzt, dhle organische Schicht abgetrennt, neutral gewaschen und unterhalb<B>25'</B> C unter vermindertem Druck ein geengt. Nach dem Anreiben des Rückstandes mit Aceton und Kühlen wurde 16a-Methyl-6a-fluor-9a- brom-d4-pregnen llss,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat kristallin. erhalten.
4 g dieser Verbindung in 8 ml Dioxan wurden langsam zu einer Mischung von 1,3g wasserfreiem Kaliumacetat in 16 ml absolutem Methanol gege ben, das fast bis zum Siedepunkt erhitzt worden war. Die Mischung wurde 45 Minuten am Rückfluss ge kocht, abgekühlt und mit 50 ml Eiswasser verrührt.
Die gebildete Fällung wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt das 16a-Me- thyl- 6a-fluor-9ss,l lss-oxydo-d4-pregnen-17a,21-diol 3,20-dion-21-acetat.
In einem Polyäthylengefäss wurden 2,5 g der obengenannten Verbindung in 40 ml re'nem Chloro- form gelöst, auf 0 C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit 0,4g wasserfreiem Fluorwasserstoff innerhalb 20 Minuten unter dauerndem magneti schem Rühren, versetzt. Das Rühren wurde noch weitere 2 Stunden bei 0 C fortgesetzt,
dann die Mi schung vorsichtig mit wässriger Natriumbicarbonat- iösung neutralisiert, die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt, bis der Rückstand stark auskristallisierte. Nach dem Abkühlen wurde die Fällung gesammelt, in 10 ml heissem Essigsäureäthylester wieder aufgelöst,
von unlöslichen Stoffen abfiltnert und das Filtrat ge kühlt. Die kristalline Fällung wurde abfikriert, und man erhielt 16a Methyl 6a,9a-difluor-d4-pregnen- 11ss,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat.
Eine Lösung von 4g 16a-Methyl-6a-fIuor-9ss,llss- oxydo-d4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat in 40 ml frisch destilliertem Chloroform wurde mit 28 ml einer 0,45n Lösung von Chlorwasserstoff in Chloroform langsam unter Rühren und bei einer Temperatur um 0 C versetzt.
Die Mischurig wurde noch eine weitere Stunde bei 0 C gerührt, dann mit Wasser verdünnt, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermin- dertem Druck zur Trockene eingedampft. Die Kri stallisation des Rückstandes aus Aceton ergab das 16a-Methyl 6a-fluor-9a-chlor-44-pregnen-11ss,17a,21- triol-3,20-1ion-21-acetat.
b) Eine gekühlte Lösung von 4 g 16a-Methyl-6ss- fluor - pregnan- 3ss,5a,11a,17a - tetrol-20-on-5,11-di- acetat in 30 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Metha nol wurde mit Jod und dann mit Kaliumacetat ver setzt gemäss dem in Beispiel 11 beschriebenen Ver fahren für die auf 16a-Methyl 6a-fluor-d4-pregnen-- 11a,17a-dio13,
20-dion angewendete Reaktion. Man erhielt das 16a-Methyl-6ss-fluorpregnan-3ss,5a,11 a,17a,21- pento#l 20-on 5,11,21,triacetat.
5 g dieser Verbindung in 300 ml Essigsäure wur den zuerst mit Chromsäure und dann mit Chlor wasserstoff gemäss dem mit Beispiel 10 für das 16a- Mothyl-6ss-fluor-44-pregnen lla,17a-diol-3,20-dion angewendeten Verfahren behandelt. Man erhielt schliesslich das.
16a-Methyl-6a-fluor-44-pregnen-11 a,17a,21- triol-3,20-dion-11,21-diaceat. c) Eine Lösung von 3 g 16ss-Methyl 6ss-fluor- pregnan-3ss,5a,17a-triol-20-on-5-acetat in 150 ml Dioxan, gemäss Beispiel 6 erhalten, wurde tropfen weise unter Rühren mit 1,
4 g Brom in 70 ml Dioxan unterhalb 20 C versetzt und dann weitere 10 Mi nuten gerührt. Die Mischung wurde in gesättigte Na- triumbicarbonatlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewa schen, über Natriumsulfat getrocknet und bei einer Badtemperatur unter 50 C unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand bestand aus der 21-Bromverbindung, die für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt wer den kann. Eine Probe dieser Verbindung wurde durch Umkristallisation aus Aceton-Hexan gerei nigt.
Eine Mischung von 3 g der obengenannten 21 Bromverbindung in 120 ml Eisessig mit 1,5 g wasser freiem Kaliumacetat wurde 9 Stunden am Rückfluss gekocht und dann in Wasser gegossen.
Das Reak tionsprodukt wurde mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt mit Wasser gewaschen, über Na- triumsulfat getrocknet und das Chloroform ver dampft. Der Rückstand wurde aus Aceton-Hexan umkristallisiert, und man erhielt 16ss Methyl-6ss-fluor- pregnan-3ss,5a,17a,21-tetrol-20-on-5,21-diaceta@t.
5 g dieser Verbindung in 300 ml Aceton gelöst, auf 0 C abgekühlt, wurden unter Stickstoff vor sichtig mit einer 8n Lösung von Chromsäure versetzt, bis die gelbbraune Farbe des Chromtrioxyds in der Mischung erhalten blieb. Das Rühren wurde weitere 10 Minuten unter Stickstoff bei 0 C fortgesetzt, dann die Mischung in Eiswasser gegossen,
die ge bildete Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Acoton-Hexan umkristallisiert. Man erhielt das reine 16ss-Methyl-6ss fluorpregnan- 5 a,17a,21-txiolb-3,20-dion-5,21-diacetat.
1,5 g dieser Verbindung 'n 100 ml Eisessig wur den mit 1,5 ml, wässriger konzentrierter Salzsäure versetzt, 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit Eiswasser verdünnt.
Die Fällung wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhielt 16ss Methyl-6ss fluor-d4 pregnen-17a,21- diol-3,20-dion-21-acetat. Zur Inversion der steri- schen Konfiguration an<B>C-,
6</B> wird eine Lösung von. 1 g dieser Verbindung in 100 ml Eisessig 8 Stun- den, bei unterhalb 18 C mit trockenem Chlorwasser- stoff behandelt.
Nach dem Eingiessen in Eiswasser wird die Fällung äbfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhielt das 16ss-Methyll-6a-fluor-d4-pregnen, 17a,21-diol 3,20#-dion-21-acetat.
1 g dieser Verbindung in. 50 ml tert. Butanoi und 0,2 ml Pyridin wurde 48 Stunden unter Stick stoff mit 0,4 g frisch sublimiertem Selendioxyd am Rückfluss gekocht,
dann durch Celit filtriert und mit heissem Athylacetat eluiert. Die vereinigten Filtrate und Eluate wurden unter vermindertem RTI ID="0009.0225"WI="10" HE="3" LX="1702" LY="2269"> Druck zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Aceton gelöst, zur Entfärbung mit Holzkohle 1 Stunde am Rückfluss gekocht,
abfiltriert und erneut zur Trockene eingedampft. Man erhielt das gewünschte Produkt mit der Doppelbindung an G1. Es wurde chromato- graphisch an neutralem Aluminiumoxyd gereinigt.
Die freie 21 Hydroxyverbindung wurde durch milde Verseifung der 21-Acetoxygruppe erhalten: 1 g des Steroids in 100 ml verdünnter methanofischer Kalilauge wurde 2 Stunden bei 0 C unter Stickstoff gerührt und dann mit Wasser verdünnt.
Die Fällung wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen., an der Luft getrocknet und durch Kristallisation aus. Metha nol gereinigt.
d) 16ss-Mefyl-6a fl.'uor-d4-pregnen-17a,21-diol- 3,20-dion-21-acetat wurde nach dem im obigen Bei spiel c) beschriebenen Verfahren hydrolysiert. Die 21-Hydroxylgruppe wurde erneut mixt dem Anhydrid der entsprechenden Carbonsäure zum Acetat, Pro- pionat, tert.-Buttersäureester, dem Halbester der Bernsteinsäure, dem önanthsäureester,
Capron Säureester, Benzoesäureester, Trimethylessigsäure- ester, Phenoxyessigsäureester, Cyclopentylpropion- säureester, Phenylpropionsäureester und ss-Chlor- propionsäure verestert.
Nach dieser Veresterung wurde- die Doppelbin dung am Kohlenstoffatom 1 durch Dehydrierung mit Selendioxyd gemäss dem im Beispiel c) beschriebenen Verfahren eingeführt.
e) 2 g 16ss Methyl 6a-fluor-d4-pregnen 17a-o1- 3,20-dion, in Beispiel 6 beschrieben, gelöst in 15 ml Tetrahydrofuran und 9 ml Methanol,
wurden mit 3 g reinem Calciumoxyd in. kleinen Portionen und unter Rühren und anschliessend mit 3 g frisch sublimier- tem Jod versetzt. Die Mischung wurde bei Zimmer temperatur so lange gerührt, bis die Farbe der Lö sung schwachgelb war,
dann in 9 ml Eisessig und 1 g Natriumthiosulfat enthaltendes Eiswasser ge gossen und weitere 15 Minuten gerührt. Die Lösung wurde abdekantiert und die Fällung der 21-Jod- verbindung abfiltriert.
1 g der 21 Jodverbindung in 60 ml Aceton wurde mit 8 g frisch geschmolzenem Kaliumacetat 8 Stun den am Rückfluss gekocht, dann stark eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, bis zum Beginn der Kri- stallisation eingeengt und dann abgekühlt. Man er hielt kristallines 16ss-Methyl-6a-fluor-d4-pregnen- 17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat. Die Behandlung dieser Verbindung genau nach Beispiele)
mit Selen dioxyd lieferte das 16ss Methyl-6a-fluor-d1,4-pregna- dien-17a,21-diol 3,20-dion 21-acetat.
f) 6 g 16ss-Methyl 6a-fluor d4-pregnen-17a,21- diol 3,20-dion in 300 ml Essigsäure und 60 ml Essig säureanhydrid mit 6 g p-Toluolsulfonsäure wurden bei Zimmertemperatur 3 Stunden stehengelassen, dann mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wurde neutral gewaschen, getrock net und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand bestand aus 16ss Methyl 6a fluor-d4-pregnen-17a,21- diol-3,20-dion 17,21-diacetat.
Auf die gleiche Weise wurde das 16ss-Methyl 6a-fluor 41,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17,21- diacetat gewonnen.
g) 16ss-Methyl 6a fluor d1,4 pregnadien-17a,21- dio13,20-dion-21-acetat wurde auf die am Schluss des Beispiels c) beschr )ebene Weise verseift.
1 g 16ss-Methyl 6a-fluor-dl.4-pregnadien-17a,21- diol-3,20-dion in 50 ml wasserfreiem Benzol wurde 48 Stunden lang bei Zimmertemperatur mit 2 g Benzoesäureanhydrid und 200 ml p-Toluolsulfon- säure reagieren gelassen. Die Lösung wurde hierauf neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockene ein gedampft.
Die Kristallisation des Rückstandes aus Aceton-Hexan lieferte 16ss - Methyl - 6a - fluor-d 1.4- pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-dibenzoat.