DEF0017148MA - - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 25. März 1955 Bekanntgemacht am 29. November 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTANMELDUNG

KLASSE 12o GRUPPE 25ob INTERNAT. KLASSE C 07c

F 17148 IVb/12 ο

Bruno Camerino und Alberto Vercellone, Mailand (Italien)

sind als Erfinder genannt worden

Farmaceutici Italia S.A., Mailand (Italien)

Vertreter: Dipl.-Ing. Dipl.-Chem. Dr. phil. Dr. techn. J. Reitstötter, Patentanwalt,

München 15, Haydnstr. 5

Verfahren zur Herstellung von Allopregnan-3,6,11,20-tetraon Die Priorität der Anmeldung dn Italien vom 1. April 1954 ist in Anspruch genommen

Gegenstand der Erfindung ist die Synthese von Allopregnan-3, 6, ii, 20-tetraon, das als Zwischenprodukt zur Erzeugung von pharmazeutischen und biologischen Produkten interessant ist und folgende Formel besitzt:

CH,

O =

■■■ Wenn man das in etwa i°/₀ Äthanol enthaltendem Chloroform gelöste 6ß, ΐΐα-Diacetoxyprogesteron (I) 20 der Wirkung von wasserfreier HCl aussetzt, erhält man eine neue Verbindung, und zwar das 6 a, iia-Diacetoxyprogesteron (II)

CHq

CHqCOO ■—

609 709/413

F 17148 IVb/12 ο

Die Reaktion (I) —> (II) besteht in einer Epimerisierung (Inversion der Lage) des Kohlenstoffatoms 6 im Steroidkern.

Die Reaktion (I) —> (II) wurde schon seitens Herzig und Ehrenstein (Journ. Org. Chem. Bd. i6, 1951, S. 1050) und Balant und Ehrenstein (Journ. Org. Chem. Bd. 17, 1952, S. 1587) zur Epimerisierung der 6-jS-Acetoxyderivate des Progesterons und des Desoxycorticosterons verwendet.

Bei Behandlung mit 2 Äquivalenten methylalkoholischer KOH bei Raumtemperatur wird Verbindung (II) zu 6 a, iia-Dioxyprogesteron (III)

CH

CHoCOO-

O=¹

OH

verseift.

Das 6a, iia-Dioxyprogesteron wird durch Behandlung mit Säuren in die gesättigte Verbindung (IV) (Allopregnan-iia-ol-3, 6, 20-trion) verwandelt.

CH

HO

Verbindung (IV) ist ebenfalls durch Behandlung mit Säuren oder Alkalien direkt aus 6/?, iia-Dioxyprogesteron herstellbar

CH

HO

OH

Allopregnan-iia-ol-3, 6, 20-trion (IV) liefert normalerweise ein Acetat (V).

Die Isomerisierung (III) —> (IV), d. h. eines in 4-Stellung ungesättigten 3-Keto-6a (öder /?)-oxysteroids in ein in 3, 6-Stellung gesättigten Diketon, war schon von Ehrenstein (1. c.) durchgeführt.

HO -

O : =4

Das Acetat (V) wird nach dem erfmdungsgemäßen Verfahren auch vom ΐΐα-Acetoxyprogesteron ausgehend auf folgende Weise synthetisiert: Durch direkte Bromierung mit N-Bromsuccinimid oder durch Bromierung des iia-Acetoxyprogesteron-3-enol-acetats (VII) mit N-Bromacetamid erhielt man das 6-Brom-iict-acetoxyprogesteron (VIII).

CH

CHXOO —

CHoCOO

Die Verbindung (VIII) wurde dann mit HCl in Methanol oder mit einer wäßrigen methanolischen. AgNOg-Lösung behandelt. Auch dieses Verfahren führt nicht zu den erwarteten 6-Methoxy-na-acetoxy-

709/413

F 17148 IVbI12 ο

progesteron, sondern zum Allopregnan-iia-ol-3, 6, 20-trion-ii-acetat (V).

CHXOO—

HCl, CH₃OH

bzw. AgNO₃, H₂O, CH₃OH

(VIII) Br

20 Durch alkalische Verseifung der Verbindung (V) erhält man Allopregnan-iia-ol-3, 6, 20-trion (IV), das bei CHXOO —

CH,

der Oxydation mit Chromsäure Allopregnan-3, 6,11, 20-tetraon (VI) liefert.

CH₃
CO

CH₃ CO

30 CHoCOO—

HO —

O=

(V) O

O=

H Ii (IV) O

0=

Das Tetraketon (VI) kann ferner durch Reduktion des 6, n-Diketoprogesterons, das man aus dem 6a, na- oder 6ß, iia-Dioxyprogesteron erhält, mit
Zink in Essigsäurelösung hergestellt werden. 105

CH₃
CO

HO=,

O=

O=

CH

In der nachstehenden Tabelle werden die Reaktionen, die den Gegenstand vorliegender Erfindung darstellen, 125 zusammengefaßt: , v.

709/413

F 17148 IVb/12 ο

CH,

CH₃COO

HCl CHCl₃'

OCOCH₃

6 β, ΐΐ a-Diacetoxyprogesteron (I)

CH,

HO

ο=ι

OH

³⁰ 6/?, 11 α-Dioxyprogesteron

HCl s>

bzw. KOH

HCl

bzw.

AgNO₃

6-Brom-i ι a-ol-progesteron-il-acetat (VIII)

CHXOO--

CH,

CO

HO

KOH

OCOCH₃

6 a, Ii a-Diacetoxyprogesteron (II)

HO--

0=1

Allopregnan-11 a-ol-3, 6, 20-trion (IV)

Ac. Anh.

CH,

CO

CH₃COO--,

O=J

Allopregnan-

Ii a-ol-3, 6, 20-trion-

n-acetat (V) O=I

OH

α, 11 a-Dioxyprogesteron (III)

CrO,

6, ii-Diketoprogesteron

Zn
CHXOOH

=

CH₃ 80

CH₃
CO

N-Bromacetamid

CH₃ CO N-Bromsuccinimid

CHoCOO-1

CHXOO

11 a-Acetoxyprogesteron-3-enol-acetat (VII)

H
O

Allopregnan-3, 6, ii, 2o-tetraon (VI)

CH,

a-Acetoxyprogesteron

609 709/413

F 17148 IVb/12 ο

Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel ι
Allopregnan-iia-ol-3, 6, 20-trion (IV)

a) Mit Säuren: Zu ι g 6/3, Iia-Dioxyprogesteron in 70 cm³ Methanol wurden 2 cm³ konzentrierte HCl zugesetzt. Die Lösung wurde unter Rückfluß 1 Stunde erwärmt, unter Vakuum bei einer Temperatur von 25° konzentriert und der Rückstand mit Methylenchlorid wieder aufgenommen, mit H₂ O ausgewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhielt man 320 mg Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 225⁰; [cl]d = + 26° ± 4° (in CHCl₃); keine Absorption im Ultraviolett zwischen 220 und 300 ταμ. Die Mutterlaugen lieferten weitere 500 mg der Verbindung (IV) mit einem niedrigeren Schmelzpunkt.

b) Mit Alkali: Zu 1 g 6/3, ΐΐα-Dioxyprogesteron in 100 cm⁸ Methanol wurden 333 mg KOH in 100 cm³ H₂O zugesetzt. Die Lösung wurde unter Rückfluß ι Stunde erwärmt, mit NaCl gesättigt und fünfmal mit Methylenchlorid extrahiert. Die gesammelten Extraktionsprodukte wurden mit H₂O ausgewaschen und getrocknet.

Der auf diese Weise erzielte farblose Rückstand, mit Methanol aufgenommen, lieferte 300 mg der Verbindung (IV); Schmelzpunkt 220 bis 222⁰, Misch-Schmelzpunkt mit dem unter a) erzielten Produkt 220 bis 225°; keine Absorption im Ultraviolett.

Beispiel 2

Allopregnan-3, 6, 11, 20-tetraon (VI)

0,5 g 6, ii-Diketopregosteron, in 12 cm³ Essigsäure und ι cm³ Wasser gelöst, wurden 4 Stunden unter Rückfluß mit 0,5 g Zinkstaub gekocht. Nach Filtrieren des Zinks, Konzentrieren unter Vakuum, Extraktion mit Methylenchlorid, Auswaschen mit HCl, verdünnter NaOH und Wasser wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Er lieferte 300 mg der Verbindung (VI) in farblosen Nadeln; Schmelzpunkt 223 bis 227°; Mischschmelzpunkt mit Allopregnan-3, 6, 11, 20-tetraon 224 bis 228⁰ [α]jj = +91° dz 4° (in Chloroform); keine Absorption im Ultraviolett zwischen 220 und 300 χημ.

Beispiel 3

6a, iia-Diacetoxyprogesteron (II)

2 g 6/3, 11-Diacetoxyprogesteron (I) wurden in 150 cm³ ι % Alkohol enthaltendem Chloroform gelöst.

Durch die mit einem Eisbad gekühlte und vor Feuchtigkeit geschützte Lösung wurde 90 Minuten wasserfreie HCl hindurchgeblasen. Das Chloroform wurde mit verdünnter Na H C O₃-Lösung und dann mit Wasser ausgewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde an einer Al₂ O₃-Kolonne chromatographiert. Im ganzen wurden 1,6 g mit Benzol— Äther (1: 1) eluiert und aus Petroläther—Äther umkristallisiert. 0,5 mg der Verbindung (II) mit einem

Schmelzpunkt von 127 bis 130° wurden abfiltriert; nach drei Umkristallisationen aus Aceton—Äther gewann man glänzende, prismatische Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 131 bis 132⁰; [a]jj = + 103⁰ ± 4° (in Chloroform); für C₂₅H₃₄O₆

gefunden C 69,53 %, H 7,97 %

berechnet 069,74%, H 7,96%.

Beispiel 4
6a, Iia-Dioxyprogesteron (III)

1,4 g öliges 6a, iia-Diacetoxyprogesteron wurden in 20 cm³ Methanol gelöst und mit 8,1 cm³ 5%iger KOH in Methylalkohol (= 405 mg KOH; 2,2 Mol) 150 Minuten bei Raumtemperatur behandelt. Die Lösung wurde mit 50 cm³ mit NaCl gesättigtem Wasser verdünnt, unter Vakuum bei niedriger Temperatur konzentriert und wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser ausgewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert und lieferte 480 mg der Verbindung (III) mit einem Schmelzpunkt von 250 bis 255⁰ (bestimmt nach Fisher-Johns Mikromethode; vgl. Kirk-Othmer, Encycl. Chem. Technol., Bd. 8, 1952, S. 849, und Houben-Weyl, Methoden der organ. Chemie, 4. Auflage, ,Bd. 2, 1949, S. 799). Durch Umkristallisieren aus Methanol erhielt man glänzende Kristalle; Schmelzpunkt 260 bis 262⁰ (bestimmt, wie vorstehend beschrieben). [a]jj = + 164 ° dz 3° (c = 0,5% in Alkohol); λ höchstens 240 ταμ; ε = 12.220; für C₂₁H₃₀O₄

gefunden C 72,82%, H 8,97%;

berechnet C 72,80 %, H 8,73 %.

Beispiel 5

100 Allopregnan-iia-ol-3, 6, 20-trion (IV)

0,2 g 6a, Iia-Dioxyprogesteron wurden unter Rückfluß ι Stunde mit 20 cm³ Methanol und 0,5 cm³ konzentrierter HCl gekocht. Nach dem Konzentrieren im Vakuum, der Extraktion mit Methylenchlorid, dem Auswaschen mit Wasser und der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zuerst aus Äther und dann aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 100 mg mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 225⁰; [a]_D = + 27⁰ ± 4° (in CHCl₃); keine Absorption im Ultraviolett zwischen 220 und 300 ταμ; für C₂₁H₃₀O₄

gefunden C 72,69 %, H 9,03 %;

berechnet C 72,80 %, H. 8,73 %.

Beispiel 6

Allopregnan-iia-ol-3, 6, 20-trion-ii-acetat (V)
0,5 g der Verbindung (IV) wurden mit 0,5 cm³ Essigsäureanhydrid und 2,5 cm³ Pyridin 16 Stunden bei 20° acetyliert. Es wurde Wässer zugesetzt; nach 2 Stunden filtriert man den Niederschlag, der aus Methanol umkristallisiert wurde;'Schmelzpunkt 195 bis 199⁰; [a]jj = + 17⁰ ± 2° (in Chloroform); für

gefunden C 70,78 %, H 8,48 %;

berechnet C 71,10%, H 8,30%.

609 709/413

F 17148 IVb/12 ο

Beispiel 7
Allopregnan-3, 6, ii, 20-tetraon (VI)

0,6 g der Verbindung (IV) in 15 cm³ Essigsäure wurden 20 Stunden bei Raumtemperatur mit 0,3 g Chromsäure in 0,3 cm³ H₂O und 15 cm³ Essigsäure oxydiert. Die Lösung wurde unter Vakuum konzentriert, mit Methylenchlorid extrahiert, das Extraktionsprodukt mit verdünnter HCl, verdünnter NaOH und Wasser ausgewaschen, getrocknet und destilliert. Der zweimal aus Aceton umkristallisierte Rückstand lieferte 200 mg der Verbindung (VI) in farblosen Nadeln; Schmelzpunkt 225 bis 230°; [α]β = + 97° ± 6° (in Chloroform); für C₂₁H₂₈O₄

gefunden C 73,07 %, H 8,26 °/₀;

berechnet C 73,22%, H 8,19%.

Beispiel 8
6-Brom-ii a-acetoxyprogesteron (VIII)

a) Mit N-Bromsuccinimid: 2,05 g na-Acetoxyprogesteron, Schmelzpunkt 173 bis 175°, wurden in 50 cm³ CCl₄ gelöst und mit 980 mg (= 1 Mol) N-Bromsuccinimid durch 35minütiges Erwärmen unter Rückfluß und starker Beleuchtung bromiert. Man filtrierte von dem Succmimid ab und brachte die leichtgelbliche Lösung unter Vakuum zur Trockne. Der gummiartige Rückstand wurde mit Aceton aufgenommen. Man erhielt insgesamt 1,5 g einer Verbindung vom Schmelzpunkt 140 bis 150⁰ (Zersetzung). Der Schmelzpunkt ändert sich nach der Erwärmungsgeschwindigkeit; [a]D= -f- 29⁰ i 4° (in Chloroform). Die Verbindung ist wenig stabil und wird nach wenigen Tagen dunkler; für C₂₃H₃₁O₄ Br

gefunden .C 61,25%, H 7,13%;

berechnet C 61,20%, H 6,92%.

b) Mit N-Bromacetamid: 2 g 11 a-Acetoxyprogesteron wurden in 40 cm³ Essigsäureanhydrid und 60 cm³ Acetylchlorid 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sobald die Lösungsmittel abdestilliert und die letzten Essigsäureanhydridspuren durch dreimaliges Ausziehen des Rückstandes mit Äthylalkohol und darauffolgende Destillation beseitigt wurden, wurde das Produkt aus Alkohol umkristallisiert. Man erhielt 1,350 g einer Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 136⁰ (unscharf); das Produkt lieferte nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methylalkohol 700 mg 11 a-Acetoxyprogesteron-3-enolacetat (VII); Schmelzpunkt 139 bis 142⁰ (unscharf); 149⁰ (klar); [a]_D = — 82⁰ ± 5⁰ (in Chloroform); für

gefunden C 71,80 %, H 8,54 %;

berechnet C 72,43%, H 8,27%.

0,55 g 11 a-Acetoxyprogesteron-3-enolacetat wurden in 25 cm³ Aceton und 4 cm⁸ Wasser mit 366 mg (= 2Mol) N-Bromacetamid behandelt. Nach einer Nacht verdünnte man mit Wasser bei Raumtemperatur. Man erhielt 500 mg der Verbindung (VIII) in Kristallen; Schmelzpunkt 150⁰ (Zersetzung); [ά]ζ> = + 29° ± 4⁰ (in Chloroform).

Eine Lösung aus 200 mg des Bromderivates in 5 cm³ Essigsäure wurde 5 Minuten mit 200 mg (= 2,2 Mol) 2,4-Dinitrophenylhydrazin gekocht.

Nach dem Abkühlen wurde der dunkelrote Niederschlag filtriert und aus Chloroform — Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt um 190⁰; X_n^ = 269; 310; 390 mm; charakteristisch für ein in 4, 6-Stellung ungesättigtes Dienon-3-(2, 4-Dinitrophenylhydrazon).

Beispiel 9

Allopregnari-iia-ol-3, 6, 20-trion-ii-acetat (V) ₇g

a) Mit HCl: 0,5 g 6-Brom-ii a-acetoxyprogesteron (VIII) ließ man unter Rückfluß 1 Stunde mit 70 cm³ Methanol und 1 cm³ konzentrierter HCl kochen. Man konzentrierte die farblose Lösung im Vakuum, nahm mit Methylenchlorid auf, wusch mit Wasser, trocknete und nahm mit Äther auf. Es wurden 200 mg einer Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 165° umkristallisiert. Nach wiederholtem Umkristallisieren aus Methanol stieg der Schmelzpunkt auf 185 bis 190⁰. Der Mischschmelzpunkt, mit den Verbindungen (V) und (IV) hergestellt, gibt keine Erniedrigung. Keine Absorption im Ultraviolett; [α]β = + 14⁰ ± 4° (^m Chloroform); für C₂₃ H₃₂ O₅

gefunden C 71,15 %, H 8,41 %;

berechnet C 71,10%, H 8,30%.

. Die Mutterlaugen wurden in benzolischer Lösung an Al₂O₃ chromatographiert. Aus den ätherischen Fraktionen gewann man noch 70 mg V-Acetat, aus den Fraktionen, C H₂ Cl₂-Aceton (1:1), 40 mg Verseifungsprodukt (IV), Schmelzpunkt 210 bis 215 °. b) Mit AgNO₃: 0,5 g 6-Brom-ii a-acetoxyprogesteron in 50 cm³ Methanol wurden mit 1,1 g AgNO₃ in 7 cm³ Wasser 20 Minuten bei Raumtemperatur behandelt. Danach wurde vom AgBr abfiltriert, der Niederschlag mit CH₃OH und CCl₁ ausgewaschen; das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert,, mit CH₂Cl₂ extrahiert, mit Wasser ausgewaschen, getrocknet und mit Äther aufgenommen. Es wurden 0,4 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 170⁰ erhalten. Durch Umkristallisieren aus Aceton stieg der Schmelzpunkt auf 195 bis 198°; [d\ß = + i6° ± 4° (in C H Cl₃); keine Absorption im Ultraviolett — zwischen 220 und 300 ταμ. Der Mischschmelzpunkt mit der unter a) hergestellten Verbindung gibt keine Schmelzpunkterniedrigung; für

gefunden C 71,20%, H 8,23 %;

berechnet C 71,10 %, H 8,30 %.

750 mg Allopregnan-iia-ol-3, 6, 20-trion-ii-äcetat in 25 cm³ Methanol wurden mit 10 cm³ methylalkoholischer 5%iger KOH versetzt. Die Lösung wurde sofort gelb. Nach 30 Minuten wurde mit HCl angesäuert, im Vakuum konzentriert, mit Methylenchlorid extrahiert, mit einer verdünnten Na H C O₃-Losung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert. Der dunkle Rückstand wurde wieder in Methylenchlorid gelöst und über eine kleine Al₂ O₃-Kolonne filtriert; hierauf wurde wiederholt mit dem gleichen Lösungsmittel gewaschen. Man destillierte

709/413

F 17148 IVb/12 ο

das CH₂Cl₂, worauf der Rückstand (400 mg, Schmelzpunkt 190 bis 200°) aus Aceton umkristallisiert wurde. Man erhielt kleine Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 2i8°; in Mischung mit (IV), aus (III) hergestellt, keine Erniedrigung. [α]χ> = + 28° ± 3° (in Chloroform); für C₂₁H₃₀ O₄

gefunden C 72,69%, H 8,83%;

berechnet C 72,80 %, H 8,73 %.

0,22 g Allopregnan-iici-ol-3, 6, 20-trion (IV) in .10 cm³ Essigsäure wurden 20 Stunden bei Raum-' temperatur mit 0,11 g CrO₃ in 0,1 cm³ Wasser und 5 cm³ Essigsäure oxydiert. Nach Verdünnen mit Wasser wurde im Vakuum konzentriert und mit C H₂ Cl₂ extrahiert; die Extrakte wurden mit verdünnter HCl und verdünnter NaHCO₃-Lösung gewaschen; es wurde dann getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.

Der aus Aceton umkristallisierte Rückstand lieferte Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 224 bis 228⁰; Mischschmelzpunkt mit Allopregnan - 3, 6, 11, 20-te-' traon (VI) 225 bis 230°.

Die milde Dehydrierung einer iiständigen Steroidhydroxylgruppe zu einer entsprechenden Ketogruppe ist an sich bekannt. Des weiteren ist auch die Isomerisierung von Steroid"4-en-6a- (oder /S-) ol-3-onen mit alkoholischer Salzsäure bekannt. Schließlich hat man auch schon das 6, 11-Dioxyprogesterons mit Chromsäure oxydiert.

Demgegenüber besteht das neue Verfahren zur Herstellung von Allopregnan - 3, 6, 11, 20-tetraon darin, daß man ein in 6- und ii-Stellung substituiertes Progesteron mit einem isomerisierenden Mittel behandelt, erforderlichenfalls eine nständige Acyloxygruppe verseift und das so erhaltene Isomerisierungsprodukt in bekannter Weise mit Chromsäure oxydiert, oder daß man 6, 11-Diketonprogesteron in der Wärme mit Zink in Essigsäure reduziert.

Claims (3)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von Allopregnan ■ - 3, 6, 11, 20-tetraon, dadurch gekennzeichnet, daß man ein in 6- und ii-Stellung substituiertes Progesteron mit einem isomerisierenden Mittel behandelt, erforderlichenfalls eine nständige Acyloxygruppe verseift und das so erhaltene Isomerisierungsprodukt in bekannter Weise mit Chromsäure oxydiert, oder daß man 6, Ii-Diketoprogesteron in der Wärme mit Zink in Essigsäure reduziert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 6 cc, iia-Dioxyprogesteron, welches durch Epimerisierung von 6/3, iia-Diacetoxyprogesteron mit wasserfreier Salzsäure in i°/₀ Alkohol enthaltender Chloroformlösung und Verseifung mit 2 Äquivalenten Alkali bei Raumtemperatur hergestellt wurde, ferner 6-Brom-iia-Acetoxyprogesteron, das durch Bromierung von ΐΐα-Acetoxyprogesteron mit N-Bromsuccinimid oder von iia-Acetoxyprogesteron-3-enolacetat mit N-Bromacetamid erhalten wurde, als Ausgangsverbindungen verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als isomerisierendes Mittel Salzsäure in alkoholischer Lösung, Alkali in wäßrig-alkoholischer Lösung oder Silbernitrat in wäßrig-alkoholischer Lösung verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 671 091;

Journ. Amer. Chem.Soc, Bd. 73, 1951, S. 2396,3546, und Bd. 75, 1953, S. 4377.

609 709/413 11.56