JPH0755943B2 - ３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はクロマン骨格を有する新
規な化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、クロマン骨格を有する化合物の中
にはいくつかの薬理作用を有する化合物があることが見
出されている。例えば、２，２，５，７，８−ペンタメ
チル−６−（２−グアニジノエトキシ）クロマンは血圧
降下作用を有しており〔Cesk.Farm., ２９巻５号１２５
頁（１９８０年）参照〕、また２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）エチル ２−（２，２，５，７，８−ペンタメ
チル−６−クロマニルオキシ）イソブチレ−ト、２−
（２，２，５，７，８−ペンタメチル−６−クロマニル
オキシ）イソブチル ニコチネ−トなどはコレステロ−
ル低下作用を有している（特開昭５５−９４３８２号公
報参照）。さらにクロマン骨格を有するビタミンＥは生
体内における種々の生理作用に関与していることが知ら
れている。消化性潰瘍は種々の原因によって発生する
が、一般には過酸、ストレス、胃血流循環の阻害、薬物
その他の原因によりもたらされた酸、ペプシン、胃液な
どの攻撃因子と消化管粘膜の防禦力などの防禦因子との
不均衡によって発生するとされている。従来、臨床的に
攻撃因子を減弱させるものとして制酸、抗コリン、抗ペ
プシン又は抗ガストリンの作用を有する薬剤が用いら
れ、また防禦因子を増強するものとして粘膜組織修復、
粘膜組織賦活、粘液増加、肉芽形成などの作用を有する
薬剤が用いられている。抗消化性潰瘍剤として現在シメ
チジン［Ｎ”−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ’−〔２−
｛（５−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）メチ
ルチオ｝エチル〕グアニジン］、ソファルコン〔２’−
カルボキシメトキシ−４，４’−ビス（３−メチル−２
−ブテニルオキシ）カルコン〕、テプレノン〔（９Ｅ，
１３Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチル−５，
９，１３，１７−ノナデカテトラエン−３−オンの（５
Ｅ：５Ｚ）が３対２の混合物〕など数多くのものが臨床
に供せられているが、これら抗消化性潰瘍剤として使用
されている化合物のなかにはクロマン骨格を有するもの
はない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従来知られている抗消
化性潰瘍剤のなかには一つの薬剤で攻撃因子を減弱させ
るとともに防禦因子を増強させるものは殆ど存在してい
ない。しかも、攻撃因子を減弱させる薬剤には副作用を
有するものが多く、例えば、抗コリン剤は副交感神経遮
断作用を有するので胃液分泌の抑制が過度になり、胃の
活動を鈍化させて消化力を減退させることがあり、また
制酸剤は一時的に胃酸を中和させるので、その反作用と
して胃酸分泌を亢進させることがある。上記のとおり抗
消化性潰瘍剤として数多くの薬剤が臨床に供せられてい
るが、これら臨床に供せられている抗消化性潰瘍剤より
も効力が強く、かつ攻撃因子を減弱させるとともに防禦
因子を増強させる作用を有し、しかも毒性や副作用が少
なくて長期の連用に付することができる抗消化性潰瘍剤
の開発が望まれているのが現状である。しかして、本発
明の目的は、消化性潰瘍に対して優れた抑制作用を有
し、かつ安全性の高いクロマン骨格を有する新規な化合
物を提供するにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、一般式

【０００５】

【化２】

【０００６】（式中、Ｒ↑1 は低級アルキル基を表わ
し、Ｒ↑2 はハロゲン原子、ヒドロキシル基、低級アル
コキシ基又は低級アルケニルオキシ基を表わし、Ｒ↑3
は水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表
わし、Ｒ↑4 及びＲ↑5 はそれぞれ水素原子又は低級ア
ルキル基を表わし、Ｘはメチレン基を表わし、Ｙは硫黄
原子又はイミノ基を表わし、ｎは０、１又は２の整数を
表わす）で示される３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導
体又はその薬理学的に許容される塩（以下、これらの化
合物３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体類と総称す
る）を提供することによって達成される。

【０００７】上記一般式（Ｉ）中、Ｒ↑1 、Ｒ↑3 、Ｒ
↑4 及びＲ↑5 が表わす低級アルキル基は例えば、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などであり、ま
たＲ↑2 及びＲ↑3 が表わす低級アルコキシ基は例え
ば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ
基などである。Ｒ↑2 が表わすハロゲン原子としてはフ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げるこ
とができ、また低級アルケニルオキシ基としては例え
ば、アリルオキシ基、プレニルオキシ基、ゲラニルオキ
シ基などを挙げることができる。

【０００８】一般式（Ｉ）で示される３，４−ジヒドロ
ベンゾピラン誘導体の代表例として次の化合物を挙げる
ことができる。

【０００９】Ｎ−〔２−（３，４−ジヒドロ−６−メト
キシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピ
ラン−２−イル）エチル〕−Ｎ’−メチルチオ尿素〔化
合物（１）〕

【００１０】

【化３】

【００１１】Ｎ−〔２−（３，４−ジヒドロ−６−メト
キシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピ
ラン−２−イル）エチル〕グアニジン〔化合物（２）〕

【００１２】

【化４】

【００１３】Ｎ−〔２−（３，４−ジヒドロ−６−メト
キシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピ
ラン−２−イル）エチル〕−Ｎ’−メチルグアニジン
〔化合物（３）〕

【００１４】

【化５】

【００１５】一般式（Ｉ）で示される３，４−ジヒドロ
ベンゾピラン誘導体の薬理学的に許容される塩としては
塩酸、硫酸などの鉱酸の塩；メタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸などの有機スルホン酸の塩；酢酸、プ
ロピオン酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエ
ン酸などの有機カルボン酸の塩などが挙げられる。

【００１６】一般式（Ｉ）で示される３，４−ジヒドロ
ベンゾピラン誘導体は例えば次の方法により製造するこ
とができる。

【００１７】

【化６】

【００１８】すなわち、常法に従い、公知化合物である
一般式（ＩＩ）で示されるアルコ−ルをピリジンの存在
下に有機スルホニルクロライドと反応させることにより
一般式（ＩＩＩ）で示されるスルホン酸エステルとし、
次いで該スルホン酸エステルをフタルイミドカリウムと
反応させて一般式（ＩＶ）で示されるＮ−置換フタルイ
ミドとしたのち、ヒドラジンで処理することにより一般
式（Ｖ）で示されるアミンとする。このようにして得ら
れた一般式（Ｖ）で示されるアミンに塩化メチレン、ジ
クロルエタン、ベンゼン、メタノ−ルなどの不活性溶媒
中、該アミンに対して０．９〜１．１モル当量のイソチ
オシアナ−トを室温ないし加熱還流下の温度で反応させ
ることにより一般式（Ｉ−１）で示される３，４−ジヒ
ドロベンゾピラン誘導体を製造することができる。ま
た、一般式（Ｖ）で示されるアミンにメタノ−ル、エタ
ノ−ルなどの不活性溶媒中、該アミンに対して０．９〜
１．２モル当量のメチルイソチオ尿素を室温ないし加熱
還流下の温度で反応させることにより一般式（Ｉ−２）
で示される３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体を製造
することができる。

【００１９】反応混合物からの一般式（Ｉ−１）又は
（Ｉ−２）で示される３，４−ジヒドロベンゾピラン誘
導体の分離・精製は常法により行われる。

【００２０】以下、本発明化合物及び対照薬として用い
たシメチジン、ソファルコン、テプレノンなどについて
の抗消化性潰瘍作用の試験及びその結果を示す。

【００２１】試験方法 Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重１６０〜１９０ｇ）を
１群６〜８匹とし、２４時間絶食させたラットに１５０
ｍＭ塩酸の６０％エタノ−ル水溶液１ｍｌを経口投与し
た。１時間後にエ−テル麻酔下に胃を摘出した。胃内に
１０％ホルムアルデヒド水溶液を胃が膨満するまで注入
し、次いで該胃を１０％ホルムアルデヒド水溶液中に１
０分間浸漬し、組織を固定した。固定後、大弯に沿って
切開し、胃腺部に発生した潰瘍の長さを測定し、ラット
１匹当りに発生した潰瘍の長さの総計を潰瘍係数（Ｕｌ
ｃｅｒ Ｉｎｄｅｘ）とした。なお、被検化合物はその
５％アラビアゴム末懸濁液として、ラットに塩酸−エタ
ノールを投与する１時間前に経口投与した。

【００２２】試験成績 被検化合物の投与量と投与されたラットにおける潰瘍係
数を無投与ラットにおける潰瘍係数と比較して第１表に
示す。また潰瘍係数に基づき算出した被検化合物の投与
による潰瘍の抑制率を第２表に示した。

【００２３】

【表１】

【００２４】

【表２】

【００２５】第１表および第２表から明らかなように被
検化合物のすべてにおいて塩酸−エタノール潰瘍モデル
に対して抑制作用が認められ、本発明化合物は対照薬の
シメチジン、ソファルコン、テプレノンに比べ数倍強い
抗消化性潰瘍作用を示した。

【００２６】このように本発明化合物は抗消化性潰瘍剤
として優れた特性を有するものであり、さらに毒性試験
においても低毒性であることが確認された。本発明化合
物（１）〜（３）の急性毒性値〔ＬＤ↓50（ｄｄ−Ｋ系
雄性マウス、体重２０〜２３ｇ、１群１０匹、経口投
与）〕はいずれも２，０００ｍｇ／ｋｇ以上であった。

【００２７】以上の薬理試験の結果より、本発明化合物
は抗消化性潰瘍剤又は消化性潰瘍その他胃粘膜の炎症に
原因する胃炎の予防薬として使用することができる。

【００２８】本発明化合物の臨床用量は、一般に２．５
〜１００ｍｇ／ｄａｙ（経口）、好ましくは５〜２５ｍ
ｇ／ｄａｙ（経口）の量で１〜３回に分服される。ま
た、本発明化合物は、任意慣用の製剤方法を用いて投与
用に調製することができる。

【００２９】

【実施例】以下、本発明を実施例により具体的に説明す
る。なお、本発明はこれらの実施例により限定されるも
のではない。

【００３０】実施例１

【００３１】

【化７】

【００３２】（ａ） ２−（３，４−ジヒドロ−６−メ
トキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾ
ピラン−２−イル）エタノ−ル４０ｇ及びピリジン１５
０ｍｌからなる溶液に氷冷下、ｐ−トルエンスルホニル
クロライド３４．５ｇを加え、添加後１時間撹拌した。
反応液を水にあけ、ジエチルエ−テルで抽出し、抽出液
を水、希塩酸、水、重曹水及び食塩水で順次洗滌したの
ち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これより低沸点物
を減圧下に留去したのち、その残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−で精製することにより２−（３，４
−ジヒドロ−６−メトキシ−２，５，７，８−テトラメ
チル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）エチル ｐ−ト
ルエンスルホナ−トを４９．８ｇ得た（収率７８．６
％）。

【００３３】（ｂ） 上記の方法により得られた２−
（３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２，５，７，８−
テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）エチル
ｐ−トルエンスルホナ−ト１２ｇ及びフタルイミドカ
リウム６．５９ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０
ｍｌに懸濁し、この懸濁液に少量のヨウ化ナトリウムを
加えたのち、９０℃で４０分間加熱した。反応液を冷却
後、これに水を加え、塩化メチレンで抽出し、抽出液を
希水酸化ナトリウム水溶液及び水で順次洗滌したのち、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これより低沸点物を留
去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
で精製することによりＮ−〔２−（３，４−ジヒドロ−
６−メトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−
ベンゾピラン−２−イル）エチル〕フタルイミドを１
０．６ｇ得た（収率９０．８％）。

【００３４】（ｃ） 上記の方法により得られたＮ−
〔２−（３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イ
ル）エチル〕フタルイミド１０．６ｇ、メタノ−ル８０
ｍｌ及び抱水ヒドラジン１．３５ｇを混合し、１時間加
熱還流した。反応液を冷却後、これに水６０ｍｌを加
え、減圧下にメタノ−ルを留去し、その残渣に濃塩酸６
０ｍｌを加えて１時間加熱還流した。反応液を０℃まで
冷却したのち濾過し、得られた結晶に１規定水酸化ナト
リウム水溶液１２０ｍｌを加えて１５分間加熱還流し
た。冷却後、反応液をジエチルエ−テルで抽出し、抽出
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下に低沸
点物を留去することにより２−（３，４−ジヒドロ−６
−メトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベ
ンゾピラン−２−イル）エチルアミンを６．１ｇ得た。

【００３５】（ｄ） 上記の方法により得られた２−
（３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２，５，７，８−
テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）エチル
アミン２ｇをメタノ−ル５０ｍｌに溶解し、次いでこの
溶液にメチルイソチオシアナ−ト０．５５ｇを滴下し
た。滴下後、４時間加熱還流し、次いでメタノ−ルを減
圧下に留去したのち、その残渣に水を加えてジエチルエ
−テルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、これより低沸点物を減圧下に留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製するこ
とにより、下記の物性を有するＮ−〔２−（３，４−ジ
ヒドロ−６−メトキシ−２，５，７，８−テトラメチル
−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）エチル〕−Ｎ’−メ
チルチオ尿素〔化合物（１）〕を２．３ｇ得た（収率９
０．１％）。 ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ↓3 、ＨＭ
Ｓ） δ：１．２０（ｓ，３Ｈ）；１．６５〜２．１８
（ｍ，１５Ｈ）；２．５６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；
３．５６（ｓ，３Ｈ）；３．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
５．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；６．２０（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ） ＦＤ質量スペクトル：〔Ｍ〕↑+ ３３６

【００３６】実施例２

【００３７】

【化８】

【００３８】実施例１−（ｃ）の方法により得られた２
−（３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２，５，７，８
−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）エチ
ルアミン１．０ｇ，メチルイソチオ尿素硫酸塩０．５２
ｇ及びエタノ−ル２０ｍｌからなる懸濁液を６時間加熱
還流したのち、低沸点物を減圧下に留去した。得られた
残渣に希水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエ−
テルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
たのち、減圧下に低沸点物を留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製することによ
り、下記の物性を有するＮ−〔２−（３，４−ジヒドロ
−６−メトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ
−ベンゾピラン−２−イル）エチル〕グアニジン〔化合
物（２）〕を０．５ｇ得た。 ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ，ＴＦＡ，Ｃ
ＤＣｌ↓3 、ＨＭＳ）δ：１．２０（ｓ，３Ｈ）；１．
６３〜２．１５（ｍ，１５Ｈ）；２．６０（ｍ，２
Ｈ）；２．９５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；３．５２（ｓ，３
Ｈ）；７．６７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ） ＦＤ質量スペクトル：〔Ｍ＋１〕↑+ ３０６

【００３９】実施例３

【００４０】

【化９】

【００４１】実施例１−（ｃ）の方法により得られた２
−（３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２，５，７，８
−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）エチ
ルアミン２．０ｇ，メチルイソチオ尿素硫酸塩４．２ｇ
及びメタノ−ル２０ｍｌからなる懸濁液を２０時間加熱
還流し、次いで低沸点物を減圧下に留去した。得られた
残渣に希水酸化ナトリウム水溶液を加えてジエチルエ−
テルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、低沸点物を減圧下に留去し、その残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−で精製することにより、下記
の物性を有するＮ−〔２−（３，４−ジヒドロ−６−メ
トキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾ
ピラン−２−イル）エチル〕−Ｎ’−メチルグアニジン
〔化合物（３）〕を１．２７ｇ得た（収率５２．３
％）。 ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ↓3 、ＨＭ
Ｓ） δ：１．２０（ｓ，３Ｈ）；１．５〜２．２
（ｍ，１３Ｈ）；２．５２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；
３．１６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；３．５７（ｓ，３
Ｈ）；３．６３（ｓ，３Ｈ）；４．６６（ｂｒ．ｓ，３
Ｈ） ＦＤ質量スペクトル：〔Ｍ＋１〕↑+ ３２０

【００４２】

【発明の効果】本発明により提供される３，４−ジヒド
ロベンゾピラン誘導体類は、上記の薬理試験の結果から
明らかなとおり、シメチジン、ソファルコン、テプレノ
ンなどに比べ優れた抗消化性潰瘍作用を示し、しかも安
全性が高い。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ↑1 は低級アルキル基を表わし、Ｒ↑2 はハ
   ロゲン原子、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基又は低
   級アルケニルオキシ基を表わし、Ｒ↑3 は水素原子、低
   級アルキル基又は低級アルコキシ基を表わし、Ｒ↑4 及
   びＲ↑5 はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基を表わ
   し、Ｘはメチレン基を表わし、Ｙは硫黄原子又はイミノ
   基を表わし、ｎは０、１又は２の整数を表わす）で示さ
   れる３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体又はその薬理
   学的に許容される塩。