MX2011009901A - Sistemas de administracion intraocular de farmacos de liberacion sostenida y metodos para tratar afecciones oculares. - Google Patents
Sistemas de administracion intraocular de farmacos de liberacion sostenida y metodos para tratar afecciones oculares.Info
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Abstract
Implantes y microesferas biocompatibles, bioerosionables de liberación sostenida para la colocación intracameral y vítrea anterior que incluyen un agente antihipertensivo y un polímero biodegradable eficaces para tratar una afección hipertensiva ocular (tal como glaucoma) mediante la recurrencia de una cantidad terapéutica del agente antihipertensivo por un período de tiempo de entre 10 días y 1 año.
Description
SISTEMAS DE ADMINISTRACION INTRAOCULAR DE FARMACOS DE LIBERACION SOSTENIDA Y METODOS PARA TRATAR AFECCIONES
OCULARES
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a sistemas intraoculares y métodos para tratar afecciones oculares. Particularmente, la presente invención se dirige a la administración local de un sistema de administración de fármacos de liberación sostenida (es decir, microesferas y/o implantes que incorporan fármacos) a la cámara anterior (es decir, administración intracameral) y/o a la cámara vitrea anterior del ojo para tratar la presión intraocular elevada de la cámara acuosa (es decir una afección hipertensiva) , que puede ser un síntoma de glaucoma o de riesgo de glaucoma.
Antecedentes de la Invención
Los sistemas de administración de fármacos de nuestra invención pueden consistir en un fármaco que contiene implantes (es decir, un sistema monolítico de administración de fármacos de liberación sostenida) o implantes o una pluralidad de microesferas que contienen fármacos (como sinónimo de "micropartículas" ) . El sistema de administración de fármacos puede utilizarse terapéuticamente para tratar una enfermedad o afección ocular tal como la presión intraocular elevada y/o glaucoma. El glaucoma es una enfermedad del ojo
Ref.:223950
caracterizada por un aumento en la presión intraocular de la cámara acuosa (IOP) . El glaucoma sin tratar puede resultar en ceguera. El glaucoma puede ser glaucoma primario o secundario. El glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser de ángulo abierto o de ángulo cerrado agudo o crónico. El glaucoma secundario resulta de las enfermedades oculares preexistentes tales como uveítis, tumor intraocular o catarata extendida. Se han utilizado diversos agentes hipertensivos para reducir la IOP y tratar el glaucoma. Por ejemplo, se han utilizado ciertas prostaglandinas y sus análogos y derivados, tales como el derivado PGF2a (a veces conocido como análogo de prostaglandina F2OÍ) latanoprost, comercializado bajo la marca Xalatan®, para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma. Los implantes y microesferas intraoculares de prostaglandina y prostamida se divulgan, por ejemplo, en las patentes estadounidenses con número de serie 11/368,845; 11/303,462, 10/837,260, y 12/259,153. De particular interés son los ejemplos 1 a 5 de las páginas 36 a 47 del número de serie 12/259,153. También es de particular interés el número de serie de la solicitud estadounidense 11/952,938. Adicionalmente , las patentes estadounidenses 5,972,326 y 5,965,152 son también de interés.
El tratamiento convencional del glaucoma es por aplicación diaria de gotas oculares que contienen un fármaco
antihipertensivo para reducir la IOP. Generalmente, la velocidad de cumplimiento del uso diario y regular de las gotas oculares es baja. Ver, por ej . Nordstrom ét al. AJO 2005; 140: 598. Adicionalmente , la infección ocular puede resultar de un uso inapropiado del gotero. Por lo tanto, se necesita un método de tratamiento prolongado (es decir, liberación sostenida) para la hipertensión ocular que puede administrarse de manera conveniente, por ejemplo, durante una visita al consultorio médico. En consecuencia, sería ventajoso proporcionar sistemas de administración intraocular de fármacos de liberación sostenida (que comprendan implantes y/o microesferas) para el uso terapéutico intraocular para tratar la IOP elevada y/o glaucoma.
Breve Descripción de la Invención
La presente invención satisface esta necesidad y proporciona sistemas de administración intraocular de fármacos de liberación sostenida, procesos para realizar los sistemas y métodos de administración de fármacos para tratar afecciones oculares utilizando los sistemas de administración de fármacos. El sistema de administración intraocular de fármacos de liberación sostenida se presenta en la forma de un implante o de microesferas que proporcionan venta osamente liberación extendida de uno o más agentes antihipertensivos terapéuticos (por ejemplo una prostaglandina o una prostamida, tal como latanoprost) .
Definiciones
Se utilizan las siguientes definiciones en la presente. "Aproximadamente" significa más o menos diez por ciento del número, parámetro o característica calificada de ese modo .
"Microesfera" y "micropartícula" se usan como sinónimos para referirse a un dispositivo o elemento de diámetro o dimensión pequeños (véase a continuación) que es estructurado, adaptado, o configurado de otro modo para administrarse de forma intracameral . Las microesferas o micropartículas incluyen partículas, micro o nanoesferas, fragmentos pequeños, micropartículas, nanopartículas , polvos finos y similares que comprenden una matriz biocompatible que encapsula o incorpora un agente terapéutico. Las microesferas son generalmente biocompatibles con las condiciones fisiológicas de un ojo y no ocasionan efectos secundarios significativos. Las microesferas tal como se realizan y utilizan en la presente pueden administrarse en forma intracameral y utilizarse de forma segura sin alterar la visión del ojo. Las microesferas tienen una dimensión máxima, tal como el diámetro o longitud, menor a lmm. Por ejemplo, las micropartículas pueden tener una dimensión máxima menor a 500 µp\ aproximadamente. Las microesferas pueden tener también una dimensión máxima no mayor a 200 pm aproximadamente, y preferentemente tienen una dimensión mayor
a 30 µp? a aproximadamente 50 pm o a aproximadamente 75 micrones. Un "implante" es un dispositivo de administración de fármacos que es considerablemente más grande que una microesfera, y mientras que una pluralidad (es decir, cientos o miles) de microesferas se administran para tratar una afección ocular (tal como glaucoma) usualmente se administran sólo de uno a seis implantes como máximo con la misma finalidad.
"Región ocular" o "sitio ocular" significa cualquier área del globo ocular, que incluye el segmento anterior y posterior del ojo, y que generalmente incluye, sin limitación, cualquier tejido funcional (por ejemplo, para la visión) o tejido estructural que se encuentra en el globo ocular, o tejidos o capas celulares que cubren total o parcialmente el interior o el exterior del globo ocular. Ejemplos específicos de áreas del globo ocular en una región ocular incluyen la cámara (acuosa) anterior, la cámara posterior, la cavidad vitrea, la coroides, el espacio supracoroideo, la conjuntiva, el espacio subconjuntival , el espacio epiescleral, el espacio intracorneal, el espacio epicorneal, la esclerótica, la pars plana, regiones avasculares inducidas quirúrgicamente, la mácula y la retina.
"Afección ocular" significa una enfermedad, dolencia o afección que afecta o implica el ojo o una de las partes o regiones del ojo. En líneas generales, el ojo incluye el
globo ocular y los tejidos y fluidos que constituyen el globo ocular, los músculos perioculares (tales como los músculos rectos y oblicuos) y la porción del nervio óptico que está dentro o es adyacente al globo ocular.
Una afección ocular anterior es una enfermedad, dolencia o afección que afecta o implica una región o sitio ocular anterior (es decir, el frente del ojo) , tal como un músculo periocular, un párpado o un tejido o fluido del globo ocular ubicado anterior a la pared posterior de la cápsula del cristalino o de los músculos ciliares. Por lo tanto, una afección ocular anterior afecta o implica principalmente la conjuntiva, la córnea, la cámara anterior, el iris, la cámara posterior, (detrás de la retina pero en frente a la pared posterior de la cápsula del cristalino) , el cristalino o la cápsula del cristalino y los vasos sanguíneos y nervios que vascularizan o inervan una región o sitio ocular anterior.
Por lo tanto, una afección ocular anterior puede incluir una enfermedad, dolencia o afección, tal como por ejemplo afaquia; pseudoafaquia; astigmatismo; blefaroespasmo; cataratas; enfermedades de la conjuntiva; conjuntivitis; enfermedades corneales; úlcera corneal; síndromes de ojo seco; enfermedades de los párpados; enfermedades del aparato lagrimal; obstrucción del conducto lagrimal; miopía; presbicia; trastornos de la pupila; trastornos refractivos y estrabismo. El glaucoma también puede considerarse como una
afección ocular anterior debido a que un objetivo clínico del tratamiento del glaucoraa puede reducir una hipertensión del fluido acuoso en la cámara anterior del ojo (es decir, reducir la presión intraocular) .
Una afección ocular posterior es una enfermedad, dolencia o afección que afecta o implica principalmente una región o sitio ocular posterior tal como la coroides o esclerótica, (en una posición posterior a un plano a través de la pared posterior de la cápsula del cristalino) , vitreo, cámara vitrea, retina, nervio óptico (es decir la papila óptica) , y los vasos sanguíneos y nervios que vascularizan o inervan una región o sitio ocular posterior.
Por lo tanto, una afección ocular posterior puede incluir una enfermedad, dolencia o afección, tal como por ejemplo, neurorretinopatía macular aguda; enfermedad de Behcet; neovascularización coroidea; uveítis por diabetes; histoplasmosis ; infecciones, tales como infecciones ocasionadas por hongos o virus; degeneración macular, tal como degeneración macular aguda, degeneración macular no exudativa relacionada con la edad y degeneración macular exudativa relacionada con la edad; edema, tal como edema macular, edema macular cistoide y edema macular diabético; coroiditis multifocal; traumatismo ocular que afecta un sitio o ubicación ocular posterior; tumores oculares; trastornos de retina, tales como la oclusión de la vena central de la
retina, retinopatía diabética (que incluye retinopatía diabética proliferativa) , vitreorretinopatía proliferativa (PVR) , enfermedad de la oclusión arterial de la retina, desprendimiento de retina, enfermedad uveítica de la retina; oftalmía simpática; síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) ; difusión uveal; una afección ocular posterior ocasionada o influenciada por un tratamiento ocular láser; afecciones oculares posteriores ocasionadas o influenciadas por una terapia fotodinámica, fotocoagulación, retinopatía de radiación, trastornos de membrana epiretiniana, oclusión de rama venosa retiniana, neuropatía óptica isquémica anterior, disfunción retiniana diabética no retinopática, retinosis pigmentaria y glaucoma. El glaucoma puede considerarse como una afección ocular posterior debido a que el objetivo terapéutico es prevenir la pérdida o reducir la aparición de la pérdida de la visión debido al daño o pérdida de las células de la retina o de las células del nervio óptico (es decir neuroprotección) .
"Polímero biodegradable" significa un polímero o polímeros que se degradan in vivo, y donde la erosión del polímero o polímeros con el tiempo ocurre al mismo tiempo o luego de la liberación del agente terapéutico. Los términos "biodegradable" y "bioerosionable" son equivalentes y se usan de manera intercambiable en la presente. Un polímero biodegradable puede ser un homopolímero, un copolímero, o un
polímero que comprende más de dos unidades poliméricas diferentes. El polímero puede ser un polímero del tipo de gel o hidrogel, polímero PLA o PLGA o mezclas o derivados de los mismos .
"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa el nivel o cantidad de agente necesario para tratar una afección ocular, o reducir o prevenir el daño o la lesión ocular sin ocasionar efectos secundarios adversos o negativos significativos al ojo o a una región del ojo. En vista de lo anterior, una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico, tal como latanoprost, es una cantidad que es eficaz en reducir al menos un síntoma de una afección ocular.
Los implantes y las microesferas dentro del alcance de nuestra invención pueden liberar un agente antihipertensivo en un período de tiempo relativamente largo, por ejemplo, por al menos aproximadamente una semana o por ejemplo por entre dos meses aproximadamente y seis meses aproximadamente, luego de la administración intraocular (es decir intracameral) de implantes o microesferas que contienen un agente antihipertensivo. Los tiempos extendidos facilitan la obtención de resultados de tratamiento exitosos. Preferiblemente el sistema de administración intraocular de fármacos de liberación sostenida se administra de forma intracameral (es decir, hacia la cámara acuosa [también llamada la cámara anterior] del ojo) o hacia la porción
anterior de la cámara posterior (también llamada la cámara vitrea) del ojo.
Una modalidad de nuestra invención es una composición farmacéutica para uso intraocular para tratar una afección ocular. La composición puede comprender una pluralidad de microesferas hechas de un polímero bioerosionable, y un antihipertensivo tal como latanoprost, bimatoprost y travoprost y sus sales, ésteres y derivados, que las microesferas contienen. Las microesferas pueden comprender desde aproximadamente 1% a aproximadamente 99% en peso del polímero y el polímero puede ser PLGA y/o PLA. Adicionalmente, las microesferas pueden tener una dimensión promedio máxima en el intervalo de aproximadamente 5 micrones a aproximadamente 1 rara, por ejemplo las microesferas pueden tener un diámetro medio de entre aproximadamente 15 micrones y aproximadamente 55 micrones y el agente terapéutico puede comprender de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 90% en peso de las microesferas, tales como entre aproximadamente 8 a 15% en peso de latanoprost.
En otra modalidad de nuestra invención la composición puede incluir un ácido hialurónico de alta viscosidad y la afección ocular tratada puede ser glaucoma. Una modalidad detallada de nuestra invención es una composición farmacéutica para uso intraocular para tratar el glaucoma que comprende una pluralidad de microesferas elaboradas a partir
de PLGA y/o PLA, latanoprost contenido por las microesferas y un ácido hialurónico de alta viscosidad. Otra modalidad de nuestra invención es una composición farmacéutica para uso intraocular para tratar el glaucoma, la composición comprende un implante de liberación sostenida elaborado a partir de un polímero de PLGA, un polímero de PLA y un co-solvente PEG, y; latanoprost que contiene el implante, donde el implante comprende aproximadamente 30 por ciento en peso de latanoprost y el implante puede liberar el latanoprost durante un período de tiempo de al menos 20, 30, 40, 50, 60, 70 o hasta 180 días.
Otra modalidad de nuestra invención es un método para tratar el glaucoma, el método comprende la administración intraocular, a un paciente con glaucoma, de una composición farmacéutica que comprende el implante antes mencionado o una pluralidad de microesferas elaboradas a partir de PLGA y/o PLA, latanoprost o un agonista EP2 del antihipertensivo que contienen las microesferas o el implante y un ácido hialurónico de alta viscosidad (HA) , tratando de esta forma el glaucoma. Preferentemente, el HA se utiliza con la formulación de una pluralidad de microesferas pero no con el único implante administrado. Las microesferas pueden liberar un agente antihipertensivo por al menos aproximadamente una semana después de la etapa de administración. La etapa de administración intraocular puede llevarse a cabo mediante la
inyección al espacio sub-tenon, tal como en el espacio sub-tenon anterior y la composición farmacéutica trata el glaucoma reduciendo la presión intraocular de referencia hasta un 20%, 30%, 40% o hasta un 50% o más.
Nuestra invención comprende un método para tratar la presión intraocular elevada a través de la administración intracameral a un paciente con presión intraocular elevada, de una pluralidad de microesferas biodegradables de liberación sostenida que tienen un diámetro promedio de entre 30 y 60 micrones, las microesferas comprenden entre aproximadamente 10 a aproximadamente 30 de porcentaje en peso de un agente antihipertensivo y de aproximadamente 70 a aproximadamente 90 de porcentaje en peso de un polímero biodegradable, donde las microesferas liberan cantidades terapéuticamente eficaces del agente antihipertensivo por un período de tiempo de entre aproximadamente 10 días y aproximadamente 120 días. El polímero biodegradable puede comprender un copolímero poliláctico poliglicólico (PLGA) y/o un polímero del ácido poliláctico (PLA) . El agente antihipertensivo puede ser latanoprost, bimatroprost y travoprost y sus sales, ésteres y profármacos. Alternativamente, el agente antihipertensivo puede ser uno o más de los Compuestos A a O (que son agonistas del receptor EP2) (que se muestran a continuación), así como
sus sales, ésteres y profarraacos:
quiral
Compuesto B
quiral
Compuesto C
Compuesto E
quiral
15
Compuesto F
25
quiral
Compuesto G
o
Compuesto I
25
quiral
O
Compuesto J
Compuesto M
Compuesto N
Compuesto O
Una modalidad de nuestra invención incluye como parte del sistema de administración de fármacos, un ácido hialurónico de alta viscosidad. Una modalidad detallada de nuestra invención es un método para tratar la presión intraocular elevada por medio de la administración intracameral a un paciente con presión intraocular elevada, de una pluralidad de microesferas biodegradables de liberación sostenida que tienen un diámetro promedio de entre 30 y 60 micrones, las microesferas comprenden entre aproximadamente 10 a aproximadamente 30 de porcentaje en peso de latanoprost y de aproximadamente 70 a aproximadamente 90 de porcentaje en peso de un polímero biodegradable, donde las microesferas liberan cantidades terapéuticamente eficaces de latanoprost por un período de tiempo de entre aproximadamente
10 días y aproximadamente 120 días.
Una modalidad más detallada de nuestra invención es un método para tratar la presión intraocular elevada por medio de la administración intracameral contra la red trabecular, a un paciente con presión intraocular elevada, de un implante de liberación sostenida con forma de bastón que comprende latanoprost y un polímero biodegradable , donde el implante comprende de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 de porcentaje en peso de un agente antihipertensivo y de aproximadamente 50 a aproximadamente 90 de porcentaje en peso de un polímero biodegradable, donde el implante libera cantidades terapéuticamente eficaces de latanoprost por un período de tiempo de entre aproximadamente 10 días y aproximadamente 120 días.
Nuestra invención también incluye una composición farmacéutica para uso intraocular para tratar una afección ocular, la composición comprende una pluralidad de microesferas biodegradables de liberación sostenida que tienen un diámetro promedio de entre 30 y 60 micrones, las microesferas comprenden entre aproximadamente 10 a aproximadamente de 30 porcentaje en peso de un agente antihipertensivo y de aproximadamente 70 a aproximadamente 90 de porcentaje en peso de un polímero biodegradable, donde las microesferas liberan cantidades terapéuticamente eficaces del agente antihipertensivo por un período de tiempo de entre
aproximadamente 10 días y aproximadamente 120 días. Las microesferas pueden comprender de entre aproximadamente 1% a aproximadamente 99% en peso del polímero.
Una modalidad más preferida de nuestra invención es un implante colocado de forma intracameral , de liberación sostenida, en forma de bastón, único, monolítico (es decir, el fármaco antihipertensivo se distribuye de forma homogénea [es decir que los implantes tipo depósito se excluyen del alcance de la modalidad más preferida de nuestra invención] a través de la matriz polimérica del implante) (que contiene una cantidad terapéutica de un fármaco antihipertensivo) que tiene entre aproximadamente 2 mm a aproximadamente 4 mm de longitud y entre aproximadamente 0.5 mm a aproximadamente 2 mm de ancho, implantado en la posición 6 en punto o en la posición 12 en punto contra la red trabecular utilizando un aplicador de tipo jeringa (es decir, calibre 22) (inyector) . Un implante en forma de disco no es preferido debido a que no limitará bien y/o no se mantendrá en lugar al lado de la red trabecular. La colocación contra la red trabecular de un implante pequeño en forma de bastón (con las dimensiones antes mencionadas) se aprovecha de las corrientes de la cámara acuosa y el traslado de fluido hacia la red trabecular para mantener el implante en su lugar contra la red trabecular, evitando así que el implante se aleje de la posición en que es colocado. Con esta modalidad más preferida
no se produce un oscurecimiento de la visión luego de la colocación estable del implante y tampoco irritación del iris .
En la siguiente invención y reivindicaciones se establecen aspectos y ventajas adicionales de la presente invención, particularmente cuando se consideran en conjunto con las figuras adjuntas.
Breve Descripción de las Figuras
La Figura 1 es una representación transversal de un área de un ángulo de la cámara anterior de un ojo humano normal que muestra la dirección del flujo del humor acuoso (flechas horizontales) a través de los grandes poros en el trabéculo hacia el área yuxtacanalicular (indicada por la flecha vertical) .
La Figura 2 es una figura esquemática donde las flechas muestran las corrientes de convección del humor acuoso en la cámara anterior con microesferas indicadas colocadas hacia la parte inferior de la cámara anterior.
La Figura 3A es una fotografía externa del ojo de un conejo en posición primaria de la mirada.
La Figura 3B es una imagen del ojo del conejo de 3A con filtros de fluoresceína en su lugar en un dispositivo de diagnóstico por imágenes Heidelberg HRA dos días después de la implantación de un implante de fluoresceína (flecha).
La Figura 3C es una fotografía externa del ojo del
conejo rotado hacia abajo.
La Figura 3D es una imagen del ojo del conejo de 3C con el HRA, siete días después de la implantación del implante de fluoresceína mostrando la distribución (flecha) de la fluoresceína liberada por el implante.
La Figura 4 es una gráfica que muestra el % acumulativo de latanoprost liberado (eje y) in vitro (PBS con 0,1% de tritón) con el paso del tiempo en días (eje x) de las microesferas de la Formulación A.
La Figura 5 es una gráfica que muestra el % acumulativo de latanoprost liberado (eje y) in vitro (PBS con 0,1% de tritón) con el paso del tiempo en días (eje x) de las microesferas de la Formulación B.
La Figura 6 es una gráfica en el eje y del cambio porcentual de la IOP de referencia y en el eje x del tiempo en días luego de la administración intraocular del dispositivo de administración del f rmaco. Los resultados de la Figura 6 fueron obtenidos luego de inyectar intracameralmente a un perro (Beagle) las microesferas de liberación sostenida de la Formulación A en el ojo izquierdo del perro (línea sólida en la Figura 6: "API") . El ojo contralateral (derecho) de control (línea punteada en la Figura 6: "Control") no mostró reducción de IOP.
La Figura 7 es una gráfica del cambio porcentual de la presión intraocular de referencia del ojo del perro sujeto
(eje y) frente al tiempo en días (eje x) durante el período de 84 días después de la administración intracameral del implante con forma de barra de bimatoprost del Ejemplo 5 ("API"), mostrando que se mantuvo una reducción de IOP de aproximadamente 50% a 60% durante el período de observación de 84 días. El ojo contralateral (izquierdo o "control") recibió un implante placebo (no de bimatoprost) .
Descripción Detallada de la Invención
La administración transescleral incluye la administración del fármaco de colocación ocular tópica (es decir, gotas oculares) así como también intraescleral (es decir, subconjunti al o sub-tenon) (por ejemplo por inyección, inserción o implantación) . Nuestra invención se basa en la observación de que la administración transescleral es un método ineficiente para administrar un agente antihipertensivo (fármaco o producto biológico) a un tejido diana de una cámara acuosa o cámara vitrea para el tratamiento de la presión intraocular elevada. Creemos que esto es cierto ya que por lo visto existen tres tipos de barreras que dificultan la administración de fármaco de forma transescleral - barreras estáticas, dinámicas y metabólicas. Los tejidos oculares que representan una barrera física para la difusión del fármaco (esclerótica, membrana coroides-Bruch, epitelio pigmentario retiniano) afectan las barreras estáticas . Las barreras dinámicas se crean a través de
mecanismos de depuración del fármaco a través de los vasos sanguíneos y linfáticos ubicados principalmente en la conjuntiva, flujo global de fluido de anterior a posterior a través de la retina y depuración a través de los coriocapilares y la esclerótica, y proteínas transportadoras del epitelio pigmentario retiniano. Las barreras metabólicas también existen en el ojo y reducen la penetración del fármaco en el ojo a través de la degradación rápida de los fármacos administrados a través de la esclerótica. Las barreras dinámicas parecen ser las barreras más importantes de la administración transescleral (es decir, de sub-Tenon) de agentes terapéuticos al frente del ojo (cámara anterior) para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma.
Nuestra invención se basa en el descubrimiento de que la administración intracameral directa o intravítrea anterior del sistema de administración intraocular de fármacos de liberación sostenida como se muestra en la presente (que comprende implantes o microesferas que contienen un agente antihipertensivo) puede ser efectivo para tratar una afección ocular, tal como glaucoma, caracterizado por glaucoma de presión intraocular elevada a través de la elusión de los mecanismos de depuración de fármaco de la esclerótica fuerte.
Determinamos la existencia de ubicaciones alternativas adecuadas para administrar fármacos al frente del ojo (cámara anterior) para reducir la presión intraocular (IOP) y eludir
la depuración agresiva de las barreras transesclerales. Las inyecciones intracamerales (es decir, inyecciones directas a la cámara anterior) e inyecciones vitreas anteriores a través de la pars plana evitan efectivamente las barreras transesclerales y mejoran la eficacia de los compuestos antihipertensivos oculares. Importantemente, descubrimos que los sistemas de administración intracameral de fármacos requerían el desarrollo de nuevas características físicas del sistema de administración de fármacos de liberación sostenida, requeridas para la eficacia terapéutica debido a la anatomía y fisiología excepcional de la cámara anterior. Por ejemplo, en la cámara anterior las velocidades de flujo acuoso son altas y esto puede eliminar efectivamente las microesferas de liberación sostenida que contienen fármacos reductores de la IOP y acelerar la degradación de otros sistemas de administración poliméricos. El humor acuoso se segrega a la cámara posterior por medio del cuerpo ciliar, específicamente a través del epitelio no pigmentado del cuerpo ciliar, a través de un proceso denominado ultrafiltración. Éste fluye a través de la angosta hendidura entre el frente del cristalino y la parte posterior del iris, para escapar a través de la pupila hacia la cámara anterior. El humor acuoso drena 360 grados hacia la red trabecular que inicialmente tiene diámetros de tamaño de poro que varían entre 10 a menos de 30 micrones en humanos (ver Figura 1) . La
Figura 1 es una representación transversal del área del ángulo de la cámara anterior del ojo que muestra la dirección del flujo del humor acuoso (flechas horizontales) a través de los poros más grandes (aproximadamente 10 a menos de 30 micrones) en el trabéculo y gradualmente a través del área yuxtacanalicular (indicada por la flecha vertical) donde los poros se reducen a alrededor de 6 micrones antes de entrar al Canal de Schlemm. El humor acuoso se drena a través del Canal de Schlemm y sale del ojo a través de 25 a 30 canales recolectores hacia las venas acuosas y eventualmente hacia la vasculatura epiescleral y las venas de la órbita (véase Figura 2) . La Figura 2 es una figura esquemática donde las flechas indican las corrientes de convección del humor acuoso en la cámara anterior. A continuación se muestran las microesferas que liberan medicación ocular antihipertensiva . El fármaco libre eluyendo desde las microesferas poliméricas (o implantes) ingresa en las corrientes de convección del humor acuoso (flechas) . El fármaco luego se dispersa exitosamente a través de la cámara anterior e ingresa en los tejidos diana tales como la red trabecular y la región del cuerpo ciliar a través de la región de la raíz del iris.
Otra ventaja de la inyección intracameral es que la cámara anterior es un sitio inmune privilegiado en el cuerpo y es menos probable que reaccione con material extraño, tal como los sistemas poliméricos de administración de f rmacos.
Este no es el caso para el sub-espacio Tenon donde son comunes las reacciones inflamatorias a los materiales extraños. Además de la cámara anterior que contiene factores inmunorreguladores que confieren privilegio inmune, las partículas con diámetros mayores a 30 micrones son menos inmunogénicas y tienen una propensión más baja de ocasionar inflamación ocular. Los macrófagos residentes en el ojo constituyen la primera línea defensiva con cuerpos extraños o agentes infecciosos; sin embargo, las partículas mayores a 30 micrones son difíciles de fagocitar. Por lo tanto, las partículas mayores a 30 micrones son menos propensas a la activación de macrófagos y a la cascada inflamatoria subsiguiente .
Hemos encontrado que la eficacia de administración del fármaco al humor acuoso con un sistema polimérico de liberación es mucho mayor con una ubicación intracameral contra la aplicación sub-Tenon. Por lo tanto, menos de 1% del fármaco administrado en el espacio sub-Tenon ingresará en el humor acuoso mientras que el 100% del fármaco liberado desde un sistema intracameral ingresará en el humor acuoso. Por lo tanto, se espera que existan cargas más bajas de fármaco requeridas para los sistemas eficaces de administración intracameral de fármacos en comparación con sub-Tenon y en consecuencia, menor exposición sistémica al fármaco. Adicionalmente , habrá menor exposición de la
conjuntiva al ingrediente farmacéuticamente activo, y menos propensión al desarrollo de la hiperemia de la conjuntiva cuando se administren fármacos tales como los análogos de la prostaglandina . Finalmente, el fármaco ingresará a los vasos sanguíneos de la conjuntiva/epiesclerales directamente tras las inyecciones intracamerales a través de las venas acuosas. Esto puede minimizar la hiperemia de la conjuntiva con análogos de prostaglandina en comparación con la inyección sub-Tenon donde muchos vasos tienen riesgo de dilatación con una alta concentración de fármaco presente de forma difusa en el espacio extravascular de la conjuntiva. Las inyecciones directas en el ojo también obvian la necesidad de conservantes, que cuando se usan en gotas tópicas, pueden irritar la superficie ocular.
Los agentes antihipertensivos adecuados para el uso como el agente activo en los sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida intracamerales e intravítreos descritos en la presente incluyen:
prostaglandinas , prostamidas y lípidos hipotensivos , (por ejemplo bimatoprost (Lumigan] {bimatoprost aumenta la salida uveoescleral del humor acuoso y aumenta la salida trabecular} y los compuestos establecidos en la patente estadounidense N° 5,352,708). Las prostaglandinas son una clase de sustancias parecidas a las hormonas creadas en varios tejidos mamíferos, que derivan del ácido araquidónico,
y median un amplio intervalo de funciones fisiológicas que incluyen la presión sanguínea, la contracción del músculo liso y la inflamación. Los ejemplos de prostaglandinas son la prostaglandina Ei (alrpostadil) , prostaglandina E2 (dinoprostona) , latanoprost y travoprost. El latanoprost y travoprost son realmente profármacos de prostaglandina (es decir, ésteres 1-isopropilo de una prostaglandina) . Sin embargo, se refiere a ellos como prostaglandinas porque actúan en el receptor F de prostaglandina, luego de hidrolizarse a 1-ácido carboxílico. Una prostamida (también llamada prostaglandina-etanolamida) es un análogo de prostaglandina, que es farmacológicamente única de una prostaglandina (es decir porque las prostamidas actúan en un receptor celular diferente [el receptor de prostamida] al de las prostaglandinas) , y es un lípido neutral formado como producto de la oxigenación de la enzima ciclooxigenasa-2 ("COX-2") de un endocanabinoide (como anandamida) . Adicionalmente , las prostamidas no hidrolizan in-situ el 1-ácido carboxílico. Los ejemplos de prostamidas son bimatoprost (la amida de etilo de 17-fenilo prostaglandina F2a realizada de forma sintética) y la prostamida F2a.
Análogos de prostaglandina (análogos de prostaglandina aumentan la salida uveoescleral del humor acuoso) (es decir latanoprost [Xalatan] , travoprost (Travatan) , unoprostona,-
agonistas del receptor EP2/EP4;
antagonistas del receptor beta-adrenérgico (tales como timolol, betaxolol, levobetaxolol , carteolol, levobunolol y propranolol, que disminuyen la producción del humor acuoso por el cuerpo ciliar) ;
agonistas alfa adrenérgicos tales como brimonidina (Alp agan) y apraclonidina (iopidina) (que actúan por un mecanismo dual, disminuyendo la producción acuosa y aumentando la salida uveoescleral ) ;
los simpaticomiméticos menos selectivos tales como epinefrina y dipivefrina (Propina) (actúan para aumentar la salida del humor acuoso a través de la red trabecular y posiblemente a través de la vía de salida uveoescleral, probablemente por una acción de un agonista beta 2;
los agentes mióticos (parasimpaticomiméticos) tales como pilocarpina (actúan por contracción del músculo ciliar, ajustando la red trabecular y permitiendo una salida aumentada del humor acuoso) ;
los inhibidores de la anhidrasa carbónica tales como dorzolamida (Trusopt) , brinzolamida (Azopt) , acetazolamida (Diamox) (menor secreción humor acuoso por inhibición de la anhidrasa carbónica en el cuerpo ciliar)
Inhibidores de la cinasa de Rho (menor IOP alterando el citoesqueleto de actina de la red trabecular) ;
bloqueadores de canal de calcio;
vaptanos (antagonistas del receptor de vasopresina) ; acetato de anecortave y análogos;
ácido etacrínico;
canabinoides ;
bloqueadores beta (o antagonistas adrenérgicos beta) que incluyen carteolol, levobunolol, metiparanolol , timolol hemihidrato, timolol maleato, antagonistas beta 1- selectivos tales como betaxolol;
agonistas adrenérgicos tales como borato de epinefrina, clorhidrato de epinefrina y dipivefriña;
agonistas alfa2 selectivos tales como apraclonidina y brimonidina;
inhibidores de anihidrasa carbónica que incluyen acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida, brinzolamida, y dorzolamida;
agonistas colinérgicos que incluyen agonistas colinérgicos de acción directa tales como carbachol, clorhidrato de pilocarpina; nitrato de pilocarbina y pilocarpina;
inhibidores de la colinesterasa tales como demecarium, ecotiofato y fisostigmina;
antagonistas de glutamato;
bloqueadores de canal de calcio que incluyen memantina, amantadina, rimantadina, nitroglicerina, dextrorfano, dextrometorfano, dihidropiridinas , verapamilo, emopamilo,
benzotiazepinas, bepridilo, difenilbutilpiperidinas, difenilpiperazinas , fluspirileno, eliprodil, ifenprodil, tibalosina, flunarizina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, barnidipina, verapamilo, lidoflazina, lactato de prenilamina y arailorida; prostamidas tales como bimatoprost, o sales o fármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos; y prostaglandinas que incluyen travoprost, cloprostenol , fluprostenol , 13 , 14-dihidro-cloprostenol, unoprostona isopropilo, y latanoprost;
AR-102 (un agonista FP de prostaglandina disponible de
Aerie Pharmaceuticals , Inc.);
AL-3789 (acetato de anecortave, un esteroide angiostático disponible de Alcon) ;
AL-6221 (travoprost [Travatan] un agonista FP de prostaglandina;
PF-03187207 (una prostaglandina que dona ácido nítrico disponible de Pfizer)
PF-04217329 (también disponible de Pfizer) ;
INS115644 (un compuesto de latrunculina disponible de Inspire Pharmaceuticals) , y; .
INS117548 (inhibidor de cinasa de Rho también disponible de Inspire Pharmaceuticals) .
Las combinaciones de antihipertensivos oculares, tales como un bloqueador beta y un análogo de prostaglandina, también pueden utilizarse en los sistemas de administración.
Estos incluyen Ganfort (bimatoprost/tiraolol) , Extravan o Duotrav (travoprost/timolol) , Xalcom ( latanoprost/timolol , Combigan (brimonidina/timolol, y Cosopt
(dorzolamida/timolol) . En combinación con un fármaco que reduce la IOP, un agente que confiere neuroproteccion también puede ubicarse en el sistema de administración e incluye memantina y serotonérgicos [por ejemplo, agonistas 5-HT.sub.2, tales como S- (+) -1- (2-aminopropil) -indazol-6-ol) ] .
Hemos desarrollado implantes y microesferas que pueden liberar cargas de fármacos durante varios períodos de tiempo. Estos implantes o microesferas, cuando se insertan de forma intracameral o en el vitreo anterior terapéuticamente proporcionan niveles terapéuticos de un agente antihipertensivo por períodos de tiempo prolongados (por ejemplo por aproximadamente 1 semana hasta aproximadamente un año) . Adicionalmente, hemos desarrollado nuevos métodos para realizar implantes y microesferas. El agente antihipertensivo de los presentes implantes y microesferas es preferentemente de aproximadamente 1% a 90% en peso de las microesferas. Más preferentemente, el agente antihipertensivo es de aproximadamente 5% a aproximadamente 30% en peso del implante o de las microesferas. En una modalidad preferida, el agente antihipertensivo comprende aproximadamente 15% en peso de la microesfera (por ejemplo 5%-30% peso) . En otra modalidad, el agente antihipertensivo comprende
aproximadamente 40% en peso de las microesferas.
Los materiales o composiciones poliméricos adecuados para uso en implantes o microesferas incluyen aquellos materiales compatibles, es decir biocompatibles con el ojo de modo de no ocasionar una interferencia significativa con el funcionamiento o fisiología del ojo. Preferentemente, los materiales son al menos parcialmente, y más preferentemente significativamente completamente biodegradables o bioerosionables .
Los ejemplos de materiales poliméricos útiles incluyen, sin limitación, los materiales derivados de y/o que incluyen ésteres orgánicos y éteres orgánicos, que cuando se degradan, resultan en productos de degradación fisiológicamente aceptables, incluyendo los monómeros. También se pueden usar los materiales poliméricos derivados de y/o que incluyen anhídridos, amidas, ortoésteres, y similares, por ellos o en combinación con otros monómeros. Los materiales poliméricos pueden ser polímeros de condensación o adición, ventajosamente polímeros de condensación. Los materiales poliméricos pueden ser reticulados o no reticulados, por ejemplo no más que levemente, reticulados, tales como menos de aproximadamente 5% o menos de aproximadamente 1% del material polimérico reticulado. En su mayoría, además del carbón y del hidrógeno, los polímeros incluirán al menos uno de oxígeno y nitrógeno, ventajosamente oxígeno. El oxígeno
puede estar presente como oxi, por ejemplo hidroxi o éter, carbonil, por ejemplo carbonil no oxo, tales como éster de ácido carboxílico, y similares. El nitrógeno puede estar presente como amida, ciano y amino . Los polímeros establecidos en Heller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, In: CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol . 1, CRC Press, Boca Ratón, FL 1987, pp 39-90, que describe la encapsulación por administración de fármaco controlado, pueden usarse en las presentes microesferas .
De interés adicional son los polímeros de ácidos carboxílieos hidroxialif ticos , ya sea homopolímeros o copolímeros, y polisacáridos . Los poliésteres de interés incluyen los polímeros de ácido D-láctico, ácido L-láctico, ácido racémico láctico, ácido glicólico, policaprolactona, y combinaciones de los mismos. Generalmente, empleando el L-lactato o D-lactato, se logra un polímero o material polimérico, mientras que la erosión se mejora sustancialmente con el racemato de lactato. Entre los polisacáridos útiles se encuentran, sin limitación, alginato de calcio y celulosas funcionalizadas , particularmente ésteres de carboximetilcelulosa caracterizados por ser insolubles en agua, con un peso molecular de aproximadamente 5 kD a 500 kD, por ejemplo.
Otros polímeros de interés incluyen, sin limitación,
alcohol polivinílico, poliésteres, poliéteres y combinaciones de los mismos que son biocompatibles y pueden ser biodegradables y/o bioerosionables . Algunas características de los polímeros o materiales poliméricos para uso en la presente invención pueden incluir biocompatibilidad, compatibilidad con el agente terapéutico seleccionado, facilidad de uso del polímero para hacer los sistemas de administración de la presente invención, una semivida en el ambiente fisiológico de al menos 6 horas, preferentemente mayor a aproximadamente un día, e insolubilidad en agua.
Los materiales poliméricos biodegradables que se incluyen para formar la matriz están sujetos de forma deseada a la inestabilidad enzimática o hidrolítica. Los polímeros solubles en agua pueden estar reticulados con reticulaciones inestables hidrolíticas o biodegradables para proporcionar polímeros útiles insolubles en agua. El grado de estabilidad puede variar ampliamente, dependiendo de la elección del monómero, si se emplea un homopolímero o copolímero, empleando mezclas de polímeros, y si el polímero incluye grupos terminales de ácido.
Igualmente importante para controlar la biodegradación del polímero y por lo tanto el perfil de liberación extendido del implante es el peso molecular promedio relativo de la composición polimérica empleada en los implantes o microesferas . Se pueden incluir diferentes pesos moleculares
de las mismas o de diferentes composiciones poliméricas en las microesferas para modular el perfil de liberación. Para los implantes de latanoprost, el peso molecular promedio relativo del polímero preferentemente variará de aproximadamente 4 a aproximadamente 25 kD, más preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 kD, y más preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 kD.
En algunos implantes y microesferas, se usan los copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico, donde la velocidad de biodegradacion está controlada por la proporción del ácido glicólico al ácido láctico. El copolímero que se degrada más rápidamente tiene cantidades más o menos iguales de ácido glicólico y ácido láctico. Los homopolímeros o los copolímeros que tienen proporciones que no son iguales, son más resistentes a la degradación. La proporción de ácido glicólico al ácido láctico también afectará el carácter quebradizo de las microesferas. El porcentaje de ácido poliláctico en el copolímero de ácido poliláctico ácido poliglicólico (PLGA) puede ser de 0-100%, preferentemente aproximadamente 15-85%, más preferentemente aproximadamente 35-65%. En algunos implantes, se utiliza un copolímero 50/50 PLGA.
Los implantes y las microesferas pueden ser monolíticas, es decir, que tienen el agente o los agentes
activos distribuidos a través de la matriz polimérica, o encapsulados , donde un depósito del agente activo está encapsulado por la matriz polimérica. Debido a la facilidad de fabricación, se prefieren normalmente los implantes monolíticos a las formas encapsuladas. Sin embargo, el mayor control proporcionado por las microesferas encapsuladas puede ser beneficioso en algunos casos, donde el nivel terapéutico del fármaco se encuentra dentro de una estrecha ventana. Además, el componente terapéutico, incluyendo el componente de latanoprost, puede distribuirse en un patrón no homogéneo en la matriz. Por ejemplo, las microesferas pueden incluir una porción que tiene una concentración mayor de latanoprost relativa a la segunda porción de las microesferas.
Las microesferas descritas en la presente pueden tener un tamaño de entre aproximadamente 5µp? y aproximadamente 1 mm, o entre aproximadamente 10 ym y aproximadamente 0.8 mm para la administración con una aguja. Para las microesferas inyectadas con aguja, las microesferas pueden tener cualquier dimensión adecuada siempre que la dimensión más larga de la microesfera permita a la microesfera desplazarse a través de una aguja. Generalmente esto no es un problema en la administración de microesferas.
El peso total del implante o microesfera en una dosis única y cantidad óptima, dependiendo del volumen de la cámara anterior y la actividad o solubilidad del agente activo. Con
más frecuencia, la dosis es en general de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg de implante o microesferas por dosis. Por ejemplo, una inyección intracameral única puede contener aproximadamente 1 mg, 3 mg, o aproximadamente 5 mg, o aproximadamente 8 mg, o aproximadamente 10 mg, o aproximadamente 100 mg, o aproximadamente 150 mg, o aproximadamente 175 mg, o aproximadamente 200 mg de microesferas, incluyendo el componente terapéutico incorporado .
El implante o las microesferas pueden tener una geometría particular incluyendo micro y nanoesferas, micro y nanopartlculas , esferas, polvos, fragmentos y similares. El límite superior para el tamaño de la microesfera se determinará por factores tales como la tolerancia por el implante, limitaciones de tamaño de la inserción, velocidad deseada de liberación, facilidad de manipulación, etc. Las esferas pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,5 pm a 4 mm en diámetro, con volúmenes comparables por partículas con otras forma.
Las proporciones del agente antihipertensivo, polímero y cualquier otro modificador pueden determinarse empíricamente formulando varios lotes de microesferas con proporciones promedio variables . Puede utilizarse un método aprobado por USP para la disolución o liberación de una prueba de liberación para medir la velocidad de liberación
(USP 23; NF 18 (1995) p . 1790-1798). Por ejemplo, al utilizar el método de pozo infinito, una muestra de las microesferas que se ha pesado se agrega a un volumen medido de una solución que contiene 0.9% NaCl en agua, donde el volumen de la solución será tal que la concentración del fármaco luego de la liberación es menor a 5% de saturación. La mezcla se mantiene a 37°C y se agita lentamente para mantener las microesferas en suspensión. La aparición del fármaco disuelto como función de tiempo puede seguirse con varios métodos conocidos en la técnica, tales como la espectrofotometría, HPLC, espectroscopia de masas, etc. hasta que la absorbencia se vuelva constante o hasta que más del 90% del fármaco se haya liberado.
Además del componente terapéutico, los implantes y las microesferas descritas en la presente pueden incluir o pueden proporcionarse en composiciones que incluyen cantidades eficaces de agentes amortiguadores, conservantes y similares. Agentes amortiguadores solubles en agua adecuados incluyen sin limitación, carbonatos alcalinos y alcalinotérreos , fosfatos, bicarbonatos, citratos, boratos, acetatos, succinatos y similares, tales como fosfato de sodio, citrato, borato, acetato, bicarbonato, carbonato y similares. Estos agentes se presentan ventajosamente en cantidades suficientes para mantener un pH del sistema de entre aproximadamente 2 a aproximadamente 9 y más preferentemente aproximadamente 4 a
aproximadamente 8. Como tal, el agente amortiguador puede ser de aproximadamente 5% en peso del implante total. Los conservantes solubles en agua adecuados incluyen bisulfito de sodio, bisulfato de sodio, tiosulfato de sodio, ascorbato, cloruro de benzalconio, clorobutanol , timerosal, acetato de fenilmercurio, borato de fenilmercurio, nitrato de fenilmercurio, parabenos, metilparabeno, alcohol polivinílico, alcohol bencílico, feniletanol y similares y mezclas de los mismos. Estos agentes pueden estar presentes en cantidades de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 5% en peso y preferentemente de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 2% en peso. En al menos una de las microesferas presentes, se proporciona en el implante un conservante de cloruro de bencilalconio, tal como cuando el latanoprost consiste esencialmente de bimatoprost.
Se pueden emplear varias técnicas para producir los implantes y/o microesferas descritas en la presente. Las técnicas útiles incluyen, pero no se limitan necesariamente a, métodos de autoemulsificación, métodos de fluidos supercríticos , métodos de evaporación de solventen, métodos de separación de fases, métodos de secado por aerosol, métodos de molido, métodos interfaciales, métodos de moldeado, métodos de moldeado de inyección, combinaciones de los mismos y similares.
Como se menciona en la presente, el componente
polimérico descrito en el presente método puede comprender un polímero biodegradable o un copolímero biodegradable. En al menos una modalidad, el componente polimérico comprende un copolímero PLGA poli ( láctido-co-glicólido) . En una modalidad adicional, el copolímero PLGA tiene una proporción de láctido/glicólido de 75/25. En otra modalidad adicional, el copolímero PLGA tiene al menos un peso molecular de aproximadamente 63 kilodaltons y una viscosidad inherente de aproximadamente 0,6 dL/g.
Adicionalmente, la población presente de micropartículas puede tener un diámetro de partícula máximo menor a aproximadamente 200 pm. En algunas modalidades, la población de micropartículas tiene un diámetro de partículas promedio o medio menor a aproximadamente 50 pm. En modalidades adicionales, la población de micropartículas tiene un diámetro de partícula medio de aproximadamente 30 pm a aproximadamente 50 pm.
Los implantes y las microesferas que contienen agente antihipertensivo descritos en la presente pueden utilizarse para tratar una afección ocular, tal como la siguiente: maculopatía/degeneración de la retina: degeneración macular, que incluye degeneración macular relacionada con la edad (ARMD) , tal como la degeneración macular no exudativa relacionada con la edad y degeneración macular exudativa relacionada con la edad, neovascularización coroidea,
retinopatía, que incluye la retinopatía diabética, neurorretinopatía macular aguda y crónica, corioretinopatía serosa central, y edema macular, que incluye edema macular cistoide y edema macular diabético. Uveítis/retinitis/coroiditis : epiteliopatía pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatla perdigonada, (sífilis, enfermedad de Lyme, tuberculosis, toxoplasmosis) infecciosas, uveítis, que incluye uveítis intermedias (pars planitis) y uveítis anteriores, coroiditis multifocal, síndrome de múltiples manchas blancas evanescentes (MEWDS) , sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpiginosa, fibrosis subretiniana, síndrome de uveítis, y síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada . Enfermedades vasculares/exudativas: enfermedad oclusiva arterial retiniana, oclusión de la vena retiniana central, coagulopatía intravascular diseminada, oclusión de rama venosa retiniana, cambios hipertensivos en el fondo, síndrome isquémico ocular, microaneurismas arteriales retiñíanos, enfermedad de Coat, telangiectasias parafoveales , oclusión de la vena hemi-retiniana, papiloflebitis , oclusión de la arteria retiniana central, oclusión de rama de arteria retiniana, enfermedad de la arteria carótida (CAD) , angeítis de rama congelada, retinopatía de célula falciforme y otras hemoglobinopatías , estrías angioides, vitrorretinopatía exudativa familiar,
enfermedad de Eales. Quirúrgico/traumático: oftalmía simpática, enfermedad uveítica de la retina, desprendimiento de retina, traumatismo, láser, PDT, fotocoagulación, hipoperfusión durante la cirugía, retinoaptía de radiación, retinopatía de transplante de médula ósea. Trastornos proliferativos : retinopatía vitrea proliferativa y membranas epiretinianas , retinopatía diabética proliferativa. Trastornos infecciosos: histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, síndrome de presunta histoplasmosis ocular (POHS) , endoftalmitis , toxoplasmosis , enfermedades retinianas asociadas con la infección por VIH, enfermedad coroidea asociada con la infección por VIH, enfermedad uveítica asociada con la infección por VIH, retinitis viral, necrosis retiniana aguda, necrosis retiniana externa progresiva, enfermedades retinianas fúngicas, sífilis ocular, tuberculosis ocular, neurorretinitis subaguda unilateral difusa y miasis. Trastornos genéticos: retinitis pigmentaria, trastornos sistémicos con distrofias retinianas asociadas, ceguera nocturna estacionaria congénita, distrofias de cono, enfermedad de Stargardt y fundus flavimaculatus , enfermedad de Bests, distrofias del epitelio pigmentario de la retina en patrón, retinosquisis ligada a X, distrofia de fondo de Sorsby, maculopatía concéntrica benigna, distrofia cristalina de Bietti, pseudoxantoma elástico. Lágrimas/agujeros retínales: desprendimiento de
retina, agujero macular, lágrima gigante retinal. Tumores: enfermedad retiniana asociada con tumores, hipertrofia congénita del EPR, melanoma uveal posterior, hemangioma coroideo, osteoma coroideo, metástasis coroidea, hamartoma combinado de la retina y epitelio pigmentado retiniano, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo ocular, astrocitoma retiniano, tumores linfoides intraoculares . Varios: coroidopatía puntuada interna, epiteliopatía pigmentaria placoide multifocal posterior aguda, degeneración retiniana miópica, epitelitis pigmentaria retiniana aguda y similares.
Una composición farmacéutica (tal como un implante o microesferas) dentro del alcance de nuestra invención puede formularse con un gel polimérico de alta viscosidad para reducir la dispersión de la composición tras la inyección intraocular. Preferentemente, el gel tiene una característica de alta cizalladura, que significa que el gel puede inyectarse en un sitio intraocular a través de una aguja de calibre 25-30, y más preferentemente a través de una aguja de calibre 27-30. Un gel adecuado para este propósito puede ser un hidrogel o un gel coloidal formado como una dispersión en agua u otro medio acuoso. Los ejemplos de geles adecuados incluyen polímeros sintéticos tales como polihidroxietilmetacrilato, y alcohol polivinílico reticulado química o físicamente, poliacrilamida, poli (N-vinil
pirrolidona) , óxido de polietileno, y poliacrilonitrilo hidrolizado. Los ejemplos de hidrogeles adecuados que son polímeros orgánicos incluyen hidrogeles basados en polisacáridos reticulados de forma covalente o iónica, tales como las sales metálicas polivalentes de alginato, pectina, carboximetilcelulosa, heparina, hialuronato (es decir ácido hialurónico polimérico) e hidrogeles de quitina, quitosán, pululán, gelán, xantano e hidroxipropilmetilcelulosa . Los rellenos dérmicos comercialmente disponibles (tales como Hylafrom®, Restylane®, Sculptura™ y Radiesse) pueden utilizarse como el gel de alta viscosidad en modalidades de nuestra composición farmacéutica.
El ácido hialurónico ("HA") es un polisacárido hecho de varios tejidos corporales. La patente estadounidense 5,166,331 discute la purificación de diferentes fracciones de ácido hialurónico para usar como sustituto para fluidos intraoculares y como un portador de fármaco oftálmico tópico. Otras solicitudes de patentes estadounidenses que discuten los usos oculares de ácido hialurónico incluyen los números de serie 11/859,627; 11/952,927; 10/966,764; 11/741,366 y 11/039,192. Las composiciones farmacéuticas dentro del alcance de nuestra invención preferentemente comprenden un ácido hialurónico de alta viscosidad con un peso molecular promedio de entre aproximadamente 1 y 4 millones de Daltons, y más preferentemente con un peso molecular promedio de entre
aproximadamente 2 y 3 millones de Daltons, y más preferentemente con un peso molecular promedio de aproximadamente (± 10%) 2 millones de Daltons.
El material de HA no reticulado seco comprende fibras o polvo de HA comercialmente disponible, por ejemplo, fibras o polvo de hialuronato de sodio (NaHa) . El HA puede ser un hialuronato de sodio de fuente bacteriana, hialuronato de sodio derivado de un animal o una combinación de los mismos. En algunas modalidades, el material HA seco es una combinación de materias primas que incluyen HA y al menos otro polisacárido, por ejemplo, glicosaminoglicano (GAG) . En nuestra invención el HA utilizado comprende o consiste en HA de alto peso molecular. Es decir, casi el 100% del material de HA en las composiciones presentes es un HA de alto peso molecular. El HA de alto peso molecular significa un HA con un peso molecular de al menos aproximadamente 1.0 millones de Daltons (mw = 10G Da) a aproximadamente 4.0 millones Da (mw = 4 X 106 Da) . Por ejemplo, el HA de alto peso molecular en las composiciones presentes puede tener ' un peso molecular de aproximadamente 2.0 millones Da (mw 2 X ?06 Da). En otro ejemplo, el HA de alto peso molecular puede tener un peso molecular de aproximadamente 2.8 millones Da (mw 2.8 X 106 Da) .
En una modalidad de nuestra invención, el material HA seco o crudo (en este ejemplo específico, NaHa) que tiene una
proporción alta/baja de peso molecular se limpia y se purifica. Estos pasos generalmente implicaron la hidratación de las fibras o polvo de HA secos en la proporción de peso molecular alta/baja deseada, por ejemplo, utilizando agua pura, y filtrando el material para eliminar materias extrañas grandes y/o otras impurezas. El material filtrado e hidratado luego se seca y se purifica. El NaHa de alto y de bajo peso molecular puede limpiarse y purificarse de forma separada, o pueden mezclarse juntos, por ejemplo, en la proporción deseada, justo antes de la reticulación. En esta etapa del proceso, las fibras secas de NaHa se hidratan en una solución alcalina para producir un gel alcalino NaHa sin reticulación. Cualquier solución alcalina adecuada puede usarse para hidratar el NaHa en esta etapa, por ejemplo, pero no se limita a una solución acuosa que contiene NaOH. El gel alcalino resultante tendrá un pH superior a 7.5, por ejemplo, un pH superior a 8, por ejemplo, un pH superior a 9, por ejemplo, un pH superior a 10, por ejemplo, un pH superior a 12, por ejemplo, un pH superior a 13. En este ejemplo específico, la etapa siguiente en el proceso de fabricación comprende la etapa de reticulación del gel NaHa alcalino con un agente adecuado de reticulación, por ejemplo, BDDE.
La etapa de reticulación puede llevarse a cabo utilizando medios conocidos por los expertos en la técnica. Los expertos en la técnica apreciarán cómo optimizar las
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condiciones de reticulación de acuerdo a la naturaleza del AH, y cómo llevar a cabo la reticulación a un grado optimizado. En algunas modalidades de la presente invención, el grado de reticulación es de al menos aproximadamente 2% a aproximadamente 20%, por ejemplo, es de aproximadamente 4% a aproximadamente 12%, donde el grado de reticulación se define como la proporción de porcentaje en peso del agente de reticulación para las unidades AH-monoméricas en la composición. El gel HA hidratado reticulado puede neutralizarse agregando una solución acuosa que contiene HCl. El gel luego se hincha en una solución salina amortiguada con fosfato por un tiempo suficiente y a baja temperatura.
En ciertas modalidades, el gel hinchado resultante (AH) es un gel cohesivo que no tiene sustancialmente partículas visibles diferentes, por ejemplo, que no tiene sustancialmente partículas visibles cuando se lo ve con el ojo descubierto. En algunas modalidades, el gel no tiene sustancialmente partículas distintas bajo una magnificación menor a 35X. El gel (AH) luego se purifica por medios convencionales, por ejemplo, diálisis o precipitación con alcohol, para recuperar el material reticulado, para estabilizar el pH del material y eliminar cualquier agente de reticulación sin reaccionar. Se puede agregar agua o solución salina alcalina adicionales para poner la concentración de NaHa en la composición a una concentración deseada. En
algunas modalidades, la concentración de NaHa en la composición se encuentra en el intervalo de entre aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml.
Los implantes dentro del alcance de nuestra invención pueden administrarse utilizando un dispositivo de inyección intraocular adecuado incluyendo los aplicadores (inyectores) descritos en las patentes estadounidenses 11/455,392; 11/552,835; 11/552,630, y 12/355,709.
Las modalidades de nuestra invención pueden ser microesferas o implantes biodegradables de liberación sostenida. Una modalidad preferida de nuestra invención es un implante PLA y/o PLGA que contiene un agente antihipertensivo porque hemos determinado que los implantes de la composición resultan en una administración vitrea intracameral o anterior sustancialmente menos inflamatoria (es decir menor hiperemia corneal) . Una modalidad de nuestra invención puede comprender un sistema de administración de fármacos con una pluralidad de agentes antihipertensivos contenidos en segmentos diferentes del mismo implante o en implantes diferentes administrados al mismo tiempo. Por ejemplo, un segmento (es decir, un implante) puede contener un agente antihipertensivo muscarínico, un segundo segmento (es decir un segundo implante) puede contener una prostaglandina antihipertensiva y un tercer segmento (es decir un tercer implante) puede contener un bloqueador beta
antihipertensivo . Se pueden inyectar múltiples implantes ("segmentos") simultáneamente, por ejemplo, un implante con un agente antihipertensivo para mejorar la salida acuosa a través de la red trabecular (es decir un agente muscarínico) , un segundo implante puede usarse para mejorar la salida uveoescleral (es decir un lípido hipotensivo) , y un tercer implante puede usarse para reducir la producción del humor acuoso (es decir, un bloqueador beta) . Múltiples agentes hipotensivos con diferentes mecanismos de acción pueden ser más efectivos para reducir la IOP que la monoterapia, que se utiliza de un único tipo de un agente antihipertensivo. Los segmentos múltiples (implantes) tienen la ventaja de permitir dosis más bajas de cada agente antihipertensivo por separado utilizado que la dosis necesaria con monoterapia, de ese modo reduciendo los efectos secundarios de cada agente antihipertensivo utilizado. Un segmento separado y adicional, que contiene por ejemplo un compuesto neuroprotector o neuromej orador, también puede administrarse con otros segmentos que contienen agentes antihipertensivos .
Cuando se utilizan segmentos múltiples (es decir, una pluralidad de implantes administrados) , cada segmento tiene preferentemente una longitud no mayor a aproximadamente 2 mm. Preferentemente, el número total de segmentos administrados en el mismo, una aguja de 22 a 25G de diámetro es de aproximadamente cuatro. Con una aguja de 27G de diámetro la
longitud total de los segmentos dentro de la aguja o luz puede ser de hasta aproximadamente 12 mm.
Hemos determinado que la red trabecular (TM) tiene una acción de absorción o succión de fluidos detectable en un fluido de cámara acuosa. Esta absorción de TM causa microesferas (MS) con un diámetro menor a 30 micrones para ser extraídas en la TM como lo determinamos para la imagenología de gonioscopía.
También hemos determinado que la acción de absorción del fluido de la TM puede explotarse para mantener las MS o los implantes que tengan una geometría adecuada de la flotación en la cámara anterior causando oscurecimiento de la visión. La gravedad trae a estos implantes a la posición 6 en punto y hemos observado que los implantes o MS son muy estables (relativamente inmóviles) en esta posición. Los implantes que se pueden administrar intraocularmente con una aguja de diámetro de 22G a 30G con longitudes que totalizan no más de aproximadamente 6 a 8 mm (todos los segmentos incluidos) son más preferidos para aprovechar el mecanismo de absorción de fluido de TM con una inmovilidad de implante intraocular resultante y sin oscurecimiento visual. Por lo tanto, a pesar de que se encuentran firmemente en la posición 6 en punto de la cámara anterior debido al efecto de absorción de fluido de TM, los implantes pueden tener velocidades de liberación que exceden la velocidad de
depuración de TM, y esto le permite al agente antihipertensivo liberado por los implantes rellenar rápidamente la cámara anterior y distribuirse bien en los tejidos diana a lo largo de un patrón de distribución de 360 grados . Nuestro examen de los implantes en el ángulo de la cámara anterior con gonioscopía demostró que no hubo encapsulación ni tejido inflamatorio en la cercanía de los implantes .
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos establecen modalidades no limitantes de nuestra invención.
Ejemplo 1
Determinación de las corrientes de convección de la cámara anterior
Hemos determinado que en la cámara anterior del ojo existen corrientes de convección ascendentes verticales que fluyen desde la posición 6 en punto a la posición 12 en punto llevadas por temperaturas más altas del humor acuoso en contacto con el iris . Hemos determinado también que en la cámara anterior existen corrientes de convección descendentes de flujo acuoso que van desde la posición 12 en punto a la posición 6 en punto llevadas por temperaturas más frías del humor acuoso adyacente al endotelio corneal. Véase Figura 2. Hemos planteado la hipótesis de que estas corrientes de humor acuoso pueden llevar efectivamente fármacos antihipertensivos
a través y alrededor de la cámara anterior en un patrón de distribución de 360 grados si el sistema de administración libera el fármaco directamente en el humor acuoso y hemos demostrado la eficacia de las corrientes de convección que distribuyen un fármaco sustituto en la cámara anterior con estudios de imagenología de liberación de un implante de liberación sostenida ubicado en la cámara anterior. Véase Figura 3.
Adicionalmente , realizamos microesferas con diámetros mayores a 30 micrones y con la suficiente densidad para que se asentaran en el ángulo inferior de la cámara anterior tras la inyección intracameral de las microesferas. Importantemente, el diámetro mayor a 30 micrones de las microesferas es tal que tampoco se depuran las microesferas a través de o insertadas en la red trabecular, de ese modo asegurando que el fármaco libre se libere directamente en las corrientes acuosas para distribuir el fármaco eficazmente al ángulo a lo largo de un patrón de distribución de 360 grados. El fármaco libre puede transitar a través de la red trabecular y la raíz del iris en la región del cuerpo ciliar. Para' acelerar el asentamiento de las formulaciones de microesferas a la posición 6 en punto, se puede agregar un hidrogel reticulado o no reticulado, tal como ácido hialurónico o un compuesto de metilcelulosa, en una concentración de 0.2 % a 4 % a las microesferas, como un
portador. La adición del gel puede facilitar el pasaje de las microesferas con diámetros mayores a 30 micrones a través de agujas de calibre pequeño (por ejemplo 27 a 30G) y permite el uso en jeringas prellenadas. También se pueden utilizar sistemas de administración alternativos, tales como los implantes sólidos con polímeros bioerosionables ya que se asentarán en la posición 6 en punto tras la inyección en la cámara anterior (véase Figura 3B) .
Por lo tanto, la Figura 3 presenta una prueba de la administración de fármaco de humor acuoso (luego de la colocación intracameral de un implante en la posición 6 en punto) a través de las corrientes de convección visualizadas utilizando un dispositivo de imagenología Heidelberg HRA. La Figura 3A es una fotografía externa del ojo de un conejo en posición primaria de la mirada. La Figura 3B es una imagen del ojo de un conejo en 3A con filtros de fluoresceína en el lugar en el HRA. En la Figura 3B el conejo tiene 2 días de luego de la colocación del implante de fluoresceína de liberación sostenida en la cámara anterior y puede verse que el implante se ha asentado en la posición 6 en punto (flecha) . La Figura 3C es una fotografía externa del ojo del mismo conejo rotado hacia abajo.
La Figura 3D es una imagen del ojo de un conejo en 3C con el HRA. En la Figura 3D el conejo tiene 7 días de luego del implante de fluoresceína de liberación sostenida en la
cámara anterior que se ha asentado en la posición 6 en punto como se muestra en 3B. Nótese que con las corrientes de convección, la fluoresceína libre liberada del implante se ha distribuido de forma uniforme a través de la cámara anterior (flecha) y de ese modo tendrá una exposición de 360 grados a la red trabecular y cuerpo ciliar, los tejidos diana para el tratamiento antihipertensivo .
También hemos determinado que las microesferas u otros sistemas de administración de liberación sostenida que tienen una densidad menor que el humor acuoso pueden tener una utilidad terapéutica pues se mantendrán a flote y se asentarán en la parte superior en la posición 12 en punto. Aquí el sistema de administración del fármaco puede liberar fármaco en las corrientes de convección y esto es una alternativa adecuada para los sistemas de administración que se ubican en la posición 6 en punto de modo de distribuir el fármaco libre al ángulo 360 grados. Por lo tanto, tomamos imágenes de intervalos de tiempo de un fármaco sustituto inyectado a la posición 12 en punto y se demostró la presencia de corrientes de convección de la cámara anterior que distribuyeron el fármaco sustituto a través de (exposición homogénea al fármaco por 360 grados) la cámara anterior en 20 minutos.
Como se establece a continuación, hemos desarrollado una técnica donde el estabilizador PVA utilizado en el
proceso de fabricación se lavó con agua 5 veces para despojarse del componente PVA de las microesferas . Esta modificación química permitió a las microesferas mantenerse a flote en la posición 12 en punto en la cámara anterior porque las superficies de microesferas se vuelven muy hidrofóbicas luego de perder PVA hidrofílico y el agua no puede humedecer superficies de partículas. Es crítico para el sistema de administración de fármaco asentar rápidamente de forma inferior o superior para depurar el eje visual de cualquier obstrucción.
De forma inesperada, los estudios farmacocinéticos que examinan los niveles de fármaco en tejido en el cuerpo ciliar demostraron altos niveles tras la inyección de implantes de liberación sostenida en la región vitrea anterior. Se ha considerado previamente que la mayoría de los fármacos inyectados en la cavidad vitrea serían difusos y/o se dirigirían por diversos mecanismos al fondo del ojo y se eliminarían a través de la retina y las coroides. Hemos llevado a cabo estudios de imagenología y farmacológicos y de ubicación de los sistemas de administración en la base vitrea anterior y determinamos que la administración de los fármacos antihipertensivos al cuerpo ciliar puede así lograrse con una menor IOP resultante. Estos estudios de imagenología demostraron que el fármaco colocado en la base vitrea anterior puede acceder al humor acuoso en la cámara posterior
y dispersar rápidamente el fármaco 360 grados en ojos animales y humanos. Los sistemas de administración de fármaco, tales como las microesferas y los implantes, pueden colocarse de forma rutinaria en el vitreo anterior utilizando procedimientos quirúrgicos estándares. Los estudios de imagenología MRI utilizaron ojos porcinos tras la inyección de un fármaco sustituto en el vitreo anterior. El fármaco pasó rápidamente a la cámara posterior y se distribuyó alrededor del cuerpo ciliar en un patrón de 360 grados. Adicionalmente , llevamos a cabo estudios de imagenologia MRI de un ojo humano tras la inyección de un fármaco sustituto en el vitreo anterior y demostramos que el fármaco pasaba rápidamente a la cámara anterior y posterior, mostrando que las inyecciones vitreas pueden administrar fármacos al humor acuoso .
Ejemplo 2
Desarrollo de microesferas de liberación sostenida
Introducción
En este ejemplo realizamos y evaluamos varios fármacos hipertensivos que contenían microesferas para utilizarse en el tratamiento del glaucoma y afecciones oculares relacionadas. Por lo tanto, desarrollamos microesferas de liberación sostenida para el tratamiento de la hipertensión ocular. Las microesferas que elaboramos pueden proporcionar de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 6 meses de
reducción de IOP (como monoterapia, es decir, sin necesidad de gotas oculares que contengan fármacos antihipertensivos suplementarios) con una hiperemia corneal muy reducida (en comparación con la administración sub-tenon de las mismas microesferas o implantes) . Las microesferas contienen al menos aproximadamente 10 % peso de carga de fármaco hipertensivo y tienen un diámetro medio mayor a 30 µ??, pues determinamos que el uso de microesferas con un diámetro mayor a 30 µ?? reduce la hiperemia ocular luego de la administración intracameral de las microesferas.
El proceso de fabricación de microesferas comenzó con un proceso de evaporación de solvente utilizando diclorometano como solvente y un tensioactivo SDS . Sin embargo, cuando se incorporó el latanoprost, el proceso tuvo muchos problemas con rendimientos muy bajos, tamaños mucho menores de partículas y una pobre eficacia de captación de fármaco. Por lo tanto, desarrollamos mejoras en el proceso cambiando el solvente y el tensioactivo. Eventualmente, finalizamos el proceso con acetato de etilo como el solvente y 1% de alcohol polivinílico (PVA) como estabilizante. También pudimos obtener una carga de fármaco hipertensivo tan alta como 19 % peso. Los diámetros de microesfera se mantuvieron por encima de 30 µ??, y pueden estar hechos de hasta 65 pm si se utilizan velocidades reducidas de cizalladura. Se determinó el diámetro. de las microesferas y
la distribución del diámetro utilizando un instrumento Malvern Mastersizer 2000. Cada muestra se analizó por un promedio de 5 lecturas. Los fraccionamientos de microesferas también se practicaron por filtrado a través de tamices para mantener un tamaño de corte mínimo. Se analizaron muchos polímeros y mezclas de polímeros PLA y PLGA para obtener una familia de perfiles de liberación y seleccionar candidatos para la administración de microesferas in vivo. La velocidad de liberación in vitro de las formulaciones estudiadas se encontraron en el intervalo de 17 a 88 ug/día.
Se realizaron estudios morfológicos extensivos en las microesferas fabricadas. Por lo tanto las superficies de las microesferas se examinaron por SEM (utilizando un instrumento Zeiss EVO 40) , y la distribución del fármaco dentro de la partícula se determinó por fractura por congelamiento SEM. Se examinó la morfología interna y de la superficie utilizando microesferas SEM secadas por congelación que se espolvorearon en una cinta adhesiva de doble lado con el otro lado aplicado a un cabo de aluminio. Las muestras de excesos se eliminaron y el cabo se recubrió por rociado con una capa de oro de 5-10 nm. La morfología interna de la microesfera se observó tras la fractura por congelación llevada a cabo aplicando microesferas de capa única ·e? cinta de carbón, recubiertas con otra cinta de carbón en el cabo, y esta estructura de sándwich luego se sumergió en nitrógeno líquido
por 10 segundos. La capa única de tipo sandwich se dividió para resultar en microesferas fracturadas.
Se compararon las muestras antes y después de la liberación del fármaco, y las muestras cargadas de fármaco también se compararon con placebos. Ellas muestran diferentes morfologías sorprendentes, y revelaron relaciones cercanas entre las propiedades de los polímeros, morfologías y comportamientos de liberación. En todas las veintitrés formulaciones de microesferas que fabricamos. Se evaluaron la Formulación A y Formulación B de microesferas in vivo. Determinamos que estas formulaciones A y B de microesferas de liberación sostenida pueden liberar el agente antihipertensivo en un período de varios meses y que las microesferas pueden administrarse por inyección intraocular en base de un paciente externo.
Microesferas de formulación A
Inicialmente , encontramos que la introducción de latanoprost en la matriz del polímero redujo sustancialmente la cohesión y resultó en diámetros pequeños de micropartículas . Adicionalmente , las pobres eficacias de captación de fármaco (bajo % peso de carga de fármaco) se atribuyeron a una solubilidad en agua muy aumentada debido a SDS y un proceso de evaporación DCM lento y largo. El DCM no es miscible en agua, y su evaporación lleva mucho tiempo durante el cual el latanoprost tiene mucho tiempo para
difundirse en la fase acuosa. Llevamos a cabo experimentos para disminuir la solubilidad acuosa de latanoprost y cambiar el estabilizante utilizado (de SDS a alcohol polivinílico) . Otra mejora del proceso consistió en añadir gradualmente más solvente miscible en agua, tal como el acetonitrilo o acetato de etilo. Esto agilizó el proceso de secado agilizado. El proceso final utilizado fue un proceso de extracción de solvente .
Con estas mejoras de proceso, las microesferas de la Formulación A se realizaron con el polímero 75:25 Poly(D,L, láctido-coglicólido) (Resomer RG755, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemania) con un contenido de latanoprost de 23.8%. El latanoprost (200 mg) , un aceite viscoso a temperatura ambiente, y el polímero (600 mg) se disolvieron en 5.6 mi de acetato de etilo. Esta solución se agregó a 160 mi 1% PVA de agua a través de una micropipeta mientras se cizallaba. La mezcla se mantuvo a 3000 rpm por 5 minutos con un homogenizador Silverson. Luego del cizallamiento, la emulsión blanca lechosa se agitó levemente en una tapa por 3-5 horas para permitir la evaporación del solvente. La suspensión se pasó a través de tamices de 106 m y 34 pm para eliminar todas las fracciones mayores a 106 pm y menores a 34 pm. Se eliminó el supernadante centrifugando la suspensión a 2000 rpm por 15 min, y se agregaron 10 mi de agua DI para reconstituir las microesferas. La suspensión de microesfera
se liofilizó para obtener polvo seco de libre flotación. El vehículo utilizado para suspender las microesferas antes de la inyección era 2% de CMC y 0.1% peso de Tween 80 (polisorbato 80) en 0.9% salino. El tamaño medio de diámetro de la microesfera era de aproximadamente 60 m. La velocidad de liberación in vitro (de una dosis de 50 ul de 20 % de microesferas) en un medio PBS con 0.1% de Tritón X-100 [octilfenol polietoxilato] ) del latanoprost de las microesferas de la Formulación A tenía un orden cero (cantidad constante de fármaco liberado por unidad de tiempo) de cinética de liberación durante un período de tiempo significativo, como se muestra en la Figura 4. Las microesferas de la Formulación A mostraron velocidades in vitro de liberación de aproximadamente 21 ug/día por las primeras 2 semanas.
Típicamente, un sistema de liberación de fármaco de liberación sostenida libera un fármaco incorporado tras la cinética de liberación de primer orden, por el cual los altos niveles iniciales del fármaco se liberan tras una disminución (con frecuencia una disminución exponencial) en la velocidad de liberación del fármaco. La velocidad variable de dosificación de fármaco (sobredosis luego de infradosis) a un tejido diana es subóptima para el tratamiento terapéutico de una afección ocular. Por otro lado, la liberación del fármaco de primer orden es óptima y es un régimen de
dosificación altamente beneficioso para el tratamiento exitoso de tejidos intraoculares .
Las microesferas se suspendieron en el vehículo antemencionado en una concentración del 20%. La suspensión resultante se inyectó a través de la esclerótica en la cámara anterior o en el vitreo a través de una aguja de 25G. Alternativamente, se pueden suspender las microesferas en una variedad de geles viscosos, y pueden inyectarse con una aguja tan pequeña como de 30G. Se inyectaron microesferas de dos a diez miligramos en ojos de perro y se vio una reducción sustancial de la IOP (50% de la línea de base) por un período de tiempo mayor a 5 semanas. Las microesferas pueden inyectarse en diferentes secciones de un ojo incluyendo intracameral, intravitreal y subtenon. Las velocidades de liberación pueden ajustarse utilizando dosis diferentes de las microesferas. Las microesferas también pueden inyectarse con un aplicador que permite una inyección "seca" con o sin el uso de un aerosol. Aquí, las microesferas sin el uso de un vehículo húmedo pueden inyectarse en la cámara anterior o cavidad vitrea sin aumentar apreciablemente el volumen del compartimiento. La formulación de microesferas de la Formulación A tiene el potencial para liberar latanoprost por entre 2 a 7 meses con una única inyección intracameral o intravitreal .
Microesferas de formulación B
Las microesferas de la Formulación B fueron elaboradas
con Resomer R203H (poli-DL-ácido láctico) ("PLA") con un contenido de latanoprost de 12.4%. El proceso de fabricación fue similar al proceso de microesferas de Formulación A descrito anteriormente. Las microesferas se analizaron para aislar aquellas con diámetros iguales o mayores a 34 micrones y el diámetro medio resultante fue de 45 micrones. Las velocidades de liberación in vitro en medio PBS con 0.1% de Tritón X-100 (octilfenol polietoxilato) mostraron cinética de liberación casi de orden cero, tal como se muestra en la Figura 5. Las velocidades de liberación in vitro de las microesferas de la Formulación B en liberación fue de aproximadamente 88 ug/día en un período de 2 semanas .
Observamos que al realizar una etapa adicional del proceso sobre las microesferas elaboradas, proporcionó la característica importante de reducir un efecto secundario indeseado tras la administración in vivo de las microesferas. Por lo tanto, la hiperemia corneal puede ser un efecto secundario de las microesferas inyectadas en un ojo. Determinamos que el uso de dos etapas de purificación de fraccionamiento de tamaño y de lavado impidió casi toda la hiperemia tras la inyección de las microesferas adicionalmente procesadas. Estas dos etapas se llevaron a cabo filtrando la suspensión de la microesfera a través de tamices de 34
para eliminar
cualquier población más pequeña de microesferas seguido por el lavado de las micropartículas resultantes que fueron lavadas con agua de 3 a 5 veces. Cuando estas microesferas purificadas se inyectaron de forma intracameral en ojos de perro, hubo una mejora sustancial (de 50% a 80% de reducción) en la hiperemia corneal observada .
Breve descripción
Se fabricaron exitosamente las microesferas con un proceso de extracción de solvente. Se observó que las velocidades de cizallamiento de homogenización y las concentraciones de polímero eran los principales factores para el control del tamaño de partícula. Los diámetros de las microesferas pueden variar de 1 µt? a 100 pm, y el fraccionamiento con los tamices produjeron intervalos de tamaño bien definidos. La carga de latanoprost puede optimizarse a aproximadamente 25 % peso. Las microesferas pueden liofilizarse sin protector alguno, y mostraron una estabilidad de tamaño notable. Encontramos que una irradiación de haz a una dosis moderada (18 KGy) logró una esterilización excelente sin tener impacto sobre la subsiguiente liberación de fármaco de las microesferas. Se logró una amplia variedad de perfiles de liberación principalmente utilizando diferentes matrices de polímeros. Las microesferas mostraron diferentes morfologías
relacionadas cercanamente a las propiedades de los polímeros y a las condiciones de los procesos. La microesfera tiende a asentarse rápidamente, y un vehículo de alta viscosidad, por ejemplo 2% CMC, puede ralentizar el asentamiento y hacer más fácil la inyección. Las inyecciones con agujas de 27 a 30G pueden obtenerse tras el uso de un portador en gel adecuado.
Los ejemplos 3 a 7 a continuación establecen estudios in vivo (perros Beagle) llevados a cabo por inyección intraocular de microesferas o implantes, suspendidos en un vehículo acuoso (2% de carboximetilcelulosa [CMC], 0.1% de Tween 80 en 0.9% salina) o en un gel de alto cizallamiento de alta viscosidad (es decir un ácido hialurónico polimérico de alto peso molecular adecuado) . Las microesferas o implantes que contiene un agente antihipertensivo se inyectaron en un ojo y las microesferas o implantes placebo se inyectaron en el otro ojo como control. Se monitorearon las IOP y la hiperemia por períodos de múltiples semanas. Se utilizaron agujas de pared ultrafina de calibre 25-27. Cuando se utilizaron las microesferas éstas se suspendieron en un vehículo a 10% o 20% en peso.
Ejemplo 3
Microesferas de formulación A intracamerales
Se inyectaron 10 ul de la Formulación A en la cámara anterior izquierda de un perro Beagle utilizando un enfoque biselado a través de la córnea con una aguja hipodérmica de
25G en la posición 12 en punto. La herida fue autocicatrizante y las microesferas se asentaron rápidamente en el ángulo inferior dentro de 30 minutos. La Figura 6 demuestra una profunda reducción en la IOP en el ojo izquierdo en comparación con el ojo derecho sin tratar. La reducción en la IOP se mantuvo por varias semanas . Como se muestra en la Figura 6, el ojo izquierdo (línea sólida) recibió una inyección intracameral de las microesferas · de latanoprost de liberación sostenida y la reducción de la IOP de aproximadamente 50% de la línea de base se registró en el ojo izquierdo para el día 3 y una reducción de la IOP se mantuvo al menos hasta el punto de tiempo de 1 mes. No se notó una reducción de la IOP en el ojo de control (línea punteada) que no recibió la inyección. Las fotografías externas del ojo muestran solamente hiperemia conjuntival leve .
Ejemplo 4
Microesferas de formulación B intracamerales
Un perro recibió una inyección intravitreal anteriormente con 50 ul de la formulación de microesfera de la Formulación B en el ojo izquierdo 4 mm detrás del limbo en el cuadrante supero-nasal, el ojo derecho recibió una inyección de microesferas de placebo. En el ojo izquierdo, la IOP se redujo a un máximo de aproximadamente 40% bajo el punto de referencia y no hubo hiperemia conjuntival leve a
moderada localizada en el sitio de la inyección. Los grados de hiperemia en los cuadrantes opuestos se registraron de forma consistente como 0. No se observó reducción de IOP en el ojo derecho que recibió las microesferas placebo.
Ejemplo 5
Implante de bimatoprost intravitreal e intracameral
Se hicieron implantes extrudidos con calor de bimatoprost de liberación sostenida utilizando 45 % peso de resomer R203s (poli-DL-ácido láctico) , 20 % peso de R202H (Poli (DL- láctido) ) , 30 % peso de carga de fármaco, y 5% peso de PEG3350 como cosolvente. El peso total de los implantes en forma de barra realizados fueron de 1.64mg (492.4ug de carga de fármaco) o 800 pg, el último, el implante de forma de barra de tamaño medio midiendo 1 mm de ancho y 2 mm de largo. Los implantes mostraron una liberación in vitro de bimatoprost por un período de cuatro meses .
Intravitreal
Se insertó un implante de bimatoprost en el cuadrante supero-nasal del vitreo anterior del ojo izquierdo del perro, 4 mm detrás del limbo quirúrgico. Se colocó un implante placebo (no bimatoprost) en el ojo contralateral . Hubo una reducción significativa de la IOP (hasta aproximadamente 45% por debajo del punto de referencia) en el ojo izquierdo contra el derecho) . Adicionalmente, hubo una menor hiperemia conjuntival considerable con una colocación de un implante
intravitreal en comparación con la colocación sub-Tenon.
Intracameral
Se insertó un implante de bimatoprost de 800 g en la cámara anterior a través de una incisión biselada en la córnea libre en la parte superior cerca del limbo del ojo derecho; el ojo izquierdo recibió un implante de placebo (no bimatoprost) . Se colocó el implante en la parte superior en el punto de tiempo de 6 horas y se asentó en la parte inferior en la posición en el punto de tiempo, de 6 horas por 24 horas luego de la inserción. Hubo una bioerosión lenta del implante observado y no hubo signos de toxicidad intraocular. Hubo una gran reducción en la IOP que oscila de 60 a 70% por debajo de los registros del punto de referencia observados en las primeras 24 horas y mantenidas a continuación. Véase Figura 7.
El implante liberó aproximadamente 6 g de bimatoprost cada día por 30 días luego de la administración. El implante luego de la administración encajó bien en el pozo del ángulo a lo largo de la red trabecular en la posición 6 en punto. El ángulo de la cámara anterior existe donde la córnea se junta con el iris. En esta ubicación se encuentra la red trabecular que es el sitio donde (en un ojo normal) el humor acuoso se drena desde el ojo. Si el humor acuoso no puede drenarse adecuadamente desde el ojo, se produce una presión intraocular elevada. La Figura 7 es una gráfica de cambio de porcentaje de la presión intraocular de referencia (eje y) del ojo del perro sujeto (eje y) contra el
tiempo en días (eje x) durante el período de 84 días luego de la administración intracameral del implante de bimatoprost de forma de barra, que muestra que una reducción de la IOP de aproximadamente 50% a 60% se mantuvo a través de la observación de períodos de 84 días, que muestran una gran superioridad de este implante único de liberación sostenida sobre la administración de gotas oculares de agente antihipertensivo diario alternativo (al menos una vez cada día por 84 días) para tratar la IOP elevada.
Ejemplo 6
EP2 intracameral e intravitreal
Se evaluó la seguridad y la tolerancia de una inyección intracameral e intravitreal pura del Compuesto A del agonista EP2 (una molécula con un centro quiral) . La formulación utilizó 0.1% de un Compuesto A en una solución salina normal. El nombre químico del Compuesto A es 5-{ (R) -1- [4- ( (S) -1-Hidroxi-hexil) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofen-2-ácido carboxílico isopropil éster, su fórmula química es C26H35 O5S y su peso molecular es 473.63.
Compuesto A
Compuesto A también puede existir en la forma
hidroxilo :
Perro 1 : Inyección intracaraeral
Se llevó a cabo una inyección de 50 microlitros de la formulación del Compuesto A en la cámara anterior del ojo izquierdo, el vehículo en el ojo derecho, utilizando una aguja hipodérmica 27G. Se redujo la IOP a un máximo de aproximadamente 50% del punto de referencia en el ojo derecho. La reducción de la IOP se mantuvo hasta el día 3 en comparación con los registros del ojo contralateral. Hubo un puntaje de hiperemia conjuntival máxima de +0.5 presente cerca del sitio de inyección de ambos ojos en el primer día, y los siguientes registros eran todos 0. No hubo signos de inflamación ocular en los exámenes de seguimiento.
Perro 2 : Inyección vitrea anterior
Se llevó a cabo una inyección de 50 microlitros de la formulación del Compuesto A en el vitreo anterior del ojo izquierdo, ingresando de forma posterior al cuerpo ciliar utilizando una aguja hipodérmica 27G. Se inyectó el vehículo en el ojo derecho. Se redujo la IOP a un máximo de
aproximadamente 30% del punto de referencia en el ojo derecho. La reducción de la IOP se mantuvo hasta el día 3 en comparación con los registros del ojo contralateral . Hubo una hiperemia conjuntival leve hasta el día 3 en ambos ojos localizada en el hemisferio donde ocurrió la inyección. No hubo signos de inflamación ocular en los exámenes de seguimiento .
En resumen, las inyecciones puras del Compuesto A en la cámara anterior y en el vitreo anterior fueron bien toleradas y hubo una reducción de la IOP por varios días tras la inyección única. Además de reducir la IOP, un agonista EP2 y EP4 también puede ser un potente agente neuroprotector.
El Compuesto A puede formularse en microesferas poliméricas biodegradables o en implantes poliméricos biodegradables, utilizando los métodos establecidos en los Ejemplos antemencionados, y administrados de forma intracameral o en el vitreo anterior para proporcionar un efecto de tratamiento de glaucoma antihipertensivo sostenido.
Ejemplo 7
Implantes de latanoprost intracamerales
Se realizó un implante de latanoprost de liberación sostenida (extrusión por calor) que contiene 30% de latanoprost, 40% de RG752s, 20% de RG502s, 5% de Plasdone y 5% de PEG 3350, y se inyectó de forma intracameral en el ojo izquierdo de un perro. Se realizó una incisión biselada en la
posición 11 en punto con un queratomo y el implante de latanoprost se insertó en la cámara anterior. La incisión se cerró utilizando una sutura de 9-0 de vicryl . Hubo una reducción de aproximadamente 50% de la IOP del punto de referencia registrado en este ojo en el punto de tiempo de 24 horas .
Ejemplo 8
Microesferas de formulación A en ácido hialurónico
Las microesferas de la Formulación A con un contenido de fármaco de 23.8% se mezclaron con un ácido hialurónico reticulado (Juvederm) . Utilizando una suspensión ¦ de microesferas basadas en gel, se utilizó una aguja de 27G para inyectar el ojo izquierdo con la microesfera activa, el ojo derecho con el placebo. Se facilitó la inyección utilizando el gel y no hubo paros debido a la obstrucción de la aguja. En el día 1 luego de la inyección, hubo una reducción de 35% en la IOP en el ojo izquierdo en comparación con los valores de referencia. Las microesferas aparecieron agregadas en el gel en el ángulo inferior y hubo una inflamación ocular mínima .
Ejemplo 9
Microesferas e implantes que contienen fármaco antihipertensivo
Se pueden elaborar microesferas biodegradables que contiene un fármaco antihipertensivo de liberación sostenida
para la inyección intracameral o intravitreal anterior para tratar una afección hipertensiva tal como el glaucoma. El fármaco antihipertensivo puede ser uno o más agonistas EP2, tales como los Compuestos A a 0, incluyendo sus sales, ésteres, profármacos y derivados. Como se observará a continuación cada uno de los Compuestos A a H y J tienen al menos un centro quiral. Las microesferas pueden fabricarse con el polímero 75:25 Poli(D,L, láctido-coglicólido) (Resomer RG755, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemania) con un Compuesto (cualquiera de los Compuestos A a 0) con contenido % peso de entre 15 a 25 % peso. Por lo tanto 200 mg de un Compuesto (cualquiera de los compuestos de A a 0) y 600 mg del polímero se disuelven en aproximadamente 6 mi de acetato de etilo. Esta solución luego se agregó a aproximadamente 160 mi 1% PVA de agua a través de una micropipeta mientras se cizallaba. La mezcla luego se centrifuga a aproximadamente 3000 rpm por 5 minutos con un homogenizador Silverson. Luego del cizallamiento, la emulsión blanca lechosa puede obtenerse, la cual se agitó levemente en una tapa por aproximadamente 3 a 5 horas para permitir la evaporación del solvente. La suspensión se pasó luego a través de tamices de 106 xm y 34 µp? para eliminar todas las fracciones mayores a 106 pm y menores a 34 µ?t?. El supernadante se eliminó centrifugando la suspensión a 2000 rpm por 15 min, y se agregaron 10 mi de agua DI para reconstituir las
microesferas . La suspensión de microesfera luego se liofilizó para obtener polvo seco de libre flujo. El vehículo utilizado para suspender las microesferas antes de la inyección puede ser 2% de CMC y 0.1% peso de Tween 80 (polisorbato 80) en 0.9% salino.
Adicionalraente , pueden fabricarse implantes biodegradables de liberación sostenida que contienen un fármaco antihipertensivo para la inyección intracameral o intravítrea anterior para tratar una afección hipertensiva tal como el glaucoma. El fármaco antihipertensivo puede ser uno o más agonistas EP2 , tal como los Compuestos A a O. Los implantes pueden realizarse por extrusión por derretimiento en caliente para contener aproximadamente 30 % peso de Compuesto (cualquiera de los Compuestos de la A a la 0), 40-60% de un polímero biodegradable (D, L- láctido-co-glicólido) (Resomer® RG752s) (PLGA) , 0-20% de un polímero biodegradable poli (D , L- láctido) (Resomer® R202s) (PLA), y 10% de PEG-3350.
El compuesto que contiene implantes de polímeros bioerosionables en este ejemplo puede realizarse por extrusión por derretimiento en caliente utilizando un microextrusor ram impulsado mecánicamente pero también pueden realizarse por compresión directa o fundición por solvente. Los implantes son preferentemente con forma
de bastón, pero también pueden hacerse en cualquier forma geométrica cambiando la extrusión o compresión del molde. Los polímeros (los resomers) se utilizan como se recibieron de Boehringer Ingelheim.
Se mezclan inicialmente el Compuesto (cualquiera de los compuestos de A a 0) y un polvo de resomer de polímero (incluyendo 10 % peso de PEG) utilizando una espátula en una bandeja para pesar por 15 minutos. La mezcla luego se transfiere en un contenedor de acero inoxidable que contiene dos bolas de acero inoxidable de ¼" (0.6 cm) y la mezcla se continúa utilizando un mezclador Turbula por dos ciclos separados de 15 minutos. La mezcla del polvo se mezcla a mano utilizando una espátula entre cada ciclo y luego del ciclo final. El material mezclado luego se compacta en un cilindro del extrusor y el cilindro del extrusor se coloca en el pozo calentado (entre 50 y 55 grados C) del extrusor de pistón y se extruye utilizando boquilla de 500 pm y un número de establecimiento de velocidad de 0.0025. Los implantes de filamento extrudido (con forma de bastón) se cortan en un implante de un miligramo (aproximadamente 3 mm de largo) . Estos implantes biodegradables , de liberación sostenida, pueden administrarse de forma intracameral para proporcionar una IOP reducida de 1 a 6 meses (o más) (efecto
antihipe tensivo)
Compuesto C
quiral
25
l
o
Compuesto I
Compuesto M
Compuesto N
Compuesto 0
Todas las referencias, artículos, publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en la presente se incorporan como referencia en su totalidad.
Mientras que esta invención se ha descrito en relación con varios ejemplos y modalidades específicos, se entenderá que la invención no se limita a éstos y que puede practicarse de forma variada dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (18)
1. Un método para tratar la presión intraocular elevada, caracterizado porque comprende la etapa de la administración intracameral o vitrea anterior a un paciente con presión intraocular elevada (IOP) , de un implante de liberación sostenida que comprende un agente antihipertensivo y un polímero biodegradable donde el implante comprende de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 de porcentaje en peso del agente antihipertensivo y de aproximadamente 50 a aproximadamente 90 de porcentaje en peso del polímero biodegradable, y donde el implante libera cantidades terapéuticamente eficaces del antihipertensivo por un período de tiempo de entre aproximadamente 10 días y aproximadamente 120 días.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el implante puede reducir la IOP de aproximadamente 20% a aproximadamente 70% de la IOP de referencia .
3. Un método para tratar la presión intraocular elevada, caracterizado porque comprende la etapa de la administración intracameral contra la red trabecular, a un paciente con presión intraocular elevada, de un implante de liberación sostenida con forma de bastón que comprende latanoprost o bimatoprost y un polímero biodegradable , donde el implante comprende de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 de porcentaje en peso de latanoprost o bimatoprost y de aproximadamente 50 a 90 de porcentaje en peso del polímero biodegradable, donde el implante libera cantidades terapéuticamente eficaces de latanoprost o bimatoprost por un período de tiempo de entre aproximadamente 10 días y aproximadamente 120 días.
4. Un método para tratar la presión intraocular elevada, caracterizado porque comprende la etapa de la administración intracameral o vitrea anterior a un paciente con presión intraocular elevada, de una pluralidad de microesferas biodegradables de liberación sostenida que tienen un diámetro promedio de entre 30 y 60 micrones, las microesferas comprenden entre aproximadamente 10 a aproximadamente 30 de porcentaje en peso de un agente antihipertensivo y de aproximadamente 70 a aproximadamente 90 de porcentaje en peso de un polímero biodegradable, donde las microesferas liberan cantidades terapéuticamente eficaces del agente antihipertensivo por un período de tiempo de entre aproximadamente 10 días y aproximadamente 120 días.
5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el polímero biodegradable comprende un copolímero poliláctico poliglicólico (PLGA) y/o un polímero del ácido poliláctico (PLA) .
6. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el agente antihipertensivo se selecciona del grupo que consiste en latanoprost, bimatoprost y travoprost y sus sales, ásteres y profármacos.
7. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el agente antihipertensivo se selecciona del grupo que consiste en los Compuestos A a 0, y sus sales, ésteres y profármacos . quiral Compuesto A quiral Compuesto B quiral Compuesto C quiral Compuesto D quiral Compuesto E quiral Compuesto F quiral Compuesto H O Compuesto I Compuesto J Compuesto L Compuesto N Compuesto O
8. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el sistema de administración de fármaco comprende un ácido hialurónico de alta viscosidad.
9. Un método para tratar la presión intraocular elevada, caracterizado porque comprende la etapa de la administración intracameral a un paciente con presión intraocular elevada, de una pluralidad de microesferas biodegradables de liberación sostenida que tienen un diámetro promedio de entre 30 y 60 micrones, las microesferas comprenden entre aproximadamente 10 a aproximadamente 30 de porcentaje en peso de latanoprost y de aproximadamente 70 a aproximadamente 90 de porcentaje en peso de un polímero biodegradable , donde las microesferas liberan cantidades terapéuticamente eficaces de latanoprost por un período de tiempo de entre aproximadamente 10 días y aproximadamente 120 días .
10. Un método para tratar la presión intraocular elevada, caracterizado porque comprende la etapa de la administración intracameral contra la red trabecular, a un paciente con presión intraocular elevada, de un implante de liberación sostenida con forma de bastón que comprende latanoprost y un polímero biodegradable, donde el implante comprende de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 de porcentaje en peso de un agente antihipertensivo y de aproximadamente 50 a aproximadamente 90 de porcentaje en peso del polímero biodegradable, donde el implante libera cantidades terapéuticamente eficaces del latanoprost por un período de tiempo de entre aproximadamente 10 días y aproximadamente 120 días.
11. Una composición farmacéutica para uso intraocular para tratar una afección ocular, caracterizada porque comprende una pluralidad de microesferas biodegradables de liberación sostenida que tienen' un diámetro promedio de entre 30 y 60 micrones, las microesferas comprenden entre aproximadamente 10 a aproximadamente 30 de porcentaje en peso de un agente antihipertensivo y de aproximadamente 70 a aproximadamente 90 de porcentaje en peso de un 5 polímero biodegradable , donde las microesferas liberan cantidades terapéuticamente eficaces del agente antihipertensivo por un período de tiempo de entre aproximadamente 10 días y aproximadamente 120 días.
12. La composición de conformidad con la 0 reivindicación 11, caracterizada porque las microesferas comprenden de aproximadamente 1% a aproximadamente 99% de peso del polímero.
13. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el polímero es 5 un PLGA.
14. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el agente antihipertensivo se selecciona del grupo que consiste en latanoprost, bimatoprost y travoprost y sus sales, 0 ásteres y profármacos.
' 15. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el agente antihipertensivo se selecciona del grupo que consiste en los Compuestos A a O, y sus sales, ásteres y 5 prof rmacos . Compuesto B quiral Compuesto C Compuesto E quiral Compuesto F quiral Compuesto G O Compuesto I 94 Compuesto O
16. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque además comprende un ácido hialurónico de alta viscosidad.
17. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque la afección ocular es glaucoma.
18. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente antihipertensivo se selecciona del grupo que consiste en los Compuestos A a O, y sus sales, ásteres y profármacos . a Compuesto B quiral Compuesto C Compuesto D quiral Compuesto E 15 quiral Compuesto F 25 ?? Compuesto L ??
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