ES2304701T3 - Implantes intraoculares biodegradables que contienen prostamidas. - Google Patents
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Abstract
Un implante intraocular biodegradable que comprende: un componente de prostamida y una matriz polímera biodegradable que libera el fármaco a una velocidad eficaz para la liberación sostenida de una cantidad terapéuticamente eficaz del componente de prostamida durante al menos una semana después de colocar el implante en un ojo, en el que el componente de prostamida comprende un compuesto que tiene la fórmula (I) (Ver fórmula) en la que los enlaces de trazos representan un enlace sencillo o doble, que puede estar en la configuración cis o trans, A es un radical alquileno o alquenileno que tiene de dos a seis átomos de carbono, dicho radical puede estar interrumpido con uno o más radicales óxido y sustituido con uno o más grupos hidroxi, oxo, alquiloxi o alquilcarboxi, en el que dicho radical alquilo comprende de uno a seis átomos de carbono; B es un radical cicloalquilo que tiene de tres a siete átomos de carbono, o un radical arilo seleccionado del grupo que consiste de radicales arilo hidrocarbilo y heteroarilo que tienen de cuatro a diez átomos de carbono, en el que el heteroátomo se selecciona del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; X es --N(R 4 )2 en el que R 4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un radical alquilo inferior que tiene de uno a seis átomos de carbono, (Ver fórmula) en los que R 5 es un radical alquilo inferior que tiene de uno a seis átomos de carbono; Z es =O o representa 2 radicales hidrógeno; uno de R1 y R2 es =O, -OH o un grupo -O(CO)R6, y el otro es -OH o -O(CO)R6, o R1 es =O y R2 es H, en el que R6 es un radical hidrocarburo acíclico saturado o insaturado que tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, o -(CH2)mR7 en el que m es 0 o un número entero de 1 a 10, y R7 es un radical cicloalquilo, que tiene de tres a siete átomos de carbono, o un radical arilo hidrocarbilo o heteroarilo, como se ha definido antes, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Description
Implantes intraoculares biodegradables que
contienen prostamidas.
La presente invención se refiere en general a
dispositivos y a procedimientos para tratar un ojo de un paciente,
y más específicamente a implantes intraoculares que proporcionan la
liberación prolongada de un agente terapéutico en un ojo en el que
se coloca el implante para tratar la hipertensión ocular, tal como
reduciendo o al menos manteniendo la presión intraocular, y a los
procedimientos para fabricar y usar dichos implantes.
Los agentes hipotensores oculares son útiles en
el tratamiento de una serie de diferentes afecciones oculares
hipertensivas, tales como episodios de hipertensión ocular después
de trabeculectomía quirúrgica o láser, glaucoma y como adyuvantes
prequirúrgicos.
El glaucoma es una enfermedad del ojo
caracterizada por el aumento en la presión intraocular. Basándose en
su etiología, el glaucoma se ha clasificado como primario o
secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma
congénito) puede ser de ángulo abierto o agudo o de ángulo cerrado
crónico. El glaucoma secundario resulta de enfermedades oculares
preexistentes tales como uveitis, tumor intraocular o una catarata
extendida.
Las causas subyacentes del glaucoma primario
todavía no se conocen. La tensión intraocular elevada se debe a la
obstrucción del flujo de salida del humor acuoso. En el glaucoma de
ángulo abierto crónico, la cámara anterior y sus estructuras
anatómicas aparecen normales, pero el drenaje del humor acuoso está
impedido. En el glaucoma de ángulo cerrado crónico o agudo, la
cámara anterior es poco profunda, el ángulo de filtración está
estrechado y el iris puede obstruir la malla trabecular en la
entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede
empujar la raíz del iris hacia adelante contra el ángulo y puede
producir bloqueo de la pupila y así precipitar un ataque agudo. Los
ojos con ángulos de la cámara anterior estrechos tienen
predisposición a ataques de glaucoma agudo de ángulo cerrado con
diferentes grados de gravedad.
El glaucoma secundario se produce por cualquier
interferencia en el flujo de humor acuoso de la cámara posterior a
la cámara anterior y posteriormente al canal de Schlemm. La
enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede evitar el
escape acuoso produciendo sinequia posterior completa en la bomba
del iris y puede taponar el canal de drenaje con exudados. Otras
causas comunes son los tumores intraoculares, cataratas extendidas,
oclusión de la vena retinal central, traumatismo en los ojos,
procedimientos operatorios y hemorragia intraocular.
Considerando todos los tipos juntos, el glaucoma
se produce en aproximadamente 2% de todas las personas por encima
de la edad de 40 años y puede ser asintomático durante años antes de
progresar a una pérdida de visión rápida. En los casos en los que
la cirugía no está indicada, tradicionalmente los antagonistas de
receptores beta adrenérgicos han sido los fármacos de elección para
tratar el glaucoma.
Las prostaglandinas pronto se consideraron
potentes hipertensores oculares; sin embargo, las pruebas acumuladas
en las últimas dos décadas muestran que algunas prostaglandinas son
agentes hipotensores oculares muy eficaces y son perfectamente
adecuados para el tratamiento médico del glaucoma a largo plazo.
(Véase, por ejemplo, Starr, M. S., Exp. Eye Res. 1971, 11,
pp. 170-177; Bito, L. Z. Biological Protection with
Prostaglandins, Cohen, M. M., ed., Boca Raton, Fla., CRC Press
Inc.de 1985, pp. 231-252; y Bito, L. Z., Applied
Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas, Drance, S. M.
and Neufeld, A. H. eds., New York, Grune & Strattonde 1984, pp.
477-505). Dichas prostaglandinas incluyen
PGF_{2\alpha}, PGF_{1\alpha}, PGE_{2}, y algunos ésteres
solubles en lípidos, tales como los ésteres de alquilo C_{1} a
C_{5}, p. ej. el éster de 1-isopropilo, de dichos
compuestos.
En la patente de EE.UU. nº 4.599.353 se ha
descrito que algunas prostaglandinas, en particular PGE_{2} y
PGF_{2\alpha} y los ésteres de alquilo C_{1} a C_{5} del
último compuesto, tienen actividad hipotensora ocular y se
recomendaban para usar en el tratamiento del glaucoma.
Aunque el mecanismo preciso todavía no se
conoce, los resultados experimentales recientes indican que la
reducción en la presión intraocular inducida por la prostaglandina
resulta de un mayor flujo de salida uveoescleral [Nilsson y col.,
Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 28(suppl),
284(1987)].
Se ha mostrado que el éster de isopropilo de la
PGF_{2\alpha} tiene una potencia hipotensora significativamente
mayor que el compuesto original, lo que se atribuía su penetración
más eficaz a través de la córnea. En 1987, este compuesto se
describió como "el agente hipotensor ocular más potente nunca
descrito" [Véase, por ejemplo, Bito, L. Z., Arch.
Ophthalmol. 105, 1036 (1987), y Siebold y col., Prodrug
5, 3 (1989)].
Aunque parece que las prostaglandinas carecen de
efectos secundarios intraoculares significativos, la hiperemia de
superficie ocular (conjuntival) y la sensación de cuerpo extraño se
han asociado sistemáticamente con el uso tópico de dichos
compuestos, en particular de la PGF_{2\alpha} y sus profármacos,
p. ej. su éster de 1-isopropilo, en seres humanos.
El potencial clínico de las prostaglandinas en el tratamiento de
afecciones asociadas con la presión ocular elevada, p. ej. el
glaucoma, está muy limitado por estos efectos secundarios.
Algunas prostaglandinas y sus análogos y
derivados, tales como el derivado de PGF_{\alpha2} latanoprost,
vendido con la marca registrada Xalatan®, se han establecido como
compuestos útiles para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma.
Sin embargo, el latanoprost, la primera prostaglandina aprobada por
la Administración Federal de alimentos y fármacos de Estados Unidos
para esta indicación, es un derivado de prostaglandina que tiene el
efecto secundario indeseable de producir un aumento del pigmento
marrón en el iris del 5-15% de los ojos humanos. El
cambio de color da como resultado un mayor número de melanosomas
(gránulos de pigmento) con melanocitos del iris. Véase, por
ejemplo, Watson y col., Ophthalmology 103:126 (1996). Aunque
todavía no se sabe si este efecto tiene ramificaciones clínicas
adicionales y perjudiciales, sólo desde el punto de vista
cosmético, estos efectos secundarios no son deseables.
Se describen algunas fenil y fenoxi mono, tri y
tetra norprostaglandinas y sus 1-ésteres en la solicitud de patente
europea 0364417, como útiles en el tratamiento del glaucoma o la
hipertensión ocular.
En una serie de solicitudes de patente de
Estados Unidos concedida a Allergan Inc., se describen ésteres de
prostaglandina con elevada actividad hipotensora ocular acompañada
con o sin o sustancialmente pocos efectos secundarios. La solicitud
de patente de EE.UU. nº de serie (USSN) 386.835 (presentada el 27 de
julio de 1989), se refiere a determinadas
11-acil-prostaglandinas, tales como
11-pivaloil, 11-acetil,
11-isobutiril, 11-valeril y
11-isovaleril-PGF_{2\alpha}. Se
describen 15-acil-prostaglandinas
reductoras de la presión intraocular en el nº serie de EE.UU.
357.394 (presentada el 25 de mayo de 1989). Igualmente, se sabe que
los 11,15-9,15- y 9,11-diésteres de
prostaglandinas, por ejemplo la
11,15-dipivaloil-PGF_{2\alpha}
tienen actividad hipotensora ocular. Véanse, el documento nº de
serie de EE.UU. 385.645 presentado el 27 de julio de 1990, ahora
patente de EE.UU. nº 4.494.274; 584.370 que es una continuación del
nº de serie de EE.UU. 386.312, y el nº de serie de EE.UU. 585.284,
ahora patente de EE.UU. nº 5.034.413 que es una continuación del nº
de serie EE.UU. nº 386.834, cuyas solicitudes originales se
presentaron el 27 de julio de 1989.
Woodward y col., patente de EE.UU. nº 5.688.819
y 6.403.649, describen algunos compuestos de ácido
ciclopentanoheptanoico, 2-cicloalquilo o
arilalquilo, como hipotensores oculares. Estos compuestos, que se
pueden caracterizar adecuadamente como lípidos hipotensores, son
eficaces para tratar la hipertensión ocular.
Como ejemplo, se ha descubierto que el análogo
de prostamida, bimatoprost, es eficaz para reducir la presión
intraocular, posiblemente aumentando el flujo de salida de humor
acuoso del ojo (Woodward y col., AGN 192024 (Lumigan®): A Synthetic
Prostamide Analog that Lowers Primate Intraocular Pressure by Virtue
of Its Inherent Pharmacological Activity, ARVO 2002;
(CD-ROM):POS; Chen y col., Lumigan®: A Novel Drug
for Glaucoma Therapy, Optom In Pract,
3:95-102 (2002); Coleman y col., A
3-Month Randomized Controlled Trial of Bimatoprost
(LUMIGAN) versus Combined Timolol and Dorzolamide (Cosopt) in
Patients with Glaucoma or Ocular Hypertension, Ophthalmology
110(12): 2362-8 (2003); Brubaker, Mechanism
of Action of Bimatoprost (Lumigan^{TM}), Surv Ophthalmol
45 (Suppl 4):S347-S351 (2001); y Woodward y col.,
The Pharmacology of Bimatoprost (Lumigan^{TM}), Surv.
Ophthalmol. 45 (Suppl 4) S337-S345 (2001).
El bimatoprost es un análogo (p. ej., un
derivado estructural) de una prostamida natural. El nombre químico
del bimatoprost es la
(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-Dihidroxi-2-[(1E,3S)-3-hidroxi-5-fenil-1-pentenil]ciclopentil]-5-N-etilheptenamida,
y tiene un peso molecular de 415,58. Su fórmula molecular es
C_{25}H_{37}NO_{4}. El bimatoprost está disponible en una
solución oftálmica tópica con el nombre comercial de Lumigan®
(Allergan, Inc.). Cada ml de solución contiene 0,3 mg de
bimatoprost como agente activo, 0,05 mg de cloruro de benzalconio
(BAK) como conservante y cloruro sódico, fosfato sódico, dibásico;
ácido cítrico; y agua purificada como agentes inactivos.
Los implantes biocompatibles para colocarse en
el ojo se han descrito en una serie de patentes, tales como las
patentes de EE.UU. nº 4.521.210; 4.853.224; 4.997.652; 5.164.188;
5.443.505; 5.501.856; 5.766.242; 5.824.072; 5.869.079; 6.074.661;
6.331.313; 6.369.116; y 6.699.493.
Sería ventajoso proporcionar sistemas de
suministro de fármaco implantables en el ojo, tales como implantes
intraoculares, y procedimientos para usar dichos sistemas, que
fueran capaces de liberar un agente terapéutico, tal como un agente
hipotensor, a una velocidad controlada o sostenida durante periodos
de tiempo prolongados y en cantidades con pocos o sin efectos
secundarios negativos.
La presente invención proporciona nuevos
sistemas de suministro de fármacos y procedimientos para fabricar y
usar dichos sistemas, para la liberación de fármaco prolongada o
sostenida en un ojo, por ejemplo, para lograr uno o más de los
efectos terapéuticos deseados. Los sistemas de suministro de
fármacos están en forma de implantes o elementos de implante que se
pueden colocar en un ojo. Los presentes sistemas y procedimientos
proporcionan de forma ventajosa tiempos de liberación prolongados de
uno o más agentes terapéuticos. Por lo tanto, el paciente en cuyo
ojo se ha colocado el implante recibe una cantidad terapéutica de un
agente durante un periodo de tiempo largo o prolongado sin requerir
administraciones adicionales del agente. Por ejemplo, el paciente
tiene un nivel sustancialmente constante del agente terapéuticamente
activo disponible para el tratamiento constante del ojo a lo largo
de un periodo de tiempo relativamente largo, es decir, del orden de
al menos una semana, por ejemplo, entre aproximadamente dos y
aproximadamente seis meses después de recibir el implante. Dichos
tiempos de liberación prolongados facilitan la obtención de
resultados de tratamiento satisfactorios.
Los implantes intraoculares de acuerdo con la
descripción del presente documento comprenden un componente
terapéutico y un componente de liberación sostenida del fármaco
asociado con el componente terapéutico. De acuerdo con la presente
invención, el componente terapéutico comprende, consiste
esencialmente de, o consiste de un componente de prostamida, tal
como un derivado de prostamida que es eficaz para reducir o mantener
una presión intraocular reducida en un ojo con hipertensión. El
componente de liberación sostenida del fármaco está asociado con el
componente terapéutico para la liberación sostenida de una cantidad
del componente de prostamida en un ojo en el que se coloca el
implante. La cantidad del componente de prostamida se libera en el
ojo durante un periodo de tiempo mayor que aproximadamente una
semana después de colocar el implante en el ojo, y es eficaz para
tratar o reducir al menos un síntoma de una afección ocular en el
ojo. De forma ventajosa, los presentes implantes intraoculares
pueden ser eficaces para aliviar un ojo con hipertensión reduciendo
la presión intraocular del ojo o manteniendo la presión intraocular
en un nivel reducido.
En una realización, los implantes intraoculares
comprenden el componente de prostamida y una matriz polímera
biodegradable. El componente de prostamida está asociado con una
matriz polímera biodegradable que libera el fármaco a una velocidad
eficaz para la liberación sostenida desde el implante de una
cantidad del componente de prostamida, para tratar una afección
ocular. El implante intraocular es biodegradable o bioerosionable y
proporciona una liberación sostenida del componente de prostamida en
un ojo durante periodos de tiempo prolongados, es decir, más de una
semana, por ejemplo, durante aproximadamente tres meses o más y de
hasta aproximadamente seis meses o más.
El componente de polímero biodegradable de los
implantes anteriores puede ser una mezcla de polímeros
biodegradables, en la que al menos uno de los polímeros
biodegradables es un polímero de poli(ácido láctico) que tiene un
peso molecular menor de 64 kiloDaltons (kDa). Además o
alternativamente, los implantes anteriores pueden comprender un
primero polímero biodegradable de poli(ácido láctico) y un segundo
polímero diferente biodegradable de un poli(ácido láctico). Además,
los implantes anteriores pueden comprender una mezcla de diferentes
polímeros biodegradables, cada polímero biodegradable con una
viscosidad inherente en el intervalo de aproximadamente 0,2
decilitros/gramo (dl/g) a aproximadamente 1,0 dl/g.
El componente de prostamida de los implantes
descritos en el presente documento puede incluir derivados de
prostamida, tales como un análogo de prostamida, que sean eficaces
para tratar afecciones oculares. Un ejemplo de un derivado de
prostamida adecuado es el bimatoprost o una sal del mismo. Además,
el componente terapéutico de los presentes implantes puede incluir
uno o más agentes terapéuticos adicionales y diferentes que pueden
ser eficaces para tratar una afección ocular.
Un procedimiento para fabricar los presentes
implantes implica combinar o mezclar el componente de prostamida
con un polímero o polímeros biodegradables. La mezcla después se
puede extrudir o comprimir para formar una única composición. La
composición única después se puede procesar para formar implantes
individuales adecuados para colocarse en un ojo de un paciente.
Los implantes se pueden colocar en una región
ocular para tratar una variedad de afecciones oculares. Por
ejemplo, los implantes pueden ser eficaces para reducir la
hipertensión ocular, y por lo tanto pueden ser eficaces para
reducir al menos un síntoma de una afección ocular asociada con una
presión intraocular elevada.
Los kits de acuerdo con la presente invención
pueden comprender uno o más de los presentes implantes, e
instrucciones para usar los implantes. Por ejemplo, las
instrucciones pueden explicar cómo administrar los implantes a un
paciente, y los tipos de afecciones que pueden ser tratadas con los
implantes.
Todas y cada una de las características
descritas en el presente documento, y todas y cada una de las
combinaciones de dos o más de dichas características, están
incluidas en el alcance de la presente invención, con la condición
de que las características incluidas en dicha combinación no sean
mutuamente inconsistentes. Además, cualquier característica o
combinación de características se puede excluir específicamente de
cualquier realización de la presente invención.
Se presentan aspectos y ventajas adicionales de
la presente invención en la siguiente descripción y
reivindicaciones, en particular cuando se consideran junto con los
dibujos que acompañan.
Como se describe en el presente documento, la
administración controlada y sostenida de un agente terapéutico
mediante el uso de uno o más implantes intraoculares puede mejorar
el tratamiento de afecciones oculares indeseables. Los implantes
comprenden una composición polímera farmacéuticamente aceptable y se
formulan para liberar uno o más agentes farmacéuticamente activos,
tales como una prostamida, un derivado de prostamida, tal como un
análogo de prostamida, u otro agente que reduce de la presión
intraocular, a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. Los
implantes son eficaces para proporcionar una dosificación
terapéuticamente eficaz del agente o agentes directamente en una
región del ojo para tratar o prevenir una o más afecciones oculares
indeseables. Por lo tanto, con una sola administración, los agentes
terapéuticos estarán disponibles en el sitio donde son necesarios y
se mantendrán durante un periodo de tiempo prolongado, en lugar de
someter al paciente a inyecciones repetidas o administraciones
repetidas de gotas tópicas.
Un implante intraocular de acuerdo con la
descripción del presente documento comprende un componente
terapéutico y un componente de liberación sostenida del fármaco
asociado con el componente terapéutico. De acuerdo con la presente
invención, el componente terapéutico comprende, consiste
esencialmente de, o consiste de un componente de prostamida. El
componente de liberación sostenida del fármaco está asociado con el
componente terapéutico para la liberación sostenida de una cantidad
eficaz del componente de prostamida en un ojo en el que se coloca
el implante. La cantidad del componente de prostamida se libera en
el ojo durante un periodo de tiempo mayor que una semana después de
colocar el implante en el ojo, y es eficaz para tratar o reducir un
síntoma de una afección ocular.
Para los propósitos de esta descripción, se usan
los siguientes términos definidos en esta sección, salvo que el
contexto de la palabra indique un significado diferente.
Tal como se usa en el presente documento, un
"implante intraocular" se refiere a un dispositivo o elemento
que está estructurado, diseñado o configurado de otra forma, para
colocarse en un ojo. Los implantes intraoculares en general son
biocompatibles con el estado fisiológico del ojo y no producen
efectos secundarios adversos. Los implantes intraoculares se pueden
colocar en un ojo sin alterar la visión del ojo.
Tal como se usa en el presente documento, un
"componente terapéutico" se refiere a una parte de un implante
intraocular que comprende uno o más agentes o sustancias
terapéuticas usados para tratar una afección médica del ojo. El
componente terapéutico puede ser una región discreta de un implante
intraocular, o se puede distribuir de forma homogénea por todo el
implante. Los agentes terapéuticos del componente terapéutico son
normalmente oftálmicamente aceptables, y se proporcionan en una
forma que no produce reacciones adversas cuando el implante se
coloca en un ojo.
Tal como se usa en el presente documento, un
"componente de prostamida" se refiere a una parte de un
implante intraocular que comprende una o más prostamidas, uno o más
derivados de prostamida, tal como un análogo de prostamida, sales
de los mismos y mezclas de los mismos. Un derivado de prostamida es
un compuesto que contiene los elementos esenciales de la prostamida
de la cual deriva con el fin de proporcionar un efecto terapéutico.
Un derivado de prostamida incluye análogos de prostamida, y se puede
identificar usando cualquier procedimiento convencional conocido
para las personas expertas en la materia, usado para evaluar la
eficacia de una prostamida. Por ejemplo, los derivados de
prostamida terapéuticamente eficaces se pueden identificar aplicando
el derivado de prostamida a un ojo con presión intraocular elevada,
y evaluando si la presión intraocular disminuye después de la
aplicación. Un componente de prostamida también puede incluir uno o
más análogos de prostaglandina.
Tal como se usa en el presente documento, un
"componente de liberación sostenida del fármaco" se refiere a
una parte del implante intraocular que es eficaz para proporcionar
una liberación sostenida de los agentes terapéuticos del implante.
Un componente de liberación sostenida del fármaco puede ser una
matriz polímera biodegradable, o puede ser un recubrimiento que
cubre una región central del implante que comprende un componente
terapéutico.
Tal como se usa en el presente documento,
"asociado con" significa mezclado con, dispersado en, acoplado
a, que recubre o que rodea.
Tal como se usa en el presente documento, una
"región ocular" o "sitio ocular" se refiere en general a
cualquier área del globo ocular, incluyendo el segmento anterior y
posterior del ojo, y el cual en general incluye, pero no se limita
a cualquier tejido funcional (p. ej., para la visión) o estructural
en el globo ocular, o tejidos o capas celulares que revisten
parcial o completamente el interior o exterior del globo ocular.
Los ejemplos específicos de las áreas del globo ocular en una región
ocular incluyen la cámara anterior, la cámara posterior, la cavidad
vítrea, el coroide, el espacio spracoroidal, la conjuntiva, el
espacio subconjuntival, el espacio episcleral, el espacio
intracorneal, el espacio epicorneal, la esclerótica, la pars plana,
regiones avasculares inducidas por cirugía, la mácula y la
retina.
Tal como se usa en el presente documento, una
"afección ocular" es una enfermedad, dolencia o afección que
afecta o implica el ojo o una de las partes o regiones del ojo. En
líneas generales, el ojo incluye el globo ocular y los tejidos y
fluidos que constituyen el globo ocular, los músculos perioculares
(tales como los músculos oblicuos y rectos) y la parte del nervio
óptico que está en o es adyacente al globo ocular.
Una afección ocular anterior es una enfermedad,
dolencia o afección que afecta o que implica una región o sitio
ocular anterior (es decir, parte delantera del ojo), tal como un
músculo periocular, un párpado o un tejido o fluido del globo
ocular que está situado anterior a la pared posterior de la cápsula
del cristalino o músculos ciliares. Por lo tanto, una afección
ocular anterior afecta o implica principalmente la conjuntiva, la
córnea, la cámara anterior, el iris, la cámara posterior (detrás de
la retina pero delante de la pared posterior de la cápsula
cristalina), las lentes o la cápsula cristalina y los vasos
sanguíneos y nervios que vascularizan o inervan una región o sitio
ocular anterior.
Por lo tanto, una afección ocular anterior puede
incluir una enfermedad, dolencia o afección, tal como por ejemplo,
afaquia; pseudoafaquia; astigmatismo; blefarospasmo; catarata;
enfermedades conjuntivales; conjuntivitis; enfermedades de la
córnea; úlcera de la córnea; síndromes del ojo seco; enfermedades de
los párpados; enfermedades del aparato lacrimal; obstrucción del
conducto lacrimal; miopía; presbicia; trastornos de la pupila;
trastornos refractarios y estrabismo. El glaucoma también se puede
considerar que es una afección ocular anterior porque un objetivo
clínico del tratamiento del glaucoma puede ser reducir una
hipertensión del fluido acuoso en la cámara anterior del ojo (es
decir, reducir la presión intraocular).
Una afección ocular posterior es una enfermedad,
dolencia o afección que afecta o implica principalmente una región
o sitio ocular posterior tal como el coroide o la esclerótica (en
una posición posterior a un plano a través de la pared posterior de
la cápsula cristalina), el vítreo, cámara vítrea, retina, nervio
óptico (es decir, el disco óptico) y vasos sanguíneos y nervios que
vascularizan o inervan una región o sitio ocular posterior.
Por lo tanto, una afección ocular posterior
puede incluir una enfermedad, dolencia o afección, tal como por
ejemplo, neurorretinopatía macular aguda; enfermedad de Behcet;
neovasularización coroidal; uveítis diabética; histoplasmosis;
infecciones, tales como infecciones fúngicas o causadas por virus;
degeneración macular, tal como degeneración macular aguda,
degeneración macular relacionada con la edad no exudativa y
degeneración macular relacionada con la edad exudativa; edema, tal
como edema macular, edema macular cistoide y edema macular
diabético; coroiditis multifocal; traumatismo ocular que afecta a un
sitio o ubicación ocular posterior; tumores oculares; trastornos de
la retina, tales como oclusión de la vena retinal central,
retinopatía diabética (incluyendo la retinopatía diabética
proliferativa), vitreorretinopatía proliferativa (VRP), enfermedad
oclusiva arterial retinal, desprendimiento de la retina, enfermedad
retinal uveítica; oftalmia simpatética; síndrome de Vogt
Koyanagi-Harada (VKH); difusión uveal; una afección
ocular posterior causada por o influida por un tratamiento ocular
con láser; afecciones oculares posteriores causadas o influidas por
una terapia fotodinámica, fotocoagulación, retinopatía por
radiación, trastornos de la membrana epirretinal, oclusión de la
rama de la vena retinal; neuropatía óptica isquémica anterior,
disfunción retinal no debida a retinopatía diabética, retinitis
pigmentosa y glaucoma. El glaucoma se puede considerar una afección
ocular posterior porque el objetivo terapéutico es prevenir la
pérdida de o reducir la aparición de pérdida de visión debida a daño
o a pérdida de células retinales o células del nervio óptico (es
decir, neuroprotección).
La expresión "polímero biodegradable" se
refiere a un polímero o a polímeros que se degradan in vivo,
y en los que la erosión del polímero o polímeros a lo largo del
tiempo ocurre de forma simultánea o posterior a la liberación del
agente terapéutico. Se excluyen específicamente de la expresión
"polímero biodegradable" los hidrogeles tales como
metilcelulosa que actúan para liberar el polímero por hinchamiento
del polímero. Los términos "biodegradable" y
"bioerosionable" son equivalentes y se usan de forma
intercambiable en el presente documento. Un polímero biodegradable
puede ser un homopolímero, un copolímero o un polímero que comprende
más de dos unidades polímeras diferentes.
El término "tratar", "que trata" o
"tratamiento" tal como se usa en el presente documento, se
refiere a la reducción o resolución o prevención de una afección
ocular, lesión o daño ocular, o a promover la curación de tejido
ocular herido o dañado. Normalmente un tratamiento es eficaz para
reducir al menos un síntoma de una afección ocular, lesión o daño
ocular.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" tal como se usa en el presente documento, se refiere al
nivel o cantidad de agente necesario para tratar una afección
ocular o reducir o prevenir lesión o daño ocular sin causar al ojo
o a una región del ojo efectos secundarios negativos o adversos
significativos. En vista de lo anterior, una cantidad
terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico, tal como una
prostamida o un derivado de prostamida, es una cantidad que es
eficaz para reducir al menos un síntoma de una afección ocular.
Se han desarrollado implantes intraoculares que
pueden liberar cargas de fármaco a lo largo de diferentes periodos
de tiempo. Estos implantes, cuando se insertan en un ojo, tal como
el vítreo de un ojo, proporcionan niveles terapéuticos de un
componente de prostamida durante periodos de tiempo prolongados (p.
ej., durante aproximadamente 1 semana o más). Los implantes
descritos son eficaces para tratar afecciones oculares, tales como
afecciones oculares asociadas con la presión intraocular elevada, y
más específicamente para reducir al menos un síntoma del
glaucoma.
En una realización de la presente invención, un
implante intraocular comprende una matriz polímera biodegradable.
La matriz polímera biodegradable es un tipo de componente de
liberación sostenida del fármaco. La matriz polímera biodegradable
es eficaz en la formación de un implante intraocular biodegradable.
El implante intraocular biodegradable comprende un componente de
prostamida asociado con la matriz polímera biodegradable. La matriz
se degrada a una velocidad eficaz para la liberación sostenida de
una cantidad del componente de prostamida durante un tiempo mayor
que aproximadamente una semana desde el momento en que el implante
se coloca en la región ocular o sitio ocular, tal como el vítreo de
un ojo.
El componente de prostamida del implante incluye
uno o más tipos de prostamidas, derivados de prostamidas, sales de
los mismos y mezclas de los mismos. En algunos implantes, el
componente de prostamida comprende un compuesto que tiene la
fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los enlaces de trazos
representan un enlace sencillo o doble, que puede estar en la
configuración cis o trans, A es un radical alquileno o alquenileno
que tiene de dos a seis átomos de carbono, cuyo radical puede estar
interrumpido con uno o más radicales óxido y sustituido con uno o
más grupos hidroxi, oxo, alquiloxi o alquilcarboxi, en el que dicho
radical alquilo comprende de uno a seis átomos de carbono; B es un
radical cicloalquilo que tiene de tres a siete átomos de carbono, o
un radical arilo seleccionado del grupo que consiste de radicales
arilo hidrocarbilo y heteroarilo que tienen de cuatro a diez átomos
de carbono, en el que el heteroátomo se selecciona del grupo que
consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; X es un radical
seleccionado del grupo que consiste de - -OR^{4} y
- -N(R^{4})_{2} en los que R^{4} se
selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un radical alquilo
inferior que tiene de uno a seis átomos de
carbono,
en los que R^{5} es un radical
alquilo inferior que tiene de uno a seis átomos de carbono; Z es =O
o representa 2 radicales hidrógeno; uno de R_{1} y R_{2} es =O,
- -OH o un grupo -O(CO)R_{6}, y el otro
es -OH o -O(CO)R_{6}, o R_{1} es =O y R_{2} es
H, en el que R_{6} es un grupo hidrocarburo acíclico saturado o
insaturado que tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, o
-(CH_{2})_{m}R_{7} en el que m es 0 o un número entero
de 1 a 10, y R_{7} es radical cicloalquilo, que tiene de tres a
siete átomos de carbono, o un radical arilo hidrocarbilo o
heteroarilo, como se ha definido antes, o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable, con la condición, sin embargo, de que
cuando B no está sustituido con un radical que contiene heteroátomo
colgante y Z es =O, entonces X no es
-OR^{4}.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la invención son las formadas a
partir de ácidos que forman sales de adición no tóxicas que
contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como las
sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato o
bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, maleato, fumarato,
oxalato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, sacarato y
p-toluenosulfonato.
En implantes más específicos, el compuesto del
componente de prostamida tiene la siguiente fórmula (II)
en la que y es 0 ó 1, x es 0 ó 1 y
x+y no son ambos 1, Y es un radical seleccionado del grupo que
consiste de alquilo, halógeno, nitro, amino, tiol, hidroxi,
alquiloxi, alquilcarboxi y alquilo sustituido con halógeno, en los
que dicho radical alquilo comprende de uno a seis átomos de carbono,
n es 0 o un número entero de 1 a 3 y R_{3} es =O, -OH o
-O(CO)R_{6}.
En implantes adicionales, el compuesto del
componente de prostamida tiene la siguiente fórmula (III)
en la que las líneas de rayas
indican la configuración \alpha y los triángulos negros indican la
configuración
\beta.
En algunos implantes, el compuesto del
componente de prostamida tiene la siguiente fórmula (IV)
en la que Y^{1} es Cl o
trifluorometilo, tal como el compuesto que tiene la siguiente
fórmula
(V)
y los ésteres de 9- y/o 11- y/o 15-
de los
mismos.
Al menos en un tipo de implante intraocular, el
componente de prostamida comprende un compuesto que tiene la
siguiente fórmula (VI)
El compuesto que tiene la fórmula VI también se
conoce como bimatoprost y está disponible al público en una
solución oftálmica tópica con el nombre comercial Lumigan®
(Allergan, Inc., CA).
Por lo tanto, el implante puede comprender un
componente terapéutico que comprende, consiste esencialmente de, o
consiste de bimatoprost, una sal del mismo, o mezclas de los
mismos.
El componente de prostamida puede estar en una
forma de partículas o polvo y puede estar atrapado por la matriz
polímera biodegradable. Normalmente, las partículas de prostamida
tendrán un tamaño medio eficaz menor de aproximadamente 3000
manómetros. En algunos implantes, las partículas pueden tener un
tamaño medio de partículas eficaz de aproximadamente un orden de
magnitud menor que 3000 nanómetros. Por ejemplo, las partículas
pueden tener un tamaño medio de partículas eficaz menor que
aproximadamente 500 nanómetros. En implantes adicionales, las
partículas pueden tener un tamaño medio de partículas eficaz menor
que aproximadamente 400 nanómetros, y en otras realizaciones más,
un tamaño menor que aproximadamente 200 nanómetros.
El componente de prostamida del implante
preferiblemente es de aproximadamente 10% a 90% en peso del
implante. Más preferiblemente, el componente de prostamida es de
aproximadamente 20% a aproximadamente 80% en peso del implante. En
una realización preferida, el componente de prostamida comprende
aproximadamente 20% en peso del implante (p. ej., 15%-25%). En otra
realización, el componente de prostamida comprende aproximadamente
50% en peso del implante.
Los materiales o composiciones polímeras
adecuados para usar en el implante, incluyen los materiales que son
compatibles, es decir biocompatibles, con el ojo de modo que no
produzcan una interferencia sustancial con el funcionamiento o la
fisiología del ojo. Dichos materiales preferiblemente son al menos
parcialmente y más preferiblemente sustancial y completamente
biodegradables o bioerosionables.
Los ejemplos de materiales polímeros útiles
incluyen, sin limitación, los materiales derivados de y/o que
incluyen ésteres orgánicos y éteres orgánicos, que cuando se
degradan dan como resultado productos de degradación
fisiológicamente aceptables, incluyendo los monómeros. También
pueden tener uso materiales polímeros derivados de y/o que incluyen
anhídridos, amidas, ortoésteres y similares, por sí mismos o
combinados con otros monómeros. Los materiales polímeros pueden ser
polímeros de adición o de condensación, de forma ventajosa polímeros
de condensación. Los materiales polímeros pueden estar reticulados
o no reticulados, por ejemplo, sólo ligeramente reticulados, tal
como menos de aproximadamente 5%, o menos de aproximadamente 1% del
material polímero está reticulado. En su mayoría, además de carbono
e hidrógeno, los polímeros incluirán al menos uno de oxígeno o
nitrógeno, de forma ventajosa oxígeno. El oxígeno puede estar
presente como oxi, p. ej., hidroxi o éter, carbonilo, p. ej., no
oxo-carbonilo, tal como éster de ácido carboxílico,
y similares. El nitrógeno puede estar presente como amida, ciano y
amino. Los polímeros expuestos en Heller, Biodegradable Polymers in
Controlled Drug Delivery, In: CRC Critical Reviews in Therapeutic
Drug Carrier Systems, Vol. 1, CRC Press, Boca Raton, FL 1987, pp
39-90, que describen la encapsulación para el
suministro controlado de fármaco, pueden ser útiles en los presente
implantes.
Tienen un interés adicional los polímeros de
ácidos carboxílicos hidroxialifáticos, sean homopolímeros o
copolímeros, y los polisacáridos. Los poliésteres de interés
incluyen polímeros de ácido D-láctico, ácido
L-láctico, ácido láctico racémico, ácido glicólico,
policaprolactona y combinaciones de los mismos. En general, usando
el L-lactato o D-lactato, se logra
un polímero o material polímero que se erosiona lentamente, mientras
que la erosión se potencia sustancialmente con el racemato del
lactato.
Entre los polisacáridos útiles están, sin
limitación, el alginato de calcio y celulosas funcionalizadas, en
particular ésteres de carboximetilcelulosa caracterizados por ser
insolubles en agua, y un peso molecular de aproximadamente 5 kD a
500 kD, por ejemplo.
Otros polímeros de interés incluyen, sin
limitación, poli(alcohol vinílico), poliésteres, poliéteres y
combinaciones de los mismos que sean compatibles, y pueden ser
biodegradables y/o bioerosionables.
Algunas características preferidas de los
polímeros o materiales polímeros para usar en la presente invención
pueden incluir biocompatibilidad, compatibilidad con el componente
terapéutico, facilidad de uso del polímero para fabricar los
sistemas de liberación del fármaco de la presente invención, una
semivida en el entorno fisiológico de al menos aproximadamente 6
horas, preferiblemente mayor que aproximadamente un día, no
aumentando significativamente la viscosidad del vítreo y la
insolubilidad en agua.
Los materiales polímeros biodegradables que se
incluyen para formar la matriz están sujetos de forma conveniente a
la inestabilidad enzimática o hidrolítica. Los polímeros solubles en
agua pueden estar reticulados con reticulaciones inestables
hidrolíticas o biodegradables para proporcionar polímeros insolubles
en agua útiles. El grado de estabilidad puede variar ampliamente,
dependiendo de la elección del monómero, si se usa un homopolímero o
copolímero, usando mezclas de polímeros, y de si el polímero
incluye grupos ácidos terminales.
Igual de importante que el control de la
biodegradación del polímero y por lo tanto el perfil de liberación
prolongada del implante, es el peso molecular medio relativo de la
composición polímera usada en el implante. Se pueden incluir
diferentes pesos moleculares de igual o diferente composiciones
polímeras en el implante para modular el perfil de liberación. En
algunos implantes, el peso molecular medio relativo del polímero
estará en el intervalo de aproximadamente 9 a aproximadamente 64 kD,
normalmente de aproximadamente 10 a aproximadamente 54 kD, y de
forma más habitual de aproximadamente 12 a aproximadamente 45
kD.
En algunos implantes, se usan copolímeros de
ácido glicólico y ácido láctico, en los que la velocidad de
biodegradación se controla por la relación de ácido glicólico a
ácido láctico. El copolímero que se degrada más rápidamente tiene
cantidades casi iguales de ácido glicólico y ácido láctico. Los
homopolímeros o los copolímeros que tienen relaciones que no son
iguales, son más resistentes a la degradación. La relación de ácido
glicólico a ácido láctico también afectará a la fragilidad del
implante, cuando se desea un implante más flexible para geometrías
mayores. El % de poli(ácido láctico) en el copolímero de poli(ácido
láctico) y poli(ácido glicólico) (PLGA) puede ser
0-100%, preferiblemente aproximadamente
15-85%, más preferiblemente aproximadamente
35-65%. En algunos implantes se usa un copolímero de
PLGA 50/50.
La matriz de polímero biodegradable del implante
intraocular puede comprender una mezcla de dos o más polímeros
biodegradables. Por ejemplo, el implante puede comprender una mezcla
de un primer polímero biodegradable y un segundo polímero
biodegradable diferente. Uno o más de los polímeros biodegradables
pueden tener grupos ácido terminales.
La liberación de un fármaco de un polímero
erosionable es la consecuencia de varios mecanismos o combinaciones
de mecanismos. Algunos de estos mecanismos incluyen la desorción de
la superficie del implante, disolución, difusión por los canales
porosos del polímero hidratado y erosión. La erosión puede ser en
masa o de superficie o una combinación de ambas. Como se discute en
el presente documento, la matriz del implante intraocular puede
liberar fármaco a una velocidad eficaz para la liberación sostenida
de una cantidad del componente de prostamida durante más de una
semana después del implante en un ojo. En algunos implantes, las
cantidades terapéuticas del componente de prostamida se liberan
durante no más de aproximadamente 30-35 días después
del implante. Por ejemplo, un implante puede comprender
bimatoprost, y la matriz del implante se degrada a una velocidad
eficaz para la liberación sostenida de una cantidad terapéuticamente
eficaz de bimatoprost durante aproximadamente un mes después de
haberlo colocado en un ojo. Como otro ejemplo, el implante puede
comprender bimatoprost, y la matriz libera el fármaco a una
velocidad eficaz para la liberación sostenida de una cantidad
terapéuticamente eficaz de bimatoprost durante más de cuarenta
días, tal como durante aproximadamente seis meses.
Un ejemplo del implante intraocular
biodegradable comprende un componente de prostamida asociado con una
matriz polímera biodegradable, que comprende una mezcla de
diferente polímeros biodegradables. Al menos uno de los polímeros
biodegradables es un poliláctido que tiene un peso molecular de
aproximadamente 63,3 kD. Un segundo polímero biodegradable es un
poliláctido que tiene un peso molecular de aproximadamente 14 kD.
Dicha mezcla es eficaz para la liberación sostenida de una cantidad
terapéuticamente eficaz del componente de prostamida durante un
periodo de tiempo mayor que aproximadamente un mes desde el momento
en que se coloca el implante en un ojo.
Otro ejemplo de un implante intraocular
biodegradable comprende un componente de prostamida asociado con una
matriz polímera biodegradable, que comprende una mezcla de
diferentes polímeros biodegradables, cada polímero biodegradable
con una viscosidad inherente de aproximadamente 0,16 dl/g a
aproximadamente 1,0 dl/g. Por ejemplo, uno de los polímeros
biodegradables puede tener una viscosidad inherente de
aproximadamente 0,3 dl/g. Un segundo polímero biodegradable puede
tener una viscosidad inherente de aproximadamente 1,0 dl/g.
Implantes adicionales pueden comprender polímeros biodegradables
que tienen una viscosidad inherente entre aproximadamente 0,2 dl/g
y 0,5 dl/g. Las viscosidades inherentes identificadas antes se
pueden determinar en cloroformo al 0,1% a 25ºC.
Un implante particular comprende bimatoprost
asociado con una combinación de dos polímeros de poliláctido
diferentes. El bimatoprost está presente en aproximadamente 20% en
peso del implante. Un polímero de poliláctido tiene un peso
molecular de aproximadamente 14 kD y una viscosidad inherente de
aproximadamente 0,3 dl/g, y otro polímero de poliláctido tiene un
peso molecular de aproximadamente 63,3 kD y una viscosidad inherente
de aproximadamente 1,0 dl/g. Los dos polímeros de poliláctido están
presentes en el implante en una relación 1:1. Dicho implante puede
ser eficaz para liberar el bimatoprost durante más de dos meses. El
implante se proporciona en forma de una varilla o un filamento
producido por un procedimiento de extrusión.
La liberación del componente de prostamida del
implante intraocular que comprende una matriz polímera biodegradable
puede incluir una descarga inicial de liberación seguida de un
aumento gradual de la cantidad liberada del componente de
prostamida, o la liberación puede incluir un retraso inicial de la
liberación del componente de prostamida seguido de un aumento de la
liberación. Cuando el implante se ha degradado sustancialmente de
forma completa, el porcentaje del componente de prostamida que se ha
liberado es aproximadamente un cien por cien. Comparado con los
implantes existentes, los implantes descritos en el presente
componente no liberan completamente o no liberan aproximadamente
100% del componente de prostamida, hasta después de una semana de
ser colocados en un ojo.
Puede ser conveniente proporcionar un velocidad
de liberación relativamente constante del componente de prostamida
del implante a lo largo de la vida del implante. Por ejemplo, puede
ser conveniente que el componente de prostamida sea liberado en
cantidades de aproximadamente 0,01 \mug a aproximadamente 2 \mug
por día durante la vida del implante. Sin embargo, la velocidad de
liberación puede cambiar a un aumento o disminución dependiendo de
la formulación de la matriz polímera biodegradable. Además, el
perfil de liberación del componente de prostamida puede incluir una
o más partes lineales y/o una o más partes no lineales.
Preferiblemente, la velocidad de liberación es mayor que cero una
vez que el implante se ha empezado a degradar o erosionar.
Los implantes pueden ser monolíticos, es decir,
que tienen el agente o agentes activos distribuidos de forma
homogénea por la matriz polímera, o encapsulados, en los que un
depósito de agente activo está encapsulado en la matriz polímera.
Debido a la facilidad de fabricación, normalmente se prefieren los
implantes monolíticos frente a las formas encapsuladas. Sin
embargo, el mayor control que proporciona el implante de tipo
depósito encapsulado puede ser beneficioso en algunas
circunstancias, en las que el nivel terapéutico del fármaco cae en
una ventana estrecha. Además, el componente terapéutico, incluyendo
el componente de prostamida, puede estar distribuido en la matriz
con un patrón no homogéneo. Por ejemplo, el implante puede incluir
una parte que tiene una concentración mayor del componente de
prostamida con respecto a una segunda parte del implante.
Los implantes intraoculares descritos en el
presente documento tienen un tamaño de entre aproximadamente 5
\mum y aproximadamente 10 mm, o entre aproximadamente 10 \mum y
aproximadamente 1 mm para administrar con una aguja, mayor que 1
mm, o mayor que 2 mm tal como 3 mm o hasta 10 mm, para administrar
mediante implante quirúrgico. Para los implantes inyectados con
aguja, los implantes pueden tener cualquier longitud adecuada,
siempre que el diámetro del implante permita que el implante se
mueva a través de la aguja. Por ejemplo, se han inyectado en un ojo
implantes que tienen una longitud de aproximadamente 6 mm a
aproximadamente 7 mm. Los implantes administrados mediante una
aguja deben tener un diámetro que sea menor que el diámetro interior
de la aguja. En algunos implantes, el diámetro es menor que
aproximadamente 500 \mum. La cámara vítrea en los seres humanos
puede acomodar implantes relativamente grandes con geometrías
variadas, que tienen longitudes de, por ejemplo, 1 a 10 mm. El
implante puede ser un pelet cilíndrico (p. ej., varilla) con
dimensiones de aproximadamente 2 mm x 0,75 mm de diámetro. O el
implante puede ser un pelet cilíndrico con una longitud de
aproximadamente 7 mm a aproximadamente 10 mm, y un diámetro de
aproximadamente 0,75 mm a aproximadamente 1,5 mm.
Los implantes también pueden ser algo flexibles
para facilitar así tanto la inserción del implante en el ojo, tal
como en el vítreo, como la acomodación del implante. El peso total
del implante normalmente es aproximadamente
250-5000 \mug, más preferiblemente aproximadamente
500-1000 \mug. Por ejemplo, un implante puede ser
de aproximadamente 500 \mug o aproximadamente 1000 \mug. Para
los individuos no humanos, las dimensiones y el peso total del
implante o implantes pueden ser mayores o menores dependiendo del
tipo de individuo. Por ejemplo, los seres humanos tienen un volumen
vítreo de aproximadamente 3,8 ml, comparado con aproximadamente 30
ml para caballos y aproximadamente 60-100 ml para
elefantes. Un implante diseñado para usar en un ser humano se puede
aumentar o reducir de escala de forma correspondiente para otros
animales, por ejemplo, aproximadamente 8 veces mayor para un
implante para un caballo, o por ejemplo, aproximadamente 26 veces
mayor para un implante para un elefante.
Por lo tanto, se pueden preparar implantes en
los que el centro puede ser de un material y la superficie puede
tener una o más capas de la misma o diferente composición, en las
que las capas pueden estar reticuladas, o de un peso molecular
diferente, diferente densidad o porosidad, o similar. Por ejemplo,
cuando es conveniente liberar rápidamente un bolo inicial de
fármaco, el centro puede ser un poliacetato recubierto con un
copolímero de polilactato-poliglicolato, para
potenciar así la velocidad de degradación inicial. Alternativamente,
el centro puede ser de poli(alcohol vinílico) recubierto con
polilactato, de modo que tras la degradación del polilactato
exterior se disolverá el centro y será eliminado rápidamente del
ojo.
Los implantes pueden tener cualquier geometría
incluyendo fibras, láminas, películas, microesferas, esferas,
discos circulares, placas y similares. El límite superior para el
tamaño del implante estará determinado por factores tales como la
tolerancia al implante, las limitaciones de tamaño en la inserción,
facilidad de manejo, etc. Cuando se usan láminas o películas, las
láminas o películas estarán en el intervalo de al menos
aproximadamente 0,5 mm x 0,5 mm, normalmente aproximadamente
3-10 mm x 5-10 mm con un grosor de
aproximadamente 0,1-1,0 mm para facilidad de
manejo. Cuando se usan fibras, el diámetro de la fibra en general
estará en el intervalo de aproximadamente 0,05 a 3 mm y la longitud
de la fibra estará en general en el intervalo de aproximadamente
0,5-10 mm. Las esferas estarán en el intervalo de
aproximadamente 0,5 \mum a 4 mm de diámetro, con volúmenes
comparables para otras partículas conformadas.
El tamaño y la forma del implante también se
pueden usar para controlar la velocidad de liberación, el periodo
de tratamiento y la concentración de fármaco en el sitio del
implante. Los implantes más grandes liberarán una dosis
proporcionalmente mayor, pero dependiendo de la relación de
superficie a masa, pueden tener una velocidad de liberación más
lenta. El tamaño de partículas y la geometría del implante se eligen
para que se ajusten al sitio del implante.
Las proporciones del componente de prostamida,
polímero y cualesquiera otros modificadores, se pueden determinar
de forma empírica formulando varios implantes con diferentes
proporciones. Se puede usar un procedimiento aprobado por la USP
para ensayar la disolución o liberación para medir la velocidad de
liberación (USP 23; NF 18 (1995) pp. 1790-1798).
Por ejemplo, usando el procedimiento de inmersión infinita, una
muestra pesada del implante se añade a un volumen medido de una
solución que contiene NaCl al 0,9% en agua, en el que el volumen de
la solución será tal que la concentración de fármaco después de la
liberación es menor que 5% de la saturación. La mezcla se mantiene
a 37ºC y se agita lentamente para mantener los implantes en
suspensión. El aspecto del fármaco disuelto en función del tiempo
se puede seguir por diferentes procedimientos conocidos en la
técnica, tales como por espectrofotometría, HPLC, espectroscopía de
masas, etc. hasta que la absorbancia se hace constante o hasta que
se ha liberado más de 90% del fármaco.
Además de la prostamida o derivados de
prostamida incluidos en los implantes intraoculares descritos en el
presente documento, los implantes intraoculares también pueden
incluir uno o más agentes terapéuticos adicionales oftálmicamente
aceptables. Por ejemplo, el implante puede incluir una o más
antihistaminas, uno o más antibióticos, uno o más bloqueadores
beta, uno o más esteroides, uno o más agentes antineoplásicos, uno o
más agentes inmunosupresores, uno o más agentes antivíricos, uno o
más agentes antioxidantes, y mezclas de los mismos.
Los agentes farmacológicos o terapéuticos que
pueden ser útiles en los presentes sistemas incluyen, sin
limitación, los descritos en las patentes de EE.UU. nº 4.474.451,
columnas 4-6 y 4.327.725, columnas
7-8.
Los ejemplos de antihistaminas incluyen, pero no
se limitan a loradatina, hidroxizina, difenhidramina,
clorfeniramina, bromfeniramina, ciproheptadina, terfenadina,
clemastina, triprolidina, carbinoxamina, difenilpiralina,
fenindamina, azatadina, tripelenamina, dexclorfeniramina,
dexbromfeniramina, metdilazina, y trimprazina doxilamina,
feniramina, pirilamina, clorciclizina, tonzilamina, y derivados de
los mismos.
Los ejemplos de antibióticos incluyen sin
limitación, cefazolina, cefradina, cefaclor, cefapirina,
ceftizoxima, cefoperazona, cefotetán, cefutoxima, cefotaxima,
cefadroxil, ceftazidima, cefalexina, cefalotina, cefamandol,
cefoxitina, cefonicid, ceforanida, ceftriaxona, cefadroxil,
cefradina, cefuroxima, ampicilina, amoxicilina, ciclacilina,
ampicilina, penicilina G, penicilina V de potasio, piperacilina,
oxacilina, bacampicilina, cloxacilina, ticarcilina, azlocilina,
carbenicilina, meticilina, nafcilina, eritromicina, tetraciclina,
doxiciclina, minociclina, aztreonam, cloramfenicol, hidrocloruro de
ciprofloxacina, clindamicina, metronidazol, gentamicina,
lincomicina, tobramicina, vancomicina, sulfato de polimixina B,
colistimetato, colistina, azitromicina, augmentina, sulfametoxazol,
trimetoprim, y derivados de los mismos.
Los ejemplos de bloqueadores beta incluyen
acebutolol, atenolol, labetalol, metoprolol, propranolol, timolol,
y derivados de los mismos.
Los ejemplos de esteroides incluyen
corticosteroides, tales como cortisona, prednisolona, flurometolona,
dexametasona, medrisona, loteprednol, fluazacort, hidrocortisona,
prednisona, betametasona, prednisona, metilprednisolona,
riamcinolona hexacatonida, acetato de parametasona, diflorasona,
fluocinonida, fluocinolona, triamcinolona, derivados de los mismos
y mezclas de los mismos.
Los ejemplos de agentes antineoplásicos incluyen
adriamicina, ciclofosfamida, actinomicina, bleomicina,
duanorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, mitomicina,
metotrexato, fluorouracilo, carboplatino, carmustina (BCNU),
metil-CCNU, cisplatino, etopósido, interferones,
camptotecina y derivados de los mismos, fenesterina, taxol y
derivados de los mismos, taxotere y derivados de los mismos,
vinblastina, vincristina, tamoxifeno, etopósido, piposulfano,
cyclofosfamida y flutamida, y derivados de los mismos.
Los ejemplos de agentes inmunosupresores
incluyen ciclosporina, azatioprina, tacrolimus y sus derivados.
Los ejemplos de agentes antivíricos incluyen
interferón gamma, zidovudina, hidrocloruro de amantadina,
ribavirina, aciclovir, valciclovir, didesoxicitidina, ácido
fosfonofórmico, ganciclovir, y derivados de los mismos.
Los ejemplos de antioxidantes incluyen
ascorbato, alfa-tocoferol, manitol, glutatión
reducido, diferentes carotenoides, cisteína, ácido úrico, taurina,
tirbsina, superóxido dismutasa, luteína, zeaxantina, criptoxantina,
astazantina, licopeno,
N-acetil-cisteína, carnosina,
gamma-glutamilcisteína, quercitina, lactoferrina,
ácido dihidrolipoico, citrato, extracto de Ginkgo Biloba,
catequinas de te, extracto de arándano, vitaminas E o ésteres de
vitamina E, palmitato de retinilo, y derivados de los mismos.
Otros agentes terapéuticos incluyen escualamina,
inhibidores de la carbónico anhidrasa, agonistas del receptor
adrenérgico alfa-2, antiparasitarios, y derivados de
los mismos.
La cantidad de agente o agentes activos usados
en el implante, de forma individual o combinada, variará ampliamente
dependiendo de la dosificación eficaz requerida y de la velocidad
de liberación deseada del implante. Normalmente, el agente será al
menos aproximadamente 1, más habitualmente al menos aproximadamente
10 por ciento en peso del implante, y habitualmente no más de
aproximadamente 80, más habitualmente no más de aproximadamente 40
por ciento en peso del implante.
Algunos de los presentes implantes pueden
comprender un componente de prostamida que comprende una combinación
de dos o más derivados de prostamida diferentes. Un implante puede
comprender una combinación de bimatoprost y ltanoprost. Otro
implante puede comprender una combinación de bimatoprost y
travoprost.
Como se discute en el presente documento, los
presentes implantes pueden comprender agentes terapéuticos
adicionales. Por ejemplo, un implante puede comprender una
combinación de bimatoprost y un antagonista del receptor beta
adrenérgico. Más específicamente, el implante puede comprender una
combinación de bimatoprost y Timolol®. O un implante puede
comprender una combinación de bimatoprost y un inhibidor de la
carbónico anhidrasa. Por ejemplo, el implante puede comprender una
combinación de bimatoprost y dorzolamida (Trusopt®).
Además del componente terapéutico, los implantes
intraoculares descritos en el presente documento incluyen
cantidades eficaces de agentes de tamponamiento, conservantes y
similares. Los agentes de tamponamiento solubles en agua adecuados
incluyen, sin limitación, carbonatos, fosfatos, bicarbonatos,
citratos, boratos, acetatos, succinatos alcalinos y
alcalinotérreos, y similares, tales como fosfato, citrato, borato,
acetato, bicarbonato, carbonato sódicos, y similares. Estos agentes
están presentes ventajosamente en cantidades suficientes para
mantener un pH del sistema entre aproximadamente 2 y aproximadamente
9, y más preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 8.
Como tal, el agente de tamponamiento puede ser tanto como
aproximadamente 5% en peso del implante total. Los conservantes
solubles en agua adecuados incluyen bisulfito sódico, bisulfato
sódico, tiosulfato sódico, ascorbato, cloruro de benzalconio,
clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico, borato
fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, parabens, metilparabén,
poli(alcohol vinílico), alcohol bencílico, feniletanol y
similares, y mezclas de los mismos. Estos agentes pueden estar
presentes en cantidades de 0,001 a aproximadamente 5% en peso y
preferiblemente de 0,01 a aproximadamente 2% en peso. En al menos
uno de los presentes implantes se proporciona en el implante un
conservante de cloruro de benzalconio cuando el componente de
prostamida consiste esencialmente de bimatoprost.
En algunas situaciones se pueden usar mezclas de
implantes que usan los mismos o diferentes agentes farmacológicos.
De esta forma, se logra un cóctel de perfiles de liberación, que dan
una liberación bifásica o trifásica con una sola administración, en
la que el patrón de liberación se puede variar mucho.
Además, se pueden incluir en los implantes
moduladores de la liberación tales como los descritos en la patente
de EE.UU. nº 5.869.079. La cantidad de modulador de la liberación
usada dependerá del perfil de liberación deseado, la actividad del
modulador y el perfil de liberación del componente de prostamida en
ausencia del modulador. También se pueden usar en el implante
electrolitos tales como cloruro sódico y cloruro potásico. Cuando
el agente de tamponamiento o potenciador es hidrófilo, también puede
actuar como acelerador de la liberación. Los aditivos hidrófilos
actúan para aumentar las velocidades de liberación por disolución
más rápida del material que rodea las partículas de fármaco, lo
cual aumenta la superficie específica del fármaco expuesto,
aumentando así la velocidad de bioerosión del fármaco. De igual
forma, un agente de tamponamiento o potenciador hidrófobo se
disuelve más despacio, ralentizando la exposición de partículas de
fármaco, y de esta forma disminuyendo la velocidad de bioerosión
del fármaco.
En algunos implantes, un implante que comprende
bimatoprost y una matriz polímera biodegradable puede liberar o
suministrar una cantidad de bimatoprost de entre aproximadamente 0,1
mg a aproximadamente 0,5 mg durante aproximadamente
3-6 meses después del implante en el ojo. El
implante se puede configurar en forma de una varilla o una oblea.
Un implante en forma de varilla se puede obtener de filamentos
extrudidos de una boquilla de 720 \mum y cortados a un tamaño de
1 mg. Un implante con forma de oblea puede ser un disco circular que
tiene un diámetro de aproximadamente 2,5 mm, un grosor de
aproximadamente 0,127 mm y un peso de aproximadamente 1 mg.
Se pueden usar diferentes técnicas para producir
los implantes descritos en el presente documento. Las técnicas
útiles incluyen, pero no se limitan necesariamente a procedimientos
de evaporación del disolvente, procedimientos de separación de
fase, procedimientos interfaciales, procedimientos de moldeo,
procedimientos de moldeo por inyección, procedimientos de
extrusión, procedimientos de coextrusión, procedimientos de prensa
Carver, procedimientos de corte con troquel, compresión térmica,
combinaciones de los mismos, y similares.
Se discuten procedimientos específicos en la
patente de EE.UU. nº 4.997.652. Los procedimientos de extrusión se
pueden usar para evitar la necesidad de disolventes en la
fabricación. Cuando se usan procedimientos de extrusión, el
polímero y el fármaco se eligen para que sean estables a las
temperaturas requeridas para la fabricación, normalmente al menos
aproximadamente 85 grados Celsius. Los procedimientos de extrusión
usan temperaturas de aproximadamente 25 grados C a aproximadamente
150 grados C, más preferiblemente de aproximadamente 65 grados C a
aproximadamente 130 grados C. Un implante se puede producir llevando
la temperatura de aproximadamente 60 grados C a aproximadamente 150
grados C para la mezcla de fármaco/polímero, tal como
aproximadamente 130 grados C, para un periodo de tiempo de
aproximadamente 0 a 1 hora, 0 a 30 minutos, o 5-15
minutos. Por ejemplo, un periodo de tiempo puede ser
aproximadamente 10 minutos, preferiblemente aproximadamente 0 a 5
min. Después, los implantes se extruyen a una temperatura de
aproximadamente 60 grados C a aproximadamente 130 grados C, tal como
aproximadamente 75 grados C.
Además, el implante se puede coextrudir de modo
que se forme un recubrimiento sobre una región central durante la
fabricación del implante.
Se pueden usar procedimientos de compresión para
fabricar los implantes y normalmente dan implantes con velocidades
de liberación más rápidas que los procedimientos de extrusión. Los
procedimientos de compresión pueden usar presiones de
aproximadamente 3,5-10,5 kg/cm^{2}, más
preferiblemente 4,9-5,6 kg/cm^{2}, incluso más
preferiblemente aproximadamente 5,32 kg/cm^{2}, y usan
temperaturas de aproximadamente 0 grados C a aproximadamente 115
grados C, más preferiblemente aproximadamente 25 grados C.
Los implantes de la presente invención se pueden
insertar en el ojo, por ejemplo en la cámara vítrea del ojo, por
una variedad de procedimientos, que incluyen la colocación mediante
fórceps o mediante trócar después de hacer una incisión de
2-3 mm en la esclerótica. Un ejemplo de un
dispositivo que se puede usar para insertar los implantes en un ojo
se describe en la publicación de patente de EE.UU. nº 2004/0054374.
El procedimiento de colocación puede influir en las cinéticas de
liberación del componente terapéutico o fármaco. Por ejemplo, el
suministro del implante con un trócar puede dar como resultado la
colocación del implante más profundo en el vítreo que la colocación
con fórceps, que puede dar como resultado que el implante esté más
cerca del borde del vítreo. La posición del implante puede influir
en los gradientes de concentración del componente terapéutico o
fármaco que rodea el elemento y por lo tanto influir en las
velocidades de liberación (p. ej., un elemento colocado más cerca
del borde del vítreo puede dar como resultado una velocidad de
liberación más lenta).
Los presentes implantes se configuran para
liberar una cantidad del componente de prostamida eficaz para tratar
una afección ocular, tal como reduciendo al menos un síntoma de la
afección ocular. Más específicamente, los implantes se pueden usar
en un procedimiento para tratar el glaucoma, tal como el glaucoma de
ángulo abierto, hipertensión ocular, glaucoma de ángulo cerrado
crónico, con iridotomía patente, glaucoma pseudoexfoliativo y
glaucoma pigmentario. Se cree que al implantar los implantes que
contienen el componente de prostamida en el vítreo de un ojo, el
componente de prostamida es eficaz para potenciar el flujo de humor
acuoso reduciendo así la presión intra-
ocular.
ocular.
Los implantes descritos en el presente documento
también se pueden configurar para liberar el componente de
prostamida o agentes terapéuticos adicionales, como se han descrito
antes, para prevenir o tratar enfermedades o afecciones, tales como
las siguientes:
Maculopatías/Degeneración de la retina:
degeneración macular relacionada con la edad (DMRA) no exudativa,
degeneración macular relacionada con la edad (DMRA) exudativa,
neovascularización corodial, retinopatía diabética,
neurorretinopatía macular aguda, coriorretinopatía serosa central,
edema macular cistoide, edema macular
diabético.
diabético.
Uveítis/Retinitis/Coroiditis:
epiteliopatía pigmentaria placoide posterior multifocal aguda,
enfermedad de Behcet, retinocoroidopatía en perdigonada, (sífilis,
Lyme, tuberculosis, toxoplasmosis) infecciosos, uveítis intermedia
(Pars Planitis), coroiditis multifocal, síndrome de múltiples
manchas blancas evanescentes (SMMBE), sarcoidosis ocular,
escleritis posterior, coroiditis serpiginosa, fibrosis subretinal y
síndrome de uveítis, síndrome de
Vogt-Koyanagi-
Harada.
Harada.
Enfermedades vasculares/Enfermedades
exudativas: enfermedad de Coat, telangiectasis parafoveal,
papiloflebitis, vasculitis escarchada de rama, retinopatía por
células falciformes y otras hemoglobinopatías, estrías angioides,
vitreorretinopatía exudativa familiar.
Traumática/Quirúrgica: oftalmia
simpatética, enfermedad retinal uveítica, desprendimiento de retina,
traumatismo, láser, PDT, fotocoagulación, hipoperfusión durante
cirugía, retinopatía por radiación, retinopatía por transplante de
médula ósea.
Trastornos proliferativos: retinopatía
vítrea proliferativa y membranas epirretinales, retinopatía
diabética proliferativa.
Trastornos infecciosos: histoplasmosis
ocular, toxocariasis ocular, síndrome de presunta histoplasmosis
ocular (SPHO), endoftalmitis, toxoplasmosis, enfermedades de la
retina asociadas con la infección por el VIH, enfermedad coroidal
asociada con la infección por el VIH, enfermedad uveítica asociada
con la infección por el VIH, retinitis vírica, necrosis retinal
aguda, necrosis retinal exterior progresiva, enfermedades retinales
fúngicas, sífilis ocular, tuberculosis ocular, neurorretinitis
subaguda unilateral difusa, miasis.
Trastornos genéticos: Trastornos
sistémicos con distrofias retinales asociadas, ceguera nocturna
estacionaria congénita, distrofias de cono, fundus flavimaculatus,
enfermedad de Best, distrofia en patrón epitelial pigmentada de la
retina, retinosquisis ligada al cromosoma X, distrofia del fondo de
Sorsby, maculopatía concéntrica benigna, distrofia cristalina de
Bietti, pseudoxantoma elástico.
Desgarros/Agujeros en la retina:
Desprendimiento de la retina, agujero macular, desgarro de retina
gigante.
Tumores: enfermedad retinal asociada con
tumores, hipertrofia congénita del EPR, melanoma uveal posterior,
hemangioma coroidal, osteoma coroidal, metástasis coroidal,
hamartoma combinado de la retina y el epitelio pigmentado de la
retina, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo ocular,
astrocitoma retinal, tumores linfoides intraoculares.
Varios: coroidopatía punteada interna,
epiteliopatía pigmentaria placoide multifocal posterior aguda,
degeneración miópica de la retina, epitelitis pigmentaria retiniana
y similares.
En una realización, un implante, tal como los
implantes descritos en el presente documento, se administra en un
segmento posterior de un ojo de un paciente humano o animal, y
preferiblemente, un ser humano o animal vivo. En al menos una
realización, un implante se administra sin acceder al espacio
subretiniano del ojo. Por ejemplo, un procedimiento de tratamiento
de un paciente puede incluir colocar el implante directamente en la
cámara posterior del ojo. En otras realizaciones, un procedimiento
de tratamiento de un paciente puede comprender administrar un
implante al paciente por al menos una de inyección intravítrea,
inyección subconjutival, inyecciones subtenonianas, inyección
retrobulbar e inyección supracoroidal.
En al menos una realización, un procedimiento
para reducir la presión intraocular en un ojo de un paciente
comprende administrar uno o más implantes que contienen un
componente de prostamida, como se describe en el presente
documento, a un paciente por al menos una de inyección intravítrea,
inyección subcojuntival, inyección subtenoniana, inyección
retrobulbar e inyección supracoroidal. Se puede usar eficazmente un
aparato de jeringa que incluye una aguja del tamaño adecuado, por
ejemplo, una aguja de calibre 22, una aguja de calibre 27 o una
aguja de calibre 30, para inyectar la composición en el segmento
posterior de un ojo de un ser humano o animal. Con frecuencia las
inyecciones repetidas no son necesarias debido a la liberación
prolongada del componente de prostamida de los implantes.
Además, para los procedimientos de terapia doble
de tratamiento de una afección ocular, el procedimiento puede
incluir una o más etapas adicionales de administración de agentes
terapéuticos adicionales en el ojo, tal como mediante composiciones
administradas por vía tópica que contienen timolol, dorzolamida e
iatoprost, entre otros.
En otro aspecto de la invención, se proporcionen
kits para tratar una afección ocular del ojo, que comprenden: a) un
depósito que comprende un implante de liberación prolongada que
comprende un componente terapéutico que incluye un componente de
prostamida, tal como bimatoprost (Lumigan) y un componente de
liberación sostenida del fármaco; y b) instrucciones de uso. Las
instrucciones pueden incluir etapas de cómo manejar los implantes,
como insertar los implantes en una región ocular y qué esperar del
uso de los implantes.
En algunos implantes, el implante comprende un
componente terapéutico que consiste esencialmente de bimatoprost,
sales del mismo y mezclas de los mismos, y una matriz polímera
biodegradable. La matriz polímera biodegradable puede consistir
esencialmente en PLA, PLGA o una combinación de los mismos. Cuando
se coloca en el ojo, el implante libera de aproximadamente 40% a
aproximadamente 60% del bimatoprost para proporcionar una dosis de
carga del bimatoprost en aproximadamente un día después de colocarlo
en el ojo. Posteriormente, el implante libera de aproximadamente 1%
a aproximadamente 2% del bimatoprost por día, para proporcionar un
efecto terapéutico sostenido. Dichos implantes pueden ser eficaces
para reducir y mantener una presión intraocular reducida, tal como
inferior a aproximadamente 15 mm de Hg durante varios meses, y
potencialmente durante uno o dos años.
Se pueden configurar otros implantes descritos
en el presente documento de modo que la cantidad del componente de
prostamida que se libera del implante en dos días desde la
colocación en el ojo sea menor que aproximadamente 95% de la
cantidad total del componente de prostamida en el implante. En
algunos implantes, no se ha liberado el 95% del componente de
prostamida hasta después de aproximadamente una semana de colocarlo
en un ojo. En algunos implantes, se libera aproximadamente 50% del
componente de prostamida en aproximadamente un día después de la
colocación en el ojo, y se libera aproximadamente 2% durante
aproximadamente 1 mes después de la colocación en el ojo. En otros
implantes, se libera aproximadamente 50% del componente de
prostamida en aproximadamente un día desde la colocación en el ojo,
y se libera aproximadamente 1% durante aproximadamente 2 meses
después de la colocación en el ojo.
Los implantes biodegradables se hicieron
combinando bimatoprost con una composición polímera biodegradable.
Se combinaron 800 mg de poli(ácido láctico) (PLA) con 200 mg de
bimatoprost. La combinación se disolvió en 25 mililitros de
diclorometano. La mezcla se puso a vacío a 45ºC toda la noche para
evaporar el diclorometano. La mezcla resultante estaba en forma de
una lámina moldeada. La lámina moldeada se cortó y se trituró en un
triturador de alta cizalladura con hielo seco hasta que las
partículas pudieran pasar por un tamiz con un tamaño de poros de
aproximadamente 125 \mum. El porcentaje de bimatoprost presente en
las micropartículas se analizó usando cromatografía líquida de alta
presión (HPLC). El porcentaje de liberación de bimatoprost de las
micropartículas se perfiló usando diálisis. El porcentaje de
bimatoprost que quedaba en las partículas recuperadas se analizó por
HPLC.
El perfil de liberación se describe en la tabla
1.
El porcentaje de carga de bimatoprost era
14,93%. El porcentaje de bimatoprost que quedaba en las partículas
de liberación recuperadas era 4,94%.
Se combina el bimatoprost con una composición
polímera biodegradable en un mortero. La combinación se mezcla con
un ajuste del agitador a aproximadamente 96 rpm durante
aproximadamente 15 minutos. La mezcla en polvo se separa de las
paredes del mortero y se vuelve a mezclar durante 15 minutos
adicionales. La mezcla en polvo mezclada se calienta a un estado
semifundido a una temperatura específica durante un total de 30
minutos, formando un fundido de polímero/fármaco.
Se fabrican varillas formando pelets del fundido
de polímero/fármaco usando un tubo de politetrafluoroetileno (PTFE)
de calibre 9, cargando los pelets en el tonel y extruyendo el
material en filamentos a la temperatura de extrusión del núcleo
especificada. Los filamentos después se cortan en implantes de
tamaño de aproximadamente 1 mg o sistemas de suministro de fármaco.
Las varillas pueden tener tamaños de aproximadamente 2 mm de largo
x 0,72 mm de diámetro. Los implantes de varillas pesan entre
aproximadamente 900 \mug y 110 \mug.
Las obleas se forman aplanando el fundido de
polímero con una prensa Carver a una temperatura específica y
cortando el material aplanado en obleas, con un peso cada una de
aproximadamente 1 mg. Las obleas tienen un diámetro de
aproximadamente 2,5 mm y un grosor de aproximadamente 0,13 mm. Los
implantes de oblea pesan entre aproximadamente 900 \mug y 1100
\mug.
El ensayo de liberación in vitro se lleva
a cabo poniendo cada implante en un vial con tapa de rosca de 24 ml
con 10 ml de solución salina tamponada con fosfato a 37ºC. Se sacan
partes alícuotas de 1 ml y se sustituyen por un volumen igual de
medio de nueva aportación el día 1, 4, 7, 14, 28 y después cada dos
semanas.
Los ensayos del fármaco se llevan a cabo por
HPLC, que consiste de un módulo de separación Waters 2690 (o 2696)
y un detector de conjunto de fotodiodos Waters 2996. Se usa una
columna Ultrasphere, C-18 (2), 5 \mum; 4,6 x 150
mm, calentada a 30ºC para la separación y el detector se ajusta a
aproximadamente a 264 nm. La fase móvil es MeOH - fase móvil
tamponada (10:90) con un caudal de 1 ml/min y un tiempo total del
procedimiento de 12 min por muestra. La fase móvil tamponada puede
comprender ácido 1-heptanosulfónico 13 mM, sal
sódica - ácido acético glacial - trietilamina - metanol
(68:0,75:0,25:31). Las velocidades de liberación se determinan
calculando la cantidad de fármaco que se libera en un volumen dado
de medio a lo largo del tiempo en \mug/día.
Los polímeros que se pueden usar en los
implantes se pueden obtener de Boehringer Ingelheim. Los ejemplos
de polímeros incluyen: RG502, RG752, R202H, R203 y R206, y Purac
PDLG (50/50). RG502 es
poli(D,L-lactida-co-glicólido)
(50:50), RG752 es
poli(D,L-lactida-co-glicólido)
(75:25), R202H es poli(D,L-lactida) 100% con
grupo extremo ácido o grupos ácido terminales, R203 y R206 son
ambos poli(D,L-lactida) 100%. Purac PDLG
(50/50) es
poli(D,L-lactida-co-glicólido)
(50:50). Las viscosidades inherentes de RG502, RG752, R202H, R203,
R206 y Purac PDLG son 0,2, 0,2, 0,2, 0,3, 1,0, y 0,2 dl/g,
respectivamente. Los pesos moleculares medios de RG502, RG752,
R202H, R203, R206 y Purac PDLG son 11700, 11200, 6500, 14000, 63300
y 9700 daltons, respectivamente.
Una mujer de 72 años que padece glaucoma en
ambos ojos, recibe un implante intraocular que contiene bimatoprost
y una combinación de un PLA y PLGA en cada ojo. Los implantes pesan
aproximadamente 1 mg y contienen aproximadamente 500 mg de
bimatoprost. Se coloca un implante en el vítreo de cada ojo usando
una jeringuilla. En aproximadamente dos días la paciente refiere un
alivio sustancial en la comodidad del ojo. El examen pone de
manifiesto que la presión intraocular ha disminuido, la presión
intraocular media medida a las 8:00 de la mañana había disminuido
de 28 mm de Hg a 14,3 mm de Hg. Se hace el seguimiento del paciente
mensualmente durante aproximadamente 6 meses. Los niveles de
presión intraocular permanecen por debajo de 15 mm de Hg durante
seis meses, y el paciente refiere una menor incomodidad ocular.
Una mujer de 72 años que padece glaucoma en
ambos ojos, recibe un implante intraocular que contiene bimatoprost
y una combinación de un PLA y PLGA en cada ojo. Los implantes pesan
aproximadamente 1 mg y contienen aproximadamente 500 mg de
bimatoprost. Se coloca un implante en el vítreo de cada ojo usando
una jeringuilla. En aproximadamente dos días la paciente refiere un
alivio sustancial en la comodidad del ojo. El examen pone de
manifiesto que la presión intraocular ha disminuido, la presión
intraocular media medida a las 8:00 de la mañana había disminuido
de 28 mm de Hg a 14,3 mm de Hg. Se hace el seguimiento del paciente
mensualmente durante aproximadamente 6 meses. Los niveles de
presión intraocular permanecen por debajo de 15 mm de Hg durante
seis meses, y el paciente refiere una menor incomodidad ocular.
Un hombre de 62 años presenta una presión
intraocular en el ojo izquierdo de 33 mm de Hg. Se inserta en el
vítreo del ojo izquierdo un implante que contiene 400 mg de
bimatoprost y 600 mg de PLA, usando un trócar. La presión
intraocular del paciente se sigue diariamente durante una semana y
después en lo sucesivo mensualmente. Un día después del implante la
presión intraocular se ha reducido a 18 mm de Hg. El día 7 después
de colocar el implante, la presión intraocular es relativamente
estable a 14 mm de Hg. El paciente no experimenta ningún signo más
de presión intraocular elevada durante 2 años.
Aunque esta invención se ha descrito con
respecto a diferentes ejemplos y realizaciones específicos, hay que
entender que la invención no está limitada por los mismos y que se
puede llevar a la práctica de forma variada dentro del alcance de
las siguientes reivindicaciones.
Claims (47)
1. Un implante intraocular biodegradable que
comprende:
un componente de prostamida y una matriz
polímera biodegradable que libera el fármaco a una velocidad eficaz
para la liberación sostenida de una cantidad terapéuticamente eficaz
del componente de prostamida durante al menos una semana después de
colocar el implante en un ojo, en el que el componente de prostamida
comprende un compuesto que tiene la fórmula (I)
en la que los enlaces de trazos
representan un enlace sencillo o doble, que puede estar en la
configuración cis o trans, A es un radical alquileno o alquenileno
que tiene de dos a seis átomos de carbono, dicho radical puede
estar interrumpido con uno o más radicales óxido y sustituido con
uno o más grupos hidroxi, oxo, alquiloxi o alquilcarboxi, en el que
dicho radical alquilo comprende de uno a seis átomos de carbono; B
es un radical cicloalquilo que tiene de tres a siete átomos de
carbono, o un radical arilo seleccionado del grupo que consiste de
radicales arilo hidrocarbilo y heteroarilo que tienen de cuatro a
diez átomos de carbono, en el que el heteroátomo se selecciona del
grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; X es
- -N(R^{4})_{2} en el que R^{4} se
selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un radical alquilo
inferior que tiene de uno a seis átomos de
carbono,
en los que R^{5} es un radical
alquilo inferior que tiene de uno a seis átomos de carbono; Z es =O
o representa 2 radicales hidrógeno; uno de R_{1} y R_{2} es =O,
-OH o un grupo -O(CO)R_{6}, y el otro es -OH o
-O(CO)R_{6}, o R_{1} es =O y R_{2} es H, en el
que R_{6} es un radical hidrocarburo acíclico saturado o
insaturado que tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, o
-(CH_{2})_{m}R_{7} en el que m es 0 o un número entero
de 1 a 10, y R_{7} es un radical cicloalquilo, que tiene de tres a
siete átomos de carbono, o un radical arilo hidrocarbilo o
heteroarilo, como se ha definido antes, o una sal del mismo
farmacéuticamente
aceptable.
2. El implante de la reivindicación 1, en el que
el componente de prostamida comprende un solo tipo de derivado de
prostamida.
3. El implante de la reivindicación 1, en el que
el componente de prostamida comprende al menos un derivado de
prostamida seleccionado del grupo que consiste de bimatoprost, sales
del mismo y mezclas de los mismos.
4. El implante de la reivindicación 1, en el que
el componente de prostamida consiste esencialmente de
bimatoprost.
5. El implante de la reivindicación 1, en el que
el componente de prostamida comprende una combinación de dos o más
derivados de prostamida diferentes.
6. El implante de la reivindicación 1, en el que
el componente de prostamida comprende bimatoprost y el implante
además comprende latanoprost.
7. El implante de la reivindicación 1, en el que
el componente de prostamida comprende bimatoprost y el implante
además comprende travoprost.
8. El implante de la reivindicación 1, en el que
el componente de prostamida comprende bimatoprost y el implante
comprende además un antagonista del receptor beta adrenérgico.
9. El implante de la reivindicación 8, en el que
el antagonista del receptor beta adrenérgico es el timolol.
10. El implante de la reivindicación 1, en el
que el componente de prostamida comprende bimatoprost y el implante
comprende además un inhibidor de la carbónico anhidrasa.
11. El implante de la reivindicación 10, en el
que el inhibidor de la carbónico anhidrasa es dorzolamida.
12. El implante de la reivindicación 1, en el
que el componente de prostamida se dispersa dentro de la matriz
polímera biodegradable.
13. El implante de la reivindicación 1, en el
que el componente de prostamida comprende bimatoprost provisto en
una cantidad de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 90% en peso
del implante.
14. El implante de la reivindicación 1, en el
que el componente de prostamida tiene la siguiente fórmula (II)
en la que y es 0 ó 1, x es 0 ó 1, y
x+y no son ambos 1, Y es un radical seleccionado del grupo que
consiste de alquilo, halógeno, nitro, amino, tiol, hidroxi,
alquiloxi, alquilcarboxi y alquilo sustituido con halógeno, en el
que dicho radical alquilo comprende de uno a seis átomos de carbono,
n es 0 o un número entero de 1 a 3 y R_{3} es =O, -OH o
-O(CO)R_{6}.
15. El implante de la reivindicación 14, en el
que el compuesto tiene la siguiente fórmula (III)
en la que las líneas de rayas
indican la configuración \alpha y los triángulos negros indican la
configuración
\beta.
16. El implante de la reivindicación 15, en el
que el compuesto tiene la siguiente fórmula (IV)
en la que Y^{1} es Cl o
trifluorometilo.
17. El implante de la reivindicación 16, en el
que el compuesto tiene la siguiente fórmula (V)
y los ésteres 9- y/o 11- y/o 15-
del
mismo.
18. El implante de la reivindicación 1, en el
que la matriz comprende una mezcla de dos polímeros biodegradables
diferentes, cada polímero seleccionado del grupo que consiste de
poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico),
poliláctido-co-glicólido, derivados
de los mismos y mezclas de los mismos.
19. El implante de la reivindicación 18, en el
que la matriz comprende una mezcla de dos poli(ácidos lácticos)
diferentes.
20. El implante de la reivindicación 19, en el
que la matriz comprende una mezcla de un poli(ácido láctico) y un
poliláctido-co-glicólido.
\newpage
21. El implante de la reivindicación 1, en el
que la matriz comprende una mezcla de diferentes polímeros
biodegradables, teniendo cada polímero biodegradable una viscosidad
inherente diferente.
22. El implante de la reivindicación 1, en el
que la matriz comprende una mezcla de diferentes polímeros
biodegradables, y cada polímero tiene un peso molecular
diferente.
23. El implante de la reivindicación 1, en el
que la matriz libera fármaco a una velocidad eficaz para la
liberación sostenida desde el implante de una cantidad del
componente de prostamida durante más de un mes desde el momento en
que se coloca el implante en el vítreo del ojo.
24. El implante de la reivindicación 1, en el
que el componente de prostamida comprende bimatoprost y la matriz
libera el fármaco a una velocidad eficaz para la liberación
sostenida de una cantidad terapéuticamente eficaz de bimatoprost
durante aproximadamente tres meses.
25. El implante de la reivindicación 1, en el
que la cantidad terapéuticamente eficaz del componente de prostamida
es una cantidad eficaz para estimular el flujo de salida del humor
acuoso en el ojo en el que se ha colocado el implante.
26. El implante de la reivindicación 1, que
además comprende un análogo de prostaglandina.
27. El implante de la reivindicación 26, en el
que el análogo de prostaglandina es unoprostona.
28. El implante de la reivindicación 1, que
además comprende un fármaco que disminuye la presión intraocular
distinto de un derivado de prostamida.
29. El implante de la reivindicación 1, en el
que el implante está estructurado para colocarse en el vítreo del
ojo.
30. El implante de la reivindicación 1, que se
forma por un procedimiento de extrusión.
31. Un procedimiento para fabricar un implante
intraocular biodegradable, que comprende la etapa de extrudir una
mezcla de un componente de prostamida y un polímero biodegradable
para formar un material biodegradable que libera fármaco a una
velocidad eficaz para la liberación sostenida desde el implante de
una cantidad del componente de prostamida en un ojo en el que se ha
colocado el implante, en el que el componente de prostamida
comprende un compuesto que tiene la fórmula (I) de acuerdo con la
reivindicación 1.
32. El procedimiento de la reivindicación 31, en
el que el componente de prostamida comprende al menos un derivado
de prostamida seleccionado del grupo que consiste de bimatoprost,
sales del mismo y mezclas de los mismos.
33. El procedimiento de la reivindicación 31, en
el que el componente de prostamida consiste esencialmente de
bimatoprost.
34. El procedimiento de la reivindicación 31,
que además comprende una etapa de mezcla del componente de
prostamida con el componente de polímero antes de la etapa de
extrusión.
35. El procedimiento de la reivindicación 31, en
el que el componente de prostamida y el componente de polímero
están en forma de un polvo.
36. El procedimiento de la reivindicación 31, en
el que el componente de polímero comprende una mezcla de dos
polímeros biodegradables diferentes, cada polímero seleccionado del
grupo que consiste de poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico),
poliláctido-co-glicólido, derivados
de los mismos y mezclas de los mismos.
37. El procedimiento de la reivindicación 31, en
el que el componente de polímero comprende una mezcla de dos
polímeros biodegradables diferentes, teniendo cada polímero
biodegradable una viscosidad inherente diferente.
38. Un medicamento, que es un implante
intraocular biodegradable, para tratar una afección ocular en un ojo
de un paciente mediante colocación del implante intraocular
biodegradable en un ojo del paciente, comprendiendo el implante un
componente de prostamida y una matriz polímera biodegradable que
libera fármaco desde el implante a una velocidad eficaz para la
liberación sostenida de una cantidad del componente de prostamida
para proporcionar una cantidad del componente de prostamida eficaz
para prevenir o reducir un síntoma de la afección ocular del ojo,
en el que el componente de prostamida comprende un compuesto que
tiene la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1.
39. El medicamento de la reivindicación 38, en
el que el medicamento es eficaz para tratar el glaucoma.
40. El medicamento de la reivindicación 38, en
el que la colocación del implante en el ojo es eficaz para reducir
la presión intraocular en el ojo.
41. El medicamento de la reivindicación 38, en
el que el implante se coloca en la parte posterior del ojo.
42. El medicamento de la reivindicación 38, en
el que el implante se coloca en el ojo usando un trócar.
43. El medicamento de la reivindicación 38, en
el que el implante se coloca en el ojo usando una jeringuilla.
44. El medicamento de la reivindicación 38, en
el que se administra al paciente un agente terapéutico además del
componente de prostamida.
45. El medicamento de la reivindicación 38, en
el que el componente de prostamida comprende al menos una prostamida
seleccionada del grupo que consiste de bimatoprost, un derivado del
mismo, sales del mismo y mezclas de los mismos.
46. El medicamento de la reivindicación 38, en
el que la colocación del implante en el ojo es eficaz para aumentar
el flujo de salida del humor acuoso.
47. El medicamento de la reivindicación 46, en
el que la liberación del componente de prostamida es eficaz durante
al menos dos semanas después de la colocación en el ojo.
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