ES2304701T3 - Implantes intraoculares biodegradables que contienen prostamidas. - Google Patents

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Abstract

Un implante intraocular biodegradable que comprende: un componente de prostamida y una matriz polímera biodegradable que libera el fármaco a una velocidad eficaz para la liberación sostenida de una cantidad terapéuticamente eficaz del componente de prostamida durante al menos una semana después de colocar el implante en un ojo, en el que el componente de prostamida comprende un compuesto que tiene la fórmula (I) (Ver fórmula) en la que los enlaces de trazos representan un enlace sencillo o doble, que puede estar en la configuración cis o trans, A es un radical alquileno o alquenileno que tiene de dos a seis átomos de carbono, dicho radical puede estar interrumpido con uno o más radicales óxido y sustituido con uno o más grupos hidroxi, oxo, alquiloxi o alquilcarboxi, en el que dicho radical alquilo comprende de uno a seis átomos de carbono; B es un radical cicloalquilo que tiene de tres a siete átomos de carbono, o un radical arilo seleccionado del grupo que consiste de radicales arilo hidrocarbilo y heteroarilo que tienen de cuatro a diez átomos de carbono, en el que el heteroátomo se selecciona del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; X es --N(R 4 )2 en el que R 4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un radical alquilo inferior que tiene de uno a seis átomos de carbono, (Ver fórmula) en los que R 5 es un radical alquilo inferior que tiene de uno a seis átomos de carbono; Z es =O o representa 2 radicales hidrógeno; uno de R1 y R2 es =O, -OH o un grupo -O(CO)R6, y el otro es -OH o -O(CO)R6, o R1 es =O y R2 es H, en el que R6 es un radical hidrocarburo acíclico saturado o insaturado que tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, o -(CH2)mR7 en el que m es 0 o un número entero de 1 a 10, y R7 es un radical cicloalquilo, que tiene de tres a siete átomos de carbono, o un radical arilo hidrocarbilo o heteroarilo, como se ha definido antes, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Description

Implantes intraoculares biodegradables que contienen prostamidas.
La presente invención se refiere en general a dispositivos y a procedimientos para tratar un ojo de un paciente, y más específicamente a implantes intraoculares que proporcionan la liberación prolongada de un agente terapéutico en un ojo en el que se coloca el implante para tratar la hipertensión ocular, tal como reduciendo o al menos manteniendo la presión intraocular, y a los procedimientos para fabricar y usar dichos implantes.
Los agentes hipotensores oculares son útiles en el tratamiento de una serie de diferentes afecciones oculares hipertensivas, tales como episodios de hipertensión ocular después de trabeculectomía quirúrgica o láser, glaucoma y como adyuvantes prequirúrgicos.
El glaucoma es una enfermedad del ojo caracterizada por el aumento en la presión intraocular. Basándose en su etiología, el glaucoma se ha clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser de ángulo abierto o agudo o de ángulo cerrado crónico. El glaucoma secundario resulta de enfermedades oculares preexistentes tales como uveitis, tumor intraocular o una catarata extendida.
Las causas subyacentes del glaucoma primario todavía no se conocen. La tensión intraocular elevada se debe a la obstrucción del flujo de salida del humor acuoso. En el glaucoma de ángulo abierto crónico, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas aparecen normales, pero el drenaje del humor acuoso está impedido. En el glaucoma de ángulo cerrado crónico o agudo, la cámara anterior es poco profunda, el ángulo de filtración está estrechado y el iris puede obstruir la malla trabecular en la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar la raíz del iris hacia adelante contra el ángulo y puede producir bloqueo de la pupila y así precipitar un ataque agudo. Los ojos con ángulos de la cámara anterior estrechos tienen predisposición a ataques de glaucoma agudo de ángulo cerrado con diferentes grados de gravedad.
El glaucoma secundario se produce por cualquier interferencia en el flujo de humor acuoso de la cámara posterior a la cámara anterior y posteriormente al canal de Schlemm. La enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede evitar el escape acuoso produciendo sinequia posterior completa en la bomba del iris y puede taponar el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son los tumores intraoculares, cataratas extendidas, oclusión de la vena retinal central, traumatismo en los ojos, procedimientos operatorios y hemorragia intraocular.
Considerando todos los tipos juntos, el glaucoma se produce en aproximadamente 2% de todas las personas por encima de la edad de 40 años y puede ser asintomático durante años antes de progresar a una pérdida de visión rápida. En los casos en los que la cirugía no está indicada, tradicionalmente los antagonistas de receptores beta adrenérgicos han sido los fármacos de elección para tratar el glaucoma.
Las prostaglandinas pronto se consideraron potentes hipertensores oculares; sin embargo, las pruebas acumuladas en las últimas dos décadas muestran que algunas prostaglandinas son agentes hipotensores oculares muy eficaces y son perfectamente adecuados para el tratamiento médico del glaucoma a largo plazo. (Véase, por ejemplo, Starr, M. S., Exp. Eye Res. 1971, 11, pp. 170-177; Bito, L. Z. Biological Protection with Prostaglandins, Cohen, M. M., ed., Boca Raton, Fla., CRC Press Inc.de 1985, pp. 231-252; y Bito, L. Z., Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas, Drance, S. M. and Neufeld, A. H. eds., New York, Grune & Strattonde 1984, pp. 477-505). Dichas prostaglandinas incluyen PGF_{2\alpha}, PGF_{1\alpha}, PGE_{2}, y algunos ésteres solubles en lípidos, tales como los ésteres de alquilo C_{1} a C_{5}, p. ej. el éster de 1-isopropilo, de dichos compuestos.
En la patente de EE.UU. nº 4.599.353 se ha descrito que algunas prostaglandinas, en particular PGE_{2} y PGF_{2\alpha} y los ésteres de alquilo C_{1} a C_{5} del último compuesto, tienen actividad hipotensora ocular y se recomendaban para usar en el tratamiento del glaucoma.
Aunque el mecanismo preciso todavía no se conoce, los resultados experimentales recientes indican que la reducción en la presión intraocular inducida por la prostaglandina resulta de un mayor flujo de salida uveoescleral [Nilsson y col., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 28(suppl), 284(1987)].
Se ha mostrado que el éster de isopropilo de la PGF_{2\alpha} tiene una potencia hipotensora significativamente mayor que el compuesto original, lo que se atribuía su penetración más eficaz a través de la córnea. En 1987, este compuesto se describió como "el agente hipotensor ocular más potente nunca descrito" [Véase, por ejemplo, Bito, L. Z., Arch. Ophthalmol. 105, 1036 (1987), y Siebold y col., Prodrug 5, 3 (1989)].
Aunque parece que las prostaglandinas carecen de efectos secundarios intraoculares significativos, la hiperemia de superficie ocular (conjuntival) y la sensación de cuerpo extraño se han asociado sistemáticamente con el uso tópico de dichos compuestos, en particular de la PGF_{2\alpha} y sus profármacos, p. ej. su éster de 1-isopropilo, en seres humanos. El potencial clínico de las prostaglandinas en el tratamiento de afecciones asociadas con la presión ocular elevada, p. ej. el glaucoma, está muy limitado por estos efectos secundarios.
Algunas prostaglandinas y sus análogos y derivados, tales como el derivado de PGF_{\alpha2} latanoprost, vendido con la marca registrada Xalatan®, se han establecido como compuestos útiles para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma. Sin embargo, el latanoprost, la primera prostaglandina aprobada por la Administración Federal de alimentos y fármacos de Estados Unidos para esta indicación, es un derivado de prostaglandina que tiene el efecto secundario indeseable de producir un aumento del pigmento marrón en el iris del 5-15% de los ojos humanos. El cambio de color da como resultado un mayor número de melanosomas (gránulos de pigmento) con melanocitos del iris. Véase, por ejemplo, Watson y col., Ophthalmology 103:126 (1996). Aunque todavía no se sabe si este efecto tiene ramificaciones clínicas adicionales y perjudiciales, sólo desde el punto de vista cosmético, estos efectos secundarios no son deseables.
Se describen algunas fenil y fenoxi mono, tri y tetra norprostaglandinas y sus 1-ésteres en la solicitud de patente europea 0364417, como útiles en el tratamiento del glaucoma o la hipertensión ocular.
En una serie de solicitudes de patente de Estados Unidos concedida a Allergan Inc., se describen ésteres de prostaglandina con elevada actividad hipotensora ocular acompañada con o sin o sustancialmente pocos efectos secundarios. La solicitud de patente de EE.UU. nº de serie (USSN) 386.835 (presentada el 27 de julio de 1989), se refiere a determinadas 11-acil-prostaglandinas, tales como 11-pivaloil, 11-acetil, 11-isobutiril, 11-valeril y 11-isovaleril-PGF_{2\alpha}. Se describen 15-acil-prostaglandinas reductoras de la presión intraocular en el nº serie de EE.UU. 357.394 (presentada el 25 de mayo de 1989). Igualmente, se sabe que los 11,15-9,15- y 9,11-diésteres de prostaglandinas, por ejemplo la 11,15-dipivaloil-PGF_{2\alpha} tienen actividad hipotensora ocular. Véanse, el documento nº de serie de EE.UU. 385.645 presentado el 27 de julio de 1990, ahora patente de EE.UU. nº 4.494.274; 584.370 que es una continuación del nº de serie de EE.UU. 386.312, y el nº de serie de EE.UU. 585.284, ahora patente de EE.UU. nº 5.034.413 que es una continuación del nº de serie EE.UU. nº 386.834, cuyas solicitudes originales se presentaron el 27 de julio de 1989.
Woodward y col., patente de EE.UU. nº 5.688.819 y 6.403.649, describen algunos compuestos de ácido ciclopentanoheptanoico, 2-cicloalquilo o arilalquilo, como hipotensores oculares. Estos compuestos, que se pueden caracterizar adecuadamente como lípidos hipotensores, son eficaces para tratar la hipertensión ocular.
Como ejemplo, se ha descubierto que el análogo de prostamida, bimatoprost, es eficaz para reducir la presión intraocular, posiblemente aumentando el flujo de salida de humor acuoso del ojo (Woodward y col., AGN 192024 (Lumigan®): A Synthetic Prostamide Analog that Lowers Primate Intraocular Pressure by Virtue of Its Inherent Pharmacological Activity, ARVO 2002; (CD-ROM):POS; Chen y col., Lumigan®: A Novel Drug for Glaucoma Therapy, Optom In Pract, 3:95-102 (2002); Coleman y col., A 3-Month Randomized Controlled Trial of Bimatoprost (LUMIGAN) versus Combined Timolol and Dorzolamide (Cosopt) in Patients with Glaucoma or Ocular Hypertension, Ophthalmology 110(12): 2362-8 (2003); Brubaker, Mechanism of Action of Bimatoprost (Lumigan^{TM}), Surv Ophthalmol 45 (Suppl 4):S347-S351 (2001); y Woodward y col., The Pharmacology of Bimatoprost (Lumigan^{TM}), Surv. Ophthalmol. 45 (Suppl 4) S337-S345 (2001).
El bimatoprost es un análogo (p. ej., un derivado estructural) de una prostamida natural. El nombre químico del bimatoprost es la (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-Dihidroxi-2-[(1E,3S)-3-hidroxi-5-fenil-1-pentenil]ciclopentil]-5-N-etilheptenamida, y tiene un peso molecular de 415,58. Su fórmula molecular es C_{25}H_{37}NO_{4}. El bimatoprost está disponible en una solución oftálmica tópica con el nombre comercial de Lumigan® (Allergan, Inc.). Cada ml de solución contiene 0,3 mg de bimatoprost como agente activo, 0,05 mg de cloruro de benzalconio (BAK) como conservante y cloruro sódico, fosfato sódico, dibásico; ácido cítrico; y agua purificada como agentes inactivos.
Los implantes biocompatibles para colocarse en el ojo se han descrito en una serie de patentes, tales como las patentes de EE.UU. nº 4.521.210; 4.853.224; 4.997.652; 5.164.188; 5.443.505; 5.501.856; 5.766.242; 5.824.072; 5.869.079; 6.074.661; 6.331.313; 6.369.116; y 6.699.493.
Sería ventajoso proporcionar sistemas de suministro de fármaco implantables en el ojo, tales como implantes intraoculares, y procedimientos para usar dichos sistemas, que fueran capaces de liberar un agente terapéutico, tal como un agente hipotensor, a una velocidad controlada o sostenida durante periodos de tiempo prolongados y en cantidades con pocos o sin efectos secundarios negativos.
Resumen
La presente invención proporciona nuevos sistemas de suministro de fármacos y procedimientos para fabricar y usar dichos sistemas, para la liberación de fármaco prolongada o sostenida en un ojo, por ejemplo, para lograr uno o más de los efectos terapéuticos deseados. Los sistemas de suministro de fármacos están en forma de implantes o elementos de implante que se pueden colocar en un ojo. Los presentes sistemas y procedimientos proporcionan de forma ventajosa tiempos de liberación prolongados de uno o más agentes terapéuticos. Por lo tanto, el paciente en cuyo ojo se ha colocado el implante recibe una cantidad terapéutica de un agente durante un periodo de tiempo largo o prolongado sin requerir administraciones adicionales del agente. Por ejemplo, el paciente tiene un nivel sustancialmente constante del agente terapéuticamente activo disponible para el tratamiento constante del ojo a lo largo de un periodo de tiempo relativamente largo, es decir, del orden de al menos una semana, por ejemplo, entre aproximadamente dos y aproximadamente seis meses después de recibir el implante. Dichos tiempos de liberación prolongados facilitan la obtención de resultados de tratamiento satisfactorios.
Los implantes intraoculares de acuerdo con la descripción del presente documento comprenden un componente terapéutico y un componente de liberación sostenida del fármaco asociado con el componente terapéutico. De acuerdo con la presente invención, el componente terapéutico comprende, consiste esencialmente de, o consiste de un componente de prostamida, tal como un derivado de prostamida que es eficaz para reducir o mantener una presión intraocular reducida en un ojo con hipertensión. El componente de liberación sostenida del fármaco está asociado con el componente terapéutico para la liberación sostenida de una cantidad del componente de prostamida en un ojo en el que se coloca el implante. La cantidad del componente de prostamida se libera en el ojo durante un periodo de tiempo mayor que aproximadamente una semana después de colocar el implante en el ojo, y es eficaz para tratar o reducir al menos un síntoma de una afección ocular en el ojo. De forma ventajosa, los presentes implantes intraoculares pueden ser eficaces para aliviar un ojo con hipertensión reduciendo la presión intraocular del ojo o manteniendo la presión intraocular en un nivel reducido.
En una realización, los implantes intraoculares comprenden el componente de prostamida y una matriz polímera biodegradable. El componente de prostamida está asociado con una matriz polímera biodegradable que libera el fármaco a una velocidad eficaz para la liberación sostenida desde el implante de una cantidad del componente de prostamida, para tratar una afección ocular. El implante intraocular es biodegradable o bioerosionable y proporciona una liberación sostenida del componente de prostamida en un ojo durante periodos de tiempo prolongados, es decir, más de una semana, por ejemplo, durante aproximadamente tres meses o más y de hasta aproximadamente seis meses o más.
El componente de polímero biodegradable de los implantes anteriores puede ser una mezcla de polímeros biodegradables, en la que al menos uno de los polímeros biodegradables es un polímero de poli(ácido láctico) que tiene un peso molecular menor de 64 kiloDaltons (kDa). Además o alternativamente, los implantes anteriores pueden comprender un primero polímero biodegradable de poli(ácido láctico) y un segundo polímero diferente biodegradable de un poli(ácido láctico). Además, los implantes anteriores pueden comprender una mezcla de diferentes polímeros biodegradables, cada polímero biodegradable con una viscosidad inherente en el intervalo de aproximadamente 0,2 decilitros/gramo (dl/g) a aproximadamente 1,0 dl/g.
El componente de prostamida de los implantes descritos en el presente documento puede incluir derivados de prostamida, tales como un análogo de prostamida, que sean eficaces para tratar afecciones oculares. Un ejemplo de un derivado de prostamida adecuado es el bimatoprost o una sal del mismo. Además, el componente terapéutico de los presentes implantes puede incluir uno o más agentes terapéuticos adicionales y diferentes que pueden ser eficaces para tratar una afección ocular.
Un procedimiento para fabricar los presentes implantes implica combinar o mezclar el componente de prostamida con un polímero o polímeros biodegradables. La mezcla después se puede extrudir o comprimir para formar una única composición. La composición única después se puede procesar para formar implantes individuales adecuados para colocarse en un ojo de un paciente.
Los implantes se pueden colocar en una región ocular para tratar una variedad de afecciones oculares. Por ejemplo, los implantes pueden ser eficaces para reducir la hipertensión ocular, y por lo tanto pueden ser eficaces para reducir al menos un síntoma de una afección ocular asociada con una presión intraocular elevada.
Los kits de acuerdo con la presente invención pueden comprender uno o más de los presentes implantes, e instrucciones para usar los implantes. Por ejemplo, las instrucciones pueden explicar cómo administrar los implantes a un paciente, y los tipos de afecciones que pueden ser tratadas con los implantes.
Todas y cada una de las características descritas en el presente documento, y todas y cada una de las combinaciones de dos o más de dichas características, están incluidas en el alcance de la presente invención, con la condición de que las características incluidas en dicha combinación no sean mutuamente inconsistentes. Además, cualquier característica o combinación de características se puede excluir específicamente de cualquier realización de la presente invención.
Se presentan aspectos y ventajas adicionales de la presente invención en la siguiente descripción y reivindicaciones, en particular cuando se consideran junto con los dibujos que acompañan.
Descripción
Como se describe en el presente documento, la administración controlada y sostenida de un agente terapéutico mediante el uso de uno o más implantes intraoculares puede mejorar el tratamiento de afecciones oculares indeseables. Los implantes comprenden una composición polímera farmacéuticamente aceptable y se formulan para liberar uno o más agentes farmacéuticamente activos, tales como una prostamida, un derivado de prostamida, tal como un análogo de prostamida, u otro agente que reduce de la presión intraocular, a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. Los implantes son eficaces para proporcionar una dosificación terapéuticamente eficaz del agente o agentes directamente en una región del ojo para tratar o prevenir una o más afecciones oculares indeseables. Por lo tanto, con una sola administración, los agentes terapéuticos estarán disponibles en el sitio donde son necesarios y se mantendrán durante un periodo de tiempo prolongado, en lugar de someter al paciente a inyecciones repetidas o administraciones repetidas de gotas tópicas.
Un implante intraocular de acuerdo con la descripción del presente documento comprende un componente terapéutico y un componente de liberación sostenida del fármaco asociado con el componente terapéutico. De acuerdo con la presente invención, el componente terapéutico comprende, consiste esencialmente de, o consiste de un componente de prostamida. El componente de liberación sostenida del fármaco está asociado con el componente terapéutico para la liberación sostenida de una cantidad eficaz del componente de prostamida en un ojo en el que se coloca el implante. La cantidad del componente de prostamida se libera en el ojo durante un periodo de tiempo mayor que una semana después de colocar el implante en el ojo, y es eficaz para tratar o reducir un síntoma de una afección ocular.
Definiciones
Para los propósitos de esta descripción, se usan los siguientes términos definidos en esta sección, salvo que el contexto de la palabra indique un significado diferente.
Tal como se usa en el presente documento, un "implante intraocular" se refiere a un dispositivo o elemento que está estructurado, diseñado o configurado de otra forma, para colocarse en un ojo. Los implantes intraoculares en general son biocompatibles con el estado fisiológico del ojo y no producen efectos secundarios adversos. Los implantes intraoculares se pueden colocar en un ojo sin alterar la visión del ojo.
Tal como se usa en el presente documento, un "componente terapéutico" se refiere a una parte de un implante intraocular que comprende uno o más agentes o sustancias terapéuticas usados para tratar una afección médica del ojo. El componente terapéutico puede ser una región discreta de un implante intraocular, o se puede distribuir de forma homogénea por todo el implante. Los agentes terapéuticos del componente terapéutico son normalmente oftálmicamente aceptables, y se proporcionan en una forma que no produce reacciones adversas cuando el implante se coloca en un ojo.
Tal como se usa en el presente documento, un "componente de prostamida" se refiere a una parte de un implante intraocular que comprende una o más prostamidas, uno o más derivados de prostamida, tal como un análogo de prostamida, sales de los mismos y mezclas de los mismos. Un derivado de prostamida es un compuesto que contiene los elementos esenciales de la prostamida de la cual deriva con el fin de proporcionar un efecto terapéutico. Un derivado de prostamida incluye análogos de prostamida, y se puede identificar usando cualquier procedimiento convencional conocido para las personas expertas en la materia, usado para evaluar la eficacia de una prostamida. Por ejemplo, los derivados de prostamida terapéuticamente eficaces se pueden identificar aplicando el derivado de prostamida a un ojo con presión intraocular elevada, y evaluando si la presión intraocular disminuye después de la aplicación. Un componente de prostamida también puede incluir uno o más análogos de prostaglandina.
Tal como se usa en el presente documento, un "componente de liberación sostenida del fármaco" se refiere a una parte del implante intraocular que es eficaz para proporcionar una liberación sostenida de los agentes terapéuticos del implante. Un componente de liberación sostenida del fármaco puede ser una matriz polímera biodegradable, o puede ser un recubrimiento que cubre una región central del implante que comprende un componente terapéutico.
Tal como se usa en el presente documento, "asociado con" significa mezclado con, dispersado en, acoplado a, que recubre o que rodea.
Tal como se usa en el presente documento, una "región ocular" o "sitio ocular" se refiere en general a cualquier área del globo ocular, incluyendo el segmento anterior y posterior del ojo, y el cual en general incluye, pero no se limita a cualquier tejido funcional (p. ej., para la visión) o estructural en el globo ocular, o tejidos o capas celulares que revisten parcial o completamente el interior o exterior del globo ocular. Los ejemplos específicos de las áreas del globo ocular en una región ocular incluyen la cámara anterior, la cámara posterior, la cavidad vítrea, el coroide, el espacio spracoroidal, la conjuntiva, el espacio subconjuntival, el espacio episcleral, el espacio intracorneal, el espacio epicorneal, la esclerótica, la pars plana, regiones avasculares inducidas por cirugía, la mácula y la retina.
Tal como se usa en el presente documento, una "afección ocular" es una enfermedad, dolencia o afección que afecta o implica el ojo o una de las partes o regiones del ojo. En líneas generales, el ojo incluye el globo ocular y los tejidos y fluidos que constituyen el globo ocular, los músculos perioculares (tales como los músculos oblicuos y rectos) y la parte del nervio óptico que está en o es adyacente al globo ocular.
Una afección ocular anterior es una enfermedad, dolencia o afección que afecta o que implica una región o sitio ocular anterior (es decir, parte delantera del ojo), tal como un músculo periocular, un párpado o un tejido o fluido del globo ocular que está situado anterior a la pared posterior de la cápsula del cristalino o músculos ciliares. Por lo tanto, una afección ocular anterior afecta o implica principalmente la conjuntiva, la córnea, la cámara anterior, el iris, la cámara posterior (detrás de la retina pero delante de la pared posterior de la cápsula cristalina), las lentes o la cápsula cristalina y los vasos sanguíneos y nervios que vascularizan o inervan una región o sitio ocular anterior.
Por lo tanto, una afección ocular anterior puede incluir una enfermedad, dolencia o afección, tal como por ejemplo, afaquia; pseudoafaquia; astigmatismo; blefarospasmo; catarata; enfermedades conjuntivales; conjuntivitis; enfermedades de la córnea; úlcera de la córnea; síndromes del ojo seco; enfermedades de los párpados; enfermedades del aparato lacrimal; obstrucción del conducto lacrimal; miopía; presbicia; trastornos de la pupila; trastornos refractarios y estrabismo. El glaucoma también se puede considerar que es una afección ocular anterior porque un objetivo clínico del tratamiento del glaucoma puede ser reducir una hipertensión del fluido acuoso en la cámara anterior del ojo (es decir, reducir la presión intraocular).
Una afección ocular posterior es una enfermedad, dolencia o afección que afecta o implica principalmente una región o sitio ocular posterior tal como el coroide o la esclerótica (en una posición posterior a un plano a través de la pared posterior de la cápsula cristalina), el vítreo, cámara vítrea, retina, nervio óptico (es decir, el disco óptico) y vasos sanguíneos y nervios que vascularizan o inervan una región o sitio ocular posterior.
Por lo tanto, una afección ocular posterior puede incluir una enfermedad, dolencia o afección, tal como por ejemplo, neurorretinopatía macular aguda; enfermedad de Behcet; neovasularización coroidal; uveítis diabética; histoplasmosis; infecciones, tales como infecciones fúngicas o causadas por virus; degeneración macular, tal como degeneración macular aguda, degeneración macular relacionada con la edad no exudativa y degeneración macular relacionada con la edad exudativa; edema, tal como edema macular, edema macular cistoide y edema macular diabético; coroiditis multifocal; traumatismo ocular que afecta a un sitio o ubicación ocular posterior; tumores oculares; trastornos de la retina, tales como oclusión de la vena retinal central, retinopatía diabética (incluyendo la retinopatía diabética proliferativa), vitreorretinopatía proliferativa (VRP), enfermedad oclusiva arterial retinal, desprendimiento de la retina, enfermedad retinal uveítica; oftalmia simpatética; síndrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH); difusión uveal; una afección ocular posterior causada por o influida por un tratamiento ocular con láser; afecciones oculares posteriores causadas o influidas por una terapia fotodinámica, fotocoagulación, retinopatía por radiación, trastornos de la membrana epirretinal, oclusión de la rama de la vena retinal; neuropatía óptica isquémica anterior, disfunción retinal no debida a retinopatía diabética, retinitis pigmentosa y glaucoma. El glaucoma se puede considerar una afección ocular posterior porque el objetivo terapéutico es prevenir la pérdida de o reducir la aparición de pérdida de visión debida a daño o a pérdida de células retinales o células del nervio óptico (es decir, neuroprotección).
La expresión "polímero biodegradable" se refiere a un polímero o a polímeros que se degradan in vivo, y en los que la erosión del polímero o polímeros a lo largo del tiempo ocurre de forma simultánea o posterior a la liberación del agente terapéutico. Se excluyen específicamente de la expresión "polímero biodegradable" los hidrogeles tales como metilcelulosa que actúan para liberar el polímero por hinchamiento del polímero. Los términos "biodegradable" y "bioerosionable" son equivalentes y se usan de forma intercambiable en el presente documento. Un polímero biodegradable puede ser un homopolímero, un copolímero o un polímero que comprende más de dos unidades polímeras diferentes.
El término "tratar", "que trata" o "tratamiento" tal como se usa en el presente documento, se refiere a la reducción o resolución o prevención de una afección ocular, lesión o daño ocular, o a promover la curación de tejido ocular herido o dañado. Normalmente un tratamiento es eficaz para reducir al menos un síntoma de una afección ocular, lesión o daño ocular.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" tal como se usa en el presente documento, se refiere al nivel o cantidad de agente necesario para tratar una afección ocular o reducir o prevenir lesión o daño ocular sin causar al ojo o a una región del ojo efectos secundarios negativos o adversos significativos. En vista de lo anterior, una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico, tal como una prostamida o un derivado de prostamida, es una cantidad que es eficaz para reducir al menos un síntoma de una afección ocular.
Se han desarrollado implantes intraoculares que pueden liberar cargas de fármaco a lo largo de diferentes periodos de tiempo. Estos implantes, cuando se insertan en un ojo, tal como el vítreo de un ojo, proporcionan niveles terapéuticos de un componente de prostamida durante periodos de tiempo prolongados (p. ej., durante aproximadamente 1 semana o más). Los implantes descritos son eficaces para tratar afecciones oculares, tales como afecciones oculares asociadas con la presión intraocular elevada, y más específicamente para reducir al menos un síntoma del glaucoma.
En una realización de la presente invención, un implante intraocular comprende una matriz polímera biodegradable. La matriz polímera biodegradable es un tipo de componente de liberación sostenida del fármaco. La matriz polímera biodegradable es eficaz en la formación de un implante intraocular biodegradable. El implante intraocular biodegradable comprende un componente de prostamida asociado con la matriz polímera biodegradable. La matriz se degrada a una velocidad eficaz para la liberación sostenida de una cantidad del componente de prostamida durante un tiempo mayor que aproximadamente una semana desde el momento en que el implante se coloca en la región ocular o sitio ocular, tal como el vítreo de un ojo.
El componente de prostamida del implante incluye uno o más tipos de prostamidas, derivados de prostamidas, sales de los mismos y mezclas de los mismos. En algunos implantes, el componente de prostamida comprende un compuesto que tiene la fórmula (I)
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en la que los enlaces de trazos representan un enlace sencillo o doble, que puede estar en la configuración cis o trans, A es un radical alquileno o alquenileno que tiene de dos a seis átomos de carbono, cuyo radical puede estar interrumpido con uno o más radicales óxido y sustituido con uno o más grupos hidroxi, oxo, alquiloxi o alquilcarboxi, en el que dicho radical alquilo comprende de uno a seis átomos de carbono; B es un radical cicloalquilo que tiene de tres a siete átomos de carbono, o un radical arilo seleccionado del grupo que consiste de radicales arilo hidrocarbilo y heteroarilo que tienen de cuatro a diez átomos de carbono, en el que el heteroátomo se selecciona del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; X es un radical seleccionado del grupo que consiste de - -OR^{4} y - -N(R^{4})_{2} en los que R^{4} se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un radical alquilo inferior que tiene de uno a seis átomos de carbono,
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en los que R^{5} es un radical alquilo inferior que tiene de uno a seis átomos de carbono; Z es =O o representa 2 radicales hidrógeno; uno de R_{1} y R_{2} es =O, - -OH o un grupo -O(CO)R_{6}, y el otro es -OH o -O(CO)R_{6}, o R_{1} es =O y R_{2} es H, en el que R_{6} es un grupo hidrocarburo acíclico saturado o insaturado que tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, o -(CH_{2})_{m}R_{7} en el que m es 0 o un número entero de 1 a 10, y R_{7} es radical cicloalquilo, que tiene de tres a siete átomos de carbono, o un radical arilo hidrocarbilo o heteroarilo, como se ha definido antes, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con la condición, sin embargo, de que cuando B no está sustituido con un radical que contiene heteroátomo colgante y Z es =O, entonces X no es -OR^{4}.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención son las formadas a partir de ácidos que forman sales de adición no tóxicas que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como las sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, maleato, fumarato, oxalato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, sacarato y p-toluenosulfonato.
En implantes más específicos, el compuesto del componente de prostamida tiene la siguiente fórmula (II)
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en la que y es 0 ó 1, x es 0 ó 1 y x+y no son ambos 1, Y es un radical seleccionado del grupo que consiste de alquilo, halógeno, nitro, amino, tiol, hidroxi, alquiloxi, alquilcarboxi y alquilo sustituido con halógeno, en los que dicho radical alquilo comprende de uno a seis átomos de carbono, n es 0 o un número entero de 1 a 3 y R_{3} es =O, -OH o -O(CO)R_{6}.
En implantes adicionales, el compuesto del componente de prostamida tiene la siguiente fórmula (III)
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en la que las líneas de rayas indican la configuración \alpha y los triángulos negros indican la configuración \beta.
En algunos implantes, el compuesto del componente de prostamida tiene la siguiente fórmula (IV)
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en la que Y^{1} es Cl o trifluorometilo, tal como el compuesto que tiene la siguiente fórmula (V)
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y los ésteres de 9- y/o 11- y/o 15- de los mismos.
Al menos en un tipo de implante intraocular, el componente de prostamida comprende un compuesto que tiene la siguiente fórmula (VI)
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El compuesto que tiene la fórmula VI también se conoce como bimatoprost y está disponible al público en una solución oftálmica tópica con el nombre comercial Lumigan® (Allergan, Inc., CA).
Por lo tanto, el implante puede comprender un componente terapéutico que comprende, consiste esencialmente de, o consiste de bimatoprost, una sal del mismo, o mezclas de los mismos.
El componente de prostamida puede estar en una forma de partículas o polvo y puede estar atrapado por la matriz polímera biodegradable. Normalmente, las partículas de prostamida tendrán un tamaño medio eficaz menor de aproximadamente 3000 manómetros. En algunos implantes, las partículas pueden tener un tamaño medio de partículas eficaz de aproximadamente un orden de magnitud menor que 3000 nanómetros. Por ejemplo, las partículas pueden tener un tamaño medio de partículas eficaz menor que aproximadamente 500 nanómetros. En implantes adicionales, las partículas pueden tener un tamaño medio de partículas eficaz menor que aproximadamente 400 nanómetros, y en otras realizaciones más, un tamaño menor que aproximadamente 200 nanómetros.
El componente de prostamida del implante preferiblemente es de aproximadamente 10% a 90% en peso del implante. Más preferiblemente, el componente de prostamida es de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% en peso del implante. En una realización preferida, el componente de prostamida comprende aproximadamente 20% en peso del implante (p. ej., 15%-25%). En otra realización, el componente de prostamida comprende aproximadamente 50% en peso del implante.
Los materiales o composiciones polímeras adecuados para usar en el implante, incluyen los materiales que son compatibles, es decir biocompatibles, con el ojo de modo que no produzcan una interferencia sustancial con el funcionamiento o la fisiología del ojo. Dichos materiales preferiblemente son al menos parcialmente y más preferiblemente sustancial y completamente biodegradables o bioerosionables.
Los ejemplos de materiales polímeros útiles incluyen, sin limitación, los materiales derivados de y/o que incluyen ésteres orgánicos y éteres orgánicos, que cuando se degradan dan como resultado productos de degradación fisiológicamente aceptables, incluyendo los monómeros. También pueden tener uso materiales polímeros derivados de y/o que incluyen anhídridos, amidas, ortoésteres y similares, por sí mismos o combinados con otros monómeros. Los materiales polímeros pueden ser polímeros de adición o de condensación, de forma ventajosa polímeros de condensación. Los materiales polímeros pueden estar reticulados o no reticulados, por ejemplo, sólo ligeramente reticulados, tal como menos de aproximadamente 5%, o menos de aproximadamente 1% del material polímero está reticulado. En su mayoría, además de carbono e hidrógeno, los polímeros incluirán al menos uno de oxígeno o nitrógeno, de forma ventajosa oxígeno. El oxígeno puede estar presente como oxi, p. ej., hidroxi o éter, carbonilo, p. ej., no oxo-carbonilo, tal como éster de ácido carboxílico, y similares. El nitrógeno puede estar presente como amida, ciano y amino. Los polímeros expuestos en Heller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, In: CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 1, CRC Press, Boca Raton, FL 1987, pp 39-90, que describen la encapsulación para el suministro controlado de fármaco, pueden ser útiles en los presente implantes.
Tienen un interés adicional los polímeros de ácidos carboxílicos hidroxialifáticos, sean homopolímeros o copolímeros, y los polisacáridos. Los poliésteres de interés incluyen polímeros de ácido D-láctico, ácido L-láctico, ácido láctico racémico, ácido glicólico, policaprolactona y combinaciones de los mismos. En general, usando el L-lactato o D-lactato, se logra un polímero o material polímero que se erosiona lentamente, mientras que la erosión se potencia sustancialmente con el racemato del lactato.
Entre los polisacáridos útiles están, sin limitación, el alginato de calcio y celulosas funcionalizadas, en particular ésteres de carboximetilcelulosa caracterizados por ser insolubles en agua, y un peso molecular de aproximadamente 5 kD a 500 kD, por ejemplo.
Otros polímeros de interés incluyen, sin limitación, poli(alcohol vinílico), poliésteres, poliéteres y combinaciones de los mismos que sean compatibles, y pueden ser biodegradables y/o bioerosionables.
Algunas características preferidas de los polímeros o materiales polímeros para usar en la presente invención pueden incluir biocompatibilidad, compatibilidad con el componente terapéutico, facilidad de uso del polímero para fabricar los sistemas de liberación del fármaco de la presente invención, una semivida en el entorno fisiológico de al menos aproximadamente 6 horas, preferiblemente mayor que aproximadamente un día, no aumentando significativamente la viscosidad del vítreo y la insolubilidad en agua.
Los materiales polímeros biodegradables que se incluyen para formar la matriz están sujetos de forma conveniente a la inestabilidad enzimática o hidrolítica. Los polímeros solubles en agua pueden estar reticulados con reticulaciones inestables hidrolíticas o biodegradables para proporcionar polímeros insolubles en agua útiles. El grado de estabilidad puede variar ampliamente, dependiendo de la elección del monómero, si se usa un homopolímero o copolímero, usando mezclas de polímeros, y de si el polímero incluye grupos ácidos terminales.
Igual de importante que el control de la biodegradación del polímero y por lo tanto el perfil de liberación prolongada del implante, es el peso molecular medio relativo de la composición polímera usada en el implante. Se pueden incluir diferentes pesos moleculares de igual o diferente composiciones polímeras en el implante para modular el perfil de liberación. En algunos implantes, el peso molecular medio relativo del polímero estará en el intervalo de aproximadamente 9 a aproximadamente 64 kD, normalmente de aproximadamente 10 a aproximadamente 54 kD, y de forma más habitual de aproximadamente 12 a aproximadamente 45 kD.
En algunos implantes, se usan copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico, en los que la velocidad de biodegradación se controla por la relación de ácido glicólico a ácido láctico. El copolímero que se degrada más rápidamente tiene cantidades casi iguales de ácido glicólico y ácido láctico. Los homopolímeros o los copolímeros que tienen relaciones que no son iguales, son más resistentes a la degradación. La relación de ácido glicólico a ácido láctico también afectará a la fragilidad del implante, cuando se desea un implante más flexible para geometrías mayores. El % de poli(ácido láctico) en el copolímero de poli(ácido láctico) y poli(ácido glicólico) (PLGA) puede ser 0-100%, preferiblemente aproximadamente 15-85%, más preferiblemente aproximadamente 35-65%. En algunos implantes se usa un copolímero de PLGA 50/50.
La matriz de polímero biodegradable del implante intraocular puede comprender una mezcla de dos o más polímeros biodegradables. Por ejemplo, el implante puede comprender una mezcla de un primer polímero biodegradable y un segundo polímero biodegradable diferente. Uno o más de los polímeros biodegradables pueden tener grupos ácido terminales.
La liberación de un fármaco de un polímero erosionable es la consecuencia de varios mecanismos o combinaciones de mecanismos. Algunos de estos mecanismos incluyen la desorción de la superficie del implante, disolución, difusión por los canales porosos del polímero hidratado y erosión. La erosión puede ser en masa o de superficie o una combinación de ambas. Como se discute en el presente documento, la matriz del implante intraocular puede liberar fármaco a una velocidad eficaz para la liberación sostenida de una cantidad del componente de prostamida durante más de una semana después del implante en un ojo. En algunos implantes, las cantidades terapéuticas del componente de prostamida se liberan durante no más de aproximadamente 30-35 días después del implante. Por ejemplo, un implante puede comprender bimatoprost, y la matriz del implante se degrada a una velocidad eficaz para la liberación sostenida de una cantidad terapéuticamente eficaz de bimatoprost durante aproximadamente un mes después de haberlo colocado en un ojo. Como otro ejemplo, el implante puede comprender bimatoprost, y la matriz libera el fármaco a una velocidad eficaz para la liberación sostenida de una cantidad terapéuticamente eficaz de bimatoprost durante más de cuarenta días, tal como durante aproximadamente seis meses.
Un ejemplo del implante intraocular biodegradable comprende un componente de prostamida asociado con una matriz polímera biodegradable, que comprende una mezcla de diferente polímeros biodegradables. Al menos uno de los polímeros biodegradables es un poliláctido que tiene un peso molecular de aproximadamente 63,3 kD. Un segundo polímero biodegradable es un poliláctido que tiene un peso molecular de aproximadamente 14 kD. Dicha mezcla es eficaz para la liberación sostenida de una cantidad terapéuticamente eficaz del componente de prostamida durante un periodo de tiempo mayor que aproximadamente un mes desde el momento en que se coloca el implante en un ojo.
Otro ejemplo de un implante intraocular biodegradable comprende un componente de prostamida asociado con una matriz polímera biodegradable, que comprende una mezcla de diferentes polímeros biodegradables, cada polímero biodegradable con una viscosidad inherente de aproximadamente 0,16 dl/g a aproximadamente 1,0 dl/g. Por ejemplo, uno de los polímeros biodegradables puede tener una viscosidad inherente de aproximadamente 0,3 dl/g. Un segundo polímero biodegradable puede tener una viscosidad inherente de aproximadamente 1,0 dl/g. Implantes adicionales pueden comprender polímeros biodegradables que tienen una viscosidad inherente entre aproximadamente 0,2 dl/g y 0,5 dl/g. Las viscosidades inherentes identificadas antes se pueden determinar en cloroformo al 0,1% a 25ºC.
Un implante particular comprende bimatoprost asociado con una combinación de dos polímeros de poliláctido diferentes. El bimatoprost está presente en aproximadamente 20% en peso del implante. Un polímero de poliláctido tiene un peso molecular de aproximadamente 14 kD y una viscosidad inherente de aproximadamente 0,3 dl/g, y otro polímero de poliláctido tiene un peso molecular de aproximadamente 63,3 kD y una viscosidad inherente de aproximadamente 1,0 dl/g. Los dos polímeros de poliláctido están presentes en el implante en una relación 1:1. Dicho implante puede ser eficaz para liberar el bimatoprost durante más de dos meses. El implante se proporciona en forma de una varilla o un filamento producido por un procedimiento de extrusión.
La liberación del componente de prostamida del implante intraocular que comprende una matriz polímera biodegradable puede incluir una descarga inicial de liberación seguida de un aumento gradual de la cantidad liberada del componente de prostamida, o la liberación puede incluir un retraso inicial de la liberación del componente de prostamida seguido de un aumento de la liberación. Cuando el implante se ha degradado sustancialmente de forma completa, el porcentaje del componente de prostamida que se ha liberado es aproximadamente un cien por cien. Comparado con los implantes existentes, los implantes descritos en el presente componente no liberan completamente o no liberan aproximadamente 100% del componente de prostamida, hasta después de una semana de ser colocados en un ojo.
Puede ser conveniente proporcionar un velocidad de liberación relativamente constante del componente de prostamida del implante a lo largo de la vida del implante. Por ejemplo, puede ser conveniente que el componente de prostamida sea liberado en cantidades de aproximadamente 0,01 \mug a aproximadamente 2 \mug por día durante la vida del implante. Sin embargo, la velocidad de liberación puede cambiar a un aumento o disminución dependiendo de la formulación de la matriz polímera biodegradable. Además, el perfil de liberación del componente de prostamida puede incluir una o más partes lineales y/o una o más partes no lineales. Preferiblemente, la velocidad de liberación es mayor que cero una vez que el implante se ha empezado a degradar o erosionar.
Los implantes pueden ser monolíticos, es decir, que tienen el agente o agentes activos distribuidos de forma homogénea por la matriz polímera, o encapsulados, en los que un depósito de agente activo está encapsulado en la matriz polímera. Debido a la facilidad de fabricación, normalmente se prefieren los implantes monolíticos frente a las formas encapsuladas. Sin embargo, el mayor control que proporciona el implante de tipo depósito encapsulado puede ser beneficioso en algunas circunstancias, en las que el nivel terapéutico del fármaco cae en una ventana estrecha. Además, el componente terapéutico, incluyendo el componente de prostamida, puede estar distribuido en la matriz con un patrón no homogéneo. Por ejemplo, el implante puede incluir una parte que tiene una concentración mayor del componente de prostamida con respecto a una segunda parte del implante.
Los implantes intraoculares descritos en el presente documento tienen un tamaño de entre aproximadamente 5 \mum y aproximadamente 10 mm, o entre aproximadamente 10 \mum y aproximadamente 1 mm para administrar con una aguja, mayor que 1 mm, o mayor que 2 mm tal como 3 mm o hasta 10 mm, para administrar mediante implante quirúrgico. Para los implantes inyectados con aguja, los implantes pueden tener cualquier longitud adecuada, siempre que el diámetro del implante permita que el implante se mueva a través de la aguja. Por ejemplo, se han inyectado en un ojo implantes que tienen una longitud de aproximadamente 6 mm a aproximadamente 7 mm. Los implantes administrados mediante una aguja deben tener un diámetro que sea menor que el diámetro interior de la aguja. En algunos implantes, el diámetro es menor que aproximadamente 500 \mum. La cámara vítrea en los seres humanos puede acomodar implantes relativamente grandes con geometrías variadas, que tienen longitudes de, por ejemplo, 1 a 10 mm. El implante puede ser un pelet cilíndrico (p. ej., varilla) con dimensiones de aproximadamente 2 mm x 0,75 mm de diámetro. O el implante puede ser un pelet cilíndrico con una longitud de aproximadamente 7 mm a aproximadamente 10 mm, y un diámetro de aproximadamente 0,75 mm a aproximadamente 1,5 mm.
Los implantes también pueden ser algo flexibles para facilitar así tanto la inserción del implante en el ojo, tal como en el vítreo, como la acomodación del implante. El peso total del implante normalmente es aproximadamente 250-5000 \mug, más preferiblemente aproximadamente 500-1000 \mug. Por ejemplo, un implante puede ser de aproximadamente 500 \mug o aproximadamente 1000 \mug. Para los individuos no humanos, las dimensiones y el peso total del implante o implantes pueden ser mayores o menores dependiendo del tipo de individuo. Por ejemplo, los seres humanos tienen un volumen vítreo de aproximadamente 3,8 ml, comparado con aproximadamente 30 ml para caballos y aproximadamente 60-100 ml para elefantes. Un implante diseñado para usar en un ser humano se puede aumentar o reducir de escala de forma correspondiente para otros animales, por ejemplo, aproximadamente 8 veces mayor para un implante para un caballo, o por ejemplo, aproximadamente 26 veces mayor para un implante para un elefante.
Por lo tanto, se pueden preparar implantes en los que el centro puede ser de un material y la superficie puede tener una o más capas de la misma o diferente composición, en las que las capas pueden estar reticuladas, o de un peso molecular diferente, diferente densidad o porosidad, o similar. Por ejemplo, cuando es conveniente liberar rápidamente un bolo inicial de fármaco, el centro puede ser un poliacetato recubierto con un copolímero de polilactato-poliglicolato, para potenciar así la velocidad de degradación inicial. Alternativamente, el centro puede ser de poli(alcohol vinílico) recubierto con polilactato, de modo que tras la degradación del polilactato exterior se disolverá el centro y será eliminado rápidamente del ojo.
Los implantes pueden tener cualquier geometría incluyendo fibras, láminas, películas, microesferas, esferas, discos circulares, placas y similares. El límite superior para el tamaño del implante estará determinado por factores tales como la tolerancia al implante, las limitaciones de tamaño en la inserción, facilidad de manejo, etc. Cuando se usan láminas o películas, las láminas o películas estarán en el intervalo de al menos aproximadamente 0,5 mm x 0,5 mm, normalmente aproximadamente 3-10 mm x 5-10 mm con un grosor de aproximadamente 0,1-1,0 mm para facilidad de manejo. Cuando se usan fibras, el diámetro de la fibra en general estará en el intervalo de aproximadamente 0,05 a 3 mm y la longitud de la fibra estará en general en el intervalo de aproximadamente 0,5-10 mm. Las esferas estarán en el intervalo de aproximadamente 0,5 \mum a 4 mm de diámetro, con volúmenes comparables para otras partículas conformadas.
El tamaño y la forma del implante también se pueden usar para controlar la velocidad de liberación, el periodo de tratamiento y la concentración de fármaco en el sitio del implante. Los implantes más grandes liberarán una dosis proporcionalmente mayor, pero dependiendo de la relación de superficie a masa, pueden tener una velocidad de liberación más lenta. El tamaño de partículas y la geometría del implante se eligen para que se ajusten al sitio del implante.
Las proporciones del componente de prostamida, polímero y cualesquiera otros modificadores, se pueden determinar de forma empírica formulando varios implantes con diferentes proporciones. Se puede usar un procedimiento aprobado por la USP para ensayar la disolución o liberación para medir la velocidad de liberación (USP 23; NF 18 (1995) pp. 1790-1798). Por ejemplo, usando el procedimiento de inmersión infinita, una muestra pesada del implante se añade a un volumen medido de una solución que contiene NaCl al 0,9% en agua, en el que el volumen de la solución será tal que la concentración de fármaco después de la liberación es menor que 5% de la saturación. La mezcla se mantiene a 37ºC y se agita lentamente para mantener los implantes en suspensión. El aspecto del fármaco disuelto en función del tiempo se puede seguir por diferentes procedimientos conocidos en la técnica, tales como por espectrofotometría, HPLC, espectroscopía de masas, etc. hasta que la absorbancia se hace constante o hasta que se ha liberado más de 90% del fármaco.
Además de la prostamida o derivados de prostamida incluidos en los implantes intraoculares descritos en el presente documento, los implantes intraoculares también pueden incluir uno o más agentes terapéuticos adicionales oftálmicamente aceptables. Por ejemplo, el implante puede incluir una o más antihistaminas, uno o más antibióticos, uno o más bloqueadores beta, uno o más esteroides, uno o más agentes antineoplásicos, uno o más agentes inmunosupresores, uno o más agentes antivíricos, uno o más agentes antioxidantes, y mezclas de los mismos.
Los agentes farmacológicos o terapéuticos que pueden ser útiles en los presentes sistemas incluyen, sin limitación, los descritos en las patentes de EE.UU. nº 4.474.451, columnas 4-6 y 4.327.725, columnas 7-8.
Los ejemplos de antihistaminas incluyen, pero no se limitan a loradatina, hidroxizina, difenhidramina, clorfeniramina, bromfeniramina, ciproheptadina, terfenadina, clemastina, triprolidina, carbinoxamina, difenilpiralina, fenindamina, azatadina, tripelenamina, dexclorfeniramina, dexbromfeniramina, metdilazina, y trimprazina doxilamina, feniramina, pirilamina, clorciclizina, tonzilamina, y derivados de los mismos.
Los ejemplos de antibióticos incluyen sin limitación, cefazolina, cefradina, cefaclor, cefapirina, ceftizoxima, cefoperazona, cefotetán, cefutoxima, cefotaxima, cefadroxil, ceftazidima, cefalexina, cefalotina, cefamandol, cefoxitina, cefonicid, ceforanida, ceftriaxona, cefadroxil, cefradina, cefuroxima, ampicilina, amoxicilina, ciclacilina, ampicilina, penicilina G, penicilina V de potasio, piperacilina, oxacilina, bacampicilina, cloxacilina, ticarcilina, azlocilina, carbenicilina, meticilina, nafcilina, eritromicina, tetraciclina, doxiciclina, minociclina, aztreonam, cloramfenicol, hidrocloruro de ciprofloxacina, clindamicina, metronidazol, gentamicina, lincomicina, tobramicina, vancomicina, sulfato de polimixina B, colistimetato, colistina, azitromicina, augmentina, sulfametoxazol, trimetoprim, y derivados de los mismos.
Los ejemplos de bloqueadores beta incluyen acebutolol, atenolol, labetalol, metoprolol, propranolol, timolol, y derivados de los mismos.
Los ejemplos de esteroides incluyen corticosteroides, tales como cortisona, prednisolona, flurometolona, dexametasona, medrisona, loteprednol, fluazacort, hidrocortisona, prednisona, betametasona, prednisona, metilprednisolona, riamcinolona hexacatonida, acetato de parametasona, diflorasona, fluocinonida, fluocinolona, triamcinolona, derivados de los mismos y mezclas de los mismos.
Los ejemplos de agentes antineoplásicos incluyen adriamicina, ciclofosfamida, actinomicina, bleomicina, duanorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, mitomicina, metotrexato, fluorouracilo, carboplatino, carmustina (BCNU), metil-CCNU, cisplatino, etopósido, interferones, camptotecina y derivados de los mismos, fenesterina, taxol y derivados de los mismos, taxotere y derivados de los mismos, vinblastina, vincristina, tamoxifeno, etopósido, piposulfano, cyclofosfamida y flutamida, y derivados de los mismos.
Los ejemplos de agentes inmunosupresores incluyen ciclosporina, azatioprina, tacrolimus y sus derivados.
Los ejemplos de agentes antivíricos incluyen interferón gamma, zidovudina, hidrocloruro de amantadina, ribavirina, aciclovir, valciclovir, didesoxicitidina, ácido fosfonofórmico, ganciclovir, y derivados de los mismos.
Los ejemplos de antioxidantes incluyen ascorbato, alfa-tocoferol, manitol, glutatión reducido, diferentes carotenoides, cisteína, ácido úrico, taurina, tirbsina, superóxido dismutasa, luteína, zeaxantina, criptoxantina, astazantina, licopeno, N-acetil-cisteína, carnosina, gamma-glutamilcisteína, quercitina, lactoferrina, ácido dihidrolipoico, citrato, extracto de Ginkgo Biloba, catequinas de te, extracto de arándano, vitaminas E o ésteres de vitamina E, palmitato de retinilo, y derivados de los mismos.
Otros agentes terapéuticos incluyen escualamina, inhibidores de la carbónico anhidrasa, agonistas del receptor adrenérgico alfa-2, antiparasitarios, y derivados de los mismos.
La cantidad de agente o agentes activos usados en el implante, de forma individual o combinada, variará ampliamente dependiendo de la dosificación eficaz requerida y de la velocidad de liberación deseada del implante. Normalmente, el agente será al menos aproximadamente 1, más habitualmente al menos aproximadamente 10 por ciento en peso del implante, y habitualmente no más de aproximadamente 80, más habitualmente no más de aproximadamente 40 por ciento en peso del implante.
Algunos de los presentes implantes pueden comprender un componente de prostamida que comprende una combinación de dos o más derivados de prostamida diferentes. Un implante puede comprender una combinación de bimatoprost y ltanoprost. Otro implante puede comprender una combinación de bimatoprost y travoprost.
Como se discute en el presente documento, los presentes implantes pueden comprender agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, un implante puede comprender una combinación de bimatoprost y un antagonista del receptor beta adrenérgico. Más específicamente, el implante puede comprender una combinación de bimatoprost y Timolol®. O un implante puede comprender una combinación de bimatoprost y un inhibidor de la carbónico anhidrasa. Por ejemplo, el implante puede comprender una combinación de bimatoprost y dorzolamida (Trusopt®).
Además del componente terapéutico, los implantes intraoculares descritos en el presente documento incluyen cantidades eficaces de agentes de tamponamiento, conservantes y similares. Los agentes de tamponamiento solubles en agua adecuados incluyen, sin limitación, carbonatos, fosfatos, bicarbonatos, citratos, boratos, acetatos, succinatos alcalinos y alcalinotérreos, y similares, tales como fosfato, citrato, borato, acetato, bicarbonato, carbonato sódicos, y similares. Estos agentes están presentes ventajosamente en cantidades suficientes para mantener un pH del sistema entre aproximadamente 2 y aproximadamente 9, y más preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 8. Como tal, el agente de tamponamiento puede ser tanto como aproximadamente 5% en peso del implante total. Los conservantes solubles en agua adecuados incluyen bisulfito sódico, bisulfato sódico, tiosulfato sódico, ascorbato, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, parabens, metilparabén, poli(alcohol vinílico), alcohol bencílico, feniletanol y similares, y mezclas de los mismos. Estos agentes pueden estar presentes en cantidades de 0,001 a aproximadamente 5% en peso y preferiblemente de 0,01 a aproximadamente 2% en peso. En al menos uno de los presentes implantes se proporciona en el implante un conservante de cloruro de benzalconio cuando el componente de prostamida consiste esencialmente de bimatoprost.
En algunas situaciones se pueden usar mezclas de implantes que usan los mismos o diferentes agentes farmacológicos. De esta forma, se logra un cóctel de perfiles de liberación, que dan una liberación bifásica o trifásica con una sola administración, en la que el patrón de liberación se puede variar mucho.
Además, se pueden incluir en los implantes moduladores de la liberación tales como los descritos en la patente de EE.UU. nº 5.869.079. La cantidad de modulador de la liberación usada dependerá del perfil de liberación deseado, la actividad del modulador y el perfil de liberación del componente de prostamida en ausencia del modulador. También se pueden usar en el implante electrolitos tales como cloruro sódico y cloruro potásico. Cuando el agente de tamponamiento o potenciador es hidrófilo, también puede actuar como acelerador de la liberación. Los aditivos hidrófilos actúan para aumentar las velocidades de liberación por disolución más rápida del material que rodea las partículas de fármaco, lo cual aumenta la superficie específica del fármaco expuesto, aumentando así la velocidad de bioerosión del fármaco. De igual forma, un agente de tamponamiento o potenciador hidrófobo se disuelve más despacio, ralentizando la exposición de partículas de fármaco, y de esta forma disminuyendo la velocidad de bioerosión del fármaco.
En algunos implantes, un implante que comprende bimatoprost y una matriz polímera biodegradable puede liberar o suministrar una cantidad de bimatoprost de entre aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 0,5 mg durante aproximadamente 3-6 meses después del implante en el ojo. El implante se puede configurar en forma de una varilla o una oblea. Un implante en forma de varilla se puede obtener de filamentos extrudidos de una boquilla de 720 \mum y cortados a un tamaño de 1 mg. Un implante con forma de oblea puede ser un disco circular que tiene un diámetro de aproximadamente 2,5 mm, un grosor de aproximadamente 0,127 mm y un peso de aproximadamente 1 mg.
Se pueden usar diferentes técnicas para producir los implantes descritos en el presente documento. Las técnicas útiles incluyen, pero no se limitan necesariamente a procedimientos de evaporación del disolvente, procedimientos de separación de fase, procedimientos interfaciales, procedimientos de moldeo, procedimientos de moldeo por inyección, procedimientos de extrusión, procedimientos de coextrusión, procedimientos de prensa Carver, procedimientos de corte con troquel, compresión térmica, combinaciones de los mismos, y similares.
Se discuten procedimientos específicos en la patente de EE.UU. nº 4.997.652. Los procedimientos de extrusión se pueden usar para evitar la necesidad de disolventes en la fabricación. Cuando se usan procedimientos de extrusión, el polímero y el fármaco se eligen para que sean estables a las temperaturas requeridas para la fabricación, normalmente al menos aproximadamente 85 grados Celsius. Los procedimientos de extrusión usan temperaturas de aproximadamente 25 grados C a aproximadamente 150 grados C, más preferiblemente de aproximadamente 65 grados C a aproximadamente 130 grados C. Un implante se puede producir llevando la temperatura de aproximadamente 60 grados C a aproximadamente 150 grados C para la mezcla de fármaco/polímero, tal como aproximadamente 130 grados C, para un periodo de tiempo de aproximadamente 0 a 1 hora, 0 a 30 minutos, o 5-15 minutos. Por ejemplo, un periodo de tiempo puede ser aproximadamente 10 minutos, preferiblemente aproximadamente 0 a 5 min. Después, los implantes se extruyen a una temperatura de aproximadamente 60 grados C a aproximadamente 130 grados C, tal como aproximadamente 75 grados C.
Además, el implante se puede coextrudir de modo que se forme un recubrimiento sobre una región central durante la fabricación del implante.
Se pueden usar procedimientos de compresión para fabricar los implantes y normalmente dan implantes con velocidades de liberación más rápidas que los procedimientos de extrusión. Los procedimientos de compresión pueden usar presiones de aproximadamente 3,5-10,5 kg/cm^{2}, más preferiblemente 4,9-5,6 kg/cm^{2}, incluso más preferiblemente aproximadamente 5,32 kg/cm^{2}, y usan temperaturas de aproximadamente 0 grados C a aproximadamente 115 grados C, más preferiblemente aproximadamente 25 grados C.
Los implantes de la presente invención se pueden insertar en el ojo, por ejemplo en la cámara vítrea del ojo, por una variedad de procedimientos, que incluyen la colocación mediante fórceps o mediante trócar después de hacer una incisión de 2-3 mm en la esclerótica. Un ejemplo de un dispositivo que se puede usar para insertar los implantes en un ojo se describe en la publicación de patente de EE.UU. nº 2004/0054374. El procedimiento de colocación puede influir en las cinéticas de liberación del componente terapéutico o fármaco. Por ejemplo, el suministro del implante con un trócar puede dar como resultado la colocación del implante más profundo en el vítreo que la colocación con fórceps, que puede dar como resultado que el implante esté más cerca del borde del vítreo. La posición del implante puede influir en los gradientes de concentración del componente terapéutico o fármaco que rodea el elemento y por lo tanto influir en las velocidades de liberación (p. ej., un elemento colocado más cerca del borde del vítreo puede dar como resultado una velocidad de liberación más lenta).
Los presentes implantes se configuran para liberar una cantidad del componente de prostamida eficaz para tratar una afección ocular, tal como reduciendo al menos un síntoma de la afección ocular. Más específicamente, los implantes se pueden usar en un procedimiento para tratar el glaucoma, tal como el glaucoma de ángulo abierto, hipertensión ocular, glaucoma de ángulo cerrado crónico, con iridotomía patente, glaucoma pseudoexfoliativo y glaucoma pigmentario. Se cree que al implantar los implantes que contienen el componente de prostamida en el vítreo de un ojo, el componente de prostamida es eficaz para potenciar el flujo de humor acuoso reduciendo así la presión intra-
ocular.
Los implantes descritos en el presente documento también se pueden configurar para liberar el componente de prostamida o agentes terapéuticos adicionales, como se han descrito antes, para prevenir o tratar enfermedades o afecciones, tales como las siguientes:
Maculopatías/Degeneración de la retina: degeneración macular relacionada con la edad (DMRA) no exudativa, degeneración macular relacionada con la edad (DMRA) exudativa, neovascularización corodial, retinopatía diabética, neurorretinopatía macular aguda, coriorretinopatía serosa central, edema macular cistoide, edema macular
diabético.
Uveítis/Retinitis/Coroiditis: epiteliopatía pigmentaria placoide posterior multifocal aguda, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatía en perdigonada, (sífilis, Lyme, tuberculosis, toxoplasmosis) infecciosos, uveítis intermedia (Pars Planitis), coroiditis multifocal, síndrome de múltiples manchas blancas evanescentes (SMMBE), sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpiginosa, fibrosis subretinal y síndrome de uveítis, síndrome de Vogt-Koyanagi-
Harada.
Enfermedades vasculares/Enfermedades exudativas: enfermedad de Coat, telangiectasis parafoveal, papiloflebitis, vasculitis escarchada de rama, retinopatía por células falciformes y otras hemoglobinopatías, estrías angioides, vitreorretinopatía exudativa familiar.
Traumática/Quirúrgica: oftalmia simpatética, enfermedad retinal uveítica, desprendimiento de retina, traumatismo, láser, PDT, fotocoagulación, hipoperfusión durante cirugía, retinopatía por radiación, retinopatía por transplante de médula ósea.
Trastornos proliferativos: retinopatía vítrea proliferativa y membranas epirretinales, retinopatía diabética proliferativa.
Trastornos infecciosos: histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, síndrome de presunta histoplasmosis ocular (SPHO), endoftalmitis, toxoplasmosis, enfermedades de la retina asociadas con la infección por el VIH, enfermedad coroidal asociada con la infección por el VIH, enfermedad uveítica asociada con la infección por el VIH, retinitis vírica, necrosis retinal aguda, necrosis retinal exterior progresiva, enfermedades retinales fúngicas, sífilis ocular, tuberculosis ocular, neurorretinitis subaguda unilateral difusa, miasis.
Trastornos genéticos: Trastornos sistémicos con distrofias retinales asociadas, ceguera nocturna estacionaria congénita, distrofias de cono, fundus flavimaculatus, enfermedad de Best, distrofia en patrón epitelial pigmentada de la retina, retinosquisis ligada al cromosoma X, distrofia del fondo de Sorsby, maculopatía concéntrica benigna, distrofia cristalina de Bietti, pseudoxantoma elástico.
Desgarros/Agujeros en la retina: Desprendimiento de la retina, agujero macular, desgarro de retina gigante.
Tumores: enfermedad retinal asociada con tumores, hipertrofia congénita del EPR, melanoma uveal posterior, hemangioma coroidal, osteoma coroidal, metástasis coroidal, hamartoma combinado de la retina y el epitelio pigmentado de la retina, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo ocular, astrocitoma retinal, tumores linfoides intraoculares.
Varios: coroidopatía punteada interna, epiteliopatía pigmentaria placoide multifocal posterior aguda, degeneración miópica de la retina, epitelitis pigmentaria retiniana y similares.
En una realización, un implante, tal como los implantes descritos en el presente documento, se administra en un segmento posterior de un ojo de un paciente humano o animal, y preferiblemente, un ser humano o animal vivo. En al menos una realización, un implante se administra sin acceder al espacio subretiniano del ojo. Por ejemplo, un procedimiento de tratamiento de un paciente puede incluir colocar el implante directamente en la cámara posterior del ojo. En otras realizaciones, un procedimiento de tratamiento de un paciente puede comprender administrar un implante al paciente por al menos una de inyección intravítrea, inyección subconjutival, inyecciones subtenonianas, inyección retrobulbar e inyección supracoroidal.
En al menos una realización, un procedimiento para reducir la presión intraocular en un ojo de un paciente comprende administrar uno o más implantes que contienen un componente de prostamida, como se describe en el presente documento, a un paciente por al menos una de inyección intravítrea, inyección subcojuntival, inyección subtenoniana, inyección retrobulbar e inyección supracoroidal. Se puede usar eficazmente un aparato de jeringa que incluye una aguja del tamaño adecuado, por ejemplo, una aguja de calibre 22, una aguja de calibre 27 o una aguja de calibre 30, para inyectar la composición en el segmento posterior de un ojo de un ser humano o animal. Con frecuencia las inyecciones repetidas no son necesarias debido a la liberación prolongada del componente de prostamida de los implantes.
Además, para los procedimientos de terapia doble de tratamiento de una afección ocular, el procedimiento puede incluir una o más etapas adicionales de administración de agentes terapéuticos adicionales en el ojo, tal como mediante composiciones administradas por vía tópica que contienen timolol, dorzolamida e iatoprost, entre otros.
En otro aspecto de la invención, se proporcionen kits para tratar una afección ocular del ojo, que comprenden: a) un depósito que comprende un implante de liberación prolongada que comprende un componente terapéutico que incluye un componente de prostamida, tal como bimatoprost (Lumigan) y un componente de liberación sostenida del fármaco; y b) instrucciones de uso. Las instrucciones pueden incluir etapas de cómo manejar los implantes, como insertar los implantes en una región ocular y qué esperar del uso de los implantes.
En algunos implantes, el implante comprende un componente terapéutico que consiste esencialmente de bimatoprost, sales del mismo y mezclas de los mismos, y una matriz polímera biodegradable. La matriz polímera biodegradable puede consistir esencialmente en PLA, PLGA o una combinación de los mismos. Cuando se coloca en el ojo, el implante libera de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% del bimatoprost para proporcionar una dosis de carga del bimatoprost en aproximadamente un día después de colocarlo en el ojo. Posteriormente, el implante libera de aproximadamente 1% a aproximadamente 2% del bimatoprost por día, para proporcionar un efecto terapéutico sostenido. Dichos implantes pueden ser eficaces para reducir y mantener una presión intraocular reducida, tal como inferior a aproximadamente 15 mm de Hg durante varios meses, y potencialmente durante uno o dos años.
Se pueden configurar otros implantes descritos en el presente documento de modo que la cantidad del componente de prostamida que se libera del implante en dos días desde la colocación en el ojo sea menor que aproximadamente 95% de la cantidad total del componente de prostamida en el implante. En algunos implantes, no se ha liberado el 95% del componente de prostamida hasta después de aproximadamente una semana de colocarlo en un ojo. En algunos implantes, se libera aproximadamente 50% del componente de prostamida en aproximadamente un día después de la colocación en el ojo, y se libera aproximadamente 2% durante aproximadamente 1 mes después de la colocación en el ojo. En otros implantes, se libera aproximadamente 50% del componente de prostamida en aproximadamente un día desde la colocación en el ojo, y se libera aproximadamente 1% durante aproximadamente 2 meses después de la colocación en el ojo.
Ejemplo 1 Fabricación y ensayo de implantes que contienen bimatoprost y una matriz de polímero biodegradable
Los implantes biodegradables se hicieron combinando bimatoprost con una composición polímera biodegradable. Se combinaron 800 mg de poli(ácido láctico) (PLA) con 200 mg de bimatoprost. La combinación se disolvió en 25 mililitros de diclorometano. La mezcla se puso a vacío a 45ºC toda la noche para evaporar el diclorometano. La mezcla resultante estaba en forma de una lámina moldeada. La lámina moldeada se cortó y se trituró en un triturador de alta cizalladura con hielo seco hasta que las partículas pudieran pasar por un tamiz con un tamaño de poros de aproximadamente 125 \mum. El porcentaje de bimatoprost presente en las micropartículas se analizó usando cromatografía líquida de alta presión (HPLC). El porcentaje de liberación de bimatoprost de las micropartículas se perfiló usando diálisis. El porcentaje de bimatoprost que quedaba en las partículas recuperadas se analizó por HPLC.
El perfil de liberación se describe en la tabla 1.
8
El porcentaje de carga de bimatoprost era 14,93%. El porcentaje de bimatoprost que quedaba en las partículas de liberación recuperadas era 4,94%.
Ejemplo 2 Procedimiento de extrusión y compresión de fabricación de implantes intraoculares biodegradables que contienen bimatoprost
Se combina el bimatoprost con una composición polímera biodegradable en un mortero. La combinación se mezcla con un ajuste del agitador a aproximadamente 96 rpm durante aproximadamente 15 minutos. La mezcla en polvo se separa de las paredes del mortero y se vuelve a mezclar durante 15 minutos adicionales. La mezcla en polvo mezclada se calienta a un estado semifundido a una temperatura específica durante un total de 30 minutos, formando un fundido de polímero/fármaco.
Se fabrican varillas formando pelets del fundido de polímero/fármaco usando un tubo de politetrafluoroetileno (PTFE) de calibre 9, cargando los pelets en el tonel y extruyendo el material en filamentos a la temperatura de extrusión del núcleo especificada. Los filamentos después se cortan en implantes de tamaño de aproximadamente 1 mg o sistemas de suministro de fármaco. Las varillas pueden tener tamaños de aproximadamente 2 mm de largo x 0,72 mm de diámetro. Los implantes de varillas pesan entre aproximadamente 900 \mug y 110 \mug.
Las obleas se forman aplanando el fundido de polímero con una prensa Carver a una temperatura específica y cortando el material aplanado en obleas, con un peso cada una de aproximadamente 1 mg. Las obleas tienen un diámetro de aproximadamente 2,5 mm y un grosor de aproximadamente 0,13 mm. Los implantes de oblea pesan entre aproximadamente 900 \mug y 1100 \mug.
El ensayo de liberación in vitro se lleva a cabo poniendo cada implante en un vial con tapa de rosca de 24 ml con 10 ml de solución salina tamponada con fosfato a 37ºC. Se sacan partes alícuotas de 1 ml y se sustituyen por un volumen igual de medio de nueva aportación el día 1, 4, 7, 14, 28 y después cada dos semanas.
Los ensayos del fármaco se llevan a cabo por HPLC, que consiste de un módulo de separación Waters 2690 (o 2696) y un detector de conjunto de fotodiodos Waters 2996. Se usa una columna Ultrasphere, C-18 (2), 5 \mum; 4,6 x 150 mm, calentada a 30ºC para la separación y el detector se ajusta a aproximadamente a 264 nm. La fase móvil es MeOH - fase móvil tamponada (10:90) con un caudal de 1 ml/min y un tiempo total del procedimiento de 12 min por muestra. La fase móvil tamponada puede comprender ácido 1-heptanosulfónico 13 mM, sal sódica - ácido acético glacial - trietilamina - metanol (68:0,75:0,25:31). Las velocidades de liberación se determinan calculando la cantidad de fármaco que se libera en un volumen dado de medio a lo largo del tiempo en \mug/día.
Los polímeros que se pueden usar en los implantes se pueden obtener de Boehringer Ingelheim. Los ejemplos de polímeros incluyen: RG502, RG752, R202H, R203 y R206, y Purac PDLG (50/50). RG502 es poli(D,L-lactida-co-glicólido) (50:50), RG752 es poli(D,L-lactida-co-glicólido) (75:25), R202H es poli(D,L-lactida) 100% con grupo extremo ácido o grupos ácido terminales, R203 y R206 son ambos poli(D,L-lactida) 100%. Purac PDLG (50/50) es poli(D,L-lactida-co-glicólido) (50:50). Las viscosidades inherentes de RG502, RG752, R202H, R203, R206 y Purac PDLG son 0,2, 0,2, 0,2, 0,3, 1,0, y 0,2 dl/g, respectivamente. Los pesos moleculares medios de RG502, RG752, R202H, R203, R206 y Purac PDLG son 11700, 11200, 6500, 14000, 63300 y 9700 daltons, respectivamente.
Ejemplo 3 Implantes intraoculares de bimatoprost/PLA/PLGA para tratar el glaucoma
Una mujer de 72 años que padece glaucoma en ambos ojos, recibe un implante intraocular que contiene bimatoprost y una combinación de un PLA y PLGA en cada ojo. Los implantes pesan aproximadamente 1 mg y contienen aproximadamente 500 mg de bimatoprost. Se coloca un implante en el vítreo de cada ojo usando una jeringuilla. En aproximadamente dos días la paciente refiere un alivio sustancial en la comodidad del ojo. El examen pone de manifiesto que la presión intraocular ha disminuido, la presión intraocular media medida a las 8:00 de la mañana había disminuido de 28 mm de Hg a 14,3 mm de Hg. Se hace el seguimiento del paciente mensualmente durante aproximadamente 6 meses. Los niveles de presión intraocular permanecen por debajo de 15 mm de Hg durante seis meses, y el paciente refiere una menor incomodidad ocular.
Ejemplo 3 Implantes intraoculares de bimatoprost/PLA/PLGA para tratar el glaucoma
Una mujer de 72 años que padece glaucoma en ambos ojos, recibe un implante intraocular que contiene bimatoprost y una combinación de un PLA y PLGA en cada ojo. Los implantes pesan aproximadamente 1 mg y contienen aproximadamente 500 mg de bimatoprost. Se coloca un implante en el vítreo de cada ojo usando una jeringuilla. En aproximadamente dos días la paciente refiere un alivio sustancial en la comodidad del ojo. El examen pone de manifiesto que la presión intraocular ha disminuido, la presión intraocular media medida a las 8:00 de la mañana había disminuido de 28 mm de Hg a 14,3 mm de Hg. Se hace el seguimiento del paciente mensualmente durante aproximadamente 6 meses. Los niveles de presión intraocular permanecen por debajo de 15 mm de Hg durante seis meses, y el paciente refiere una menor incomodidad ocular.
Ejemplo 4 Implantes intraoculares de bimatoprost/PLA para reducir la hipertensión ocular
Un hombre de 62 años presenta una presión intraocular en el ojo izquierdo de 33 mm de Hg. Se inserta en el vítreo del ojo izquierdo un implante que contiene 400 mg de bimatoprost y 600 mg de PLA, usando un trócar. La presión intraocular del paciente se sigue diariamente durante una semana y después en lo sucesivo mensualmente. Un día después del implante la presión intraocular se ha reducido a 18 mm de Hg. El día 7 después de colocar el implante, la presión intraocular es relativamente estable a 14 mm de Hg. El paciente no experimenta ningún signo más de presión intraocular elevada durante 2 años.
Aunque esta invención se ha descrito con respecto a diferentes ejemplos y realizaciones específicos, hay que entender que la invención no está limitada por los mismos y que se puede llevar a la práctica de forma variada dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (47)

1. Un implante intraocular biodegradable que comprende:
un componente de prostamida y una matriz polímera biodegradable que libera el fármaco a una velocidad eficaz para la liberación sostenida de una cantidad terapéuticamente eficaz del componente de prostamida durante al menos una semana después de colocar el implante en un ojo, en el que el componente de prostamida comprende un compuesto que tiene la fórmula (I)
9
en la que los enlaces de trazos representan un enlace sencillo o doble, que puede estar en la configuración cis o trans, A es un radical alquileno o alquenileno que tiene de dos a seis átomos de carbono, dicho radical puede estar interrumpido con uno o más radicales óxido y sustituido con uno o más grupos hidroxi, oxo, alquiloxi o alquilcarboxi, en el que dicho radical alquilo comprende de uno a seis átomos de carbono; B es un radical cicloalquilo que tiene de tres a siete átomos de carbono, o un radical arilo seleccionado del grupo que consiste de radicales arilo hidrocarbilo y heteroarilo que tienen de cuatro a diez átomos de carbono, en el que el heteroátomo se selecciona del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; X es - -N(R^{4})_{2} en el que R^{4} se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un radical alquilo inferior que tiene de uno a seis átomos de carbono,
10
en los que R^{5} es un radical alquilo inferior que tiene de uno a seis átomos de carbono; Z es =O o representa 2 radicales hidrógeno; uno de R_{1} y R_{2} es =O, -OH o un grupo -O(CO)R_{6}, y el otro es -OH o -O(CO)R_{6}, o R_{1} es =O y R_{2} es H, en el que R_{6} es un radical hidrocarburo acíclico saturado o insaturado que tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, o -(CH_{2})_{m}R_{7} en el que m es 0 o un número entero de 1 a 10, y R_{7} es un radical cicloalquilo, que tiene de tres a siete átomos de carbono, o un radical arilo hidrocarbilo o heteroarilo, como se ha definido antes, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. El implante de la reivindicación 1, en el que el componente de prostamida comprende un solo tipo de derivado de prostamida.
3. El implante de la reivindicación 1, en el que el componente de prostamida comprende al menos un derivado de prostamida seleccionado del grupo que consiste de bimatoprost, sales del mismo y mezclas de los mismos.
4. El implante de la reivindicación 1, en el que el componente de prostamida consiste esencialmente de bimatoprost.
5. El implante de la reivindicación 1, en el que el componente de prostamida comprende una combinación de dos o más derivados de prostamida diferentes.
6. El implante de la reivindicación 1, en el que el componente de prostamida comprende bimatoprost y el implante además comprende latanoprost.
7. El implante de la reivindicación 1, en el que el componente de prostamida comprende bimatoprost y el implante además comprende travoprost.
8. El implante de la reivindicación 1, en el que el componente de prostamida comprende bimatoprost y el implante comprende además un antagonista del receptor beta adrenérgico.
9. El implante de la reivindicación 8, en el que el antagonista del receptor beta adrenérgico es el timolol.
10. El implante de la reivindicación 1, en el que el componente de prostamida comprende bimatoprost y el implante comprende además un inhibidor de la carbónico anhidrasa.
11. El implante de la reivindicación 10, en el que el inhibidor de la carbónico anhidrasa es dorzolamida.
12. El implante de la reivindicación 1, en el que el componente de prostamida se dispersa dentro de la matriz polímera biodegradable.
13. El implante de la reivindicación 1, en el que el componente de prostamida comprende bimatoprost provisto en una cantidad de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 90% en peso del implante.
14. El implante de la reivindicación 1, en el que el componente de prostamida tiene la siguiente fórmula (II)
11
en la que y es 0 ó 1, x es 0 ó 1, y x+y no son ambos 1, Y es un radical seleccionado del grupo que consiste de alquilo, halógeno, nitro, amino, tiol, hidroxi, alquiloxi, alquilcarboxi y alquilo sustituido con halógeno, en el que dicho radical alquilo comprende de uno a seis átomos de carbono, n es 0 o un número entero de 1 a 3 y R_{3} es =O, -OH o -O(CO)R_{6}.
15. El implante de la reivindicación 14, en el que el compuesto tiene la siguiente fórmula (III)
12
en la que las líneas de rayas indican la configuración \alpha y los triángulos negros indican la configuración \beta.
16. El implante de la reivindicación 15, en el que el compuesto tiene la siguiente fórmula (IV)
13
en la que Y^{1} es Cl o trifluorometilo.
17. El implante de la reivindicación 16, en el que el compuesto tiene la siguiente fórmula (V)
14
y los ésteres 9- y/o 11- y/o 15- del mismo.
18. El implante de la reivindicación 1, en el que la matriz comprende una mezcla de dos polímeros biodegradables diferentes, cada polímero seleccionado del grupo que consiste de poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), poliláctido-co-glicólido, derivados de los mismos y mezclas de los mismos.
19. El implante de la reivindicación 18, en el que la matriz comprende una mezcla de dos poli(ácidos lácticos) diferentes.
20. El implante de la reivindicación 19, en el que la matriz comprende una mezcla de un poli(ácido láctico) y un poliláctido-co-glicólido.
\newpage
21. El implante de la reivindicación 1, en el que la matriz comprende una mezcla de diferentes polímeros biodegradables, teniendo cada polímero biodegradable una viscosidad inherente diferente.
22. El implante de la reivindicación 1, en el que la matriz comprende una mezcla de diferentes polímeros biodegradables, y cada polímero tiene un peso molecular diferente.
23. El implante de la reivindicación 1, en el que la matriz libera fármaco a una velocidad eficaz para la liberación sostenida desde el implante de una cantidad del componente de prostamida durante más de un mes desde el momento en que se coloca el implante en el vítreo del ojo.
24. El implante de la reivindicación 1, en el que el componente de prostamida comprende bimatoprost y la matriz libera el fármaco a una velocidad eficaz para la liberación sostenida de una cantidad terapéuticamente eficaz de bimatoprost durante aproximadamente tres meses.
25. El implante de la reivindicación 1, en el que la cantidad terapéuticamente eficaz del componente de prostamida es una cantidad eficaz para estimular el flujo de salida del humor acuoso en el ojo en el que se ha colocado el implante.
26. El implante de la reivindicación 1, que además comprende un análogo de prostaglandina.
27. El implante de la reivindicación 26, en el que el análogo de prostaglandina es unoprostona.
28. El implante de la reivindicación 1, que además comprende un fármaco que disminuye la presión intraocular distinto de un derivado de prostamida.
29. El implante de la reivindicación 1, en el que el implante está estructurado para colocarse en el vítreo del ojo.
30. El implante de la reivindicación 1, que se forma por un procedimiento de extrusión.
31. Un procedimiento para fabricar un implante intraocular biodegradable, que comprende la etapa de extrudir una mezcla de un componente de prostamida y un polímero biodegradable para formar un material biodegradable que libera fármaco a una velocidad eficaz para la liberación sostenida desde el implante de una cantidad del componente de prostamida en un ojo en el que se ha colocado el implante, en el que el componente de prostamida comprende un compuesto que tiene la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1.
32. El procedimiento de la reivindicación 31, en el que el componente de prostamida comprende al menos un derivado de prostamida seleccionado del grupo que consiste de bimatoprost, sales del mismo y mezclas de los mismos.
33. El procedimiento de la reivindicación 31, en el que el componente de prostamida consiste esencialmente de bimatoprost.
34. El procedimiento de la reivindicación 31, que además comprende una etapa de mezcla del componente de prostamida con el componente de polímero antes de la etapa de extrusión.
35. El procedimiento de la reivindicación 31, en el que el componente de prostamida y el componente de polímero están en forma de un polvo.
36. El procedimiento de la reivindicación 31, en el que el componente de polímero comprende una mezcla de dos polímeros biodegradables diferentes, cada polímero seleccionado del grupo que consiste de poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), poliláctido-co-glicólido, derivados de los mismos y mezclas de los mismos.
37. El procedimiento de la reivindicación 31, en el que el componente de polímero comprende una mezcla de dos polímeros biodegradables diferentes, teniendo cada polímero biodegradable una viscosidad inherente diferente.
38. Un medicamento, que es un implante intraocular biodegradable, para tratar una afección ocular en un ojo de un paciente mediante colocación del implante intraocular biodegradable en un ojo del paciente, comprendiendo el implante un componente de prostamida y una matriz polímera biodegradable que libera fármaco desde el implante a una velocidad eficaz para la liberación sostenida de una cantidad del componente de prostamida para proporcionar una cantidad del componente de prostamida eficaz para prevenir o reducir un síntoma de la afección ocular del ojo, en el que el componente de prostamida comprende un compuesto que tiene la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1.
39. El medicamento de la reivindicación 38, en el que el medicamento es eficaz para tratar el glaucoma.
40. El medicamento de la reivindicación 38, en el que la colocación del implante en el ojo es eficaz para reducir la presión intraocular en el ojo.
41. El medicamento de la reivindicación 38, en el que el implante se coloca en la parte posterior del ojo.
42. El medicamento de la reivindicación 38, en el que el implante se coloca en el ojo usando un trócar.
43. El medicamento de la reivindicación 38, en el que el implante se coloca en el ojo usando una jeringuilla.
44. El medicamento de la reivindicación 38, en el que se administra al paciente un agente terapéutico además del componente de prostamida.
45. El medicamento de la reivindicación 38, en el que el componente de prostamida comprende al menos una prostamida seleccionada del grupo que consiste de bimatoprost, un derivado del mismo, sales del mismo y mezclas de los mismos.
46. El medicamento de la reivindicación 38, en el que la colocación del implante en el ojo es eficaz para aumentar el flujo de salida del humor acuoso.
47. El medicamento de la reivindicación 46, en el que la liberación del componente de prostamida es eficaz durante al menos dos semanas después de la colocación en el ojo.
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