KR101117904B1 - 프로스타마이드를 포함하는 생분해성 안내 임플란트 - Google Patents

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Abstract

생분해성 안내 임플란트는 프로스타마이드 구성성분 및 연장된 기간 동안 프로스타마이드 구성성분을 눈으로 방출하는 것을 용이하게 하는 데 효과적인 생분해성 폴리머를 포함한다. 프로스타마이드 구성성분은 두가지 생분해성 폴리머들의 혼합물과 같은 생분해성 폴리머 매트릭스와 결합될 수 있다. 임플란트를 눈에 배치시켜 녹내장과 같은 안질환의 적어도 하나의 증상을 처치 또는 감소시킬 수 있다.

Description

프로스타마이드를 포함하는 생분해성 안내 임플란트{BIODEGRADABLE INTRAOCULAR IMPLANTS CONTAINING PROSTAMIDES}
본 발명은 일반적으로 환자의 눈을 처치하기 위한 장치 및 방법에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 안압을 감소시키거나 적어도 유지시키는 것과 같은 고안압 처치를 위하여 임플란트가 배치된 눈에 치료학적 제제를 연장 방출할 수 있는 안내 임플란트 및 이러한 임플란트의 제조 및 사용방법에 관한 것이다.
안압강하제(ocular hypotensive agents)는, 예를 들어, 수술후 및 레이저 섬유주절제술(trabeculectomy)후 고안압 에피소드, 녹내장과 같은 많은 다양한 고안압 상태를 처치하는데 유용하며, 또한 수술전 보조제로서 유용하다.
녹내장은 안압이 증가되는 것을 특징으로 하는 안질환이다. 녹내장은, 병인에 기초하여, 원발성과 속발성으로 구분된다. 예를 들어, 성인에 있어 원발성 녹내장(선천 녹내장)은 개방각 또는 급성 또는 만성 폐쇄각일 수 있다. 속발성 녹내장은 포도막염, 안내종양 또는 팽대 백내장(enlarged cataract)과 같은 선재하는 안질환으로 인한 것이다.
원발성 녹내장의 근본적인 원인은 아직 밝혀지지 않았다. 안압의 증가는 방수 배출 장애로 인한 것이다. 만성 개방각 녹내장에서는, 전방 및 이의 해부학적 구조가 정상으로 나타나는데도, 방수의 배수가 방해된다. 급성 또는 만성 폐쇄각 녹내장에서는, 전방이 얕고, 여과각(filtration angle)이 좁고, 홍채가 쉴렘관의 입구에서 섬유주(trabecular meshwork)를 막는다. 동공이 확대되면 각에 대하여 홍채근부를 앞으로 눌러서, 동공차단이 일어나므로, 급성발병 상태가 된다. 전방각이 좁은 눈은 다양한 위중도(severity)의 급성 폐쇄각 녹내장이 발병하기 쉽다.
속발성 녹내장은 방수가 후방으로부터 전방으로, 그리고 이어서, 쉴렘관으로 흐르는 흐름이 방해되는 데에 기인한다. 전구역(anterior segment)의 염증성 질환이 팽륜 홍채(iris bombe)에서 완전홍채후유착을 일으켜 삼출액으로 배수채널을 막음으로써, 방수가 빠져나가는 것을 방해할 수 있다. 다른 일반적인 원인으로는 안내종양, 팽대 백내장, 망막중심정맥폐쇄, 눈의 외상, 수술의 진행 및 안내 출혈을 들 수 있다.
모든 형태를 함께 고려할때, 녹내장은 40세 이상 인구의 약 2%에서 나타나며, 시력의 급속한 소실이 진행되기전 수년동안 증상이 없을 수 있다. 수술적 방법을 사용하지 않는 경우에, 전통적으로 국소 베타-아드레날린성수용체 길항제가 녹내장을 처치하는 데 선택된 약물이었다.
이전에 프로스타글란딘은 강력한 안압 증가제로서 여겨졌으나, 최근 20년간 축적된 증거들이 보여주는 바에 의하면, 어떤 프로스타글란딘은 크게 효과적인 안압강하제이며, 녹내장에 대한 장기간의 의학적 처치에 이상적으로 적합하다.(예를들어, Starr, M.S. Exp. Eye Res. 1971, 11, pp.170-177; Bito, L. Z. Biological Protection with Prostaglandins, Cohen, M. M., ed., Boca Raton, Fla, CRC Press Inc., 1985, pp. 231-252; 및 Bito, L. Z., Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas Drance, S. M. and Neufeld, A. H. eds., New York, Grune & Stratton, 1984, pp. 477-505 참조). 이러한 프로스타글란딘은 PGF2 α, PGF1 α, PGE2 및 이러한 화합물의 C1 내지 C2 알킬 에스테르(예를 들어, 1-이소프로필 에스테르)와 같은 특정 지용성에스테르를 포함한다.
미국 특허 4,599,353에서, 특정 프로스타글란딘, 특히 PGE2 및 PGF2 α 및 PGF2 α의 C1 내지 C5 알킬 에스테르가 안압 강하 활성을 가지는 것이 보고되었으며 녹내장 관리에 사용이 추천되었다.
정확한 메카니즘은 밝혀지지 않았지만, 실험 결과에 의하면 프로스타글란딘에 의해 유도되는 안압 강하는 포도막공막 유출(uveoscleral outflow)이 증가되기 때문인 것으로 보인다[Nilsson et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.(suppl), 284 (1987)].
PGF2 α의 이소프로필 에스테르는 모화합물에 비하여 훨씬 더 큰 안압강하능력을 가지는 것으로 나타났으며, 이는 아마도 각막을 더욱 효과적으로 통과할 수 있기 때문이다. 1987년에는, 이 화합물이 "이제까지 보고된 중 가장 강력한 안압강하제"로서 설명되었다[예를들어, Bito, L. Z., Arch. Ophthalmol. 105, 1036 (1987), and Siebold et al., Prodrug 5 3 (1989) 참조].
프로스타글란딘은 심각한 안내 부작용은 없는 것으로 나타난 반면에, 이러한 화합물, 특히, PGF2 α 및 이의 프로드러그, 예를 들어, 이의 1-이소프로필 에스테르를 사람에서 눈에 국소 사용한 경우, 눈의 표면(결막) 충혈 및 이물감이 일관되게 나타났다. 안압 증가와 관련된 질환, 예를 들어, 녹내장의 처방에 프로스타글란딘을 임상적으로 사용할 가능성이 이러한 부작용들에 의해 크게 제한된다.
상표명 Xalatan？으로 판매 중인, PGF2 α 유도체 라타노프로스트와 같은, 특정 프로스타글란딘 및 이의 유사체 및 유도체가 고안압 및 녹내장을 처치하는 데 유용한 화합물로 판명되었다. 그러나, 이러한 증상에 대해 미국 식품의약청에 의해 첫번째로 승인된 프로스타글란딘인 라타노프로스트는 사람 눈에서 5-15%의 홍체에서 갈색 색소의 증가를 가져오는 바람직하지 못한 부작용을 지닌 프로스타글란딘 유도체이다. 색깔의 변화는 홍체 메라닌세포(iridial melanocyte) 내에 많은 수의 멜라노좀(색소 과립)을 야기한다. Watson et al., Ophthalmology 103:126(1996) 참조. 이러한 영향이 추가적인 유해한 임상적 결과를 가져올지는 여전히 분명하지 않지만, 미용의 관점만으로도 이러한 부작용은 바람직하지 않다.
특정 페닐 및 페녹시 모노, 트리 및 테트라 노르 프로스타글란딘 및 이의 1-에스테르가 녹내장 및 고안압의 처치에 유용한 것으로 유럽특허출원 0,364,417에 개시되어 있다.
알러간 인코포레이티드에서 출원한 일련의 공동 계류 중인 미합중국 출원에는, 부작용이 전혀 없거나 실질적으로 감소되면서, 안압강하활성이 증가된 프로스타글란딘 에스테르가 개시되어 있다. 미국특허출원 (USSN) 386,835호(1998.07.27 출원)는, 11-피발로일, 11-아세틸, 11-이소부티릴, 11-발레릴 및 11-이소발레릴 PGF2 α와 같은 특정한 11-아실-프로스타글란딘에 관한 것이다. 유사하게, 프로스타글란딘의 11,15-, 9,15- 및 9,11-디에스테르, 예를들어, 11,15-디피발로일 PGF2 α가 안압강화활성을 가지는 것으로 알려져 있다. 미국특허출원 386,312의 계속출원인 미국특허출원 385,645호, 1990.07.27. 출원, 미국특허 제4,494,274호; 미국특허출원 386,834의 계속출원인 미국특허출원 585,284호, 미국특허 5,034,413호, 1989.07.27 출원, 참조.
Woodward et al 미국특허 제5,688,819 및 6,403,649는 특정 시클로펜탄 헵탄산, 2-시클로알킬 또는 알릴알킬 화합물을 안압강하제로서 개시한다. 안압강하 지질의 알맞은 특징을 가질 수 있는 이러한 화합물들이 고안압을 처치하는 데 효과적이다.
일 실시예로서, 프로스타마이드 유사체, 비마토프로스트(bimatoprost)가 아마도 눈의 안방수 흐름을 증가시켜 안압을 감소시키는 데 효과적인 것으로 밝혀졌다(Woodward et al., AGN 192024 (Lumigan？): A Synthetic Prostamide Analog that Lowers Primate Intraocular Pressure by Virtue of Its Inherent Pharmacological Activity, ARVO 2002; (CD-ROM):POS; Chen et al., Lumigan？: A Novel Drug for Glaucoma Therapy, Optom In Pract, 3:95-102 (2002); Coleman et al., A 3-Month Randomized Controlled Trial of Bimatoprost (LUMIGAN) versus Combined Timolol and Dorzolamide (Cosopt) in Patients with Glaucoma or Ocular Hypertension, Ophthalmology 110(12): 2362-8 (2003); Brubaker, Mechanism of Action of Bimatoprost (Lumigan™), Surv Ophthalmol 45 (Suppl 4):S347-S351 (2001); and Woodward et al., The Pharmacology of Bimatoprost (Lumigan™), Surv Ophthalmol 45 (Suppl 4) S337-S345 (2001).
비마토프로스트는 자연발생 프로스타마이드의 유사체(예를 들어, 구조 유도체)이다. 비마토프로스트의 화학명은 (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-[(1E,3S)-3-히드록시-5-페닐-1-펜테닐]클로로펜틸]-5-N-에틸헵텐아미드이며, 이의 분자량은 415.58이다. 분자식은 C25H37NO4이다. 비마토프로스트는 상표명 Lumigan？(알러간 인코포레이티드)의 국소 안과용 용액으로 입수가능하다. 용액 1mL는 활성성분으로서 0.3mg의 비마토프로스트, 방부제로서 0.05mg의 벤즈알코늄 클로라이드(BAK), 및 소듐 클로라이드, 소듐 포스페이트, 2염기 시트르산; 및 비활성 성분으로 정제수를 포함한다.
눈에 배치시키기 위한 생체적합성 임플란트가 미국특허 4,521,210; 4,853,224; 4,997,652; 5,164,188; 5,443,505; 5,501 ,856; 5,766,242; 5,824,072; 5,869,079; 6,074,661 ; 6,331 ,313; 6,369,116; 및 6,699,493호와 같은 다수의 특허에 개시되어 있다.
안내 임플란트와 같은, 지속된 또는 제어된 속도로 장기간 동안 음성적인 부작용이 거의 없거나 전형 없는 양으로 안압강하제와 같은 치료학적 제제를 방출할 수 있는, 눈에 임플란트가능한 약물 송달 시스템, 및 이러한 시스템을 사용하는 방 법을 제공하는 것이 이점이 있다.
개요
본 발명은 눈으로의 약물을 연장 또는 지속 방출하여, 예를 들어, 하나 이상의 원하는 치료학적 효과를 달성하기 위한 새로운 약물 송달 시스템, 및 이러한 시스템을 제조 및 사용하는 방법을 제공한다. 약물 송달 시스템은 눈에 넣을 수 있는 임플란트 또는 임플란트 구성요소의 형태일 수 있다. 본 시스템 및 방법은 하나 이상의 치료제를 장기간 방출시키는 것이 유리하다. 즉, 눈에 임플란트를 넣은 환자는 제제의 추가적인 투여 없이도 치료학적인 양의 제제를 장기간 또는 연장된 기간동안 수용하게 된다. 예를 들어, 환자는 눈의 지속적인 처치를 위해 사용가능한, 실질적으로 지속적인 레벨의 치료학적으로 활성인 제제를 비교적 장기간, 예를 들어, 적어도 약 일주일 정도, 예를 들어, 임플란트를 이식한 후에 약 2 내지 약 6개월동안 수용한다. 이렇게 방출 시간이 연장되므로, 성공적인 처치 결과를 얻기가 쉽다.
본 개시에 따른 안내 임플란트는 치료학적 구성성분 및 치료학적 구성성분과 결합된 약물 방출 지속 구성성분을 포함한다. 본 발명에 따르면, 치료학적 구성성분은, 고안압 눈에서 안압을 감소시키거나 감소된 안압을 유지하는데 효과적인 프로스타마이드 유도체와 같은 프로스타마이드 구성성분으로 구성되거나, 본질적으로 구성된다. 약물 방출 지속 구성성분은 치료학적 구성성분과 결합하여, 임플란트가 이식된 눈으로 일정량의 프로스타마이드 구성성분을 지속방출한다. 일정량의 프로스타마이드 구성성분이 임플란트를 눈에 이식한 후 약 일주일 이상의 기간동안 눈으로 방출되며, 눈의 안질환과 관련된 하나 이상의 증상을 처치 또는 감소시키는 데 효과적이다. 바람직하게, 본 안내 임플란트는 눈의 안압을 감소시키거나 감소된 레벨로 안압을 유지시켜서 고안압 눈을 구제하는 데 효과적일 수 있다.
일 실시형태에서, 안내 임플란트는 프로스타마이드 구성성분 및 생분해성 폴리머 매트릭스로 구성된다. 프로스타마이드 구성성분은 안질환을 처치하기에 효과적인 임플란트로부터 일정량의 프로스타마이드 구성성분을 지속 방출하기에 효과적인 속도로 분해되는 생분해성 폴리머 매트릭스와 결합된다. 안내 임플란트는 생분해성 또는 생침식성이며, 일주일 이상, 예를 들어, 약 3개월 이상 및 약 6개월 이상과 같은 연장된 기간동안 눈으로의 프로스타마이드 구성성분의 지속 방출을 제공한다.
상기한 임플란트의 생분해성 폴리머 구성성분은 생분해성 폴리머들의 혼합물일 수 있으며, 하나 이상의 생분해성 폴리머가 분자량 64 킬로달톤(kD) 이하의 폴리악틱산(polyactic acid) 폴리머이다. 추가적으로 또는 이와 달리, 상기한 임플란트는 폴리악틱산의 제 1 생분해성 폴리머, 및 폴리악틱산의 상이한 제 2 생분해성 폴리머를 포함할 수 있다. 또한, 상기한 임플란트는 상이한 생분해성 폴리머들의 혼합물을 포함할 수 있으며, 각각의 생분해성 폴리머는 약 0.2 데시리터/그램(dl/g) 내지 약 1.0 dl/g 범위의 고유점도를 가진다.
본 명세서에 개시한 임플란트의 프로스타마이드 구성성분은 안질환을 처치하기에 효과적인 프로스타마이드 유사체와 같은 프로스타마이드 유도체를 포함할 수 있다. 적합한 프로스타마이드 유도체의 일례로는 비마토프로스트 또는 이의 염이 있다. 또한, 본 임플란트의 치료학적 구성성분은 안질환을 처치하는 데 효과적일 수 있는 하나 이상의 추가적인 또는 상이한 치료학적 제제를 포함할 수 있다.
본 임플란트를 제조하는 방법은 프로스타마이드 구성성분을 생분해성 폴리머 또는 폴리머들과 조합 또는 혼합하는 것을 포함한다. 그리고 나서, 혼합물을 압출성형 또는 압착하여 단일 조성물을 형성한다. 그리고 나서, 단일 조성물을 환자의 눈에 이식하기에 적합한 개별 임플란트로 성형하는 가공을 할 수 있다.
임플란트를 눈 부위에 이식하여 다양한 안질환을 처치할 수 있다. 예를 들어, 임플란트는 고안압을 감소시켜 증가된 안압과 관련된 안질환의 적어도 하나의 증상을 감소시키는 데 효과적일 수 있다.
본 발명과 관련된 키트(kit)는 하나 이상의 본 발명의 임플란트 및 임플란트 사용 설명서를 포함할 수 있다. 예를 들어, 설명서는 환자에 임플란트를 투여하는 방법 및 임플란트로 처치할 수 있는 질환의 종류를 설명할 수 있다.
본 명세서에 기재된 각각의 모든 특징 및 두가지 이상의 이러한 특징의 각각 또는 모든 조합이, 이러한 조합에 포함된 특징들이 상호 불일치하는 것이 아니라면, 본 발명의 범주에 포함된다. 또한, 어떤 특징 또는 특징들의 조합은 본 발명의 어떤 실시형태로부터 특별히 배제될 수 있다.
본 발명의 추가적인 실시형태 및 이점을 특히 첨부된 도면과 연합하여 고려하면서, 하기의 상세한 설명 및 청구범위에서 설명한다.
상세한 설명
본 명세서에 설명한 바와 같이, 하나 이상의 안내 임플란트를 사용한 치료학적 제제의 제어된 및 지속된 투여를 통하여 바람직하지 못한 안질환의 처치를 향상시킬 수 있다. 임플란트는 약제학적으로 허용가능한 폴리머 조성물을 포함하며, 연장된 기간 동안 프로스타마이드, 프로스타마이드 유사체와 같은 프로스타마이드 유도체, 또는 다른 안압 강하 제제와 같은 약제학적으로 활성인 제제를 하나 이상 방출하도록 조성된다. 임플란트는 치료학적으로 효과적인 투여량의 제제 또는 제제들을 눈 부위에 직접 제공하여 하나 이상의 바람직하지 못한 안질환을 처치 또는 방지하기에 효과적이다. 따라서, 환자에게 반복 주사하거나 국소 점안액을 반복투여하는 것보다는, 치료학적 제제를 단일 투여하여 필요한 부위에 사용가능하도록 제조할 것이며, 제제는 연장된 기간동안 유지될 것이다.
본 명세서의 개시에 따른 안내 임플란트는 치료학적 구성성분 및 상기 치료학적 구성성분과 결합한 약물 방출 지속 구성성분을 포함한다. 본 발명에 따르면, 치료학적 구성성분은, 프로스타마이드 구성성분으로 구성되거나, 본질적으로 구성되거나, 이를 포함한다. 약물 방출 지속 구성성분은 치료학적 구성성분과 결합하여 효과적인 양의 프로스타마이드 구성성분을 임플란트가 이식된 눈으로 지속 방출한다. 눈에 임플란트를 이식한 후 약 1 주일 이상의 기간동안 일정량의 프로스타마이드 구성성분이 눈으로 방출되며, 이는 안질환의 증상을 처치하거나 감소시키는 데 효과적이다.
정의
본 상세한 설명에서는, 단어의 문맥상 상이한 의미를 나타내지 않는 한, 하기의 용어들을 본 섹션에서 정의한 대로 사용한다.
본 명세서에서 사용할 때, "안내 임플란트"는 눈에 넣도록 된 구조, 크기이거나 구성인 장치 또는 구성요소를 일컫는다. 안내 임플란트는 일반적으로 눈의 생리학적 조건에 생체적합성이 있으며, 유해한 부작용을 일으키지 않는다. 안내 임플란트는 눈의 시각을 해치지 않으면서 눈에 넣을 수 있다.
본 명세서에 사용할 때, "치료학적 구성성분"은 눈의 의학적 질환을 처치하는 데 사용되는 하나 이상의 치료학적 제제 또는 물질을 포함하는 안내 임플란트의 일부분을 일컫는다. 치료학적 구성성분은 안내 임플란트의 분리된 개별 영역일 수 있으며, 또는 임플란트 전체에 균질하게 분포될 수 있다. 치료학적 구성요소의 치료학적 제제는 전형적으로 안과적으로 허용가능하며, 눈에 임플란트를 넣을 때 유해한 반응을 야기하지 않는 형태로 제공된다.
본 명세서에서 사용할 때, "프로스타마이드 구성성분"은 하나 이상의 프로스타마이드, 프로스타마이드 유사체와 같은 하나 이상의 프로스타마이드 유도체, 이들의 염, 및 이들의 혼합물을 포함하는, 안내 임플란트의 일부를 일컫는다. 프로스타마이드 유도체는 본래의 프로스타마이드를 치료학적 효과를 제공하도록 유도된 상태로 포함하는 화합물이다. 프로스타마이드 유도체는 프로스타마이드 유사체를 포함하며, 해당 기술분야의 당업자에 의해서 프로스타마이드의 효능을 평가하기 위한 어떤 종래의 방법을 사용하여 확인할 수 있다. 예를 들어, 치료학적으로 효과적인 프로스타마이드 유도체는 프로스타마이드 유도체를 안압이 증가된 눈에 가하여 안압이 감소되는지를 평가해서 확인할 수 있다. 프로스타마이드 구성성분은 또한 하나 이상의 프로스타글란딘 유사체를 포함할 수 있다.
"약물 방출 지속 구성성분"은 임플란트의 치료학적 제제를 지속 방출하는 데 효과적인 안내 임플란트의 일부분이다. 약물 방출 지속 구성성분은 생분해성 폴리머 매트릭스일 수 있으며, 또는 치료학적 구성성분을 포함하는 임플란트의 코어부를 감싸는 코팅일 수 있다.
본 명세서에 사용할 때, "~와 결합한(associated with)"은 ~와 혼합한, ~ 중에 분산된, ~와 커플링한, 감싸는, 또는 둘러싸는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용할 때, "눈 영역(ocular region)" 또는 "눈 부위(ocular site)"라는 용어는 일반적으로 안구의 어떤 영역을 일컬으며, 눈의 전안부(anterior segment) 및 후안부(posterior segment)를 포함하고, 일반적으로 안구에서 발견되는 어떤 기능적(예를 들어, 시각을 위한) 또는 구조적 조직 또는 부분적으로 또는 전체가 안구의 안쪽 또는 바깥쪽에 있는 조직 또는 세포층을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 눈 부위에서 안구 영역의 특정 실시예로는 전안방, 후안방, 유리체강, 맥락막, 맥락막위 공간, 결막, 결막하 공간, 공막바깥공간, 각막내 공간, 각막바깥공간, 공막, 평면부(the pars plana), 수술적으로-유도된 무혈관 영역(surgically-induced avascular, regions), 황반 및 망막이 포함된다.
본 명세서에 사용될 때, "안질환"은 눈 또는 눈의 일부분 또는 한 영역에 영향을 주거나 관련된 질병, 병 또는 질환이다. 넓은 의미로, 눈은 안구 및 안구를 구성하는 조직과 체액, 눈주위 근육(사근 및 직근과 같은), 및 안구 내의 또는 안구에 인접한 시신경 부분을 포함한다.
전안부 안질환은 수정체 피막(lens capsule)의 후벽 또는 모양체근의 앞쪽에 위치하는 눈주위 근육, 눈꺼풀 또는 안구 조직 또는 체액과 같은 전안(즉, 눈의 앞쪽) 영역 및 부위에 영향을 주거나 관련된 질병, 병 또는 질환이다. 즉, 전안부 안질환은 결막, 각막, 전안방, 홍채, 후안방(망막 뒤쪽이지만 수정체 피막의 후벽 앞쪽), 수정체 또는 수정체 피막 및 전안 영역 또는 부위를 지나는 혈관 및 신경에 일차적으로 영향을 주거나 관련된다.
전안부 질환은 예를 들어, 무수정체; 가성수정체; 난시; 안검경련; 백내장; 결막 질병; 결막염; 각막 질환; 각막궤양; 안구건조증; 눈꺼풀 질병; 눈물기관 질병; 누관폐쇄(Lacrimal Duct Obstruction); 근시; 노안; 동공 질병; 굴절 장애 및 사시와 같은 질병, 병 또는 질환을 포함할 수 있다. 녹내장 처치의 임상 목표는 눈의 전안방에서 안방수(aquous fluid)의 고압을 감소(즉, 안압의 감소)시키는 것이기 때문에, 녹내장을 또한 전안부 질환으로 여길 수 있다.
후안부 질환은 맥락막 또는 공막(수정체 피막의 후벽을 지나는 평면 뒤쪽에 위치), 유리체, 유리체방(vitreous chamber), 망막, 시신경(즉, 시신경 유두), 및 후안 영역 또는 부위를 지나는 혈관 및 신경과 같은 후안 영역 및 부위에 일차적으로 영향을 주거나 관련된 질병, 병 또는 질환이다.
따라서, 후안부 질환은 예를 들어, 급성 황반성 신경망막병증; 베체트 병; 맥락막 혈관신생; 당뇨병성 포도막염; 히스토플라즈마증; 진균 또는 바이러스-유발 감염과 같은 감염; 급성 황반변성과 같은 황반 변성; 비삼출성 노인성 황반변성 및 삼출성 노인성 황반변성; 황반부종, 낭포성 황반부종 및 당뇨병성 황반부종과 같은 부종; 다소성 맥락막염; 후안부 또는 위치에 영향을 주는 눈의 외상; 눈의 종양; 중심성 망막 정맥 폐색, 당뇨병성 망막증(증식성 당뇨병성 망막증을 포함), 증식성 유리체 망막증(PVR), 망막 동맥 폐색 질환, 망막 박리, 포도막 망막질병과 같은 망막장애; 교감성 안염; 보그트-고야나기-하라다(VKH) 증후군; 포도막 확산(uveal diffusion); 안 레이저 처치에 의해 야기되거나 영향을 받은 후안부 질환; 광역동요법, 광응고술, 방사선 망막증, 망막전막 장애, 망막 분지 정맥 폐색, 전방 국소빈혈성 시신경장애, 비-망막병증 당뇨병성 망막 기능부전, 색소성 망막염, 및 녹내장에 의해 야기되거나 영향을 받은 후안부 질환과 같은 질병, 병 또는 질환을 포함할 수 있다. 치료 목적이 시각의 손실을 방지하거나 손상으로 인해 시력의 손실, 또는 망막 세포 또는 시신경 세포의 손실이 발생하는 것을 감소(즉, 신경보호)시키는 것이기 때문에 녹내장을 후안부 질환으로 여길 수 있다.
"생분해성 폴리머"라는 용어는 생체 내에서 분해하는 폴리머 또는 폴리머들을 일컬으며, 시간이 지남에 따라 폴리머 또는 폴리머들이 침식되고, 이에 수반되어 또는 이어서 치료학적 제제가 방출된다. 특히, 폴리머 팽창을 통해 약물을 방출하도록 작용하는 메틸셀룰로오스와 같은 하이드로젤은 특히 "생분해성 폴리머"에서 배제된다. "생분해성" 및 "생침식성"은 동등한 의미로서 본 명세서에서는 상호교환가능하게 사용된다. 생분해성 폴리머는 호모폴리머, 코폴리머, 또는 둘 이상의 상이한 폴리머 유닛을 포함하는 폴리머일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "처치하다(treat)" 또는 "처치하는(treating)" 또는 "처치(treatment)"라는 용어는 안질환, 눈의 외상 또는 손상의 소산(resolution), 감소 또는 방지 또는 외상 또는 손상된 안조직의 치유를 촉진하는 것을 일컫는다. 처치는 보통 안질환, 안상해 또는 손상의 적어도 하나의 증상을 감소시키는 데 효과적이다.
본 명세서에서 사용되는 "치료학적으로 효과적인 양"은 눈 또는 눈의 영역에 심각한 부정적인 또는 유해한 부작용을 야기하지 않고, 안질환을 처치하거나 눈의 외상 또는 손상을 감소 또는 방지하는 데 필요한 제제의 레벨 또는 양을 일컫는다. 이러한 관점에서, 프로스타마이드 또는 프로스타마이드 유도체와 같은 치료학적 제제의 치료학적으로 효과적인 양은 안질환의 하나 이상의 증상을 감소시키기에 효과적인 양이다.
개발된 안내 임플란트는 다양한 기간에 걸쳐 약물 부하를 방출할수 있다. 이러한 임플란트는, 눈의 유리체와 같은 눈에 삽입시, 연장된 기간(예를 들어, 약 1주일 이상)동안 치료학적 레벨의 프로스타마이드 구성성분를 제공한다. 개시된 임플란트는 증가된 안압과 관련된 안질환과 같은 안질환 을 처치하는 데, 특히 녹내장의 증상을 하나 이상 감소시키는데 효과적이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 안내 임플란트는 생분해성 폴리머 매트릭스를 포함한다. 생분해성 폴리머 매트릭스는 약물 방출 지속 구성성분의 한 형태이다. 생분해성 폴리머 매트릭스는 생분해성 안내 임플란트를 형성하는 데 효과적이다. 생분해성 안내 임플란트는 생분해성 폴리머 매트릭스와 결합된 프로스타마이드 구성성분을 포함한다. 매트릭스는 임플란트를 눈의 유리체와 같은 안 영역 또는 안 부위에 이식한 때로부터 약 일주일보다 더 긴 시간 동안 일정량의 프로스타마이드 구성성분을 지속 방출하는 데 효과적인 속도로 분해된다.
임플란트의 프로스타마이드 구성성분은 하나 이상의 형태의 프로스타마이드, 프로스타마이드 유도체, 이들의 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 특정 임플란트에서, 프로스타마이드 구성성분은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
Figure 112006078812422-pct00001
여기서, 점선은 시스 또는 트랜스 구조일 수 있는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고, A는 2 내지 6개의 탄소원자를 가지는 알킬렌 또는 알케닐렌 라디칼이고, 이 라디칼은 하나 이상의 옥사이드 라디칼에 의해서 가로막힐 수 있으며 하나 이상의 히드록시, 옥소, 알킬옥소 또는 알킬카르복시 그룹으로 치환될 수 있고, 여기서, 상기 알킬 라디칼은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하며; B는 3 내지 7개의 탄소원자를 가지는 시클로알킬 라디칼, 또는 탄화수소 아릴 및 4 내지 10개의 탄소원자를 가지는 헤테로아릴 라디칼들로 구성된 그룹에서 선택된 아릴 라디칼이고, 여기서, 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 원자로 구성된 그룹에서 선택되고; X는 -OR4 및 -N(R4)2로 구성된 그룹에서 선택된 라디칼이고, 여기서, R4는 수소, 1 내지 6개 의 탄소원자를 가지는 저급알킬 라디칼,
Figure 112006078812422-pct00002
또는
Figure 112006078812422-pct00003
로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기서, R5는 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 저급 알킬 라디칼이고; Z는 =O이거나 2개의 수소 라디칼을 의미하고; R1 및 R2 중의 하나가 =O, -OH 또는 -O(CO)R6 그룹이고 나머지 하나는 -OH 또는 -O(CO)R6이거나, 또는 R1이 =O이고 R2가 H이고, 여기서, R6는 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 가지는 치환되거나 치환되지 않은 비환식 탄화수소 그룹, 또는 -(CH2)mR7이고, 여기서, m은 0 또는 1 내지 10의 정수이고, R7은 3 내지 7개의 탄소원자를 가지는 시클로알킬 라디칼, 또는 앞서 정의한 바와 같은 탄화수소 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 그러나, 만약, B가 펜던트 헤테로원자-포함 라디칼로 치환되지 않는 경우에는, Z가 =O이고, X가 -OR4이 아니다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염은, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 락테이트, 타르테이트, 시트레이트, 글루코네이트, 사카레이트 및 p-톨루엔 설포네이트 염과 같은 약제학적으로 허용가능한 음이온을 포함하는 비-독성 부가염을 형성하는 산으로부터 형성된 것이다.
더욱 특별한 임플란트에서, 프로스타마이드 구성성분의 화합물은 하기 화학식 II를 가진다.
Figure 112006078812422-pct00004
여기서, y는 0 또는 1이고, x는 0 또는 1이고, x+y는 모두 1이 아니며, Y는 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 티올, 히드록시, 알킬옥시, 알킬카르복시 및 할로 치환된 알킬로 구성된 그룹에서 선택된 라디칼이며, 여기서, 상기 알킬 라디칼은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하고, n은 0 또는 1 내지 3의 정수이고 R3은 =O, -OH 또는 -O(CO)R6이다.
또다른 임플란트에서, 프로스타마이드 구성성분의 화합물은 하기의 화학식 III을 가진다.
Figure 112006078812422-pct00005
여기서, 빗금선은 α 구조를 나타내며, 검은 삼각형은 β구조를 나타낸다.
특정 임플란트에서, 프로스타마이드 구성성분의 화합물은 하기의 화학식 IV을 가진다.
Figure 112006078812422-pct00006
여기서, Y1은 Cl 또는 트리플루오로메틸이고, 예를 들어, 이러한 화합물은 하기의 화학식 V의 화합물, 및 이의 9- 및/또는 11- 및/또는 15 에스테르이다.
Figure 112006078812422-pct00007
적어도 한가지 형태의 안내 임플란트에서, 프로스타마이드 구성성분은 하기 화학식 VI의 화합물을 포함한다.
Figure 112006078812422-pct00008
화학식 VI을 가지는 화합물은 또한 비마토프로스트로 알려져 있으며, 상표명 Lumigan？(캘리포니아 소재, 알러간 인코포레이티드)의 국소 안과용 용액으로 공연히 입수가능하다.
즉, 임플란트는 비마토프로스트, 이의 염, 또는 이들의 혼합물로 구성되거나, 본질적으로 구성되거나, 이를 포함하는 치료학적 구성성분을 포함할 수 있다.
프로스타마이드 구성성분은 입자 또는 분말의 형태로 생분해성 폴리머 매트릭스에 잡혀 있을 수 있다. 보통, 프로스타마이드 입자는 유효 평균 크기가 약 3000 나노미터 이하이다. 특정한 임플란트에서, 입자들은 3000 나노미터보다 몇 배 더 작은 유효 평균 크기를 가진다. 예를 들어, 입자들은 약 500 나노미터 이하의 유효 평균 입자 크기를 가진다. 또다른 임플란트에서, 입자들은 약 400 나노미터 이하의 유효 평균 입자 크기를 가지며, 또다른 실시형태에서, 크기는 약 200 나노미터보다 작다.
임플란트의 프로스타마이드 구성성분은 임플란트의 약 10 중량% 내지 약 90 중량%인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게, 프로스타마이드 구성성분은 임플란트 의 약 20 중량% 내지 약 80 중량%이다. 바람직한 실시형태에서, 프로스타마이드 구성성분은 임플란트의 약 20 중량%(즉, 15%-25%)이다. 또다른 실시형태에서, 프로스타마이드 구성성분은 임플란트의 약 50 중량%이다.
임플란트에 사용하기에 적합한 폴리머 재료 또는 조성물은 눈의 기능 또는 생리를 실질적으로 방해하지 않도록 눈에 대한 적합성, 즉, 생적합성이 있는 재료를 포함한다. 이러한 재료는 바람직하게 적어도 부분적으로, 더욱 바람직하게 실질적으로 완전히 생분해성 또는 생침식성이다.
유용한 폴리머 재료의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 분해시 생리학적으로 허용가능한 분해산물을 얻는, 모노머를 포함하는, 유기 에스테르 및 유기 에테르에서 유래하거나 및/또는 이를 포함하는 재료를 포함한다. 또한, 무수물, 아미드, 오르소에테르등으로부터 유래하거나 및/또는 이를 포함하는 폴리머 재료는 그 자체로 또는 다른 모노머와 조합하여 사용할 수 있다. 폴리머 재료는 부가 또는 축합 폴리머일 수 있으며, 축합 폴리머가 유리하다. 폴리머 재료는 교차-결합 또는 비-교차-결합될 수 있으며, 예를 들어, 폴리머 재료의 약 5% 이하, 또는 약 1% 이하가 교차-결합되는 것와 같이 가볍게 교차-결합되는 것 이하일 수 있다. 대부분, 탄소 및 수소 외에, 폴리머는 적어도 하나의 산소 및 질소를 포함할 수 있으며, 산소가 유리하다. 산소는 옥시, 예를 들어, 히드록시 또는 에테르, 카르보닐, 예를 들어, 카르복실산 에스테르와 같은 비-옥소-카르보닐 등일 수 있다. 질소는 아미드, 시아노 및 아미노로서 존재할 수 있다. 이는 제어된 약물 송달을 위한 인캡슐레이션(encapsulation)을 기재한 Heller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, In: CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 1 , CRC Press, Boca Raton, FL 1987, pp 39-90에서 설명된 폴리머들을 본 발명의 임플란트에 사용할 수 있다.
또한 흥미로운 폴리머로는 히드록시지방족 카르복실산, 호모폴리머 또는 코폴리머, 및 폴리사카라이드가 있다. 폴리에스테르는 D-락트산, L-락트산, 라세미 락트산, 글리콜산, 폴리카프로락톤, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일반적으로, L-락테이트 또는 D-락테이트를 사용하여, 천천히 침식하는 폴리머 또는 폴리머 재료를 달성하며, 침식은 실질적으로 락테이트 라세메이트를 사용하여 향상된다.
유용한 폴리사카라이드는 이에 제한되지는 않지만 칼슘 알기네이트, 및 기능성 셀룰로오스, 특히 물에 녹지않으며, 분자량이 예를 들어 약 5kD 내지 500kD인 특징을 가지는 카르복시메틸셀룰로오스 에스테르를 포함한다.
흥미로운 다른 폴리머로는, 이에 제한되지는 않지만 폴리비닐 알콜, 폴리세스테르, 폴리에테르 및 이들의 혼합물이 포함되며 이들은 생체적합성이며 생분해성 및/또는 생침식성이다.
본 발명에 사용하기 위한 폴리머 또는 폴리머 재료의 몇가지 바람직한 특징으로는 생체 적합성, 치료학적 구성성분과의 적합성, 본 발명의 약물송달시스템을 제조하는 데 폴리머를 사용함에 있어서의 용이성, 생리학적 환경에서의 반감기가 적어도 약 6시간, 바람직하게 약 1일일 것, 유리체의 점도를 심하게 증가시키지 않을 것, 및 물에 녹지 않을 것 등이다.
매트릭스를 형성하는 데 포함되는 생분해성 폴리머 재료는 바람직하게 효소 또는 가수분해에 불안정하다. 수용성 폴리머는 가수분해성 또는 생분해성 불안정 교차-결합으로 교차-결합되어 유용한 비수용성 폴리머를 제공할 수 있다. 안정성 정도는 모노머의 선택, 호모폴리머 또는 코폴리머를 사용하는지, 폴리머 혼합물을 사용하는 지 및 폴리머가 말단 산 그룹을 포함하는 지에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.
폴리머의 생분해성을 제어하는 것이 역시 중요하며, 따라서, 임플란트의 연장된 방출 프로파일은 임플란트에 사용된 폴리머 조성물의 상대 평균 분자량에 달렸다. 상이한 분자량의 동일한 또는 상이한 폴리머 조성물이 방출 프로파일을 조정하도록 임플란트에 포함될 수 있다. 특정 임플란트에서, 폴리머의 상대 평균 분자량은 약 9 내지 약 64kD의 범위, 보통 약 10 내지 약 54kD, 더욱 통상적으로 약 12 내지 약 45 kD이다.
몇몇 임플란트에서, 글리콜산 및 락트산 코폴리머를 사용하며, 글리콜산 대 락트산의 비율로 생분해 속도를 조절한다. 가장 신속하게 분해되는 코폴리머는 글리콜산과 락트산의 양이 거의 동일하다. 호모폴리머, 또는 동일하지 않은 다른 비율의 코폴리머는 분해되기가 더 어렵다. 글리콜산 대 락트산의 비율은 또한 임플란트의 취약성(brittleness)에 영향을 줄 것이며, 더 큰 형태를 위해서는 더욱 유연한 임플란트가 바람직하다. 폴리락트산 폴리글리콜산(PLGA) 코폴리머에서 폴리락트산의 %는 0-100%일 수 있으며, 바람직하게 약 15-85%, 더욱 바람직하게 약 35-65%이다. 몇몇 임플란트에서는 50/50 PLGA 코폴리머가 사용된다.
안내 임플란트를 위한 생분해성 폴리머 매트릭스는 둘 이상의 생분해성 폴리 머의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 임플란트는 제 1 생분해성 폴리머 및 상이한 제 2 생분해성 폴리머를 포함할 수 있다. 하나 이상의 생분해성 폴리머들이 말단 산 그룹을 가질 수 있다.
침식성 폴리머로부터 약물이 방출되는 것은 몇 가지 메커니즘 또는 메커니즘들이 조합된 결과이다. 이러한 메커니즘의 일부로서 임플란트 표면으로부터의 이탈, 용해, 수화된 폴리머의 다공성 채널을 통한 확산 및 침식이 포함된다. 침식은 대규모로, 또는 표면에서 나타날 수 있으며 두가지가 함께 나타날 수 있다. 본 명세서에서 논의할 때, 안내 임플란트의 매트릭스는 눈에 임플란트 이식 후 1주일 이상동안 일정량의 프로스타마이드 구성성분을 지속 방출하기에 효과적인 속도로 약물을 방출할 수 있다. 특정 임플란트에서, 치료학적인 양의 프로스타마이드 구성성분이 이식후 약 30-35일 이상동안 방출된다. 예를 들어, 임플란트는 비마토프로스트를 포함할 수 있으며, 임플란트의 매트릭스는 눈에 이식후 약 1개월동안 치료학적인 양의 비마토프로스트를 지속방출하기에 효과적인 속도로 분해된다. 다른 예로서, 임플란트는 비마토프로스트를 포함할 수 있으며, 매트릭스는 약 6개월동안과 같이, 40일 이상동안 치료학적으로 효과적인 양의 비마토프로스트의 지속 방출에 효과적인 속도로 약물을 방출한다.
생분해성 안내 임플란트의 일례는 생분해성 폴리머 매트릭스와 결합된 프로스타마이드 구성성분을 포함하며, 상이한 생분해성 폴리머들의 혼합물을 포함한다. 적어도 하나의 생분해성 폴리머가 분자량 약 63.3 kD의 폴리락타이드이다. 제 2 생분해성 폴리머는 분자량 약 14 kD의 폴리락타이드이다. 이러한 혼합물은 눈에 임플란트 이식후 약 1개월 이상의 기간동안 치료학적으로 효과적인 양의 프로스타마이드 구성성분을 지속 방출하기에 효과적이다.
다른 예의 생분해성 안내 임플란트는 생분해성 폴리머 매트릭스와 결합된 프로스타마이드 구성성분을 포함하며, 상이한 생분해성 폴리머들의 혼합물을 포함하고, 각각의 생분해성 폴리머는 약 0.16 dl/g 내지 약 1.0 dl/g의 고유점도를 가진다. 예를 들어, 생분해성 폴리머 중 하나가 약 0.3 dl/g의 고유점도를 가지고, 제 2 생분해성 폴리머는 약 1.0 dl/g의 고유점도를 가질 수 있다. 또다른 임플란트는 약 0.2dl/g 내지 0.5dl/g의 고유점도를 가지는 생분해성 폴리머들을 포함할 수 있다. 상기 고유 점도는 25℃에서의 0.1% 클로로포름 중에서 결정할 수 있다.
특정한 한 임플란트는 두가지 상이한 폴리락타이드 폴리머의 조합과 결합된 비마토프로스트를 포함한다. 비마토프로스트는 임플란트 중에 약 20 중량%로 존재한다. 한 폴리락타이드 폴리머는 약 14kD의 분자량 및 약 0.3 dl/g의 고유 점도를 가지며, 다른 폴리락타이드 폴리머는 약 63.3 kD의 분자량 및 약 1.0 dl/g의 고유 점도를 가진다. 두가지 폴리락타이드 폴리머가 임플란트 중에 1:1의 비율로 존재한다. 이러한 임플란트는 2개월 이상동안 비마토프로스트를 방출하는 데 효과적일 수 있다. 임플란트는 압출성형 공정에서 생성되는 로드 모양 또는 필라멘트 모양으로 제공된다.
생분해성 폴리머 매트릭스를 포함하는 안내 임플란트로부터 프로스타마이드 구성성분의 방출은 폭발적인 초기 방출과 그 후 프로스타마이드 구성성분의 방출량이 점진적으로 증가하는 것을 포함하거나, 또는 방출은 프로스타마이드 구성성분의 초기에 방출이 미뤄지고, 그 후 방출이 증가되는 것을 포함할 수 있다. 임플란트가 실질적으로 완전히 분해되면, 분해된 프로스타마이드 구성성분의 퍼센트가 약 100%가 된다. 기존의 임플란트와 비교하여, 본 명세서에 기재한 임플란트는 눈에 이식한 1주일 후까지도 완전히 분해되지 않거나, 또는 약 100%의 프로스타마이드 구성성분을 방출하지 않는다.
임플란트의 수명 동안 프로스타마이드 구성성분이 임플란트로부터 비교적 일정한 속도로 방출되게 하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 프로스타마이드 구성성분이 임플란트의 수명 동안 1일당 약 0.01㎍ 내지 약 2㎍의 양으로 방출되는 것이 바람직하다. 그러나, 생분해성 폴리머 매트릭스의 조성에 따라 방출 속도를 증가시키거나 감소시켜 변화시킬 수 있다. 또한, 프로스타마이드 구성성분의 방출 프로파일은 하나 이상의 직선형 부분 및/또는 하나 이상의 비-직선형 부분을 포함할 수 있다. 바람직하게, 일단 임플란트가 분해 또는 침식되기 시작하면 방출 속도는 0 이상이다.
임플란트는 모놀리식, 즉, 활성 제제 또는 제제들이 폴리머 매트릭스에 균질하게 분포 또는 캡슐화(encapsulate)된 형태일 일 수 있으며, 활성 제제의 저장소가 폴리머 매트릭스에 캡슐화되어 있을 수 있다. 제조가 쉽기 때문에, 모놀리식 임플란트는 보통 전체적으로 캡슐화된 형태가 바람직하다. 그러나, 치료학적 레벨의 약물이 짧은 기간에 집중되는, 캡슐화된, 저장소-형태 임플란트에 의해서 더 크게 제어되는 것이 몇몇 상황에서 장점이 될 수 있다. 또한, 프로스타마이드 구성성분을 포함하는, 치료학적 구성성분이 비-균질 패턴으로 매트릭스 내에 분포될 수 있다. 예를 들어, 임플란트는 제 2 임플란트 부분과 비교하여 더 높은 농도의 프로스타마이드 구성성분을 가지는 제 1 부분을 포함할 수 있다.
본 명세서에 설명한 안내 임플란트는 약 5 ㎛ 내지 약 10 mm 사이의 크기이거나, 또는 니들로 투여하기 위해서 약 10 ㎛ 내지 약 1mm의 크기이거나, 또는 수술적인 이식으로 투여하기 위해서는, 3 mm 또는 10mm까지에 이르는 것과 같이, 1 mm 이상, 또는 2 mm 이상일 수 있다. 니들-주사되는 임플란트의 경우, 임플란트가 니들을 통해 움질일 수 있는 정도의 지름의 적합한 길이일 수 있다. 예를 들어, 약 6mm 내지 약 7mm 길이의 임플란트를 눈에 주사한다. 니들에 의해 주사되는 임플란트는 니들의 내경보다 작은 지름을 가져야 한다. 특정 임플란트에서, 지름은 약 500㎛이하이다. 사람의 유리체방은 예를 들어 길이가 1 내지 10 mm인 다양한 형태의 비교적 큰 임플란트를 수용할 수 있다. 임플란트는 지름이 약 2mm X 0.75 mm인 실린더형 펠릿(예를 들어, 로드)일 수 있다. 또는, 임플란트는 길이가 약 7 mm 내지 약 10mm이고 지름이 약 0.75 mm 내지 약 1.5 mm인 실린더형 펠릿일 수 있다.
임플란트는 또한 유리체와 같은 눈에 임플란트를 삽입하기 용이하면서 임플란트를 수용하기에 용이하도록 적어도 다소 플렉서블한 것일 수 있다. 임플란트의 총 중량은 보통 약 250-5000 ㎍, 더욱 바람직하게는 약 500-1000 ㎍이다. 예를 들어, 임플란트는 약 500㎍, 또는 약 1000㎍일 수 있다. 비-사람 개체에 대해서는, 개체의 종류에 따라 임플란트의 크기 및 총 중량이 더 크거나 더 작을 수 있다. 예를 들어, 사람은 유리체 부피가 약 3.8 ml인데 비하여 말은 약 30 ml이고 코끼리 는 약 60-100 ml이다. 예를 들어, 말에 대해는 약 8배 더 크게, 코끼리에 대해서는 약 26배 더 크게, 사람에게 사용하기 위한 크기의 임플란트를 다른 동물에 맞도록 규모를 늘이거나 줄일 수 있다.
따라서, 중심부가 한 재료로 되어 있고, 표면은 동일한 또는 상이한 조성물의 하나 이상의 층으로 되어 층들이 교차-결합되거나, 또는 상이한 분자량, 상이한 밀도 또는 다공성 등을 가지도록 임플란트를 제조할 수 있다. 예를 들어, 약물을 초기에 덩어리로 재빨리 방출하는 것이 바람직한 경우, 초기 분해 속도를 향상시키시 위해서 중심부는 폴리락테이트-폴리글리콜레이트 코폴리머로 코팅된 폴리락테이트일 수 있다. 이와 달리, 폴리락테이트 외피가 분해하는 동안 중심부가 용해되어 재빨리 눈에서 씻겨나가도록, 중심부가 폴리락테이트로 코팅된 폴리비닐 알콜일 수 있다.
임플란트는 섬유, 시트, 필름, 마이크로스피어, 구형, 원형 디스크, 플랙(plaque) 등을 포함하는 어떤 형태일 수 있다. 임플란트 크기의 상한은 임플란트에 대한 내성, 삽입시 크기 제한, 취급 용이성 등의 인자들에 의해서 결정된다. 시트 또는 필름을 사용하는 경우, 취급이 용이하도록 시트 또는 필름은 약 0.1-1.0 mm 두께로 적어도 약 0.5 mm x 0.5 mm, 보통 약 3-10 mm x 5-10 mm의 범위이다. 섬유를 사용하는 경우, 섬유 지름은 일반적으로 약 0.05 내지 3 mm의 범위이고, 섬유 길이는 일반적으로 약 0.5-10 mm 범위이다. 구형은 지름이 0.5 ㎛ 내지 4 mm의 범위이고, 다른 모양의 입자들과 비슷한 부피이다.
임플란트의 크기 및 모양은 또한 방출 속도, 처치 기간 및 이식부위의 약물 농도를 제어하는 데 사용될 수 있다. 임플란트가 클수록 비례하여 더 많은 투여량이 송달되지만, 표면 대 질량 비율에 따라, 방출속도는 더 느리다. 이식 부위에 적합하도록 특정한 크기 및 모양의 임플란트를 선택한다.
프로스타마이드 구성성분, 폴리머 및 다른 수정제(modifier)의 비율은 다양한 비율의 몇가지 임플란트를 조성하여 경험적으로 결정한다. 용해 및 방출 테스트 방법이 입증된 미국특허를 사용하여 방출 속도를 측정할 수 있다(USP 23; NF 18 (1995) pp.1790-1798). 예를 들어, 무한 싱크법(infinite sink method)을 사용하여, 정량된 임플란트 샘플을 측정된 부피의 물 중에 0.9 % NaCl을 포함하는 용액에 가하고, 용액 부피는 방출 후 약물 농도가 포화상태의 5% 이하가 되도록 한다. 혼합물을 37℃로 유지하고 천천히 교반하여 임플란트가 현탁액으로 유지되게 한다. 시간의 함수로서 용해된 약물의 상태를, 분광광도법적으로, HPLC, 질량 분석법 등과 같은 당해 분야에 공지된 다양한 방법으로 흡수가 일정해질 때까지 또는 90% 이상의 약물이 방출될 때까지 관찰할 수 있다.
본 명세서에 기재된 안내 임플란트에 포함되는 프로스타마이드 또는 프로스타마이드 유도체들 외에도, 안내 임플란트는 또한 하나 이상의 추가적인 안과적으로 허용가능한 치료학적 제제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 임플란트는 하나 이상의 항히스타민제, 하나 이상의 항생제, 하나 이상의 베타 차단제, 하나 이상의 스테로이드, 하나 이상의 항종양제, 하나 이상의 면역억제제, 하나 이상의 항바이러스제, 하나 이상의 항산화제 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 시스템에 사용할 수 있는 약학 또는 치료학적 제제는 이에 제한되지는 않 지만 미국 특허 4,474,451, 컬럼 4-6 및 4,327,725 컬럼 7-8에 기재된 것들을 포함할 수 있다.
항히스타민제의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 로라다틴, 히드록시진, 디펜히드라민, 클로로페니라민, 브로모페니라민, 시프로헵타딘, 테르페나딘, 클레마스틴, 트리프롤리딘, 카르비녹사민, 디페닐피랄린, 페닌다민, 아자타딘, 트리펠렌나민, 덱스클로르페니라민, 덱스브롬페니라민, 메스딜라진(methdilazine) 및 트림프라진 독실라민, 페니라민, 피릴아민, 키오르시클리진(chiorcyclizine), 손질아민(thonzylamine) 및 이들의 유도체가 포함된다.
항생제의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 세파졸린, 세프라딘, 세파클로르, 세파피린, 세프티족심, 세포페라존, 세포테탄, 세푸톡심(cefutoxime), 세포탁심, 세파드록실, 세프타지딤, 세팔렉신, 세팔로틴, 세파만돌, 세폭시틴, 세포니시드, 세포라니드, 세프트리악손, 세파드록실, 세프라딘, 세푸록심, 암피실린, 아목시실린, 시클라실린, 암피실린, 페니실린 G, 페니실린 V 포타슘, 피페라실린, 옥사실린, 바캄피실린, 크록사실린, 티카르실린, 아즐로실린, 카르베니실린, 메티실린, 나프실린, 에리스로마이신, 테트라시클린, 독시시클린, 미노시클린, 아즈트레오남, 클로람페니콜, 시프로플록사신 하이드로클로라이드, 클린다마이신, 메트로니다졸, 젠타마이신, 린코마이신, 토브라마이신, 반코마이신, 폴리마이신 B 설페이트, 콜리스티메테이트, 콜리스틴, 아지스로마이신, 오구멘틴, 술파메톡사졸, 트리메토프림, 및 이들의 유도체가 포함된다.
베타 차단제의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 아세부톨롤, 아테놀롤, 라 베탈롤, 메토프로롤, 프로프라놀롤, 티몰롤 및 이의 유도체가 포함된다.
스테로이드의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 코르티손, 프레드니솔론, 플루오로메톨론, 덱사메타손, 메드리손, 로테프레드놀, 플루아자코르트, 하이드로코르티손, 프레드니손, 베타메타손, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 리암시놀론 헥사카토나이드(riamcinolone hexacatonide), 파라메타손 아세테이트, 디플로라손, 플루오시노나이드, 플루오시놀론, 트리암시놀론, 이들의 유도체 및 이의 혼합물이 포함된다.
항종양제의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 아드리아마이신, 시클로포스파미드, 액티노마이신, 블레오마이신, 두아노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 미토마이신, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 카르보플라틴, 카르무스틴(BCNU), 메틸-CCNU, 시스플라틴, 에토포시드, 인터페론, 캄프토테신 및 이들의 유도체, 페네스테린, 탁솔 및 이들이 유도체, 탁소테레 및 이의 유도체, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 타목시펜, 에토포시드, 피포술판, 시클로포스파미드 및 플루타미드, 및 이들의 유도체가 포함된다.
면역억제제의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 시클로스포린, 아자티오프린, 타크로리무스, 및 이들의 유도체가 포함된다.
항바이러스제의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 인터페론 감마, 지도부딘, 아만타딘 하이드로클로라이드, 리바비린, 아시클로비르, 발시클로비르, 디데옥시시티딘, 포스포노포름산, 간시클로비르 및 이들의 유도체가 포함된다.
항산화제의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 아스코베이트, 알파-토코페롤, 만니톨, 환원 글루타티온, 다양한 카로테노이드류, 시스테인, 요산, 타우린, 티로신, 수퍼옥사이드 디스뮤타아제, 루테인, 제악산틴, 크리오트프산틴 (cryotpxanthin), 아스타잔틴, 라이코펜, N-아세틸-시스테인, 카르노신, 감마-글루타밀시스테인, 퀘르시틴, 락토페린, 디하이드로리포산, 시트레이트, 은행나무(Ginko Biloba) 추출물, 차 카테킨, 빌베리 추출물, 비타민 E 또는 비타민 E의 에스테르, 레티닐 팔미테이트, 및 이들의 유도체가 포함된다.
다른 치료학적 제제로는 스쿠알라민, 카보닉 안하이드라아제 억제제, 알파 아고니스트, 프로스타마이드, 프로스타글란딘, 구충제, 항진균제 및 이들의 유도체를 포함한다.
개별적으로 또는 조합하여 임플란트에 사용되는 활성 제제 또는 제제들의 양은 필요한 유효 투여량 및 바람직한 임플란트 방출속도에 따라 광범위하게 달라질 것이다. 보통, 제제는 임플란트의 적어도 약 1, 더욱 통상적으로는 적어도 약 10 중량%이고, 보통 임플란트의 약 80, 더욱 통상적으로는 약 40 중량%를 넘지 않는다.
본 임플란트의 몇몇은 둘 이상의 상이한 프로스타마이드 유도체의 조합을 포함하는 프로스타마이드 구성성분을 포함할 수 있다. 한 임플란트는 비마토프로스트 및 라타노프로스트의 조합을 포함할 수 있다. 또다른 임플란트는 비마토프로스트 및 트라보프로스트(travoprost)의 조합을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 논의된 바와 같이, 본 임플란트는 추가적인 치료학적 제제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 한 임플란트는 비마토프로스트와 베타-아드레날린성 수용체 길항제의 조합을 포함할 수 있다. 특히, 임플란트는 비마토프로스트와 Timolol？의 조합을 포함할 수 있다. 또는, 임플란트는 비마토프로스트와 무수탄산(carbonic anhydride) 억제제의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 임플란트는 비마토프로스트 및 도르졸라미드(dorzolamide)(Trusopt？)의 조합을 포함할 수 있다.
치료학적 구성성분 외에, 본 명세서에 기재된 안내 임플란트는 유효량의 완충제, 방부제 등을 포함할 수 있다. 적합한 수용성 완충제로는, 이에 제한되지는 않지만, 소듐 포스페이트, 시트레이트, 보레이트, 아세테이트, 비카르보네이트, 카르보네이트 등과 같은 알칼리 및 알칼리토 카보네이트, 포스페이트, 비카르보네이트, 시트레이트, 보레이트, 아세테이트, 숙시네이트 등을 포함한다. 이러한 제제는 약 2 내지 약 9 사이로 시스템의 pH를 유지하는 데 충분한 양으로 존재하는 것이 유리하며, 약 4 내지 약 8이 더욱 바람직하다. 이러한 완충제는 전체 임플란트의 약 5 중량%만큼일 수 있다. 적합한 수용성 방부제로는 소듐 비설파이트, 소듐 비설페이트, 소듐 티오설페이트, 아스코르베이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐머큐릭 아세테이트, 페닐머큐릭 보레이트, 페닐머큐릭 니트레이트, 파라벤, 메틸파라벤, 폴리비닐 알콜, 벤질 알콜, 페닐에탄올 등 및 이들의 혼합물이 포함된다. 이러한 제제들은 0.001 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 약 2 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 적어도 하나의 본 임플란트에서, 프로스타마이드 구성성분이 본질적으로 비마토프로스트로 구성되는 경우 등에서, 벤즈알코늄 클로라이드 방부제가 임플란트에 제공된다.
몇몇 상황에서, 동일한 또는 상이한 생리학적 제제를 사용할 때 임플란트의 혼합물을 사용할 수 있다. 이러한 경우, 단일 투여를 통해 2상 또는 3상 방출을 제공하는 방출 프로파일의 칵테일이 달성되며, 방출 패턴은 상당히 다양할 수 있다.
또한, 미국 특허 5,869,079에 기재된 것과 같은 방출 조절제를 임플란트에 포함시킬 수 있다. 사용되는 방출 조절제의 양은 원하는 방출 프로파일, 조절제의 활성에 따라 다르며, 조절제가 없을 때의 프로스타마이드 구성성분의 방출 프로파일에 따라 다르다. 소듐 클로라이드 및 포타슘 클로라이드와 같은 전해질이 또한 임플란트에 포함된다. 완충제 또는 강화제가 친수성인 경우, 방출 촉진제로서도 작용할 수 있다. 친수성 첨가제는 약물 입자를 둘러싸는 재료가 더 빨리 용해되도록 하고, 노출되는 약물의 표면적 증가로 약물 생침식 속도가 증가되도록 함으로써 방출 속도를 증가시키는 작용을 한다. 유사하게, 소수성 완충제 또는 강화제는 더욱 천천히 용해되어, 약물 입자의 노출을 느리게 함으로써 약물 생침식 속도를 늦춘다.
특정한 임플란트에서, 비마토프로스트 및 생분해성 폴리머 매트릭스를 포함하는 임플란트는 눈에 이식후 약 3-6 개월동안 약 0.1 mg 내지약 0.5 mg의 양의 비마토프로스트를 방출 또는 송달할 수 있다. 임플란트는 로드 모양 또는 웨이퍼 모양일 수 있다. 로드-모양 임플란트는 720㎛ 노즐로부터 압출성형된 필라멘트를 1 mg 크기로 잘라서 얻을 수 있다. 웨이퍼-모양 임플란트는 지름이 약 2.5 mm, 두께가 약 0.127 mm, 무게가 약 1 mg인 원형 디스크일 수 있다.
다양한 기술을 사용하여 본 명세서에 설명한 임플란트를 제공할 수 있다. 유용한 기술로는, 필수적인 것은 아니지만, 용매 증발법, 상분리법, 계면법, 몰딩법, 주입 몰딩법, 압출성형법, 공압출성형법, 카버 프레스법(carver press method), 다이 커팅법, 열압착법, 이들의 조합 등이 포함된다.
특정한 방법이 미국특허 4,997,652에 논의되었다. 제조시 용매의 필요성을 제거하기 위해서 압출성형법이 사용될 것이다. 압출성형법을 사용하는 경우, 제조에 필요한 온도, 보통 적어도 약 85℃에서 안정하도록 폴리머 및 약물을 선택한다. 압출성형법은 약 25℃ 내지 약 150℃의 온도를 사용하며, 더욱 바람직하게는 약 65℃ 내지 약 130℃이다. 임플란트는 약 0 내지 1시간, 0 내지 30분, 또는 5-15분의 기간동안 약물/폴리머 혼합물에 대하여 온도를 약 60℃ 내지 약 150℃, 예를 들어, 약 130℃가 되게 제공된다. 예를 들어, 시간은 약 10분, 바람직하게는 약 0 내지 5분이다. 그리고 나서, 임플란트를 약 60℃ 내지 약 130℃, 예를 들어, 약 75℃의 온도에서 압출성형한다.
또한, 임플란트는 임플란트를 제조하는 동안 코어 영역 위로 코팅이 형성되도록 공압출성형될 수 있다.
압착법을 임플란트 제조에 사용할 수 있으며, 전형적으로 압출성형법보다 더 신속한 방출 속도를 가지는 임플란트를 얻을 수 있다. 압착법은 약 50-150 psi, 더욱 바람직하게는 약 70-80 psi, 훨씬 더 바람직하게는 76 psi의 압력을 사용할 수 있으며, 약 0℃ 내지 약 115℃, 더욱 바람직하게는 약 25℃의 온도를 사용할 수 있다.
본 발명의 임플란트는 공막을 2-3 mm 절개한 후 포셉 또는 트로카로 넣는 것을 포함하는 다양한 방법으로 눈, 예를 들어, 눈의 유리체방에 삽입될 수 있다. 눈에 임플란트를 삽입하는 데 사용할 수 있는 장치의 일례가 미국특허공개 2004/0054374에 개시되어 있다. 배치 방법은 치료학적 구성성분 또는 약물 방출 동력학에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 트로카를 사용하여 임플란트를 수송하면 포셉을 사용하는 것보다 임플란트가 유리체에 더 깊게 배치되어, 임플란트가 유리체의 모서리에 더 가깝게 배치된다. 임플란트의 위치는 치료학적 구성성분 또는 약물을 둘러싸는 구성요소의 농도 그레디언트에 영향을 줄 수 있으며, 따라서 방출 속도에 영향을 줄 수 있다(예를 들어, 구성요소가 유리체의 모서리에 더 가깝게 배치될수록 방출 속도가 느리게 된다).
본 임플란트는 예를 들어, 안질환의 적어도 하나의 증상을 감소시켜서, 안질환을 처치하기에 효과적인 양의 프로스타마이드 구성성분을 방출하도록 구성된다. 특히, 본 임플란트는 개방각 녹내장, 고안압, 만성 폐쇄각 녹내장, 환자 홍채 절개술의 경우, 의사탈락성 녹내장(psuedoexfoliative glaucoma) 및 색소성 녹내장과 같은 녹내장을 처치하는 방법에 사용될 수 있다. 프로스타마이드 구성성분-함유 임플란트를 눈의 유리체 내에 임플란트하면, 프로스타마이드 구성성분이 안압을 감소시켜 안방수 흐름을 향상시키는 데 효과적인 것으로 여겨진다.
본 명세서에 개시된 임플란트는 또한, 상기한 바와 같이, 하기와 같은 질병 또는 질환을 처치하는 데 효과적인 프로스타마이드 구성성분 또는 추가적인 치료학적 제제를 방출하도록 구성될 수 있다:
황반병증(maculopathy)/망막 변성: 비-삼출성 노인성 황반 변성(ARMD), 삼출성 노인성 황반변성(ARMD), 맥락막 혈관신생(choroidal neovasculariza tion), 당뇨병성 망막증, 급성 황반성 신경망막병증 (acute Macular Neuroretino pathy), 중심성 장액성 맥락망막병증(central serous chorioretinopathy), 낭포성 황반부종, 당뇨병성 황반부종.
포도막염/망막염/맥락막염: 급성 다발성 판상색소 상피증(acute multifocal placoid epitheliopathy), 베체트 병, 버드샷 망막맥락막증(birdshot retinochoroidopathy), 전염병 (매독, 라임병, 결핵, 톡소플라스마증), 중간포도막염(평면부염), 다소성 맥락막염(multifocal choroiditis), 다발성 소실성 백반증후군(multiple evanescent white dot syndrome; MEWDS), 눈의 사르코이드증(ocular sarcoidosis), 후공막염(posterior scleritis), 사행성 맥락막염(serpiginous choroiditis), 망막하 섬유화 및 포도막염 증후군(subretinal fibrosis and uveitis syndrome), 보그트-고야나기-하라다 증후군(Vogt-Koyanagi-and Harada syndrome).
혈관 질환/삼출성 질환: 코우츠 병(Coat's disease), 중심오목부근 모세혈관확장증(parafoveal telangiectasis), 유두정맥염(papillophlebitis), 언가지모양혈관염(frosted branch angiitis), 겸상세포 망막증(sickle cell retinopathy) 및 다른 혈색소병증(hemoglobinopathie), 혈관무늬 망막증(angioid streaks), 가족성 삼출 유리체망막증(familial exudative vitreoretinopathy).
외상성/수술성 질환: 교감성안염(sympathetic ophthalmia), 포도막 망막 질 환, 망막 박리, 외상, 레이저로 인한 질환, PDT, 광응고술(photocoagulation), 수술 중 저관류(hypoperfusion), 방사선 망막증(radiation retinopathy), 골수 이식 망막증.
증식성 질환: 증식성 유리체 망막증과 망막전막(epiretinal membranes), 증식성 당뇨병성 망막증.
감염성 질환: 안 히스토플라즈마증, 안 톡소카라증, 추정 안 히스토플라즈마증 증후군(presumed ocular histoplasmosis syndrome, POHS), 내안구염(endophthalmitis), 톡소플라즈마증, HIV 감염과 관련된 망막 질환, HIV 감염과 관련된 맥락막 질환, HIV 감염과 관련된 포도막 질환, 바이러스성 망막염, 급성 망막 괴사, 진행성 외부 망막괴사, 진균성 망막 질환, 안 매독, 안 결핵, 광범위 일측 아급성 신경망막염(diffuse unilateral subacute neuroretinitis), 구더기증(myiasis).
유전성 질환: 망막 이영양증(retinal dystrophies)과 관련된 전신질환, 선천성 정지형 야맹증(congenital stationary night blindness), 추체 이영양증(cone dystrophies), 노란점 안저(fundus flavimaculatus), 베체트 병, 망막 색소 상피의 패턴 이영양증(pattern dystrophy of the retinal pigmented epithelium), X-염색체관련 망막층간분리(X-linked retinoschisis), 소르스비 안저 이영양증(Sorsby's fundus dystrophy), 양성 동심성 황반병증(benign concentric maculopathy), 비에티 결정 이영양증(Bietti's crystalline dystrophy), 탄성섬유 가성 황색종(pseudoxanthoma elasticum).
망막 열공/원공(retinal tears/holes): 망막 박리, 황반 원공, 거대 망막 열공.
종양: 종양과 관련된 망막 질환, 망막 색소 상피의 선천성 비후(congenital hypertrophy), 후부 포도막 흑색종(posterior uveal melanoma), 맥락막 혈관종(choroidal hemangioma), 맥락막 골종(choroidal osteoma), 맥락막 전이, 망막 및 망막 색소 상피의 복합 과오종(combined hamartoma of the retina and retinal pigmented epithelium), 망막아세포종, 안저의 혈관증식성 종양(vasoproliferative tumors of the ocular fundus), 망막별아교세포종(retinal astrocytoma), 안내 림프성 종양.
다양한 다른 질환: 점상내층맥락막병증(punctate inner choroidopathy), 급성 후부 다발성 판상색소 상피증(acute posterior multifocal placoid pigment epitheliopathy), 근시성 망막 변성, 및 급성 망막 색소 상피염(retinal pigement epithelitis) 등.
일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 임플란트와 같은 임플란트는 사람 또는 동물 환자, 바람직하게, 살아있는 사람 또는 동물의 후안부에 투여된다. 적어도 하나의 실시형태에서, 임플란트는 눈의 망막하 공간에 접근하지 않고 투여된다. 예를 들어, 환자를 처치하는 방법은 임플란트를 직접 후안방에 넣는 것을 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 환자를 처치하는 방법은 적어도 한번의 유리체내 주사, 결막하 주사, 테논낭하(sub-tenon) 주사, 후구(retrobulbar) 주사 및 맥락막상 주사를 통하여 임플란트를 환자에 투여하는 것을 포함한다.
적어도 하나의 실시형태에서, 환자의 눈에서 안압을 감소시키는 방법은 프로스타마이드 구성성분을 포함하는 하나 이상의 임플란트를 본 명세서에 설명한 바와 같이 적어도 하나의 유리체내 주사, 결막하 주사, 테논낭하(sub-tenon) 주사, 후구(retrobulbar) 주사 및 맥락막상 주사를 통하여 환자에 투여하는 것을 포함한다. 사람 또는 동물의 후안부에 조성물을 주사하기 위해서 적절한 크기의 니들, 예를 들어, 22 게이지 니들, 27 게이지 니들 또는 30 게이지 니들을 포함하는 시린지 장치를 효과적으로 사용할 수 있다. 프로스타마이드 구성성분이 임플란트로부터 연장된 기간동안 방출되기 때문에 보통 반복 주사는 필요하지 않다.
또한, 안질환을 처치하기 위한 듀얼 치료 접근법에서, 본 방법은 티몰롤, 도르졸라미드, 및 이아토프로스트(iatoprost) 등을 포함하는 조성물들을 국소적으로 투여하는 등의, 추가적인 치료학적 제제를 눈에 투여하는 하나 이상의 추가적인 단계를 포함한다.
또다른 본 발명의 실시형태에서는, a) 비마토프로스트(Lumigan)과 같은 프로스타마이드 구성성분을 포함하는 치료학적 구성성분 및 약물 방출 지속 구성성분을 포함하는 연장 방출 임플란트를 포함하는 컨테이너; 및 b) 사용 설명서를 포함하는 눈의 안질환을 처치하기 위한 키트가 제공된다. 설명서는 임플란트 취급방법, 임플란트를 눈영역에 이식하는 방법 및 임플란트를 사용하여 얻을 수 있는 효과를 포함할 수 있다.
특정 임플란트에서, 임플란트는 비마토프로스트, 이의 염 또는 이들의 혼합물로 본질적으로 구성되는 치료학적 구성성분과 생분해성 폴리머 매트릭스를 포함 한다. 생분해성 폴리머 매트릭스는 PLA, PLGA 또는 이들의 조합으로 본질적으로 구성될 수 있다. 눈에 배치 시에, 비마토프로스트의 부하 투여량(loading dose)을 눈에 배치 후에 약 1일 동안 제공하도록 임플란트는 약 40% 내지 약 60%의 비마토프로스트를 방출한다. 결론적으로, 임플란트는 지속된 치료학적 효과를 제공하도록 매일 약 1% 내지 약 2%의 비마토프로스트를 방출한다. 이러한 임플란트가 몇 개월동안, 어쩌면 1 또는 2년간, 예를 들어, 약 15 mmHg 이하로 안압을 감소시키고 감소된 안압을 유지하는 데 효과적일 수 있다.
본 명세서에 개시된 다른 임플란트들은 눈에 배치되는 2일간 임플란트로부터 방출되는 프로스타마이드 구성성분이 임플란트 내 프로스타마이드 구성성분 총량의 약 95% 이하가 되도록 구성될 수 있다. 특정 임플란트에서, 눈에 배치된지 약 1주 후까지도 95%의 프로스타마이드 구성성분이 방출되지 않는다. 특정 임플란트에서, 약 50%의 프로스타마이드 구성성분이 눈에 배치된지 약 1일 내에 방출되며, 약 2%는 눈에 배치된 후 약 1개월간 방출된다. 다른 임플란트에서, 약 50%의 프로스타마이드 구성성분이 눈에 배치된지 약 1일 내에 방출되며, 약 1%는 눈에 배치된 후 약 2개월간 방출된다.
실시예 1
비마토프로스트 및 생분해성 폴리머 매트릭스를 포함하는 임플란트의 제조 및 시험
비마토프로스트와 생분해성 폴리머 조성물을 조합하여 생분해성 임플란트를 제조하였다. 800mg의 폴리락트산(PLA)을 200mg의 비마토프로스트와 조합하였다. 조합물을 25밀리리터의 디클로로메탄에 용해시켰다. 혼합물을 45℃에서 진공에 밤새 놓아두어 디클로로메탄이 증발되게 하였다. 얻어진 혼합물은 캐스트 시트의 형태였다. 캐스트 시트를 절단하고 입자가 약 125㎛의 구멍 크기를 가지는 체를 통과할 수 있을 때까지 고전단 그라인더에서 드라이아이스와 함께 그라인딩하였다. 마이크로입자에 존재하는 비마토프로스트의 퍼센트를 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다. 마이크로입자로부터 방출되는 비마토프로스트의 퍼센트를 투석을 사용하여 프로파일하였다. 회수된 입자에 남아있는 비마토프로스트의 퍼센트를 HPLC로 분석하였다.
방출 프로파일을 표 1에 기재하였다.
시각 경과 시간(일) 방출 퍼센트 퍼센트/일
시작 0 - -
1 1.03 47.51 47.51
2 2.03 47.92 0.41
3 3.03 49.99 2.07
4 4.03 50.09 0.10
5 7.04 50.90 0.82
비마토프로스트의 부하 퍼센트는 14.93%이었다. 회수된 방출 입자에 남아있는 비마토프로스트의 퍼센트는 4.94%였다.
실시예 2
비마토프로스트-함유 생분해성 안내 임플란트를 제조하는 압출성형법 및 압착법
모르타르에서 비마토프로스트를 생분해성 폴리머 조성물과 조합하였다. 조합물을 약 96 RPM으로 설정된 쉐이커로 약 15분간 혼합하였다. 파우더 블렌드를 모르타르의 벽에서 긁어낸 다음 추가로 15분간 다시 혼합하였다. 혼합된 파우더 블렌드를 특정 온도로 총 30분간 반쯤 녹은 상태로 가열하여 폴리머/약물 용융물을 생성하였다.
9 게이지 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 배관을 사용하여 폴리머/약물 용융물을 펠렛화하고, 펠렛을 배럴에 채우고 특정 코어 압출성형 온도에서 재료를 필라멘트로 압출성형하여 로드(rod)를 제조하였다. 그리고 나서, 필라멘트를 약 1mg 크기 임플란트 또는 약물 송달 시스템으로 절단하였다. 로드는 약 2 mm 길이 x 0.72 mm 지름의 크기를 가졌다. 로드 임플란트는 약 900 ㎍ 내지 1100 ㎍로 칭량되었다.
특정 온도에서 카버 프레스를 사용하여 폴리머 용융물을 평평하게 하여 웨이퍼를 성형하고 평평하게 된 재료를 각각 약 1 mg으로 칭량되는 웨이퍼로 절단하였다. 웨이퍼는 지름이 약 2.5 mm이고 두께가 약 0.13 mm이었다. 웨이퍼 임플란트는 약 900 ㎍ 내지 1100㎍으로 칭량되었다.
각각의 임플란트를 37℃에서 10ml의 포스페이트 완충된 염수용액이 들어있는 24ml 스크류 캡 바이알에 넣어서 생체외 방출 테스트를 실시하였다. 1, 4, 7, 14, 28 일 및 그 후에는 2주에 한번씩 1ml 분취량을 버리고 동일한 부피의 신선한 매질로 대체하였다.
Waters 2690 분리 모듈(또는 2696) 및 Waters 2996 광다이오드 어레이 검출기로 구성된 HPLC로 약물 에세이를 실시하였다. 울트라스피어, C-18(2), 5㎛; 30℃로 가열된 4.6 x 150 mm 컬럼을 분리에 사용하고, 검출기를 264 nm로 설정하였다. 이동상은 유속이 1ml/min이고 총 런타임이 샘플당 12min인, (10:90) MeOH-완충된 이동상이었다. 완충된 이동상은 (68:0.75:0.25:31) 13mM 1-헵탄 술폰산, 소듐염-빙초산-트리에틸아민-메탄올로 구성되었다. 시간에 따라 소정 부피의 매질 중에 방출되는 약물의 양을 계산하여 ㎍/일로 방출 속도를 결정하였다.
임플란트를 위해 선택된 폴리머는 베링거 잉겔하임에서 입수하였다. 폴리머는: RG502, RG752, R202H, R203 및 R206, 및 Purac PDLG (50/50)이었다. RG502는 (50:50) 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드)이고, RG752는 (75:25) 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드)이고, R202H는 산 종말기 또는 말단 산 그룹을 가지는 100% 폴리(D,L-락타이드)이고, R203 및 R206는 둘다 100% 폴리(D,L-락타이드)이다. Purac PDLG (50/50)은 (50:50) 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜리드)이다. RG502, RG752, R202H, R203, R206 및 Purac PDLG의 고유점도는 각각 0.2, 0.2, 0.2, 0.3, 1.0 및 0.2 dl/g이다. RG502, RG752, R202H, R203, R206, 및 Purac PDLG의 평균 분자량은 각각 11700, 11200, 6500, 14000, 63300, 및 9700 달톤이다.
실시예 3
녹내장을 치료하기 위한 비마토프로스트/PLA/PLGA 안내 임플란트
두 눈에 녹내장이 있는 72세 여성 환자에 비마토프로스트 및 PLA와 PLGA의 조합를 포함하는 안내 임플란트를 각각의 눈에 넣었다. 임플란트는 약 1mg으로 칭량되었고, 약 500mg의 비마토프로스트를 포함하였다. 임플란트 한 개를 시린지를 사용하여 각각의 눈의 유리체에 넣었다. 약 2일 후, 환자는 실질적으로 눈이 편안해졌다고 보고하였다. 실험으로, 안압이 감소되었음이 밝혀졌고, 8:00 AM에 측정된 평균 안압은 28mmHg 내지 14.3mmHg로 감소되었다. 약 6개월동안 매달 환자를 모니터링하였다. 6개월 동안 안압 레벨이 15mmHg 이하로 유지되었고, 환자는 눈이 불편함이 감소되었다고 보고하였다.
실시예 4
고안압을 감소시키기 위한 마토프로스트/PLA 안내 임플란트
62세 남성 환자에서 왼쪽 눈에 33mmHg의 안압이 있었다. 400mg의 비마토프로스트 및 600mg의 PLA를 포함하는 임플란트를 트로카를 사용하여 왼쪽 눈의 유리체 내에 삽입하였다. 환자의 안압을 1주일간은 매일, 그 후에는 매달 모니터링하였다. 임플란트한 지 1일 후, 안압이 18mmHg로 감소되었다. 임플란트한 지 7일 후, 안압은 14mmHg로 비교적 안정하였다. 환자는 2년간 어떠한 고안압의 징후도 더이상 경험하지 않았다.
상기한 모든 참조문헌, 기사, 공보, 특허 및 특허출원은 본 명세서에 전체가 참조로 병합되어 있다.
본 발명을 다양한 특정 실시예 및 실시형태에 대하여 설명하였으나, 본 발명이 이에 제한되지 않으며 하기의 청구범위의 범주 내에서 다양하게 실시될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (48)

  1. 프로스타마이드 구성성분 및 치료학적으로 효과적인 양의 프로스타마이드 구성성분을 눈에 임플란트를 배치한 후 1주일 이상 동안 지속 방출하기에 효과적인 속도로 약물을 방출하는 생분해성 폴리머 매트릭스를 포함하며, 생분해성 폴리머 매트릭스는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜리드, 이들의 유도체 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택되고, 프로스타마이드 구성성분은 하기 화학식 I을 가지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 생분해성 안내 임플란트:
    (화학식 I)
    Figure 112011102235313-pct00016
    여기서, 점선은 시스 또는 트랜스 구조일 수 있는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고, A는 2 내지 6개의 탄소원자를 가지는 알킬렌 또는 알케닐렌 라디칼이고, 이 라디칼은 1 내지 5개의 옥사이드 라디칼이 개재될 수 있으며 1 내지 6개의 히드록시, 옥소, 알킬옥소 또는 알킬카르복시 그룹으로 치환될 수 있고, 여기서, 상기 알킬 라디칼은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하며; B는 3 내지 7개의 탄소원자를 가지는 시클로알킬 라디칼, 또는 4 내지 10개의 탄소원자를 가지는 탄화수소 아릴 및 헤테로아릴 라디칼들로 구성된 그룹에서 선택된 아릴 라디칼이고, 여기서, 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 원자로 구성된 그룹에서 선택되고; X는 -N(R4)2이고, 여기서, R4는 수소, 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 저급알킬 라디칼,
    Figure 112011102235313-pct00017
    또는
    Figure 112011102235313-pct00018
    로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기서, R5는 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 저급 알킬 라디칼이고; Z는 =O이거나 2개의 수소 라디칼을 의미하고; R1 및 R2 중의 하나가 =O, -OH 또는 -O(CO)R6 그룹이고 나머지 하나는 -OH 또는 -O(CO)R6이거나, 또는 R1이 =O이고 R2가 H이고, 여기서, R6는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가지는 포화 또는 불포화 비환식 탄화수소 그룹, 또는 -(CH2)mR7이고, 여기서, m은 0 또는 1 내지 10의 정수이고, R7은 3 내지 7개의 탄소원자를 가지는 시클로알킬 라디칼, 또는 앞서 정의한 바와 같은 탄화수소 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타마이드 구성성분이 단일 유형의 프로스타마이드 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타마이드 구성성분이, 비마토프로스트, 이의 염 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된 적어도 하나의 프로스타마이드 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타마이드 구성성분이 비마토프로스트로 구성되는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타마이드 구성성분이 상이한 프로스타마이드 유도체들의 조합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타마이드 구성성분이 비마토프로스트를 포함하고, 임플란트가 라타노프로스트를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타마이드 구성성분이 비마토프로스트를 포함하고, 임플란트가 트라보프로스트를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타마이드 구성성분이 비마토프로스트를 포함하고, 임플란트가 베타-아드레날린성 수용체 길항제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 베타-아드레날린성 수용체 길항제가 티몰롤인 것을 특징으로 하는 임플란트.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타마이드 구성성분이 비마토프로스트를 포함하고, 임플란트가 탄산 무수화효소 억제제(carbonic anhydrase inhibitor)를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 탄산 무수화효소 억제제가 도르졸라미드인 것을 특징으로 하는 임플란트.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타마이드 구성성분이 상기 생분해성 폴리머 매트릭스 내에 분산되어 있는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타마이드 구성성분이 임플란트의 0.1 중량% 내지 90 중량%의 양으로 제공되는 비마토프로스트를 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  14. 삭제
  15. 제 1 항에 있어서, 프로스타마이드 구성성분의 화합물이 하기 화학식 II을 가지는 것을 특징으로 하는 임플란트:
    (화학식 II)
    Figure 112011102235313-pct00012
    여기서, y는 0 또는 1이고, x는 0 또는 1이고, x+y는 모두 1이 아니며, Y는 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 티올, 히드록시, 알킬옥시, 알킬카르복시 및 할로 치환된 알킬로 구성된 그룹에서 선택된 라디칼이며, 여기서, 상기 알킬 라디칼은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하고, n은 0 또는 1 내지 3의 정수이고 R3은 =O, -OH 또는 -O(CO)R6이다.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 III을 가지는 것을 특징으로 하는 임플란트:
    (화학식 III)
    Figure 112011102235313-pct00013
    여기서, 빗금선은 α 구조를 나타내며, 검은 삼각형은 β구조를 나타낸다.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 IV을 가지는 것을 특징으로 하는 임플란트:
    (화학식 IV)
    Figure 112011102235313-pct00014
    여기서, Y1은 Cl 또는 트리플루오로메틸이다.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 V를 갖는 화합물, 이의 9-에스테르, 11-에스테르 및 15-에스테르로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 임플란트:
    (화학식 V)
    Figure 112011102235313-pct00015
  19. 제 1 항에 있어서, 상기 매트릭스는 두 가지 상이한 생분해성 폴리머의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 매트릭스가 두 가지 상이한 폴리락트산의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  21. 제 19 항에 있어서, 상기 매트릭스가 폴리락트산 및 폴리락타이드-코-글리콜리드의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  22. 제 1 항에 있어서, 상기 매트릭스가 각각 상이한 고유점도를 가지는 상이한 생분해성 폴리머의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  23. 제 1 항에 있어서, 상기 매트릭스가 각각 상이한 분자량을 가지는 상이한 생분해성 폴리머의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  24. 제 1 항에 있어서, 상기 매트릭스가 눈의 유리체에 임플란트를 배치한 시점으로부터 1 개월 이상동안 임플란트로부터 일정량의 프로스타마이드 구성성분을 지속 방출하기에 효과적인 속도로 약물을 방출하는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  25. 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타마이드 구성성분이 비마토프로스트를 포함하고, 상기 매트릭스가 치료학적으로 효과적인 양의 비마토프로스트를 3개월간 지속 방출하기에 효과적인 속도로 약물을 방출하는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  26. 제 1 항에 있어서, 상기 치료학적으로 효과적인 양의 프로스타마이드 구성성분이 임플란트를 배치한 눈의 안방수 흐름을 촉진하기에 효과적인 양인 것을 특징으로 하는 임플란트.
  27. 제 1 항에 있어서, 프로스타글란딘 유사체를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 유사체가 우노프로스톤 (unoprostone)인 것을 특징으로 하는 임플란트.
  29. 제 1 항에 있어서, 프로스타마이드 유도체 이외의 안압 저하 약물을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  30. 제 1 항에 있어서, 상기 임플란트가 눈의 유리체에 배치될 수 있는 구조인 것을 특징으로 하는 임플란트.
  31. 제 1 항에 있어서, 압출성형법으로 형성되는 것을 특징으로 하는 임플란트.
  32. 임플란트가 배치된 눈에서 임플란트로부터 일정량의 프로스타마이드 구성성분을 지속 방출하기에 효과적인 속도로 약물을 방출하는 생분해성 재료를 형성하기위하여, 프로스타마이드 구성성분과 생분해성 폴리머 구성성분의 혼합물을 압출성형하는 단계를 포함하며, 상기 프로스타마이드 구성성분은 제1항에 따른 화학식 I을 가지는 화합물을 포함하고, 상기 생분해성 폴리머 구성성분은 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜리드, 이들의 유도체 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 생분해성 안내 임플란트를 제조하는 방법.
  33. 제 32 항에 있어서, 상기 프로스타마이드 구성성분이 비마토프로스트, 이의 염 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 프로스타마이드 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 32 항에 있어서, 상기 프로스타마이드 구성성분이 비마토프로스트로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 32 항에 있어서, 압출성형하는 단계 전에 프로스타마이드 구성성분과 폴리머 구성성분을 혼합하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 32 항에 있어서, 상기 프로스타마이드 구성성분 및 상기 폴리머 구성성분이 분말 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 32 항에 있어서, 상기 폴리머 구성성분은 두 가지 상이한 생분해성 폴리머의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 32 항에 있어서, 상기 폴리머 구성성분이 각각 상이한 고유점도를 가지는 두가지 상이한 생분해성 폴리머의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제1항에 따른 화학식 I을 갖는 화합물을 포함하는 프로스타마이드 구성성분 및 일정량의 프로스타마이드 구성성분을 지속 방출하기에 효과적인 속도로 임플란트로부터 약물을 방출하는, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜리드, 이들의 유도체 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택되는 생분해성 폴리머 매트릭스를 포함하여 눈의 안질환의 증상을 방지 또는 감소시키기에 효과적인 일정량의 프로스타마이드 구성성분을 제공하는 생분해성 안내 임플란트를 환자의 눈에 배치하여 환자 눈의 안질환을 처치하기 위한 생분해성 안내 임플란트인 의약품.
  40. 제 39 항에 있어서, 상기 의약품이 녹내장을 처치하기에 효과적인 것을 특징으로 하는 의약품.
  41. 제 39 항에 있어서, 상기 임플란트를 눈에 배치하는 것이 눈의 안압을 감소 시키기에 효과적인 것을 특징으로 하는 의약품.
  42. 제 39 항에 있어서, 상기 임플란트가 후안부에 배치되는 것을 특징으로 하는 의약품.
  43. 제 39 항에 있어서, 상기 임플란트가 트로카를 사용하여 배치되는 것을 특징으로 하는 의약품.
  44. 제 39 항에 있어서, 상기 임플란트가 시린지를 사용하여 배치되는 것을 특징으로 하는 의약품.
  45. 제 39 항에 있어서, 프로스타마이드 구성성분에 더하여, 항히스타민제, 항생제, 베타 차단제, 스테로이드, 항종양제, 면역억제제, 항바이러스제, 항산화제, 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치료학적 제제가 환자에 투여되는 것을 특징으로 하는 의약품.
  46. 제 39 항에 있어서, 상기 프로스타마이드 구성성분이 비마토프로스트, 이의 유도체, 이의 염 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택되는 의약품.
  47. 제 39 항에 있어서, 상기 임플란트를 눈에 배치하는 것이 안방수의 흐름을 증가시키는 데 효과적인 것을 특징으로 하는 의약품.
  48. 제 47 항에 있어서, 상기 프로스타마이드 구성성분의 방출이 눈에 배치된 후 적어도 2 주간 효과적인 것을 특징으로 하는 의약품.
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