BRPI0510311B1 - Implantes intra-oculares biodegradáveis que contêm prostamidas - Google Patents

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Abstract

implantes intra-oculares biodegradáveis que contêm prostamidas. a presente invenção refere-se aos implantes intra-oculares biocompatíveis incluem um componente prostamida e um polímero biodegradável que é eficaz na facilitação da liberação do componente prostamida em um olho por um longo período de tempo. o componente prostamida pode associar-se com uma matriz de polímero biodegradável, tal como uma matriz de dois polímeros biodegradáveis. os implantes podem ser colocados em um olho para tratar ou reduzir pelo menos um sintoma de uma condição ocular, tal como o glaucoma.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para IMPLANTES
INTRA-OCULARES BIODEGRADÁVEIS QUE CONTÊM PROSTAMIDAS.
Antecedentes
A presente invenção geralmente refere-se aos dispositivos e mé* 5 todos para uso no tratamento do olho de um paciente, e mais especificamen-
te se refere a implantes intra-oculares que fornecem a liberação extensa de um agente terapêutico em um olho no qual o implante é colocado para tratamento da hipertensão ocular, tanto pela redução como, no mínimo, pela estabilização da pressão intra-ocular, e a métodos para criação e utilização 10 de tais implantes.
Os agentes oculares hipotensivos são úteis no tratamento de grande número de várias condições oculares hipertensivas, tais como episódios oculares hipertensivos pós-cirúrgicos e pós raio laser de trabeculectomia, glaucoma, e como adjuvantes pré-cirúrgicos.
O glaucoma é uma doença do. olho caracterizado pelo aumento da pressão intra-ocular. Com base na sua etiologia, o glaucoma foi classificado como primário ou secundário. Por exemplo, o glaucoma primário em adultos (glaucoma congênito) pode ser ângulo aberto ou agudo, ou de ângulo fechado agudo ou crônico. O glaucoma secundário resulta da pré-existência 20 doenças oculares tais como uveítes, tumor intra-ocular ou uma catarata aumentada.
As causas subjacentes do glaucoma primário ainda não são conhecidas. A tensão intra-ocular aumentada é devido à obstrução do fluxo de saída do humor aquoso. No glaucoma de ângulo aberto, ou crônico, a câma25 ra anterior e as suas estruturas anatômicas parecem normais, mas a drenagem do humor aquoso é impedida. No glaucoma de fechamento de ângulo agudo ou crônico, a câmara anterior é superficial, o ângulo de filtração é estreitado, e a íris pode obstruir o reticulo trabecular na entrada no canal de Schlemm. A dilação da pupila pode empurrar a raiz do íris para a frente con30 tra o ângulo, e pode produzir o bloqueio da pupila e assim precipitar um ataque agudo. Os olhos com ângulos estreitos da câmara anterior são predispostos a ataques do glaucoma de fechamento agudo de ângulo com vários
graus da gravidade.
O glaucoma secundário é causado por qualquer interferência com o fluxo do humor aquoso da câmara posterior para dentro da câmara anterior e, posteriormente, para dentro do canal de Schlemm. A doença in5 flamatória do segmento anterior pode evitar o escape aquoso causando sinéquia posterior completa na bomba da íris pode tapar o canal de drenagem com exudatos. Outras causas comuns são tumores intra-oculares, cataratas aumentadas, oclusão da veia retiniana central, trauma ocular, procedimentos cirúrgicos e hemorragia intra-ocular.
Considerando todos os tipos em kit, o glaucoma ocorre em aproximadamente 2 % de todas as pessoas com idade acima de 40 e pode ser assintomática durante anos antes de progredir para a perda rápida da visão. Em casos onde a cirurgia não é indicada, os antagonistas tópicos do betaadrenoreceptor foram tradicionalmente os fármacos de escolha a ser tratada o glaucoma.
As prostaglandinas foram inicialmente consideradas como potentes hipertensivos oculares; contudo, evidências acumuladas em duas décadas passadas mostram que algumas prostaglandinas são agentes oculares hipotensivos altamente eficazes e são idealmente ajustadas para o ma20 nejo médico do glaucoma a longo prazo. (Vide, por exemplo, Starr, M. S.
Exp. Eye Res. 1971, 11, pp. 170-177; Bito, L Z. Biological Protection with Prostaglandinas Cohen, Μ. M., ed., Boca Raton, FLA., CRC Press Inc., 1985, pp. 231- 252; e Bito, L. Z., Applied Pharmacology in the Medicai Treatment of Glaucomas Drance, S. M. & Neufeld, A. H. eds., New York, Grune & Stratton, 25 1984, pp. 477- 505). Tais prostaglandinas incluem a PGF2tb PGF1a, PGE2, e certos ésteres solúveis de lipídio, como os ésteres alquílicos de C1 a C5, por exemplo, éster 1-isopropílico, de tais compostos.
Na patente n- U.S. 4.599.353 certas prostaglandinas, em particular PGE2 e PGF2a θ os ésteres alquílicos de C1 a C5 do último composto, 30 foram reportados possuir a atividade ocular hipotensiva e recomendados para o uso no manejo do glaucoma.
Embora o mecanismo exato ainda não seja conhecido, resulta-
dos experimentais recentes indicam que a redução da pressão intra-ocular induzida por prostaglandina resulta do fluxo uveoescleral aumentado [Nilsson etal., Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 28(suppl), 284 (1987)].
O éster isopropílico do PGF2Q foi mostrado como possuindo uma 5 potência hipotensiva significativamente maior do que o composto de origem, o que foi atribuído à sua penetração mais eficaz pela córnea. Em 1987, este composto foi descrito como o agente hipotensivo ocular mais potente que alguma vez já foi relatado. [Vide, por exemplo, Bito, L. Z., Arch. Ophthalmol. 105, 1036 (1987), e Siebold etal., Prodrug 5, 3 (1989)].
Enquanto a prostaglandina parece ser destituída de efeitos colaterais intra-oculares significantes, a híperemia da superfície ocular (conjuntiva) e a sensação de corpo estranho foram associadas constantemente com o uso tópico ocular de tais compostos, em particular do PGF2a θ as suas pró-fármacos, por exemplo, o seu éster 1-isopropílico, em seres humanos. O po15 tencial clínico da prostaglandina no manejo de condições associadas com a ’ pressão ocular aumentada, por exemplo, glaucoma, é muito limitado por esses efeitos colaterais.
Certas prostaglandinas e os seus análogos e derivados, como o derivado latanoprost da PGF2a, vendido sob a marca registrada Xalatan®, 20 foram estabelecidas como compostos úteis no tratamento da hipertensão ocular e do glaucoma. Contudo, o latanoprost, a primeira prostaglandina aprovada pelo FDA, dos Estados Unidos, para essa indicação, é um derivado de prostaglandina possuindo o efeito colateral indesejável de produzir um aumento na pigmentação marrom na íris de 5 % a 15 % de olhos humanos.
A alteração nas cores resulta de um número aumentado de melanossomas (grânulos de pigmento) dentro dos melanócitos iridiais. Vide, por exemplo, Watson et al., Ophthalmology 103:126 (1996). Enquanto é ainda pouco nítido se este efeito tem ramificações clínicas adicionais e deletérias, de um ponto de vista cosmético, somente, tais efeitos colaterais já são indesejá30 veis.
Alguns mono, trí e tetrafenila e fenóxi e as prostaglandinas e os seus 1-ésteres, são descritos no Pedido de Patente Européia 0.364.417 co-
mo sendo úteis para o tratamento do glaucoma ou da hipertensão ocular.
Em uma série de Pedidos de Patentes nos Estados Unidos destinadas à Allergan, Inc., são descritos os ésteres da prostaglandina com atividade ocular hipotensiva aumentada acompanhados de nenhum ou subs5 tancialmente reduzidos efeitos colaterais. Serviço de Depósito de Patente U.S. N° (USSN) 386.835 (arquivado em 27 de julho de 1989), se refere a algumas 11 - acil - prostaglandinas, tais como 11 -pivaloila - PGF2a, 11 - acetila - PGF2a, 11 “ isobutirila - PGF2a, 11 - valerila - PGF2a, e 11 - isovalerila - PGF2a. As prostaglandinas 15 - acilas que reduzem a pressão intra-ocular são des10 critas no Serviço de Depósito de Patente U.S. N° 357.394 (arquivado em 25 de maio de 1989). Similarmente os diésteres 11,15-9,15- e 9,11- das prostaglandinas, por exemplo, 11,15 - dipivaloila - PGF2ci são conhecidos por terem atividade ocular hipotensiva. Vide o Serviço de Depósito de Patente U.S. N° 385.645 arquivado em 27 de julho de 1990, a agora Patente U.S. N° 15 4.494.274; e N° 584,370 que é uma continuação do Serviço de Depósito de
Patente U.S. N° 386.312, e o Serviço de Depósito de Patente U.S. N° 585.284, agora Patente U.S. N° 5.034.413, que é uma continuação do Serviço de Depósito de Patente U.S. N° 386.834, onde as aplicações de origem foram arquivadas em 27 de julho de 1989.
Woodward et al., Patente N° U.S. 5.688.819 e 6.403.649 descrevem certo ácido ciclopentano heptanóico, compostos 2 - cícloalquilas ou de arilalquilas como hipotensivos oculares. Esses compostos, que podem ser adequadamente caracterizados como lipídios hipotensivos, são eficazes no tratamento da hipertensão ocular.
Como um exemplo, o análogo da prostamida, o bimatoprost, foi descoberto para ser eficaz na redução de pressão intra-ocular possivelmente aumentando o fluxo de humor aquoso do olho (Woodward et al., AGN 192024 (Lumigan®): A Synthetic Prostamida Analog that Lowers Primate Intraocular Pressure by Virtue of Its Inherent Pharmacological Activity, ARVO 30 2002; (CD-ROM):POS; Chen et al., Lumigan®: A Novel Drug for Glaucoma
Therapy, Optom In Pract, 3:95-102 (2002); Coleman et al., A 3-Month Randomized Controlled Trial of Bimatoprost (LUMIGAN) versus Combined Timolol
A and Dorzolamida (Cosopt) in Patients with Glaucoma or Ocular Hypertension, Ophthalmology 110(12): 2362-8 (2003); Brubaker, Mechanism of Action of Bimatoprost (Lumigan™), Surv Ophthalmol 45 (Suppl 4):S347-S351 (2001); and Woodward et al., The Pharmacology of Bimatoprost (Lumigan™), Surv
Ophthalmol 45 (Suppl 4) S337-S345 (2001):
O bimatoprost é um análogo (por exemplo, um derivado estrutural) de uma prostamida de ocorrência natural. O nome químico do bimatoprost é (Z) - 7 - [(1R,2R,3R,5S) - 3,5 - diidróxi - 2 -[(1 E,3S) - 3 - hidróxi - 5 - fenil - 1 - pentenil] ciclopentil] - 5 - N - etileptenamida, e ele tem um peso 10 molecular de 415,58. Sua fórmula molecular é C25H37NO4. O bimatoprost está disponível em uma solução oftálmica tópica sob a marca registrada de Lumigan® (Allergan, Inc.). Cada mililitro da solução contém 0,3 mg de bimatoprost como sendo o agente ativo, 0,05 mg de cloreto benzalcônio (BAK) como um conservante, e cloreto de sódio, fosfato de sódio, dibásico; ácido 15 cítrico e água purificada como agentes inativos.
Os implantes biocompatíveis da colocação no interior do olho foram descritos em diversas patentes, como as Patentes N° U.S. 4.521.210; U.S. 4.853.224; U.S. 4.997.652; U.S. 5.164.188; U.S. 5.443.505; U.S. 5.501.856; U.S. 5.766.242; U.S. 5.824.072; U.S. 5.869.079; U.S. 6.074.661;
U.S. 6.331.313; U.S. 6.369.116; e U.S. 6.699.493.
Seria vantajoso fornecer sistemas implantáveis no olho liberadores de fármaco, tais como implantes intra-oculares, e métodos de usar tais sistemas, que são capazes de liberar um agente terapêutico, tal como um agente hipotensivo, em uma taxa mantida ou controlada por longos períodos de 25 tempo e em quantidades com pouco, ou nenhum, efeito colateral negativo.
Sumário
A presente invenção fornece novos sistemas liberadores de fármacos, e métodos para fabricação e uso de tais sistemas, para a liberação de fármaco por um longo período ou mantido em um olho, por exemplo, para 30 atingir um ou vários efeitos terapêuticos desejados. Os sistemas liberadores de fármaco estão na forma de implantes ou elementos de implante que podem ser colocados em um olho. Os presentes sistemas e métodos vantajo6
samente fornecem tempos de liberação por longos períodos de um ou vários agentes terapêuticos. Assim, o paciente em cujo olho o implante foi colocado recebe uma quantidade terapêutica de um agente durante um longo período de tempo ou por um período de tempo extenso sem necessitar de adminis* 5 trações adicionais do agente. Por exemplo, o paciente tem um nível substancialmente consistente do agente terapeuticamente ativo disponível para o tratamento consistente do olho durante um período de tempo relativamente longo, por exemplo, na ordem de pelo menos aproximadamente uma semana, tal como entre aproximadamente dois e aproximadamente seis meses 10 depois de receber um implante. Tais tempos de liberação por um longo período facilitam obter resultados de tratamento bem sucedidos.
Os implantes intra-oculares de acordo com a presente descrição compreendem um componente terapêutico e a liberação de um fármaco mantendo um componente associado com o componente terapêutico. De 15 acordo com a presente invenção, o componente terapêutico compreende, ou consiste essencialmente em, um componente prostamída, como um deriva< do prostamída que é eficaz na redução ou manutenção de uma pressão intra-ocular reduzida em um olho hipertensivo. A liberação de fármaco que mantém o componente está associada com o componente terapêutico para 20 manter a liberação de uma quantidade do componente prostamida em um olho no qual o implante é colocado. A quantidade do componente prostamida é liberada no olho por um período de tempo maior do que aproximadamente uma semana depois que o implante é colocado no olho e é eficaz no tratamento ou na redução de pelo menos um sintoma de uma condição ocu25 lar de um olho. Vantajosamente, os implantes intra-oculares da presente invenção podem ser eficazes no alívio de um olho hipertensivo reduzindo a pressão intra-ocular do olho ou mantendo a pressão intra-ocular em um nível reduzido.
Em uma modalidade, os implantes intra-oculares compreendem 30 o componente prostamida e uma matriz de polímero biodegradável. O componente prostamida se associa com uma matriz de polímero biodegradável que libera o fármaco em uma taxa eficaz para manter a liberação de uma
quantidade do componente prostamida do implante que seja eficaz de tratar uma condição ocular. O implante intra-ocular é biodegradável ou bioerodível o e fornece uma liberação sustentada do componente prostamida em um olho por longos períodos de tempo, tais como durante mais de uma semana, 5 por exemplo, durante aproximadamente três meses ou mais e até durante aproximadamente seis meses ou mais.
O componente do polímero biodegradável dos implantes acima mencionados pode ser uma mistura de polímeros biodegradáveis, no qual pelo menos um dos polímeros biodegradáveis seja um polímero do ácido 10 poliláctico possuindo um peso molecular menor do que 64 quiloDáltons (kD). Adicionalmente ou alternativamente, os implantes acima mencionados podem compreender um primeiro polímero biodegradável de um ácido poliláctico, e um segundo polímero biodegradável diferente de um ácido poliláctico. Além do mesmo, os implantes acima mencionados podem compreender 15 uma mistura de polímeros biodegradáveis diferentes, cada polímero biodegradável possuindo uma viscosidade inerente em uma faixa de variação de aproximadamente 0,2 decilitros/grama (dl/g) a aproximadamente 1,0 dl/g.
O componente prostamida dos implantes descritos na presente invenção pode incluir derivados prostamida, tal como um análogo prostami20 da, que são eficazes no tratamento de condições oculares. Um exemplo de um derivado prostamida conveniente é o bimatoprost ou um sal do mesmo. Além do mais, o componente terapêutico dos presentes implantes pode incluir um ou vários agentes terapêuticos diferentes e adicionais que podem ser eficazes no tratamento de uma condição ocular.
Um método para fabricação dos presentes implantes compromete na combinação ou na mistura do componente prostamida com um polímero ou polímeros biodegradáveis. A mistura então pode ser extrudada ou comprimida para formar uma composição única. A composição única pode então ser processada para formar implantes individuais adequados para a 30 colocação em um olho de um paciente.
Os implantes podem ser colocados em uma região ocular a ser tratada diversas condições oculares. Por exemplo, os implantes podem ser
Ml • · eficazes na redução da hipertensão ocular, e desse modo podem ser eficazes na redução de pelo menos um sintoma de uma condição ocular associada com a pressão intra-ocular aumentada.
Os kits de acordo com a presente invenção podem compreender um ou vários dos presentes implantes, e as instruções para se utilizar os implantes. Por exemplo, as instruções podem explicar como administrar os implantes a um paciente, e os tipos das condições que podem ser tratadas com os implantes.
Cada uma e todas as características aqui descritas, e cada uma e todas as combinação de duas ou mais de tais características, estão incluídas dentro dos limites da presente invenção contanto que as características incluídas em tais combinações não sejam mutuamente inconsistentes. Além do mais, qualquer característica ou combinação de características podem ser especificamente excluídas de qualquer modalidade da presente invenção.
Os aspectos adicionais e as vantagens da presente invenção são estabelecidos adiante nas seguintes descrições e reivindicações, em particular quando considerado em conjunto com os desenhos que as acompanham.
Descrição
Tal como aqui descrito, a administração controlada e mantida de um agente terapêutico pelo uso de um ou vários implantes intra-oculares pode melhorar o tratamento de condições oculares indesejáveis. Os implantes compreendem uma composição polimérica farmaceuticamente aceitável e são formulados para liberar um ou vários agentes farmaceuticamente ativos, como uma prostamida, um derivado da prostamida, tal como um análogo prostamida, ou outro agente para a redução da pressão intra-ocular, durante um período de tempo de longa duração. Os implantes são eficazes em fornecer uma dosagem terapeuticamente eficaz do agente, ou agentes, diretamente em uma região do olho a ser tratada ou evitar uma ou várias condições oculares indesejáveis. Assim, com uma única administração, os agentes terapêuticos serão postos em disponibilidade no sítio onde eles são ne9
cessários e serão mantidos por um longo período de tempo, em vez de submeter o paciente a repetidas injeções ou repetidas administrações de gotas tópicas.
Um implante intra-ocular de acordo com a presente descrição compreende um componente terapêutico e um componente de sutentação e liberação do fármaco associado com o componente terapêutico. De acordo com a presente invenção, o componente terapêutico compreende, consiste essencialmente em, ou compõe-se de, um componente prostamida. O componente de sustentação e de liberação do fármaco está associado com o 10 componente terapêutico para manter a liberação de uma quantidade eficaz de um componente prostamida dentro de um olho no qual o implante esteja colocado. A quantidade de componente prostamida é liberada dentro do olho por um período de tempo maior do que aproximadamente uma semana depois do implante ter sido colocado dentro do olho e é eficaz no tratamento ou 15 na redução de um sintoma de uma condição ocular.
Definições
Para os objetivos desta descrição, usamos os seguintes termos tal como definidos nesta seção, a menos que o contexto da palavra indique um significado diferente.
Tal como aqui utilizado, o termo um implante intra-ocular se refere a um dispositivo ou elemento que é estruturado, ajustado, ou de outra maneira configurado para ser colocado em um olho. Os implantes intraoculares são geralmente biocompatíveis com condições fisiológicas de um olho e não causam efeitos colaterais adversos. Os implantes intra-oculares 25 podem ser colocados em um olho sem interromper a visão do olho.
Tal como aqui utilizado, o termo um componente terapêutico se refere a uma porção de um implante intra-ocular que compreende um ou vários agentes terapêuticos ou substâncias utilizadas para o tratamento de uma condição médica do olho. O componente terapêutico pode estar em 30 uma região discreta de um implante intra-ocular, ou ele pode estar homogeneamente distribuído em todas as partes do implante. Os agentes terapêuticos do componente terapêutico são tipicamente oftalmicamente aceitáveis, e
·· ·· • · ·♦· • ·· * · ·· são fornecidos em uma forma que não causa reações adversas quando o implante é colocado em um olho.
Tal como aqui utilizado, o termo componente prostamida se refere a uma porção de um implante intra-ocular que compreende uma ou 5 várias prostamidas, um ou vários derivados da prostamida, tal como um análogo prostamida, os sais dos mesmos, e as misturas dos mesmos. Um derivado prostamida é um composto que contém os elementos essenciais da prostamida da qual é derivado para fornecer um efeito terapêutico. Um derivado prostamida inclui os análogos da prostamida, e pode ser identificado 10 usando qualquer método convencional, conhecido por pessoas versadas na técnica, utilizado para avaliar a eficácia de uma prostamida. Por exemplo, os derivados da prostamida terapeuticamente eficazes podem ser identificados aplicando o derivado prostamida em um olho com a pressão intra-ocular aumentada, e avaliar se a pressão intra-oculares se reduz depois da aplica15 ção. Um componente prostamida também pode incluir um ou vários análogos da prostaglandina.
Tal como aqui utilizado, o termo componente de sustentação e liberação do fármaco se refere a uma porção do implante intra-ocular que é eficaz em fornecer uma liberação sustentada dos agentes terapêuticos do 20 implante. O componente de sutentação e liberação do fármaco pode ser uma matriz de polímero biodegradável, ou pode ser um revestimento que cobre uma região principal do implante que compreende um componente terapêutico.
Tal como aqui utilizado, o termo associado significa misturado 25 com , dispersado dentro de, ligado a, revestindo ou envolvendo.
Tal como aqui utilizado, o termo uma região ocular ou sítio ocular se refere geralmente a qualquer área do globo ocular, inclusive o segmento posterior e anterior do olho, e que geralmente inclui, mas não está limitado a, quaisquer tecidos ou estruturas funcionais (por exemplo, para 30 visão) encontrados no globo ocular, ou tecidos ou camadas celulares que parcialmente ou completamente revestem o interior ou o exterior do globo ocular. Exemplos específicos de áreas do globo ocular em uma região ocular
incluem a câmara anterior, a câmara posterior, a cavidade vítrea, o coróide, o espaço supracoroidal, a conjunctiva, o espaço subconjuntiva, o espaço episcleral, o espaço intracorneano, o espaço epicorneal, a esclerótica, a pars plana, as regiões vasculares, a mácula, e a retina cirurgicamente induzidas.
Tal como aqui utilizado, o termo uma condição ocular é uma doença, ou enfermidade, ou condição que afeta, ou compromete o olho ou uma das partes, ou regiões do olho. Falando em termos gerais o olho inclui o globo ocular e os tecidos e fluidos que constituem o globo ocular, os músculos perioculares (como os músculos oblíquo e reto) e a porção do nervo ótico 10 que está dentro do, ou é adjacente ao, globo ocular.
Uma condição ocular anterior é uma doença, enfermidade ou a condição que afeta ou que compromete uma região ocular ou sítio anterior (isto é na frente do olho), como um músculo periocular, uma pálpebra ou um tecido ou fluido do globo ocular que está localizado na parte anterior em re15 lação à parede posterior da cápsula do cristalino ou dos músculos ciliais. Assim, uma condição ocular anterior afeta ou compromete principalmehte a conjunctiva, a córnea, a câmara anterior, a íris, a câmara posterior (atrás da retina, mas em frente da parede posterior da cápsula do cristalino), o cristalino ou a cápsula do cristalino e vasos sanguíneos e nervos que vascularizam 20 ou enervam uma região ou sítio ocular anterior.
Assim, uma condição ocular anterior é uma doença, uma enfermidade ou uma condição, tal como por exemplo, afáquia; pseudofáquia; astigmatismo; blefarospasmo; catarata; doenças da conjuntiva; conjuntívite; doenças corneanas; úlcera corneana; síndromes do olho seco; doenças da 25 pálpebra; doenças do aparelho de lacrimal; obstrução do tubo lacrimal; miopia; presbiopia; distúrbios da pupila; distúrbios refrativas e estrabismo. O glaucoma também pode ser considerado uma condição ocular anterior porque um procedimento clínico do tratamento do glaucoma pode ser reduzir uma hipertensão de fluido aquoso na câmara anterior do olho (isto é reduzir 30 pressão intra-ocular).
Uma condição ocular posterior é uma doença, uma enfermidade ou uma condição que principalmente afeta ou compromete uma região ou
um sítio ocular posterior tal como a coróide ou a esclerótica (em uma posição posterior a um plano passando pela parede posterior da cápsula do cristalino), câmara vítrea, líquida câmara vítrea, retina, nervo ótico (isto é o disco ótico), e vasos sanguíneos e nervos que vascularizam ou enervam uma re5 gião ou sítio ocular posterior.
Assim, uma condição ocular posterior pode incluir uma doença, uma enfermidade ou uma condição, como por exemplo, uma neuroretinopatia macular aguda; a doença de Behcet; neovascularização coroidal; uveíte diabético; histoplasmose; infecções, como infecções causadas por fungos ou 10 vírus; a degeneração de macular, tal como a degeneração macular aguda, degeneração macular não exudativa relacionada com a idade e degeneração macular exudativa relacionada com a idade; edema, como edema macular, edema macular cistóide e edema macular diabético; coroidite multifocal; ferida ocular que afeta um sítio ocular posterior ou a posição; tumores ocula15 res; distúrbios retinianas, como oclusão de veia retiniana central, retinopatia diabético (inclusive retinopatia diabética proliferativa), vitreoretinopatia proliferativa (PVR), doença oclusiva arterial retiniana, deslocamento de retina, doença retiniana uveítica; oftalmia simpática; síndrome de Vogt KoyanagiHarada (VKH); difusão uveana; uma condição ocular posterior causada por 20 ou sob o efeito de um tratamento ocular de raio laser; condições oculares posteriores causadas por ou sob o efeito de uma terapia fotodinâmica, fotocoagulação, retinopatia por radiação, distúrbios da membrana epiretiniana, oclusão da ramificação da veia retiniana, neuropatia ótica causada por esquemia anterior, disfunção retiniana diabética não patológica, retinite pig25 mentosa e glaucoma. O glaucoma pode ser considerado uma condição ocular posterior porque a terapêutica clínica preconisa que se deve evitar a perda da, ou reduzir a ocorrência da perda da, visão devido aos danos ou a perda de células retinianas ou células de nervo óticas (isto é, neuroproteção).
O termo polímero biodegradável se refere a um polímero ou polímero que degrada in vivo, e no qual a corrosão do polímero ou polímeros dentro de algum tempo ocorre simultânea com, ou subsequente à liberação
Al do agente terapêutico. Especificamente, os hidrogéis como a metilceiulose que atuam liberando o fármaco pela sudação do polímero são especificamente excluídos do termo poiímero biodegradável. Os termos biodegradáveis e bíoerodível são equivalentes e são utilizados aqui de modo alterná5 vel. Um poiímero biodegradável pode ser um homopolímero, um copolímero, ou um polímero que compreende mais de duas unidades poliméricas diferentes.
O termo tratar, tratando, ou tratamento tal como aqui utilizado, se refere à redução ou resolução ou prevenção de uma condição ocular, 10 dano ou ferimento ocular, ou promover a cura de tecido ocular ferido ou danificado. Um tratamento é normalmente eficaz quando reduzir pelo menos um sintoma de uma condição ocular, dano ou ferimento ocular.
O termo quantidade terapeuticamente eficaz tal como aqui utilizado, se refere ao nível ou a quantidade do agente necessário para tratar 15 uma condição ocular, ou reduzir ou evitar dano ou ferimento ocular sem causar efeitos colaterais negativos ou adversos significantes ao olho ou a uma região do olho. Em vista do acima mencionado, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico, tal como uma prostamida ou derivado de uma prostamida, é uma quantidade que é eficaz na redução de pelo 20 menos um sintoma de uma condição ocular.
Os implantes intra-oculares foram desenvolvidos para poderem liberar quantidades de fármaco durante vários períodos de tempo. Esses implantes, quando inseridos em um olho, tal como no corpo vítreo de um olho, fornecem níveis terapêuticos de um componente prostamida por longos 25 períodos de tempo (por exemplo, durante aproximadamente 1 semana ou mais). Os implantes descritos são eficazes no tratamento das condições oculares, como condições oculares associadas com a pressão intra-ocular elevada, e mais especificamente, na redução de pelo menos um sintoma do glaucoma.
Em uma modalidade da presente invenção, um implante intraocular compreende uma matriz de polímero biodegradável. A matriz de polímero biodegradável é um tipo de componente de sutentação e liberação do
fármaco. A matriz de polímero biodegradável é eficaz na formação de um implante intra-ocular biodegradável. O implante intra-ocular biodegradável compreende um componente prostamida associado com a matriz de polímero biodegradável. A matriz degrada em uma taxa eficaz para manter a liberação de uma quantidade do componente prostamida durante algum tempo maior do que aproximadamente uma semana desde o momento no qual o implante foi colocado na região ocular ou no sítio ocular, tal como no corpo vítreo de um olho.
O componente prostamida do implante inclui um ou vários tipos de prostamidas, derivados da prostamida, sais dos mesmos e misturas dos mesmos. Em certos implantes, o componente prostamida compreende um composto que tem a fórmula (I):
em que as ligações tracejadas representam uma ligação única ou dupla que pode estar na configuração c/s ou trans, A é um alquileno ou o radical alquileno que tem de dois a seis átomos de carbono, cujo radical pode ser interrompido por um ou vários radicais de oxido e substituído com um ou vários grupos hídróxi, oxo, alquilóxi ou alquilcarbóxi no qual o dito radical alquila compreende de um a seis átomos de carbono; B é um radical cicloalquila que tem de três a sete átomos de carbono, ou um radical arila, selecionado de um grupo composto de radicais hidrocarbil arila e heteroarila que têm de quatro a dez átomos de carbono no qual o heteroátomo é selecionado de um grupo composto consistindo em nitrogênio, oxigênio e átomos de enxofre; X é um radical selecionado do grupo composto de -OR4 e -N(R4)2 no qual R4 é selecionado de um grupo composto de hidrogênio, um radical alquila de baixo peso molecular que tem de um a seis átomos de carbono,
O O
II II
R5—C— ou R5_o—c—
• -• · .· • · · • · · ·· em que R5 é um radical de baixo peso molecular que tem de um a seis átomos de carbono; Z é =0 ou representa 2 radicais de hidrogênio; Ri e R2 é um dos grupos =0, -OH ou um grupo -O(CO)R6, e o outro é -OH ou -O(CO)R6, ou Ri é =0 e R2 é H, no qual R6 é um grupo de hidrocarboneto acíclico saturado ou insaturado tem de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, ou -(CH2)mR7 no qual o m é 0 ou um número inteiro de 1 a 10, e o R7 é o radical cicloalquila, que tem de três a sete átomos de carbono, ou uma hidrocarbil arila ou radicai heteroarila, tal como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, contanto que quando B não seja substituído com uma rami10 ficação de um radical contendo um heteroátomo, e o Z seja =O, e então ο X não seja -OR4.
Os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção são os formados de ácidos que formam sais de adição não-tóxicos que contêm aníons farmaceuticamente aceitáveis, como os sais 15 de hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, sulfato, ou bissulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, maleato, fuma rato, oxalato, lactato, tartarato, citrato, gluconato, sacarato e p-tolueno sulfonato.
Em implantes mais específicos, o composto do componente prostamida tem a seguinte fórmula (II):
Kl z em que Yé0ou1,oXé0ou 1 e X+Y não são ambos 1, o Y é um radical selecionado do grupo composto de alquila, halo, nitro, amino, tiol, hidróxi, alquilóxi, alquiicarbóxi e alquila substituída por halo, no qual o dito radical alquila compreende de um a seis átomos de carbono, o n é 0 ou um número inteiro de 1 a 3 e o R3 é =O, -OH ou -O(CO)R6.
Em implantes adicionais, o composto do componente prostamida tem a seguinte fórmula (III):
em que as linhas interrompidas indicam que a configuração α e os triângulos sólidos indicam a configuração β.
Em certos implantes, o composto do componente prostamida tem a seguinte fórmula (IV):
em que Y1 é Cl ou trífluorometila, tal como o composto que tem a seguinte fórmula (V):
e os ésteres 9-, e/ou 11-, e/ou 15-, da mesma.
Em pelo menos um tipo do implante intra-ocular, o componente prostamida compreende um composto que tem a seguinte fórmula (VI):
O composto que tem a fórmula VI também é conhecido como bimatoprost e está publicamente disponível em uma solução oftálmica tópico sob a marca registrada de Lumigan® (Allergan, Inc., CA).
Assim, o implante pode compreender um componente terapêutico que compreende, se compõe essencialmente de, ou se compõe de bima17
toprost, um sal do mesmo, ou misturas dos mesmos.
O componente prostamida pode estar em uma forma particulada ou em pó e pode estar aprisionado pela matriz de polímero biodegradável. Normalmente, as partículas de prostamida terão um tamanho médio eficaz menor do que aproximadamente 3.000 nanômetros. Em certos implantes, as partículas podem ter um tamanho médio de partícula eficaz de uma ordem de magnitude menor do que 3.000 nanômetros. Por exemplo, as partículas podem ter um tamanho médio de partícula eficaz menor do que aproximadamente 500 nanômetros. Em implantes adicionais, as partículas podem ter 10 um tamanho médio de partícula eficaz menor do que aproximadamente 400 nanômetros, e em ainda novas modalidades, um tamanho menor do que aproximadamente 200 nanômetros.
O componente prostamida do implante está preferivelmente de aproximadamente 10 % em peso a 90 % em peso do implante. Mais preferi15 velmente, o componente prostamida está de aproximadamente 20 % em peso a aproximadamente 80 % em peso do implante. Em uma modalidade preferencial, o componente prostamida compreende aproximadamente 20 % em peso do implante (por exemplo, de 15 % a 25 %). Em outra modalidade, o componente prostamida compreende aproximadamente 50 % em peso do 20 implante.
Os materiais poliméricos adequados ou as composições para uso no implante incluem aqueles materiais que são compatíveis, que são biocompatíveis, com o olho para não causar nenhuma interferência substancial com o funcionamento ou a fisiologia do olho. Tais materiais preferivel25 mente são pelo menos parcialmente e mais preferivelmente substancialmente completamente biodegradáveis ou bioerodíveis.
Os exemplos de materiais poliméricos úteis incluem, sem restrições, tais materiais derivados de e/ou inclusive ésteres orgânico e éteres orgânicos, que quando degradado resultam em produtos de degradação frsi30 ologicamente aceitáveis, inclusive os monômeros. Também, os materiais poliméricos derivados de e/ou inclusive, os anidridos, amidas, ortoésteres e similares, deles mesmos ou em combinação com outros monômeros, tam-
bém podem encontrar uso. Os materiais poliméricos podem ser polímeros de adição ou de condensação, vantajosamente polímeros de condensação. Os materiais poliméricos podem ser reticulados ou não reticulados, por exemplo não mais do que ligeiramente reticulado, tal como menos de aproxima5 damente 5 %, ou menos de aproximadamente 1 % do material polimérico que é reticulado. Em sua maioria, além do carbono e hidrogênio, o polímero incluirá pelo menos um dos oxigênio e nitrogênio, vantajosa mente oxigênio. O oxigênio pode estar presente como oxi, por exemplo, hidróxi ou éter, carbonila, por exemplo, não oxo-carbonila, como éster de ácido carboxílico, e 10 similares. O nitrogênio pode estar presente como amida, ciano e amino. Os polímero apresentados em Heller, Biodegradable Polimers in Controlled Drug Delivery, no CRC Criticai Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 1 , CRC Press, Boca Raton, FL 1987, págs 39-90, que descreve a encapsulação para liberação controlada de fármaco, pode encontrar uso nos 15 presentes implantes.
De interesse adicional são os polímeros ou os homopolímeros ou copolímeros, de ácidos carboxílicos hidroxialifáticos e polissacarídeos. Os poliésteres de interesse incluem o polímero do ácido D-lático, do ácido L-lático, do ácido láctico racêmico, do ácido glicólico, da policaprolactona, e combi20 nações dos mesmos. Geralmente, empregando o L-lactato ou D-lactato, se consegue um polímero ou material polimérico que se corrói lentamente, enquanto que uma corrosão substancialmente melhorada é conseguida com o lactato racêmico.
Entre os polissacarídeos úteis estão, sem restrições, o alginato 25 de cálcio, e as celuloses funcionalizadas, em particular os ésteres de carboximetilcelulose caracterizados por serem insolúveis em água, com um peso molecular de aproximadamente 5 kD a 500 kD, por exemplo.
Outros polímeros de interesse incluem, sem restrições, álcool polivinílico, poliéster, poliéteres e combinações dos mesmos que são bio30 compatíveis e podem ser biodegradáveis e/ou bioerodíveis.
Algumas características preferenciais dos polímeros ou materiais poliméricos para uso na presente invenção podem incluir a biocompatibilida19
de, a compatibilidade com o componente terapêutico, a facilidade de utilização do polímero na criação dos sistemas liberadores de fármaco da presente invenção, uma meia-vida no ambiente fisiológico de pelo menos aproximadamente 6 horas, preferivelmente maiores do que aproximadamente um dia, 5 significativamente não aumentando a viscosidade do humor vítreo e insolubilidade em água.
Os materiais poliméricos biodegradáveis que são incluídos para formar a matriz são desejavelmente sujeitos à instabilidade enzimática ou hidrolítica. Os polímeros solúveis em água podem ser reticulados com retícu10 los instáveis hidrolíticos ou biodegradáveis para fornecer um polímero útil insolúvel en água. O grau de estabilidade pode ser amplamente variado, dependendo da escolha do monômero, se são empregados um homopolímero ou um copolímero, se são empregandas misturas dos polímeros e se o polímero inclui grupos ácidos terminais.
Igualmente importante para o controle da biodegradação do polímero e também do perfil de liberação do implante por um longo período é o peso molecular médio relativo da composição polimérica empregada no implante. Diferentes pesos moleculares das mesmas ou diferentes composições poliméricas podem estar incluídos no implante para modular o perfil de 20 liberação. Em certos implantes, o peso molecular médio relativo do polímero variará de aproximadamente 9 a aproximadamente 64 kD, normalmente de aproximadamente 10 a aproximadamente 54 kD, e mais normalmente de aproximadamente 12 a aproximadamente 45 kD.
Em alguns implantes, são usados copolímeros do ácido glicólico e ácido láctico, onde a taxa da biodegradação é controlada pela proporção de ácido glicólico em relação ao ácido láctico. O copolímero mais rapidamente degradável tem quantidades praticamente iguais de ácido glicólico e ácido láctico. Os homopolímeros, ou copolímeros tendo proporções diferentes, são mais resistentes à degradação. A proporção de ácido glicólico em relação ao ácido láctico também afetará a fragilidade do implante, onde um implante mais flexível é desejável para a maior geometria. O percentual de ácido polilático no copolímero de ácido polilático e ácido glicólico (PLGA)
pode ser 0 % a 100 %, preferivelmente aproximadamente de 15 % a 85 %, mais preferivelmente de aproximadamente 35 % a 65 %. Em alguns implantes, é usado um copolímero 50/50 PLGA.
A matriz de polímero biodegradável do implante intra-ocular po5 de compreender uma mistura de dois ou mais polímeros biodegradáveis. Por exemplo, o implante pode compreender uma mistura de um primeiro polímero biodegradável e um segundo polímero biodegradável diferente. Um ou vários dos polímeros biodegradáveis podem ter grupos ácidos terminais.
A liberação de um fármaco de um polímero erodível é a conse10 qüência de vários mecanismos ou combinações de mecanismos. Alguns desses mecanismos incluem dessorção da superfície do implante, da dissolução, difusão por canais porosos do polímero hidratado e corrosão. A corrosão pode ser ou na estrutura ou na superfície ou uma combinação de ambas. Tal como aqui discutido, a matriz do implante intra-ocular pode liberar o fármaco em uma taxa eficaz para manter a liberação de uma quantidade do componente prostamida durante mais de uma semana depois da implantação em um olho. Em certos implantes, as quantidades terapêuticas do componente prostamida são liberadas por não mais do que aproximadamente 30 a 35 dias depois da implantação. Por exemplo, um implante pode compre20 ender bímatoprost, e a matriz do implante degrada em uma taxa eficaz para manter a liberação de uma quantidade terapeuticamente eficaz de bimatoprost durante aproximadamente um mês depois de ser colocado em um oIho. Como outro exemplo, o implante pode compreender bímatoprost, e a matriz liberar o fármaco em uma taxa eficaz para manter a liberação de uma 25 quantidade terapeuticamente eficaz de bímatoprost durante mais de quarenta dias, tal como durante aproximadamente seis meses.
Um exemplo do implante intra-ocular biodegradável compreende um componente prostamida associado com uma matriz de polímero biodegradável, que compreende uma mistura do diferentes polímeros biodegradá30 veís. Peío menos um dos polímeros biodegradáveis é um polilactato tendo um peso molecular de aproximadamente 63,3 kD. Um segundo polímero biodegradável é um polilactato tendo um peso molecular de aproximadamen-
te 14 kD. Tal mistura é eficaz no apoio da liberação de uma quantidade terapeuticamente eficaz do componente prostamida durante algum tempo ou um período de tempo maior do que aproximadamente um mês depois do implante ter sido colocado em um olho.
Outro exemplo de um implante intra-ocular biodegradável compreende um componente prostamida associado com uma matriz de polímero biodegradável, que compreende uma mistura de diferentes polímeros biodegradáveis, cada polímero biodegradável que tem uma viscosidade inerente de aproximadamente 0,16 dl/g a aproximadamente 1,0 dl/g. Por exemplo, um 10 dos polímeros biodegradáveis pode ter uma viscosidade inerente de aproximadamente 0,3 dl/g. Um segundo polímero biodegradável pode ter uma viscosidade inerente de aproximadamente 1,0 dl/g. Os implantes adicionais podem compreender o polímero biodegradável que tenha uma viscosidade inerente entre aproximadamente 0,2 dl/g e 0,5 dl/g. A viscosidade inerente 15 identificada acima pode ser determinada em clorofórmio a 0,1 %, a 25 °C.
Um implante em particular compreende o bimatoprost associado com uma combinação de dois polímeros diferentes de polilactato. O bimatoprost está presente em aproximadamente 20 % em peso do implante. Um polímero polilactato tem um peso molecular de aproximadamente 14 kD e 20 uma viscosidade inerente de aproximadamente 0,3 dl/g, e outro polímero polilactato tem um peso molecular de aproximadamente 63,3 kD e uma viscosidade inerente de aproximadamente 1,0 dl/g. Dois polímeros polilactatos estão presentes no implante em uma proporção de 1:1. Tal implante pode ser eficaz na liberação do bimatoprost durante mais de dois meses. O im25 plante é fornecido na forma de uma haste ou um filamento produzido por um processo de extrusão.
A liberação do componente prostamida do implante intra-ocular que compreende uma matriz de polímero biodegradável pode incluir uma emissão intensa inicial da liberação seguida por um aumento gradual da 30 quantidade liberada do componente prostamida, ou a liberação pode incluir um atraso inicial na liberação do componente prostamida seguido por um aumento na liberação. Quando o implante estiver substancialmente comple22
tamente degradado, o percentual do componente prostamida que foi liberado será de aproximadamente 100%. Em comparação com implantes existentes, os implantes divulgados na presente invenção não liberam completamente, ou liberam aproximadamente 100 % do componente prostamida, até o fim de 5 aproximadamente uma semana depois de serem colocados em um olho.
Pode ser desejável fornecer uma taxa relativamente constante da liberação do componente prostamida do implante acima da vida do implante. Por exemplo, pode ser desejável para o componente da prostamida ser liberado em quantidades de aproximadamente 0,01 pg a aproximada10 mente 2 pg por dia por toda a duração do implante. Contudo, a taxa de liberação pode se modificar aumentando ou diminuindo dependendo da formulação da matriz de polímero biodegradável. Além do mais, o perfil de liberação do componente prostamida pode incluir uma ou várias porções lineares e/ou uma ou várias porções não lineares. Preferivelmente, a taxa de libera15 ção é maior do que zero uma vez que o implante tenha começado a se degradar ou a corroer.
Os implantes podem ser monolíticos, isto é ter o agente, ou agentes ativos homogeneamente distribuídos pela matriz polimérica, ou encapsulados, onde um reservatório do agente ativo é encapsulado pela matriz 20 polimérica. Devido à facilidade de fabricação, os implantes monolíticos são normalmente preferidos sobre as formas encapsuladas. Contudo, o maior controle permitido pelo encapsulado, o implante do tipo reservatório pode ser benéfico em algumas circunstâncias, onde o nível terapêutico do fármaco cai dentro de uma janela muito estreita. Além do mais, o componente terapêuti25 co, inclusive o componente prostamida, pode ser distribuído em um modelo não homogêneo pela matriz. Por exemplo, o implante pode incluir uma porção que tem uma maior concentração do componente prostamida do que uma segunda porção do implante.
Os implantes intra-oculares divulgados na presente invenção 30 podem ter um tamanho de entre aproximadamente 5pm e aproximadamente 10 mm, ou entre aproximadamente 10 pm e aproximadamente 1 mm para administração com uma agulha; maior do que 1 mm, ou maior do que 2 mm,
tal como 3 mm ou até 10 mm, para a administração por implantação cirúrgica. Para implantes injetados por agulha, os implantes podem ter qualquer comprimento apropriado contanto que o diâmetro do implante permita ao implante mover-se por uma agulha. Por exemplo, os implantes possuindo um comprimento de aproximadamente 6 mm a aproximadamente 7 mm foram injetados em um olho. Os implantes administrados por meio de uma agulha devem ter um diâmetro que seja menor do que o diâmetro interno da agulha. Em certos implantes, o diâmetro é menor do que aproximadamente 500 pm. A câmara vítrea em seres humanos é capaz de acomodar implantes relativamente grandes de geometria variada, tendo comprimentos de, por exemplo, 1 a 10 mm. O implante pode ser uma pílula cilíndrica (por exemplo, haste) com dimensões de aproximadamente 2 mm x 0,75 mm de diâmetro. Ou o implante pode ser uma pílula cilíndrica com um comprimento de aproximadamente 7 mm a aproximadamente 10 mm, e um diâmetro de aproximadamente 0,75 mm a aproximadamente 1,5 mm.
Os implantes também podem ser pelo menos um pouco flexíveis para facilitar ambos, a inserção do implante no olho, tal como no corpo vítreo, e a acomodação do implante. O peso total do implante é normalmente aproximadamente de 250 pg a 5.000 pg, mais preferivelmente de aproximadamente 500 pg a 1.000 pg. Por exemplo, um implante pode ser aproximadamente 500 pg, ou aproximadamente 1.000 pg. Para indivíduos não-humanos, as dimensões e o peso total do implante (S) podem ser maiores ou menores, dependendo do tipo do indivíduo. Por exemplo, os seres humanos têm um volume de humor vítreo de aproximadamente 3,8 ml, comparados com aproximadamente 30 ml de cavalos, e aproximadamente de 60 mi a 100 ml de elefantes. Um implante ajustado para o uso em um ser humano pode ser conseqüentemente aumentado ou diminuído para outros animais, por exemplo, aproximadamente 8 vezes maior para um implante em um cavalo ou acima de, por exemplo, 26 vezes maior para um implante em um elefante.
Assim, os implantes podem estar preparados onde o centro pode ser de um material e a superfície pode ter uma ou várias camadas do mesmo ou com uma composição diferente, onde as camadas podem ser
reticuladas, ou terem um peso molecular diferente, densidade ou porosidade diferentes, ou similares. Por exemplo, onde é desejável liberar rapidamente um bolus inicial do fármaco, o centro pode ser um polilactato coberto de um copolímero polilactato-poliglicolato, para melhorar a taxa da degradação inicial. Alternativamente, o centro pode ser um álcool de polivinila coberto de polilactato, para que quando da degradação do polilactato exterior o centro do mesmo pudesse se dissolver e rapidamente lavado para fora do olho.
Os implantes podem ser de qualquer geometria inclusive fibras, folhas, filmes, microesferas, esferas, discos, placas e similares. O limite superior do tamanho do implante será determinado por fatores como tolerância do implante, limitações de tamanho da inserção, a facilidade do manejo, etc. Onde são empregados as folhas ou os filmes, as folhas ou os filmes estarão em uma faixa de variação de pelo menos aproximadamente 0,5 mm x 0,5 mm, normalmente aproximadamente de 3 mm a 10 mm x de 5 mm a 10 mm com uma espessura de aproximadamente 0,1 mm a 1,0 mm para a facilidade do manejo. Onde as fibras são empregadas, o diâmetro de fibra estará geralmente em uma faixa de variação de aproximadamente 0,05 mm a 3 mm e o comprimento de fibra estará geralmente em uma faixa de variação de aproximadamente 0,5 mm a 10 mm. As esferas podem ter uma faixa de variação no diâmetro de aproximadamente 0,5 mm a 4 mm, com volumes comparáveis com outros formatos de partículas.
O tamanho e a forma do implante também podem ser utilizados para controlar a taxa da liberação, o período de tratamento, e a concentração do fármaco no sítio de implantação. Os maiores implantes liberarão uma dose proporcionalmente maior, mas dependendo da proporção entre a superfície e a massa, podem ter uma taxa de liberação mais lenta. Um determinado tamanho e a geometria do implante são escolhidos para se ajustar ao sítio de implantação.
As proporções do componente prostamida, polímero, e quaisquer outros modificadores podem ser empiricamente determinadas formulando vários implantes com proporções variadas. Um método USP aprovado para o teste de dissolução ou o teste de liberação pode ser utilizado para
medir a taxa da liberação (USP 23; NF 18 (1995) págs. 1790-1798). Por exemplo, usando o método de afundamento infinito, uma amostra pesada do implante é acrescentada a um volume medido de uma solução que contém NaCI a 0,9 % em água, onde o volume de solução será tal que a concentra5 ção de fármaco é depois da liberação menor do que 5 % da saturação. A mistura é mantida em 37 °C e agitada lentamente para manter os implantes na suspensão. A aparência do fármaco dissolvida como uma função do tempo pode ser seguida por vários métodos conhecidos na técnica, tais como espectrofotometricamente, por espectroscopia de massa, por HPLC, etc., até 10 que a absorbancia fique constante ou até que mais de 90 % do fármaco tenham sido liberados.
Além da prostamida ou derivados da prostamida incluídos nos implantes intra-oculares descritos na presente invenção, os implantes intraoculares também podem incluir um ou vários agentes terapêuticos adicionais 15 oftalmicamente aceitáveis. Por exemplo, o implante pode incluir um ou vários anti-histamínicos, um ou vários antibióticos, um ou vários beta bloquedores, um ou vários esteróídes, um ou vários agentes antineoplásicos, um ou vários agentes imunossupressores, um ou vários agentes antivirais, um ou vários agentes antioxiaantes, e misturas dos mesmos.
Os agentes farmacológicos ou terapêuticos que podem encontrar utilização nos presentes sistemas, incluem, sem restrições, os descritos nas patentes N~s U.S. 4.474.451, colunas 4 a 6 e U.S. 4,327.725, colunas 7 a 8.
Os exemplos de anti-histamínicos incluem, e não estão limitados a, loradatina, hídroxizina, difenidramina, clorfeniramina, bromofeniramina, 25 ciproeptadina, terfenadina, clemastina, triprolidina, carbinoxamina, difenilpiralina, fenindamina, azatadina, tripelennamína, dexclorfeniramína, dexbromfeniramina, metdilazina e trimprazina, doxilamina, feniramina, pirilamina, clorciclizina, tonzílamina, e derivados das mesmas.
Os exemplos de antibióticos incluem sem restrições, cefazolina, 30 cefradina, cefaclor, cefapirina, ceftizoxima, cefoperazon, cefotetan, cefutoxima, cefotaxima, cefadroxíl, ceftazidima, cefalexina, cefalotina, cefamandol, cefoxitina, cefonicida, ceforanida, ceftriaxon, cefadroxil, cefradina, cefuroxi
ma, ampicilina, amoxicilína, ciclacilina, ampicilina, penicilina G, penicilina V potássio, piperacilina, oxacilina, bacampicilina, cloxacilina, ticarcilina, azlocilina, carbeniciíina, meticilina, nafciíina, eritromicina, tetraciclina, doxiciclina, minociclina, aztreonam, cloramfenicol, hidrocloreto de ciprofloxacina, clinda5 micina, metronidazol, gentamicina, lincomicina, tobramicina, vancomicina, sulfato de polimixin B, colistimetato, colistina, azitromicina, augmentina, sulfametoxazol, trimetoprima e derivados dos mesmos.
Agentes farmacológicos ou terapêuticos que podem encontrar uso nos presentes sistemas incluem, sem limitação, aqueles descritos nas 10 patentes US N°4.474.451, colunas 4 a 6 e Np 4.327.725, coluna 7 a 8.
Os exemplos da beta bloquedores incluem acebutolol, atenolol, labetalol, metoprolol, propranolol, timolol, e derivados dos mesmos.
Os exemplos de esteróídes incluem corticosteróides, como cortisona, prednisolona, flurometolona, dexametasona, medrisona, loteprednol, 15 fluazacort, hidrocortisona, prednisona, betametasona, prednisona, metilprednisolona, riamcinolona hexacatonide, acetato de parametasona, diflorasona, fluocinonida, fluocinolona, triamcinolona, derivados das mesmas e misturas das mesmas.
Os exemplos de agentes antineoplásicos incluem adriamicina, ciclofosfamida, actinomicina, bleomicina, duanorubicína, doxorubicina, epirubicina, mitomicina, metotrexato, fluorouracil, carboplatina, carmustina (BCNU), metila-CCNU, cisplatina, etoposide, interferons, camptotecina e derivados dos mesmos, fenesterina, taxol e derivados dos mesmos, taxotere e derivados do mesmo, vinblastina, vincristina, tamoxifen, etoposido, piposulfano, 25 ciclofosfamida e flutamida e derivados dos mesmos.
Os exemplos de agentes imunossupressores incluem ciclosporina, azatioprina, tacrolimus e derivados dos mesmos.
Os exemplos de agentes antivirais incluem o interferon gama, zidovudina, hidrocloreto de amantadina, ribavirina, aciclovir, valciclovir, dide30 oxicitidína, ácido fosfonofórmíco, ganciclovir, e derivados dos mesmos.
Os exemplos de agentes antioxidantes incluem ascorbato, o alfa-tocoferol, manitol, glutationa reduzida, vários carotenoides, cisteína, ácido
úrico, taurina, tirosina, superóxido dismutase, luteína, zeaxantina, criotpxantina, astazantina, licopeno, N-acetil-cisteína, carnosina, gama-glutamilcisteína, quercitina, lactoferrina, ácido diidrolipóico, citrato, extrato de Ginkgo Biloba, catequínas do chá, extrato de mirtilo, vitaminas E ou ésteres da vitamina E, 5 retinil palmitato, e derivados dos mesmos.
Outros agentes terapêuticos incluem a esqualamina, inibidores da anidrase carbônica, receptores agonistas alfa 2 adrenérgicos, antiparasiticos, antifúngicos, e derivados dos mesmos.
A quantidade de agente ativo ou agentes empregados no im10 plante, individualmente ou em combinação, variará amplamente dependendo da dosagem eficaz necessária e da taxa desejada de liberação do implante. Usualmente o agente terá pelo menos aproximadamente 1 por cento em peso, mais usualmente pelo menos aproximadamente 10 por cento em peso do implante, e usualmente não mais do que aproximadamente 80 por cento em peso, mais usualmente não mais de aproximadamente 40 por cento em peso do implante.
Alguns implantes presentes podem compreender um componente prostamida que compreende uma combinação de dois ou mais derivados prostamida diferentes. Um implante pode compreender uma combinação de 20 bimatoprost e latanoprost. Outro implante pode compreender uma combinação de bimatoprost e travoprost.
Tal como aqui discutido, os presentes implantes podem compreender agentes terapêuticos adicionais. Por exemplo, um implante pode compreender uma combinação de bimatoprost e um antagonista de receptor de 25 beta-adrenérgico. Mais especificamente, o implante pode compreender uma combinação de bimatoprost e Timolol®. Ou, um implante pode compreender uma combinação de bimatoprost e um inibidor da anidrase carbônica. Por exemplo, o implante pode compreender uma combinação de bimatoprost e dorzolamida (Trusopt®).
Além do componente terapêutico, os implantes intra-oculares descritos na presente invenção podem incluir quantidades eficazes de agentes tamponadores, conservantes e similares. Os agentes tamponadores so28
lúveis em água adequados incluem, sem restrições, carbonatos, fosfatos, bicarbonatos, citratos, boratos, acetatos, succinatos de metais alcalinos e alcalinos terrosos e similares, tais como fosfato, citrato, borato, acetato, bicarbonato, carbonato de sódio e similares. Esses agentes vantajosa mente 5 se apresentam em quantidades suficientes para manter o pH do sistema entre aproximadamente 2 a aproximadamente 9 e mais preferivelmente de aproximadamente 4 a aproximadamente 8. Como tal o agente tamponador pode estar presente em uma quantidade tal como aproximadamente 5 % em peso do implante total. Os conservantes solúveis em água adequados inclu10 em o bissulfito de sódio, bissulfato de sódio, tiossulfato de sódio, ascorbate, cloreto benzalcônio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, parabenos, metilparabeno, álcool polivinílico, álcool benzílico, feniletanol e as misturas e similares aos mesmos. Esses agentes podem estar presentes em quantidades de aproximadamente 15 0,001 % a aproximadamente 5 % em peso e preferivelmente de aproximadamente 0,01 % em peso a aproximadamente 2 % em peso. Em pelo menos um dos presentes implantes, é fornecido um conservante de cloreto benzilalcônio no implante, tal como quando o componente prostamida se compõe essencialmente de bimatoprost.
Em algumas situações misturas de implantes podem ser utilizadas empregando os mesmos ou diferentes agentes farmacológicos. Deste modo, um coquetel de perfis de liberação, é realizada uma liberação bifásica ou trifásica fornecendo com uma administração única, onde o modelo de liberação pode ser amplamente variado.
Adícionalmente, os moduladores de liberação tais como os descritos na Pantente Ns U.S. 5.869.079 podem estar incluídos nos implantes. A quantidade de moduladorde liberação empregado será dependente do perfil de liberação desejado, da atividade do modulador, e do perfil de liberação do componente prostamida na ausência do modulador. Os eletrólitos como clo30 reto de sódio e cloreto de potássio também podem estar incluídos no implante. Onde o agente tamponador ou melhorador são hidrofílicos, ele também pode atuar como um acelerador de liberação. Os aditivos hidrofílicos atuam <χ
para aumentar as taxas de liberação pela dissolução mais rápida do material que rodeia as partículas do fármaco, o que aumenta a área superficial do fármaco exposta, aumentando assim a taxa de bioerosão do fármaco. Similarmente um agente tamponador ou melhorador hidrofílico dissolve mais lentamente, reduzindo a velocidade da exposição de partículas de fármaco, e desse modo reduzindo a velocidade da taxa de bioerosão do fármaco.
Em certos implantes, um implante que compreende bimatoprost e uma matriz de polímero biodegradável é capaz de liberar ou soltar uma quantidade de bimatoprost entre aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 0,5 mg durante aproximadamente 3 a 6 meses depois da implantação no olho. O implante pode ser configurado como uma haste ou um bolinho. Um implante em forma de haste pode ser derivado de filamentos expulsos de um bocal de 720 pm e cortado no tamanho de 1 mg. Um implante em forma de bolinho pode ser um disco circular que tenha um diâmetro de aproximadamente 2,5 mm, uma espessura de aproximadamente 0,127 mm, e um peso de aproximadamente 1 mg.
Várias técnicas podem ser empregadas para produzir os implantes aqui descritos. As técnicas úteis incluem, mas não necessariamente estão limitadas a, métodos de evaporação de solventes, métodos de separação em fases, métodos interfaciais, métodos moldagem, métodos de injeção em molde, métodos de extrusão, métodos de co-extrusão, métodos de moldagem em prensa, métodos de moldagem por corte, compressão a quente, combinações das mesmas e assemelhadas.
Métodos específicos são discutidos na Patente N° U.S. 4.997.652. Os métodos de extrusão podem ser utilizados para evitar a necessidade de solventes durante a fabricação. Quando usando métodos de extrusão, o polímero e o fármaco são escolhidos por serem estáveis nas temperaturas necessárias para a fabricação, usualmente pelo menos aproximadamente 85 graus Celsius. Os métodos de extrusão usam temperaturas de aproximadamente 25 graus Celsius a aproximadamente 150 graus Celsius, mais preferivelmente aproximadamente 65 graus Celsius a aproximadamente 130 graus Celsius. Um implante pode ser produzido elevando a temperatura de apro30
ximadamente 60 graus Celsius a aproximadamente 150 graus Celsius para a mistura de fármaco/polímero, tal como de aproximadamente 130 graus Celsius, durante um período de tempo de aproximadamente 0 a 1 hora, de aproximadamente 0 a 30 minutos, ou de aproximadamente 5 a 15 minutos. Por exemplo, um período de tempo pode ser aproximadamente 10 minutos, preferivelmente aproximadamente 0 a 5 minutos. Os implantes então são expulsos em uma temperatura de aproximadamente 60 graus Celsius a aproximadamente 130 graus Celsius, tal como aproximadamente 75 graus Celsius.
Além do mais, o implante pode ser co-extrudado para que um revestimento seja formado acima de uma região principal durante a produção do implante.
Os métodos de compressão podem ser utilizados para fazer os implantes, e tipicamente produzir implantes com taxas de liberação mais rápidas do que métodos de extrusão. Os métodos de compressão podem usar pressões de aproximadamente 344,75 kPa a 1.034,3 kPa (50 a 150 psi) mais preferivelmente aproximadamente de 482,65 kPa a 551,60 kPa (70 a 80 psi), mesmo mais preferivelmente aproximadamente 524,02 kPa (76 psi), e temperaturas de uso de aproximadamente 0 grau Celsius a aproximadamente 115 graus Celsius, mais preferivelmente de aproximadamente 25 graus Celsius.
Os implantes da presente invenção podem ser inseridos no olho, por exemplo na câmara vítrea do olho, por vários métodos, inclusive a colocação pelo fórceps ou por trocar depois da realização de uma incisão de 2 mm a 3 mm na esclerótica. Um exemplo de um dispositivo que pode ser utilizado para inserir os implantes em um olho é descrito na Publicação de Patente U.S. N° 2004/0054374. O método de colocação pode influir na cinética de liberação do componente terapêutico ou do fármaco. Por exemplo, colocando um implante com um trocar pode resultar na colocação do implante em um local mais profundo dentro da câmara vítrea do que a colocação pelo fórceps, que pode resultar na colocação do implante em um ponto mais próximo da borda da câmara vítrea. A posição do implante pode influir nos gra31
dientes de concentração de componente terapêutico ou do fármaco que envolve o elemento, e assim influenciar nas taxas de liberação (por exemplo, um elemento colocado mais perto à borda da câmara vítrea pode resultar em uma taxa de liberação mais lenta).
Os presentes implantes são configurados para liberar uma quantidade do componente prostamida que seja eficaz de tratar uma condição ocular, tal como pela redução de pelo menos um sintoma da condição ocular. Mais especificamente, os implantes podem ser utilizados em um método para tratar o glaucoma, como glaucoma de ângulo aberto, hipertensão ocu10 lar, glaucoma crônico de fechamento de ângulo, com uma iridotomia evidente, glaucoma pseudoesfoliativo e glaucoma pigmentar. Pela colocação dos implantes contendo o componente de prostamida no corpo vítreo de um oIho, acredita-se que o componente prostamida seja eficaz para melhorar o fluxo do humor aquoso causando, desse modo, a redução da pressão intra15 ocular.
Os implantes descritos na presente invenção também podem ser configurados para liberar os componentes da prostamida ou agentes terapêuticos adicionais, tal como descrito acima, com a finalidade de evitar ou tratar doenças ou condições, tais como as seguintes:
MACULOPATIAS/ DEGENERAÇÃO DA RETINA:
Degeneração Macular Não Exudativa Relacionada com a Idade(ARMD), Degeneração Macular Exudativa Relacionada com a Idade (ARMD), Neovascularização coroidal, Retinopatia diabética, Neuroretinopatia Macular Aguda, Corioretinopatia Serosa Central, Edema Macular Cistóide, 25 Edema Macular Diabético.
UVEÍTE/RETINITE/COROIDITE:
Epiteliopatia do Pigmento Placóide Multifocal Agudo, Doença de Behcet, Retinocoroidopatia do tipo birdshot, Infecções (Sífilis, doença de Lyme, Tuberculose, Toxoplasmose), Uveííe Intermediária (Pars Planitis), 30 Coroidite Multifocal, Síndrome Múltipla do Ponto Branco Evanescente (MEWDS), Sarcoidose Ocular, Esclerite Posterior, Coroidite Serpignosa, Fibrose Subretiniana e Síndrome de Uveíte, Síndrome de Vogt-Koyanagi32
Harada.
DOENÇAS VASCULARES/DOENÇAS EXUDATIVAS:
Doença de Revestimento, Telangiectasia Parafoveal, Papiloflebite, Angiite em Ramos Congelados, Retinopatia em Célula Fauciforme e ou5 tras Hemoglobinopatias, Faixas Angioides, Vitreoretinopatia Exudativa Familiar.
TRAUMÂTICO/CIRÚRGICO:
Oftaimia Simpática, Doença Retiniana Uveítica, Deslocamento de Retina, Trauma, Raio Laser, PDT, Fotocoagulação, Hipoperfusão Durante 10 Cirurgia, Retinopatia por Radiação, Retinopatia por Transplante de Medula Óssea.
DISTÚRBIOS PROLIFERATIVAS:
Retinopatia Vítrea Proliferatíva e Membranas Epiretinais Proliferatívas, Retinopatia Proliferatíva Diabética.
DISTÚRBIOS CONTAGIOSAS:
Histoplasmose Ocular, Toxocariase Ocular, Síndrome de Histoplasmose Ocular Suposta (POHS), Endoftalmite, Toxoplasmose, Doenças Retinianas Associadas com Contágio da Aids, Doença de Coroidal Associada com Contágio da Aids, Doença Uveítica Associada com Contágio da 20 Aids, Retinites Virais, Necrose Retiniana Aguda, Necrose Retiniana Exterior Progressiva, Doenças Retinianas Fúngicas, Sífilis Ocular, Tuberculose Ocular, Neuroretinite Difusa Subaguda Unilateral, Myiasis,
DISTÚRBIOS GENÉTICAS:
Distúrbios Sistêmicas Associadas com Distrofias Retinianas, 25 Cegueira Noturna Estacionária Congênita, Distrofias de Cone, Fundus Fiavimaculatus, Doença de Best, Distrofia do Modelo do Epitélio Retiniano Pigmentado, Retínoesquise com Ligação em X, Distrofia de Fundo de Sorsby, Maculopatia Concêntrica Benigna, Distrofia Cristalina de Bietti, Pseudoxantoma Elástico.
BURACOS/CORTES RETINIANOS:
Deslocamento de retina, Buraco de Macular, Corte Retiniano
Gigante.
TUMORES:
Doença Retiniana Associada com Tumores, Hipertrofia Congênita do RPE, Melanoma Uveal Posterior, Hemangioma Coroidal, Osteoma Coroidal, Metástase Coroidal, Hamartoma Combinado da Retina e do Epitélio
Pigmentado Retiniano, Retinoblastoma, Tumores Vasoproliferativos do Fundo do Olho, Astrocitoma Retiniano, Tumores Linfoides Intra-oculares.
DIVERSOS:
Coroidopatia Pontual Interna, Epiteliopatia Aguda do Pigmento Placóide Multifocal Posterior, Degeneração Retiniana Miópica, Epitelite Agu10 da do Pigmento Retiniano e similares.
Em uma modalidade, um implante, de acordo com os implantes descritos na presente invenção, é administrado a um segmento posterior de um olho de um paciente ser humano ou animal, preferivelmente, um ser humano ou animal vivo. Em pelo menos uma modalidade, um implante é admi15 nistrado sem acessar o espaço sub-retiníano do olho. Por exemplo, um método de tratar um paciente pode incluir a colocação do implante diretamente na câmara posterior do olho. Em outras modalidades, um método de tratar um paciente pode compreender a administração de um implante ao paciente por pelo menos uma da injeção intravítrea, injeção subconjuctiva, injeções 20 subespiga, injeção retrobulbar e injeção supracoroidal.
Em pelo menos uma modalidade, um método para reduzir a pressão intra-ocular em um olho de um paciente compreende a administração de um ou vários implantes que contêm um componente prostamida, tal como aqui descrito, a um paciente através de pelo menos uma da injeção 25 intravítrea, injeção subconjuctiva, injeções subespiga, injeção retrobulbar e injeção supracoroidal. Uma seringa incluindo uma agulha adequadamente classificada, por exemplo, uma agulha 22G, uma agulha 27G ou uma agulha 30G, podem ser efetivamente utilizadas para injetar a composição no segmento posterior de um olho de um ser humano ou animal. Injeções repetidas 30 muitas vezes não são necessárias devido a liberação por um longo período do componente prostamida dos implantes.
Além do mais, para uma terapia dual pode ser feita uma aproxi34
mação para tratando de uma condição ocular, o método pode incluir uma ou várias etapas adicionais de administração de agentes terapêuticos adicionais ao olho, como, por exemplo, administrando topicamente composições que contêm timolol, dorzolamida e iatoprost, entre outras.
Em outro aspecto da invenção, são fornecidos kits para tratamento de uma condição ocular do olho, compreendendo: a) um reservatório que compreende um implante de liberação por um longo período que compreende um componente terapêutico inclusive um componente prostamida, como o bimatoprost (Lumigan), e um componente de sutentação e liberação 10 do fármaco; e b) instruções de uso. As instruções podem incluir passos de como tratar os implantes, como inserir os implantes em uma região ocular, e que esperar de usar os implantes. Em certos implantes, o implante compreende um componente terapêutico que se compõe essencialmente de bimatoprost, sais do mesmo, e misturas dos mesmos, e uma matriz de polímero 15 biodegradável. A matriz de polímero biodegradável pode compor-se essencialmente de PLA, PLGA, ou uma combinação dos mesmos. Quando colocado no olho, o implante libera de aproximadamente 40 % a aproximadamente 60 % do bimatoprost para fornecer uma dose de carga do bimatoprost dentro de aproximadamente um dia depois da colocação no olho. Posterior20 mente, o implante libera de aproximadamente 1 % a aproximadamente 2 % do bimatoprost por dia para fornecer a manutenção de um efeito terapêutico. Tais implantes podem ser eficazes na redução e na manutenção de uma pressão intra-ocular reduzida, como abaixo de aproximadamente 15 mm de Hg durante vários meses, e potencialmente durante um ou dois anos.
Outros implantes descritos na presente invenção podem ser configurados de tal modo que a quantidade do componente prostamida que é liberada dentro de dois dias do implante de ser colocado no olho é menos do que aproximadamente 95 % da soma total do componente prostamida contido no implante. Em certos implantes, 95 % do componente prostamida não 30 são liberados até o fim de aproximadamente uma semana depois de serem colocados em um olho. Em certos implantes, aproximadamente 50 % do componente prostamida são liberados dentro de aproximadamente um dia
depois de serem colocados no olho, e aproximadamente 2 % é liberado durante aproximadamente 1 mês depois de serem colocados no olho. Em outros implantes, aproximadamente 50 % do componente prostamida são liberadas dentro de aproximadamente um dia depois de serem colocados no 5 olho, e aproximadamente 1 % é liberada durante aproximadamente 2 meses depois de serem colocados no olho.
Exemplo 1
Fabricação e Teste de implantes que contêm bimatoprost e uma matriz de polímero biodegradável.
Os implantes biodegradáveis foram feitos combinando-se bimatoprost com uma composição de polímero biodegradável. 800 mg de ácido poliláctico (PLA) foram combinados com 200 mg de bimatoprost. A combinação foi dissolvida em 25 mililitros de díclorometano. A mistura foi colocada a vácuo a 45 °C durante uma noite para evaporar o díclorometano. A mistura resultante tomou na forma de uma folha moldada. A folha moldada foi cortada e moída em um moedor de alto corte com gelo seco até que as partículas conseguissem passar por uma peneira de um tamanho de poro de aproximadamente 125 pm. Os percentuais de bimatoprost presentes nas micropartículas foram analisados usando cromatografia líquida de alta pressão (H20 PLC). Foi feito o pertil de liberação percentual das micropartículas de bimatoprost utilizando-se diálise. Os percentuais de bimatoprost que permanecem nas partículas recuperadas foram analisados por HPLC.
O perfil de liberação está descrito na Tabela 1.
Medição de tempo Tempo Passado (Dias) Liberação Percentual Percentual Diário
Início 0
1 1,03 47,51 47,51
2 2,03 47,92 0,41
3 3,03 49,99 2,07
4 4,03 50,09 0,10
5 7,04 50,90 0,82
A carga percentual de bimatoprost foi de 14,93 %. Os percentu36
ais recuperados de bímatoprost que permanecem nas partículas de liberação foram de 4,94 %.
Exemplo 2
Processo de extrusão e compressão para produção de implantes intra-oculares biodegradáveis contendo bímatoprost.
O Bímatoprost é combinado com uma composição de polímero biodegradável em um gral· A combinação é depois misturada em um dispositivo de agitação a aproximadamente 96 rpm durante aproximadamente 15 minutos. A mistura de pó é raspada da parede do gral e então é remisturada durante uns 15 minutos adicionais. A mistura em pó é agitada e aquecida a um estado semi-fundido na temperatura especificada por um total de 30 minutos, formando um fundido polímero/fármaco.
As hastes são produzidas por peletização do fundido polímero/fármaco utilizando um tubo de politetrafluoretileno (PTFE), n° 9, carregando os péletes no tambor e extrusão do material na temperatura especificada de extrusão do núcleo na forma de filamentos. Os filamentos então são cortados em implantes de tamanho de aproximadamente 1 mg ou sistemas de liberação de fármaco. As hastes podem ter dimensões de aproximadamente 2 mm de comprimento x 0,72 mm de diâmetro. Os implantes de haste pesam entre aproximadamente 900 pg e 1.100 pg.
Os bolinhos delgados são formados aplainando o polímero derretido como uma presença de moldagem em uma temperatura especificada e cortando o material aplainado em bolinhos delgados, cada um pesando aproximadamente 1 mg. Os bolinhos delgados têm um diâmetro de aproximadamente 2,5 mm e uma espessura de aproximadamente 0,13 mm. Os implantes de bolinho delgado pesam entre aproximadamente 900 pg e 1.100 pg.
O teste de liberação in vitro é realizada colocando-se cada implante em um frasco de tampa rosqueada de 24 mL com 10 mL de uma solução tampão salina de fosfato a 37 °C. Foram removidas alíquotas de 1 mL foram colocadas em volumes iguais de meios recém-preparados nos dias 1, 4, 7, 14, 28 e a cada duas semanas subsequentes.
Os ensaios de fármaco são realizados por HPLC, que consiste
em um Módulo de Separação Waters 2690 (ou 2696), e um Fotodiodo de Detecção Conjunta Waters 2996. Uma Ultraesfera, 0-18(2), de 5 pm; uma coluna de 4,6 mm x 150 mm aquecida a 30 °C é usada para a separação e detecção do conjunto em aproximadamente 264 nm. A fase móvel é (10:90) uma fase móvel tamponada de MeOH com uma taxa de fluxo de 1 mL/min e um tempo de execução total de 12 minutos por amostra. A fase móvel tamponada pode compreender 13 mM do sal de sódio do ácido 1-heptano Sulfônico - ácido acético glacial - trietilamina - Metanol (68:0,75:0,25:31). As taxas de liberação são determinadas calculando a quantidade do fármaco que é liberada em um dado volume do meio eluído dentro de um determinado tempo em pg/dia.
Os polímeros que podem ser utilizados nos implantes podem ser obtidos da Boehrínger Ingelheim. Exemplos de polímeros inscluem: RG502, RG752, R202H, R203 e R206, e Purac PDLG (50/50). O RG502 é (50:50) poli (D, L-lactídeo-co-glicolídeo), RG752 é (75:25) poli (D, L-lactídeo-co-glicolídeo), R202H é 100 % poli (D, L-lactídeo) com o grupo terminal ácido ou grupos ácidos terminais, R203 e os R206 são ambos 100 % poli (D, L-lactídeo). O Purac PDLG (50/50) é (50:50) poli (D, L-lactídeo-co-glicolídeo). A viscosidade inerente de RG502, RG752, R202H, R203, R206, e Purac PDLG é 0,2, 0,2, 0,2, 0,3, 1,0, e 0,2 dL/g, respectivamente. Os pesos moleculares médios de RG502, RG752, R202H, R203, R206, e Purac PDLG são, 11.700, 11.200, 6.500, 14.000, 63.300 e 9.700 dáltons, respectivamente.
Exemplo 3
Implantes intra-oculares de bimatoprost/PLA/PLGA para o tratamento de glaucoma.
Uma senhora de 72 anos sofrendo de glaucoma em ambos os olhos recebe em cada olho um implante intra-ocular que contém bimatoprost e uma combinação de um PLA e PLGA. Os implantes pesam aproximadamente 1 mg, e contêm aproximadamente 500 mg de bimatoprost. Um implante é colocado no corpo vítreo de cada olho através de uma seringa. Em aproximadamente dois dias, o paciente informa um alívio substancial no conforto ocular. O exame mostra que a pressão intra-ocular diminuiu, a pressão
intra-ocular média medida às 8h00 diminuiu de 28 mm Hg para 14,3 mm de Hg. A paciente é controlada mensalmente durante aproximadamente 6 meses. Os níveis de pressão intra-ocular permanecem abaixo de 15 mm de Hg durante seis meses, e os relatos da paciente mostram uma redução do desconforto ocular.
Exemplo 4
Implantes intra-oculares de bimatoprost/PLA para redução da hipertensão ocular.
Um senhor de 62 anos se apresenta com uma pressão intraocular no seu olho esquerdo de 33 mm de Hg. Um implante que contém 400 mg de bimatoprost e 600 mg de PLA é inserido no corpo vítreo do olho esquerdo pela utilização de um trocar. A pressão intra-ocular do paciente é controlada diariamente durante uma semana, e então posteriormente mensalmente. Um dia depois da implantação, a pressão intra-ocular é reduzida a 18 mm de Hg. Pelos sete dias após a colocação do implante, a pressão intra-ocular está relativamente estável em 14 mm de Hg. O paciente não experimenta mais quaisquer sinais de pressão alta intra-ocular durante 2 anos.
Todas as referências, artigos, publicações e patentes e pedidos de patentes aqui citados são incorporados por referência na sua integridade.
Embora essa invenção tenha sido descrita com relação diversos exemplos e modalidades específicas, deve ser compreendido que a invenção não está limitada aos mesmos e que ela pode ser diferente mente praticada dentro dos escopos das seguintes reivindicações.

Claims (47)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Implante intra-ocular biodegradável caracterizado por compreender:
    um componente prostamida e uma matriz de polímero biodegradável que libera o fármaco em uma taxa eficaz para manter a liberação de uma quantidade terapeuticamente eficaz do componente prostamida por pelo menos aproximadamente uma semana depois do implante é colocado em um olho, em que o componente prostamida compreende um composto que tem a em que as ligações tracejadas representam uma liga ção única ou dupla que pode estar na configuração cis ou trans, A é um alquileno ou o radical alquileno que tem de dois a seis átomos de carbono, cujo radical pode ser interrompido por um ou vários radicais de óxido e substitu ído com um ou vários grupos hidróxi, oxo, alquilóxi ou alquilcarbóxi no qual o dito radical alquila compreende de um a seis átomos de carbono; B é um radical cicloalquila que tem de três a sete átomos de carbono, ou um radical arila, selecionado de um grupo composto de radicais hidrocarbil arila e heteroarila que têm de quatro a dez átomos de carbono no qual o heteroátomo é selecionado de um grupo composto de nitrogênio, oxigênio e átomos de enxofre; X é -N(R4)2 em que R4 é selecionado de um grupo composto consistindo em hidrogênio, um radical alquila de baixo peso molecular que tem de um a seis átomos de car bono,
    Petição 870190019076, de 25/02/2019, pág. 4/19
  2. 2/8
    Ο Ο
    II II R3—C— ou R5_Q—C — em que R5 é um radical alquila interior que tem de um a seis átomos de carbono; Z é =O ou representa 2 radicais de hidrogênio; R1 e R2 é um dos grupos =O, -OH ou um grupo -O(CO)R6, e o outro é -OH ou -O(CO)R6, ou R1 é =O e R2 é H, no qual R6 é um grupo de hidrocarboneto acíclico saturado ou insaturado tem de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, ou -(CH2)mR7 em que o m é 0 ou um número inteiro de 1 a 10, e o R7 é o radical cicloalquila,que tem de três a sete átomos de carbono, ou uma hidrocarbil arila ou radical heteroarila, tal como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    2. Implante de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o componente prostamida compreender um único tipo de um derivado prostamida.
  3. 3. Implante de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o componente prostamida compreender pelo menos um derivado prostamida selecionado do grupo composto de bimatoprost, sais do mesmo, e misturas dos mesmos.
  4. 4. Implante de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o componente prostamida se compor essencialmente de bimatoprost.
  5. 5. Implante de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o componente prostamida compreender uma combinação de dois ou mais derivados prostamida diferentes.
  6. 6. Implante de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o componente prostamida compreender uma combinação de bimatoprost e o implante compreende ainda latanoprost.
  7. 7. Implante de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o componente prostamida compreender uma
    Petição 870190019076, de 25/02/2019, pág. 5/19
    3/8 combinação de bimatoprost e o implante compreende ainda travoprost.
  8. 8. Implante de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o componente prostamida compreender bimatoprost, e o implante além disso compreende um antagonista de receptor beta-adrenérgico.
  9. 9. Implante de acordo com a reivindicação
    8, caracterizado por o antagonista de receptor betaadrenérgico ser timolol.
  10. 10. Implante de acordo com a reivindicação
    1, caracterizado por o componente prostamida compreender bima toprost e o implante além disso compreende um inibidor da anidrase carbônica.
  11. 11. Implante de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o inibidor da anidrase carbônica ser a dorzolamida.
  12. 12. Implante de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o componente prostamida estar dispersado dentro da matriz de polímero biodegradável.
  13. 13. Implante de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o componente prostamida compreender bima toprost fornecido em uma quantidade de aproximadamente
    0,1 % em peso a aproximadamente 90 % em peso do implante.
  14. 14. Implante de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado por o composto do componente prostamida ter a seguinte em radical selecionado do grupo composto de alum
    1, o Y é quil, halo, nitro, amino, tiol, hidróxi, alquilóxi, alPetição 870190019076, de 25/02/2019, pág. 6/19
    4/8 quilcarbóxi e alquila substituída por halo, em que o dito radical alquila compreende de um a seis átomos de carbono, o n é 0 ou um número inteiro de 1 a 3 e o R3 é =O, OH ou -O(CO)R6.
  15. 15. Implante de acordo com a reivindicação 14, ca- em que as linhas interrompidas indicam que a configuração α e os triângulos sólidos indicam a configuração β.
  16. 16. Implante de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por o composto ter a seguinte fórmula (IV):
    em que Y1 é Cl ou trifluorometila.
  17. 17. Implante de acordo com a reivindicação 16, ca- racterizado por o composto ter a seguinte fórmula (V):
    e os ésteres 9-, e/ou 11-, e/ou 15-, da mesma.
  18. 18. Implante de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a matriz compreender uma mistura de dois
    Petição 870190019076, de 25/02/2019, pág. 7/19
    5/8 polímeros biodegradáveis diferentes, cada polímero sendo selecionado do grupo composto do ácido poliláctico, poliácido glicólico, polilactídeo-co-glicolídeo, derivados do mesmo, e misturas dos mesmos.
  19. 19. Implante de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por a matriz compreender uma mistura de dois ácidos polilácticos diferentes.
  20. 20. Implante de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por a matriz compreender uma mistura de um ácido poliláctico e um polilactídeo-co-glicolídeo.
  21. 21. Implante de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a matriz compreender uma mistura de polímeros biodegradáveis diferentes, cada polímero biodegradável tendo uma viscosidade inerente diferente.
  22. 22. Implante de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a matriz compreender uma mistura de polímeros biodegradáveis diferentes, cada polímero tendo um peso molecular diferente.
  23. 23. Implante de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a matriz liberar o fármaco em uma taxa eficaz para manter a liberação de uma quantidade do componente prostamida do implante durante mais de um mês após a implantação é colocada no corpo vítreo do olho.
  24. 24. Implante de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o componente prostamida compreender bimatoprost, e a matriz libera o fármaco em uma taxa eficaz para manter a liberação de uma quantidade terapeuticamente eficaz de bimatoprost durante aproximadamente três meses.
  25. 25. Implante de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a quantidade terapeuticamente eficaz do componente prostamida ser uma quantidade eficaz de estiPetição 870190019076, de 25/02/2019, pág. 8/19
    6/8 mular o fluxo de humor aquoso no olho no qual implante é colocado.
  26. 26. Implante de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender, além do mesmo, um análogo de prostaglandina.
  27. 27. Implante de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por o análogo de prostaglandina ser unoprostona.
  28. 28. Implante de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender, além do mesmo, um fármaco que reduz a pressão intra-ocular que é diferente de um derivado da prostamida.
  29. 29. Implante de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o implante ser estruturado para ser colocado no corpo vítreo do olho.
  30. 30. Implante de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser formado por um processo de extrusão.
  31. 31. Método de fabricar um implante intra-ocular biodegradável caracterizado por compreender a etapa de: extrusão de uma mistura de um componente prostamida e um componente de polímero biodegradável para formar um material biodegradável que libera o fármaco em uma taxa eficaz para manter a liberação de uma quantidade do componente prostamida do implante em um olho no qual implante é colocado, no qual o componente prostamida compreende um composto que apresenta a fórmula I, como definida na reivindicação 1.
  32. 32. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por o componente prostamida compreender pelo menos um derivado prostamida selecionado do grupo composto de bimatoprost, sais do mesmo, e misturas dos mesmos.
    Petição 870190019076, de 25/02/2019, pág. 9/19
    7/8
  33. 33. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por o componente prostamida se compor essencialmente de bimatoprost.
  34. 34. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por compreender além disso uma etapa de misturar o componente prostamida com o componente de polímero antes da etapa de extrusão.
  35. 35. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por o componente prostamida e o componente de polímero estarem em uma forma de pó.
  36. 36. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por o componente de polímero compreender uma mistura de dois polímeros biodegradáveis diferentes, cada polímero selecionado do grupo composto do ácido poliláctico, poliácido glicólico, polilactídeo-co-glicolídeo, derivados do mesmo, e misturas dos mesmos.
  37. 37. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por o componente de polímero compreender uma mistura de dois polímeros biodegradáveis diferentes, cada polímero biodegradável tendo uma viscosidade inerente diferente.
  38. 38. Medicamento, que é um implante intra-ocular biodegradável, para o tratamento de uma condição ocular em um olho de um paciente pela colocação do implante intra-ocular biodegradável em um olho do paciente, caracterizado por o implante compreender um componente prostamida e uma matriz de polímero biodegradável que libera o fármaco em uma taxa eficaz para manter a liberação de uma quantidade do componente prostamida do implante para fornecer uma quantidade do componente prostamida eficaz de evitar ou reduzir um sintoma de uma condição ocular do olho, no qual o componente prostamida compreende um comPetição 870190019076, de 25/02/2019, pág. 10/19
    8/8 posto que apresenta a fórmula (I), como definida na reivindicação 1.
  39. 39. Medicamento de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por o medicamento ser eficaz para tratar o glaucoma.
  40. 40. Medicamento de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por a colocação do implante no olho ser eficaz para a redução da pressão intra-ocular no olho.
  41. 41. Medicamento de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por o implante ser colocado na parte posterior do olho.
  42. 42. Medicamento de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por o implante ser colocado no olho através da utilização de um trocar.
  43. 43. Medicamento de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por o implante ser colocado no olho através da utilização de uma seringa.
  44. 44. Medicamento de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por um agente terapêutico ser administrado ao paciente em adição ao componente prostamida.
  45. 45. Medicamento de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por o componente prostamida compreender pelo menos um composto da prostamida selecionado do grupo consistindo em bimatoprost, um derivado do mesmo, sais do mesmo, e misturas dos mesmos.
  46. 46. Medicamento de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por a colocação do implante no olho ser eficaz para o aumento de fluxo de humor aquoso.
  47. 47. Medicamento de acordo com a reivindicação 46, caracterizado por a liberação do componente prostamida ser eficaz por pelo menos duas semanas depois da colocação no olho.
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