KR20230017930A - 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 고체 형태 및 그 조성물 및 방법 - Google Patents

베르베린 우르소데옥시콜레이트의 고체 형태 및 그 조성물 및 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20230017930A
KR20230017930A KR1020197036227A KR20197036227A KR20230017930A KR 20230017930 A KR20230017930 A KR 20230017930A KR 1020197036227 A KR1020197036227 A KR 1020197036227A KR 20197036227 A KR20197036227 A KR 20197036227A KR 20230017930 A KR20230017930 A KR 20230017930A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
solid form
berberine ursodeoxycholate
xrpd
pattern
peaks
Prior art date
Application number
KR1020197036227A
Other languages
English (en)
Inventor
멩 유
리핑 리우
신샹 푸
Original Assignee
센젠 하이타이드 바이오파마슈티컬 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 센젠 하이타이드 바이오파마슈티컬 리미티드 filed Critical 센젠 하이타이드 바이오파마슈티컬 리미티드
Publication of KR20230017930A publication Critical patent/KR20230017930A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 일반적으로 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 고체 형태, 및 그 약학 조성물, 및 제조 방법 및 치료 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 대사 장애, 심장 질환, 신경퇴행성 질환 및 간 질환을 포함하는 다양한 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는데 유용한 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 고체 형태 및 그 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

베르베린 우르소데옥시콜레이트의 고체 형태 및 그 조성물 및 방법
본 출원은 2017년 5월 12일자로 출원된 중국 출원 제201710335467.5호에 대한 우선권의 이익을 주장하고, 그 내용은 그 전문이 참조에 의해 본원에 포함된다.
본 발명은 일반적으로 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 고체 형태, 및 약학 조성물 및 제조 방법 및 그 치료 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 대사 장애, 심장 질환, 신경퇴행성 질환 및 간 질환을 포함하는 다양한 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는데 유용한 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 고체 형태(예를 들면, 결정형 또는 무정형 형태) 및 그 약학 조성물에 관한 것이다.
다음과 같이 나타나는 화합물 베르베린 우르소데옥시콜레이트 "BBR-UDCA"가 WO 2016/015634A1(PCT/CN2015/085350, 2015년 7월 28일 출원, 우선일 2014년 7월 29일)에 개시되었고, 그 내용은 그 전문이 참조에 의해 본원에 포함된다.
Figure pct00001
베르베린 우르소데옥시콜레이트(BBR-UDCA)
거기에서는, 화합물의 제조가 화합물의 특정 이로운 생물학적 활성이 있었다고 개시되었다.
고체 형태는 의약의 적절한 제형의 개발에 특히 관련된다. 화합물이 임상 연구 또는 시판품에 사용될 경우, 존재하는 불순물이 원하지 않는 독성 효과를 생성할 수 있으므로, 고순도로 선택된 고체 형태를 갖는 화합물을 제조하는 프로세스를 갖는 것이 바람직하다. 임상 또는 안정성 연구 동안 고체 형태가 일정하게 유지되지 않을 경우, 사용 또는 연구되는 정확한 제형을 로트간에서 비교할 수 없다.
특정 고체 형태는 또한 향상된 열역학적 안정성을 나타낼 수 있거나 보다 쉽게 고순도로 대량으로 제조될 수 있고, 이에 따라 약학 제형에 포함시키는데 보다 적절하다. 활성 의약 성분의 서로 다른 고체 형태는 약물의 용해도, 용해율, 약동학 및 궁극적으로 환자에게서의 그 생체이용률 및 효능의 변화로 이어질 수 있다. 특정 고체 형태는, 서로 다른 격자 에너지로 인한 흡습성 경향의 감소, 여과성, 개선된 용해도, 및 향상된 용해 속도와 같은 다른 유리한 물성을 나타낼 수 있다.
따라서, 최종 제품이 그 바람직한 고체 형태로 있는 것을 보장하도록, 관심있는 각각의 조건 및 고체 형태가 변하게 되는 프로세스 하에서 어떤 고체 형태가 가장 안정한지를 알아내는 것이 약물 제조 프로세스의 설계에 중요하다. 제조 및 치료 용도에 적절한 바람직한 물리화학적 속성들을 갖는 신규한 고체 형태를 확인하는 것이 계속 필요하다.
본 발명은, 높은 안정성, 높은 결정도, 고순도, 낮은 흡습성, 유리한 용해 및/또는 유리한 역학적 속성들과 같은 하나 이상의 바람직한 속성들을 갖는 BBR-UDCA의 신규한 고체 형태(예를 들면, 결정형 형태)를 제공한다. 특히, 본원에 개시된 BBR-UDCA의 고체 형태는 임상 연구, 제품 제조 및 치료 용도에 적절한 개선된 물리 안정성 및/또는 물리화학적 속성들을 제공한다.
본원에 개시된 고체 형태는, 지방 간, 비알코올성 지방 간 질환, 비알코올성 지방간염, 담즙정체성 간 질환 또는 간의 이식편대숙주 질환과 같은 다양한 간 질환 또는 장애뿐만 아니라, 당뇨병, 당뇨 합병증, 이상지질혈증, 스타틴-불내증 환자의 이상지질혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 당뇨 이상지질혈증, 비만, 대사 증후군, 당뇨병 전증, 심장 질환, 신경퇴행성 질환, 근감소증, 근 위축증, 염증, 및 암과 같은 다양한 질환 또는 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 만성 바이러스 연관 간 질환 및 알코올-관련 간 질환에서 간 기능을 개선하는데 유용하다.
일 태양에서, 본 발명은, 일반적으로, Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 3.98, 7.06, 7.34, 7.93, 8.79, 9.47, 11.70, 11.94, 12.34, 12.55, 13.90, 14.17, 15.14, 15.50, 16.16, 16.54, 16.78, 17.53, 17.67, 18.23, 19.03, 19.98, 20.87, 21.13, 21.96, 23.49, 24.24, 24.97, 25.50, 26.63, 27.60, 28.06, 28.63, 29.40 및 30.49°(±0.2°)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2θ값들에서의 하나 이상의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 BBR-UDCA의 형태 A인 고체 형태에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은, 일반적으로, Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 7.39, 9.31, 12.41, 13.14, 14.37, 14.76, 15.53, 18.65, 21.79, 22.87, 25.27, 25.53 및 28.12°(±0.2°)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2θ값들에서의 하나 이상의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 BBR-UDCA의 형태 B인 고체 형태에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은, 일반적으로, Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 7.23, 10.42, 12.10, 13.37, 14.24, 14.48, 15.28, 15.95, 17.00, 18.17, 20.12, 21.77 및 25.47°(±0.2°)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2θ값들에서의 하나 이상의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 BBR-UDCA의 형태 C인 고체 형태에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은, 일반적으로, Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 4.24, 6.79, 8.50, 10.25, 11.50, 13.62, 14.74, 15.20, 17.92, 18.39, 22.91 및 25.73°(±0.2°)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2θ값들에서의 하나 이상의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 BBR-UDCA의 형태 D인 고체 형태에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은, 일반적으로, Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 8.59, 10.55, 11.36, 11.86, 12.46, 13.08, 13.38, 14.34, 15.57, 17.24, 17.72, 18.43, 19.66, 19.84, 20.35, 20.91, 21.36, 21.95, 23.21, 24.67, 25.04, 25.82, 26.12, 27.01, 27.84, 28.97, 30.35, 33.33, 34.54 및 36.06°(±0.2°)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2θ값들에서의 하나 이상의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 BBR-UDCA의 형태 E인 고체 형태에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은, 일반적으로, Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 13.05, 14.63 및 25.46°(±0.2°)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2θ값들에서의 하나 이상의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 BBR-UDCA의 형태 H인 고체 형태에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은, 일반적으로, Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 4.19, 7.64, 10.03, 13.32, 13.84, 14.83, 16.73, 22.73, 25.61 및 28.57°(±0.2°)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2θ값들에서의 하나 이상의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 BBR-UDCA의 형태 I인 고체 형태에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은, 일반적으로, Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 4.61, 6.32, 7.38, 8.22, 9.21, 10.57, 11.73, 12.13, 12.62, 12.96, 13.87, 14.55, 14.78, 15.81, 16.48, 17.69, 18.39, 19.01, 20.06, 21.25, 22.13, 23.20, 24.47, 24.89, 26.31, 27.98, 30.25 및 33.35°(±0.2°)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2θ값들에서의 하나 이상의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 BBR-UDCA의 형태 J인 고체 형태에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은, 일반적으로, Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 3.11, 5.01, 5.78, 7.26, 9.20, 10.10, 10.79, 11.65, 13.70, 14.59, 15.22, 16.19, 16.54, 17.05, 18.06, 18.68, 20.52, 21.09, 21.73, 22.49, 24.73, 25.42, 25.94 및 30.11°(±0.2°)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2θ값들에서의 하나 이상의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 BBR-UDCA의 형태 P인 고체 형태에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은, 일반적으로, Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 6.49, 7.16, 8.51, 10.21, 12.01, 13.13, 13.90, 14.42, 15.18, 15.57, 16.03, 16.45, 16.74, 17.08, 17.85, 18.39, 19.61, 20.43, 21.39, 21.70, 23.51 및 25.21°(±0.2°)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2θ값들에서의 하나 이상의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 BBR-UDCA의 형태 W인 고체 형태에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은, 일반적으로, Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 3.63, 6.61, 7.24, 10.49, 11.95, 13.51, 14.26, 14.54, 15.14, 16.01, 16.82, 18.28, 20.26, 21.08, 21.49, 21.90, 25.60, 26.40, 27.31, 29.34, 30.59, 31.01, 34.04, 34.68 및 36.91°(±0.2°)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2θ값들에서의 하나 이상의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 BBR-UDCA의 형태 X인 고체 형태에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 BBR-UDCA의 헤미-노나하이드레이트의 고체 형태에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 본원에 개시된 하나 이상의 고체 형태(예를 들면, 형태 A, B, C, D, E, H, I, J, P, W, 및 X 중 하나 이상)를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 본원에 개시된 둘 이상의 고체 형태(예를 들면, 형태 A, B, C, D, E, H, I, J, P, W, 및 X 중 둘 이상)를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 BBR-UDCA의 형태 A 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 BBR-UDCA의 형태 B 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 BBR-UDCA의 형태 C 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 BBR-UDCA의 형태 D 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 BBR-UDCA의 형태 E 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 BBR-UDCA의 형태 H 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 BBR-UDCA의 형태 I 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 BBR-UDCA의 형태 J 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 BBR-UDCA의 형태 P 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 BBR-UDCA의 형태 W 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 BBR-UDCA의 형태 X 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 본원에 개시된 약학 조성물을 포함하는 단위 제형에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은, 일반적으로, 본원에 개시된 약학 조성물의 치료적 유효량을 그 필요한 대상체에 투여하는 것을 포함하여, 대사 장애, 심장 질환, 신경퇴행성 질환, 또는 간 질환을 치료, 감소, 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은, 일반적으로, 지방 간, 비알코올성 지방 간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH), 담즙정체성 간 질환, 간의 이식편대숙주 질환, 원발 경화성 담관염, 만성 바이러스 연관 간 질환, 알코올-관련 간 질환에서 선택되는 하나 이상의 질환 또는 장애, 당뇨병 전증, 당뇨병, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨 이상지질혈증, 스타틴-불내증 환자의 이상지질혈증, 비만과 같은 대사 질환 또는 장애, 또는 인간을 포함하는 포유동물에서의 그 관련 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 감소시키는데 효과적인 본원에 개시된 약학 조성물 또는 본원에 개시된 단위 제형의 치료적 유효량을 그 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하여, 질환 또는 장애를 치료, 감소, 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 방법은, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 결정형 및/또는 무정형 형태와 수분활성도 약 0.4 초과인 유기 용매 및 H2O의 공용매의 혼합물을 형성하는 단계; 혼합물을 실온에서 교반하는 단계; 혼합물을 여과하여 필터 케이크를 얻는 단계; 필터 케이크를 증류수로 세척하는 단계; 및 물을 제거하여 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 얻는 단계를 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 B를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 방법은, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 결정형 및/또는 무정형 형태와 아세토니트릴/H2O의 혼합물을 형성하는 단계로, 상기 아세토니트릴:H2O(v/v)는 약 1:2 내지 약 2:1임; 및 아세토니트릴/H2O를 제거하도록 서서히 증발시켜, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 B를 얻는 단계를 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 C를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 방법은, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 결정형 및/또는 무정형 형태와 이소프로필 알코올/이소프로필 아세테이트의 혼합물을 형성하는 단계로, 상기 이소프로필 알코올:이소프로필 아세테이트(v/v)는 약 1:2 내지 약 2:1임; 및 이소프로필 알코올/이소프로필 아세테이트를 제거하도록 서서히 증발시켜, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 C를 얻는 단계를 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 D를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 방법은, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 결정형 및/또는 무정형 형태와 수분활성도 약 0.2 미만의 유기 용매/물 공용매 또는 유기 용매의 혼합물을 형성하는 단계; 혼합물을 실온에서 교반하는 단계; 및 혼합물을 여과하여, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 D를 얻는 단계를 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 E를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 방법은, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 제공하는 단계; 및 디클로로메탄 분위기 중에서 고체 증기 확산을 행하여, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 E를 얻는 단계를 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 H를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 방법은, 아세토니트릴/H2O에 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 결정형 및/또는 무정형 형태를 용해시키는 단계로, 상기 아세토니트릴:H2O(v/v)는 약 1:2 내지 약 2:1임; 아세토니트릴/H2O를 서서히 증발시키는 단계; 여과에 의해 침전물을 수집하는 단계; 얻어진 침전물을 약 100℃로 가열하는 단계; 및 가열된 침전물을 실온으로 냉각하여 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 H를 얻는 단계를 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 I를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 방법은, 테트라하이드로퓨란/H2O에 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 결정형 및/또는 무정형 형태를 용해시키는 단계 로, 상기 테트라하이드로퓨란:H2O(v/v)는 약 1:2 내지 약 2:1임; 테트라하이드로퓨란/H2O를 서서히 증발시키는 단계; 및 여과에 의해 침전물을 수집하여 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 I를 얻는 단계를 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 J를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 방법은, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 제공하는 단계; 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 N2 중에서 약 100℃로 가열하는 단계; 및 가열된 베르베린 우르소데옥시콜레이트를 N2 중에서 실온으로 냉각하여, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 J를 얻는 단계를 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 P를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 방법은, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 제공하는 단계; MeOH/메틸 에틸 케톤 또는 MeOH/methy tert-부틸 에테르 중에서 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 슬러리화하는 단계로, 상기 MeOH:메틸 에틸 케톤(v/v)은 약 1:8 내지 약 1:10이거나 MeOH:메틸 tert-부틸 에테르(v/v)는 약 50℃에서 약 1:8 내지 약 1:10임; 및 고체를 수집하여 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 P를 얻는 단계를 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 W를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 방법은, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 제공하는 단계; 시클로헥사논/n-부틸아세테이트 중에서 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 슬러리화하는 단계로, 상기 시클로헥사논:n-부틸아세테이트(v/v)는 실온에서 약 1:3 내지 약 1:5임; 및 고체를 수집하여 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 W를 얻는 단계를 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 X를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 방법은, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 제공하는 단계; n-부탄올에 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 용해시키는 단계; 실온에서 n-부탄올을 서서히 증발시키는 단계; 및 여과에 의해 침전물을 수집하여 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 X를 얻는 단계를 포함한다.
도 1은 BBR-UDCA의 형태 A의 XRPD 패턴의 실시형태를 나타내는 도면.
도 2는 BBR-UDCA의 형태 B의 XRPD 패턴의 실시형태를 나타내는 도면.
도 3은 BBR-UDCA의 형태 C의 XRPD 패턴의 실시형태를 나타내는 도면.
도 4는 BBR-UDCA의 형태 D의 XRPD 패턴의 실시형태를 나타내는 도면.
도 5는 BBR-UDCA의 형태 E의 XRPD 패턴의 실시형태를 나타내는 도면.
도 6은 BBR-UDCA의 형태 H의 XRPD 패턴의 실시형태를 나타내는 도면.
도 7은 BBR-UDCA의 형태 I의 XRPD 패턴의 실시형태를 나타내는 도면.
도 8은 BBR-UDCA의 형태 J의 XRPD 패턴의 실시형태를 나타내는 도면.
도 9는 BBR-UDCA의 형태 P의 XRPD 패턴의 실시형태를 나타내는 도면.
도 10은 BBR-UDCA의 형태 W의 XRPD 패턴의 실시형태를 나타내는 도면.
도 11은 BBR-UDCA의 형태 X의 XRPD 패턴의 실시형태를 나타내는 도면.
도 12는 BBR-UDCA의 형태 A 및 BBR-UDCA의 헤미-노나하이드레이트 단결정의 XRPD 패턴들의 오버레이를 나타내는 도면 .
도 13은 안정성 평가 후의 BBR-UDCA의 형태 A의 XRPD 패턴들의 오버레이를 나타내는 도면.
도 14는 안정성 평가 후의 BBR-UDCA의 형태 D의 XRPD 패턴들의 오버레이를 나타내는 도면.
도 15는 BBR-UDCA의 형태 A의 DVS 그래프의 실시형태를 나타내는 도면.
도 16은 DVS 테스트 전후의 BBR-UDCA의 형태 A의 XRPD 패턴들의 오버레이의 실시형태를 나타내는 도면.
도 17은 BBR-UDCA의 형태 D의 DVS 그래프의 실시형태를 나타내는 도면.
도 18은 용해도 테스트 후의 잔류 고체의 XRPD 패턴들의 오버레이를 나타내는 도면.
도 19는 BBR-UDCA의 단일 결정형 형태 A의 유닛 셀을 나타내는 도면.
도 20은 BBR-UDCA의 형태 B의 TGA/DSC 그래프의 실시형태를 나타내는 도면.
도 21은 BBR-UDCA의 형태 C의 TGA/DSC 그래프의 실시형태를 나타내는 도면.
도 22는 BBR-UDCA의 형태 D의 TGA/DSC 그래프의 실시형태를 나타내는 도면.
도 23은 BBR-UDCA의 형태 H의 TGA/DSC 그래프의 실시형태를 나타내는 도면.
도 24는 BBR-UDCA의 형태 I의 TGA/DSC 그래프의 실시형태를 나타내는 도면.
도 25는 BBR-UDCA의 형태 P의 TGA/DSC 그래프의 실시형태를 나타내는 도면.
도 26은 BBR-UDCA의 형태 W의 TGA/DSC 그래프의 실시형태를 나타내는 도면.
도 27은 BBR-UDCA의 형태 X의 TGA/DSC 그래프의 실시형태를 나타내는 도면.
도 28은 BBR-UDCA의 형태 A의 TGA 그래프의 실시형태를 나타내는 도면.
도 29는 BBR-UDCA의 단일 결정형 형태 A의 현미경 사진의 실시형태를 나타내는 도면.
도 30은 BBR-UDCA의 형태 A(하부) 및 BBR-UDCA의 형태 B(상부)의 1H NMR 스펙트럼의 실시형태를 나타내는 도면.
도 31은 BBR-UDCA의 형태 A(하부) 및 BBR-UDCA의 형태 C(상부)의 1H NMR 스펙트럼의 실시형태를 나타내는 도면.
도 32는 BBR-UDCA의 형태 A(하부) 및 BBR-UDCA의 형태 H(상부)의 1H NMR 스펙트럼의 실시형태를 나타내는 도면.
도 33은 BBR-UDCA의 형태 A(하부) 및 BBR-UDCA의 형태 I(상부)의 1H NMR 스펙트럼의 실시형태를 나타내는 도면.
도 34는 BBR-UDCA의 형태 W의 1H NMR 스펙트럼의 실시형태를 나타내는 도면.
도 35는 BBR-UDCA의 형태 X의 1H NMR 스펙트럼의 실시형태를 나타내는 도면.
정의
본원에서 사용되는 용어들은 그들의 통상적인 의미를 갖고 이러한 용어들의 의미는 그 각각의 경우에 독립적이다. 그럼에도 달리 언급되지 않는 한, 다음 정의는 명세서 및 특허청구범위 전반에 걸쳐 적용된다.
X-선 회절 피크 위치들과 관련하여 본원에서 사용하는 용어 "본질적으로 동일한"은 전형적인 피크 위치 및 강도 변동성이 고려됨을 의미한다. 예를 들면, 당업자는, 피크 위치들(2θ)은, 회절을 측정하는데 사용되는 장치에서뿐만 아니라, 전형적으로 0.1 내지 0.2도 크기의 일부 변동성을 나타낼 것임을 이해할 것이다. 또한, 당업자는, 상대 피크 강도는 장치간 변동성뿐만 아니라 결정도, 바람직한 배향, 제조된 시료 표면, 및 당업자에게 주지인 다른 요인들로 인한 변동성을 나타낼 것이고, 질적 측도로서만 간주되어야 함을 이해할 것이다. 마찬가지로, DSC(시차 주사 열량측정법)와 관련하여 본원에서 사용하는 "본질적으로 동일한"은 당업자에게 주지인 이들 분석 기술과 연관된 변동성을 또한 내포하는 것을 의도한다.
본원에서 사용하는 용어 "안정한"은, 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위해 그 제조, 검출, 회수, 정제, 및 사용을 허용하는 조건 하일 경우에 실질적으로 변하지 않는 화합물을 말한다. 일부 실시형태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실현 가능한 화합물은, 40 ℃ 이하의 온도에서, 수분 또는 다른 화학적으로 반응 조건 없이, 적어도 1주일, 바람직하게는 적어도 1개월, 보다 바람직하게는 적어도 6개월, 보다 더 바람직하게는 적어도 1년 유지될 경우, 실질적으로 변하지 않는 것이다.
본원에서 사용하는 용어 "용매화물"은 결정 구조 내에 포함된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 결정 고체 부가물을 말한다. 용매가 약물에 단단히 결합될 경우, 결과적인 복합체는 습도에 독립적인 잘 정의된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 용매가 약하게 결합될 경우, 용매 함유량은 습도 및 건조 조건에 의존할 것이다. 이러한 경우에, 복합체는 종종 비화학량론적일 것이다. 포함된 용매가 물일 경우, 이러한 부가물은 "수화물"이라고 한다. 따라서, 용어 "수화물"는 약물 물질 및 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 물을 포함하는 용매화물을 말한다.
본 발명의 화합물을, 그 제조에 후속하여, 바람직하게는 단리 및 정제하여, 95중량% 이상의 양을 함유하는 조성물을 얻고, 이어서 본원에 기술된 바와 같이 사용 또는 제형화한다. 특정 실시형태들에서, 본 발명의 화합물은 순도 99% 초과이다. 특정 결정형 또는 무정형 형태와 관련하여 본원에서 사용하는 용어 "실질적으로 순수한"은, 결정형 또는 무정형 형태가 화합물의 임의의 다른 물리적 형태의 10중량% 미만, 바람직하게는 5중량% 미만, 보다 바람직하게는 3중량% 미만, 보다 더 바람직하게는 1중량% 미만을 포함함을 의미한다.
본원에서 사용하는 용어 "결정"은 3차원 차수를 나타내는 임의의 고체 물질을 말하며, 이는 무정형 고체 물질과 달리, 날카롭게 정의되는 피크들을 갖는 뚜렷한 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 준다.
본원에서 사용하는 용어 "무정형"은 3차원의 차수가 결여된 임의의 고체 물질을 말한다. 일부 예에서, 무정형 고체는 XRPD(분말 x-선 회절) 결정학, ssNMR(고체 상태의 핵 자기 공명) 분광학, DSC(시차 주사 열량측정법), 또는 이들 기술의 일부 조합을 포함하는 공지된 기술을 특징으로 할 수 있다. 무정형 고체는, 전형적으로 하나 또는 두 개의 넓은 피크들(즉, 베이스 폭이 약 5°2θ 이상인 피크들)로 구성된 확산 XRPD 패턴들을 제공한다.
본원에서 사용하는 용어 "다형체"는 서로 다른 결정형 형태의 동일한 화합물을 말하고, 제한이 아닌 예시로서, 수화물(예를 들면, 결정 구조로 존재하는 결합수) 및 동일한 화합물의 용매화물(예를 들면, 물 이외의 결합 용매)을 포함하는 다른 고체상 분자 형태를 포함한다.
본원에서 사용하는 용어 "X-선 분말 회절 패턴" 또는 "XRPD 패턴"은 실험적으로 관찰되는 디프랙토그램 또는 그로부터 유래되는 파라미터들을 말한다. X-선 분말 회절 패턴들은 피크 위치(횡축) 및 피크 강도(종축)를 특징으로 한다.
본원에서 사용하는 용어 "2 세타값" 또는 "2θ"는 X-선 회절 실험의 실험적 설정에 의거하는 도(degree)의 피크 위치를 말하고 회절 패턴들의 일반적인 횡축 유닛이다. 실험적 설정은, 입사 빔이 특정 격자 평면과 각도 세타(θ)를 형성할 때 반사가 회절되면, 반사 빔은 각도 2세타(2θ)로 기록될 필요가 있다. 본원에서 특정 고체 형태에 대한 특정 2θ값들이라 함은 본원에 기술된 X-선 회절 실험 조건을 이용하여 측정되는 2θ값들(도)을 의미하는 것을 의도함을 이해해야 한다. 예를 들면, 본원에 기술된 Cu Kα(파장:λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)가 방사선의 소스로서 사용되었다.
본원에서 사용하는 용어 활성제의 "유효량"은 원하는 생물학적 반응을 이끌어 내기에 충분한 양을 말한다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 유효량은 원하는 생물학적 엔드포인트, 화합물의 약동학, 치료되는 질환, 투여 방식, 및 환자와 같은 요인들에 의존하여 달라질 수 있다.
본원에서 사용하는 용어 "질환 또는 장애의 치료, 감소 또는 예방"는 발생 전 또는 후 이러한 질병을 개선하는 것을 말한다. 동등한 미처리 대조군과 비교하여, 이러한 감소 또는 예방 정도는 임의의 표준 기술에 의한 측정 시 적어도 5%, 10%, 20%, 40%, 50%, 60%, 80%, 90%, 95%, 또는 100%이다.
본원에서 사용하는 용어 "약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제"는, 하나의 기관 또는 신체의 일부로부터 또 다른 기관 또는 신체의 일부로 대상 약학 제제를 운반 또는 수송하는데 관련된 액체 또는 고체 필러, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 말한다. 각각의 캐리어는 제형의 다른 성분과 혼화 가능하고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 약학적으로-허용 가능한 캐리어로서 기능할 수 있는 물질의 일부 예는, 락토스, 글루코스 및 슈크로스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스, 및 그 유도체; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화 알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 발열원이 없는 물; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알코올; 포스페이트 완충 용액; 및 약학 제형에 채용된 다른 비독성 혼화성 물질을 포함한다. 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 스테아레이트, 및 폴리에틸렌 옥사이드-폴리프로필렌 옥사이드 공중합체와 같은 습윤제, 유화제 및 윤활제뿐만 아니라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 방부제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
본원에서 사용하는 "충분한 양"은, 단독 또는 또 다른 치료 요법과 조합하여 임상적으로 관련된 방식으로 당뇨병과 같은 대사 장애를 치료, 예방, 또는 감소시키는데 필요한 화합물의 양을 말한다. 질병의 치료 처리를 위해 본 발명을 실시하는데 사용되는 활성 화합물의 충분한 양은, 포유동물 또는 환자의 투여 방식, 나이, 체중, 및 전반적 건강에 따라 달라진다. 궁극적으로, 처방자는 적절한 양 및 용량 요법을 결정할 것이다. 추가적으로, 유효량은, 규제 기관(예를 들면, U.S. 식품의약국)에 의해 결정 및 승인된 환자의 치료에 안전하고 효과적인 화합물의 양일 수 있다.
본원에서 사용하는 "저용량"은, 임의의 인간 질환 또는 질병의 치료를 위해 주어진 투여 경로에 대해 제형화된 특정 화합물의 최저 표준 권장 용량보다 적어도 5%(예를 들면, 적어도 10%, 20%, 50%, 80%, 90%, 또는 심지어 95%) 적은 것을 말한다. 예를 들면, 글루코스 레벨을 줄이고 흡입에 의한 투여를 위해 제형화된 제제의 저용량은 경구 투여를 위해 제형화된 동일한 제제의 저용량과는 다를 것이다.
본원에서 사용하는 "고용량"은, 임의의 인간 질환 또는 질병의 치료를 위한 특정 화합물의 최고 표준 권장 용량보다 적어도 5%(예를 들면, 적어도 10%, 20%, 50%, 100%, 200%, 또는 심지어 300%) 큰 것을 의미한다.
본원에서 사용하는 용어 "대상체"는, 제한이 아닌 예시로서 특정 치료의 수용체가 되는 인간, 비인간 영장류, 설치류 등을 포함하는 임의의 동물(예를 들면, 포유동물)을 말한다. 전형적으로, 용어들 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 인간 대상체와 관련하여 상호 교환 가능하게 사용된다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은, 높은 안정성, 높은 결정도, 고순도, 낮은 흡습성, 유리한 용해 및/또는 유리한 역학적 속성들과 같은 하나 이상의 바람직한 속성들을 갖는 베르베린 우르소데옥시콜레이트(BBR-UDCA)의 신규한 고체 형태(예를 들면, 결정형 형태)의 예기치 않은 발견에 부분적으로 의거한다. 특히, 본원에 개시된 BBR-UDCA의 고체 형태는 임상 연구, 제품 제조 및 치료 용도에 적절한 개선된 물리적 안정성 및/또는 물리화학적 속성들을 제공한다.
BBR-UDCA의 다수의 고체 형태가 확인되었음과 함께, 각각의 고체 형태는, 제한이 아닌 예시로서, XRPD(분말 x-선 회절 pattern) 피크들 또는 둘 이상 피크들의 조합들; TGA(열 중량 분석); DSC(시차 주사 열량측정법); DVS(증기 흡착 분석); PLM(편광 현미경); HPLC(고성능 단결정 X-선 회절토그래피); 및 NMR(핵자기 공명)와 같은 서로 다른 분석 파라미터들에 의해 단독으로 또는 조합하여 고유하게 확인될 수 있다.
본원에 개시된 화합물, 약학 조성물 및 방법에 의해 치료 및/또는 예방될 수 있는 질환 및 장애는 당뇨병, 당뇨 합병증, 이상지질혈증, 스타틴-불내증 환자의 이상지질혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 당뇨 이상지질혈증, 비만, 대사 증후군, 당뇨병 전증, 아테롬성 동맥경화증, 심장 질환, 신경퇴행성 질환, 근감소증, 근 위축증, 염증, 암과 같은 질환 및 장애 및 지방 간, 비알코올성 지방 간 질환, 비알코올성 지방간염, 담즙정체성 간 질환 또는 간의 이식편대숙주 질환과 같은 간 질환 및 질병을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 만성 바이러스 연관 간 질환 및 알코올-관련 간 질환에서 간 기능을 개선하는데 유용하다.
일 태양에서, 본 발명은, 일반적으로, Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 3.98, 7.06, 7.34, 7.93, 8.79, 9.47, 11.70, 11.94, 12.34, 12.55, 13.90, 14.17, 15.14, 15.50, 16.16, 16.54, 16.78, 17.53, 17.67, 18.23, 19.03, 19.98, 20.87, 21.13, 21.96, 23.49, 24.24, 24.97, 25.50, 26.63, 27.60, 28.06, 28.63, 29.40 및 30.49°(±0.2°)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2θ값들에서의 하나 이상의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 BBR-UDCA의 형태 A인 고체 형태에 관한 것이다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 A)는 3.98, 7.06, 7.34, 8.79 및 16.54°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 A)는 3.98, 7.06, 7.34, 8.79, 9.47, 11.94, 13.90, 14.17, 15.50, 16.16, 16.54, 16.78 및 17.67°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 A)는 3.98, 7.06, 7.34, 7.93, 8.79, 9.47, 11.70, 11.94, 12.34, 12.55, 13.90, 14.17, 15.14, 15.50, 16.16, 16.54, 16.78, 17.53, 17.67, 18.23, 19.03, 19.98, 20.87, 21.13, 21.96, 23.49, 24.24, 24.97, 25.50, 26.63, 27.60, 28.06, 28.63, 29.40 및 30.49°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 A)는 BBR-UDCA의 수화물이다. 특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 A)는 BBR-UDCA의 헤미-노나하이드레이트이다.
Figure pct00002
베르베린 우르소데옥시콜레이트(BBR-UDCA)의 헤미-노나하이드레이트
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 A)는 결정이다. 특정 실시형태들에서, 결정형 형태는 단사정계 및 P21 공간 그룹을 특징으로 한다. 결정형 형태의 특정 실시형태들에서, 각각의 유닛 셀은 2개의 비대칭 유닛을 포함하고, 비대칭 유닛마다 2개의 BBR 양이온, 2개의 UDCA 음이온 및 9개의 H2O 분자가 있고, 유닛 셀마다 4개의 BBR 양이온, 4개의 UDCA 음이온 및 18개의 H2O 분자가 있다(도 19).
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 A)는 도 1에 제시된 것과 본질적으로 동일한 회절 각도들 2θ에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 A)는 순도 70% 이상을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 A)는 순도 95% 이상을 특징으로 한다.
다른 태양에서, 본 발명은, 일반적으로, Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 7.39, 9.31, 12.41, 13.14, 14.37, 14.76, 15.53, 18.65, 21.79, 22.87, 25.27, 25.53 및 28.12°(±0.2°)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2θ값들에서의 하나 이상의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 BBR-UDCA의 형태 B인 고체 형태에 관한 것이다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 B)는 9.31, 12.41, 15.53, 18.65, 21.79, 22.87, 및 25.53°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 B)는 7.39, 9.31, 12.41, 13.14, 14.37, 14.76, 15.53, 18.65, 21.79, 22.87, 25.27, 25.53 및 28.12°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 B)는 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 수화물이다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 B)는 도 2에 제시된 것과 본질적으로 동일한 회절 각도들 2θ에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 B)는 약 78.1 ℃(개시 온도)에서의 흡열 및 약 91.2 ℃(개시 온도(onset temperature))에서의 흡열을 포함하는 DSC(시차 주사 열량측정법) 곡선을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 B)는 도 20에 제시된 것과 본질적으로 동일한 DSC(시차 주사 열량측정법) 곡선을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 B)는 순도 70% 이상을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 B)는 순도 95% 이상을 특징으로 한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은, 일반적으로, Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 7.23, 10.42, 12.10, 13.37, 14.24, 14.48, 15.28, 15.95, 17.00, 18.17, 20.12, 21.77 및 25.47°(±0.2°)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2θ값들에서의 하나 이상의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 BBR-UDCA의 형태 C인 고체 형태에 관한 것이다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 C)는 7.23, 12.10, 13.37, 15.28, 18.17 및 21.77°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 C)는 7.23, 10.42, 12.10, 13.37, 14.24, 14.48, 15.28, 15.95, 17.00, 18.17, 20.12, 21.77 및 25.47°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 C)는 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 수화물이다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 C)는 도 3에 제시된 것과 본질적으로 동일한 회절 각도들 2θ에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 C)는 약 68.4 ℃(개시 온도)에서의 흡열 및 약 183.3 ℃(개시 온도)에서의 흡열을 포함하는 DSC(시차 주사 열량측정법) 곡선을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 C)는 도 21에 제시된 것과 본질적으로 동일한 DSC(시차 주사 열량측정법) 곡선을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 C)는 순도 70% 이상을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 C)는 순도 95% 이상을 특징으로 한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은, 일반적으로, Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 4.24, 6.79, 8.50, 10.25, 11.50, 13.62, 14.74, 15.20, 17.92, 18.39, 22.91 및 25.73°(±0.2°)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2θ값들에서의 하나 이상의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 BBR-UDCA의 형태 D인 고체 형태에 관한 것이다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 D)는 4.24, 6.79, 8.50, 13.62 및 15.20°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 D)는 4.24, 6.79, 8.50, 10.25, 11.50, 13.62, 14.74, 15.20, 17.92 및 25.73°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 D)는 4.24, 6.79, 8.50, 10.25, 11.50, 13.62, 14.74, 15.20, 17.92, 18.39, 22.91 및 25.73°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 D)는 무수 베르베린 우르소데옥시콜레이트이다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 D)는 결정이다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 D)는 도 4에 제시된 것과 본질적으로 동일한 회절 각도들 2θ에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 D)는 약 185.2 ℃(개시 온도)에서의 흡열을 포함하는 DSC(시차 주사 열량측정법) 곡선을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 D)는 도 22에 제시된 것과 본질적으로 동일한 DSC(시차 주사 열량측정법) 곡선을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 D)는 순도 70% 이상을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 D)는 순도 95% 이상을 특징으로 한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은, 일반적으로, Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 8.59, 10.55, 11.36, 11.86, 12.46, 13.08, 13.38, 14.34, 15.57, 17.24, 17.72, 18.43, 19.66, 19.84, 20.35, 20.91, 21.36, 21.95, 23.21, 24.67, 25.04, 25.82, 26.12, 27.01, 27.84, 28.97, 30.35, 33.33, 34.54 및 36.06°(±0.2°)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2θ값들에서의 하나 이상의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 BBR-UDCA의 형태 E인 고체 형태에 관한 것이다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 E)는 11.36, 17.24, 17.72 및 20.91°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 E)는 10.55, 11.36, 12.46, 13.08, 13.38, 14.34, 17.24, 17.72, 19.66, 19.84, 20.35, 20.91, 21.36 및 21.95°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 E)는 Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 8.59, 10.55, 11.36, 11.86, 12.46, 13.08, 13.38, 14.34, 15.57, 17.24, 17.72, 18.43, 19.66, 19.84, 20.35, 20.91, 21.36, 21.95, 23.21, 24.67, 25.04, 25.82, 26.12, 27.01, 27.84, 28.97, 30.35, 33.33, 34.54 및 36.06°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 E)는 결정이다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 E)는 도 5에 제시된 것과 본질적으로 동일한 회절 각도들 2θ에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 E)는 순도 70% 이상을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 E)는 순도 95% 이상을 특징으로 한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은, 일반적으로, Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 13.05, 14.63 및 25.46°(±0.2°)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2θ값들에서의 하나 이상의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 BBR-UDCA의 형태 H인 고체 형태에 관한 것이다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 H)는 13.05, 14.63 및 25.46°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 H)는 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 수화물이다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 H)는 도 6에 제시된 것과 본질적으로 동일한 회절 각도들 2θ에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 H)는 약 97.1 ℃(피크 온도)에서의 흡열 및 약 138.3 ℃(개시 온도)에서의 흡열을 포함하는 DSC(시차 주사 열량측정법) 곡선을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 H)는 도 23에 제시된 것과 본질적으로 동일한 DSC(시차 주사 열량측정법) 곡선을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 H)는 순도 70% 이상을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 H)는 순도 95% 이상을 특징으로 한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은, 일반적으로, Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 4.19, 7.64, 10.03, 13.32, 13.84, 14.83, 16.73, 22.73, 25.61 및 28.57°(±0.2°)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2θ값들에서의 하나 이상의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 BBR-UDCA의 형태 I인 고체 형태에 관한 것이다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 I)는 7.64, 10.03, 13.32, 16.73 및 22.73°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 I)는 4.19, 7.64, 10.03, 13.32, 13.84, 14.83, 16.73, 22.73, 25.61 및 28.57°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 I)는 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 수화물이다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 I)는 도 7에 제시된 것과 본질적으로 동일한 회절 각도들 2θ에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 I)는 약 56.2 ℃(개시 온도)에서의 흡열 및 약 79.6 ℃(개시 온도)에서의 흡열을 포함하는 DSC(시차 주사 열량측정법) 곡선을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 I)는 도 24에 제시된 것과 본질적으로 동일한 DSC(시차 주사 열량측정법) 곡선을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 I)는 순도 70% 이상을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 I)는 순도 95% 이상을 특징으로 한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은, 일반적으로, Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 4.61, 6.32, 7.38, 8.22, 9.21, 10.57, 11.73, 12.13, 12.62, 12.96, 13.87, 14.55, 14.78, 15.81, 16.48, 17.69, 18.39, 19.01, 20.06, 21.25, 22.13, 23.20, 24.47, 24.89, 26.31, 27.98, 30.25 및 33.35°(±0.2°)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2θ값들에서의 하나 이상의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 BBR-UDCA의 형태 J인 고체 형태에 관한 것이다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 J)는 4.61, 10.57, 14.78, 19.01 및 26.31°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 J)는 4.61, 7.38, 8.22, 9.21, 10.57, 14.55, 14.78, 16.48, 17.69, 19.01, 20.06, 24.47 및 26.31°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 J)는 4.61, 6.32, 7.38, 8.22, 9.21, 10.57, 11.73, 12.13, 12.62, 12.96, 13.87, 14.55, 14.78, 15.81, 16.48, 17.69, 18.39, 19.01, 20.06, 21.25, 22.13, 23.20, 24.47, 24.89, 26.31, 27.98, 30.25 및 33.35°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 J)는 무수 베르베린 우르소데옥시콜레이트이다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 J)는 도 8에 제시된 것과 본질적으로 동일한 회절 각도들 2θ에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 J)는 순도 70% 이상을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 J)는 순도 95% 이상을 특징으로 한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은, 일반적으로, Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 3.11, 5.01, 5.78, 7.26, 9.20, 10.10, 10.79, 11.65, 13.70, 14.59, 15.22, 16.19, 16.54, 17.05, 18.06, 18.68, 20.52, 21.09, 21.73, 22.49, 24.73, 25.42, 25.94 및 30.11°(±0.2°)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2θ값들에서의 하나 이상의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 BBR-UDCA의 형태 P인 고체 형태에 관한 것이다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 P)는 5.01, 5.78, 11.65, 17.05, 18.68 및 20.52°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 P)는 5.01, 5.78, 7.26, 9.20, 10.10, 10.79, 11.65, 13.70, 14.59, 15.22, 16.19, 16.54, 17.05, 18.68, 20.52 및 25.94°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 P)는 3.11, 5.01, 5.78, 7.26, 9.20, 10.10, 10.79, 11.65, 13.70, 14.59, 15.22, 16.19, 16.54, 17.05, 18.06, 18.68, 20.52, 21.09, 21.73, 22.49, 24.73, 25.42, 25.94 및 30.11°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 P)는 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 수화물이다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 P)는 도 9에 제시된 것과 본질적으로 동일한 회절 각도들 2θ에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 P)는 약 100.3 ℃(피크 온도)에서의 흡열, 약 122.5 ℃(피크 온도)에서의 흡열 및 약 168.7 ℃(피크 온도)에서의 흡열을 포함하는 DSC(시차 주사 열량측정법) 곡선을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 P)는 도 25에 제시된 것과 본질적으로 동일한 DSC(시차 주사 열량측정법) 곡선을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 P)는 순도 70% 이상을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 P)는 순도 95% 이상을 특징으로 한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은, 일반적으로, Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 6.49, 7.16, 8.51, 10.21, 12.01, 13.13, 13.90, 14.42, 15.18, 15.57, 16.03, 16.45, 16.74, 17.08, 17.85, 18.39, 19.61, 20.43, 21.39, 21.70, 23.51 및 25.21°(±0.2°)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2θ값들에서의 하나 이상의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 BBR-UDCA의 형태 W인 고체 형태에 관한 것이다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 W)는 6.49, 7.16, 12.01, 13.13, 15.18, 16.45, 17.85, 21.39 및 25.21°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 W)는 6.49, 7.16, 8.51, 10.21, 12.01, 13.13, 13.90, 14.42, 15.18, 15.57, 16.03, 16.45, 16.74, 17.08, 17.85, 18.39, 19.61, 20.43, 21.39, 21.70, 23.51 및 25.21°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 W)는 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 수화물이다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 W)는 도 10에 제시된 것과 본질적으로 동일한 회절 각도들 2θ에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 W)는 약 82.1℃(피크 온도)에서의 흡열 및 약 106.4 ℃(피크 온도)에서의 흡열을 포함하는 DSC(시차 주사 열량측정법) 곡선을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 W)는 도 26에 제시된 것과 본질적으로 동일한 DSC(시차 주사 열량측정법) 곡선을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 W)는 순도 70% 이상을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 W)는 순도 95% 이상을 특징으로 한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은, 일반적으로, Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 3.63, 6.61, 7.24, 10.49, 11.95, 13.51, 14.26, 14.54, 15.14, 16.01, 16.82, 18.28, 20.26, 21.08, 21.49, 21.90, 25.60, 26.40, 27.31, 29.34, 30.59, 31.01, 34.04, 34.68 및 36.91°(±0.2°)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2θ값들에서의 하나 이상의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 BBR-UDCA의 형태 X인 고체 형태에 관한 것이다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 X)는 3.63, 7.24, 11.95, 13.51, 14.54, 15.14, 18.28, 21.90 및 25.60°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 X)는 3.63, 6.61, 7.24, 10.49, 11.95, 13.51, 14.26, 14.54, 15.14, 16.01, 16.82, 18.28, 20.26, 21.08, 21.49, 21.90, 25.60, 26.40, 27.31, 29.34, 30.59, 31.01, 34.04, 34.68 및 36.91°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 X)는 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 수화물이다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 X)는 도 11에 제시된 것과 본질적으로 동일한 회절 각도들 2θ에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 X)는 약 86.7℃ (피크 온도)에서의 흡열 및 약 189.1℃(피크 온도)에서의 흡열을 포함하는 DSC(시차 주사 열량측정법) 곡선을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 X)는 도 27에 제시된 것과 본질적으로 동일한 DSC(시차 주사 열량측정법) 곡선을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 X)는 순도 70% 이상을 특징으로 한다.
특정 실시형태들에서, 고체 형태(BBR-UDCA의 형태 X)는 순도 95% 이상을 특징으로 한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 헤미-노나하이드레이트의 고체 형태에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 본원에 개시된 하나 이상의 고체 형태(예를 들면, 형태 A, B, C, D, E, H, I, J, P, W, 및 X 중 하나 이상)를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 본원에 개시된 둘 이상의 고체 형태(예를 들면, 형태 A, B, C, D, E, H, I, J, P, W, 및 X 중 둘 이상)를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본원에 개시된 하나 이상(또는 둘 이상)의 고체 형태를 포함하는 조성물은 필요에 따라 추가 제제들을 포함할 수 있다.
특정 실시형태들에서, 조성물은, 베르베린 우르소데옥시콜레이트에 더하여, 하나 이상의 다른 치료적으로 효과적인 제제들을 더 포함한다.
특정 실시형태들에서, 조성물은 비타민 D, 비타민 C, 비타민 E, 비타민 B12, 비타민 A, 벤포티아민, 크롬 피콜리네이트 및 바나듐으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 제제들을 더 포함한다.
특정 실시형태들에서, 조성물은 오메가-3 지방산, S-아데노실메티오닌, N-아세틸 시스테인, 실리마린, 폴리에닐포스파티딜콜린, 및 레스베라트롤로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 제제들을 더 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 BBR-UDCA의 형태 A 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 BBR-UDCA의 형태 B 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 BBR-UDCA의 형태 C 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 BBR-UDCA의 형태 D 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 BBR-UDCA의 형태 E 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 BBR-UDCA의 형태 H 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 BBR-UDCA의 형태 I 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 BBR-UDCA의 형태 J 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 BBR-UDCA의 형태 P 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 BBR-UDCA의 형태 W 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 BBR-UDCA의 형태 X 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
특정 실시형태들에서, 약학 조성물은 본원에 개시된 하나 이상의 고체 형태(예를 들면, 형태 A, B, C, D, E, H, I, J, P, W, 및 X 중 하나 이상)를 포함한다.
특정 실시형태들에서, 약학 조성물은 본원에 개시된 둘 이상의 고체 형태(예를 들면, 형태 A, B, C, D, E, H, I, J, P, W, 및 X 중 둘 이상)를 포함한다.
특정 실시형태들에서, 약학 조성물은, 베르베린 우르소데옥시콜레이트에 더하여, 하나 이상의 다른 치료적으로 효과적인 제제들을 더 포함한다.
특정 실시형태들에서, 본 발명의 약학 조성물은 비타민 D, 비타민 C, 비타민 E, 비타민 B12, 비타민 A, 벤포티아민, 크롬 피콜리네이트 및 바나듐으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 제제들을 더 포함한다.
특정 실시형태들에서, 본 발명의 약학 조성물은 오메가-3 지방산, S-아데노실메티오닌, N-아세틸 시스테인, 실리마린, 폴리에닐포스파티딜콜린, 및 레스베라트롤로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 제제들을 더 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 본원에 개시된 약학 조성물을 포함하는 단위 제형에 관한 것이다.
특정 실시형태들에서, 단위 제형은 경구 투여 제형이다.
임의의 적절한 제형이 사용될 수 있다. 특정 실시형태들에서, 단위 제형은 태블릿이다. 특정 실시형태들에서, 단위 제형은 캡슐이다. 특정 실시형태들에서, 단위 제형은 특정 볼륨의 현탁액이다.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 본원에 개시된 BBR-UDCA의 고체 형태 또는 약학 조성물 중 어느 하나를 포함하는 태블릿을 제공한다. 예를 들면, 일 실시형태에서, 태블릿은 약 1 내지 약 1,000mg의 BBR-UDCA의 고체 형태(예를 들면, 형태 A, B, C, D, E, H, I, J, P, W, 및 X 중 하나 이상)를 포함한다. 또한, 예를 들면, 태블릿은 약 50 내지 약 500mg의 BBR-UDCA의 고체 형태(예를 들면, 형태 A, B, C, D, E, H, I, J, P, W, 및 X 중 하나 이상)를 포함한다. 또한, 예를 들면, 태블릿은 약 500 내지 1,000mg의 BBR-UDCA의 고체 형태(예를 들면, 형태 A, B, C, D, E, H, I, J, P, W, 및 X 중 하나 이상)를 포함한다. 또한, 예를 들면, 태블릿은 약 50mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 350mg, 또는 약 400mg, 약 450mg, 약 500mg, 약 550mg, 약 600mg, 약 650mg, 약 700mg, 약 750mg, 약 800mg, 약 850mg, 약 900mg, 약 950mg, 약 1,000mg의 BBR-UDCA의 고체 형태(예를 들면, 형태 A, B, C, D, E, H, I, J, P, W, 및 X 중 하나 이상)를 포함한다.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 본원에 개시된 BBR-UDCA의 고체 형태 또는 약학 조성물 중 어느 하나를 포함하는 연질 젤라틴 캡슐을 제공한다. 예를 들면, 일 실시형태에서, 연질 젤라틴 캡슐은 약 1 내지 약 1,000mg의 BBR-UDCA의 고체 형태(예를 들면, 형태 A, B, C, D, E, H, I, J, P, W, 및 X 중 하나 이상)를 포함한다. 또한, 예를 들면, 연질 젤라틴 캡슐은 약 50 내지 약 500mg의 BBR-UDCA의 고체 형태(예를 들면, 형태 A, B, C, D, E, H, I, J, P, W, 및 X 중 하나 이상)를 포함한다. 또한, 예를 들면, 연질 젤라틴 캡슐은 약 500 내지 1,000mg의 BBR-UDCA의 고체 형태(예를 들면, 형태 A, B, C, D, E, H, I, J, P, W, 및 X 중 하나 이상)를 포함한다. 또한, 예를 들면, 연질 젤라틴 캡슐은 약 50mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 350mg, 또는 약 400mg, 약 450mg, 약 500mg, 약 550mg, 약 600mg, 약 650mg, 약 700mg, 약 750mg, 약 800mg, 약 850mg, 약 900mg, 약 950mg, 약 1,000mg의 BBR-UDCA의 고체 형태(예를 들면, 형태 A, B, C, D, E, H, I, J, P, W, 및 X 중 하나 이상)를 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은, 일반적으로, 본원에 개시된 약학 조성물의 치료적 유효량을 그 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하여, 대사 장애, 심장 질환, 신경퇴행성 질환, 또는 간 질환을 치료, 감소, 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은, 일반적으로, 지방 간, 비알코올성 지방 간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH), 담즙정체성 간 질환, 간의 이식편대숙주 질환, 원발 경화성 담관염, 만성 바이러스 연관 간 질환, 알코올-관련 간 질환에서 선택되는 하나 이상의 질환 또는 장애, 당뇨병 전증, 당뇨병, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨 이상지질혈증, 스타틴-불내증 환자의 이상지질혈증, 비만과 같은 대사 질환 또는 장애, 또는 인간을 포함하는 포유동물에서의 그 관련 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 감소시키는데 효과적인 본원에 개시된 약학 조성물 또는 본원에 개시된 단위 제형의 치료적 유효량을 그 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하여 질환 또는 장애를 치료, 감소, 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태들에서, 질환 또는 장애는 담즙정체성 간 질환, 간의 이식편대숙주 질환, 만성 바이러스 연관 간 질환 또는 알코올-관련 간 질환, 또는 관련 질환 또는 장애이다.
특정 실시형태들에서, 질환 또는 장애는 지방 간, NAFLD 또는 NASH, 또는 관련 질환 또는 장애이다.
특정 실시형태들에서, 질환 또는 장애는 NAFLD, 또는 관련 질환 또는 장애이다.
특정 실시형태들에서, 질환 또는 장애는 NASH, 또는 관련 질환 또는 장애이다.
특정 실시형태들에서, 질환 또는 장애는 원발 경화성 담관염, 또는 관련 질환 또는 장애이다.
특정 실시형태들에서, 질환 또는 장애는 고콜레스테롤혈증, 또는 관련 질환 또는 장애이다.
특정 실시형태들에서, 질환 또는 장애는 당뇨병 전증, 당뇨병 또는 고지질혈증, 당뇨 이상지질혈증, 또는 이상지질혈증, 또는 스타틴-불내증 환자의 관련 질환 또는 장애이다.
특정 실시형태들에서, 질환 또는 장애는 비만, 또는 관련 질환 또는 장애이다.
특정 실시형태들에서, 대상체는, 베르베린 우르소데옥시콜레이트에 더하여, 하나 이상의 다른 치료적으로 효과적인 제제들이 투여된다.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 BBR-UDCA의 고체 형태에 관한 것이며, 고체 형태는 비흡습성이다.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 BBR-UDCA의 고체 형태에 관한 것이며, 고체 형태는 무수성이다.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 BBR-UDCA의 고체 형태에 관한 것이며, 고체 형태는 BBR-UDCA의 복수의 작은 결정자를 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 방법은, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 결정형 및/또는 무정형 형태와 수분활성도 약 0.4 초과인 유기 용매와 H2O의 공용매의 혼합물을 형성하는 단계; 혼합물을 실온에서 교반하는 단계; 혼합물을 여과하여 필터 케이크를 얻는 단계; 필터 케이크를 증류수로 세척하는 단계; 및 물을 제거하여 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 얻는 단계를 포함한다.
특정 실시형태들에서, 유기 용매는 EtOH이다.
특정 실시형태들에서, EtOH:H2O(v/v)는 약 1:5 내지 약 1:30이다. 특정 실시형태들에서, EtOH:H2O(v/v)는 약 1:10 내지 약 1:20이다. 특정 실시형태들에서, EtOH:H2O(v/v)는 약 1:10이다.
특정 실시형태들에서, 혼합물을 실온에서 약 1 내지 약 24시간 교반한다. 특정 실시형태들에서, 혼합물을 실온에서 약 2 내지 약 7시간 교반한다. 특정 실시형태들에서, 혼합물을 실온에서 약 3 내지 약 5시간 교반한다.
특정 실시형태들에서, 물 함유량이 약 10% 이하일 때까지 물을 제거하여, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 얻는다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 B를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 방법은, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 결정형 및/또는 무정형 형태와 아세토니트릴/H2O의 혼합물을 형성하는 단계 로, 상기 아세토니트릴:H2O(v/v)는 약 1:2 내지 약 2:1임; 및 아세토니트릴/H2O를 제거하도록 서서히 증발시켜, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 B를 얻는 단계를 포함한다.
특정 실시형태들에서, 아세토니트릴:H2O(v/v)는 약 1:1이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 C를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 방법은, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 결정형 및/또는 무정형 형태와 이소프로필 알코올/이소프로필 아세테이트의 혼합물을 형성하는 단계로, 상기 이소프로필 알코올:이소프로필 아세테이트(v/v)는 약 1:2 내지 약 2:1임; 및 이소프로필 알코올/이소프로필 아세테이트를 제거하도록 서서히 증발시켜, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 C를 얻는 단계를 포함한다.
특정 실시형태들에서, 이소프로필 알코올:이소프로필 아세테이트(v/v)는 약 1:1이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 D를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 방법은, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 결정형 및/또는 무정형 형태와 수분활성도 약 0.2 미만의 유기 용매/물 공용매 또는 유기 용매의 혼합물을 형성하는 단계; 혼합물을 실온에서 교반하는 단계; 및 혼합물을 여과하여, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 D를 얻는 단계를 포함한다.
특정 실시형태들에서, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 결정형 및/또는 무정형 형태와 에틸 아세테이트의 혼합물이 형성된다.
특정 실시형태들에서, 혼합물을 실온에서 약 1 내지 약 24시간 교반한다. 특정 실시형태들에서, 혼합물을 실온에서 약 2 내지 약 7시간 교반한다. 특정 실시형태들에서, 혼합물을 실온에서 약 3 내지 약 5시간 교반한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 E를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 방법은, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 제공하는 단계; 및 디클로로메탄 분위기 중에서 고체 증기 확산을 행하여, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 E를 얻는 단계를 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 H를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 방법은, 아세토니트릴/H2O에 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 결정형 및/또는 무정형 형태를 용해시키는 단계로, 상기 아세토니트릴:H2O(v/v)는 약 1:2 내지 약 2:1임; 아세토니트릴/H2O를 서서히 증발시키는 단계; 여과에 의해 침전물을 수집하는 단계; 얻어진 침전물을 약 100℃로 가열하는 단계; 및 가열된 침전물을 실온으로 냉각하여 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 H를 얻는 단계를 포함한다.
특정 실시형태들에서, 아세토니트릴:H2O(v/v)는 약 1:1이다.
특정 실시형태들에서, 얻어진 침전물을 약 0.5 내지 약 2시간 가열한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 I를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 방법은, 테트라하이드로퓨란/H2O에 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 결정형 및/또는 무정형 형태를 용해시키는 단계 로, 상기 테트라하이드로퓨란:H2O(v/v)는 약 1:2 내지 약 2:1임; 테트라하이드로퓨란/H2O를 서서히 증발시키는 단계; 및 여과에 의해 침전물을 수집하여 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 I를 얻는 단계를 포함한다.
특정 실시형태들에서, 테트라하이드로퓨란:H2O(v/v)는 약 1:1이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 J를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 방법은, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 제공하는 단계; 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 N2 중에서 약 100℃로 가열하는 단계; 및 가열된 베르베린 우르소데옥시콜레이트를 N2 중에서 실온으로 냉각하여, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 J를 얻는 단계를 포함한다.
특정 실시형태들에서, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 N2 중에서 약 0.5 내지 약 2시간 가열한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 P를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 방법은, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 제공하는 단계; MeOH/메틸 에틸 케톤 또는 MeOH/메틸 tert-부틸 에테르 중에서 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 슬러리화하는 단계로, 약 50℃에서 MeOH:메틸 에틸 케톤(v/v)은 약 1:8 내지 약 1:10이거나 MeOH:메틸 tert-부틸 에테르(v/v)는 약 1:8 내지 약 1:10임; 및 고체를 수집하여 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 P를 얻는 단계를 포함한다.
특정 실시형태들에서, 슬러리화를 약 6 내지 약 36시간 행한다.
특정 실시형태들에서, MeOH:메틸 tert-부틸 에테르(v/v)는 1:9이다.
특정 실시형태들에서, MeOH:메틸 에틸 케톤(v/v)은 1:9이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 W를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 방법은, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 제공하는 단계; 시클로헥사논/n-부틸아세테이트 중에서 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 슬러리화하는 단계로, 상기 시클로헥사논:n-부틸아세테이트(v/v)는 실온에서 약 1:3 내지 약 1:5임; 및 고체를 수집하여 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 W를 얻는 단계를 포함한다.
특정 실시형태들에서, 시클로헥사논:n-부틸아세테이트(v/v)는 약 1:4이다.
특정 실시형태들에서, 슬러리화를 약 6 내지 약 36시간 행한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 X를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 방법은, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 제공하는 단계; n-부탄올에 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 용해시키는 단계; 실온에서 n-부탄올을 서서히 증발시키는 단계; 및 여과에 의해 침전물을 수집하여 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 X를 얻는 단계를 포함한다.
특정 실시형태들에서, 실온에서 약 6 내지 약 36시간 n-부탄올을 증발시키는 단계를 행한다.
추가적인 태양에서, 본 발명은, 본원에 개시된 어느 하나의 BBR-UDCA의 고체 형태가 임의의 다른 물리적 형태 또는 그 혼합물의 존재로 존재할 수 있음을 고려한다. 따라서, 일 실시형태에서, 본 발명은, BBR-UDCA의 결정형 형태 또는 무정형 형태 또는 본원에 기술된 BBR-UDCA의 결정형 형태 또는 무정형 형태를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 결정형 또는 무정형 형태는, 중량 기준으로 95% 미만, 90% 미만, 80% 미만, 70% 미만, 60% 미만, 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 또는 1% 미만의 임의의 다른 물리적 형태의 BBR-UDCA를 포함하는 고체 형태로 존재한다. 예를 들면, 일 실시형태에서, 본원에 개시된 분말 X-선 회절 패턴들 중 어느 하나를 갖는 BBR-UDCA의 결정형 형태를 포함하는 BBR-UDCA의 고체 형태이고, 고체 형태는 중량 기준으로 95% 미만, 90% 미만, 80% 미만, 70% 미만, 60% 미만, 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 또는 1% 미만의 임의의 다른 물리 형태의 BBR-UDCA를 포함한다.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 BBR-UDCA의 임의의 상술한 형태에 관한 것이고, 이 형태는 실질적으로 순수하다(즉, 실질적으로 순수한 결정형 형태 또는 실질적으로 순수한 무정형 형태이다).
본 발명의 추가 태양은 본원에 개시된 BBR-UDCA의 결정형 또는 무정형 형태를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 추가적인 태양에서, 본 발명은 본원에 개시된 BBR-UDCA의 결정형 형태 또는 무정형 형태를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 결정형 형태 또는 무정형 형태는 실질적으로 순수하다. 추가적인 태양에서, 본 발명은, 본원에 개시된 BBR-UDCA의 결정형 형태 또는 무정형 형태 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 조합하는 것을 포함하는 약학 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 추가적인 태양에서, 본 발명은 본원에 개시된 BBR-UDCA의 결정형 형태 또는 무정형 형태 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 조합하는 것을 포함하는 약학 조성물을 제조하는 방법을 제공하고, 결정형 형태 또는 무정형 형태는 실질적으로 순수하다. 추가적인 태양에서, 본 발명은 본원에 개시된 BBR-UDCA의 결정형 형태 또는 무정형 형태 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 조합시킴으로써 제조된 약학 조성물을 제공한다. 추가적인 태양에서, 본 발명은 본원에 개시된 BBR-UDCA의 결정형 형태 또는 무정형 형태 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 조합시킴으로써 제조된 약학 조성물을 제공하고, 결정형 형태 또는 무정형 형태는 실질적으로 순수하다. 추가적인 태양에서, 본 발명은 BBR-UDCA의 결정형 또는 무정형 형태 또는 본원에 개시된 약학 조성물을 포함하는 경구 투여 제형을 제공한다. 예를 들면, 일 실시형태에서, 경구 투여 제형은 태블릿 또는 캡슐이다.
동위원소 표지된 화합물은 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 본원에서 사용하는 "동위원소 표지된 화합물"은 본원에 각각 기술된 약학적 염 및 그 프로드러그를 포함하는 현재 개시된 화합물을 말하며, 하나 이상의 원자가 통상 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된다. 현재 개시된 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소를 각각 포함한다.
현재 개시된 화합물을 동위원소 표지함으로써, 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용할 수 있다. 삼중수소(3H) 및 탄소-14(14C) 표지된 화합물은 그들의 제조의 용이성 및 검출능력으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소(2H)와 같은 무거운 동위원소로의 치환은 큰 대사 안정성, 예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요건으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있고, 이에 따라, 일부 상황에 바람직할 수 있다. 그 약학적 염, 에스테르, 및 프로드러그를 포함하는 현재 개시된 동위원소 표지된 화합물은, 종래기술에서 공지된 임의의 수단에 의해 제조될 수 있다.
또한, 일반적으로 풍부한 수소(1H)의 중수소와 같은 무거운 동위원소로의 치환은, 예를 들면, 개선된 흡수, 분포, 대사 및/또는 배설(ADME) 속성들로 인한 특정 치료 이점을 제공하여, 개선된 효능, 안전성, 및/또는 내약성을 갖는 약물을 생성할 수 있다. 이점은 또한 일반적으로 풍부한 12C의 13C로의 치환으로부터 얻을 수 있다. WO 2007/005643, WO 2007/005644, WO 2007/016361, 및 WO 2007/016431을 참조한다.
현재 개시된 화합물의 입체이성질체(예를 들면, cis 및 trans 이성질체) 및 모든 광학 이성질체(예를 들면, R 및 S 거울상이성질체)뿐만 아니라, 라세믹, 부분입체이성질체 및 이러한 이성질체의 다른 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물의 용매화물 및 다형체가 또한 본원에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 용매화물은, 예를 들면, 수화물을 포함한다.
가능한 제형들은 경구, 설하, 협측, 비경구(예를 들면, 피하, 근육내, 또는 정맥내), 직장, 국소 포함 경피, 비강내 및 흡입 투여에 적절한 것을 포함한다. 특정 환자를 위한 투여의 가장 적절한 수단은 치료되는 질환 또는 질병의 특성 및 중증도 또는 이용되는 요법의 특성 및 활성 화합물의 특성에 의존할 것이다.
다양한 이성질체 비율 중 어느 하나를 포함하는 이성질체 혼합물이 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 예를 들면, 두 가지 이성질체만을 조합할 경우, 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1, 또는 100:0 이성질체 비율을 함유하는 혼합물이 본 발명에 의해 고려된다. 당업자는, 보다 복잡한 이성질체 혼합물에 대해 유사한 비율이 고려됨을 쉽게 이해할 것이다.
다음 실시예들은 본 발명의 실시의 예시이지, 어떠한 방식으로 제한하고자 함은 아니다.
실시예들
제조 및 분석을 포함하는 하기 실시예들은, 본 발명의 특정 태양들 및 실시형태들을 추가적으로 나타내고 예시한다. 본 발명의 범위는 다음 실시예들의 범위에 의해 제한되지 않음이 이해될 것이다.
일반적 방법 1. XRPD(분말 x-선 회절)
다음 일반적 프로토콜에 따라 XRPD 데이터를 수집했다.
기기 방법
자동 시료 교환기, 세타-세타 고니오미터, 자동 빔 발산 슬릿 및 PSD Vantec-1 검출기가 장착된 PANalytical X-선 분말 디프랙토미터에서 XRPD 패턴들을 수집했다. X-선 튜브 전압 및 암페어 수는 각각 45 kV 및 40 mA로 설정했다. 디프랙토미터를 정렬했고 데이터 수집 일에 코런덤 레퍼런스 물질을 이용하여 교정 검사를 행했다. 사용된 XRPD 파라미터들은 표 1에 열거되어 있다. 소프트웨어 Data Viewer에 의해 데이터를 수집 및 분석했다.
Figure pct00003
일반적 방법 2. SCXRD(단결정 X-선 회절)
153K에서 BRUKER D8 VENTURE 디프랙토미터(Mo/K 방사선, λ = 0.710 Å)를 이용하여 SCXRD 데이터를 수집했다. Shanghai Cewei PXS9-T 입체현미경을 이용하여 편광 현미경 사진을 캡처했다.
일반적 방법 3. DSC(시차 주사 열량측정법)
TA Instruments로부터의 TA Q200/Q2000을 이용하여 DSC를 행했다. 사용된 구체적 파라미터들은 표 2에 열거되어 있다.
Figure pct00004
일반적 방법 4. TGA(열 중량 분석)
TA Instruments로부터의 TA Q500/Q5000 TGA를 이용하여 TGA 데이터를 수집했다. 사용된 구체적 파라미터들은 표 3에 열거되어 있다.
Figure pct00005
일반적 방법 5. DVS(증기 흡착 분석)
SMS(표면 측정 시스템) DVS Intrinsic를 통해 DVS를 측정했다. DVS 테스트를 위한 파라미터들은 표 4에 열거되어 있다.
Figure pct00006
일반적 방법 6. Solution NMR(핵자기 공명)
Bruker 400M NMR 스펙트로미터에서 DMSO-d6를 이용하여 Solution NMR을 수집했다.
일반적 방법 7. HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)
Agilent 1260/1100 HPLC를 이용했고 순도 및 용해도 측정을 위한 구체적 크로마토그래피 조건은 표 5에 열거되어 있다.
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A
형태 A의 제조 및 특성화
5g BBR-UDCA(혼합 결정형 또는 무정형 형태)를 20mL EtOH/H2O(1:10, v/v)에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 5시간 교반하고, 혼합물을 여과했다. 필터 케이크를 증류수로 세척했다. 형태 A(4.3g)를 얻었다.
형태 A의 XRPD 및 TGA 분석
XRPD(도 1) 패턴은 3.98, 7.06, 7.34, 7.93, 8.79, 9.47, 11.70, 11.94, 12.34, 12.55, 13.90, 14.17, 15.14, 15.50, 16.16, 16.54, 16.78, 17.53, 17.67, 18.23, 19.03, 19.98, 20.87, 21.13, 21.96, 23.49, 24.24, 24.97, 25.50, 26.63, 27.60, 28.06, 28.63, 29.40 및 30.49°의 2θ값들에서의 피크들을 포함했다. XRPD 오버레이(도 12)는 이 시료의 실험적 XRPD 패턴이 단일 결정 구조로부터 유도된 계산 패턴과 잘 매칭되었음을 나타냈으며, 시료가 헤미-노나하이드레이트임을 나타낸다. TGA 데이터는 도 28에 나타내었다. 100℃까지 9.4%의 중량 손실이 관찰되었다(헤미-노나하이드레이트의 이론적 중량 손실은 10.0%이었다).
베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 B
형태 B의 제조 및 특성화
5g BBR-UDCA를 ACN/H2O(1:1, v/v) 용액에 용해시켰다. ACN/H2O(1:1, v/v) 용액으로부터의 느린 증발을 통해 타입 B(1.6g)를 얻었다.
형태 B의 XRPD, DSC 및 TGA 분석
XRPD(도 2) 패턴은 7.39, 9.31, 12.41, 13.14, 14.37, 14.76, 15.53, 18.65, 21.79, 22.87, 25.27, 25.53 및 28.12°의 2θ값들에서의 피크들을 포함했다. TGA/DSC 데이터는 도 20에 나타내었다. 150℃까지 가열했을 경우, 12.2%의 중량 손실이 발견되었다. 78.1℃ 및 91.2℃(개시 온도들)에서의 2개의 흡열이 관찰되었다.
베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 C
형태 C의 제조
5g BBR-UDCA의 이소프로필 알코올/이소프로필 아세테이트(IPA/IPAc)(1:1, v/v) 용액으로부터 느린 증발을 통해 BBR-UDCA의 타입 C(1.8g)를 얻었다.
형태 C의 XRPD, DSC 및 TGA 분석
XRPD(도 3) 패턴은 7.23, 10.42, 12.10, 13.37, 14.24, 14.48, 15.28, 15.95, 17.00, 18.17, 20.12, 21.77 및 25.47°의 2θ값들에서의 피크들을 포함했다. TGA/DSC 데이터(도 21)는 150℃까지 가열했을 경우 11.6%의 중량 손실을 나타냈고, 68.4℃ 및 183.3℃(개시 온도들)에서의 2개의 흡열을 가졌다.
베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 D
형태 D의 제조
BBR-UDCA의 5g 형태 A를 에틸 아세테이트(aw≤0.2)에 첨가했다. 얻어진 현탁액을 실온에서 5시간 교반하고, 혼합물을 여과했다. BBR-UDCA의 형태 D(4.3g)를 얻었다.
형태 D의 XRPD, DSC 및 TGA 분석
XRPD(도 4) 패턴은 4.24, 6.79, 8.50, 10.25, 11.50, 13.62, 14.74, 15.20, 17.92, 18.39, 22.91 및 25.73°의 2θ값들에서의 피크들을 포함했다. TGA/DSC 데이터(도 22)는 150℃로 가열한 후 2.2%의 중량 손실을 나타냈고 185.2℃(개시 온도)에서의 흡열을 가졌다.
베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 E
형태 E의 제조
BBR-UDCA의 5g 형태 A를 디클로로메탄(DCM) 분위기에 가했다. 24시간 후 DCM에서 고체 증기 확산을 통해 타입 E(4.5g)를 얻었다.
형태 E의 XRPD, DSC 및 TGA 분석
XRPD(도 5) 패턴은 8.59, 10.55, 11.36, 11.86, 12.46, 13.08, 13.38, 14.34, 15.57, 17.24, 17.72, 18.43, 19.66, 19.84, 20.35, 20.91, 21.36, 21.95, 23.21, 24.67, 25.04, 25.82, 26.12, 27.01, 27.84, 28.97, 30.35, 33.33, 34.54 및 36.06°의 2θ값들에서의 피크들을 포함했다.
베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 H
형태 H의 제조
5g BBR-UDCA를 아세토니트릴/H2O(1:1, v/v)에 용해시켰다. 용매의 느린 증발 후, 침전물을 여과에 의해 수집했다. 얻어진 고체를 0.5-2시간 100℃로 가열하고, 실온으로 냉각했다. BBR-UDCA의 형태 H(0.8g)를 얻었다.
형태 H의 XRPD, DSC 및 TGA 분석
XRPD(도 6) 패턴은 13.05, 14.63 및 25.46°의 2θ값들에서의 피크들을 포함했다. 150℃로 가열한 후 TGA/DSC 데이터(도 23)는 7.9%의 중량 손실을 나타냈고, 97.1℃(피크 온도)에서의 흡열 및 138.3℃(개시 온도)에서의 흡열을 가졌다.
베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 I
형태 I의 제조
5g BBR-UDCA를 테트라하이드로퓨란/H2O(1:1, v/v)에 용해시켰다. 24시간 용매의 느린 증발 후, 침전물을 여과에 의해 수집했다. BBR-UDCA의 형태 I(0.9g)를 얻었다.
형태 I의 XRPD, DSC 및 TGA 분석
XRPD(도 7) 패턴은 4.19, 7.64, 10.03, 13.32, 13.84, 14.83, 16.73, 22.73, 25.61 및 28.57°의 2θ값들에서의 피크들을 포함했다. 150℃로 가열한 후 TGA/DSC 데이터(도 24)는 10.7%의 중량 손실을 나타냈고, 56.2℃(개시 온도)에서의 흡열 및 79.6℃(개시 온도)에서의 흡열을 가졌다.
베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 J
형태 J의 제조
BBR-UDCA의 5g 형태 A를 N2 중에서 0.5-2시간 100℃로 가열했고, N2 보호로 실온으로 냉각했다. BBR-UDCA의 형태 J(4.4g)를 얻었다.
형태 J의 XRPD, DSC 및 TGA 분석
XRPD(도 8) 패턴은 4.61, 6.32, 7.38, 8.22, 9.21, 10.57, 11.73, 12.13, 12.62, 12.96, 13.87, 14.55, 14.78, 15.81, 16.48, 17.69, 18.39, 19.01, 20.06, 21.25, 22.13, 23.20, 24.47, 24.89, 26.31, 27.98, 30.25 및 33.35°의 2θ값들에서의 피크들을 포함했다.
공기 노출로 형태 J가 형태 A로 변환된다.
베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 P
형태 P의 제조
50 ℃에서 1일간 MeOH/메틸 에틸 케톤(1:9, v/v) 중에서 BBR-UDCA의 5g 형태 A의 슬러리화를 통해 BBR-UDCA의 형태 P(3.8g)를 얻었다.
형태 P의 XRPD, DSC 및 TGA 분석
XRPD(도 9) 패턴은 3.11, 5.01, 5.78, 7.26, 9.20, 10.10, 10.79, 11.65, 13.70, 14.59, 15.22, 16.19, 16.54, 17.05, 18.06, 18.68, 20.52, 21.09, 21.73, 22.49, 24.73, 25.42, 25.94 및 30.11°의 2θ값들에서의 피크들을 포함했다. TGA/DSC 데이터(도 25)는 150℃로 가열한 후 8.8%의 중량 손실을 나타냈고, 100.3℃(피크 온도)에서의 흡열, 122.5℃(피크 온도)에서의 흡열, 및 168.7℃(피크 온도)에서의 흡열을 가졌다.
베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 W
형태 W의 제조
실온에서 1일간 시클로헥사논/n-부틸아세테이트(1:4, v/v) 중에서의 BBR-UDCA의 5.0g 형태 A의 슬러리화를 통해 BBR-UDCA의 형태 W(4.0g)를 얻었다.
형태 W의 XRPD, DSC 및 TGA 분석
XRPD(도 10) 패턴은 6.49, 7.16, 8.51, 10.21, 12.01, 13.13, 13.90, 14.42, 15.18, 15.57, 16.03, 16.45, 16.74, 17.08, 17.85, 18.39, 19.61, 20.43, 21.39, 21.70, 23.51 및 25.21°의 2θ값들에서의 피크들을 포함했다. TGA/DSC 데이터(도 26)는 110℃로 가열한 후 7.2%의 중량 손실을 나타냈고, 82.1℃(피크 온도)에서의 흡열 및 106.4℃(피크 온도)에서의 흡열을 가졌다.
베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 X
형태 X의 제조
BBR-UDCA의 5g 형태 A를 n-부탄올에 용해시켰다. 실온에서 24시간 용매의 느린 증발 후, 침전물을 여과에 의해 수집했다. BBR-UDCA의 형태 X(0.8g)를 얻었다.
형태 X의 XRPD, DSC 및 TGA 분석
XRPD(도 11) 패턴은 3.63, 6.61, 7.24, 10.49, 11.95, 13.51, 14.26, 14.54, 15.14, 16.01, 16.82, 18.28, 20.26, 21.08, 21.49, 21.90, 25.60, 26.40, 27.31, 29.34, 30.59, 31.01, 34.04, 34.68 및 36.91°의 2θ값들에서의 피크들을 포함했다. TGA/DSC 데이터(도 27)는 140℃로 가열한 후 17.0%의 중량 손실을 나타냈고, 86.7℃(피크 온도)에서의 흡열 및 189.1℃(피크 온도)에서의 흡열이 관찰되었다.
안정성 평가
BBR-UDCA의 형태 A 및 BBR-UDCA의 형태 D의 물리 및 화학 안정성을 평가하기 위해, 24시간 80℃(밀봉), 1주일 25℃/60% RH(개방) 및 40℃/75%RH(개방)에서 시료를 보관했다. 2개의 시료를 XRPD 및 HPLC를 이용하여 특성화했고, 결과는 다음 표에 요약되어 있다. 도 13 및 도 14의 XRPD 결과는 모두 세 가지 조건 하에서 형태 A 및 D 모두에 대해 결정 형태 변화 없음을 나타내었다. 형태 A의 물리 안정성은, 25℃/60%RH(개방) 및 40℃/75%RH(개방)에서의 1주간 안정성 결과에 의거하여, 형태 D보다 우수했다.
HPLC-DAD 결과에 있어서, 모두 세 가지 조건 하에서 형태 A에 대해 HPLC 순도 감소가 관찰되지 않았고 형태 D에 대해 순도의 감소(0.5-1.7 에어리어%)가 관찰되었고, 이는 형태 D의 약간의 열화를 나타낸다.
Figure pct00011
BBR-UDCA의 형태 A, BBR-UDCA의 형태 D 및 BBR-UDCA(결정 형태에 대한 품질 제어가 없는 혼합 결정)의 시료를 25℃/60%RH(밀봉) 및 40℃/75%RH(밀봉)에서 한 달 보관했다. 모든 시료를 XRPD 및 HPLC를 이용하여 특성화했고, 결과는 다음 표에 요약되어 있다. 모두 세 가지 조건 하에서 형태 A 및 D 모두에 대해 결정 형태 변화가 없다. 형태 A 및 형태 D 모두는 BBR-UDCA의 혼합 결정에 비해 양호한 화학 안정성을 나타내었다.
Figure pct00012
흡습성 평가
25℃에서 다양한 습도 60%RH-95%RH-0%RH-95%RH(60%RH는 주위 습도임)로 BBR-UDCA의 형태 A의 DVS(증기 흡착 분석) 등온선 플롯을 수집했다. 결과는 도 15에 나타나 있다. 도시된 DVS 플롯과 같이, 단차형 중량 손실이 10%RH와 20%RH 사이에서 관찰되었다. 9.9%의 수분 흡수가 25℃/80%RH에서 관찰되었고, 이것은 TGA 중량 손실과 매칭된다. 도 16에 나타난 XRPD 오버레이는 DVS 이후 결정 형태 변화가 없었음을 나타내었고, 이는 형태 A의 양호한 물리 안정성을 나타내었다.
BBR-UDCA의 형태 D의 흡습성을 조사하기 위해, 25℃, 0 내지 95%RH에서 형태 D의 DVS 등온선 플롯을 수집했다. 결과는 도 17에 나타나 있다. 25℃/80%RH에서 4.1%의 수분 흡수가 관찰된 한편, 90% RH 초과에서 명확한 증가가 관찰되었고 95%RH에서 24.5% 수분 흡수가 관찰되었다. DVS 테스트의 결과는 형태 D가 고습에서 조해되었음을 나타내었다.
편광 현미경(PLM)
시료의 모폴로지의 관찰을 위해, BBR-UDCA의 형태 A 및 BBR-UDCA의 형태 D의 PLM 특성화를 행했다. 형태 A 시료에서 침상형 입자가 관찰되었고 입도는 20μm 내지 50μm였다. 타입 D 시료에 있어서는, 입도는 대략 10μm였다.
평형 수용해도
각각의 결정 타입의 고체(각각 BBR-UDCA의 형태 A 및 BBR-UDCA의 형태 D)의 약 5mg을 별개의 3-mL 보틀에서 계량하고, 1mL의 물에 현탁시키고, RT에서 (1000rpm으로) 24시간 슬러리화하고, 10000rpm으로 3분 원심 분리했다. 결과적인 잔류 고체를 XRPD로 특성화하고 HPLC-DAD/ELSD에 의해 상청액을 측정했다. UDCA의 UV 흡수가 나쁘기 때문에, DAD가 BBR에 대해서만 검출기로서 사용되었고 BBR 및 UDCA 모두에 대해서는 ELSD가 사용되었다. 도 18에 나타난 바와 같이, 초기 결정 타입에 관계없이, 용해도 테스트 후의 두 잔류 고체의 결정 타입은 형태 A였고, 이것은 용해도 실험 중에 형태 D가 형태 A로 변환되었음을 나타낸다. 형태 A를 출발 물질로 할 경우, 검출기로서 DAD 또는 ELSD를 이용하여 BBR의 용해도는 각각 0.35mg/mL 또는 0.33mg/mL였다. UDCA의 용해도는 0.42mg/mL였고, 몰비는 0.94:1(BBR:UDCA)였음을 나타낸다. 형태 D를 출발 물질로 할 경우, BBR의 용해도는 검출기로서 DAD 또는 ELSD를 각각 이용하여 0.42mg/mL 또는 0.41mg/mL였다. UDCA의 용해도는 0.52mg/mL였고, 이는 몰비가 0.93:1(BBR:UDCA)였음을 나타낸다. 1:1로부터의 편차의 원인은, HTD 1801이 물에 용해된 후, 소량의 불균형이 발생했기 때문일 수 있고 그 제한된 양으로 인해 XRPD에 의해 거의 검출되지 않았다.
결과에 따르면, 형태 D는 형태 A보다 물에의 양호한 용해도를 제공한다.
Figure pct00013
단결정 성장 및 구조 분석
ACN/H2O(1:5, v:v)/MTBE 혼합물 용매계에서 액체 증기 확산에 의해 화합물 HTD1801 헤미-노나하이드레이트의 단결정을 얻었다. 단결정의 SCXRD 특성화 및 구조 분석으로, 단사정계 및 P21 공간 그룹에 있음을 확인했다. 비대칭 유닛마다 2개의 BBR 양이온, 2개의 UDCA 음이온 및 9개의 H2O 분자가 있는 한편, 각각의 유닛 셀은 2개의 비대칭 유닛을 포함하며, 이는, 유닛 셀마다 4개의 BBR 양이온, 4개의 UDCA 음이온 및 18개의 H2O 분자가 있음을 의미한다. 인접한 UDCA 음이온 및 H2O 분자는 서로 연결되어, 분자간 수소 결합(O-H…O)에 의해 1-D 직쇄상 채널을 갖는 3-D 초분자 프레임워크 구조를 형성하는 한편, BBR 양이온은 π-π 상호작용에 의해 채널에 순서대로 적층되어 최종적으로 결정의 3-D 결정 구조를 형성한다.
Figure pct00014
XRPD 오버레이(도 12)는, 형태 A의 XRPD 패턴이 얻어진 단결정의 XRPD 패턴과 잘 매칭되었음을 나타내었다. 또한, 형태 A의 TGA 데이터는, 9.4%의 중량 손실이 관찰되었음을 나타냈고, 헤미-노나하이드레이트의 이론적 중량 손실은 10.0%이었다. 모든 이들 결과는, 형태 A가 BBR-UDCA의 헤미-노나하이드레이트였음을 나타내었다.
본원에서 출원인의 발명은 바람직한 실시형태에서 도면을 참조하여 설명되며, 동일한 부호는 동일한 또는 유사한 요소를 나타낸다. 본 명세서 전반에 걸쳐 "하나의 실시형태," "일 실시형태," 또는 유사한 언어들은, 실시형태와 관련하여 설명된 특정 특징, 구조, 또는 특성이 본 발명의 적어도 하나의 실시형태에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 "하나의 실시형태에서," "일 실시형태에서," 및 유사한 언어의 문장의 출현은, 반드시 그러한 것은 아니지만, 모두 동일한 실시형태를 말할 수 있다.
출원인의 발명의 기술된 특징들, 구조들, 또는 특성은 하나 이상의 실시형태들에서 임의의 적절한 방식으로 조합될 수 있다. 본원에 있어서, 설명에서, 본 발명의 실시형태들의 철저한 이해를 제공하기 위해, 수많은 특정 세부사항이 거론될 수 있다. 그러나, 당업자는, 출원인의 조성물 및/또는 방법이 하나 이상의 특정 세부사항 없이, 또는 다른 방법, 컴포넌트들, 물질 등과 함께 실시될 수 있음을 인식할 것이다. 다른 예에서, 주지의 구조들, 물질, 또는 동작들은 발명의 태양들을 모호하게 하는 것을 피하기 위해, 도시되거나 구체적으로 설명되지 않는다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서, 단수 형태들("a," "an," 및 "the")은, 문맥 상 달리 명확하게 지시하지 않는 한, 복수 참조를 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학 용어들은 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명의 실시 또는 테스트 시에 본원에 기술된 것과 유사한 또는 등가의 임의의 방법 및 물질이 또한 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질을 이하 설명한다. 본원에서 기술되는 방법은, 개시된 특정 순서에 더하여, 논리적으로 가능한 임의의 순서로 수행될 수도 있다.
참조에 의한 도입
본 발명에서는, 특허, 특허출원, 특허 공보, 저널, 서적, 논문, 웹 콘텐츠와 같은 다른 문서들에 대한 참조 및 인용이 이루어졌다. 모든 이러한 문서들은 모든 목적을 위해 그 전문이 참조에 의해 본원에 도입된다. 참조에 의해 본원에 도입된다고 하지만, 기존 정의, 설명, 또는 본원에서 명시적으로 기술한 다른 발명 물질과 상충되는 임의의 물질, 또는 그 일부는 도입된 물질과 본 발명 물질 사이에 상충이 일어나지 않는 범위에서만 도입된다. 상충될 경우에, 상충은 바람직한 발명으로서 본 발명을 우선시하여 해결되어야 한다.
등가물
본원에 개시된 대표적인 예들은 본 발명의 설명을 돕기 위한 것이지, 제한하고자 함은 아니고, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안 된다. 실제, 본원에 도시 및 기술된 것에 더하여, 본 발명의 다양한 변형 및 그 많은 추가 실시형태들은, 본원에서 언급되는 과학 및 특허 문헌에 따르고 참조하는 실시예들을 포함하여, 본 문서의 전체 내용으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 상기 실시예들은 그 다양한 실시형태들 및 그 등가물에서 본 발명의 실시에 적합할 수 있는 중요한 추가 정보, 예시 및 지침을 포함한다.

Claims (176)

  1. Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 3.98, 7.06, 7.34, 7.93, 8.79, 9.47, 11.70, 11.94, 12.34, 12.55, 13.90, 14.17, 15.14, 15.50, 16.16, 16.54, 16.78, 17.53, 17.67, 18.23, 19.03, 19.98, 20.87, 21.13, 21.96, 23.49, 24.24, 24.97, 25.50, 26.63, 27.60, 28.06, 28.63, 29.40 및 30.49°(±0.2°)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2θ값들에서의 하나 이상의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A인 고체 형태.
  2. 제1항에 있어서,
    3.98, 7.06, 7.34, 8.79 및 16.54°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    3.98, 7.06, 7.34, 8.79, 9.47, 11.94, 13.90, 14.17, 15.50, 16.16, 16.54, 16.78 및 17.67°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    3.98, 7.06, 7.34, 7.93, 8.79, 9.47, 11.70, 11.94, 12.34, 12.55, 13.90, 14.17, 15.14, 15.50, 16.16, 16.54, 16.78, 17.53, 17.67, 18.23, 19.03, 19.98, 20.87, 21.13, 21.96, 23.49, 24.24, 24.97, 25.50, 26.63, 27.60, 28.06, 28.63, 29.40 및 30.49°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 수화물인 고체 형태.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 결정형 형태인 고체 형태.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 결정형 형태는 단사정계 및 P21 공간 그룹을 특징으로 하는 고체 형태.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    각각의 유닛 셀은 2개의 비대칭 유닛들을 포함하고 비대칭 유닛마다 2개의 BBR 양이온, 2개의 UDCA 음이온 및 9개의 H2O 분자가 있고, 유닛 셀마다 4개의 BBR 양이온, 4개의 UDCA 음이온 및 18개의 H2O 분자가 있는 고체 형태.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 도 1에 제시된 것과 본질적으로 동일한 회절 각도들 2θ에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 순도 70% 이상을 특징으로 하는 고체 형태.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 순도 95% 이상을 특징으로 하는 고체 형태.
  12. Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 7.39, 9.31, 12.41, 13.14, 14.37, 14.76, 15.53, 18.65, 21.79, 22.87, 25.27, 25.53 및 28.12°(±0.2°)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2θ값들에서의 하나 이상의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 B인 고체 형태.
  13. 제12항에 있어서,
    9.31, 12.41, 15.53, 18.65, 21.79, 22.87, 및 25.53°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    7.39, 9.31, 12.41, 13.14, 14.37, 14.76, 15.53, 18.65, 21.79, 22.87, 25.27, 25.53 및 28.12°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 수화물인 고체 형태.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 결정형 형태인 고체 형태.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 결정형 형태는 도 2에 제시된 것과 본질적으로 동일한 회절 각도들 2θ에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  18. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 B의 DSC(시차 주사 열량측정법) 곡선은 약 78.1 ℃(개시 온도(onset temperature))에서의 흡열 및 약 91.2 ℃(개시 온도)에서의 흡열을 포함하는 고체 형태.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 DSC(시차 주사 열량측정법) 곡선은 도 20에 제시된 것과 본질적으로 동일한 고체 형태.
  20. 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 순도 70% 이상을 특징으로 하는 고체 형태.
  21. 제12항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 순도 95% 이상을 특징으로 하는 고체 형태.
  22. Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 7.23, 10.42, 12.10, 13.37, 14.24, 14.48, 15.28, 15.95, 17.00, 18.17, 20.12, 21.77 및 25.47°(±0.2°)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2θ값들에서의 하나 이상의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 C인 고체 형태.
  23. 제22항에 있어서,
    7.23, 12.10, 13.37, 15.28, 18.17 및 21.77°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서,
    7.23, 10.42, 12.10, 13.37, 14.24, 14.48, 15.28, 15.95, 17.00, 18.17, 20.12, 21.77 및 25.47°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 수화물인 고체 형태.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 결정형 형태인 고체 형태.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 도 3에 제시된 것과 본질적으로 동일한 회절 각도들 2θ에서의 피크들을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 고체 형태.
  28. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 C의 DSC(시차 주사 열량측정법) 곡선은 약 68.4 ℃ (개시 온도)에서의 흡열 및 약 183.3 ℃(개시 온도)에서의 흡열을 포함하는 고체 형태.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 DSC(시차 주사 열량측정법) 곡선은 도 21에 제시된 것과 본질적으로 동일한 고체 형태.
  30. 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 순도 70% 이상을 특징으로 하는 고체 형태.
  31. 제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 순도 95% 이상을 특징으로 하는 고체 형태.
  32. Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 4.24, 6.79, 8.50, 10.25, 11.50, 13.62, 14.74, 15.20, 17.92, 18.39, 22.91 및 25.73°(±0.2°)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2θ값들에서의 하나 이상의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 D인 고체 형태.
  33. 제32항에 있어서,
    4.24, 6.79, 8.50, 13.62 및 15.20°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서,
    4.24, 6.79, 8.50, 10.25, 11.50, 13.62, 14.74, 15.20, 17.92 및 25.73°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    4.24, 6.79, 8.50, 10.25, 11.50, 13.62, 14.74, 15.20, 17.92, 18.39, 22.91 및 25.73°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  36. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 무수 베르베린 우르소데옥시콜레이트인 고체 형태.
  37. 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 결정형 형태인 고체 형태.
  38. 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 도 4에 제시된 것과 본질적으로 동일한 회절 각도들 2θ에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절 pattern)를 갖는 고체 형태.
  39. 제32항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 D의 DSC(시차 주사 열량측정법) 곡선은 약 185.2 ℃(개시 온도)에서의 흡열을 포함하는 고체 형태.
  40. 제39항에 있어서,
    상기 DSC(시차 주사 열량측정법) 곡선은 도 22에 제시된 것과 본질적으로 동일한 고체 형태.
  41. 제32항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 순도 70% 이상을 특징으로 하는 고체 형태.
  42. 제32항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 순도 95% 이상을 특징으로 하는 고체 형태.
  43. Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 8.59, 10.55, 11.36, 11.86, 12.46, 13.08, 13.38, 14.34, 15.57, 17.24, 17.72, 18.43, 19.66, 19.84, 20.35, 20.91, 21.36, 21.95, 23.21, 24.67, 25.04, 25.82, 26.12, 27.01, 27.84, 28.97, 30.35, 33.33, 34.54 및 36.06°(±0.2°)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2θ값들에서의 하나 이상의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 E인 고체 형태.
  44. 제43항에 있어서,
    11.36, 17.24, 17.72, 및 20.91°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서,
    10.55, 11.36, 12.46, 13.08, 13.38, 14.34, 17.24, 17.72, 19.66, 19.84, 20.35, 20.91, 21.36 및 21.95°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 8.59, 10.55, 11.36, 11.86, 12.46, 13.08, 13.38, 14.34, 15.57, 17.24, 17.72, 18.43, 19.66, 19.84, 20.35, 20.91, 21.36, 21.95, 23.21, 24.67, 25.04, 25.82, 26.12, 27.01, 27.84, 28.97, 30.35, 33.33, 34.54 및 36.06(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  47. 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 결정형 형태인 고체 형태.
  48. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 도 5에 제시된 것과 본질적으로 동일한 회절 각도들 2θ에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  49. 제43항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 순도 70% 이상을 특징으로 하는 고체 형태.
  50. 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 순도 95% 이상을 특징으로 하는 고체 형태.
  51. Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 13.05, 14.63 및 25.46°(±0.2°)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2θ값들에서의 하나 이상의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 H인 고체 형태.
  52. 제51항에 있어서,
    13.05, 14.63 및 25.46°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서,
    상기 고체 형태는 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 수화물인 고체 형태.
  54. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 결정형 형태인 고체 형태.
  55. 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 도 6에 제시된 것과 본질적으로 동일한 회절 각도들 2θ에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  56. 제51항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
    베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 H의 DSC(시차 주사 열량측정법) 곡선은 약 97.1 ℃(피크 온도)에서의 흡열 및 약 138.3 ℃(개시 온도)에서의 흡열을 포함하는 고체 형태.
  57. 제56항에 있어서,
    상기 DSC(시차 주사 열량측정법) 곡선은 도 23에 제시된 것과 본질적으로 동일한 고체 형태.
  58. 제51항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 순도 70% 이상을 특징으로 하는 고체 형태.
  59. 제51항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 순도 95% 이상을 특징으로 하는 고체 형태.
  60. Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 4.19, 7.64, 10.03, 13.32, 13.84, 14.83, 16.73, 22.73, 25.61 및 28.57°(±0.2°)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2θ값들에서의 하나 이상의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 I인 고체 형태.
  61. 제60항에 있어서,
    7.64, 10.03, 13.32, 16.73 및 22.73°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  62. 제60항 또는 제61항에 있어서,
    4.19, 7.64, 10.03, 13.32, 13.84, 14.83, 16.73, 22.73, 25.61 및 28.57°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  63. 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 수화물인 고체 형태.
  64. 제60항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 결정형 형태인 고체 형태.
  65. 제60항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 도 7에 제시된 것과 본질적으로 동일한 회절 각도들 2θ에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  66. 제60항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서,
    베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 I의 DSC(시차 주사 열량측정법) 곡선은 약 56.2 ℃(개시 온도)에서의 흡열 및 약 79.6 ℃(개시 온도)에서의 흡열을 포함하는 고체 형태.
  67. 제66항에 있어서,
    상기 DSC(시차 주사 열량측정법) 곡선은 도 24에 제시된 것과 본질적으로 동일한 고체 형태.
  68. 제60항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 순도 70% 이상을 특징으로 하는 고체 형태.
  69. 제60항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 순도 95% 이상을 특징으로 하는 고체 형태.
  70. Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 4.61, 6.32, 7.38, 8.22, 9.21, 10.57, 11.73, 12.13, 12.62, 12.96, 13.87, 14.55, 14.78, 15.81, 16.48, 17.69, 18.39, 19.01, 20.06, 21.25, 22.13, 23.20, 24.47, 24.89, 26.31, 27.98, 30.25 및 33.35°(±0.2°)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2θ값들에서의 하나 이상의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 J인 고체 형태.
  71. 제70항에 있어서,
    4.61, 10.57, 14.78, 19.01 및 26.31°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  72. 제70항 또는 제71항에 있어서,
    4.61, 7.38, 8.22, 9.21, 10.57, 14.55, 14.78, 16.48, 17.69, 19.01, 20.06, 24.47 및 26.31°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  73. 제70항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서,
    4.61, 6.32, 7.38, 8.22, 9.21, 10.57, 11.73, 12.13, 12.62, 12.96, 13.87, 14.55, 14.78, 15.81, 16.48, 17.69, 18.39, 19.01, 20.06, 21.25, 22.13, 23.20, 24.47, 24.89, 26.31, 27.98, 30.25 및 33.35°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  74. 제70항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 무수 베르베린 우르소데옥시콜레이트인 고체 형태.
  75. 제70항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 결정형 형태인 고체 형태.
  76. 제70항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 도 8에 제시된 것과 본질적으로 동일한 회절 각도들 2θ에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  77. 제70항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 순도 70% 이상을 특징으로 하는 고체 형태.
  78. 제70항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 순도 95% 이상을 특징으로 하는 고체 형태.
  79. Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 3.11, 5.01, 5.78, 7.26, 9.20, 10.10, 10.79, 11.65, 13.70, 14.59, 15.22, 16.19, 16.54, 17.05, 18.06, 18.68, 20.52, 21.09, 21.73, 22.49, 24.73, 25.42, 25.94 및 30.11°(±0.2°)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2θ값들에서의 하나 이상의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 P인 고체 형태.
  80. 제79항에 있어서,
    5.01, 5.78, 11.65, 17.05, 18.68 및 20.52°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  81. 제79항 또는 제80항에 있어서,
    5.01, 5.78, 7.26, 9.20, 10.10, 10.79, 11.65, 13.70, 14.59, 15.22, 16.19, 16.54, 17.05, 18.68, 20.52 및 25.94°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  82. 제79항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서,
    3.11, 5.01, 5.78, 7.26, 9.20, 10.10, 10.79, 11.65, 13.70, 14.59, 15.22, 16.19, 16.54, 17.05, 18.06, 18.68, 20.52, 21.09, 21.73, 22.49, 24.73, 25.42, 25.94 및 30.11°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  83. 제79항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 수화물인 고체 형태.
  84. 제79항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 결정형 형태인 고체 형태.
  85. 제79항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 도 9에 제시된 것과 본질적으로 동일한 회절 각도들 2θ에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  86. 제79항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서,
    베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 P의 DSC(시차 주사 열량측정법) 곡선은 약 100.3 ℃(피크 온도)에서의 흡열, 약 122.5 ℃(피크 온도)에서의 흡열 및 약 168.7 ℃(피크 온도)에서의 흡열을 포함하는 고체 형태.
  87. 제86항에 있어서,
    상기 DSC(시차 주사 열량측정법) 곡선은 도 25에 제시된 것과 본질적으로 동일한 고체 형태.
  88. 제79항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 순도 70% 이상을 특징으로 하는 고체 형태.
  89. 제79항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 순도 95% 이상을 특징으로 하는 고체 형태.
  90. Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)을 이용하여 얻어지는 6.49, 7.16, 8.51, 10.21, 12.01, 13.13, 13.90, 14.42, 15.18, 15.57, 16.03, 16.45, 16.74, 17.08, 17.85, 18.39, 19.61, 20.43, 21.39, 21.70, 23.51 및 25.21°(±0.2°)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2θ값들에서의 하나 이상의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 W인 고체 형태.
  91. 제90항에 있어서,
    6.49, 7.16, 12.01, 13.13, 15.18, 16.45, 17.85, 21.39 및 25.21°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  92. 제90항 또는 제91항에 있어서,
    6.49, 7.16, 8.51, 10.21, 12.01, 13.13, 13.90, 14.42, 15.18, 15.57, 16.03, 16.45, 16.74, 17.08, 17.85, 18.39, 19.61, 20.43, 21.39, 21.70, 23.51 및 25.21°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  93. 제90항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 수화물인 고체 형태.
  94. 제90항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 결정형 형태인 고체 형태.
  95. 제90항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 도 10에 제시된 것과 본질적으로 동일한 회절 각도들 2θ에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  96. 제90항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서,
    베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 W의 DSC(시차 주사 열량측정법) 곡선은 약 82.1℃ (피크 온도)에서의 흡열 및 약 106.4 ℃(피크 온도)에서의 흡열을 포함하는 고체 형태.
  97. 제96항에 있어서,
    상기 DSC(시차 주사 열량측정법) 곡선은 도 26에 제시된 것과 본질적으로 동일한 고체 형태.
  98. 제90항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 순도 70% 이상을 특징으로 하는 고체 형태.
  99. 제90항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 순도 95% 이상을 특징으로 하는 고체 형태.
  100. Cu Kα 방사선(λ1 = 1.540598 Å, λ2 = 1.544426 Å, 강도비 λ2/λ1 = 0.50)를 이용하여 얻어지는 3.63, 6.61, 7.24, 10.49, 11.95, 13.51, 14.26, 14.54, 15.14, 16.01, 16.82, 18.28, 20.26, 21.08, 21.49, 21.90, 25.60, 26.40, 27.31, 29.34, 30.59, 31.01, 34.04, 34.68 및 36.91°(±0.2°)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 2θ값들에서의 하나 이상의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 X인 고체 형태.
  101. 제100항에 있어서,
    3.63, 7.24, 11.95, 13.51, 14.54, 15.14, 18.28, 21.90 및 25.60°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  102. 제100항 또는 제101항에 있어서,
    3.63, 6.61, 7.24, 10.49, 11.95, 13.51, 14.26, 14.54, 15.14, 16.01, 16.82, 18.28, 20.26, 21.08, 21.49, 21.90, 25.60, 26.40, 27.31, 29.34, 30.59, 31.01, 34.04, 34.68 및 36.91°(±0.2°)의 2θ값들에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  103. 제100항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 수화물인 고체 형태.
  104. 제100항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 결정형 형태인 고체 형태.
  105. 제100항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 도 11에 제시된 것과 본질적으로 동일한 회절 각도들 2θ에서의 피크들을 포함하는 XRPD(분말 x-선 회절) 패턴을 갖는 고체 형태.
  106. 제100항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서,
    베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 X의 DSC(시차 주사 열량측정법) 곡선은 약 86.7℃(피크 온도)에서의 흡열 및 약 189.1℃ (피크 온도)에서의 흡열을 포함하는 고체 형태.
  107. 제106항에 있어서,
    상기 DSC(시차 주사 열량측정법) 곡선은 도 27에 제시된 것과 본질적으로 동일한 고체 형태.
  108. 제100항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 순도 70% 이상을 특징으로 하는 고체 형태.
  109. 제100항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 형태는 순도 95% 이상을 특징으로 하는 고체 형태.
  110. 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 헤미-노나하이드레이트의 고체 형태.
  111. 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항에 기재된 하나 이상의 고체 형태를 포함하는 조성물.
  112. 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항에 기재된 둘 이상의 고체 형태를 포함하는 조성물.
  113. 제110항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서,
    베르베린 우르소데옥시콜레이트에 더하여, 하나 이상의 다른 치료적으로 효과적인 제제들을 더 포함하는 조성물.
  114. 제110항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서,
    비타민 D, 비타민 C, 비타민 E, 비타민 B12, 비타민 A, 벤포티아민, 크롬 피콜리네이트 및 바나듐으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 제제들을 더 포함하는 조성물.
  115. 제110항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서,
    오메가-3 지방산, S-아데노실메티오닌, N-아세틸 시스테인, 실리마린, 폴리에닐포스파티딜콜린, 및 레스베라트롤로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 제제들을 더 포함하는 조성물.
  116. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  117. 제12항 내지 제21항 중 어느 한 항에 기재된 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 B 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  118. 제22항 내지 제31항 중 어느 한 항에 기재된 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 C 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  119. 제32항 내지 제42항 중 어느 한 항에 기재된 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 D 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  120. 제43항 내지 제50항 중 어느 한 항에 기재된 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 E 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  121. 제51항 내지 제59항 중 어느 한 항에 기재된 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 H 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  122. 제60항 내지 제69항 중 어느 한 항에 기재된 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 I 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  123. 제70항 내지 제78항 중 어느 한 항에 기재된 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 J 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  124. 제79항 내지 제89항 중 어느 한 항에 기재된 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 P 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  125. 제90항 내지 제99항 중 어느 한 항에 기재된 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 W 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  126. 제100항 내지 제109항 중 어느 한 항에 기재된 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 X 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 캐리어, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  127. 제116항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서,
    베르베린 우르소데옥시콜레이트에 더하여, 하나 이상의 다른 치료적으로 효과적인 제제들을 더 포함하는 약학 조성물.
  128. 제116항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서,
    비타민 D, 비타민 C, 비타민 E, 비타민 B12, 비타민 A, 벤포티아민, 크롬 피콜리네이트 및 바나듐으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 제제들을 더 포함하는 약학 조성물.
  129. 제116항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서,
    오메가-3 지방산, S-아데노실메티오닌, N-아세틸 시스테인, 실리마린, 폴리에닐포스파티딜콜린, 및 레스베라트롤로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 제제들을 더 포함하는 약학 조성물.
  130. 제116항 내지 제129항 중 어느 한 항에 기재된 약학 조성물을 포함하는 단위 제형.
  131. 제130항에 있어서,
    상기 단위 제형은 태블릿인 단위 제형.
  132. 제130항에 있어서,
    상기 단위 제형은 캡슐인 단위 제형.
  133. 제130항에 있어서,
    상기 단위 제형은 현탁액인 단위 제형.
  134. 제116항 내지 제129항 중 어느 한 항에 기재된 약학 조성물 또는 제130항 내지 제133항 중 어느 한 항에 기재된 단위 제형의 치료적 유효량을 그 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 대사 장애, 심장 질환, 신경퇴행성 질환, 또는 간 질환을 치료, 감소, 또는 예방하기 위한 방법.
  135. 지방 간, 비알코올성 지방 간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH), 담즙정체성 간 질환, 간의 이식편대숙주 질환, 원발 경화성 담관염, 만성 바이러스 연관 간 질환, 알코올-관련 간 질환에서 선택되는 하나 이상의 질환 또는 장애, 당뇨병 전증, 당뇨병, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨 이상지질혈증, 스타틴-불내증 환자의 이상지질혈증, 비만과 같은 대사 질환 또는 장애, 또는 인간을 포함하는 포유동물에서의 그 관련 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 감소시키는데 효과적인 제116항 내지 제129항 중 어느 한 항에 기재된 약학 조성물 또는 제130항 내지 제133항 중 어느 한 항에 기재된 단위 제형의 치료적 유효량을 그 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 질환 또는 장애를 치료, 감소, 또는 예방하기 위한 방법.
  136. 제135항에 있어서,
    상기 질환 또는 장애는 지방 간, NAFLD 또는 NASH인 방법.
  137. 제135항에 있어서,
    상기 질환 또는 장애는 담즙정체성 간 질환, 간의 이식편대숙주 질환, 만성 바이러스 연관 간 질환 또는 알코올-관련 간 질환인 방법.
  138. 제135항에 있어서,
    상기 질환 또는 장애는 당뇨병 전증, 당뇨병 또는 고지질혈증, 당뇨 이상지질혈증, 또는 스타틴-불내증 환자의 이상지질혈증인 방법.
  139. 제135항에 있어서,
    상기 질환 또는 장애는 비만인 방법.
  140. 제135항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상체는, 베르베린 우르소데옥시콜레이트에 더하여, 하나 이상의 다른 치료적으로 효과적인 제제들이 투여되는 방법.
  141. 제135항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상체는 인간인 방법.
  142. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 형태 A를 제조하기 위한 방법으로서,
    베르베린 우르소데옥시콜레이트의 결정형 및/또는 무정형 형태와 수분활성도 약 0.4 초과인 유기 용매와 H2O의 공용매의 혼합물을 형성하는 단계;
    상기 혼합물을 실온에서 교반하는 단계;
    상기 혼합물을 여과하여 필터 케이크를 얻는 단계;
    상기 필터 케이크를 증류수로 세척하는 단계; 및
    물을 제거하여 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 얻는 단계를 포함하는 방법.
  143. 제142항에 있어서,
    상기 유기 용매는 EtOH인 방법.
  144. 제143항에 있어서,
    EtOH:H2O(v/v)는 약 1:5 내지 약 1:30인 방법.
  145. 제144항에 있어서,
    EtOH:H2O(v/v)는 약 1:10인 방법.
  146. 제142항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서,
    물 함유량이 약 10% 이하일 때까지 물을 제거하여 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 얻는 단계를 포함하는 방법.
  147. 제142항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 혼합물을 실온에서 약 3 내지 약 7시간 교반하는 방법.
  148. 제142항 내지 제147항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 제조된 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A.
  149. 제12항 내지 제21항 중 어느 한 항에 기재된 형태 B를 제조하기 위한 방법으로서,
    베르베린 우르소데옥시콜레이트의 결정형 및/또는 무정형 형태와 아세토니트릴/H2O의 혼합물을 형성하는 단계로, 상기 아세토니트릴:H2O(v/v)는 약 1:2 내지 약 2:1임; 및
    상기 아세토니트릴/H2O를 제거하도록 서서히 증발시켜, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 B를 얻는 단계를 포함하는 방법.
  150. 제149항에 있어서,
    상기 아세토니트릴:H2O(v/v)는 약 1:1인 방법.
  151. 제149항 또는 제150항에 기재된 방법에 의해 제조된 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 B.
  152. 제22항 내지 제31항 중 어느 한 항에 기재된 형태 C를 제조하기 위한 방법으로서,
    베르베린 우르소데옥시콜레이트의 결정형 및/또는 무정형 형태와 이소프로필 알코올/이소프로필 아세테이트의 혼합물을 형성하는 단계로, 상기 이소프로필 알코올:이소프로필 아세테이트(v/v)는 약 1:2 내지 약 2:1임; 및
    상기 이소프로필 알코올/이소프로필 아세테이트를 제거하도록 서서히 증발시켜, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 C를 얻는 단계를 포함하는 방법.
  153. 제152항에 있어서,
    상기 이소프로필 알코올:이소프로필 아세테이트(v/v)는 약 1:1인 방법.
  154. 제152항 내지 제153항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 제조된 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 C.
  155. 제32항 내지 제42항 중 어느 한 항에 기재된 형태 D를 제조하기 위한 방법으로서,
    베르베린 우르소데옥시콜레이트의 결정형 및/또는 무정형 형태와 수분활성도 약 0.2 미만의 유기 용매/물 공용매 또는 유기 용매의 혼합물을 형성하는 단계;
    상기 혼합물을 실온에서 교반하는 단계; 및
    상기 혼합물을 여과하여, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 D를 얻는 단계를 포함하는 방법.
  156. 제155항에 있어서,
    상기 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 결정형 및/또는 무정형 형태와 에틸 아세테이트의 혼합물을 형성하는 방법.
  157. 제155항 또는 제156항에 있어서,
    상기 혼합물을 실온에서 교반하는 방법.
  158. 제155항 내지 제157항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 제조된 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 D.
  159. 제43항 내지 제50항 중 어느 한 항에 기재된 형태 E를 제조하기 위한 방법으로서,
    베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 제공하는 단계; 및 디클로로메탄 분위기 중에서 고체 증기 확산을 행하여, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 E를 얻는 단계를 포함하는 방법.
  160. 제159항에 기재된 방법에 의해 제조된 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 E.
  161. 제51항 내지 제59항 중 어느 한 항에 기재된 형태 H를 제조하기 위한 방법으로서,
    아세토니트릴/H2O에 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 결정형 및/또는 무정형 형태를 용해시키는 단계로, 상기 아세토니트릴:H2O(v/v)는 약 1:2 내지 약 2:1임 ;
    아세토니트릴/H2O를 서서히 증발시키는 단계;
    여과에 의해 침전물을 수집하는 단계;
    얻어진 침전물 약 100℃로 가열하는 단계; 및
    가열된 침전물을 실온으로 냉각하여 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 H를 얻는 단계를 포함하는 방법.
  162. 제161항에 있어서,
    상기 아세토니트릴:H2O(v/v)는 약 1:1인 방법.
  163. 제161항 또는 제162항에 기재된 방법에 의해 제조된 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 H.
  164. 제60항 내지 제69항 중 어느 한 항에 기재된 형태 I를 제조하기 위한 방법으로서,
    테트라하이드로퓨란/H2O에 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 결정형 및/또는 무정형 형태를 용해시키는 단계로, 상기 테트라하이드로퓨란:H2O(v/v)는 약 1:2 내지 약 2:1임;
    상기 테트라하이드로퓨란/H2O를 서서히 증발시키는 단계; 및
    여과에 의해 침전물을 수집하여 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 I를 얻는 단계를 포함하는 방법.
  165. 제164항에 있어서,
    상기 테트라하이드로퓨란:H2O(v/v)는 약 1:1인 방법.
  166. 제164항 또는 제165항에 기재된 방법에 의해 제조된 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 I.
  167. 제70항 내지 제78항 중 어느 한 항에 기재된 형태 J를 제조하기 위한 방법으로서,
    베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 제공하는 단계;
    상기 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 N2 중에서 약 100℃로 가열하는 단계; 및
    상기 가열된 베르베린 우르소데옥시콜레이트를 N2 중에서 실온으로 냉각하여, 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 J를 얻는 단계를 포함하는 방법.
  168. 제167항에 기재된 방법에 의해 제조된 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 J.
  169. 제79항 내지 제89항 중 어느 한 항에 기재된 형태 P를 제조하기 위한 방법으로서,
    베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 제공하는 단계;
    MeOH/메틸 에틸 케톤 또는 MeOH/메틸 tert-부틸 에테르 중에서 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 슬러리화하는 단계로, 상기 MeOH:메틸 에틸 케톤 또는 MeOH/메틸 tert-부틸 에테르(v/v)는 약 50℃에서 약 1:8 내지 약 1:10임; 및
    고체를 수집하여 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 P를 얻는 단계를 포함하는 방법.
  170. 제169항에 있어서,
    상기 슬러리화를 약 24시간 행하는 방법.
  171. 제169항 또는 제170항에 기재된 방법에 의해 제조된 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 P.
  172. 제90항 내지 제99항 중 어느 한 항에 기재된 형태 W를 제조하기 위한 방법으로서,
    베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 제공하는 단계;
    시클로헥사논/n-부틸아세테이트 중에서 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 슬러리화하는 단계로, 상기 시클로헥사논:n-부틸아세테이트(v/v)는 실온에서 약 1:3 내지 약 1:5임; 및
    고체를 수집하여 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 W를 얻는 단계를 포함하는 방법.
  173. 제172항에 있어서,
    상기 시클로헥사논:n-부틸아세테이트(v/v)는 약 1:4인 방법.
  174. 제172항 또는 제173항에 기재된 방법에 의해 제조된 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 W.
  175. 제100항 내지 제109항 중 어느 한 항에 기재된 형태 X를 제조하기 위한 방법으로서,
    베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 제공하는 단계;
    n-부탄올에 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 A를 용해시키는 단계;
    실온에서 n-부탄올을 서서히 증발시키는 단계; 및
    여과에 의해 침전물을 수집하여 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 X를 얻는 단계를 포함하는 방법.
  176. 제175항에 기재된 방법에 의해 제조된 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 형태 X.
KR1020197036227A 2017-05-12 2018-05-11 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 고체 형태 및 그 조성물 및 방법 KR20230017930A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710335467.5A CN108864077B (zh) 2017-05-12 2017-05-12 小檗碱有机酸盐的固体形式及其制备方法
CN201710335467.5 2017-05-12
PCT/CN2018/086461 WO2018205987A1 (en) 2017-05-12 2018-05-11 Solid forms of berberine ursodeoxycholate and compositions and methods thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230017930A true KR20230017930A (ko) 2023-02-07

Family

ID=64105207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197036227A KR20230017930A (ko) 2017-05-12 2018-05-11 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 고체 형태 및 그 조성물 및 방법

Country Status (9)

Country Link
US (2) US10959999B2 (ko)
EP (2) EP3625229A4 (ko)
JP (2) JP2020519654A (ko)
KR (1) KR20230017930A (ko)
CN (1) CN108864077B (ko)
AU (2) AU2018264384B2 (ko)
CA (1) CA3062833A1 (ko)
EA (1) EA201992607A1 (ko)
WO (1) WO2018205987A1 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108864077B (zh) * 2017-05-12 2020-05-22 深圳君圣泰生物技术有限公司 小檗碱有机酸盐的固体形式及其制备方法
CN110954645B (zh) * 2019-09-09 2020-09-29 山东琪康生物技术有限公司 一种高质量四黄止痢颗粒的检测方法
CN112851660B (zh) * 2019-11-12 2022-03-18 广东药科大学 含有小檗碱的酸-碱加成盐、其制备方法及其作为药物的用途
KR102636847B1 (ko) * 2020-09-18 2024-02-19 경북대학교 산학협력단 티아민 유도체를 포함하는 이식편대숙주질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2022083713A1 (en) * 2020-10-23 2022-04-28 Shenzhen Hightide Biopharmaceutical Ltd. Compositions of berberine ursodeoxycholate and methods thereof for treating fatty liver disease, diabetes and hyperlipidemia
WO2022161468A1 (en) * 2021-01-28 2022-08-04 Shenzhen Hightide Biopharmaceutical Ltd. Compositions of berberine ursodeoxycholate and methods thereof for treating primary sclerosing cholangitis
WO2023088463A1 (en) * 2021-11-22 2023-05-25 Shenzhen Hightide Biopharmaceutical Ltd. Compositions and methods of berberine ursodeoxycholate for modulating gut microbiome compositions
CN114716498B (zh) * 2022-01-20 2024-01-23 成都贝诺科成生物科技有限公司 一种高稳定性的失碳熊去氧胆酸小檗碱盐晶型及其制备方法
CN115477647A (zh) * 2022-10-26 2022-12-16 山西医科大学 小檗碱富马酸盐晶型及其制备方法和其组合物与应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070032555A1 (en) 2005-07-01 2007-02-08 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel aryloxyphenyl-propanamines
US20070116643A1 (en) 2005-07-01 2007-05-24 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel aryloxypropanamines
AU2006275702A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel pharmaceutical compounds
ES2396365T3 (es) 2005-07-29 2013-02-21 Concert Pharmaceuticals Inc. Nuevos derivados de benzo[D][1,3]-dioxol deuterados como inhibidores de la recaptación de serotonina
CN102229636A (zh) * 2011-04-21 2011-11-02 东北林业大学 小檗碱9位酯键偶合胆酸的新衍生物及其制备方法
US9597337B2 (en) * 2014-04-04 2017-03-21 North American Biomedical Research Center Usa, Inc. Berberine-ursodeoxycholic acid conjugate for treating the liver
JP6917144B2 (ja) * 2014-07-29 2021-08-11 シンセン ハイタイド バイオファーマシューティカル リミテッド ベルベリン塩、ウルソデオキシコール酸塩ならびに組み合わせ、その調製および適用方法
CN105693805A (zh) * 2016-03-15 2016-06-22 合肥华方医药科技有限公司 一种胆酸类小檗碱偶合物的制备及医药用途
CN108864077B (zh) * 2017-05-12 2020-05-22 深圳君圣泰生物技术有限公司 小檗碱有机酸盐的固体形式及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2023104925A (ja) 2023-07-28
AU2018264384A1 (en) 2019-12-12
WO2018205987A1 (en) 2018-11-15
CA3062833A1 (en) 2018-11-15
EP4234568A2 (en) 2023-08-30
CN108864077A (zh) 2018-11-23
EP3625229A4 (en) 2021-03-03
EP3625229A1 (en) 2020-03-25
EP4234568A3 (en) 2024-01-03
US20210251981A1 (en) 2021-08-19
AU2022206685A1 (en) 2022-08-11
US20200188387A1 (en) 2020-06-18
JP2020519654A (ja) 2020-07-02
EA201992607A1 (ru) 2020-06-29
AU2022206685B2 (en) 2024-05-02
AU2018264384B2 (en) 2022-05-19
CN108864077B (zh) 2020-05-22
US10959999B2 (en) 2021-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20230017930A (ko) 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 고체 형태 및 그 조성물 및 방법
CN114728899B (zh) 新型三苯基化合物盐
NZ715029A (en) Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
JP2023116645A (ja) フリー体のクリサボロールの結晶形ならびにそれらの調製方法および使用
JP2023553930A (ja) トレブルチニブの結晶形態、その製造方法、およびその使用
CN117417263A (zh) Rad1901-2hcl的多晶型形式
KR20230038229A (ko) 우파다시티닙의 결정형, 이의 제조 방법 및 이의 용도
JP2013529224A (ja) 結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物
WO2012147832A1 (ja) フェニルピロール誘導体の結晶
US20220402936A1 (en) Crystalline form of a multi-tyrosine kinase inhibitor, method of preparation, and use thereof
JP6761564B2 (ja) ナトリウム・グルコース共輸送体２阻害薬のｌ−プロリン化合物、およびｌ−プロリン化合物の一水和物および結晶
JP2022523035A (ja) １，２，３－トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン誘導体の結晶形および結晶形の調製方法
AU2015247489B2 (en) Polymorphic forms and co-crystals of a c-Met inhibitor
EA041133B1 (ru) Твердые формы берберина урсодезоксихолата, их композиции и способы
EP3710425A1 (en) Solid state forms of elafibranor
EP3473623A1 (en) Crystal forms of nbi-98854, preparation method therefor and use thereof
EP2280980B1 (en) Crystalline form of n-[[4-fluoro-2-(5-methyl-1h-1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]methyl]-4,6,7,9-tetrahydro-3-hydroxy-9,9-dimethyl-4-oxo-pyrimido[2,1-c][1,4]oxazine-2-carboxamide, sodium salt monohydrate
CN117567550A (zh) 依洛昔巴特新晶型及其制备方法和用途
AU2021231396A1 (en) Salts and polymorphic forms of 6-chloro-7-(4-(4-chlorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine
TW202333694A (zh) 稠環衍生物的晶型、其製備方法及其應用
CN117642383A (zh) 二甲-4-羟色胺的结晶盐
TW201840539A (zh) (s)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉之無水結晶型

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application