KR20170038850A

KR20170038850A - (2s,3s)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1h-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 공형성체 염 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR20170038850A
Application number: KR1020177004847A
Authority: KR
Inventors: 마크 핸더슨; 콜름 캠벨; 카르스텐 야구슈; 크리스찬 클라우스 헤르츠; 니코 바우어; 티에리 보나우드; 올리비에 램버트
Original assignee: 메디베이션 테크놀로지즈, 인크.
Priority date: 2014-07-31
Filing date: 2015-07-30
Publication date: 2017-04-07
Also published as: US20210094930A1; NZ728634A; EP3174855B1; EA201790290A1; CA2956714A1; EP3174855A4; SG11201700734RA; WO2016019125A1; BR112017001977A2; EP3174855A1; ES2947501T3; JP2017523243A; CN107155326A; AU2015296289A1; TW201617319A; US20170217921A1; US20190106401A1; IL250365A0; MX2017001416A; TWI693214B

Abstract

본 발명은, 결정체 형태 등의, 선택적으로는 용매화물로서, 더 선택적으로는 수화물로서, (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 공형성체 염, 및 (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 선택적으로 공형성체 염으로서의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

(2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 공형성체 염 및 이의 제조 방법 {COFORMER SALTS OF (2S,3S)-METHYL 7-FLUORO-2-(4-FLUOROPHENYL)-3-(1-METHYL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-YL)-4-OXO-1,2,3,4-TETRAHYDROQUINOLINE-5-CARBOXYLATE AND METHODS OF PREPARING THEM}

본 출원은, 결정체 형태를 포함하여, 선택적으로는 용매화물로서, 더 선택적으로는 수화물로서, (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 공형성체 염 (conformer salt) 및 (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트 공형성체 염의 제조 방법에 관한 것이다.

화합물 (8S,9R)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-다이하이드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 톨루엔설포네이트 염 (화합물 (A))은 폴리(ADP-리보스)중합효소 (PARP)의 저해제이다.

화합물 (A)

이 화합물의 제조 방법은 WO2010017055, WO2011097602 및 WO2012054698에 기술되어 있다. 그러나, 기술된 합성 경로는, 화합물 (A)를 제조하기 위는한 경로의 합성 중간산물 중 하나인, 메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (중간산물 (A))를 키랄 크로마토그래피로 정제하여, 키랄적으로 순수한 (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (화합물 (1))를 수득하는 과정이 필요하다.

중간산물 (A)

화합물 (1)

일반적인 키랄 크로마토그래피는 대개 많은 용매를 사용하며, 시간이 많이 걸린다. 모사 이동상 (SMB, simulated moving bed) 크로마토그래피와 같이 보다 효율적인 크로마토그래피 방법을 사용하더라도 여전히 비싼 키랄 크로마토그래피 수지를 사용해야 하며, 약학적 화합물을 대량으로 정제하는데는 실용적이지 않다. 또한, 크로마토그래피를 수행하는 동안 장기간에 걸쳐 화합물 (1)을 용액 중에 유지시키면, 화합물 (1)에서 9번 위치에서의 에피머화와 메틸 에스테르 기의 절단이 유발될 수 있다. 화합물 (1)을 정제하기 위해 크로마토그래피 공정을 결정화 공정(들)으로 대체하는 것이 바람직하며, 이러한 문제들을 해결해준다. 따라서, 거울상 이성질체 화합물 (1)을 수득하기 위해 키랄 크로마토그래피 분리 방법을 대체할 수 있는 대안책을 찾는 것이 바람직하다.

본 발명은, 상기한 문제들을 해결하는, (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 공형성제 염 및 이의 제조 방법을 개시한다.

본 발명의 구현예는 바람직한 화합물의 순도를 현저하게 높여, 법적 허가 및 시판용 화합물 (A)를 제조하는데 추가적인 이점을 부여할 수 있다. 본원에 기술된 구현예는 감독 기관의 허가된 의약품의 순도에 대한 표준과 지침에 부합되는 화합물의 보다 일관된 생산을 가능하게 한다. 또한, 명백한 제조 시간 및 비용 감소를 달성할 수 있다. 화합물 (1)의 "시스/트랜스" 이성질체 불순물 (시스 이성질체는 (2R, 3S) 형태와 (2S, 3R) 형태이며, 트랜스 이성질체는 (2R, 3R) 형태임)의 현저한 감소가 달성될 수 있다. 화합물 (1)에 대해 높은 수준의 거울상 이성질체 선택성이 획득될 수 있다.

일 측면에서, 본 발명은, 선택적으로는 용매화물로서, 더 선택적으로는 수화물로서, (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 공형성제 염을 제공한다.

특정 구현예에서, 공형성체 염은 실질적으로 순수한 결정체 형태 (crystalline form)이다.

특정 구현예에서, 공형성체 염은 (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 [(1S)-endo]-(+)-3-브로모-10-캄퍼 설폰산 염이다.

특정 구현예에서, 공형성체 산은 [(1S)-endo]-(+)-3-브로모-10-캄퍼 설포네이트이다.

특정 구현예에서, 공형성체 염은 210.3, 25.3, 21.8, 20.8, 19.5 및 18.5 ppm ± 0.2 ppm 위치에 피크를 가지는 고상 ¹³C NMR 스펙트럼; 25℃ 내지 90℃에서 넓은 흡열 (endotherm)과 약 135℃ 내지 147℃에서 최대 흡열을 보이는 시차 주사 열량 서모그램 (thermogram); 용매화물 (solvated material)임을 표시하는 열중량 분석 서모그램; 또는 2θ 각도가 6.7, 9.7, 18.5, 19.5 및 22인 2θ 각도 ± 0.2 2θ 각도에 피크를 가지는 X선 분말 회절 중 하나 이상을 나타내는 결정체 형태이다.

일부 구현예들에서, 공형성체 염은, 210.3, 25.3, 21.8, 20.8, 19.5 및 18.5 ppm ± 0.2 ppm에 피크를 가지는 고상 ¹³C NMR 스펙트럼; 또는 2θ 각도가 6.7, 9.7, 18.5, 19.5 및 22인 2θ 각도 ± 0.2 2θ 각도에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴 중 하나 이상을 나타내는, 결정체 형태이다.

일부 구현예들에서, 공형성체 염은 (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 (S)-1-페닐에탄설폰산 염이다.

일부 구현예들에서, 공형성체 산은 (1S)-페닐에탄설포네이트이다.

다른 측면에서, 본 발명은, (1) 상승된 온도에서 MIBK, MEK, 에탄올 및 물로부터 선택되는 하나 이상의 단계 1a) 용매(들) 중에 메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트에 공형성체를 처리하여, 단계 1a) 용액을 제조하는 단계; (2) 공형성체 염을 결정체 형태로 석출시키기에 충분한 조건 하에 단계 1a) 용액을 정치시키는 단계; 및 (3) 공형성체 염을 결정체 형태로 단리하는 단계를 포함하는, (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 공형성체 염의 제조 방법을 제공한다.

특정 구현예에서, 공형성체 염은 화합물 (1)의 [(1S)-endo]-(+)-3-브로모-10-캄퍼 설포네이트이며, 단계 1a) 용매는 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 (MIBK), 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 부탄올로부터 선택된다.

특정 구현예에서, 공형성체 염은 화합물 (1)의 [(1S)-endo]-(+)-3-브로모-10-캄퍼 설포네이트이고, 단계 1a) 용매는 MIBK, 물 및 에탄올이다.

특정 구현예에서, 공형성체 염은 화합물 (1)의 [(1S)-endo]-(+)-3-브로모-10-캄퍼 설포네이트이고, 단계 1a) 용매는 MIBK 및 에탄올이다.

특정 구현예에서, 본 방법은 하나 이상의 단계 1b) 용매(들) 중에서 공형성체 염을 재결정화하거나 또는 재슬러리화하는 단계를 더 포함한다.

특정 구현예에서, (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 공형성체 염은, 단계 1b) 용매(들) 중에서의 재결정화 또는 재슬러리화 이후의 결정체 형태이다.

특정 구현예에서, 본 방법은, 실온 또는 상승된 온도에서, 물, 아세톤, IPA 또는 메탄올로부터 선택되는 하나 이상의 단계 2a) 용매(들)에, (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 공형성체 염을 현탁하여, 단계 2a) 용액을 제조하고, 이 단계 2a) 용액에 NaOH, NH₃ (선택적으로 25% NH₃ 수용액), NaCO₃, NaOAc 또는 NaHCO₃로부터 선택되는 염기를 처리하는 단계; (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 결정체 형태를 석출시키기에 충분한 조건 하에 단계 2a) 용액을 정치하는 단계; 및 (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 결정체 형태를 단리하는 단계를 더 포함한다.

특정 구현예에서, 단계 2a) 용매는 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올로부터 선택되며; 염기는 NH₃ 수용액이다.

특정 구현예에서, 단계 2a) 용매는 아세톤, 메탄올 및 2-프로판올이고; 염기는 NH₃ 수용액이다.

특정 구현예에서, 단계 2a) 용매는 아세톤, 메탄올 및 이소프로판올이고; 염기는 NH₃ 수용액이다.

특정 구현예에서, 본 방법은 (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트를 하나 이상의 단계 2b) 용매(들) 중에서 재결정화하거나 또는 재슬러리화하는 단계를 더 포함한다.

특정 구현예에서, (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트는 단계 2b) 용매(들) 중에서 재결정화 또는 재슬러리화한 이후의 결정체 형태이다.

다른 측면에서, 본 발명은, (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 공형성체 염에 염기를 처리하고, (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트를 단리함으로써 제조되는, 선택적으로는 용매화물로서, 더 선택적으로는 수화물로서, 화합물 (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트를 제공한다.

도 1은 실시예 1 및 3에서 XRPD 절차 2를 이용해 수득한 단계 1a의 화합물 (1a)의 XRPD를 도시한 것이다.
도 2a 및 2b는 실시예 3, 단계 1a에 따른 화합물 (1a)의 키랄 HPLC를 도시한 것이다.
도 3은 실시예 3, 단계 1a에 따른 화합물 (1a)의 ¹H NMR을 도시한 것이다.
도 4는 실시예 3, 단계 1a에 따른 화합물 (1a)의 TGA/DSC를 도시한 것이다.
도 5는 XRPD 절차 2를 이용해 수득한, 실시예 3, 단계 1b에 따른 화합물 (1a)(상단) 및 실시예 1에 따른 화합물 (1a)의 XRPD를 도시한 것이다.
도 6은 실시예 3, 단계 1b에 따른 화합물 (1a)의 키랄 HPLC를 도시한 것이다.
도 7은 실시예 3, 단계 2에 따른 화합물 (1)과 중간산물 (A)의 XRPD를 도시한 것이다.
도 8은 실시예 3에 따른 화합물 (1)과 중간산물 (A)의 ¹H NMR을 도시한 것이다.
도 9는 XRPD 절차 2를 이용해 수득한, 실시예 3의 화합물 (1b), 실시예 1의 화합물 (1b) 및 중간산물 (A)에 대한 XRPD를 도시한 것이다.
도 10은 실시예 5에 따른 화합물 (1b)의 키랄 HPLC를 도시한 것이다.
도 11은 실시예 5에 따른 화합물 (1b)의 ¹H NMR를 도시한 것이다.
도 12a는 실시예 5에 따른 화합물 (1b)의 TGA와 DSC를 도시한 것이다.
도 12b는 실시예 5에 따른 화합물 (1b)(하단) 및 실시예 1에 따른 화합물 (1b)의 DSC를 도시한 것이다.
도 13a는 실시예 4에 따른 화합물 (1a)의 ¹H NMR (DMSO-d₆)을 도시한 것이다.
도 13b는 실시예 4에 따른 화합물 (1a)의 ¹³C NMR (DMSO-d₆)을 도시한 것이다.
도 14는 실시예 4에 따른 화합물 (1a)의 IR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 15는 실시예 4에 따른 화합물 (1a)의 DSC를 도시한 것이다.
도 16은 실시예 4에 따른 화합물 (1a)의 키랄 HPLC를 도시한 것이다.
도 17a는 실시예 4에 따른 화합물 (1)의 ¹H NMR (DMSO-d₆)을 도시한 것이다.
도 17b는 실시예 4에 따른 화합물 (1)의 ¹³C NMR (DMSO-d₆)을 도시한 것이다.
도 18은 실시예 4에 따른 화합물 (1)의 IR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 19는 실시예 4에 따른 화합물 (1)의 DSC를 도시한 것이다.
도 20은 실시예 4에 따른 화합물 (1)의 키랄 HPLC를 도시한 것이다.

약어

약어	의미
ACN	아세토니트릴
DCM	다이클로로메탄
DMF	N,N-다이메틸포름아미드미드
DSC	시차 주사 열량측정법
EA	에틸 아세테이트
e.e.	거울상 이성질체 과잉
EtOH	에탄올
equiv	당량
g	그람
IPA	이소프로판올
IR	적외선
mHz	megaHertz
MEK	메틸에틸케톤
MIBK	메틸이소부틸케톤
mL	밀리리터
mol	mole
NaOH	소듐 하이드록사이드
NMR	핵 자기 공명
TGA	열중량 분석
THF	테트라하이드로푸란
XRPD	X-선 분말 회절

정의

본원에 기술된 내용에 대한 이해를 돕기 위해, 다수의 용어들에 대한 정의를 아래에 기술한다. 일반적으로, 본원에 사용되는 명명법과 본원에 언급된 유기 화학, 의약 화학 및 약학 분야에서의 실험 절차들은 당해 기술 분야에서 널리 공지되고 통상적으로 사용되는 절차이다. 그렇지 않은 것으로 정의되지 않은 한, 본원에 사용되는 모든 기술 용어와 과학 용어는 일반적으로 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 가진다. 본원에 사용된 용어에 대해 복수의 정의가 존재하는 경우, 그렇지 않은 것으로 언급되지 않은 한 본 섹션의 정의를 우선시한다.

본 출원서와 첨부된 청구항 전체에 사용된 바와 같이, 아래 용어들은 다음과 같은 의미를 가진다:

본원에서, 단수형 "a", "an" 및 "the"은 내용상 명백하게 그렇지 않은 것으로 언급되지 않은 한 복수의 언급도 포함한다. 즉, 예를 들어, "화합물"은 2 이상의 화합물들로 된 혼합물 등을 포함한다.

본원에서, 달리 언급되지 않은 한, 조성물 또는 투약 형태의 구성 성분들의 용량, 함량 또는 중량%와 연결지어 사용되는 경우, 용어 "약" 및 "대략"은, 명시된 용량, 함량 또는 중량%로부터 수득되는 바와 동일한 약리학적 효과를 제공하기 위해 당해 기술 분야의 당업자가 인지하고 있는 용량, 함량 또는 중량%를 의미한다. 특정 구현예에서, 이러한 맥락으로 사용되는 경우, 용어 "약" 및 "대략"은 명시된 용량, 함량 또는 중량%에서 15% 이내, 10% 이내, 5% 이내, 4% 이내, 3% 이내, 2% 이내, 1% 이내 또는 0.5% 이내 범위의 용량, 함량 또는 중량%를 의미한다.

본원에서, 달리 언급되지 않은 한, 용어 "약" 및 "대략"은, 특정 고체 형태를 설명하기 위해 제공되는 수치 값 또는 수치 범위, 예를 들어 용융, 탈수, 탈용매화 또는 유리 전이를 기술하는 특정 온도 또는 온도 범위; 무게 변화, 예를 들어 온도 또는 습도에 따른 무게 변화; 용매 또는 물의, 예를 들어 무게 또는 퍼센트 함량; 또는 피크 위치, 예를 들어, ¹³C NMR, DSC, TGA 및 XRPD에 의한 분석에서의 피크 위치와 함께 사용된다면, 그 수치 또는 수치 범위는 특정 고체 형태를 여전히 나타내면서도 당해 기술 분야의 당업자에게 합리적으로 간주되는 범위로까지 확장될 수 있다는 것을 의미한다. 특정 구현예에서, 용어 "약" 및 "대략"은 이런 문맥으로 사용되는 경우, 수치 값 또는 수치 범위는 특정 고체 형태를 여전히 나타내면서도 언급된 값 또는 수치 범위에서 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 또는 0.1% 편차로 달라질 수 있다.

용어 "비정질" 또는 "비정질 형태"는 대상 물질, 성분 또는 생성물이, 예를 들어 XRPD에 의해 측정된 바에 따르면 실질적으로 결정체가 아니거나, 또는 대상 물질, 성분 또는 생성물이 예를 들어 현미경으로 검경시 복굴절되지 않는다는 의미로 의도된다. 특정 구현예에서, 물질의 비정질 형태를 포함하는 샘플은 다른 비정질 형태 및/또는 결정체 형태를 실질적으로 포함하지 않을 수 있다.

용어 "결정체 형태" 또는 "결정 형태"는, 비제한적인 예로, 단일-성분 또는 다중-성분 결정 형태, 예를 들어, 화합물의 다형체 (polymorph); 또는 화합물의 용매화물, 수화물, 클라스레이트 (clathrate), 공결정체 (cocrystal), 염 또는 다형체 등의, 화합물의 결정체 형태를 지칭한다. 본원에서 용어 "결정 형태" 및 관련 용어들은, 비제한적인 예로, 다형체, 용매화물, 수화물, 공결정체 및 기타 분자 복합체, 뿐 아니라 염, 염의 용매화물, 염의 수화물, 염의 기타 분자 복합체 및 이의 다형체 등의, 해당 물질에 대한 다양한 결정체 변형을 지칭한다. 물질의 결정 형태는 당해 기술 분야에 공지된 다수의 방법으로 수득할 수 있다. 이러한 방법으로는, 비제한적으로, 용융 재결정화, 용융 냉각, 용매 재결정화, 제한된 공간에서의 재결정화, 예를 들어, 나노포어 또는 모세관내에서의 재결정화, 표면 또는 주형 상에서의 재결정화, 예를 들어 폴리머 상에서의 재결정화, 예를 들어 공결정체의 카운터-분자와 같은 첨가제의 존재 하의 재결정화, 탈용매화, 탈수, 신속 증발, 급냉, 서행 냉각, 증기 확산 (vapor diffusion), 승화, 분쇄 및 용매-점적식 분쇄 (solvent-drop grinding) 등이 있다.

결정 형태 및 비정질 형태를 규명하기 위한 기법들로는, 비제한적으로, TGA, DSC, XRPD, 단결정 X선 회절측정, 진동 분광법, 예를 들어, IR 및 라만 분광법, 고상 NMR, 광학 현미경, 핫 스테이지 광학 현미경 (hot stage optical microscopy), SEM, 전자 결정법 (electron crystallography) 및 정량 분석 (quantitative analysis), PSA, 표면적 분석, 용해성 검사 및 용해 검사 등이 있다.

본원에서, 달리 언급되지 않은 한, 용어 "수화물"은, 화학량론적 또는 비-화학량론적인 함량의 물이 비-공유적인 분자간 힘에 의해 추가로 결합된 화합물 또는 이의 염을 의미한다.

본원에서, 달리 언급되지 않은 한, 용어 "용매화물은" 본원에 제시된 화합물 또는 그의 염에 하나 이상의 용매 분자가 조합되어 형성된 용매화물을 의미한다. 용어 "용매화물은" 수화물 (예, 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 등)을 포괄한다.

용어 "다형체" 또는 "다형체 형태"는 동일한 분자, 분자들 또는 이온을 포함하는 2가지 이상의 결정 형태들 중 하나를 지칭한다. 서로 다른 다형체는, 결정 격자내 분자 또는 이온의 배열 또는 구조 형태로 인해, 예를 들어 녹는점, 융합 열, 용해성, 용해 속도 및/또는 진동 스펙트럼 등의 서로 다른 물성을 가질 수 있다. 다형체에서 나타나는 물성 차이는, 저장 안정성, 압축성, 강도 (제형화 및 제품 제조시 중요함) 및 용해 속도 (생체이용성에서 중요한 인자임)와 같은 약제학적 파라미터에 영향을 미칠 수 있다. 안정성 차이는 화학적 반응성의 변화 (예, 투약 형태가 어떤 한가지 다형체로 구성된 경우 보다 다른 다형체로 구성된 경우에 더 빨리 변색되는, 차별적인 산화), 기계적 변화 (예, 동역학적으로 유익한 다형체가 열역학적으로 보다 안정적인 다형체로 변환됨으로써, 보관시 정제 크럼블 (tablets crumble)) 또는 이 둘다 (예, 어떤 한가지 다형체의 정제는 습도가 높은 환경에서 부서지기 더 쉬움)로 발생할 수 있다. 용해성/용해 차이로 인해, 심할 경우, 일부 다형 전이 (polymorphic transition)는 효능을 없애거나 또는 심지어 독성을 유발할 수 있다. 또한, 결정체 형태의 물성은 가공시 중요할 수 있는데, 예를 들어 어떤 다형체는 용매화물 형성 가능성이 더 높거나 또는 불순물 여과 및 세척이 어려울 수 있다 (예, 다형체 간에 입자 형태와 크기 분포가 상이할 수 있음).

본원에서, "실질적으로 순수한"은, 물질 또는 혼합물이, 다른 결정체 형태 또는 비정질 형태 등의, 다른 화합물, 이의 입체이성질체, 공형성체 염, 용매화물, 수화물 또는 고체 형태를 실질적으로 함유하지 않는다는 것을 의미한다. 일부 맥락에서, 예를 들어, 실질적으로 순수한 (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트 또는 이의 공형성체 염 또는 이의 용매화물과 같이, "실질적으로 순수한" 화합물은 다른 화합물, 예를 들어 원하는 화합물을 제조하는 공정에 존재할 수 있는 미반응 전구체 및 부산물을 실질적으로 함유하지 않는다는 것을 의미할 수 있다. 다른 맥락에서, 본원에서, (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트, 또는 이의 염 또는 용매화물의, "실질적으로 순수한" 고체 형태 (예, 결정체 형태 또는 비정질 형태)는, (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트 또는 이의 염 또는 용매화물의 다른 고체 형태를 실질적으로 함유하지 않는다는 것을 의미한 것 있다. 일부 맥락에서, "입체이성질체적으로 순수한"은 화합물의 한가지 입체이성질체를 포함하고, 그 화합물의 다른 입체이성질체는 실질적으로 함유하지 않는 조성을 의미한다.

본원에서 용어 "vol" 또는 "vols"은 고체 시약/액체 용매의 중량/부피 비를 의미한다. 예를 들어, 용매 10 vols 중의 고체 물질 250 g은 상기 물질이 용매 2.5 L 또는 10 x 250 mL에 용해된다는 것을 의미한다.

(2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 공형성체 염은, (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 양이온 (예, 일 구현예에서, 원자 한 위치에서 양성자화됨, 또는 다른 구현예에서 2 이상의 원자 위치에서 양성자화됨) 및 공형성체 산의 음이온을 포함하는 것을 이해될 것이다.

구현예들

아래 단락들은 본원에 기술된 화합물 및 방법에 대한 다수의 구현예들을 제시하지만, 한정되는 의미는 아니다.

일 측면에서, 본 발명은 선택적으로는 용매화물로서, 더 선택적으로는 수화물로서 (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 공형성체 염 (이하, "화합물 (1)의 공형성체 염"으로 지칭됨)을 제공한다. 특정 구현예에서, 공형성체 염은 키랄 산의 음이온을 포함한다. 특정 구현예에서, 키랄 산은 표 1로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 키랄 산은 [(1S)-endo]-(+)-3-브로모-10-캄퍼 설폰산 또는 (1S)-페닐에탄설폰산이다. 특정 구현예에서, 공형성체 염은 선택적으로는 용매화물로서, 더 선택적으로는 수화물로서 (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 [(1S)-endo]-(+)-3-브로모-10-캄퍼 설폰산 염 (이하 "화합물 (1a)"로서 언급되는 공형성체 염)이다. 특정 구현예에서, 공형성체 염은 선택적으로는 용매화물로서, 더 선택적으로는 수화물로서 (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 (S)-1-페닐에탄설폰산 염 (이하 "화합물 (1b)"로 지칭되는 공형성체 염)이다. 특정 구현예에서, 화합물 (1)의 공형성체 염과 화합물 (1a) 및 (1b)는 약 1:1의 양이온:음이온의 몰 비를 포함한다. 특정 구현예에서, 양이온:음이온의 몰 비는 약 1:1.1, 약 1:1.15, 약 1:1.2, 또는 약 1:1.3이다.

특정 구현예에서, 화합물 (1)의 공형성체 염과 화합물 (1a) 및 (1b)는 비-용매화된다.

특정 구현예에서, 화합물 (1)의 공형성체 염과 화합물 (1a) 및 (1b)는 이의 용매화물이다. 특정 구현예에서, 용매화물 형태는 이의 수화물이다. 특정 구현예에서, 용매화물 형태는 이의 에탄올레이트 용매화물 (ethanolate solvate)이다. 특정 구현예에서, 용매화물 형태는 이의 에탄올레이트 용매화물 및 수화물이다. 특정 구현예에서, 화합물 (1)의 공형성체 염, 또는 화합물 (1a), 또는 화합물 (1b) : 에탄올 용매화물의 비는 약 1:0.4, 약 1:0.5, 약 1:0.6, 또는 약 1:0.7이다. 특정 구현예에서, 화합물 (1)의 공형성체 염, 또는 화합물 (1a), 또는 화합물 (1b) : 수화물의 비는 약 1:0.4, 약 1:0.5, 약 1:0.6, 또는 약 1:0.7이다.

특정 구현예에서, 화합물 (1)의 공형성체 염과 화합물 (1a) 및 (1b), 및 이의 용매화물과 수화물은 고체 형태이다. 특정 구현예에서, 화합물 (1)의 공형성체 염과 화합물 (1a) 및 (1b), 및 이의 용매화물과 수화물은 비-결정체이다. 특정 구현예에서, 화합물 (1)의 공형성체 염과 화합물 (1a) 및 (1b), 및 이의 용매화물과 수화물은 결정 형태, 비정질 형태 또는 이들의 혼합이다. 특정 구현예에서, 화합물 (1)의 공형성체 염과 화합물 (1a) 및 (1b)에 대한 에탄올레이트 용매화물, 수화물 또는 이들의 혼합물은 결정 형태, 비정질 형태 또는 이들의 혼합이다.

특정 구현예에서, 화합물 (1)의 공형성체 염과 화합물 (1a) 및 (1b), 및 이의 용매화물과 수화물은 비정질 형태이다. 특정 구현예에서, 화합물 (1)의 공형성체 염과 화합물 (1a) 및 (1b)에 대한 에탄올레이트 용매화물, 수화물 또는 이들의 혼합은 비정질 형태이다.

특정 구현예에서, 화합물 (1)의 공형성체 염과 화합물 (1a) 및 (1b), 및 이의 용매화물과 수화물은 결정체 형태이다. 특정 구현예에서, 화합물 (1)의 공형성체 염과 화합물 (1a) 및 (1b)에 대한 에탄올레이트 용매화물, 수화물 또는 이들의 혼합은 결정체 형태이다.

특정 구현예에서, 화합물 (1)의 공형성체 염과 화합물 (1a) 및 (1b), 및 이의 용매화물과 수화물은 실질적으로 순수하다. 특정 구현예에서, 화합물 (1)의 공형성체 염과 화합물 (1a) 및 (1b), 및 이의 용매화물과 수화물의 고체 형태 또는 결정 형태는 실질적으로 순수하다. 특정 구현예에서, 화합물 (1)의 공형성체 염과 화합물 (1a) 및 (1b), 및 이의 용매화물과 수화물의 결정 형태는 실질적으로 순수하다. 특정 구현예에서, 화합물 (1)의 공형성체 염과 화합물 (1a) 및 (1b)에 대한 에탄올레이트 용매화물, 수화물 또는 이들의 혼합은 실질적으로 순수하다.

특정 구현예에서, 화합물 (1)의 공형성체 염과 화합물 (1a) 및 (1b), 및 이의 용매화물과 수화물은 입체화학적으로 순수하다. 특정 구현예에서, 화합물 (1)의 공형성체 염과 화합물 (1a) 및 (1b), 및 이의 용매화물과 수화물의 고체 형태 또는 결정 형태는 입체화학적으로 순수하다. 특정 구현예에서, 화합물 (1)의 공형성체 염과 화합물 (1a) 및 (1b), 및 이의 용매화물과 수화물의 결정 형태는 입체화학적으로 순수하다. 특정 구현예에서, 화합물 (1)의 공형성체 염과 화합물 (1a) 및 (1b)에 대한 에탄올레이트 용매화물, 수화물 또는 이들의 혼합은 입체화학적으로 순수하다.

특정 구현예에서, 실질적으로 순수한 공형성체 염은, 예를 들어, (2R,3R)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트, (2S,3R)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 (2R,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트 등의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는, 실질적으로 순수한 (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트이다. 특정 구현예에서, 화합물 (1)의 공형성체 염과 화합물 (1a) 및 (1b)는 화합물 (1)의 특정 입체이성질체를 약 100 중량%로 포함하며, 이때 %는 입체화학적으로 순수한 공형성체 염으로 조합된 입체이성질체들의 총량을 기준으로 한다.

특정 구현예에서, 화합물 (1)의 공형성체 염과 화합물 (1a) 및 (1b), 및 이의 용매화물과 수화물은, 화합물 (1)을 약 80 중량% 보다 높게, 화합물 (1)의 임의의 입체이성질체를 약 20 중량% 보다 낮게, 화합물 (1)을 약 90 중량% 보다 높게, 화합물 (1)의 임의의 입체이성질체를 약 10 중량% 보다 낮게, 화합물 (1)을 약 95 중량% 보다 높게, 화합물 (1)의 임의의 입체이성질체를 약 5 중량% 보다 낮게, 화합물 (1)을 약 97 중량% 보다 높게, 화합물 (1)의 임의의 입체이성질체를 약 3 중량% 보다 낮게, 화합물 (1)을 약 99 중량% 보다 높게, 화합물 (1)의 임의의 입체이성질체를 약 1 중량% 보다 낮게, 화합물 (1)을 약 99.5 중량% 보다 높게, 화합물 (1)의 임의의 입체이성질체를 약 0.5 중량% 보다 낮게 포함한다. 이들 %는 입체화학적으로 순수한 공형성체 염으로 조합된 입체이성질체들의 총량을 기준으로 한다.

특정 구현예에서, 화합물 (1)의 공형성체 염과 화합물 (1a) 및 (1b), 및 이의 용매화물과 수화물은, 다른 특정 결정 형태, 비정질 형태 및/또는 다른 화학적 화합물 중 하나 이상을 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 구현예에서, 화합물 (1)의 공형성체 염과 화합물 (1a) 및 (1b), 및 이의 용매화물과 수화물은, (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 다른 결정 형태 또는 비정질 형태중 하나 이상 및/또는 본원에 기술된 합성 공정으로부터 생성될 수 있는 다른 화학적 화합물을 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 약 0.75% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.25% 미만 또는 약 0.1 중량% 미만으로 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물 (1)의 공형성체 염과 화합물 (1a) 및 (1b)의 결정체 형태는 비정질 형태를 실질적으로 함유하지 않는다.

특정 구현예에서, 화합물 (1)의 공형성체 염과 화합물 (1a) 및 (1b), 및 이의 용매화물과 수화물에서 결정체 염의 순도는, 단결정체 형태가 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 적어도 약 99.2%, 적어도 약 99.5%, 적어도 약 99.6%, 적어도 약 99.7% 또는 적어도 약 99.8 중량%이고, 나머지는 다른 결정체 또는 비정질 형태이거나 및/또는 다른 화합물일 수 있는 잔류물이 잔량으로 존재한다.

특정 구현예에서, 화합물 (1)의 공형성체 염과 화합물 (1a) 및 (1b), 및 이의 용매화물과 수화물의 결정체 형태는 기본적으로 단일-성분 결정체 형태 또는 단일한 다형체 (single polymorph)이다. 특정 구현예에서, 화합물 (1)의 공형성체 염과 화합물 (1a) 및 (1b), 및 이의 용매화물과 수화물의 결정체 형태는, 이들 공형성체 염의 제1 결정체 형태와 이들 공형성체 염의 다른 결정체 및/또는 비정질 형태 중 하나 이상을 포함하는 다중-성분 결정체 형태이다.

특정 구현예에서, 공형성체 염은, 도 1 또는 5에 따르면, 2θ 각도를 가진 피크들로부터 선택되는 하나 이상의 (예, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 >10; 또는 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상 또는 7개 이상) 특징적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 결정체 화합물 (1a)이다. 특정 구현예에서, 결정체 화합물 (1a)의 XRPD 패턴은 약 6.7, 9.7, 18.5, 19.5 및 22의 2θ 각도 ± 0.2 2θ를 가진 피크들로부터 선택되는 하나 이상 (예, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 2개 이상, 3개 이상 또는 4개 이상)의 특징적인 피크를 포함한다. 특정 구현예에서, 결정체 화합물 (1a)의 XRPD 패턴은 약 6.7 및 9.7의 2θ 각도 ± 0.2 2θ를 가진 피크들로부터 선택되는 특징적인 피크를 포함한다. 특정 구현예에서, 결정체 화합물 (1a)의 XRPD 패턴은 실질적으로 도 1 또는 5에 제시된 패턴과 같다.

특정 구현예에서, 공형성체 염은 도 13b의 스펙트럼과 실질적으로 동일한 ¹³C NMR 스펙트럼 또는 표 A의 피크와 실질적으로 동일한 피크를 가진 스펙트럼을 나타내는, 결정체 화합물 (1a)이며, 이때 2개의 피크를 가진 것은 더블렛으로 표시된다:

표 A

배치 1	배치 2	배치 3	배치 4
21.26	21.26	21.26	21.26
35.81	35.74	35.65	35.82
43.15	43.13	43.11	43.15
59.09	59.09	59.08	59.08
99.08, 99.32	99.05, 99.29	99.00, 99.25	99.08, 99.33
103.36, 103.62	103.32, 103.59	103.28, 103.55	103.36, 103.63
111.67	111.68	111.70	111.66
115.72, 115.93	115.70, 115.91	115.66, 115.88	115.72, 115.93
125.94	125.95	125.95	125.94
128.69	128.67	128.64	128.69
130.30, 130.42	130.31, 130.42	130.31, 130.42	130.30, 130.41
130.45, 130.53	130.46, 130.55	130.48, 130.56	130.45, 130.53
135.35, 135.38	135.42, 135.45	135.51, 135.54	135.34, 135.37
138.62	138.56	138.47	138.63
141.03	141.10	141.20	141.02
145.33	145.44	145.60	145.33
148.72, 148.85	148.73, 148.86	148.75, 148.88	148.72, 148.84
149.50	149.69	149.93	149.47
152.01	152.07	152.15	152.0
159.36, 159.40	159.36, 159.39	159.35, 159.39	159.36, 159.40
161.25, 163.69	161.24, 163.67	161.21, 163.65	161.25, 163.69
164.21, 166.68	164.21, 166.68	164.20, 166.67	164.21, 166.68

특정 구현예에서, 결정체 화합물 (1a)의 ¹³C　NMR 스펙트럼은 약 210.3, 58.1, 56.0, 54.7, 48.6, 47.0, 46.3, 40.6, 25.3, 21.8, 20.8, 19.5 및 18.5에 약 ± 0.2 ppm로 존재하는 피크들로부터 선택되는 하나 이상 (예, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상, 9개 이상, 10개 이상, 11개 이상 또는 12개 이상)의 피크를 포함한다. 특정 구현예에서, 결정체 화합물 (1a)의 ¹³C　NMR 스펙트럼은 약 210.3, 25.3, 21.8, 20.8, 19.5 및 18.5에 약 ± 0.2 ppm로 존재하는 하나 이상 (예, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상 또는 5개 이상)의 피크를 포함한다.

특정 구현예에서, 공형성체 염은, 시차 주사 열량측정법에서 25℃ 내지 약 90℃에서 넓은 흡열 피크와 약 135℃ - 150℃, 약 140℃ - 150℃ 또는 약 143℃ - 147℃에서 최고 흡열 피크를 가진, 결정체 화합물 (1a)이다. 특정 구현예에서, 결정체 화합물 (1a)은 약 135℃ - 150℃, 약 140℃ - 150℃ 또는 약 143℃ - 147℃에서 최고 흡열 피크를 가진다.

특정 구현예에서, 공형성체 염은 도 4 또는 15의 DSC 서모그램과 실질적으로 동일한 DSC 서모그램을 가진 결정체 화합물 (1a)이다.

특정 구현예에서, 공형성체 염은 용매화된 물질임을 표시하는 TGA 서모그램을 가진 결정체 화합물 (1a)이다. 특정 구현예에서, 결정체 화합물 (1a)는 도 1의 TGA 서모그램과 실질적으로 동일한 TGA 서모그램을 가진다. 특정 구현예에서, 결정체 화합물 (1a)는, 약 25℃에서 약 90℃의 온도로 가열하였을 때, 단계적인 중량 감소 (예, 약 2.5% - 4.5%, 약 3% - 4%, 약 3.5%)를 나타내는 TGA 서모그램을 가진다. 특정 구현예에서, 결정체 화합물 (1a)는, 90℃에서 약 160℃의 온도로 가열하였을 때 점진적인 중량 감소 (예, 약 0.5% - 2%, 약 0.75% - 1.75%, 약 1% - 1.5%, 약 1.2%)를 나타내는 TGA 서모그램을 가진다.

특정 구현예에서, 공형성체 염은, i. 210.3, 25.3, 21.8, 20.8, 19.5 및 18.5 ppm ± 0.2 ppm 위치에 피크를 가지는 고상 ¹³C NMR 스펙트럼; ii. 25℃ 내지 90℃에서 넓은 흡열 피크와 약 135℃ 내지 147℃에서 최고 흡열 피크를 가진 시차 주사 열량 서모그램; iii. 용해화된 물질임을 표시하는 열중량 분석 서모그램; 또는 iv. 2θ 각도가 6.7, 9.7, 18.5, 19.5 및 22인 2θ 각도 ± 0.2 2θ 각도 위치의 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 패턴 중 하나 이상을 가진, 결정체 화합물 (1a)이다. 특정 구현예에서, 결정체 화합물 (1a)은, i. 210.3, 25.3, 21.8, 20.8, 19.5 및 18.5 ppm ± 0.2 ppm 위치에 피크를 가지는 고상 ¹³C NMR 스펙트럼; 또는 ii. 2θ 각도가 6.7, 9.7, 18.5, 19.5 및 22인 2θ 각도 ± 0.2 2θ 각도 위치에 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 패턴 중 하나 이상을 가진다.

특정 구현예에서, 공형성체 염은 (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 (S)-1-페닐에탄설폰산 염 (화합물 (1b))이다.

다른 측면에서, 본원은, 화합물 (1)의 공형성체 염에 염기를 처리하고; (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (화합물 (1))를 단리함으로써 제조되는, 실질적으로 순수한 (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (화합물 (1))를 제공한다. 특정 구현예에서, 단리된 화합물 (1)은 선택적으로 재결정화된다.

화합물의 제조 방법들

본 발명은 화합물 (1) 및 이의 공형성체 염의 제조 방법을 제공한다.

특정 구현예에서, 본 방법은, 기존의 (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트 합성 방법과 비교해, 예를 들어, 생성물의 회수, 생성물의 순도 및/또는 대규모 생산 순응성 (amenability)을 개선시킬 수 있다.

특정 구현예에서, 선택적으로는 용매화물로서, 더 선택적으로는 수화물로서, (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 공형성체 염은, 키랄 크로마토그래피에 의해 단리된 화합물 (1)과 비교해, 고순도의 화합물 (1)이 수득되는 결정체 형태로 제조된다.

특정 구현예에서, 공형성체를 이용한 화합물 (1)의 제조 방법은 키랄 크로마토그래피를 이용한 제조 방법 보다 대규모 생산을 적용하기 보다 쉽다.

반응식 A는 화합물 (1)의 공형성체 염의 제조 방법에 대한 예시적인 개괄 사항들을 제공해준다.

반응식 A

단계 1a)에서, 중간산물 (A)을 실온 또는 상승된 온도 (실온 보다 높은 온도)에서 중간산물 (A)를 용해시키기에 충분한 하나 이상의 단계 1a) 용매에 용해할 수 있다. 특정 구현예에서, 상승된 온도는 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 48℃, 약 50℃, 약 52℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃ 또는 약 70℃이다. 특정 구현예에서, 단계 1a) 용매는 C_1-6 케톤, C_1-6 알코올, 에틸 아세테이트 ("EA"), 테트라하이드로푸란 ("THF"), 톨루엔, 아세토니트릴 ("ACN"), 헵탄, 다이옥산 또는 물; 또는 이들의 조합이다. 특정 구현예에서, C_1-6 케톤은 아세톤, 메틸에틸케톤 ("MEK") 또는 메틸이소부틸케톤 ("MIBK")이다. 특정 구현예에서, C_1-6 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 부탄올이다. 특정 구현예에서, C_1-6 알코올은 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올이다. 특정 구현예에서, 단계 1a) 용매는 에탄올 및 MIBK이거나; 또는 용매는 에탄올, MIBK 및 물이다.

특정 구현예에서, MIBK/에탄올 비율은 5-20/1; 또는 5/1; 또는 6/1, 또는 7/1, 또는 8/1, 또는 9/1, 또는 10/1, 또는 11/1, 또는 12/1, 또는 15/1, 또는 20/1이다. 특정 구현예에서, MIBK/에탄올 비율은 9:1이다.

특정 구현예에서, MIBK/에탄올/물의 비율은 10-15/1-1.5/0.1-0.05; 또는 12-13/1-1.5/0.1-0.05이다. 특정 구현예에서, MIBK/에탄올/물의 비율은 13/1.5/0.1; 또는 13/1.5/0.05; 또는 13/1/0.1; 또는 13/1/0.05; 또는 12/1.5/0.1; 또는 12/1.5/0.05; 또는 12/1/0.1; 또는 12/1/0.05이다.

특정 구현예에서, 단계 1a)에서, 중간산물 (A)를 상승된 온도 (예를 들어, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 48℃, 약 50℃, 약 52℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 또는 약 70℃)에서, 아세톤, IPA, EA, THF, DMF, 톨루엔, ACN, 헵탄, 다이옥산, 물, MIBK, MEK 또는 에탄올, 또는 이들의 조합물 등의 하나 이상의 단계 1a) 용매(들)에 용해하여, 단계 1a) 용액을 제조할 수 있다.

특정 구현예에서, 단계 1a) 용매는 MIBK, MEK, 물 및/또는 에탄올이다. 특정 구현예에서, MIBK:MEK:에탄올/물의 비율은 20-40:10-20:1-10이다. 특정 구현예에서, MIBK:MEK:에탄올/물의 비율은 10-30:20-30:1-5이다.

특정 구현예에서, 단계 1a) 용매는 MIBK, 물 및/또는 에탄올이다. 특정 구현예에서, 단계 1a) 용매는 30-50:5-10:1-5, 또는 35-45:6-7:1-2, 또는 40:6.5:1.6 비율의 MIBK:에탄올:물이다. 특정 구현예에서, MIBK:에탄올:물의 비율은 120-130:10-15:0.5-1이다. 특정 구현예에서, 단계 1a) 용매는 5-20:1, 또는 10-20:1, 또는 20:1, 또는 19:1, 또는 18:1, 또는 10:1, 또는 9:1, 또는 8:1의 비율을 가진 MIBK:에탄올이다.

특정 구현예에서, 단계 1a) 용매는 에탄올과 MEK이다. 특정 구현예에서, 에탄올:MEK의 비율은 85-99:1-15, 또는 90-99:1-10, 또는 95-99:1-5, 또는 95:5, 또는 96:4, 또는 97:3, 또는 98:2이다.

특정 구현예에서, 중간산물 (A)를, 약 5 vol의 단계 1a) 용매(들), 약 7 vol의 단계 1a) 용매(들), 약 10　vol의 단계 1a) 용매(들), 약 12 vol의 단계 1a) 용매(들), 약 14 vol의 단계 1a) 용매(들), 약 16 vol의 단계 1a) 용매(들), 또는 약 20 vol의 단계 1a) 용매(들)에 용해한다.

공형성체 산 (약 1 몰 당량)을 단계 1a) 용액에 첨가하여 용해함으로써 단계 1a) 공형성체 용액을 제조한다. 화합물 (1)의 공형성체 염의 고체 형태는, 단계 1a) 공형성체 용액에 화합물 (1)의 공형성체 염의 결정을 시딩하거나, 또는 단계 1a) 공형성체 용액을 약 실온, 약 20℃, 약 15℃, 약 10℃, 약 5℃, 약 0℃, 약 -5℃, 약 -10℃, 또는 약 -15℃까지 냉각함으로써, 수득할 수 있다. 화합물 (1)의 고체 공형성체 염이 일단 형성되면, 이는 여과, 선택적으로 단계 1a) 용매로 세척 및 건조함으로써 수집할 수 있다.

단계 1b)에서, 화합물 (1)의 공형성체 염을 단계 1b) 용매에 재현탁하여, 단계 1b) 용액을 제조할 수 있다. 특정 구현예에서, 단계 1b) 용매는 단계 1a) 용매(들)와 동일한 용매(들)이다.

특정 구현예에서, 화합물 (1)의 공형성체 염을, 상승된 온도 (예를 들어, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃)에서, 약 5 vol의 단계 1a) 용매(들), 약 7 vol의 단계 1a) 용매(들), 약 10 vol의 단계 1a) 용매(들), 약 12 vol의 단계 1a) 용매(들), 약 14　vol의 단계 1a) 용매(들), 약 16 vol의 단계 1a) 용매(들), 또는 약 20 vol의 단계 1a) 용매(들)에 재현탁하여, 단계 1b) 용액을 제조한다. 단계 1b) 용액ㅇ,ㄹ 선택적으로 약 실온, 약 20℃, 약 15℃, 약 10℃, 약 5℃, 약 0℃, 약 -5℃, 약 -10℃, 또는 약 -15℃까지 냉각하여, 화합물 (1)의 고형성체 염의 고체 형태를 제조한다. 고체 공형성체 염은 여과, 선택적으로 단계 1b) 용매로 세척 및 건조함으로써 수집할 수 있다.

단계 2a)에서, 화합물 (1)의 공형성체 염의 용액에 염기를 첨가하여, 화합물 (1)을 해리시키고, 대응되는 공형성체 산을 회수할 수 있다. 화합물 (1)을 해리시키기에 충분한 임의의 염기가 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 염기는 수성 암모니아 (NH₄OH), NaOH, NaOAc, NaHCO₃ 또는 Na₂CO₃이다. 특정 구현예에서, 염기는 암모니아 (NH₄OH) 수용액이다. 특정 구현예에서, 염기는 NaOH이다.

특정 구현예에서, 단계 2a) 용매는 화합물 (1)의 공형성체 염을 용해시키기에 충분한 또는 적정 염기의 반응으로 화합물 (1)을 해리시키기에 충분한 현탁액을 형성할 수 있는, 임의의 용매 또는 용매들의 조합일 수 있다. 특정 구현예에서, 단계 2a) 용매는 임의의 단계 1a) 용매일 수 있다. 특정 구현예에서, 단계 2a) 용매는 C_1-6 케톤, C_1-6 알코올 또는 물; 또는 이들의 조합일 수 있다. 특정 구현예에서, C_1-6 케톤은 아세톤, MIBK 또는 MEK이다. 특정 구현예에서, C_1-6 케톤은 아세톤이다. 특정 구현예에서, C_1-6 알코올은 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 또는 이소프로판올이다. 특정 구현예에서, C_1-6 알코올은 메탄올, 2-프로판올 또는 이소프로판올이다. 특정 구현예에서, 단계 2a) 용매는 아세톤, 메탄올, 2-프로판올, 이소프로판올 또는 물; 또는 이들의 조합일 수 있다. 특정 구현예에서, 단계 2a) 용매는 아세톤 및 메탄올이거나; 또는 아세톤, 메탄올, 2-프로판올 및 물일 수 있거나; 또는 아세톤, 메탄올 및 이소프로판올이거나; 또는 아세톤, 메탄올, 이소프로판올 및 물일 수 있다.

단계 2a)에서, 화합물 (1)은, NH₄OH, NaOH, NaOAc, NaHCO₃ 또는 Na₂CO₃; 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 염기의 존재 하에, C_1-6 케톤, C_1-6 알코올 및 물; 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 단계 2a) 용매에 상기 화합물의 공형성체 염을 현탁함으로써, 화합물 (1)을 해리시킬 수 있다. 특정 구현예에서, 단계 2a) 용매는 아세톤, 메탄올, 2-프로판올, 이소프로판올 또는 물; 또는 이들의 조합이고, 염기는 NH₄OH 또는 NaOH 수용액이다. 특정 구현예에서, 염기는 NH₄OH이다. 특정 구현예에서, 단계 2a) 용매는 아세톤, 메탄올 및 이소프로판올이고; 염기는 NH₄OH이다. 특정 구현예에서, 단계 2a) 용매는 아세톤, 메탄올, 이소프로판올 및 물이고; 염기는 NH₄OH이다. 특정 구현예에서, 단계 2a) 용매는 아세톤, 메탄올 및 2-프로판올이고; 염기는 NH₄OH이다.

단계 2a)에서, 화합물 (1)은, 이의 공형성체 염을, 실온 또는 상승된 온도 (예, 약 30℃, 약 32℃, 약 35℃, 약 37℃, 약 38℃, 약 40℃, 약 42℃, 약 45℃)에서, 약 0.5 - 약 10 vol, 또는 약 0.5 - 약 5 vol, 또는 약 0.75 - 약 2.5 vol의 하나 이상의 단계 2a) 용매(들)에 현탁하여 단계 2a) 용액을 제조하고, 단계 2a) 용액에 약 1 내지 1.5 당량의 적정 염기를 처리함으로써, 해리시킬 수 있다. 일부 구현예들에서, 공형성체 염을, 실온 또는 상승된 온도 (예, 약 30℃, 약 32℃, 약 35℃, 약 37℃, 약 38℃, 약 40℃, 약 42℃, 약 45℃)에서, 약 0.75 vol, 또는 약 1 vol, 또는 약 1.5 vol, 또는 약 1.7 vol, 또는 약 2 vol, 또는 약 2.2 vol, 또는 약 2.4 vol, 또는 약 2.5 vol의 하나 이상의 단계 2a) 용매(들)에 현탁하여, 단계 2a) 용액을 형성하고, 단계 2a) 용액에 약 1.1 equiv, 또는 약 1.2 equiv, 또는 약 1.3 equiv, 또는 약 1.4 equiv, 또는 약 1.5 equiv의 적정 염기를 처리한다. 특정 구현예에서, 공형성체 염을, 실온 또는 상승된 온도 (예, 약 30℃, 약 32℃, 약 35℃, 약 37℃, 약 38℃, 약 40℃, 약 42℃, 약 45℃)에서, 아세톤, 메탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 물로부터 선택되는, 약 0.5 - 약 10 vol, 또는 약 0.5 - 약 5 vol, 또는 약 0.75 - 약 2.5 vol의 하나 이상의 단계 2a) 용매에 현탁하여 단계 2a) 용액을 제조하고, 단계 2a) 용액에 NaOH, 수성 NH₃ (선택적으로25% NH₃ 수용액), NaCO₃, NaOAc 및 NaHCO₃으로부터 선택되는 약 1 - 1.5 equiv의 염기를 처리한다. 특정 구현예에서, 공형성체 염을, 실온 또는 상승된 온도 (예, 약 30℃, 약 32℃, 약 35℃, 약 37℃, 약 38℃, 약 40℃, 약 42℃, 약 45℃)에서, 아세톤, 메탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 물로부터 선택되는, 약 0.75 vol, 또는 약 1 vol, 또는 약 1.5 vol, 또는 약 1.7 vol, 또는 약 2 vol, 또는 약 2.2 vol, 또는 약 2.4 vol, 또는 약 2.5 vol의, 하나 이상의 단계 2a) 용매에 현탁하여 단계 2a) 용액을 제조하고, 단계 2a) 용액에 NaOH, 수성 NH₃ (선택적으로, 25% NH₃ 수용액), NaCO₃, NaOAc 및 NaHCO₃로부터 선택되는 염기를 약 1 equiv, 또는 약 1.1 equiv, 또는 약 1.2 equiv, 또는 약 1.3 equiv, 또는 약 1.4 equiv, 또는 약 1.5 equiv 처리한다.

특정 구현예에서, 단계 2a)에서, 화합물 (1)은, 이의 공형성체 염을, 실온 또는 상승된 온도 (예, 약 30℃, 약 35℃, 약 37℃, 약 38℃, 약 40℃, 약 42℃, 또는 약 45℃)에서, 물, 아세톤, IPA 및 메탄올 등의, 약 0.75 vol, 약 1 vol, 약 1.5 vol, 약 1.7 vol, 약 2 vol, 약 2.2 vol, 또는 약 2.4 vol의 하나 이상의 단계 2a) 용매(들)에 현탁하여 단계 2a) 용액을 제조하고, 단계 2a) 용액에 NaOH, NH₃ (선택적으로, 25% NH₃ 수용액), NaCO₃, NaOAc 또는 NaHCO₃ 등의, 약 1 equiv, 약 1.1 equiv, 약 1.2 equiv, 약 1.3 equiv, 또는 약 1.4 equiv의 염기를 처리함으로써 해리된다. 선택적으로 pH를 체크할 수 있으며, pH가 ≥7인 경우 물 (0.55 vol)을 첨가할 수 있다. 시스템은 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 또는 약 40℃로 냉각시킬 수 있으며, 선택적으로 화합물 (1)의 시드 결정을 첨가할 수 있다. 약 30분내에 물을 점적 첨가할 수 있으며 (3.3 vol), 이 현탁물을 30분 이내에 내부 온도 약 0 내지 5℃로 냉각하여, 반응물을 15분간 교반할 수 있다. 화합물 (1)의 고체 형태는 여과 및 3회 수세에 의해 수집할 수 있다.

특정 구현예에서, 공형성체 염을, 실온 또는 상승된 온도 (예, 약 30℃, 약 32℃, 약 35℃, 약 37℃, 약 38℃, 약 40℃, 약 42℃, 약 45℃)에서, 약 2-6 vol/1-2 vol/1-2 vol 비율의 아세톤/이소프로판올/메탄올에 현탁하여 단계 2a) 용액을 제조하고, 단계 2a) 용액에 약 1 equiv, 또는 약 1.1 equiv, 또는 약 1.2 equiv, 또는 약 1.3 equiv, 또는 약 1.4 equiv, 또는 약 1.5 equiv의 NH₃ 수용액 (선택적으로 25% NH₃ 수용액)을 처리한다. 특정 구현예에서, 아세톤/이소프로판올/메탄올의 비율은 약 2-4 vol/1-2 vol/1-2 vol, 또는 약 2-4 vol/1 vol/1 vol, 또는 약 2 vol/1 vol/1 vol이다. 특정 구현예에서, 공형성체 염을, 실온 또는 상승된 온도 (예, 약 30℃, 약 32℃, 약 35℃, 약 37℃, 약 38℃, 약 40℃, 약 42℃, 약 45℃)에서, 약 2 vol/1 vol/1 vol 비율의 아세톤/이소프로판올/메탄올에 현탁하여 단계 2a) 용액을 제조하고, 단계 2a) 용액에 약 1.3 equiv의 NH₃ 수용액 (선택적으로 25% NH₃ 수용액)을 처리한다.

단계 2b)에서, 화합물 (1)의 e.e.는, 필요에 따라, 선택 단계에서, 물, 아세톤, IPA 또는 메탄올 등의 하나 이상의 단계 2b) 용매(들)를 약 4 vol, 약 5 vol, 약 6 vol. 또는 약 7 vol으로 사용함으로써, 개선할 수 있다. 예를 들어, 아세톤 (4　vol), IPA (1 vol) 및 메탄올 (1 vol)을 선행 단계 2a)의 생성물에 첨가할 수 있으며, 반응물을 내부 온도 약 38℃ - 42℃, 약 35℃, 약 38℃, 약 40℃, 약 42℃, 또는 약 45℃로 가열하여, 맑은 단계 2b) 용액을 제조한다. 단계 2b) 용액에 물 (2 vol)과 화합물 (1)의 시드 결정을 첨가할 수 있으며, 이 시스템을 내부 온도 약 35℃에서 약 15분간 교반할 수 있다. 물을 약 30분내에 점적 첨가할 수 있다. 그런 후, 현탁액을 30분내에 내부 온도 약 0 내지 약 5℃로 냉각하여, 추가로 15분 교반할 수 있다. 이를 여과, 물로 2회 수세하여 고형물을 수집할 수 있으며, 키랄 순도를 측정할 수 있다. 고형물은 내부 온도 약 60℃에서 감압 하에 건조시켜, 화합물 (1)을 수득할 수 있다.

특정 구현예에서, 이러한 방법은 실질적으로 순수한 화합물 (1)을 제공해준다. 특정 구현예에서, 본 방법은 90-99% e.e., 또는 95%-99% e.e., 또는 97%-99% e.e., 또는 ≥ 96%, e.e., 또는 ≥ 97% e.e., 또는 ≥ 98% e.e., 또는 ≥ 99% e.e, 또는 99.5% e.e의 화합물 (1)을 제공해준다.

다른 측면에서, 본 발명은, (1) 상승된 온도에서, MIBK, MEK, 에탄올 및 물로부터 선택되는 하나 이상의 단계 1a) 용매(들) 중에, 메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트에 공형성체를 처리하여, 단계 1a) 용액을 제조하는 단계; (2) (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (화합물 (1))을 고형물, 특정 구현예에서 결정체 형태로서 석출시키기에 충분한 조건 하에 단계 1a) 용액을 정치하는 단계; 및 (3) 화합물 (1)을 고형물로서, 특정 구현예에서 결정체 형태로 단리하는 단계를 포함하는, (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (화합물 (1))의 공형성체 염을 제조하는 방법을 제공한다.

특정 구현예에서, 공형성체 염은 [(1S)-endo]-(+)-3-브로모-10-캄퍼 설포네이트이고, 단계 1a) 용매는 MIBK, 물 및 에탄올이다.

특정 구현예에서, 본 방법은 공형성체 염을 하나 이상의 단계 1b) 용매(들) 중에서 재결정화 또는 재슬러리화하는 단계를 더 포함한다.

특정 구현예에서, (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 공형성체 염은, 공형성체 염을 하나 이상의 단계 1b) 용매(들) 중에서 재결정화 또는 재슬러리화한 이후의 결정체 형태이다.

특정 구현예에서, 본 방법은, 실온 또는 상승된 온도에서, 물, 아세톤, IPA 또는 메탄올로부터 선택되는 하나 이상의 단계 2a) 용매(들)에 (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 공형성체 염을 현탁하여 단계 2a) 용액을 제조하고, 단계 2a) 용액에 NaOH, NH₃ (선택적으로25% NH₃ 수용액), NaCO₃, NaOAc₃ 또는 NaHCO₃로부터 선택되는 염기를 처리하는 단계; (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (화합물 (1))를 고형물로서, 특정 구현예에서 결정체 형태로서 석출시키기에 충분한 조건 하에 단계 2a) 용액을 정치하는 단계; 및 (3) 화합물 (1)을 고형물로서, 특정 구현예에서 결정체 형태로서 단리하는 단계를 더 포함한다.

특정 구현예에서, 본 방법은 하나 이상의 단계 2b) 용매(들) 중에서 화합물 (1)을 재결정화 또는 재슬러리화하는 단계를 더 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물 (1)은 하나 이상의 단계 2b) 용매 중에 공형성체 염을 재결정화 또는 재슬러리화한 이후 결정체 형태이다.

화합물들의 제조

아래 내용은 본 발명의 공형성체 염의 제조 및 테스트 방식에 대한 예시적인 실시예이다. 실시예들은 단순히 일부 구현예를 나타낸 것일 뿐, 아래 실시예들은 예시적이며, 한정되지 않는 것으로 이해되어야 한다.

특정 구현예에서, 화합물 (1)의 공형성체 염의 제조 방법은 전술 및 후술한 다양한 구현예들 중 임의의 구현예를 포함한다.

본원에 개시된 화합물은 상업적으로 구입가능하거나 또는 유기 합성 분야에서 확립된 방법에 따라 상업적으로 구입가능한 출발 재료로부터 쉽게 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물을 합성하는 일반 방법은, 예를 들어, Stuart Warren and Paul Wyatt, Workbook for Organic Synthesis: The Disconnection Approach, second Edition, Wiley, 2010에서 확인할 수 있다. 일부 화합물의 합성은 후술한 섹션에서 예시된다.

특정 구현예에서, 본 발명의 화합물에 대한 개개 입체이성질체는 비대칭 또는 키랄 센터를 포함하는 상업적으로 구입가능한 출발 물질로부터 합성에 의해 제조하거나, 또는 라세믹 혼합물을 제조한 다음 거울상 이성질체로 입체선택적으로 분리함으로써 제조할 수 있다. 입체선택적인 분리 방법으로는, 예를 들어, (1) 키랄 보조기 (chiral auxiliary)에 거울상 이성질체 혼합물의 부착, 수득되는 부분입체이성질체들의 혼합물을 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리 및 보조기로부터 광학적으로 순수한 생성물의 해리, 또는 (2) 키랄 크로마토그래피 컬럼에서의 광학 거울상 이성질체 혼합물의 직접 분리 등이 있다.

X선 분말 회절 ( XRPD )

달리 언급되지 않은 한, XRPD 피크가 2θ 각도로 표현되는 경우, 구리 Kα1 조사가 사용된 것으로 이해되어야 한다.

특정 구현예에서, 본원에 제시된 2θ 각도 값은 약 ± 0.2°θ 범위의 편차를 가지지만, 여전히 동일한 XRPD 피크를 표시한다.

XRPD 절차 1: X선 분말 회절 패턴은 Cu Kα 조사 (40 kV, 40 mA), 자동화된 XYZ 스테이지, 오토-샘플 포지셔닝을 위한 레이저 비디오 현미경 및 HiStar 2차원 영역 검출기를 이용한 Bruker AXS C2 GADDS 회절측정기에서 수집하였다. X선 옵틱스는 0.3 mm 핀홀 콜리메이터와 결합된 하나의 Gobel 멀티플레이터 미러로 구성되었다. 공인된 표준 NIST 1976 Corundum (플랫 플레이트)을 이용해 가볍게 성능 체크를 수행하였다. 빔 확산도, 즉 샘플에 대한 X선 빔의 유효 크기 (effective size)는 대략 4 mm이었다. θ-θ 연속 스캔 모드를, 3.2 ° - 29.7 °의 유효한 2θ 범위를 부여하는 20 cm의 샘플-검출기 간격으로 적용하였다. 전형적으로, 샘플은 X선 빔에 120초간 노출시켰다. GADDS에 대한 XP/2000 4.1.43 소프트웨어를 데이타 수집을 위해 사용하였고, Diffrac Plus EVA v13.0.0.2 또는 v15.0.0.0 소프트웨어를 데이타 분석 및 제시 (presentation)에 사용하였다. 대기 조건: 대기 조건 하의 샘플 런 (samples run)은 분쇄하지 않고 받은 그대로 분말을 이용해 플랫 플레이트 표본으로서 제조하였으며; 샘플 약 1 - 2 mg을 유리 슬라이드 위에 놓고 약하게 눌러 플랫 표면을 만들었다. 비-대기 조건: 비-대기 조건에서의 샘플 런은 실리콘 웨이퍼 위에 열 전도성 화합물과 함께 탑재하였다. 그런 후, 샘플을 10℃/min으로 적절한 온도까지 가열한 다음 1분간 동일 온도로 유지시킨 후, 데이타 수집을 개시하였다.

XRPD 절차 2: 다른 예로, X선 분말 회절 패턴은 Cu Kα 조사 (40 kV, 40 mA), θ-2θ 고니오미터 (goniometer) 및 확산도 V4 및 수신 슬릿 (receiving slit) Ge 모노크로마터 (monochromator) 및 Lynxeye 검출기를 이용해 Bruker D8 회절측정기에서 수집하였다. 이 장치는 공인된 Corundum 표준 (NIST 1976)으로 성능을 체크하였다. 데이타 수집에는 Diffrac Plus XRD Commander v.2.6.1 소프트웨어를 사용하고, 데이타 분석과 제시에는 Diffrac Plus EVA v13.0.0.2 또는 v15.0.0.0 소프트웨어를 사용하였다. 샘플은 제공받은 그대로 분말을 이용해 플랫 플레이트 표본으로 대기 조건 하에 준비하였다. 샘플을, 연마된 zero-백그라운드 (510) 실리콘 웨이퍼에 캐비티 컷 (cavity cut)으로 약하게 팩킹하였다. 샘플을 분석하는 동안 샘플 판에서 회전시켰다. 데이타 수집 내용에는, 각도 범위 2 - 42 °2θ, 스텝 크기 0.05 °2θ 및 수집 시간 0.5 s/스텝이 포함된다.

단결정 X-선 회절 ( SCXRD )

데이타는 옥스포드 크리오시스템 Cobra 냉각 장치가 장착된 Zero, Atlas CCD 회절측정기에서 옥스포드 회절 슈퍼노바 듀얼 소스, Cu에서 수집하였다. 데이타는 MoKα 조사를 이용해 수집하였다. 전형적으로 SHELXS 또는 SHELXD 프로그램을 사용해 구조를 파악하고, Bruker AXS SHELXTL suite (V6.10)의 일부인 SHELXL 프로그램으로 세밀화하였다. 탄소에 결합된 수소 원자를 기하학적으로 배치하고, "리딩 등방적인 치환 파라미터 (riding isotropic displacement parameter)로 정교화하였다. 디퍼런스 푸리에 합성 (difference Fourier synthesis)에서 이종원자에 결합된 수소 원자를 위치시키고, 전형적으로 등방적인 치환 파라미터로 임의로 정교하게 다듬었다.

핵 자기 공명

실시예 1-3 및 5의 경우, NMR 스펙트럼은, 자동-샘플러가 장착되고 DRX400 콘솔로 제어되는 Bruker 400 MHz 장치에서 수집하였다. 자동화된 실험은 표준 Bruker에 탑재된 실험을 이용해 Topspin v1.3과 함께 운행되는 ICON-NMR v4.0.7을 사용하여 획득할 수 있다. 비-일상적인 스펙트로스코피의 경우, 데이타는 Topspin만 사용하여 획득하였다. 데이타는 화학적 시프트 (다중도, 적분, 커플링 상수 Hz)를 ppm (δ)으로 기록하였다.

¹³C 고상 NMR에서는, 피크 위치들이 신호/노이즈 비율, 피크 너비, 온도, 스피닝 속도, 디커플링 효율 (decoupling efficiency), 매직 각도 (magic angle) 설정, 데이타 가공 절차 및 파라미터 및 소프트웨어 피크 피킹 알고리즘과 같은 인자 따라 달라질 수 있다. 또한, 피크 위치는 화학적 시프트 기준 절차에 상대적이다. 몇가지 다른 화학적 시프트 기준 표준물질들이 사용될 수 있으며, 반드시 동일한 결과를 나타내진 않을 것이다. 다른 화학적 시프트 기준 표준물질의 사용은 피크 위치들을 수 ppm으로 떨어뜨릴 수 있다. 그러나, 전형적으로, 다른 기준 표준물질이 사용되거나 또는 분석자가 동일한 표준물질의 기준 피크 위치에 대해 다른 값을 사용한다면, 위치에 대한 조직적인 변화가 동일한 방향으로 발생할 것이다.

특정 구현예에서, 본원에 제공된 ¹³C 고상 NMR에서 ppm 값은 약 ± 0.2 ppm 범위에서 편차가 있지만, 여전히 동일한 피크를 나타낸다.

시차 주사 열량측정법 ( DSC )

DSC 데이타는 34 포지션 오토-샘플러가 장착된 Mettler DSC 823E에서 수집하였다. 장치는 공인된 인듐을 사용해 에너지 및 온도에 대해 캘리브래이션하였다. 전형적으로, 핀-홀형 알루미늄 판에서 샘플 0.5 - 2 mg을 10　℃/min 속도로 25℃에서 300℃까지 가열하였다. 샘플에 대해 50　mL/min의 질소 퍼지를 전형적으로 유지하였다. 장치 제어 및 데이타 분석 소프트웨어로서 STARe v9.20 소프트웨어를 사용하였다.

열중량 분석 ( TGA )

TGA 데이타는 34 포지션 오토-샘플러가 장착된 Mettler TGA/SDTA 851e에서 수집하였다. 장치는 공인된 인듐을 사용해 에너지 및 온도에 대해 캘리브래이션하였다. 전형적으로 사전 칭량한 알루미늄 도가니에 각 샘플 3-6 mg을 넣고, 주위 온도에서 10℃/min의 속도로 350℃까지 가열하였다. 샘플에 대해 50　mL/min의 질소 퍼지를 유지하였다.

IR 스펙트럼

IR 데이타는 Universal ATR 샘플링 액세서리 및 초전성 DTGS 검출기 (중수소화된 트리글리신 설페이트)를 사용해 Perkin Elmer 스펙트럼 One FT-IR 스펙트로미터에서 수집하였다.

HPLC에 의한 키랄 순도 측정

키랄 HPLC 분석은 다이오드 어레이 검출기가 장착된 Agilent HP1100 시리즈 시스템에서 ChemStation software vB.02.01-SR1 또는 SR2를 사용해 후술한 방법으로 수행하였다:

메틸 7- 플루오로 -2-(4- 플루오로페닐 )-3-(1- 메틸 -1 H -1,2,4- 트리아졸 -5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트를 분석하기 위한 키랄 HPLC 방법의 파라미터

샘플 준비	DCM 중의 1.0 mg/mL
컬럼	Chiralpak IC, 250 x 4.6 mm
컬럼 온도 (℃)	35
주입 (L)	10
검출: 파장, 밴드폭 (nm)	235, 4
유속 (mL/min)	1.0
A 상	20%/80% EtOH/헥산
B 상	N/A

합성예

실시예 1: 중간산물 (A)에 대한 염 스크린 (salt screen)

염 형태로 공급받거나 또는 제조된 표 1의 공형성체를 이온 교환 수지에서 용리시켜, 이의 유리 산 카운터파트를 단리하였다. 그러나, 황산이 함유된 공형성체는 유리 산의 화학적 불안정성으로 인해 유리 산으로 바로 사용하지 않았다. 대신, 황산이 함유된 공형성체는 적절한 용매에 염으로서 용해하고, 각 황산 기 당 1몰 당량의 HCl을 첨가하였다 (다이온산 중의 4 N HCl). 공형성체 Ac20, Ac125 및 Ac69는 유리 산 고체로서 첨가하였다. 공형성체 Ac38, Ac49, Ac111, Ac18 및 Ac115는 각각 5 M, 1 M, 1 M, 5 M 및 5 M 농도로 에탄올 용액 중에 유리 산으로서 첨가하였다. 아래 공형성체는 에탄올 수용액 중의 유리 산으로서 첨가하였다: Ac70 (10% v/v, 0.45 M), Ac75 (10% v/v, 0.45 M), Ac126 (25% v/v, 0.8 M), Ac4 (일수화물, 7% v/v, 1 M), Ac117 (20% v/v, 0.4 M), Ac116 (10% v/v, 0.45 M), 및 Ac127 (35% v/v, 0.5 M). 다음의 공형성체는 용액 중에 나트륨 염으로서 첨가하였다 (또한, 다이옥산 중의 4N HCl 1 당량): Ac118 (에탄올 중의 0.8 M), Ac110 (에탄올 중의 5 M), Ac113 (THF 중의 3.7 M), Ac114 (80 부피% THF 수용액 중의 0.8 M), 및 Ac119 (THF 25 부피% 수용액 중의 1.3 M). 공형성체 Ac120은 0.5 M 수용액에 유리 산으로서 첨가하였다. 다음의 공형성체는 용액 중에 암모늄 염으로서 첨가하였다 (또한, 다이옥산 중의 4N HCl 1 당량): Ac121 (비스-암모늄 염, 38 부피%의 THF 수용액 중의 0.7 M), Ac122 (1.4 M 수용액), Ac112 (0.5 M 수용액), Ac123 (50% TFH 수용액 중의 1 M) 및 Ac124 (1.3 M 수용액).

표 1. 공형성체

산 ID	해리 물질 (resolving agent)	구조
Ac20	R-(-)-1,1'-바이나프틸-2,2'-다이일리덴 하이드로겐 포스페이트
Ac38	R-(+)-alpha-메톡시-alpha-(트리플루오로메틸)페닐 아세트산
Ac49	[(1S)-endo]-(+)-3-브로모-10-캄퍼 설폰산 일수화물
Ac70	S-클로로포스 (CAS Reg. No. 98674-86-3)
Ac75	R-2-메톡시 사이클로포스
Ac111	2'-하이드록시스피로[바이사이클로[2.2.1]헵트[5]ene-2,5'-[1,3,2]다이옥사포스피난] 2'-옥사이드
Ac115	(1S,5R)-5-(2-아세트아미도프로판-2-일)-2-메틸사이클로헥스-2-엔-1-설폰산
Ac117	2-아세트아미도-2-((1S)-4-메틸-5-옥소사이클로헥스-3-en-1-일)프로판-1-설폰산
Ac118	소듐 [(1R,3E)-3-벤질리덴-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일]메탄설포네이트
Ac120	(R)-카르복시(페닐)메틸 설페이트
Ac121	데옥시콜린산 다이암모늄 3,12 다이설페이트
Ac122	(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로프-2-일)사이클로헥실 설페이트
Ac112	리토콜산 암모늄 3-설페이트
Ac110	(1S)-페닐에탄설폰산
Ac116	{(4S)-4-[2-(아세틸아미노)프로판-2-일]사이클로헥스-1-en-1-일}메탄설폰산
Ac113	소듐 [(4S)-4-(프로판-2-일)사이클로헥스-1-en-1-일)메탄 설포네이트
Ac114	소듐 (1S,5R)-2-메틸-5-(프로판-2-일)사이클로헥스-2-엔-1-설포네이트
Ac119	소듐 [(1R,3E)-3-(4-메톡시벤질리덴)-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일)메탄설포네이트
Ac123	콜레스테롤 암모늄 3-설페이트
Ac124	암모늄 (2S)-1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 설페이트
Ac125	[(2E,3S)-3-브로모-1,7-다이메틸-2-[2-(페닐설포닐)하이드라지닐리덴]바이사이클로[2.2.1]헵트-7-일]메탄설폰산
Ac127	[(2Z)-7,7-다이메틸-2-[2-(페닐설포닐)하이드라지닐리덴]바이사이클로[2.2.1]헵트-7-일]메탄설폰산
Ac126	(1S)-(endo, anti)-(-)-3-브로모-캄퍼-8-설폰산
Ac4	다이이소프로필리덴-2-케토-L-굴론산 ((-)-2,3,4,6-다이-O-이소프로필리덴-2-케토-L-굴론산 일수화물)
Ac18	(1S)-캄퍼-10-설폰산
Ac69	R-클로로포스

에탄올 (20 vol.), MEK (40 vol.) 및 MIBK (20 vol.) 중의 중간산물 (A) (30 또는 50 mg)의 맑은 용액을 50℃에서 준비하였다. 선행 단락에 기술된 바와 같이 제조된 공형성체 산 (1.2 mol 당량)을 50℃에서 첨가하여, 약 1-2시간 동안 슬러리화하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 2일간 실온에서 슬러리화하였다. 맑은 용액을 순차적으로 5℃, 20℃로 냉각시키고, 승화시켜 서행 증발시켰다. 검 형상의 물질에 대해 성숙화 사이클 (온도 사이클링)을 수행하였다.

표 2. 화합물 (1): ( 2 S ,3 S )- 메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 결정체 공형성체 염을 수득하기 위해 시도된 조건들

산 ID	중간산물 A에 대한 용매	4 또는 5℃로 냉각 후 고형물?	- 20℃로 2일 냉각 후 고형물?	증발 후 고형물?	액상 HPLC 에 의한 Cmpd (1)	고상 HPLC에 의한 Cmpd (1)
Ac20	EtOH	현탁액	-	-	52%	-
	MEK	현탁액	-	-	52%	-
	MIBK	현탁액	-	-	50%	-
Ac38	EtOH	현탁액	-	-	55%	50%
	MEK	맑은 용액	맑은 용액	-	-	-
	MIBK	맑은 용액	경질 현탁액	-	50%	-
Ac49	EtOH	맑은 용액	경질 현탁액	-	32%	84%
	MEK	맑은 용액	맑은 용액	-	-	-
	MIBK	현탁액	-	-	23%	95%
Ac70	EtOH	현탁액	-	-	59%	49%
	MEK	맑은 용액	맑은 용액	O	45%	49%
	MIBK	맑은 용액	맑은 용액	O	49%	-
Ac75	EtOH	현탁액	-	-	51%	-
	MEK	맑은 용액	맑은 용액	O	46%	48%
	MIBK	맑은 용액	맑은 용액	O	49%	-
Ac111	EtOH	현탁액	-	-	50%	-
	MEK	맑은 용액	맑은 용액	-	-	-
	MIBK	맑은 용액	맑은 용액	O	50%	-
Ac115	EtOH	경질 현탁액	-	-	48%	-
	MEK	맑은 용액	맑은 용액	-	-	-
	MIBK	검 형태	-	-	-	-
Ac117	EtOH	맑은 용액	맑은 용액	O	50%	-
	MEK	현탁액	-	-	51%	-
	MIBK	현탁액	-	-	52%	-
Ac120	EtOH	경질 현탁액	-	-	51%	-
	MEK	맑은 용액	맑은 용액	O	46%	51%-
	MIBK	맑은 용액	현탁액	-	49%	-
Ac116	EtOH	맑은 용액	맑은 용액	O	46%	50%
	MEK	현탁액	-	-	51%	-
	MIBK	현탁액	-	-	50%	-
Ac110	EtOH	맑은 용액	맑은 용액	O	-	-
	MEK	맑은 용액	맑은 용액	O	32%	98%
	MIBK	현탁액	-	-	17%	96%
Ac118	EtOH	맑은 용액	맑은 용액	-	-	-
	MEK	맑은 용액	맑은 용액	-	-	-
	MIBK	맑은 용액	맑은 용액	-	-	-
Ac121	EtOH	맑은 용액	맑은 용액	O	48%	-
	MEK	경질 현탁액	-	-	50%	-
	MIBK	검 형태	-	-	-	-
Ac122	EtOH	현탁액	-	-	51%	-
	MEK	현탁액	-	-	50%	-
	MIBK	현탁액	-	-	52%	-
Ac122	EtOH/H₂O/다이옥산	O	-	-	51-52%	-
Ac112	EtOH	맑은 용액	경질 현탁액	-	50%	-
	MEK	경질 현탁액	-	-	52%	-
	MIBK	현탁액	-	-	51%	-
Ac113	EtOH	-	-	O	50%	-
	MEK	-	-	-	-	-
	MIBK	-	-	-	-	-
Ac114	EtOH	-	-	O	54%	39%
	MEK	-	-	O	50%	-
	MIBK	-	O	-	48%	-
Ac119	EtOH	-	-	O	50%	-
	MEK	-	-	-	-	-
	MIBK	-	-	-	-	-
Ac123	EtOH/THF/H₂O/다이옥산	-	현탁액	-	49%	-
Ac124	EtOH/H₂O/다이옥산	현탁액	현탁액	-	49-50%	-
Ac125	EtOH	O	-	-	49%	-
	MEK	O	-	-	50%	-
	MIBK	O	-	-	50%	-
Ac127	EtOH	-	-	-	-	-
	MEK	-	-	-	-	-
	MIBK	-	-	O	53%	49%
Ac126	EtOH	-	-	O	50%	-
	MEK	-	-	-	-	-
	MIBK	-	-	-	-	-
Ac4	EtOH	-	-	O	48%	-
	MEK	-	-	O	50%	-
	MIBK	-	-	O	50%	-
Ac18	EtOH	O	-	-	51%	-
	MEK	-	-	O	51%	-
	MIBK	O	-	-	51%	-
Ac69	EtOH	O	-	-	49%	-
	MEK	O	-	-	50%	-
	MIBK	O	-	-	50%	-

아래 반응식 1은 화합물 (1a) 제조 및 화합물 (1)의 키랄 분리 (chiral resolution)를 위한 공형성체 산으로서 Ac49의 사용을 설명한다.

반응식 1

실시예 2 - 반응식 1을 이용한 화합물 ( 1)의 제조

단계 1a

중간산물 (A) (5 g, 12.5 mmol)를 9:1 v/v의 MIBK/에탄올 (70　mL, 14 vol.)에 50℃에서 교반하면서 용해하고, 약 5분 미만 동안 용해를 관찰하였다. [(1S)-endo]-(+)-3-브로모-10-캄퍼 설폰산 일수화물 (4.1 g, 12.5 mmol)을 첨가하여, 약 10 내지 20분간 용해를 관찰하였다. 그런 후, 화합물 (1a) (95% e.e., 5 mg, 0.1% w.)를 시딩하고, 시스템을 약 1시간 동안 50℃에서 평형화되게 둔 다음 0.15℃/min 속도로 약 20℃로 냉각시켜, 20℃에서 2시간 동안 평형화되게 하였다. 여과, 에탄올을 이용한 헹굼 및 약 50℃, 3 mbar에서 2 내지 3시간 동안의 건조를 통해 고상을 단리하여, 화합물 (1a)를 0.6 몰 당량의 EtOH 용매화물과 0.6 몰 당량의 수화물 (93.4% e.e.)로서 수득하였다.

단계 1b

그런 후, 화합물 (1a)를 50℃에서 교반하면서 MIBK/에탄올 95/5 부피%에 용해하였다. 50℃에서 약 2시간 후, 현탁물을 10 내지 15시간 동안 약 5℃로 냉각시켰다. 여과하여 고상을 회수하고, 이를 약 50℃, 3 mbar에서 2 내지 3시간 동안 건조하였다. 화합물 (1a) (97.4% e.e.)가 회수되었다.

단계 2

단계 1에서 선택적인 재슬러리화를 수행하지 않고, 화합물 (1a) (3.9 g, 5.5 mmol)를 물 20 mL (1.3 mL, 1.2 mol)에 실온에서 현탁하고 여기에 5M 수산화나트륨 수용액을 처리함으로써, 화합물 (1)을 해리시켰다. 혼합물을 약 15시간 실온에 둔 다음, 여과하여 고상을 회수하고, 이를 약 50℃, 3 mbar에서 3시간 동안 건조하였다. 화합물 (1)이 회수되었다 (94.4% e.e.).

실시예 3 - 반응식 1을 이용한 화합물 (1)의 대량 제조

중간산물 (A) 3.3 kg과 해당 용매 비율을 사용해 실시예 1의 공정에 따라 수행하여, 단계 1a에서 95.7% e.e.; 단계 1b에서 99.2% e.e.; 단계 2에서 99.2% e.e.를 수득하였다.

실시예 4 - 반응식 1을 이용한 화합물 (1)의 또 다른 제조 방법

단계 1a

중간산물 (A) (751 mg, 1.86 mmol)를 50℃에서 교반하면서 9:1 v/v의 MIBK/에탄올 (7.5 mL, 10 vol.)에 용해하였다. [(1S)-endo]-(+)-3-브로모-10-캄퍼 설폰산 일수화물 (620 mg, 1.88 mmol, 1 equiv.)을 첨가하였다. 50℃에서 약 1시간 동안 석출물의 형성이 관찰되었다. 이후 시스템을 0.1℃/min 속도로 약 5℃로 냉각시키고, 약 60시간 동안 5℃에서 평형화되게 하였다. 이를 여과하여 고상을 단리한 다음, 이를 약 50℃, 3 mbar에서 약 2시간 건조하여, 화합물　(1a)를 수득하였다 (92% e.e.). XRPD (도 1), 키랄 HPLC (도 2), ¹H　NMR (도 3), 및 TGA/DSC 분석 (도 4)에 대해 도 1-4를 참조한다. 실시예 3의 물질에 대한 XRPD 패턴은 실시예 1과 유사하였고, 특정 회절 피크 위치에 몇몇 일부 시프트가 존재하였다 (도 1에 검정색 화살 표시로 강조됨). ¹H NMR은 0.5 몰 당량의 EtOH 및 0.6 중량% 잔류 MIBK를 함유한 화합물 (1a)의 모노-염과 일치하였다. TGA 분석에서는 25 내지 90℃에서 3.5%의 단계적인 중량 감소 (잠재적으로는 EtOH 0.5 몰 당량의 감소를 의미함)와 90 - 160℃에서는 1.2%의 점진적인 중량 감소 (잠재적으로 흡수된 물의 감소를 의미함)가 관찰되었다. DSC 분석에서는 탈용매화를 의미하는 25 - 90℃에서 넓은 흡열 피크와, 용융/분해를 의미하는 135℃에서의 흡열 피크가 나타났다.

단계 1b

화합물 (1a) (100.3 mg, 0.141 mmol)를 50℃에서 95:5 v/v MIBK/EtOH (1 mL, 10 vol.)에 재현탁하고, 1시간 교반한 다음 0.1　℃/min 속도로 5℃로 냉각하였다. 5℃에서 하룻밤 둔 후 여과하여 고형물을 회수하였다 (99.4% e.e.). XRPD 회절 피크의 시프트는 더 이상 검출되지 않았다 (도 5; 도 1과 비교). 도 6은 화합물 (1a)의 키랄 HPLC를 도시한다.

단계 2

단계 1a의 화합물 (1a) (100.2 mg, 0.141 mmol)를 50℃에서 물 (2 mL, 20 vol.)에 현탁하고, 5 M NaOH 수용액 (34 ㎕, 1.2 molar equiv)을 첨가하였다. 제조된 현탁액을 하룻밤 동안 50℃에 둔 다음 실온으로 냉각 (자연 냉각, uncontrolled cooling)시켜 여과하여 화합물 (1)을 회수하였다 (92% e.e.). 키랄 순도는 이 공정에 의해 영향을 받지 않았으며, NMR에서 [(1S)-endo]-(+)-3-브로모-10-캄퍼 설폰산은 검출되지 않았다. 도 7은 단계 2의 화합물 (1)을, 단계 1의 출발 물질인 중간산물 (A)과 XRPD로 비교한 것이다. 도 8은 단계 2의 화합물 (1)의 NMR을 단계 1의 출발물질인 중간산물 (A)와 함께 도시한 것이다.

실시예 5 - 반응식 1을 이용한 화합물 (1)의 또 다른 제조 방법

단계 1a

중간산물 (A) (1 equiv.)를 MIBK (12-13 vol), 에탄올 (1-1.5 vol) 및 물 (0.05-0.10 vol)로 된 용액에 교반하면서 첨가하고, 반응물을 15분 이내에 내부 온도 약 48℃ - 약 52℃까지 가열하였다. [(1S)-endo]-(+)-3-브로모-10-캄퍼 설폰산 (1 equiv)을 첨가하여, 반응물이 용해될 때까지 내부 온도 약 48℃ - 약 52℃에서 약 5 내지 10분간 교반하였다. 화합물 (1a)의 시드 결정을 첨가하고, 반응물을 내부 온도 약 48℃ - 약 52℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응물을 0.15℃ /min 속도로 약 19 - 21℃까지 냉각시켰다. 현탁액을 내부 온도 약 19℃ - 21℃에서 2시간 교반한 다음, 여과를 통해 수집하여 에탄올로 2번 헹구었다. 생성물을 ¹H NMR 및 ¹³C NMR (도 13a 및 13b), IR 스펙트럼 (도 14), DSC (도 15), 및 키랄 HPLC (도　16)로 분석하였다.

단계 2a

화합물 (1a) (1 equiv.)에 아세톤 (1.1 vol), IPA (0.55 vol) 및 메탄올 (0.55 vol)을 첨가하고, 반응물을 내부 온도 약 38℃ - 42℃까지 가열하였다. 여기에 암모니아 수용액 (25%) (1.3 equiv)을 첨가하고, 반응물을 약 10분간 교반하였다. 반응물의 pH를 확인하고, pH가 ≥7이면 다음 단계를 수행하였다. 물 (0.55 vol)을 첨가하고, 반응물을 내부 온도 약 35℃까지 냉각시킨 다음 화합물 (1)의 시드 결정을 첨가하여 반응물을 약 10분간 교반하였다. 물 (3.3 vol)을 약 30분이내에 점적하고, 현탁액을 30분이내에 내부 온도 약 0℃ - 5℃까지 냉각시킨 다음 반응물을 15분간 교반하였다. 고상을 여과를 통해 수집한 다음 물로 3번 헹구었다.

단계 2b

단계 2a)의 생성물에 아세톤 (4 vol), IPA (1 vol) 및 메탄올 (1 vol)을 첨가하고, 반응물을 내부 온도 약 38℃ - 42℃까지 가열하였으며, 맑은 용액이 형성되었다. 여기에 물 (2 vol)과 화합물 (1)의 시드 결정을 첨가하여, 시스템을 내부 온도 약 35℃에서 약 15분간 교반하였다. 여기에 물 (342 mL)을 약 30분내에 점적 첨가하였다. 그런 후, 현탁액을 30분내에 내부 온도 약 0℃ - 5℃까지 냉각시켜, 다시 15분간 교반하였다. 고상을 여과에 의해 수집하여 물로 2번 헹구고, 키랄 순도를 측정하였다. ≥ 99% e.e.이면, 고상을 내부 온도 약 60℃에서 감압 하에 건조하여, 화합물 (1)을 수득하였다. 생성물을 ¹H NMR (도 19), ¹³C NMR (도 20), IR (도 21), DSC (도 22), 키랄 HPLC (도 23)로 분석하였다.

아래 반응식 2는 화합물 (1b)의 제조 및 화합물 (1)의 키랄 분리를 위한 공형성체 산으로서 Ac110의 사용을 설명한다.

반응식 2

실시예 6 - 반응식 2를 이용한 화합물 (1)의 제조

단계 1a

중간산물 (A) (102 mg, 0.256 mmol)를 65℃에서 교반하면서 MIBK (1 mL, 10　vol.)에 용해하였다. 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 절차를 이용해 제조된 (1S)-페닐에탄설폰산을 MIBK (3.8 M, 80 ㎕, 1 molar equiv.)에 용해하여 이를 첨가하였으며, 65℃에서 30분 경과한 후 현탁액이 관찰되었다. 이 시스템을 30분 더 65℃에 둔 다음 0.1℃/min 속도로 5℃로 냉각하였다. 5℃에서 하룻밤 둔 후, 고형물을 여과하고, 이를 50℃, 3 mbar 압력 하에 약 2시간 건조함으로써 화합물 (1b)를 수득하였다. XRPD (도 9), 키랄 HPLC (도 10), ¹H NMR (도 11) 및 TGA/DSC 분석 (도 12a 및 12b)에 대해 도 9 - 12를 참조한다. 실시예 5에서 수득된 고형물의 XRPD 회절 패턴은, 실시예 1의 염 스크린에서 수득된 고형물의 XRPD 패턴과 상이하였으며, 실시예 1 및 5에서의 다른 고형물들의 제조와 일치하였다. ¹H NMR은 다이옥산 잔류량이 0.3 중량%인 모노-염과 일치하였다. 도 12a에서, 열적 거동은 201℃에서 용융/분해를 나타내는 비-용매화된 형태와 일치하였다. 도 12b는 실시예 5의 화합물 (1b)의 용융 패턴과 실시예 1의 화합물 (1b)를 비교하여 도시한다.

단계 1b 및 2는 실시예 2-5에 사용된 방법과 유사한 방법을 이용해 수행할 수 있다.

실시예 7 - 화합물 (1a)의 다형성

화합물 (1) (92% e.e., 10 mg, mmol)을 1.5 mL 바이얼에 넣고, 표 3의 용매 (1 mL 또는 미만)를 용해될 때까지 50℃에서 첨가하였다. [(1S)-endo]-(+)-3-브로모-10-캄퍼설폰산을 고형물로서 50℃에서 첨가하였다. 샘플을 50℃에서 약 1시간 둔 후 밤새 실온으로 냉각시켰다 (자연 냉각 속도). 맑은 용액을 순차적으로 4℃, -20℃로 냉각시키고, 실온에서 증발시켰다. 증발한 후 수득되는 임의의 검 형상의 물질을 다이에틸 에테르에 재현탁하였다. 수득되는 고상을 XRPD로 분석하고, 적절한 경우 ¹H NMR과 TGA/DSC로 분석하였다.

표 3. 화합물 (1a) 다형성 조건

C.S.는 맑은 용액을 의미하며, Susp.는 현탁액을 의미한다. "A"는 새롭지만 실시예 1의 Ac49와 유사한 XRPD 회절 패턴을 의미한다. "B"는 실시예 1의 Ac49와 동일한 XRPD 회절 패턴을 의미한다. "M.E."는 몰 당량을 의미한다.

용매	R.T . 냉각	4℃ 냉각	20℃ 냉각	R .T .에서 증발	다이에틸 에테르 현탁액	현탁액의 XRPD	현탁액의 NMR	특성 규명
아세톤	C.S.	C.S.	C.S.	Susp.	-	A	1 equiv. Ac49, 1 M.E. 아세톤	모노-염, 아세톤의 모노-용매화물
MEK	C.S.	C.S.	C.S.	Gum	Gum	-	-	-
MIBK	C.S.	C.S.	C.S.	Gum	Gum	-	-	-
EtOH	Susp.	-	-	-	-	B	-	에탄올레이트
IPA	Susp.	-	-	-	-	A	1 equiv Ac49, 0.9 M.E. IPA	모노-염, IPA의 모노-용매화물
EA	C.S.	C.S.	-	Susp.	-	A	-	용매화물로 추정됨
THF	Susp.	-	-	-	-	A	1 equiv Ac49, 1 M.E. THF	모노-염, THF의 모노-용매화물
다이옥산	Susp.	-	-	-	-	A	1 equiv Ac49, 1 M.E. 다이옥산	모노-염, 다이옥산의 모노-용매화물
EtOH 10% 수용액	C.S.	C.S.	-	Susp.	-	B	-	에탄올레이트
DMF	C.S.	C.S.	-	Gum	Gum	-	-	-
톨루엔	Susp.	-	-	-	-	유리 염기	-	유리 염기
ACN	Susp.	-	-	-	-	A	1 equiv Ac49, 0.6 M.E. ACN	모노-염, ACN 용매화물
헵탄	Susp.	-	-	-	-	유리 염기	-	유리 염기
아세톤 10% EtOH	Susp.	-	-	-	-	A	1 equiv Ac49, 0.6 M.E. 아세톤, 0.2 M.E. EtOH	용매화물의 혼합물 또는 헤테로용매화물
IPA 10% EtOH	Susp.	-	-	-	-	순수 IPA와 동일	-	모노-염, IPA의 모노-용매화물
EA 10% EtOH	C.S.	결정	-	-	-	-	-	헤테로용매화물
THF 10% EtOH	Susp.	-	-	-	-	순수 THF와 동일	1 equiv Ac49, 0.7 M.E. THF, 0.2 M.E. EtOH	모노-염, IPA의 모노-용매화물
다이옥산 10% EtOH	C.S.	C.S.	용매 동결	Susp.		순수 다이옥산과 동일	-	모노-염, 다이옥산의 모노-용매화물
톨루엔 10% EtOH	Susp.	-	-	-	-	A	1 equiv. Ac49, 0.8 M.E. EtOH	모노-염, 0.8 equiv 에탄올레이트
DMF 10% EtOH	C.S.	C.S.	C.S.	Gum	Gum	-	-	-

용매화물이 관찰되는 (헤테로용매화물이 함유되지 않은) 7종의 용매 각각을 MIBK (90% vol)와 혼합하였다. 중간산물 (A)의 용액을 50℃에서 용매 혼합물 (10 vol) 중에 제조하고, [(1S)-endo]-(+)-3-브로모-10-캄퍼 설폰산 (1 molar equivalent)을 첨가하였다. 제조된 맑은 용액을 0.2℃/min 속도로 5℃로 냉각하였다. 놀랍게도, 어느 샘플에서도 결정화가 기록되지 않았다. 각 용매화물의 결정 몇개를 약 25℃에서 첨가하여 시딩을 수행하였다. 고상을 XRPD로 분석하고, 액상은 키랄 HPLC로 분석하였다. 그 결과를 요약한 표 4를 참조한다 ("Dias 2"는 화합물 (1a)의 (2R, 3R) 부분입체이성질체임).

표 4. 화합물 (1a) 용매화물 분석

용매 (1:9)	액상 HPLC ( % Cmpd (1a))	고상 HPL C (% Cmpd (1a))	XRPD 분석
아세톤/MIBK	25%	62%	낮은 결정화도 Cmpd. 1a (아세톤 용매화물) + Dias. 2 (비-용매화물)
IPA/MIBK	26%	66%	Cmpd. 1a (IPA 용매화물) + Dias. 2 (비-용매화물)
EtOAc/MIBK	21%	63%	새로운 패턴 + Dias. 2 (비-용매화물)
THF/MIBK	18%	65%	Cmpd. 1a (THF 용매화물) + Dias. 2 (비-용매화물)
다이옥산/MIBK	34%	65%	Cmpd. 1a (다이옥산 용매화물) + Dias. 2 (비-용매화물)
ACN/MIBK	17%	79%	Cmpd. 1a (ACN 용매화물) + Dias. 2 (비-용매화물)
EtOH/MIBK	9%	93%	순수한 Cmpd. 1a (에탄올 용매화물)

상기 표 4에서 볼 수 있는 바와 같이, 에탄올/MIBK 시스템은 93% 순도의 화합물 (1a)를 달성하여, 화합물 (1a)는 에탄올레이트 용매화물로서 매우 순수한 형태로 결정화된다는 것이 입증된다.

본원에 기술된 화합물, 방법 및 조성물에 대한 다른 목적, 특징 및 이점들이 후술한 설명으로부터 명확해질 것이다. 그러나, 본 발명의 사상과 범위내에서 다양한 변경 및 수정들이 상세한 설명으로부터 명확해질 것이므로, 설명과 구체적인 예들은 특정 구현예를 나타내지만, 단순 예로서 제공되는 것으로 이해되어야 한다.

본원에 인용된 특허, 특허 출원 및 공개된 특허 출원 등의 모든 간행물들은 다양한 목적으로 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

Claims

선택적으로 용매화물로서, 더 선택적으로 수화물로서, (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 공형성체 염 (coformer salt).
제1항에 있어서,
상기 공형성체 염이 실질적으로 순수한 결정체 형태인, 공형성체 염.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 공형성체 염이 (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 [(1S)-endo]-(+)-3-브로모-10-캄퍼 설폰산 염인, 공형성체 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서,
상기 공형성체 염이
210.3, 25.3, 21.8, 20.8, 19.5 및 18.5 ppm ± 0.2 ppm 위치에 피크를 가지는 고상 ¹³C NMR 스펙트럼;
25℃ 내지 90℃에서 넓은 흡열 (endotherm)과 약 135℃ 내지 147℃에서 최고 흡열을 보이는, 시차 주사 열량 서모그램;
용매화된 물질임을 표시하는 열중량 분석 서모그램; 또는
2θ 각도가 6.7, 9.7, 18.5, 19.5 및 22인 2θ 각도 ± 0.2 위치에 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴
중 하나 이상을 나타내는 결정체 형태인, 공형성체 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 공형성체 염이,
210.3, 25.3, 21.8, 20.8, 19.5 및 18.5 ppm ± 0.2 ppm 위치에 피크를 가지는 고상 ¹³C NMR 스펙트럼;
2θ 각도가 6.7, 9.7, 18.5, 19.5 및 22인 2θ 각도 ± 0.2 위치에 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴
중 하나 이상을 나타내는 결정체 형태인, 공형성체 염.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 공형성체 염이 (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 (S)-1-페닐에탄설폰산 염인, 공형성체 염.
(2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 공형성체 염의 제조 방법으로서,
(1) 상승된 온도에서, 하나 이상의 단계 1a) 용매(들) 중에서, 메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트에 공형성체를 처리하여, 단계 1a) 용액을 제조하는 단계;
상기 단계 1a) 용매(들)는 C_1-6 케톤, C_1-6 알코올, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 아세토니트릴, 헵탄, 다이옥산 및 물로부터 선택됨;
(2) 공형성체 염을 고체 형태로 석출하기에 충분한 조건 하에 단계 1a) 용액을 정치시키는 단계; 및
(3) 공형성체 염의 고체 형태를 단리하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
제7항에 있어서,
상기 공형성체 염이 [(1S)-endo]-(+)-3-브로모-10-캄퍼 설포네이트이고,
상기 단계 1a) 용매(들)가 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 부탄올로부터 선택되는, 제조 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서,
상기 공형성체 염이 [(1S)-endo]-(+)-3-브로모-10-캄퍼 설포네이트이고,
상기 단계 1a) 용매가 메틸이소부틸케톤, 물 및 에탄올인, 제조 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서,
상기 공형성체 염이 [(1S)-endo]-(+)-3-브로모-10-캄퍼 설포네이트이고,
상기 단계 1a) 용매가 메틸이소부틸케톤 및 에탄올인, 제조 방법.
제7항 내지 제10항 중 어느 한항에 있어서,
하나 이상의 단계 1b) 용매(들) 중에서 공형성체 염을 재결정화 또는 재슬러리화하는 단계를 더 포함하는, 제조 방법.
제7항 내지 제11항 중 어느 한항에 있어서,
상기 (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 공형성체 염이 결정체 형태인, 제조 방법.
제7항 내지 제12항 중 어느 한항에 있어서,
(4) 실온 또는 상승된 온도에서, 하나 이상의 단계 2a) 용매(들)에, (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 공형성체 염을 현탁하여, 단계 2a) 용액을 제조하고, 단계 2a) 용액에 NaOH, 수성 NH₃, NaCO₃, NaOAc 또는 NaHCO₃로부터 선태되는 염기를 처리하는 단계,
상기 단계 2a) 용매(들)는 C_1-6 케톤, C_1-6 알코올 및 물로부터 선택됨;
(5) 공형성체 염의 고체 형태를 석출하기에 충분한 조건 하에 단계 2a) 용액을 정치시키는 단계; 및
(6) (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 고체 형태를 단리하는 단계를 더 포함하는, 제조 방법.
제7항 내지 제13항 중 어느 한항에 있어서,
상기 단계 2a) 용매(들)가 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올로부터 선택되고;
상기 염기가 NH₃ 수용액인, 제조 방법.
제7항 내지 제14항 중 어느 한항에 있어서,
상기 단계 2a) 용매(들)가 아세톤, 메탄올 및 2-프로판올이고;
상기 염기가 NH₃ 수용액인, 제조 방법.
제7항 내지 제14항 중 어느 한항에 있어서,
상기 단계 2a) 용매가 아세톤, 메탄올 및 이소프로판올이고;
상기 염기가 NH₃ 수용액인, 제조 방법.
제7항 내지 제16항 중 어느 한항에 있어서,
하나 이상의 단계 2b) 용매(들) 중에서 공형성체 염을 재결정화하거나 또는 재슬러리화하는 단계를 더 포함하는, 제조 방법.
제7항 내지 제17항 중 어느 한항에 있어서,
(2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트가 결정체 형태인, 제조 방법.
(2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 공형성체 염에 염기를 처리하고, (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트를 단리함으로써 제조되는,
선택적으로 용매화물로서, 더 선택적으로 수화물로서 화합물 (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카르복실레이트.