CN114853694A - 一种伏硫西汀衍生物的新晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明主要提供了一种伏硫西汀衍生物的新晶型及其制备方法，属于医药技术领域。本发明提供的新晶型具有较好的稳定性，易于获得，可应用于药物制剂。

Description

一种伏硫西汀衍生物的新晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种伏硫西汀衍生物的新晶型及其制备方法。
背景技术
氢溴酸伏硫西汀(CAS号：960203-27-4)是一种用于治疗重度抑郁症的药物，其结构如下式所示：
Figure BDA0002931361160000011
发明人通过对伏硫西汀进行研究，发现了一种伏硫西汀衍生物，并且发现了所述衍生物的可以应用的新晶型。因化合物的晶型形式对其制备、检测及质量控制，其药物制剂及其制备、储层、应用和质量控制等存在重要影响，不同晶型可能在多方面存在差异，可能导致化合物的各种性能、安全性及应用等存在明显差异或易不符合质量要求的问题，因此需要研究化合物的晶型形式。
发明内容
发明概述
本发明主要涉及伏硫西汀衍生物的晶型。本发明提供的晶型具有稳定、溶解度好，有利于实施应用的特性。
另一方面，本发明还提供了所述晶型的制备方法和组合物等。
术语定义
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意合适的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和1994年第75版《化学和物理手册》一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“基本上如图所示”是指基本上纯净的某种“晶型”其X-射线粉末衍射图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出现在所给出的X-射线粉末衍射图中。当样品中某种晶型的含量逐渐降低时，其X-射线粉末衍射图中的一些归属于该晶型的衍射峰可能会由于仪器的检测灵敏度的因素而变少。
术语“相对强度”是指将归属于某一晶型的一组衍射峰中的第一强峰的强度定义为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。
当提及图谱和/或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。
所述晶型或晶体的X-射线粉末衍射峰，其X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。
所述晶型或晶体的差示扫描量热曲线(DSC)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
所述晶型或晶体的热重分析曲线(TGA)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热曲线或失重率可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于0.004％或0.003％或0.002％或0.001％，因此所述热重分析曲线或其失重率不能视为绝对的。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值，基于原数值，每一个数字的数值有可能会出现+/-1％，+/-2％，或+/-5％等差异。当大约用来形容X-射线粉末衍射峰的2θ(又称2theta或衍射峰)值时，大约表示所述2θ值可能有+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位差异。
“室温”是指温度在大约20℃-35℃或大约23℃-28℃或大约25℃。
术语“良溶剂”可以是单一溶剂或混合溶剂，指样品在该单一溶剂或混合溶剂中的溶解度大于1g/L,或大于2g/L,或大于3g/L,或大于4g/L,或大于5g/L,或大于6g/L,或大于7g/L,或大于8g/L,或大于9g/L,或大于10g/L,或大于15g/L,或大于20g/L,或大于30g/L,或大于40g/L,或大于50g/L,或大于60g/L,或大于70g/L,或大于80g/L,或大于100g/L。在一些实施例中，样品在良溶剂中的溶解度比反溶剂大；在一些实施例中，良溶剂和反溶剂对样品的溶解度之差大约为10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％或90％；在一些实施例中，良溶剂对样品的溶解度比反溶剂大，大于10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％或90％。
发明详述
一方面，发明人通过研究开发了伏硫西汀衍生物的晶型；所述伏硫西汀衍生物为双[4-[2-((2,4-二甲基苯基)硫代)苯基]哌嗪-1-基]甲烷，结构式如下式2所示：
Figure BDA0002931361160000031
所述伏硫西汀衍生物的晶型，即化合物2的晶型为：晶型A。
一种化合物2的晶型，晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(单位：度，°，误差±0.2度)为9.8，11.5，14.6，15.4，19.6，22.2，23.8和27.0度的位置具有衍射峰。
一些实施方式中，所述晶型A，其X-射线粉末衍射图谱具有2θ为14.8，18.9，20.1，22.5，23.1，24.7，25.5，29.3，33.0，34.2和38.5度的位置具有衍射峰。
一些实施方式中，所述晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为9.8，11.5，14.6，14.8，15.4，18.9，19.6，20.1，22.2，22.5，23.1，23.8，24.7，25.5，27.0，29.3，33.0，34.2和38.5度的位置有衍射峰。
在一些实施方式中，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为19.6度的位置有衍射峰，其相对强度大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％。
在一些实施方式中，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图如图1所示。
所述化合物2的晶型A，还具有如下特性，其差示扫描量热曲线(DSC)中在150℃-200℃具有吸热峰。在一些实施方式中，晶型A的差示扫描量热曲线(DSC)中在160℃-180℃具有吸热峰。在一些实施方式中，晶型A的差示扫描量热曲线(DSC)中在165℃-175℃具有吸热峰。在一些实施方式中，晶型A的差示扫描量热曲线(DSC)如图2所示。
所述化合物2的晶型A的热重分析曲线在30℃-200℃间的失重量低于1.5％。在一些实施方式中，所述晶型A的热重分析曲线在30℃-200℃间略有失重，失重量约为1.0％。
在一些实施方式中，所述化合物2的晶型A的热重分析曲线(TGA)如图3所示。
根据影响因素稳定性试验研究，发现所述化合物2的晶型A，在高温、高湿或光照条件下均稳定，不会发生晶型转变，是一种稳定的晶型，其具有较好的热稳定性。
所述化合物2的晶型A，具有较好的稳定性，且具有较好的溶解度。
另一方面，本发明提供了前述的化合物2的制备方法。
一种制备化合物2的方法，包括：化合物1(即伏硫西汀)在溶剂中，在催化剂存在的条件下，与反应物CH2X2反应，得化合物2，
Figure BDA0002931361160000041
所述反应物CH2X2为二溴甲烷、溴氯甲烷和二碘甲烷中的至少一种。
所述催化剂为DBU、N,N-二异丙基乙胺和甲醇钠中的至少一种。
所述溶剂为二氯甲烷、二溴甲烷、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环和乙腈中的至少一种。
所述反应物CH2X2与伏硫西汀的摩尔比为1:1至1:3。在一些实施例中，所述反应物CH2X2与伏硫西汀的摩尔比为1:2。
所述催化剂与伏硫西汀的摩尔比为0.1:1至2:1。
在一些实施方式中，化合物1制备化合物2的反应中，所述反应的反应温度为25℃至40℃。
化合物1制备化合物2的反应中，反应完全后，任选进行后处理。
在一些实施方式中，化合物1制备化合物2的方法中，经过后处理，所述的后处理包括：停止反应，加入水，合并有机相去除溶剂后，得到化合物2。
在一些实施方式中，化合物1制备化合物2的方法中，经过后处理，所述的后处理包括：停止反应，加入水，合并有机相去除溶剂后，任选纯化，得到化合物2。在一些实施例中，所述的纯化包括采用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂进行柱层析。
在一些实施方式中，化合物1在二氯甲烷中，在DBU存在的条件下，加入二溴甲烷，于25℃至40℃下反应，任选进行后处理，得到化合物2。
在一些实施方式中，化合物1在二氯甲烷中，在DBU存在的条件下，加入二溴甲烷，于25℃至40℃下反应，反应完全后，停止反应，加入水，合并有机相去除溶剂后，得到化合物2。
另一方面，本发明提供了前述的化合物2的晶型A的制备方法。
一种制备化合物2的晶型A的方法，包括：将化合物2与良溶剂混合，室温下搅拌至溶清，室温下放置，蒸发溶剂，析出晶体，收集晶体，得到所述晶型A；其中，所述良溶剂为甲醇，乙醇，丙酮，四氢呋喃，乙酸乙酯，异丙醇，2-丁酮，乙二醇二甲醚，1,4-二氧六环，正庚烷或其组合；所述室温为20℃-40℃。
在一些实施方式中，所述良溶剂为乙醇。
在一些实施方式中，所述室温为25℃。
化合物2与所述良溶剂的质量体积比可以为1mg/ml-1g/ml。在一些实施方式中，化合物2与所述良溶剂的质量体积比可以为50mg/ml-1g/ml。在一些实施方式中，化合物2与所述良溶剂的质量体积比可以为50mg/ml-500mg/ml。在一些实施方式中，化合物2与所述良溶剂的质量体积比可以为100mg/ml-500g/ml。在一些实施方式中，化合物2与所述良溶剂的质量体积比可以为500mg/ml-1g/ml。
另一方面，本发明还提供一种药物组合物。
一种药物组合物，其包括：前述的化合物2和药学上可接受的辅料。在一些实施方式中，一种药物组合物，其包括：前述的化合物2的晶型A和药学上可接受的辅料。
将化合物2或其晶型A与一种或多种药学上可接受的辅料混合或接触制成药物组合物或制剂，该药物组合物或制剂可以以制药领域中熟知的方式进行制备。所述药物组合物或制剂可以用于治疗抑郁症或者抑郁症相关疾病。
在一些实施方式中，所述组合物中，化合物2为组合物总重量的至少0.05％-95％或1％-95％或5％-95％。在一些实施方式中，所述组合物中，化合物2为组合物总重量的至少0.1％-10％。在一些实施方式中，所述组合物中，化合物2为组合物总重量的至少0.5％-10％。在一些实施方式中，所述组合物中，化合物2为组合物总重量的至少0.1％-0.5％。在一些实施方式中，所述组合物中，化合物2为组合物总重量的至少5％-10％。
在一些实施方式中，所述组合物中，按照化合物2的重量计算，所述晶型A为组合物总重量的至少5％。在一些实施方式中，所述组合物中，按照化合物2的重量计算，所述晶型A为组合物总重量的至少1％。在一些实施方式中，所述组合物中，按照化合物2的重量计算，所述晶型A为组合物总重量的至少0.5％。
在一些实施方式中，所述组合物中，按照化合物2的重量计算，所述晶型A不超过组合物总重量的10％。在一些实施方式中，所述组合物中，按照化合物2的重量计算，所述晶型A不超过组合物总重量的6％。在一些实施方式中，所述组合物中，按照化合物2的重量计算，所述晶型A不超过组合物总重量的5％。在一些实施方式中，所述组合物中，按照化合物2的重量计算，所述晶型A不超过组合物总重量的3％。在一些实施方式中，所述组合物中，按照化合物2的重量计算，所述晶型A不超过组合物总重量的1％。在一些实施方式中，所述组合物中，按照化合物2的重量计算，所述晶型A不超过组合物总重量的0.5％。
在一些实施方式中，所述组合物中，按照化合物2的重量计算，所述晶型A为组合物总重量的至少0.05％-95％或1％-95％或5％-95％。在一些实施方式中，所述组合物中，按照化合物2的重量计算，所述晶型A为组合物总重量的至少0.1％-10％。在一些实施方式中，所述组合物中，按照化合物2的重量计算，所述晶型A为组合物总重量的至少0.5％-10％。在一些实施方式中，所述组合物中，按照化合物2的重量计算，所述晶型A为组合物总重量的至少0.1％-0.5％。在一些实施方式中，所述组合物中，按照化合物2的重量计算，所述晶型A为组合物总重量的至少5％-10％。
所述药学上可接受的辅料，可包括稀释剂，崩解剂，粘合剂，或润滑剂等。
所述组合物，可以按照制剂领域常规方法制备得到。
附图说明
图1示化合物2的晶型A的X-射线粉末衍射图；
图2示化合物2的晶型A的差示扫描量热曲线(DSC)；
图3示化合物2的晶型A的热重分析曲线图(TGA)；
图4示化合物2的晶型A的影响因素实验X-射线粉末衍射图；
图5示化合物2的晶型A的动态蒸汽吸附曲线图(DVS)；
图6示化合物2的晶型A的氢核磁共振谱(1H-NMR)；
图7示化合物2的晶型A的X-射线单晶衍射图。
各附图中，2Theta(°)表示2θ，单位为度(°)，Intensity(counts)表示强度(计数)；Temperature(℃)表示温度，单位℃；Heat Flow(W/g)表示热流量，单位瓦/克；Weight(％)表示重量(％)。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，mg表示毫克，mL表示毫升，rpm表示转/每分钟，h表示小时，RH表示相对湿度。
本发明中，所述DBU为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
本发明中，如“化合物A”和“式A所示的化合物”和“式A”的表述，表示的是同一个化合物。
本发明中，“任选”或者“任选地”表示可以有，也可以没有；或者可以进行，也可以不进行；如“任选地往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂”表示可以往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂，也可以不往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂。
本发明中，反应中，原料剩余量不超过投料量的5％或3％或2％或1％或0.5％时，视为反应完全。
仪器参数
除非参数中另行规定，以下所有分析都在室温下进行。
X-射线粉末衍射(XRPD)研究
在装配有自动化3*15零背景样品架的透射反射样品台的荷兰PANalyticalEmpyrean X-射线衍射仪上收集X-射线粉末衍射(XRPD)图案。所用辐射源为(Cu，kα，Kα1
Figure BDA0002931361160000071
：1.540598；Kα2
Figure BDA0002931361160000072
：1.544426；Kα2/Kα1强度比例：0.50)，其中电压设定在45KV，电流设定在40mA.X-射线的束发散度，即样品上X-射线约束的有效尺寸，为6.6mm.采用θ-θ连续扫描模式，得到3°～60°的有效2θ范围。取适量样品在环境条件(约18℃～32℃)下于零背景样品架圆形凹槽处，用洁净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定。将样品以0.0167°的扫描步长在3～60°2θ±0.2°范围内产生传统的XRPD图案。用于数据收集的软件为Data Collector，数据用Data Viewer和HighScore Plus分析和展示。
差示扫描量热法(DSC)
DSC测量在TA InstrumentsTM型号Q2000中用密封盘装置进行。将样品(约1～3mg)在铝盘中称量，用Tzero压盖，精密记录到百分之一毫克，并将样品转移至仪器中进行测量。仪器用氮气以50mL/min吹扫。在30℃到300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据。以吸热峰向下进行绘图,数据用TA Universal Analysis分析和展示。
热重分析法(TGA)
在TA Instruments Q500上采集TGA数据。使用认证的镍校准仪器的温度。通常将8-12mg样品加载到预称重的铂金坩埚上，并以10℃/min从30℃加热至300℃。在样品上方保持60mL/min的氮气清扫。在TGA图中，横坐标表示温度(Temperature,℃)，纵坐标表示失重的百分含量(Weight(％))。
动态蒸汽吸附方法(DVS,Dynamic Vapor Sorption)
在25℃环境条件下，从相对湿度为0％开始，以5％为梯度逐渐增加湿度，测试样品在每个湿度条件下的质量；再从相对湿度95％开始，以5％为梯度逐渐减低湿度，测试样品在每个湿度条件下的质量；处于某一特定相对湿度条件下单位时间样品重量变化dm/dt的绝对值小于0.1％时认为达到平衡，则进入下一个相对湿度；然后绘制DVS曲线。引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2010年版附录药物引湿性试验指导原则，实验条件：25±0.2℃，80％相对湿度)：
潮解：吸收足量水分形成液体；
极具引湿性：引湿增重不小于15％；
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％；
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％；
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。
实施例1
在500ml三颈瓶中依次加入二氯甲烷(200mL)、伏硫西汀(5.00g)和DBU(1.60g)，25℃下开启磁力搅拌，再滴加二溴甲烷(1.60g)，滴加完毕后由室温加热至40℃，反应24h后加入纯化水(100mL)，取有机相后旋蒸，得到伏硫西汀衍生物粗品4.90g。进一步进行柱层析(乙酸乙酯：正己烷＝1:5，体积比)纯化，得到化合物2，化合物2共计4.10g，收率80.4％。经检测，其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，TGA图谱与图3基本一致。
实施例2
在50mL单口瓶分别加入二氯甲烷(15mL)、伏硫西汀(2.98g)和DBU(3.04g)，25℃下开启磁力搅拌，再滴加二溴甲烷(1.73g)，滴加完毕后由室温加热至40℃，回流搅拌48h后抽滤，得湿品2.96g，湿品用30mL甲醇打浆4.5h，抽滤，每次用5mL甲醇洗涤，洗涤三次，干燥，得化合物2，共计2.74g，收率90.1％。经检测，其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，TGA图谱与图3基本一致。
实施例3
在50mL单口瓶分别加入二氯甲烷(15mL)、伏硫西汀(2.98g)和DBU(3.04g)，25℃下开启磁力搅拌，再滴加溴氯甲烷(1.29g)，滴加完毕后由室温加热至40℃，回流搅拌48h后抽滤，得湿品2.70g，湿品用30mL甲醇打浆4.5h，抽滤，每次用5mL甲醇洗涤，洗涤三次，干燥，得化合物2，共计2.46g；收率80.9％。经检测，其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，TGA图谱与图3基本一致。
实施例4
在50mL单口瓶分别加入二氯甲烷(15mL)、伏硫西汀(2.98g)和DBU(3.04g)，25℃下开启磁力搅拌，再滴加二碘甲烷(2.67g)，滴加完毕后由室温加热至40℃，回流搅拌48h后抽滤，得湿品2.66g，湿品用30mL甲醇打浆4.5h，抽滤，每次用5mL甲醇洗涤，洗涤三次，干燥，得化合物2，共计2.37g；收率78.0％。经检测，其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，TGA图谱与图3基本一致。
实施例5
在5ml EP管中分别加入化合物2(20.0mg)和乙醇(4.0ml)，25℃下开启磁力搅拌，待固体完全溶解形成溶液，将EP管中溶液转移至小烧杯中，用封口膜使其完全密封，扎一细孔后置于通风橱中室温静置挥发，即可得到化合物2的单晶，晶型A，经检测，其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，TGA图谱与图3基本一致。
所得晶型A经检测：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝7.8Hz,2H),7.15(s,2H),7.11–7.05(m,4H),7.03(d,J＝7.7Hz,2H),6.85(ddd,J＝8.4,6.1,2.6Hz,2H),6.51(d,J＝7.6Hz,2H),3.11(s,10H),2.76(s,8H),2.36(s,6H),2.33(s,6H).
所得晶型A经通过X-射线单晶衍射仪检测，其X-射线单晶衍射图如图7所示，解析出的结晶数据和参数如下：
Figure BDA0002931361160000091
实施例6
在5ml EP管中分别加入伏硫西汀衍生物(20.0mg)和甲醇(4.0ml)，25℃下开启磁力搅拌，待固体完全溶解形成溶液，将EP管中溶液转移至小烧杯中，用封口膜使其完全密封，扎一细孔后置于通风橱中室温静置挥发，即可得到化合物2的单晶，晶型A，经检测，其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，TGA图谱与图3基本一致。
实施例7
在5ml EP管中分别加入伏硫西汀衍生物(20.0mg)和丙酮(4.0ml)，25℃下开启磁力搅拌，待固体完全溶解形成溶液，将EP管中溶液转移至小烧杯中，用封口膜使其完全密封，扎一细孔后置于通风橱中室温静置挥发，即可得到化合物2的单晶，晶型A，经检测，其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，TGA图谱与图3基本一致。
实施例8：稳定性测试
根据药物制剂稳定性试验指导原则，对样品进行影响因素实验，影响因素实验包括高温试验、高湿试验和强光照射试验，考察不同条件下晶型A的稳定性情况，结果参见下表1和图4。
实验条件：
高温试验：分别取样品适量，平铺置称量瓶中，敞口，在60±5℃、RH75±5％恒温恒湿箱中放置，然后分别于0、5和15天取上述样品约10mg，采用粉末X-射线衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)测试其晶型情况。
高湿试验：分别取样品适量，平铺置称量瓶中，敞口，在25℃、RH92.5±5％恒温恒湿箱中放置，然后分别于0、5和15天取上述样品约10mg，采用粉末X-射线衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)测试其晶型情况。
光照试验：分别取样品适量，平铺至称量瓶中，敞口，在可见光4500Lux±500Lux(VIS)、紫外光1.7W*h/m2(UV)的恒温恒湿箱(25℃、RH60％±5％)条件下放置，然后分别于0、5和15天取上述样品约10mg，采用粉末X-射线衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)测试其晶型情况。
实验结果：各样品的检测结果参见表1和图4。
表1：影响因素实验结果
Figure BDA0002931361160000101
实施例9：引湿性分析
分别取约10mg本发明的化合物2的晶型A进行动态水分吸附(DVS)测试，结果如表2所示，化合物2的晶型A的DVS图如图7所示。
表2：化合物2的晶型A的DVS数据
Figure BDA0002931361160000111
由上表可知：在25℃，80％和95％相对湿度条件下，本发明的化合物2的晶型A具有很低的引湿性，有利于药品长时间的贮存。
实施例10：溶解度测试
方法：
预先称重烧瓶和搅拌子，精确称取伏硫西汀衍生物样品，加入瓶中，滴加水或不同pH值的缓冲液，相同方式搅拌，至固体溶解停止滴加。无目视可见的颗粒时，视为完全溶解。溶解后称重试管、搅拌子、和水溶液的总重量，计算出所加溶解介质的重量，然后计算出溶解度；水和缓冲液的密度按照1.00g/mL计算，分别测试伏硫西汀衍生物在37℃的不同溶解介质的溶解度，溶解度测试实验结果见表3。
试验结果：
表3：晶型A样品溶解度
Figure BDA0002931361160000112
测试溶解度结果可知：化合物2在水和不同pH值的缓冲液中溶解度较好。
根据上述的稳定性、吸湿性和溶解度测试结果可知，化合物2的晶型A相对具有较好的理化性质，可以用于原料药的生成、质量控制过程中，或者用于药物制剂或用于药物制剂的制备、质量控制等过程中。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (10)

1.一种伏硫西汀衍生物的晶型A，所述的伏硫西汀衍生物的结构式如下式2所示：
Figure FDA0002931361150000011
所述晶型A的X-射线粉末衍射图中在2θ为9.8，11.5，14.6，15.4，19.6，22.2，23.8和27.0度的位置具有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的晶型A，所述晶型A的X-射线粉末衍射图中在2θ为14.8，18.9，20.1，22.5，23.1，24.7，25.5，29.3，33.0，34.2和38.5度的位置有衍射峰。
3.根据权利要求1所述的晶型A，所述晶型A的X-射线粉末衍射图中在2θ为9.8，11.5，14.6，14.8，15.4，18.9，19.6，20.1，22.2，22.5，23.1，23.8，24.7，25.5，27.0，29.3，33.0，34.2和38.5度的位置有衍射峰。
4.根据权利要求1-4任一所述的晶型A，所述晶型A的X-射线粉末衍射图如图1所示。
5.根据权利要求1-5任一所述的晶型A，所述晶型A的差示扫描量热曲线中，在150℃-200℃具有吸热峰；和/或所述晶型A的热重分析曲线在30℃-200℃间的失重量低于1.5％。
6.一种组合物，其包含权利要求1-5任一项中所述的伏硫西汀衍生物或其晶型A和药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的组合物，按照化合物2的重量计算，所述伏硫西汀衍生物或晶型A为化合物2的至少90％，或伏硫西汀衍生物或所述晶型A不超过化合物2的10％。
8.根据权利要求6或7所述的组合物，按照化合物2的重量计算，所述伏硫西汀衍生物或晶型A为组合物总重量的至少0.1％-10％。
9.一种制备权利要求1-5任一所述的晶型A的方法，包括：将伏硫西汀与良溶剂混合，20℃-40℃下搅拌至溶清，继续放置，溶剂缓慢蒸发，析出晶体，收集晶体，得到所述晶型A；其中，所述良溶剂为甲醇，乙醇，丙酮，四氢呋喃，乙酸乙酯，异丙醇，2-丁酮，乙二醇二甲醚，1,4-二氧六环，正庚烷或其组合。
10.一种制备式2化合物的方法，包括：化合物1在溶剂中，在催化剂存在的条件下，与反应物CH2X2反应，得式2化合物，
Figure FDA0002931361150000012
其中，所述反应物CH2X2为二溴甲烷、溴氯甲烷和二碘甲烷中的至少一种；所述催化剂为DBU、N,N-二异丙基乙胺和甲醇钠中的至少一种；所述溶剂为二氯甲烷、二溴甲烷、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环和乙腈中的至少一种。
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