CN114524845A - 瑞德西韦与水杨酸的共晶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了瑞德西韦与水杨酸的共晶及其制备方法，属于药物化学领域。所述共晶的晶型I的XRPD图含有如下2θ(误差±0.2度)值的特征峰：5.3,8.4,11.0,14.6,15.1,16.9,18.7,21.6,24.2,26.5,28.8和30.8度。所述晶型I具有较好的稳定性和低引湿性，有利于储存、转移、生产工艺中操作，适于制备成制剂。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及瑞德西韦与水杨酸的共晶及其制备方法。
背景技术
瑞德西韦(Remdesivir)，CAS：1809249-37-3，是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，2020年10月22日，美国食品药品管理局(FDA)批准了吉利德科学的抗病毒药物瑞德西韦用于治疗新冠住院患者，成为美国首个正式获批的新冠治疗药物。
瑞德西韦结构如下式(1)所示：
药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、流动性、溶解度、储存稳定性、生物利用度等理化性质方面可能会有显著不同，可能存在极大差异，会对药物的储存转移、应用、稳定性、疗效等产生不同的影响；为了得到有效的利于生产或利于药物制剂的晶型，需要对药物的结晶行为进行全面的考察，以得到满足生产要求的晶型。
目前没有文献公开瑞德西韦的共晶，也没有相关的文献报道。
本发明通过对瑞德西韦化合物进行大量实验研究，得到了该化合物的共晶，该共晶稳定性好，引湿性低，便于药品的长期储存，具有较高的开发价值。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提供瑞德西韦与水杨酸的共晶及其制备方法，该共晶晶型具有良好的稳定性和低引湿性。
根据本发明的一个方面，本发明提供了瑞德西韦与水杨酸的共晶：称为晶型I。
对本发明所述晶型I进行研究，发现晶型I在稳定性、引湿性等方面具有良好的性能，可用于制备药物制剂生产中。
所述晶型I，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，其X-射线粉末衍射图中在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：5.3,8.4,11.0,14.6,15.1,16.9,18.7,21.6,24.2,26.5,28.8和30.8。
在一些实施例中，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，所述晶型I的X-射线粉末衍射图中在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：5.3,8.4,11.0,14.6,14.9,15.1,16.9,17.3,18.7,21.6,23.3,24.2,26.5,28.8和30.8。
所述晶型I，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，其X-射线粉末衍射图中在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：5.3,5.8,8.4,9.9,11.0,13.1,14.6和14.9。
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在一些实施例中，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，所述晶型I的X-射线粉末衍射图中在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：5.3,5.8,8.4,9.9,11.0,13.1,14.6,14.9,15.1,16.7,16.9,17.3,18.7,19.7,21.6,23.3,24.2,25.4,26.5,26.9,28.8,29.6和30.8。
在一些实施例中，瑞德西韦与水杨酸的共晶晶型I的X-射线粉末衍射图中，在2θ为5.3度的峰的相对强度大于70％，或大于80％，或大于90％，或大于99％。
在一些实施例中，瑞德西韦与水杨酸的共晶晶型I具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱(XRPD图谱)。
在一些实施例中，瑞德西韦与水杨酸的共晶晶型I的差示扫描量热曲线(DSC)在149℃-159℃具有吸热峰，吸热峰的峰值温度在152℃-156℃。
在一些实施例中，所述晶型I具有基本上如图2所示的差示扫描量热曲线(DSC图谱)。
在一些实施例中，所述晶型I的热重分析曲线(TGA)显示在30℃-140℃间有失重，失重量低于1.0％。在一些实施例中，所述晶型I的热重分析曲线(TGA)显示在30℃-140℃间有失重，失重量约为0.4％。
在一些实施例中，所述晶型I具有基本上如图3所示的热重分析曲线(TGA图谱)。
相对于瑞德西韦与水杨酸的共晶，在一些实施例中，所述晶型I的纯度至少为70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％。在一些实施例中，相对于瑞德西韦与水杨酸的共晶，所述晶型I的纯度至少为85％，或至少90％，或至少95％，或至少99％。
本发明所述的瑞德西韦与水杨酸的共晶晶型I，可用于治疗病毒感染相关疾病如新型冠状肺炎等疾病。
本发明的另一个目的在于提供包含治疗有效量的瑞德西韦与水杨酸的共晶晶型I和药学上可接受的辅料或赋形剂的药物组合物。一般是将治疗有效量的瑞德西韦与水杨酸的共晶晶型I与一种或多种药用辅料混合或接触制成药物组合物或制剂，该药物组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。所述药物组合物或制剂可以用于治疗病毒感染相关如新型冠状肺炎等疾病。
本发明提供的一种药物组合物，其可以含有至少为组合物的总重量的0.1％-10％的所述晶型I。本发明提供一种药物组合物，其可以含有至少为组合物的总重量的0.1％-5％的所述晶型I。本发明提供一种药物组合物，其可以含有至少为组合物的总重量的0.1％-1％的所述晶型I。在一些实施方式中，本发明提供一种药物组合物，其含有至少为组合物的总重量的0.1％-0.5％的所述晶型I。
本发明提供的一种药物组合物，含有瑞德西韦与水杨酸的共晶，按照质量比计，其中至少80％的瑞德西韦与水杨酸的共晶为所述瑞德西韦与水杨酸的共晶晶型I。在一些实施方式中，一种药物组合物，含有瑞德西韦与水杨酸的共晶，按照质量比计，其中至少90％的瑞德西韦与水杨酸的共晶为所述瑞德西韦与水杨酸的共晶晶型I。在一些实施方式中，一种药物组合物，含有瑞德西韦与水杨酸的共晶，按照质量比计，其中至少95％的瑞德西韦与水杨酸的共晶为所述瑞德西韦与水杨酸的共晶晶型I。在一些实施方式中，一种药物组合物，含有瑞德西韦与水杨酸的共晶，按照质量比计，其中至少99％的瑞德西韦与水杨酸的共晶为所述瑞德西韦与水杨酸的共晶晶型I。
相对于瑞德西韦与水杨酸的共晶，在一些实施方式中，所述药物组合物中，晶型I的纯度至少80％。在一些实施方式中，相对于瑞德西韦与水杨酸的共晶，所述药物组合物中，晶型I的纯度至少85％，或至少90％，或至少95％，或至少99％。
本发明所述的含有瑞德西韦与水杨酸的共晶晶型I的药物组合物，可用于制备病毒感染相关如新型冠状肺炎等的药物制剂。本发明所述的含有瑞德西韦与水杨酸的共晶晶型I的药物组合物，可用于治疗病毒感染相关如新型冠状肺炎等疾病的方法中。
本发明提供的晶型I，具有好的稳定性和低引湿性，不易在高湿条件下潮解，方便药物长期贮存放置，能很好的避免药物储存以及开发过程中发生转晶，从而避免生物利用度以及药效的改变，具有很强的经济价值。
根据本发明的第二方面，本发明提出了一种制备前面所述的瑞德西韦与水杨酸的共晶晶型I的方法。
一种制备瑞德西韦与水杨酸的共晶晶型I的方法包括：将瑞德西韦与良溶剂混合，加入水杨酸反应，一定温度下，挥干溶剂后，加入不良溶剂，于打浆温度下打浆，过滤，干燥，得到晶型I。
所述的良溶剂选自醇和酮中的任意一种。
在一些实施方式中，所述的良溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮和正丁酮中的任意一种。在一些实施方式中，所述的良溶剂选自甲醇或丙酮。
所述的不良溶剂选自醚中的一种。
在一些实施方式中，所述的不良溶剂选自乙醚、丙醚和异丙醚中的一种。在一些实施方式中，所述的不良溶剂为异丙醚。
所述的一定温度为20℃-80℃。
在一些实施方式中，所述瑞德西韦质量以克(g)计算，不良溶剂体积以毫升(mL)计算时，所述瑞德西韦与不良溶剂的质量体积比为1:10～1:200。
在一些实施方式中，所述瑞德西韦质量以克(g)计算，良溶剂体积以毫升(mL)计算时，所述瑞德西韦与良溶剂的质量体积比可以为1:5-1:40，或者1:10-1:20。
所述的打浆温度为25℃-40℃。
一种制备瑞德西韦与水杨酸的共晶晶型I的方法包括：将瑞德西韦与水杨酸混合，加入烷烃类溶剂，混悬，于一定温度下打浆，过滤，干燥，得到晶型I。
在一些实施方式中，所述的烷烃类溶剂选自正己烷、环己烷和正庚烷中的一种。在一些实施方式中，所述的烷烃类溶剂为正庚烷。
在一些实施方式中，所述瑞德西韦质量以克(g)计算，溶剂体积以毫升(mL)计算时，所述瑞德西韦与烷烃类溶剂的质量体积比为1:10～1:200。
所述一定温度为25℃～40℃。
所述打浆时间为24h～72h。
一种制备瑞德西韦与水杨酸的共晶晶型I的方法包括：将瑞德西韦与水杨酸混合，加入助溶剂，在研钵中研磨，得到晶型I。
所述助溶剂选自甲醇，乙醇，丙酮和乙酸乙酯中的一种或多种。
在一些实施例中，所述的助溶剂为乙酸乙酯。
在一些实施方式中，所述瑞德西韦质量以毫克(mg)计算，溶剂体积以微升(μL)计算时，所述瑞德西韦与助溶剂的质量体积比为1:10～10:1。
前述方法中，所述的瑞德西韦与水杨酸的摩尔比可以为1:1～1:3。
本发明所述“晶型”可以以0.0001％-100％存在于样品中，因此，只要样品中含有即使痕量例如大于0.0001％，大于0.001％，大于0.001％或者大于0.01％的本发明所述的“晶型”都应当理解为落入本发明的保护范围内。为把本发明所述的“晶型”的各种参数描述得更清楚，本发明通过对含基本上纯净的某种“晶型”时的样品进行测试各种参数并对所述晶型进行表征和鉴别。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。基于公开的数字，每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，或5％等差异。
所述晶型的差示扫描量热测定(DSC)有实验误差，并受样品的干燥程度有轻微影响，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
在本发明中“RH”为相对湿度。
在本发明中，室温在20℃-40℃范围。
附图说明
图1：瑞德西韦与水杨酸共晶的晶型I的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图2：瑞德西韦与水杨酸共晶的晶型I的差示扫描量热(DSC)曲线图；
图3：瑞德西韦与水杨酸共晶的晶型I的热重分析(TGA)曲线图；
图4：瑞德西韦与水杨酸共晶的晶型I的15天影响因素实验结果；
图5：CN110636884A中马来酸盐晶型Ⅰ的等温吸附平衡(DVS)曲线图；
图6：瑞德西韦与水杨酸共晶的晶型I的等温吸附平衡(DVS)曲线图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
实施例1瑞德西韦与水杨酸的共晶晶型I的制备方法
将300mg瑞德西韦与69mg水杨酸加入25mL圆底烧瓶中，再加入15mL正庚烷溶剂，室温混悬打浆48h。过滤，干燥，得到白色固体产品约280mg，所得晶体经XRPD检测，确认为瑞德西韦与水杨酸的共晶，晶型I；其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，TGA图谱与图3基本一致。
实施例2瑞德西韦与水杨酸的共晶晶型I的制备方法
将30.0mg瑞德西韦溶于0.5mL丙酮中，加入6.9mg水杨酸，50℃下反应12小时。然后在室温下缓慢挥发完溶剂，加入异丙醚2mL，继续打浆至析出固体。过滤，干燥得到白色固体产品约25mg，所得晶体经XRPD检测，确认为瑞德西韦与水杨酸的共晶，晶型I；其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，TGA图谱与图3基本一致。
实施例3瑞德西韦与水杨酸的共晶晶型I的制备方法
在研钵中加入30.0mg瑞德西韦与6.9mg水杨酸，然后滴加15μL的乙酸乙酯辅助研磨半小时，将得到的固体产品测试XRPD，所得晶体经XRPD检测，确认为瑞德西韦与水杨酸的共晶，晶型I；其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，TGA图谱与图3基本一致。
实施例4瑞德西韦与水杨酸的共晶晶型I的稳定性实验
根据药物制剂稳定性试验指导原则，对瑞德西韦的水杨酸共晶进行影响因素实验，包括高温试验、高湿试验和强光照射试验，考察影响其晶型的稳定性因素，XRPD对比图如图4所示。
1)高温试验
取瑞德西韦与水杨酸共晶样品适量，平铺置称量瓶中，在60℃±5℃、RH 75±5％恒温恒湿箱中放置，然后分别于5、10和15天取上述样品，采用X-射线粉末衍射(XRPD)测试其晶型情况。实验结果如下表1。
表1晶型I稳定性研究
上述结果显示：样品在高温60℃(温度偏差±5℃)/75％相对湿度(湿度偏差±5％)条件分别放置5天，10天，15天后，晶型不变，稳定性良好。
2)高湿试验
取瑞德西韦的水杨酸共晶样品适量，平铺置称量瓶中，在25℃、RH 92.5±5％恒温恒湿箱中放置，然后分别于5、10和15天取上述样品，采用X-射线粉末衍射(XRPD)测试其晶型情况。实验结果如下表2。
表2晶型I稳定性研究
上述结果显示：样品在25℃/92.5％相对湿度(湿度偏差±5％)条件分别放置5天，10天，15天后，晶型不变，稳定性良好。
3)光照试验
取瑞德西韦的水杨酸共晶样品适量，平铺至称量瓶中，在可见光4500Lux±500Lux(VIS)、紫外光1.7W*h/m2(UV)的恒温恒湿箱(25℃、RH 60％±5％)条件下放置，然后分别于5、10和15天取上述样品，采用X-射线粉末衍射(XRPD)测试其晶型情况。实验结果如下表3。
表3晶型I稳定性研究
上述结果显示：样品在可见光4500Lux±500Lux、紫外光1.7W*h/m2的恒温恒湿箱(25℃、RH60±5％)条件下分别放置5天，10天，15天后，晶型不变，稳定性良好。
实施例5瑞德西韦与水杨酸的共晶在纯水及缓冲溶液中的稳定性实验
将瑞德西韦的水杨酸共晶晶型I与专利申请CN110636884A中所述的马来酸盐晶型Ⅰ分别在纯水以及pH1.2和4.5的缓冲溶液中37℃混悬打浆24h，过滤，将得到的固体产品测试XRPD。测试结果如表4所示：
表4瑞德西韦与水杨酸的共晶晶型I在纯水及缓冲溶液中的稳定性实验测试实验结果
由上表可知：瑞德西韦的水杨酸共晶晶型Ⅰ在纯水以及pH1.2和4.5的缓冲溶液中均能够稳定存在，而马来酸盐晶型Ⅰ在纯水及缓冲溶液中均会失掉盐转回游离碱，这表明本发明的水杨酸共晶具有更好的稳定性。
实施例6瑞德西韦与水杨酸的共晶的溶解度实验
将瑞德西韦的水杨酸共晶晶型Ⅰ与专利CN110636884A中游离碱混晶Ⅱ+Ⅳ分别用37℃的纯水配成饱和溶液，平衡4h后用水系滤膜过滤取滤液，并采用高效液相色谱(HPLC)测量溶解度，每批样品平行测两次取平均值。溶解度测量结果如表5所示。
表5瑞德西韦的水杨酸共晶与游离碱的溶解度数据
| 共晶形式 | 溶解度mg/mL |
| 游离碱混晶Ⅱ+Ⅳ(对照) | 0.012 |
| 水杨酸共晶晶型Ⅰ | 0.019 |
由上表可知：在37℃纯水中平衡4h后，本发明的瑞德西韦的水杨酸共晶晶型Ⅰ的溶解度是游离碱混晶Ⅱ+Ⅳ的1.5倍。
实施例7瑞德西韦与水杨酸的共晶的引湿性分析
分别取约10mg本发明的瑞德西韦的水杨酸共晶晶型Ⅰ与专利申请CN110636884A中所述马来酸盐晶型Ⅰ进行动态水分吸附(DVS)测试，结果如表6所示，瑞德西韦马来酸盐晶型Ⅰ的DVS图如图5所示，水杨酸共晶晶型Ⅰ的DVS图如图6所示。
表6瑞德西韦的水杨酸共晶与马来酸盐的DVS数据
由上表可知：本发明的瑞德西韦的水杨酸共晶晶型Ⅰ在80％相对湿度下增重0.1058％，在95％相对湿度下增重0.2708％，引湿性较低；而马来酸盐晶型Ⅰ在80％相对湿度下增重0.9710％，在95％相对湿度下增重2.234％，引湿性较高。这表明本发明的水杨酸共晶具有更低的引湿性，有利于药品长时间的贮存。
测试仪器及方法
(1)X-射线粉末衍射(XRPD)研究
在装配有自动化3*15零背景样品架的透射反射样品台的荷兰PANalyticalEmpyrean X-射线衍射仪上收集X-射线粉末衍射(XRPD)图案。所用辐射源为(Cu，kα，Kα1
1.540598；Kα2
1.544426；Kα2/Kα1强度比例：0.50)，其中电压设定在45KV，电流设定在40mA.X-射线的束发散度，即样品上X-射线约束的有效尺寸，为10mm.采用θ-θ连续扫描模式，得到3°～40°的有效2θ范围。取适量样品在环境条件(约18℃～32℃)下于零背景样品架圆形凹槽处，用洁净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定。将样品以0.0168°的扫描步长在3～40°2θ范围内产生传统的XRPD图案。用于数据收集的软件为Data Collector，数据用Data Viewer和HighScore Plus分析和展示。
采用上述条件，分别对实施例制备的晶型进行XRPD检测。
(2)差示扫描量热法(DSC)分析
DSC测量在TA InstrumentsTM型号Q2000中用密封盘装置进行。将样品(约1～3mg)在铝盘中称量，用Tzero压盖，精密记录到百分之一毫克，并将样品转移至仪器中进行测量。仪器用氮气以50mL/min吹扫。在室温到300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据。以吸热峰向下进行绘图,数据用TA Universal Analysis分析和展示。
(3)热重分析(TGA)分析
TGA测量在TA InstrumentsTM型号Q500中进行。操作步骤为空坩埚去皮，取固体样品约10mg、于去皮空坩埚内，铺匀即可。待仪器运行稳定后，在氮气吹扫下，室温到300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据，记录图谱。
(4)动态蒸汽吸附分析仪DVS
DVS测试等温吸附平衡曲线测试方法，仪器：DVS-INTRINSIC，25.0℃条件下随着相对湿度(0％-95.0％-0％)的变化，从0％相对湿度开始，以10％的相对湿度阶梯变化到达95％相对湿度，然后再以10％的相对湿度阶梯变化到达0％相对湿度。处于某一特定相对湿度条件下单位时间样品重量变化dm/dt的绝对值小于0.1％时认为达到平衡，则进入下一个相对湿度。检测产品在(0％-95.0％-0％)相对湿度循环条件下的引湿性变化情况。
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2010年版附录药物引湿性试验指导原则，实验条件：25±0.2℃，80％相对湿度)：
潮解：吸收足量水分形成液体；
极具引湿性：引湿增重不小于15％；
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％；
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％；
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (12)
1.瑞德西韦与水杨酸的共晶的晶型I，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ(误差±0.2度)表示的X-射线粉末衍射光谱，晶型I的X-射线粉末衍射图中在2θ为5.3,8.4,11.0,14.6,15.1,16.9,18.7,21.6,24.2,26.5,28.8和30.8度的位置有衍射峰。
2.权利要求1所述的晶型I，晶型I的X-射线粉末衍射图中在2θ为5.3,8.4,11.0,14.6,14.9,15.1,16.9,17.3,18.7,21.6,23.3,24.2,26.5,28.8和30.8度的位置有衍射峰；或晶型I的X-射线粉末衍射图中在2θ为5.3,5.8,8.4,9.9,11.0,13.1,14.6和14.9度的位置有衍射峰；或晶型I的X-射线粉末衍射图中在2θ为5.3,5.8,8.4,9.9,11.0,13.1,14.6,14.9,15.1,16.7,16.9,17.3,18.7,19.7,21.6,23.3和24.2度的位置有衍射峰；或晶型I的X-射线粉末衍射图中在2θ为5.3,5.8,8.4,9.9,11.0,13.1,14.6,14.9,15.1,16.7,16.9,17.3,18.7,19.7,21.6,23.3,24.2,25.4,26.5,26.9,28.8,29.6和30.8度的位置有衍射峰；或晶型I的X-射线粉末衍射图如图1所示。
3.权利要求1所述的晶型I，晶型I的热重分析曲线显示在30℃-140℃间有失重。
4.权利要求1所述的晶型I，晶型I的热重分析曲线显示在30℃-140℃间有失重，失重量约为0.4％。
5.一种制备权利要求1-4任一所述的晶型I的方法，包括：
将瑞德西韦与良溶剂混合，加入水杨酸反应，在20℃-80℃条件下挥干溶剂后，加入不良溶剂，于25℃-40℃条件下打浆，过滤，干燥，得到晶型I，其中，所述的良溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和正丁酮的至少一种，所述的不良溶剂为乙醚、丙醚和异丙醚中的至少一种；
或者包括：将瑞德西韦与水杨酸混合，加入烷烃类溶剂，混悬，于25℃～40℃条件下打浆，过滤，干燥，得到晶型I，其中，所述的烷烃类溶剂为正己烷、环己烷和正庚烷中的至少一种；
或者包括：将瑞德西韦与水杨酸混合，加入助溶剂，在研钵中研磨，得到晶型I，其中，所述助溶剂为甲醇，乙醇，丙酮和乙酸乙酯中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述瑞德西韦与不良溶剂的质量体积比为1g:10ml～1g:200ml；和/或所述瑞德西韦与良溶剂的质量体积比为1g:5ml-1g:40ml。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的瑞德西韦与水杨酸的摩尔比为1:1～1:3。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述瑞德西韦与烷烃类溶剂的质量体积比为1g:10ml～1g:200ml；或所述瑞德西韦与助溶剂的质量体积比为1mg:10μl～10mg:1μl。
9.一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-4任一所述的晶型I及药学上可接受的辅料。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，按照质量比计，至少80％的瑞德西韦与水杨酸的共晶为晶型I。
11.根据权利要求9或10所述的药物组合物，其特征在于，所述晶型I至少为组合物的总重量的0.1％-10％。
12.权利要求1-5任一所述的晶型I或权利要求9-11任一所述的组合物在制备治疗病毒感染相关疾病的药物中的用途。
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