KR20060034231A - 암의 진단, 치료 및 예방에 있어서의 ｅｐｈａ４ 및ｅｐｈａ４ 조정제의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 암, 특히 전이성 암의 치료, 관리 또는 예방을 위해 고안된 방법 및 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 EphA4와 결합하여 EphA4를 작용화하는 1종 이상의 항체 유효량의 투여를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 EphA4와 결합하여 반고형 한천에서 암세포 콜로니 형성을 억제하거나 또는 3차원 기저막 또는 세포외 매트릭스 시료에서 관상 망상구조 형성을 억제하는 1종 이상의 항체 유효량의 투여를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 암세포상에는 노출되지만 비-암세포상에는 노출되지 않는 EphA4 에피토프와 차별적으로 결합하는 1종 이상의 항체 유효량의 투여를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 매우 낮은 Koff로 EphA4와 결합하여 EphA4 발현을 감소시키고, 그에 따라 종양 세포 성장 및(또는) 전이를 억제하는 1종 이상의 항체 유효량의 투여를 포함한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 1종 이상의 EphA4 항체를 단독으로 또는 상기 항체를 암 치료에 유용한 1종 이상의 물질과 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
EphA4, 항체, 표현형, 에피토프, 암, 인산화.
Description
본 출원은 2003년 6월 6일자로 출원된 미국 가출원 제60/476,909호 및 2003년 9월 16일자로 출원된 미국 가출원 제60/503,356호를 우선권으로 주장하며, 이들 문헌 각각은 본원에 그 전문이 참고로 도입된다.
1.
기술분야
본 발명은 과증식성 세포 질환, 특히 암의 치료, 관리 또는 예방을 위해 고안된 방법 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 방법은, EphA4 아고니스트이며 암세포 표현형 (예를 들어 반고형 한천에서의 콜로니 형성 또는 3차원 기저막 또는 세포외 막 시료 (예를 들어 매트리겔(MATRIGEL) (상표명))에서의 관상 망상구조 형성)을 억제하고, 암세포에서는 선택적으로 노출되거나 증가되지만 비-암세포에서는 그렇지 않은 EphA4상의 에피토프에 우선적으로 결합하고(하거나) EphA4에 3×10-3 s-1 미만의 Koff로 결합하는, EphA4에 특이적인 유효량의 1종 이상의 항체, 바람직하게는 모노클로날 항체의 투여를 포함한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 1종 이상의 모노클로날 항체를 단독으로 포함하거나 또는 암 요법에 유용한 1종 이상의 다른 작용제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 치료적으로 유용한 EphA4 특이적 항체의 스크리닝 방법 및 진단 방법 또한 제공된다.
2.
배경기술
암
신생물 또는 종양은 양성 또는 악성일 수 있으며 조절되지 않는 비정상적 세포 성장에서 기인하는 신생물 덩어리이다. 양성 종양은 일반적으로 국소화된 상태로 유지된다. 악성 종양은 통칭하여 암이라고 지칭된다. 일반적으로, 용어 "악성"은 종양이 주변의 신체 구조물로 침윤하여 그것을 파괴할 수 있으며 먼 부위로 전파되어 사망을 초래할 수 있음을 의미한다 (검토를 위해서는 문헌 [Robbins and Angell, 1976, Basic Pathology, 2d Ed., W.B. Saunders Co., Philadelphia, pp. 68-122] 참조). 암은 신체의 많은 부위에서 발생될 수 있으며 그의 기원에 따라 다르게 거동한다. 암성 세포는 그들이 기원한 신체 부위를 파괴한 후에 신체의 다른 부위(들)로 전파되어 새롭게 성장하기 시작하며 더 많은 파괴를 초래한다.
매년 1,200,000명이 넘는 미국인에게서 암이 발생한다. 암은 미국에서 제2 사망 원인이며, 현재의 추세가 계속된다면 2010년까지는 암이 제1 사망 원인이 될 것이라고 예측된다. 암으로 사망하는 미국 남성은 폐암 및 전립선암으로 인한 사망이 가장 높다. 암으로 사망하는 미국 여성은 폐암 및 유방암으로 인한 사망이 가장 높다. 2명의 미국 남성 중 1명이 인생의 어느 시기에는 암으로 진단받게 것이다. 3명의 미국 여성 중 1명은 인생의 어느 시기에는 암으로 진단받게 될 것이다.
암 치료법이 개발되어 왔다. 수술, 화학요법 및 방사선 치료 등과 같은 현행 치료법의 선택은, 효과가 없거나 심각한 부작용을 일으키는 경우가 빈번하다.
전이
생명을 가장 크게 위협하는 형태의 암은, 종양 세포 집단이 신체 내 멀리 있는 다른 부위에서 콜로니화하는 능력을 갖게 될 때 흔히 발생한다. 이들 전이성 세포는 정상적으로는 다른 조직으로의 세포 콜로니화를 억제하는 제약을 넘어서서 생존한다. 예를 들어, 전형적인 유방 상피 세포는 폐에 이식되어도 일반적으로는 성장하거나 생존하지 않지만, 폐 전이는 유방암의 이환율과 사망율의 주된 원인이다. 최근에는, 신체 내에서 전이성 세포의 파종이 오랫동안 일어난 후에야 원발성 종양이 임상적으로 제시되는 경우가 있음을 시사하는 증거가 있다. 이들 미세전이성 세포가 수개월 또는 수년 동안 휴지 상태로 유지된 후에 원발성 종양이 검출되고 제거된다. 따라서, 전이성 암 치료를 위해 고안된 치료제 및 전이의 초기 진단 및 국소화를 위한 진단제의 개선에 있어서는 다른 미세환경에서 전이성 세포가 성장하고 생존하도록 하는 메카니즘을 더 잘 이해하는 것이 매우 중요하다.
암세포 신호전달
암은 비정상적인 신호 전달 질환이다. 비정상적인 세포 신호전달은 세포 성장과 세포 생존에 대한 부착-의존성 제약을 넘어선다 ([Rhim, et al., Critical Reviews in Oncogenesis 8:305, 1997], [Patarca, Critical Reviews in Oncogenesis 7:343, 1996], [Malik, et al., Biochimica et Biophysica Acta 1287:73, 1996], [Cance, et al., Breast Cancer Res Treat 35:105, 1995]). ECM 부착에 의해 티로신 키나제 활성이 유도되는데, 실제로 티로신 키나제의 발현 또는 기능은 일반적으로 악성 세포에서 증가된다 ([Rhim, et al., Critical Reviews in Oncogenesis 8:305, 1997], [Cance, et al., Breast Cancer Res Treat 35:105, 1995], [Hunter, Cell 88:333, 1997]). 티로신 키나제 활성이 악성 세포 성장에 필요하다는 증거를 기초로 하여, 티로신 키나제가 새로운 치료제의 표적이 되어 왔다 ([Levitzki, et al., Science 267:1782, 1995], [Kondapaka, et al., molecular ＆ Cellular Endocrinology 117:53, 1996], [Fry, et al., Current Opinion in BioTechnology 6:662, 1995]). 불행히도, 종양 세포에 대한 특이적 표적화와 관련된 장애가 이들 약물의 사용을 종종 제한하고 있다. 특히, 티로신 키나제 활성이 양성 조직의 기능과 생존에 반드시 필요한 경우가 빈번하다 [Levitzki, et al., Science 267:1782, 1995]. 2차적인 독성을 최소화하기 위해서는, 종양 세포에서 선택적으로 과발현되는 티로신 키나제를 확인한 후에 그것을 표적화하는 것이 매우 중요하다.
EphA4
EphA4는 뇌, 심장, 폐, 근육, 신장, 태반, 췌장 [Fox, et al, Oncogene 10:897, 1995] 및 멜라닌세포 [Easty, et al., Int. J. Cancer 71:1061, 1997]에서 발현되는 수용체 티로신 키나제이다. EphA4는 세포 막에 부착된 리간드 (Ephrin A1, A2, A3, A4, A5, B2 및 B3 [Pasquale, Curr. Opin. in Cell Biology, 1997, 9:608] 및 또한 리간드 B61, AL1/RAGS, LERK4, Htk-L 및 Elk-L3 [Martone, et al., Brain Research 771:238, 1997])에 결합하고, 이러한 리간드 결합은 EphA4의 티로 신 잔기에서 자가인산화를 초래한다 [Ellis, et al., Oncogene 12:1727, 1996]. EphA4 티로신 인산화는 Src 동족체 2/3 (SH2/SH3) 도메인을 갖는 단백질, 예를 들어 세포질 티로신 키나제 p59fyn ([Ellis, et al., 상기 문헌], [Cheng, et al., Cytokine and Growth Factor Reviews 13:75, 2002])에 대한 결합 영역을 생성한다. 제노푸스(Xenopus) 배아에서의 EphA4 활성화는 카드헤린-의존성 세포 부착을 소실시키며 ([Winning, et al., Differentiation 70:46, 2002], [Cheng, et al., 상기 문헌]), 이것은 종양 혈관신생에 있어서의 EphA4의 역할을 시사한다. 그러나, 암 진행에 있어서 EphA4의 역할은 불분명하다. EphA4는 유방암, 식도암 및 췌장암에서 상향조절된다고 여겨지지만 ([Kuang, et al., Nucleic Acids Res. 26:1116, 1998], [Meric, et al, Clinical Cancer Res. 8:361, 2002], [Nemoto, et al., Pathobiology 65:195, 1997], [Logsdon, et al., Cancer Res. 63:2649, 2003], 흑색종 조직에서는 하향조절된다 [Easty, et al., 상기 문헌].
암 요법
전이 억제제의 개발에 있어서의 난관 중 하나는 이들 약물의 고안 및 평가에 이용되는 분석 시스템이다. 대개의 통상적인 암 요법은 신속하게 성장하는 세포를 표적으로 한다. 그러나, 암세포가 반드시 더 신속하게 성장하는 것은 아니며 대신에 정상 세포에게는 허용되지 않는 조건하에서도 성장하고 생존한다 [Lawrence and Steeg, 1996, World J. Urol. 14:124-130]. 정상 세포와 악성 세포의 거동에 있어서의 이러한 기본적 차이가 치료 표적화의 기회를 제공한다. 미세전이성 종양이 신체에 이미 파종되어 있다는 패러다임은, 잠재적인 화학요법 약물을 다른 3차원 미세환경에서도 평가할 필요가 있음을 역설한다. 많은 표준 암 약물 분석법에서는 전형적인 세포 배양 조건 (즉, 단층 성장)하에서 종양 세포의 성장율 또는 생존율을 측정한다. 그러나, 2차원 분석에서의 세포 거동으로는 종양 세포의 생체내 거동 예측에 신뢰성이 없는 경우가 빈번하다.
현행 암 요법은 환자에서 신생물 세포를 근절시키기 위한 수술, 화학요법, 호르몬 요법 및(또는) 방사선 치료를 포함할 수 있다 (예를 들어 문헌 [Stockdale, 1998, "Principles of Cancer Patient Management", in Scientific American: Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV] 참조). 최근에는 암 요법이 생물 요법 또는 면역요법을 포함하는 경우도 있다. 환자에게는 이러한 모든 접근법이 유의한 결점을 갖는 것일 수 있다. 예를 들어, 수술은 환자의 건강상 금기시되거나 또는 환자에게 수용되지 않을 수 있다. 추가로, 수술은 신생물 조직을 완벽하게 제거할 수 없다. 방사선 요법은 신생물 조직이 정상 조직보다 방사선에 더 민감할 경우에만 효과적이고, 또한 방사선 요법은 심각한 부작용을 유발하는 경우가 빈번하다. 호르몬 요법은 단일 요법으로 제공되는 경우는 거의 없으며, 이것이 효과적일 수는 있지만 흔히는 다른 치료를 통해 대부분의 암세포를 제거해 낸 후에 암의 재발을 예방하거나 지연시키는데 이용된다. 생물 요법/면역요법은 회수에 제한이 있고, 각 요법은 일반적으로 매우 특이적인 유형의 암에 효과적이다.
화학요법과 관련한 암 치료에 이용될 수 있는 화학요법제는 다양하다. 암 화학요법제의 대다수가 DNA 합성을 직접 억제하여 작용하거나 또는 데옥시리보뉴클 레오티드 트리포스페이트 전구체의 생합성을 억제하여 DNA 복제 및 부수적인 세포 분열을 저해함으로써 DNA 합성을 간접적으로 억제하여 작용한다 (예를 들어 문헌 [Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Eighth Ed. (Pergamom Press, New York, 1990)] 참조). 이들 작용제로는 니트로소우레아 등과 같은 알킬화제, 메토트렉세이트 및 히드록시우레아 등과 같은 항-대사물질 및 에토포시드, 캄파테신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노루비신 등과 같은 기타 작용제 등이 있으며, 이들이 반드시 세포 주기에 특이적인 것은 아니지만 이들의 효과가 DNA 복제에 작용하는 것이기 때문에 S기 동안에 세포를 사멸시킨다. 다른 작용제, 구체적으로는 콜히친 및 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴 및 빈크리스틴은 미세관 조립을 저해하여 세포분열 정지를 초래한다. 일반적으로, 화학요법 프로토콜은 치료 효능을 증가시키기 위해 화학요법제들의 조합 투여를 포함한다.
각종 화학요법제를 이용할 수 있음에도 불구하고, 화학요법에는 많은 결점이 있다 (예를 들어 [Stockdale, 1998, "Principles Of Cancer Patient Management" in Scientific American Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10] 참조). 거의 모든 화학요법제가 독성이고 화학요법은 심각한 구역(nausea; 嘔逆), 골수 기능 억제, 면역저해 등을 비롯하여 유의하면서도 종종 위험하기까지 한 부작용을 초래한다. 추가로, 화학요법제들의 병용 투여를 이용하는 경우에도 많은 종양 세포들이 해당 화학요법제들에 내성이 있거나 그에 대한 내성을 발달시킨다. 사실상, 치료 프로토콜에 사용되는 특정 화학요법제들에 내성이 있는 종양 세포는 다른 약물에도 내성이 있는 것으로 입증되는 경우가 빈번하며, 이는 상기 화학요법제가 특이적 치료에 이용되는 약물의 작용 메카니즘과는 상이한 메카니즘으로 작용한다고 하더라도 마찬가지이다. 이러한 현상은 다면성(pleiotropic) 약물 또는 다중약물 내성이라 지칭된다. 따라서, 많은 암이 약물 내성으로 인해 표준 화학요법 치료 프로토콜에 난치성인 것으로 입증되었다.
특히 수술, 방사선 요법, 화학요법 및 호르몬 요법 등과 같은 표준 암 치료법에 난치성인 것으로 입증된 암의 치료에 있어서는 별법의 암 치료법에 대한 요구가 상당하다. 또한, 1가지 방법만으로 치료되는 암은 드물다. 따라서, 암을 치료하기 위한 새로운 치료제의 개발 및 암 치료를 위한 새롭고 더욱 효과적인 요법 병행이 요구된다.
3.
발명의 요약
EphA4는 다수의 암에서 과발현된다. 본 발명자들은 EphA4에 결합하는 EphA4 항체가 세포의 증식 및(또는) 전이 거동을 감소시킬 수 있으며, EphA4 및 대략 75 킬로달톤 (kDa)의 EphA4-관련 단백질의 인산화를 유발함을 밝혀내었다. 본 발명자들은 EphA4가 EphA2와 유사한 종양형성 및 전이에 역할을 할 수 있다고 믿는다. 대리인 사건 번호 10271-097-999로서 2003년 5월 12일자로 출원된 공동-계류중인 미국 특허 출원 제10/436,782호 (발명의 영문 명칭: "EphA2 Monoclonal Antibodies and Methods of Use Thereof")에 기재된 바와 같이, EphA2를 작용화하는, 즉 EphA2 신호전달을 유도하는 항체는 사실상 EphA2 발현을 감소시키며, 종양 세포 성장 및(또는) 전이를 억제한다. 본 발명자들은 또한 EphA4의 항체 결합이 세포-ECM 부착 을 감소시키고 세포 구형화(rounding)를 유도하기에 충분함을 발견하였다. 세포-ECM 부착은 일반적으로 세포 성장, 이동, 침입 및 분화에 관한 결정을 비롯한, 세포 거동의 많은 측면을 조절하는 물리적 부착 및 세포내 신호전달을 제공하는 것으로 이해된다. 따라서, EphA4에 결합하는 EphA4 항체는 증가된 EphA4 인산화 및 감소된 세포-ECM 부착과 상호관련된다. 어떠한 작용 메카니즘에 구속되고자 하는 것은 아니지만, EphA4를 작용화하는 항체 또는 다른 분자는 EphA4 자가인산화를 유도하여 발현을 하향-조절하는 후속의 EphA4 분해를 유발함으로써 과증식 또는 악성 세포 거동을 억제할 수 있다. 따라서, 일 실시양태에서, 본 발명의 EphA4 항체는 EphA4 신호전달을 작용화하고, EphA4 및 EphA4-관련 75 kDa 단백질 ("EphA4 아고니스트 항체")의 인산화를 증가시킨다.
또한, 암세포는 비-암세포와는 다른 표현형 특성, 예를 들어 반고형 한천과 같은 3차원 기질에서의 콜로니의 형성 또는 매트리겔(MATRIGEL)(상표명)과 같은 3차원 기저막 또는 세포외 매트릭스 시료에서의 관상 망상구조 또는 그물모양 매트릭스의 형성을 나타낸다. 비-암세포는 반고형 한천에서는 콜로니를 형성하지 않으며, 3차원 기저막 또는 세포외 매트릭스 시료에서는 뚜렷한 구형 구조를 형성한다. 본 발명자들은 또한 항-EphA4 항체가 반고형 한천에서 EphA4-발현 암세포의 성장을 감소시킬 수 있음을 밝혀내었다. 따라서, 본 발명은 또한 EphA4에 특이적으로 결합하며 하나 이상의 암세포 표현형, 예컨대 반고형 한천에서의 콜로니 형성 또는 3차원 기적막 또는 세포외 매트릭스 시료에서의 관상 망상구조 형성을 억제하는 항체 ("암세포 표현형 억제성 EphA4 항체")를 제공한다. 이러한 암세포 표현형 억제 성 EphA4 항체에 암세포를 노출시키는 것은 상기 기질에서의 세포 콜로니화 또는 관상 망상구조의 형성 능력을 방지하거나 감소시킨다. 또한, 특정 실시양태에서, 이미 확립된 암세포 콜로니에 이러한 암세포 표현형 억제성 EphA4 항체를 첨가하는 것은 존재하는 암세포 콜로니의 감소 또는 제거를 유발하며, 즉 예를 들어 괴사 또는 세포자멸을 통한 과증식성 및(또는) 전이성 세포의 사멸을 초래한다.
또한, 세포내 국소화, 리간드 결합 특성 또는 단백질 조직화 (예를 들어 구조, 세포막에서의 배향)에 있어서의 차이점으로 암세포에 존재하는 EphA4와 비-암세포에 존재하는 EphA4를 구별할 수 있다. 비-암세포에서, EphA4는 낮은 수준으로 발현된다. 그러나, 암세포는 일반적으로 감소된 세포-세포 접촉을 나타내며, 이는 EphA4-리간드 결합을 감소시킬 수 있다. 또한, EphA4의 과발현은 비-리간드 결합된 EphA4의 양을 증가시키는 리간드에 비해 과량의 EphA4를 유발할 수 있다. 결과적으로, EphA4의 세포내 분포 또는 막 배향의 변화는 EphA4가 리간드에 접근불가능한 암세포 내의 부위에 국소화하도록 할 수 있다. 또한, EphA4는 세포-세포 연결부에서 국소화되든 아니든 간에 그의 리간드와의 안정한 상호작용이 불가능하도록 암세포에서의 리간드 결합 특성 (예를 들어 변경된 구조에 기인함)을 변경시킬 수 있다. 각 경우에, 상기 변화는 비-암세포에 노출된 암세포 내의 EphA4 상의 특정 에피토프를 노출시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 EphA4에 특이적으로 결합하지만 바람직하게는 암세포상에는 노출되지만 비-암세포상에는 노출되지 않는 EphA4 에피토프에 결합하는 항체 ("노출된 EphA4 에피토프 항체")를 제공한다. 비-암세포 상에는 아니지만 암세포 상에는 선택적으로 노출되거나 증가된 EphA4 상의 에피토프에 우선적으로 결합하는 EphA4 항체에 암세포를 노출시키는 것은 치료/예방 항체를 암세포에 표적화하고 비-암세포를 보존하면서 세포의 증식 능력을 방지하거나 감소시킨다.
Koff 속도가 매우 낮은 EphA4에 결합하는 항체는 EphA4 발현을 감소시키고(거나) EphA4 분해를 유도함으로써 종양 세포 성장 및(또는) 전이 및(또는) 과증식성 세포의 증식을 억제하는데 특히 효과적일 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 Koff가 3 X 10-3s-1 미만인 EphA4에 결합하는 항체, 바람직하게는 EphA4 아고니스트를 제공한다.
본 발명은 EphA4에 결합하고(거나), EphA4를 작용화하고(거나), 암세포 표현형을 억제하고(거나), 비-암세포 상에는 아니지만 암세포 상에는 선택적으로 노출되거나 증가된 EphA4 상의 에피토프에 우선적으로 결합하고(거나), Koff가 3 X 10-3s-1 미만인 항체, 바람직하게는 모노클로날 항체의 스크리닝 및 확인법을 제공한다. 특히, 본 발명의 항체는 EphA4의 세포외 도메인에 결합하고, 바람직하게는 EphA4 신호전달 및 EphA4 자가인산화를 유도하고(거나), 암세포 표현형을 억제하고(거나), 비-암세포 상에는 아니지만 암세포 상에는 노출되는 EphA4 에피토프에 우선적으로 결합하고(거나), Koff가 3 X 10-3s-1 미만이다. 본 발명의 항체는 또한 EphA4 신호전달, 및 예를 들어 EphA4와 EphA4 항체의 가교결합 후 티로신 잔기 상에 인산화 되는 75 kDa 단백질과 같은 EphA4-관련 단백질의 인산화를 조절하는데 사용될 수 있다. 상기 75 kDa EphA4-관련 단백질의 인산화를 조절하는 항체는 치료제로서 가치있을 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 본 발명은 EphA4 scFv 항체 EphA4-44/EA44 (본 명세서에서, EA44 및 EphA4-44는 동일한 항체, 즉 2004년 6월 10일자로 ATCC에 "EA44"로서 기탁된, EphA4에 결합하는 EphA4-44 scFv 클론을 지칭함)를 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 가변 중쇄 및(또는) 가변 경쇄 아미노산 서열이 서열 4 및 8에 각각 함유된 바와 같은 EA44의 가변 중쇄 또는 경쇄 아미노산 서열과 90％ 이상의 서열 동일성을 갖거나 그와 동일한 EphA4 항체를 제공한다. 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 그 CDR의 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 또는 6개 모두가 EA44 내의 상응하는 CDR과 동일한 EphA4 항체를 제공한다. 다른 구체적인 실시양태에서, 본 발명은 항-EphA4 scFv 클론 8, 18, 20, 36 및 41을 제공한다.
특히, 본 발명은 EA44 VH CDR1 (서열 22) 및 VL CDR1 (서열 28); EA44 VH CDR1 (서열 22) 및 VL CDR2 (서열 30); EA44 VH CDR1 (서열 22) 및 VL CDR3 (서열 32); EA44 VH CDR2 (서열 24) 및 VL CDR1 (서열 28); EA44 VH CDR2 (서열 24) 및 VL CDR2 (서열 30); EA44 VH CDR2 (서열 24) 및 VH CDR3 (서열 26); EA44 VH CDR3 (서열 26) 및 VH CDR1 (서열 22); EA44 VH CDR3 (서열 26) 및 VL CDR2 (서열 30); EA44 VH CDR3 (서열 26) 및 VL CDR3 (서열 32); EA44 VH1 CDR1, VH CDR2 (서열 24) 및 VL CDR1 (서열 28); EA44 VH CDR1 (서열 22), VH CDR2 (서열 24) 및 VL CDR2 (서열 30); EA44 VH CDR1 (서열 22), VH CDR2 (서열 24) 및 VL CDR3 (서열 32); EA44 VH CDR2 (서열 24), VH CDR3 (서열 26) 및 VL CDR1 (서열 28); EA44 VH CDR2 (서열 24), VH CDR3 (서열 26) 및 VL CDR2 (서열 30); EA44 VH CDR2 (서열 24), VH CDR2 (서열 24) 및 VL CDR3 (서열 32); EA44 VH CDR1 (서열 22), VL CDR1 (서열 28) 및 VL CDR2 (서열 30); EA44 VH CDR1 (서열 22), VL CDR1 (서열 28) 및 VL CDR3 (서열 32); EA44 VH CDR2 (서열 24), VL CDR1 (서열 28) 및 VL CDR2 (서열 30); EA44 VH CDR2 (서열 24), VL CDR1 (서열 28) 및 VL CDR3 (서열 32); EA44 VH CDR3 (서열 26), VL CDR1 (서열 28) 및 VL CDR2 (서열 30); EA44 VH CDR3 (서열 26), VL CDR1 (서열 28) 및 VL CDR3 (서열 32); EA44 VH CDR1 (서열 22), VH CDR2 (서열 24), VH CDR3 (서열 26) 및 VL CDR1 (서열 28); EA44 VH CDR1 (서열 22), VH CDR2 (서열 24), VH CDR3 (서열 26) 및 VL CDR2 (서열 30); EA44 VH CDR1 (서열 22), VH CDR2 (서열 24), VH CDR3 (서열 26) 및 VL CDR3 (서열 32); EA44VH CDR1 (서열 22), VH CDR2 (서열 24), VL CDR1 (서열 28) 및 VL CDR2 (서열 30); EA44 VH CDR1 (서열 22), VH CDR2 (서열 24), VL CDR1 (서열 28) 및 VL CDR3 (서열 32); EA44 VH CDR1 (서열 22), VH CDR3 (서열 26), VL CDR1 (서열 28) 및 VL CDR2 (서열 30); EA44 VH CDR1 (서열 22), VH CDR3 (서열 26), VL CDR1 (서열 28) 및 VL CDR3 (서열 32); EA44 VH CDR2 (서열 24), VH CDR3 (서열 26), VL CDR1 (서열 28) 및 VL CDR2 (서열 30); EA44 VH CDR2 (서열 24), VH CDR3 (서열 26), VL CDR1 (서열 28) 및 VL CDR3 (서열 32); EA44 VH CDR2 (서열 24), VH CDR3 (서열 26), VL CDR2 (서열 30) 및 VL CDR3 (서열 32); EA44 VH CDR1 (서열 22), VH CDR2 (서열 24), VH CDR3 (서열 26), VL CDR1 (서열 28) 및 VL CDR2 (서열 30); EA44 VH CDR1 (서열 22), VH CDR2 (서열 24), VH CDR3 (서열 26), VL CDR1 (서열 28) 및 VL CDR3 (서열 32); EA44 VH CDR1 (서열 22), VH CDR2 (서열 24), VL CDR1 (서열 28), VL CDR2 (서열 30) 및 VL CDR3 (서열 32); EA44 VH CDR1 (서열 22), VH CDR3 (서열 26), VL CDR1 (서열 28), VL CDR2 (서열 30) 및 VL CDR3 (서열 32); EA44 VH CDR2 (서열 24), VH CDR3 (서열 26), VL CDR1 (서열 28), VL CDR2 (서열 30) 및 VL CDR3 (서열 32); 또는 도 7에 열거된 EA44 VH CDR 및 VL CDR의 임의의 조합을 포함하는 (또는 대안적으로 이들로 이루어진) 항체를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, EphA4 아고니스트 항체는 서열 21, 23 또는 25의 뉴클레오티드 서열을 갖는 핵산 서열에 의해 코딩되는 VH CDR을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, EphA4 아고니스트 항체는 서열 27, 29 또는 30의 뉴클레오티드 서열을 갖는 핵산 서열에 의해 코딩되는 VL CDR을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, EphA4 아고니스트 항체는 서열 21, 23 또는 25 및 서열 27, 29 또는 30의 뉴클레오티드 서열을 각각 갖는 핵산 서열에 의해 코딩되는 VH CDR 및 VL CDR을 포함한다.
따라서, 본 발명은 EphA4에 특이적으로 결합하며 이를 작용화하고(거나), 암세포 표현형 (예컨대 반고형 한천에서의 콜로니 형성 또는 매트리겔과 같은 3차원 기저막 또는 세포외 막 시료에서의 관상 망상구조 형성)을 억제하고(거나), 비-암세포 상에는 아니지만 암세포 상에는 선택적으로 노출되고 증가된 EphA4 상의 에피토프에 우선적으로 결합하고(거나), Koff가 3 X 10-3s-1 미만인 1종 이상의 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, EphA4의 과발현과 관련된 질환, 특히 암, 특히 전이성 암을 예방, 치료 또는 관리하기 위해 설계된 제약 조성물 및 예방 및 치료 처방에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, EphA4 항체는 반고형 한천에서 이미 형성된 콜로니의 크기를 감소시키고(거나), 3차원 기저막 또는 세포외 매트릭스 시료에서의 관상 망상구조 형성 정도를 감소시킨다. 일 실시양태에서, 암은 상피 세포 기원의 것이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 피부, 폐, 결장, 전립선, 유방 또는 방광의 암이거나 신세포 암종 또는 흑색종이다. 바람직한 실시양태에서, 암은 췌장의 암이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 예방, 치료 또는 관리되어야 할 암에서의 암세포는 EphA4를 과발현시킨다. 바람직한 실시양태에서, 감소된 세포-세포 접촉, 변경된 세포내 국소화 또는 리간드에 비해 EphA4 양의 증가의 결과로서, 일부 EphA4는 리간드에 결합되지 않는다. 다른 바람직한 실시양태에서, EphA4 아고니스트는 가변 중쇄 및(또는) 경쇄 서열이 서열 22, 24, 26, 28, 30 및 32에 각각 함유된 바와 같은 EA44의 가변 중쇄 또는 경쇄 서열과 90％ 이상의 서열 동일성을 갖는 EphA4 항체이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 그 CDR의 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 또는 6개 모두가 EA44 내의 상응하는 CDR과 동일한 EphA4 항체를 제공한다. 다른 구체적인 실시양태에서, 본 발명은 항-EphA4 scFv 클론 8, 18, 20, 36 및 41을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 종양의 전이를 예방, 치료 또는 관리하는데 사용된다. 본 발명의 항체를 1종 이상의 다른 암 요법과 조합하여 행할 수 있다. 특히, 본 발명은 대상체에게 치료 또는 예방 유효량의 1종 이상의 본 발명의 EphA4 항체를 본 발명의 EphA4 항체 투여 이외의 치료 또는 예방 유효량의 1종 이상의 화학요법, 호르몬요법, 생물요법/면역요법 및(또는) 방사선요법의 투여와 조합하거나 또는 수술과 조합하여 행하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 암의 예방, 치료 또는 관리 방법을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 1종 이상의 EphA4 항체를 1종 이상의 EphA2 항체와 조합하여 투여된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 EphA4 항체는 암, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 대장, 소장, 위 및 다른 중요한 기관의 염증성 질환, 재협착증 (평활근 및(또는) 내피), 크론 병, 건선 및 다른 비-전이성 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는 세포 과증식과 관련된 질환 또는 장애의 치료, 예방 및(또는) 관리에 사용된다. 바람직한 실시양태에서, 과증식성 세포는 상피이다. 바람직한 실시양태에서, 과증식성 세포는 EphA4를 과발현시킨다. 바람직한 실시양태에서, 감소된 세포-세포 접촉, 변경된 세포내 국소화 또는 리간드에 비해 EphA4 양의 증가의 결과로서, 일부 EphA4는 리간드에 결합되지 않는다.
본 발명의 방법 및 조성물은 비치료된 환자 뿐만 아니라 화학요법, 호르몬요법, 생물요법, 방사선요법 및(또는) 수술을 포함하나 이에 제한되지 않는 현행의 표준 및 실험적 암 요법에 부분 또는 완전 난치성인 환자의 치료 뿐만 아니라 이러한 치료의 효능을 개선하는데 유용하다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 EphA4 항체의 투여를 포함하는 것 이외의 요법에 난치성이거나 비-반응성인 것으로 나타났거나 그러할 수 있는 암의 치료 또는 예방용 치료 및 예방 아고니스트를 제공한다. 구체적인 실시양태에서, 본 발명의 1종 이상의 EphA4 항체는 비-EphA4-기초 치료, 특히 타목시펜 치료 또는 그의 내성이 증가된 IL-6 수준과 관련되는 치료에 난치성이거나 비-반응성인 환자에게 투여되어 환자가 비-난치성이거나 반응성이 되도록 한다. 그 후, 환자가 이전에 난치성이거나 비-반응성이었던 치료는 치료 효과를 갖고 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 EphA4 항체에 대한 스크리닝 방법을 제공한다. 특히, 통상적인 면역학 기술을 이용하여 EphA4, 특히 EphA4의 세포외 도메인과의 결합에 대해 항체를 스크리닝할 수 있다. 한 실시양태에서, 아고니스트 EphA4 항체를 확인하기 위해, EphA4 항체를 EphA4 신호 전달을 유도하는 능력, 예를 들어 EphA4 인산화 및(또는) 75 kDa EphA4-관련 단백질의 인산화 증가, 및(또는) EphA4를 분해하는 능력에 대해 스크리닝할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 암세포 표현형 억제 항체를 확인하기 위해, 항-EphA4 항체를 반고형 한천에서 암세포 콜로니 형성을 예방하거나 감소시키는 능력, 또는 3차원 기저막 또는 세포외 매트릭스 시료 또는 암 표현형의 감소를 검출하는 임의의 기타 방법, 예를 들어 세포 증식의 접촉 억제 (예컨대, 단층 세포 배양에서 콜로니 형성의 감소)의 증가를 검출하는 임의의 검정에서 관상 망상구조 형성을 감소시키거나 억제하는 능력에 대해 스크리닝할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 상기 항체를 반고형 한천에 존재하는 콜로니 크기를 감소시키거나, 3차원 기저막 또는 세포외 매트릭스 시료에서 관상 매트릭스 형성 범위를 감소시키는 능력, 특히 세포 (특히 암세포, 보다 특히 전이성 암세포 및 기타 고증식 세포) 괴사 또는 세포자멸을 유도하는 능력에 대해 스크리닝할 수 있다. 또한, 항체를 다른 항암제, 예컨대 호르몬성, 화학치료성, 생물성 또는 기타 항암제의 존재하에 반고형 한천에 서 콜로니 형성, 및(또는) 3차원 기저막 또는 세포외 매트릭스 시료에서 관상 망상구조 형성을 억제하거나 감소시키는 능력에 대해 스크리닝할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 비-암세포가 아닌 암세포 상에 노출된 EphA4 에피토프에 우선적으로 결합하는 항체를 확인하기 위해, 항체를 리간드, 예컨대 EphrinA4와 결합하지 않고, 세포-세포 접촉면에 위치하지 않는 EphA4에 우선적으로 결합하는 능력에 대해 스크리닝할 수 있다. 세포 상에서 항체 결합/위치를 측정하는 당업계에 공지된 임의의 방법이 바람직한 결합 특성에 대해 후보 항체를 스크리닝하는 데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 면역형광 현미경 또는 유동세포측정이 항체의 결합 특성을 측정하는 데 사용될 수 있다. 상기 실시양태에서, 리간드와 결합하고, 세포-세포 접촉면에 위치하는 EphA4와는 불량하게 결합하지만, 세포 상의 유리 EphA4와는 양호하게 결합하는 항체가 본 발명에 포함된다. 또 다른 특정 실시양태에서, 세포-기초 검정 또는 ELISA 검정을 이용하여 EphA4 항체를 EphA4와의 결합에서 리간드 (예컨대, 세포-고정된 또는 순수 리간드)와 경쟁하는 능력에 대해 선택한다.
또 다른 실시양태에서, Koff 속도가 3 X 10-3s-1 미만인 항체를 확인하기 위해, 당업계에 공지된 항체 결합 동적 검정 (예를 들어, 표면 플라즈몬 공명 기초 검정, 예컨대 비아코어(BIACORE; 상표명) 검정)을 이용하여 항체를 스크리닝할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 EphA4 항체 이외에, EphA4 단백질 수준을 감소시키는 치료제, 예를 들어 EphA4에 특정한 안티-센스 핵산, EphA4 발현 에 대해 RNA 방해를 매개하는 이중 가닥 EphA4 RNA, 항-EphA4 리보자임 등 (이로써 제한되지는 않음) 뿐만 아니라, EphA4의 기타 억제제, 예를 들어 EphA4의 작은 분자 억제제를 투여하여 암을 치료하고, 예방하거나 관리하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 EphA4-기초 또는 EphA4-비기초의 암 치료 효능을 평가하기 위해 본 발명의 EphA4 항체를 이용한 진단법을 더 제공한다. 일반적으로, 증가된 EphA4 발현은 더욱 침윤성이고 전이성인 암과 관련될 수 있다. 따라서, 특정 치료에 의한 EphA4 발현의 감소는 상기 치료가 암의 침윤 및(또는) 전이 가능성을 감소시킨다는 것을 나타낸다. 본 발명의 진단법은 또한 암의 진행 또는 암치료 결과를 예측 또는 예상하는 데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 진단법은 1차 종양 부위에 대한 원위 조직 및 유체, 예를 들어 전혈, 객담, 요, 혈청, 미세 바늘 흡입물 (즉, 생체 검사법)을 사용하여 전이성 암을 이미지화하고 위치화하는 방법, 및 진단 및 예측법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 진단법은 생체 내 전이를 이미지화하고, 위치화하는 방법, 및 진단 및 예측법을 제공한다. 상기 실시양태에서, 1차 전이 종양은 본 발명의 항체, 바람직하게는 노출된 EphA4 에피토프 항체를 이용하여 검출된다. 본 발명의 항체는 또한 동결 또는 고정된 세포의 면역조직화학 분석 또는 조직 검정에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 항체 및 진단법은 비-암성 과증식성 질환 (특히, EphA4 과발현과 연관된 질환), 예를 들어 천식, 건선, 염증성 장질환, 재협착증, 크론병, 전립선 상피내 종양 (PIN), 만성 폐색성 폐질환 등 (이로써 제한되지는 않음)의 치료를 진단하고, 예측하고, 모니터링하는 데 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물 또는 진단성 시약을 포함하는 키트를 제공한다.
3.1
정의
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아고니스트"는 또 다른 분자의 활성, 활성화 또는 기능을 증가시키는, 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 항체, 항체 단편, 거대 분자 또는 작은 분자 (10 kD 미만)를 포함하는 임의의 화합물을 지칭한다. EphA4 아고니스트는 EphA4 및(또는) 75 kDa EphA4-관련 단백질의 인산화 및 EphA4 단백질 분해를 증가시킨다. EphA4에 작용하는 EphA4 항체는 또한 암세포 표현형 (예를 들어, 반고형 한천에서 콜로니 형성 또는 3차원 기저막 또는 세포외 매트릭스 시료에서 관상 망상구조 형성)을 억제할 수 있거나 또는 억제할 수 없고, 비-암세포에 비해 암세포에 노출된 EphA4 에피토프에 우선적으로 결합할 수 있거나 또는 결합할 수 없으며, 낮은 Koff 속도를 가질 수 있거나 또는 가질 수 없다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "EphA4에 면역특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 단편"은 EphA4 폴리펩티드 또는 EphA4 폴리펩티드의 단편에 특이적으로 결합하고, 기타 폴리펩티드에 특이적으로 결합하지 않는 항체 또는 단편을 지칭한다. 바람직하게는, EphA4 폴리펩티드 또는 그의 단편에 면역특이적으로 결합하는 항체 또는 단편은 기타 항원과 비-특이적 교차 반응하지 않는다 (예를 들어, 비-EphA4 단백질, 예컨대 BSA와는 결합을 경쟁할 수 없음). EphA4 폴리펩티드에 면역특이적으로 결합하는 항체 또는 단편은 예를 들어 당업계에 공지된 면역검정 또는 기타 기술로 확인될 수 있다. 본 발명의 항체로는 합성 항체, 모노클로날 항체, 재조합 생성된 항체, 인트라바디(intrabody), 다중특이적 항체 (이중특이적 항체 포함), 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 합성 항체, 단일-쇄 Fvs (scFv), Fab 단편, F(ab') 단편, 디술피드-연결된 Fvs (sdFv) (이중특이적 sdFvs 포함) 및 항-이디오타입 (항-Id) 항체, 및 상기 임의의 에피토프-결합 단편을 들 수 있고, 이로써 제한되지 않는다. 특히, 본 발명의 항체로는 이뮤노글로불린 분자 및 이뮤노글로불린 분자의 면역원성 단편, 즉, EphA4 항원에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 부위 (예를 들어, 항-EphA4 항체의 하나 이상의 상보성 결정 영역 (CDR))를 함유하는 분자를 포함한다. 바람직하게는, EphA4 폴리펩티드 또는 그의 단편에 면역특이적으로 결합하는 아고니스트 항체 또는 단편은 EphA4에 우선적으로 작용하고, 다른 활성에 두드러지게 작용하지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "암"은 원위부로 전이되고, 비-암세포와는 상이한 표현형 특질, 예를 들어, 3차원 기질, 예컨대 반고형 한천에서 콜로니 형성, 또는 3차원 기저막 또는 세포외 매트릭스 시료, 예컨대 매트리겔(MATRIGEL;상표명)에서 관상 망상구조 또는 망상-유사 매트릭스의 형성을 나타낼 가능성이 있는 세포와 관련된 질환을 지칭한다. 비-암세포는 반고형 한천에서 콜로니, 및 3차원 기저막 또는 세포외 매트릭스 시료에서 뚜렷한 구-유사 구조를 형성하지 않는다. 암세포는 비록 다양한 메카니즘을 통해서 일지라도 발생 중에 특징적인 기능 특성을 얻는다. 상기 특성으로는 세포자멸, 성장 신호 내 자족(self-sufficiency), 항-성장 신호에 대한 무감각, 조직 침투/전이, 무제한 복제 가능성 및 지속적인 혈관 형성 등을 들 수 있다. 용어 "암세포"는 전암성 및 악성 암세포 모두를 포함하는 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "암세포 표현형 억제"는 반고형 한천에서 암세포 콜로니 형성, 또는 3차원 기저막 또는 세포외 매트릭스 시료 또는 암세포 표현형의 감소를 검출하는 임의의 기타 방법, 예를 들어 세포 증식 접촉 억제 (예컨대, 단층 세포 배양에서 콜로니 형성의 감소)의 증가를 검출하는 검정에서 관상 망상구조 형성을 예방하거나 감소시키는 화합물의 능력을 지칭한다. 암세포 표현형 억제 화합물은 또한 반고형 한천에 형성된 암세포 콜로니, 또는 3차원 기저막 또는 세포외 매트릭스 시료 내 관상 망상구조 형성 범위에 첨가되는 경우, 콜로니를 감소시키거나 제거할 수 있다. 암세포 표현형을 억제하는 EphA4 항체는 EphA4에 작용할 수 있거나 또는 작용하지 않을 수 있으며, 낮은 Koff 속도를 갖거나 또는 갖지 않을 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "유도체"는 아미노산 잔기 치환, 결실 또는 부가의 도입에 의해 변경된, EphA4 폴리펩티드, EphA4 폴리펩티드의 단편, EphA4 폴리펩티드에 면역특이적으로 결합하는 항체 또는 EphA4 폴리펩티드에 면역특이적으로 결합하는 항체 단편의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "유도체"는 또한 폴리펩티드에 임의의 유형의 분자를 공유 부착시킴으로써 변형된, EphA4 폴리펩티드, EphA4 폴리펩티드의 단편, EphA4 폴리펩티드에 면역특이적으로 결합하는 항체 또는 EphA4 폴리펩티드에 면역특이적으로 결합하는 항체 단편을 지칭한다. 예를 들어, EphA4 폴리펩티드, EphA4 폴리펩티드의 단편, 항체 또는 항체 단편은 예컨대 글리코실화, 아세틸화, PEG화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호기/차단기에 의한 유도체화, 단백질 절단, 세포성 리간드 또는 다른 단백질과의 결합 등으로 변형시킬 수 있고, 이로써 제한되지 않는다. EphA4 폴리펩티드, EphA4 폴리펩티드의 단편, 항체 또는 항체 단편의 유도체는 특이적 화학 절단, 아세틸화, 포르밀화, 투니카마이신의 대사적 합성 등을 포함하고, 이로써 제한되지 않는 당업계에 공지된 기술을 이용한 화학적 변형으로 변형될 수 있다. 또한, EphA4 폴리펩티드, EphA4 폴리펩티드의 단편, 항체 또는 항체 단편의 유도체는 1종 이상의 비-통상적 아미노산을 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 폴리펩티드 유도체는 본원에 기재된 EphA4 폴리펩티드, EphA4 폴리펩티드의 단편, 항체 또는 항체 단편과 유사하거나 동일한 기능을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, EphA4 폴리펩티드, EphA4 폴리펩티드의 단편, 항체 또는 항체 단편의 유도체는 비변경된 폴리펩티드와 비교하여 변경된 활성을 갖는다. 예를 들어, 유도체 항체 또는 그의 단편은 그의 에피토프에 보다 강하게 결합하거나, 단백질 분해에 대해 보다 내성일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "에피토프"는 동물에서, 바람직하게는 포유동물에서, 가장 바람직하게는 마우스 또는 인간에서 항원성 또는 면역원성을 갖는 EphA4 폴리펩티드의 단편을 지칭한다. 면역원성을 갖는 에피토프는 동물에서 항체 반응을 유도해 내는 EphA4 폴리펩티드의 단편이다. 항원성을 갖는 에피토프는 항체가 당업계에 익히 공지된 임의의 방법, 예를 들어 면역검정으로 측정되어 면역특이적으로 결합된 EphA4 폴리펩티드의 단편이다. 항원성 에피토프는 반드시 면역원성일 필요는 없다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "단편"은 EphA4 폴리펩티드 또는 EphA4 폴리펩티드에 면역특이적으로 결합하는 항체의 아미노산 서열의 5개 이상의 인접 아미노산 잔기, 10개 이상의 인접 아미노산 잔기, 15개 이상의 인접 아미노산 잔기, 20개 이상의 인접 아미노산 잔기, 25개 이상의 인접 아미노산 잔기, 40개 이상의 인접 아미노산 잔기, 50개 이상의 인접 아미노산 잔기, 60개 이상의 인접 아미노산 잔기, 70개 이상의 인접 아미노산 잔기, 80개 이상의 인접 아미노산 잔기, 90개 이상의 인접 아미노산 잔기, 100개 이상의 인접 아미노산 잔기, 125개 이상의 인접 아미노산 잔기, 150개 이상의 인접 아미노산 잔기, 175개 이상의 인접 아미노산 잔기, 200개 이상의 인접 아미노산 잔기 또는 250개 이상의 인접 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 폴리펩티드를 지칭한다. 바람직하게는, 항체 단편은 에피토프-결합 단편이다.
본원에서 용어 "인간화 항체"란 비-인간 이뮤노글로불린으로부터 유도된 최소한의 서열을 함유하는 키메라 항체인 비-인간(예컨대, 생쥐) 항체의 형태를 지칭한다. 대부분의 경우에 인간화 항체는, 수용자의 초가변 영역 잔기가 목적하는 특이성, 친화성, 및 역량을 지닌 비-인간 종, 예컨대 마우스, 래트, 토끼 또는 비-인간 영장류의 초가변 영역 잔기 (공여자 항체)로 대체된 인간 이뮤노글로불린 (수용자 항체)이다. 일부 경우에, 인간 이뮤노글로불린의 프레임워크 영역(FR) 잔기가 상응하는 비-인간 잔기로 대체된다. 또한, 인간화 항체는 수용자 항체 또는 공여 자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이와 같이 변형시켜 항체 성능을 보다 개선시킨다. 일반적으로 인간화 항체는, 초가변 영역의 전부 또는 실질적으로 전부가 비-인간 이뮤노글로불린의 초가변 영역에 상응하고 FR의 전부 또는 실질적으로 전부가 인간 이뮤노글로불린 서열의 FR에 상응하는 가변 도메인 하나 이상, 전형적으로는 2개를 실질적으로 전부 포함한다. 또한 인간화 항체는 임의로 이뮤노글로불린 불변 영역 (Fc), 전형적으로 인간 이뮤노글로불린의 불변 영역 (Fc)의 적어도 일부를 포함한다. 일부 경우에, 인간화 항체는 유도체이다. 이러한 인간화 항체는 하나 이상의 비-인간 CDR 내에서 아미노산 잔기의 치환, 결실 또는 부가를 포함한다. 인간화 항체 유도체는 유도되지 않은 인간화 항체와 비교하여 동일한, 보다 우수한 또는 보다 약한 결합력을 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, CDR의 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개 아미노산 잔기가 치환, 결실 또는 부가된다 (즉, 돌연변이됨). 인간화 항체에 대한 보다 상세한 내용을 위해서는, 유럽 특허 EP 제239,400호, EP 제592,106호, 및 EP 제519,596호; 국제 공보 WO 제91/09967호 및 WO 제93/17105호; 미국 특허 제5,225,539호, 제5,530,101호, 제5,565,332호, 제5,585,089호, 제5,766,886호, 및 제6,407,213호; 및 문헌 [Padlan, 1991, Molecular Immunology 28 (4/5):489-498]; [Studnicka et al., 1994, Protein Engineering 7(6):805-814]; [Roguska et al., 1994, PNAS 91:969-973]; [Tan et al., 2002, J. Immunol. 169:1119-25]; [Caldas et al., 2000, Protein Eng. 13:353-60]; [Morea et al., 2000, Methods 20:267-79]; [Baca et al., 1997, J. Biol. Chem. 272:10678-84]; [Roguska et al., 1996, Protein Eng. 9:895-904]; [Couto et al., 1995, Cancer Res. 55 (23 Supp):5973s-5977s]; [Couto et al., 1995, Cancer Res. 55:1717-22]; [Sandhu, 1994, Gene 150:409-10]; [Pedersen et al., 1994, J. Mol. Biol. 235:959-73]; [Jones et al., 1986, Nature 321:522-525]; [Reichmann et al., 1988, Nature 332:323-329]; 및 [Presta, 1992, Curr. Op. Struct. Biol 2:593-596]을 참조한다.
본원에서 사용된 용어 "과증식성 세포 장애"란, 신생물은 아니나 세포가 과증식하여 장애의 병적 상태 또는 증상을 야기하거나 이에 기여하는 장애를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 과증식성 세포 장애는 과증식 상피 세포를 특징으로 한다. 과증식성 상피 세포 장애에는 천식, COPD, 폐 섬유증, 기관지 과민 반응, 건선, 지루피부염 및 낭포성 섬유증이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 다른 실시양태에서, 과증식성 세포 장애는 과증식 내피 세포를 특징으로 한다. 과증식성 내피 세포 장애에는, 재협착증, 과증식성 혈관병, 베체트 증후군, 아테롬성 동맥경화증 및 황반변성이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "초가변 영역"은 항원 결합을 하는 항체의 아미노산 잔기를 지칭한다. 상기 초가변 영역은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"로부터의 아미노산 잔기 (즉, 경쇄 가변 도메인 내 잔기 24 내지 34 (L1), 50 내지 56 (L2) 및 89 내지 97 (L3), 및 중쇄 가변 도메인 내 31 내지 35 (H1), 50 내지 65 (H2) 및 95 내지 102 (H3); 문헌 [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)]), 및(또는) "초가변 루프"로부터의 잔기 (즉, 경쇄 가변 도 메인 내 잔기 26 내지 32 (L1), 50 내지 52 (L2) 및 91 내지 96 (L3), 및 중쇄 가변 도메인 내 잔기 26 내지 32 (H1), 53 내지 55 (H2) 및 96 내지 101 (H3); 문헌 [Chothia and Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196: 901-917])로 구성된다. "프레임워크 영역" 또는 "FR" 잔기는 본원에서 정의된 초가변 영역 잔기 이외의 가변 도메인 잔기이다.
본원에서 정의된 용어 "조합하여"는 1종 이상의 예방제 및(또는) 치료제를 사용하는 것을 지칭한다. 용어 "조합하여"의 사용이 과증식성 세포 장애, 특히 암에 걸린 대상체에 예방제 및(또는) 치료제를 투여하는 순서를 제한하는 것은 아니다. 제1 예방제 또는 치료제는 과증식성 세포 장애, 특히 암에 걸렸거나, 걸린 상태이거나, 걸리기 쉬운 대상체에 제2 예방제 또는 치료제를 투여하기 전에 (예를 들어, 1 분, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 전), 동시에, 또는 이후에 (예를 들어, 1 분, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 후) 투여할 수 있다. 예방제 또는 치료제는 순차적으로 시간 간격 내에 대상체에 투여하여, 본 발명의 제제가 다른 제제와 함께 작용하여 다른 방식으로 이들을 투여한 경우보다 더 이로울 수 있도록 한다. 임의 추가의 예방제 또는 치료제를 다른 추가의 예방제 또는 치료제와 함께 임의 순서로 투여할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "낮은 허용성"이란 환자가 치료로 인한 부작용으로 고 통을 받아서 환자가 상기 치료로부터 이익을 얻지 못하고(못하거나) 치료의 이익을 능가하는 부작용으로 인한 해로움 및(또는) 역효과로 치료를 중단하는 상태를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 질환을 치료하는 것은 아니나 예방제 또는 치료제의 투여로부터 대상체가 얻게 되는 이로운 효과를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 질환을 관리하기 위해 1종 이상의 예방제 또는 치료제를 대상체에 투여하여 질환의 진행 또는 악화를 방지한다.
본원에서 사용된 용어 "신생물"이란, 말단 부위로 전이되어 비신생물 세포의 표현형과 상이한 표현형, 예를 들면, 반고형 한천과 같은 3차원 기재 내에서 콜로니의 형성, 또는 매트리겔(상표명)과 같은 3차원 기저막 또는 세포외 매트릭스 시료 내에서 관상 망상구조 또는 망상형 매트릭스의 형성을 나타낼 가능성이 있는 세포를 포함하는 질환을 지칭한다. 비신생물 세포는 반고형 한천 내에서 콜로니를 형성하지 않으며, 3차원 기저막 또는 세포외 매트릭스 시료 내에서 별개의 구형 구조물을 형성하지 않는다. 신생물 세포는 다양한 기작을 통해, 그들이 발달하는 동안 기능별 능력의 특징적인 조합을 수득한다. 상기 능력으로는 세포자멸 모면, 자가 성장 신호, 항-성장 신호에 대한 무감응, 조직 침입/전이, 무제한적인 복제 가능성, 및 지속적인 혈관신생이 있다. 따라서, "비신생물"이란 암세포를 포함하지 않는 상태, 질환 또는 장애를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "무반응성/난치성"은, 한가지 이상의 현재 가능한 요법, 예컨대 화학요법, 방사선요법, 수술, 호르몬요법 및(또는) 생물요법/면역요법, 특히 특정 암에 대한 표준 치료 요법으로 환자를 치료 (예를 들어, 암치료)하였으나, 상기 요법이 상기 환자에게 임상적으로 적절하지 않아서 추가의 유효한 요법이 필요한 환자, 즉 상기 요법에 대해 감수성을 나타내지 않는 환자를 설명하기 위해 사용된다. 또한 이 용어는 요법에 반응을 나타내나, 예컨대 부작용으로 고통받거나, 재발하거나, 내성이 발달하는 환자를 가리키기도 한다. 다양한 실시양태에서, "무반응성/난치성"은 암세포의 일부 유의한 부분 이상이 사멸되지 않거나 그들의 세포 분열이 정지되지 않았음을 의미한다. 이러한 문맥의 당업계에 공지된 "난치성"의 의미를 사용하여, 암세포가 "무반응성/난치성"인지의 여부는 암세포에 대한 치료의 효과를 조사하기 위한 당업계에 공지된 임의 방법에 의해 생체 내 또는 시험관 내에서 결정된다. 다양한 실시양태에서, 치료하는 동안 다수의 암세포가 유의하게 감소되지 않았거나 증가한 경우, 암은 "무반응성/난치성"이다.
본원에서 사용된 용어 "증가시키다"란 치료제의 통상적인 투여량 또는 허용 투여량으로 치료제의 효능이 개선되는 것을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 예방제 또는 치료제를 투여함으로써 대상체 내에서 질환이 발명, 재발, 또는 확산되는 것을 방지하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "예방제"란 EphA4 과발현 및(또는) 과증식성 세포 질환, 특히 암과 관련된 질환 또는 장애의 발병, 재발 또는 확산을 방지하는데 사용될 수 있는 임의 제제를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 용어 "예방제"는 EphA4 아고니스트 항체, 항체 억제 EphA4 암세포 표현형, 노출된 EphA4 에피토프 항체, 또 는 낮은 Koff 값으로 EphA4에 결합하는 항체를 지칭한다. 특정한 다른 실시양태에서, 용어 "예방제"란 암 화학치료, 방사선요법, 호르몬요법, 생물요법 (예를 들어, 면역요법), 및(또는) 본 발명의 EphA4 항체를 지칭한다. 다른 실시양태에서, 1종 이상의 예방제를 조합하여 투여할 수 있다.
본원에서 사용된 "예방적 유효량"이란 과증식성 세포 질환, 바람직하게는 암의 발병, 재발 또는 확산을 방지하기에 충분한 예방제의 양을 지칭한다. 예방적 유효량은 과증식성 질환에 선행하는 질환들, 예를 들어, 유전적으로 암의 소인이 되거나 발암원에 먼저 노출된 것들을 비롯한(이에 제한되지는 않음) 과증식성 질환, 특히 암의 발병, 재발 또는 확산을 예방하기에 충분한 예방제의 양을 지칭한다. 또한 예방적 유효량은 과증식성 질환의 예방에 이익을 제공하는 예방제의 양을 지칭한다. 또한, 본 발명의 예방제와 관련된 예방적 유효량은 과증식성 질환의 예방에 이익을 제공하는 단독의 또는 다른 제제와 조합된 예방제의 양을 의미한다. 상당량의 본 발명의 EphA4 항체와 함께 사용시, 예방적 유효량에는 전체적인 예방 효과를 개선시키거나 예방제의 효능을 향상시키거나 다른 예방제와 함께 상승작용을 나타내는 양도 포함될 수 있다.
본원에서 사용된 "프로토콜"에는 투여 스케쥴 및 투여법이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "부작용"은 예방제 또는 치료제의 원하지 않은 효과 및 역효과를 포함한다. 역효과는 항상 원하지 않는 것이지만, 원하지 않는 효과라는 것이 반드시 역효과인 것은 아니다. 예방제 또는 치료제로부터의 역효과는 해 롭거나 불쾌하거나 위험할 수 있다. 화학요법으로부터의 부작용에는 위장관 독성 (예컨대 조기 및 만기 발병 설사 및 위고창이 포함되나 이에 제한되지 않음), 구역, 구토, 식욕부진, 백혈구 감소증, 빈혈, 호중성백혈구감소증, 무력증, 복부 경련, 열, 통증, 체중 감량, 탈수, 탈모, 호흡곤란, 불면증, 현기증, 점막염, 구강건조증, 및 신부전 뿐만 아니라 변비, 신경 및 근육 효과, 신장 및 방광의 일시적이거나 영구적인 손상, 독감유사 증후군, 과잉액체잔류, 및 임시 또는 영구 불임증이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 방사선요법으로부터의 부작용에는 피로, 구내건조, 식욕 상실이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 생물요법/면역요법으로부터의 부작용에는 투여 부위에서의 발진 또는 부기, 독감유사 증후군 (예컨대 열, 오한 및 피로), 소화관 문제 및 알레르기 반응이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 호르몬요법으로부터의 부작용에는 구역, 생식능력 문제, 우울증, 식욕상실, 안구 문제, 두통, 및 체중 변동이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 환자가 전형적으로 경험하는 추가의 바람직하지 못한 효과들이 다수 존재하며 당업계에 알려져 있다. 문헌 [Physicians' Desk Reference (56th ed., 2002)]에 다수 기재되어 있다.
본원에서 사용된 용어 "단쇄 Fv" 및 "scFv"이란 항체의 단일 폴리펩티드 쇄로 존재하는 VH 및 VL 도메인을 포함하는 항체 단편을 지칭한다. 일반적으로, Fv 폴리펩티드는 VH 및 VL 도메인 사이에 폴리펩티드 링커(linker)도 포함하는데, 이는 scFv가 항원 결합을 위해 바람직한 구조를 형성하도록 한다. scFv에 관해서는 문헌 [Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds. Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)]을 참조한다. 특정 실시양태에서, scFvs는 이중특이적인 scFvs 및 인간화 scFvs를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "대상체" 및 "환자"는 바꾸어 사용가능하다. 본원에서 대상체는 바람직하게는 비-영장류 (예를 들어, 젖소, 돼지, 말, 고양이, 개, 래트 등) 및 영장류 (예를 들어, 원숭이 및 인간)과 같은 포유동물이며, 가장 바람직하게는 인간이다.
본원에서 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"란, 1종 이상의 치료제를 투여함으로써 이루어지는 질환 또는 장애의 증상의 근절, 감소 또는, 완화, 특히, 일차, 국소, 또는 전이성 암 조직의 박멸, 제거, 변화 또는 조절을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 상기 용어들은 암에 걸린 대상체에게 하나 이상의 치료제를 투여함으로써 이루어지는 암의 확산의 최소화 또는 연기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료제"는 EphA4의 과발현과 관련된 질환 또는 장애, 및(또는) 세포 과증식성 질환 또는 장애 (특히, 암)의 예방, 치료 또는 관리에 사용될 수 있는 임의의 약제를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 용어 "치료제"는 EphA4 아고니스트 항체, EphA4 암세포 표현형 억제 항체, 노출된 EphA4 에피토프 항체, 또는 3×10-3 s-1 미만의 Koff로 EphA4와 결합하는 항체, EphA4에 작용하는 비-항체 약제, 예컨대 EphA4 리간드 또는 EphA4-관련 단편 또는 그의 유도체, 또는 EphA4 발현을 감소시키는 약제, 예컨대 EphA4 RNAi, 안티센스 등을 나타낸다. 특 정 다른 실시양태에서, 용어 "치료제"는 암 화학치료제, 방사선요법, 호르몬요법, 생물요법/면역요법, 및(또는) 본 발명의 EphA4 항체를 나타낸다. 다른 실시양태에서, 하나 이상의 치료제가 병용하여 투여될 수 있다.
본원에 사용된 "치료 유효량"은 EphA4 과발현과 관련된 질환 또는 장애, 및(또는) 세포 과증식성 질환의 치료 또는 관리에 충분한 치료제의 양을 나타내고, 바람직하게는 원발성, 국부 또는 전이성 암조직을 파괴, 변형, 조절 또는 제거하기에 충분한 양을 나타낸다. 치료 유효량은 과증식성 질환의 개시를 지연 또는 최소화, 예컨대 암의 전이를 지연 또는 최소화시키기에 충분한 치료제의 양을 나타낼 수 있다. 또한, 치료 유효량은 암의 치료 또는 관리에 있어 치료상의 잇점을 제공하는 치료제의 양을 나타낼 수도 있다. 추가로, 본 발명의 치료제에 대한 치료 유효량은 치료제 단독의 양을 의미하거나, 또는 과증식성 질환 또는 암의 치료 또는 관리에 있어 치료상의 잇점을 제공하는 다른 요법과 병용된 양을 의미한다. 본 발명의 EphA4 항체의 양과 관련하여 사용되는 경우, 상기 용어는 전반적인 요법을 개선시키는 양, 원치않는 효과를 감소시키거나 회피하게 하는 양, 또는 다른 치료제의 치료 효능을 증진시키거나 다른 치료제와의 상승작용을 나타내는 양을 포함할 수 있다.
4.
도면의 설명
도 1: EphA4 항체는 세포 구형화를 유도한다. EphA4에 결합하는 단쇄 Fv 항체 (scFv)와 함께 인큐베이션된 Aspc1 세포는 0℃에서 인큐베이션된 세포에 비해 37℃에서 인큐베이션될 때 세포 구형화를 나타낸다.
도 2: EphA4의 가교결합은 관련된 75 kDa 단백질의 티로신 인산화를 유발한다. 세포를 LX13 scFv와 함께 인큐베이션시킨 후, 항-Flag 항체에 의해 가교결합시키고, Ephrin A4-Fc로 면역침전시키고, 항-포스포티로신으로 블롯팅하였다. 가교결합된 EphA4 ("X-연관 EphA4")는 가교결합되지 않은 대조군 세포 ("대조군)에 비해 EphA4-관련 75 kDa 단백질의 증가된 티로신 인산화를 나타낸다.
도 3: EphA4 응집은 ASPC1 세포의 반고형 한천 성장을 억제한다. EphA4 항체 (scFv)로 처리된 후에 2차 모노클로날 항체 (mab; "LX13 Bival")와 가교결합된 세포는, scFv 단독 ("LX13") 또는 2차 mab 단독으로 처리된 세포 ("대조군")에 비해 반고형 한천에서의 콜로니 형성의 유의한 감소를 나타낸다.
도 4: EphA4 상향조절은 포유동물 암종 세포주에서의 세포 성장에 대한 에스트로겐 의존성의 감소를 유발한다. 정상적으로는 매우 낮은 수준으로 EphA4를 발현하는 MCF-7 세포를 공 벡터 ("벡터") 또는 EphA4 서열 함유 벡터로 형질감염시켰다. EphA4의 안정한 발현자를 단리하였다 (클론 2 및 3, "EphA4-2" 및 "EphA4-3"). 세포를 에스트로겐과 함께 인큐베이션시키는 반고형 한천 분석에서, MCF-7-EphA4 세포는 벡터-형질감염된 대조군 ("+에스트로겐")에 비해 2.4배 증가된 부착 의존성 성장을 나타냈다. 그러나, 에스트로겐의 부재하에서는 ("-에스트로겐") EphA4-발현 세포가 벡터-형질감염된 대조군에 비해 8.5배 성장 증가를 나타냈다.
도 5: EphA4 RNA 수준은 췌장 종양 조직에서 증가한다. 막대 A: 52세 남성으로부터 얻은, 병리학적으로 정상적인 췌장 조직의 EphA4 RNA. 막대 B: 막대 A에서와 동일한 52세 남성으로부터 얻은, 4A기 관상 췌장 선암종을 나타내는 췌장 조 직의 EphA4 RNA. 막대 C: 72세 남성으로부터 얻은, 2A기 관상 췌장 선암종을 나타내는 췌장 조직의 EphA4 RNA. 막대 D: 2B기 전이성 췌장 선암종을 나타내는 71세 여성의 림프절 조직의 EphA4 RNA. 막대 E: 4기 전이성 췌장 선암종을 나타내는 57세 여성의 그물막 조직의 EphA4 RNA. 막대 F: 전이성 췌장 선암종을 나타내는 45세 여성의 간 조직의 EphA4 RNA.
도 6: 항-EphA4 scFv 클론 44는 EphA4의 티로신 인산화를 강력하게 유도한다. 항-EphA4 scFv 클론 8, 18 및 20도 또한, 낮은 수준의 EphA4 인산화를 나타내는 항-Flag 항체 단독과 인큐베이션시킨 세포 또는 배지 중의 대조군 세포에 비해 EphA4 티로신 인산화를 약하게 유도한다.
도 7: scFV 클론 EphA4-44의 서열. CDR, VH 및 VL 도메인이 나타나 있다.
5.
발명의 상세한 설명
본 발명은 부분적으로, EphA4가 특정 암세포에서 상향조절되고 항-EphA4 항체가 특정 암세포 거동 (예컨대, 세포 부착 및 반고형 한천에서의 성장)을 감소시킨다는 본 발명자들의 발견에 기초한 것이다. 항-EphA4 항체는 EphA4 및 EphA4-관련 단백질의 인산화를 촉진시킨다. 또한, 본 발명자들은 EphA4가 EphA2와 유사하게 암 및 세포 증식에서 소정의 역할을 할 것으로 생각한다. EphA2에 작용하는 EphA2 모노클로날 항체는, 암세포에서 EphA2의 발현 수준을 감소시킴으로써 암세포 증식 및 침윤을 억제할 수 있다 (동시 계류중이며 2003년 5월 12일 출원된, 발명의 명칭 "EphA2 Monoclonal Antibodies and Methods of Use Thereof"의 미국 특허 출원 제10/436,782호 참조). EphA4의 활성 감소 또는 EphA4 신호전달의 다른 결과는 악성 암세포 성장을 선택적으로 억제할 수 있다. 특히, EphA4의 수준 감소 및 EphA4 및(또는) 75 kDa의 EphA4-관련 단백질의 인산화 감소는 EphA4 아고니스트 모노클로날 항체로 달성될 수 있다. 특정한 작용 메카니즘에 얽매이려는 것은 아니지만, 이러한 세포 성장 및(또는) 전이의 억제는 EphA4 신호전달을 자극 (즉, 신호전달에 작용)함으로써 EphA4 인산화를 유발하고, 이에 의해 EphA4를 분해시킴으로써 달성될 수 있다. 암세포 성장은 EphA4 수준의 감소, 및 이에 따른 리간드-의존성 EphA4 신호전달의 감소로 인해 저하될 수 있다. 또한, EphA4 활성 감소는 EphA4 암세포 표현형 억제 항체, 또는 암세포 상에서 노출되나 비-암세포 상에서 노출되지 않는 EphA4 에피토프에 우선적으로 결합하는 항체로 달성될 수도 있다. 부가적으로, 낮은 Koff (예를 들어, 3×10-3 s-1 미만)로 EphA4와 결합하는 항체도 또한 EphA4 수준을 감소시킬 수 있다.
또한, 본 발명자들은 EphA4에 대한 항체 결합이 세포 거동의 변화를 개시하기에 충분함을 밝혀냈다. 구체적으로, EphA4를 발현하는 세포에 EphA4 항체가 결합하면, 세포-ECM 부착이 감소하고 세포 구형화를 유도한다. 세포-ECM 부착은 일반적으로 물리적 부착, 및 세포 거동의 많은 측면들을 지배하는 세포내 신호전달 (세포의 성장, 이동, 침윤 및 분화에 관한 결정 포함)을 제공하는 것으로 이해된다. 이러한 이해와 일관되게, 세포와 세포 미세환경과의 상호작용 변화는 다수의 상이한 질환 상태의 개시 또는 진행과 연관되어 있었다. 예를 들어, ECM 부착 증가는 이동 및 증식을 촉진시킬 수 있고, 이로써 암; 장의 염증성 질환 (IBD), 소장의 염 증성 질환 (크론 병), 위의 염증성 질환 및 기타 핵심 기관의 염증성 질환; 천식; COPD 및 폐의 기타 과증식성 질환; 및 평활근 또는 내피 세포의 성장 및 이동 증가로부터 기인한 임상적 징후인 재협착 등을 비롯한 과증식성 질환을 개시할 수 있다. 따라서, EphA4 항체는 전반적인 비-암성 증상의 치료, 및 특히 세포-ECM 부착과 연관된 증상의 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 EphA4의 과발현과 관련된 질환 및 장애, 및(또는) 세포 과증식성 질환 및 장애의 치료, 억제 및 관리를 제공하는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 특정 측면은 암세포의 증식 및 침윤, 특히 EphA4를 과발현하는 암세포를 억제하는 화합물을 함유하는 조성물 및 그 방법에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상피 세포 기원의 암 전이, 특히 인간의 유방암, 폐암, 피부암, 전립선암, 방광암 및 췌장암, 및 신세포 암종 및 흑색종을 치료, 억제 또는 관리하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 추가 조성물 및 방법은 본 발명의 EphA4 항체와 함께 다른 유형의 활성 성분을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 세포 과증식과 관련된 다른 질환 또는 장애, 예컨대 천식, 건선, 재협착, COPD 등을 비롯한 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 관리하기 위해 이용된다.
또한, 본 발명은 현행의 암 치료법 또는 표준 암 치료법, 예컨대 화학요법, 방사선요법, 호르몬요법 및 생물요법에 대해 부분 또는 완전 난치성이 된 암 또는 기타 과증식성 세포 장애 또는 질환을 치료, 억제 및 관리하는 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 EphA4 항체, 특히 노출된 EphA4 에피토프 항체 를 사용하여, EphA4에 기초하거나 EphA4에 기초하지 않은 암 치료법의 효능을 평가하는 진단 방법을 제공한다. 또한, 본 발명의 진단 방법은 암의 진행을 예측하거나 예견하는데 이용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 진단 방법은 전이를 영상화하고 국소화하는 방법, 및 원발성 종양 부위로부터 멀리 떨어진 조직 및 체액을 사용하여 진단 및 예측하는 방법 (또한, 원발성 종양의 조직 및 체액을 사용하는 방법)을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 진단 방법은 생체내에서 전이를 영상화하고 국소화하는 방법, 및 진단 및 예측하는 방법을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 반고형 한천에서의 세포 콜로니 형성 감소 능력 및(또는) 3차원 기저막 및 세포외 매트릭스 시료 (예컨대, MATRIGEL; 상표명)에서의 관상 망상구조 형성 감소 능력에 대해 소정의 약제를 스크리닝함으로써 항암제, 특히 전이성 암에 대한 항암제를 스크리닝하는 방법을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 반고형 한천에 존재하는 세포 콜로니의 형성 정도 및(또는) 3차원 기저막에서의 관상 망상구조 형성 정도를 감소시키는 능력에 대해 분석함으로써, 과증식성 질환 및 장애를 치료 및 예방하는 약제에 대한 스크리닝 방법을 제공한다. 본 발명자들은 반고형 한천에서의 세포 콜로니 형성 억제 및(또는) MATRIGEL(상표명)에서의 관상 망상구조 형성 억제가, 항-전이 활성에 대한 훨씬 우수한 징후이며, 표준 세포 배양 분석에 의해 확인될 수 없었던 잠재적 항-전이성 약제를 확인할 수 있음을 밝혀냈다.
5.1
항체
상기 논의한 바와 같이, 본 발명은 EphA4에 면역특이적으로 결합하여 EphA4 신호전달에 작용하는 항체 (바람직하게는, 모노클로날 항체) 또는 그의 단편 ("EphA4 아고니스트 항체"); 암세포 표현형을 억제, 예를 들어 반고형 한천에서의 콜로니 형성 및(또는) 3차원 기저막 또는 세포외 매트릭스 시료 (예컨대, MATRIGEL; 상표명)에서의 관상 망상구조 형성을 억제하는 항체 또는 그의 단편 ("암세포 표현형 억제 항체); 암세포에서는 선택적으로 노출되거나 증가되지만 비-암세포에서는 그렇지 않은 EphA4 상의 에피토프에 우선적으로 결합하는 항체 또는 그의 단편 ("노출된 EphA4 에피토프 항체"); 및(또는) 3×10-3 s-1 미만의 Koff로 EphA4와 결합하는 항체 또는 그의 단편을 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체는 EphA4의 세포외 도메인과 결합하여, 바람직하게는 EphA4에도 작용한다 (예를 들어, EphA4의 인산화 및(또는) 75 kDa의 EphA4-관련 단백질의 인산화를 증가시키고, 바람직하게는 EphA4의 분해를 유발함). 다른 실시양태에서, 항체는 EphA4의 세포외 도메인에 결합하여, 바람직하게는 (예를 들어, 괴사 및 세포자멸과 같은 세포 사멸 메카니즘에 의해) 반고형 한천에서의 콜로니 형성 정도 또는 3차원 기저막 또는 세포외 매트릭스 시료에서의 관상 망상구조 형성 정도를 억제하기도 하고, 보다 더 바람직하게는 이를 감소시킨다. 다른 실시양태에서, 항체는 또 다른 항암제, 예컨대 호르몬치료제, 생물치료제, 화학치료제 또는 기타 약제의 존재하에 암세포 표현형을 억제하거나 감소시킨다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 암세포에서는 노출되나 비-암세포에서는 폐색된 에피토프에서 EphA4의 세포외 도메인에 결합 한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 바람직하게는 1×10-3 s-1 미만의 Koff, 보다 바람직하게는 3×10-3 s-1 미만의 Koff로 EphA4의 세포외 도메인에 결합한다. 다른 실시양태에서, 항체는 10-3 s-1 미만, 5×10-3 s-1 미만, 10-4 s-1 미만, 5×10-4 s-1 미만, 10-5 s-1 미만, 5×10-5 s-1 미만, 10-6 s-1 미만, 5×10-6 s-1 미만, 10-7 s-1 미만, 5×10-7 s-1 미만, 10-8 s-1 미만, 5×10-8 s-1 미만, 10-9 s-1 미만, 5×10-9 s-1 미만 또는 10-10 s-1 미만의 Koff로 EphA4와 결합한다.
더욱 바람직한 실시양태에서, 항체는 ELISA 또는 다른 임의의 적절한 분석법에 의해 분석된 바와 같이 EphA4 에피토프에 결합하고(거나) EphA4 결합에서 경쟁한다. 항-EphA4 scFv EA44를 발현하는 세포는, 특허 절차의 목적을 위한 미생물 기탁의 국제 승인에서의 부다페스트 조약의 규정에 의해 2004년 6월 1일에 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection; 미국 20108 버지니아주 마나사스, 피.오. 박스 1549 소재)에 기탁되었고, 승인 번호가 지정되었으며, 이는 본원에서 참고로 포함된다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 EphA4 scFv 항체 EphA4-44/EA44 (본 명세서에서, EA44 및 EphA4-44는 동일한 항체, 즉 EphA4에 결합하는 EphA4-44 scFv 클론을 나타내며, "EA44"로서 2004년 6월 10일에 ATCC에 기탁되었음)를 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 가변 중쇄 및(또는) 가변 경쇄 아미노산 서열이 EA44의 가변 중쇄 또는 경쇄 아미노산 서열과 90％ 이상의 서열 동일성을 갖는 EphA4 항체를 제공한다 (각각 서열 4 및 8을 함유함). 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 3 개 이상, 4 개 이상, 5 개 이상, 또는 6 개 모두의 CDR이 EA44 중의 상응하는 CDR과 동일한 EphA4 항체를 제공한다. 다른 특정 실시양태에서, 본 발명은 항-EphA4 scFv 클론 8, 18, 20, 36 및 41을 제공한다. 가장 바람직한 실시양태에서, 항체는 인간 항체이거나, 인간화된다.
다른 실시양태에서, EphA4 항체는 EA44 VH CDR1 (서열 22) 및 VL CDR1 (서열 28); EA44 VH CDR1 (서열 22) 및 VL CDR2 (서열 30); EA44 VH CDR1 (서열 22) 및 VL CDR3 (서열 32); EA44 VH CDR2 (서열 24) 및 VL CDR1 (서열 28); EA44 VH CDR2 (서열 24) 및 VL CDR2 (서열 30); EA44 VH CDR2 (서열 24) 및 VH CDR3 (서열 26); EA44 VH CDR3 (서열 26) 및 VH CDR1 (서열 22); EA44 VH CDR3 (서열 26) 및 VL CDR2 (서열 30); EA44 VH CDR3 (서열 26) 및 VL CDR3 (서열 32); EA44 VH1 CDR1, VH CDR2 (서열 24) 및 VL CDR1 (서열 28); EA44 VH CDR1 (서열 22), VH CDR2 (서열 24) 및 VL CDR2 (서열 30); EA44 VH CDR1 (서열 22), VH CDR2 (서열 24) 및 VL CDR3 (서열 32); EA44 VH CDR2 (서열 24), VH CDR3 (서열 26) 및 VL CDR1 (서열 28), EA44 VH CDR2 (서열 24), VH CDR3 (서열 26) 및 VL CDR2 (서열 30); EA44 VH CDR2 (서열 24), VH CDR2 (서열 24) 및 VL CDR3 (서열 32); EA44 VH CDR1 (서열 22), VL CDR1 (서열 28) 및 VL CDR2 (서열 30); EA44 VH CDR1 (서열 22), VL CDR1 (서열 28) 및 VL CDR3 (서열 32); EA44 VH CDR2 (서열 24), VL CDR1 (서열 28) 및 VL CDR2 (서열 30); EA44 VH CDR2 (서열 24), VL CDR1 (서열 28) 및 VL CDR3 (서열 32); EA44 VH CDR3 (서열 26), VL CDR1 (서열 28) 및 VL CDR2 (서열 30); EA44 VH CDR3 (서열 26), VL CDR1 (서열 28) 및 VL CDR3 (서열 32); EA44 VH CDR1 (서열 22), VH CDR2 (서열 24), VH CDR3 (서열 26) 및 VL CDR1 (서열 28); EA44 VH CDR1 (서열 22), VH CDR2 (서열 24), VH CDR3 (서열 26) 및 VL CDR2 (서열 30); EA44 VH CDR1 (서열 22), VH CDR2 (서열 24), VH CDR3 (서열 26) 및 VL CDR3 (서열 32); EA44 VH CDR1 (서열 22), VH CDR2 (서열 24), VL CDR1 (서열 28) 및 VL CDR2 (서열 30); EA44 VH CDR1 (서열 22), VH CDR2 (서열 24), VL CDR1 (서열 28) 및 VL CDR3 (서열 32); EA44 VH CDR1 (서열 22), VH CDR3 (서열 26), VL CDR1 (서열 28) 및 VL CDR2 (서열 30); EA44 VH CDR1 (서열 22), VH CDR3 (서열 26), VL CDR1 (서열 28) 및 VL CDR3 (서열 32); EA44 VH CDR2 (서열 24), VH CDR3 (서열 26), VL CDR1 (서열 28) 및 VL CDR2 (서열 30); EA44 VH CDR2 (서열 24), VH CDR3 (서열 26), VL CDR1 (서열 28) 및 VL CDR3 (서열 32); EA44 VH CDR2 (서열 24), VH CDR3 (서열 26), VL CDR2 (서열 30) 및 VL CDR3 (서열 32); EA44 VH CDR1 (서열 22), VH CDR2 (서열 24), VH CDR3 (서열 26), VL CDR1 (서열 28) 및 VL CDR2 (서열 30); EA44 VH CDR1 (서열 22), VH CDR2 (서열 24), VH CDR3 (서열 26), VL CDR1 (서열 28) 및 VL CDR3 (서열 32); EA44 VH CDR1 (서열 22), VH CDR2 (서열 24), VL CDR1 (서열 28), VL CDR2 (서열 30), 및 VL CDR3 (서열 32); EA44 VH CDR1 (서열 22), VH CDR3 (서열 26), VL CDR1 (서열 28), VL CDR2 (서열 30), 및 VL CDR3 (서열 32); EA44 VH CDR2 (서열 24), VH CDR3 (서열 26), VL CDR1 (서열 28), VL CDR2 (서열 30), 및 VL CDR3 (서열 32); 또는 도 7에 기재된 EA44 VH CDR 및 VL CDR의 임의의 조합을 포함한다.
본 발명의 항체는 모노클로날 항체, 합성 항체, 재조합하여 제조된 항체, 세포내 항체, 다중특이적 항체 (이중특이적 항체를 포함함), 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 단쇄 Fv(scFv)(이중특이적 scFv를 포함함), 예를 들어 scFv 클론 8, 18, 20, 36, 41 및 EA44, Fab 단편, F(ab') 단편, 이황화-연결된 Fv(sdFv), 및 상기 중 임의의 에피토프-결합 단편을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특히, 본 발명의 방법에서 사용되는 항체는 이뮤노글로불린 분자 및 이뮤노글로불린 분자의 면역학적으로 활성인 부분을 포함한다. 즉, 면역특이적으로 EphA4에 결합하고 EphA4의 아고니스트인 항원 결합 부위를 함유하는 분자는 암세포 표현형을 억제하거나 감소시키고, 바람직하게는 암세포에는 노출되나 비-암세포에는 노출되지 않는 EphA4 에피토프에 결합하고(거나), Koff가 3 X 10-3s-1 미만인 EphA4에 결합한다. 본 발명의 이뮤노글로불린 분자는 이뮤노글로불린 분자의 임의의 종류 (예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 클래스 (예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 서브클래스일 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용되는 항체는 조류 및 포유동물 (예를 들어 인간, 쥐, 당나귀, 양, 토끼, 염소, 기니 피그, 낙타, 말 또는 병아리)을 포함하는 임의의 동물 종으로부터 온 것일 수 있다. 바람직하게는, 항체는 인간 또는 인간화 모노클로날 항체이다. 본원에서 사용된 바와 같이, "인간" 항체는 인간 이뮤노글로불린의 아미노산 서열을 갖는 항체를 포함하며, 인간 이뮤노글로불린 라이브러리 또는 인간 유전자로부터 항체를 발현하는 마우스 또는 다른 동물로부터 단리된 항체 를 포함한다.
본 발명의 방법에서 사용되는 항체는 단일특이적, 이중특이적, 삼중특이적 또는 보다 높은 다중특이적일 수 있다. 다중특이적 항체는 EphA4 폴리펩티드의 상이한 에피토프에 면역특이적으로 결합할 수 있거나, 또는 이종 에피토프, 예를 들어 이종 폴리펩티드 또는 고형 지지체와 EphA4 폴리펩티드 양쪽에 면역특이적으로 결합할 수 있다 (예를 들어 국제 공보 WO 제93/17715호, WO 제92/08802호, WO 제91/00360호, 및 WO 제92/05793호; 문헌 [Tutt, et al., 1991, J. Immunol. 147: 60-69]; 미국 특허 제4,474,893호, 동 제4,714,681호, 동 제4,925,648호, 동 제5,573,920호, 및 동 제5,601,819호; 및 문헌 [Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148: 1547-1553] 참조).
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 항체는 이중특이적 T 세포 진입자(engager)(BiTE)이다. 이중특이적 T 세포 진입자(BiTE)는 표적의 항체-특이적 제거를 위해 T 세포를 방향 변경시킬 수 있는 이중특이적 항체이다. BiTE 분자는 분자의 일 단부에서 T 세포 항원 (예를 들어 CD3)에 결합하는 항원-결합 도메인 및 표적 세포 상의 항원에 결합할 수 있는 항원 결합 도메인을 갖는다. BiTE 분자는 최근에, 본원에 참고로 포함되는 WO 제99/54440호에 기재되었다. 상기 공보는 CD19 및 CD3 항원 (CD19 x CD3)을 위한 결합 부위를 포함하는 신규 단쇄 다관능성 폴리펩티드에 대해 기재한다. 상기 분자는, 하나는 B 세포 상의 CD19에 결합하는 항체이고, 또 하나는 T 세포 상의 CD3에 결합하는 항체인 두 항체로부터 유도된다. 이러한 상이한 항체의 가변 영역은 폴리펩티드 서열에 의해 연결되고, 이에 따라 단일 분자를 생성한다. 또한, 단쇄 이중특이적 항체를 생성하기 위한 가요성 링커(linker)를 갖는 특이적 결합 도메인의 가변 중쇄(VH) 및 경쇄(VL)도 기재되어 있다.
본 발명의 실시양태에서, 면역특이적으로 EphA4에 결합하는 항체 또는 리간드는 BiTE 분자의 일부를 포함할 것이다. 예를 들어 EphA4에 결합하는 항체의 VH 및(또는) VL (바람직하게는 scFV)은 상기 기재된 분자의 것과 같은 항-CD3 결합 부분과 융합될 수 있고, 이에 따라 EphA4를 표적으로 하는 BiTE 분자를 생성한다. EphA4에 대한 항체의 가변 중쇄 또는 경쇄에 추가하여, EphA4에 결합하는 다른 분자는 BiTE 분자, 예를 들어 Ephrin A1, A2, A3, A4, A5, B2 및 B3; B61, AL1/RAGS, LERK4, Htk-L 및 Elk-L3을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, BiTE 분자는 다른 T 세포 항원 (CD3 이외의)에 결합하는 분자를 포함할 수 있다. 예를 들어 CD2, CD4, CD8, CD11a, TCR 및 CD28과 같은 T-세포 항원에 면역특이적으로 결합하는 리간드 및(또는) 항체는 본 발명의 일부로서 기도된다. 상기 목록은 이에 제한되는 것을 의미하는 것이 아니라, 단지 T 세포 항원에 면역특이적으로 결합할 수 있는 다른 분자가 BiTE 분자의 일부로서 사용될 수 있음을 예시하기 위한 것이다. 이러한 분자는 항체 또는 천연 리간드의 VH 및(또는) VL 부분을 포함할 수 있다 (예를 들어 천연 리간드가 CD3인 LFA3). 본 발명의 일 실시양태에서, BiTE 분자는 EphA4 아고니스트이다. 다른 실시양태에서, BiTE 분자는 EphA4 아고니스트이다.
본 발명에 따라 사용되는 "결합 도메인"은 천연 항체, 유리 scFv 단편 또는 이들의 상응하는 이뮤노글로불린 쇄 중 하나, 바람직하게는 VH 쇄와 같은 에피토프 에 특이적으로 결합할 수 있는 3차원 구조를 포함하는 도메인을 의미한다. 따라서, 상기 도메인은 항체 또는 이뮤노글로불린 쇄의 VH 및(또는) VL 도메인, 바람직하게는 적어도 VH 도메인 또는 더욱 바람직하게는 가요성 폴리펩티드 링커(scFv)에 의해 연결된 VH 및 VL 도메인을 포함할 수 있다. 한편, 본 발명의 폴리펩티드 중에 함유된 상기 결합 도메인은 T 세포 상의 항원 또는 세포 항원을 인지하는 항체 또는 이뮤노글로불린 쇄의 상보성 결정 영역(CDR)을 적어도 포함할 수 있다. 상기 측면에서, 본 발명의 폴리펩티드 중에 존재하는 결합 도메인이 항체로부터 유도될 뿐만 아니라 다른 T 세포 또는 세포 항원 결합 단백질, 예를 들어 자연적으로 발생하는 표면 수용체 또는 리간드로부터도 유도될 수 있음이 인지된다. 또한, 상기 기재된 폴리펩티드의 상기 제1 또는 제2 도메인이 자연 항체로부터의 VH 및 VL 영역을 모방하거나 또는 이에 상응하는 것도 본 발명의 실시양태에서 고려된다. 본 발명의 폴리펩티드에 대한 결합 부위를 제공하는 항체는, 예를 들어 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 이중특이적 항체, 합성 항체, 항체 단편, 예를 들어 Fab, Fv 또는 scFv 단편 등, 또는 이들의 화학적으로 개질된 유도체일 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용되는 항체는, 예를 들어 임의의 유형의 분자가 항체에 공유 결합함으로써 개질된 유도체를 포함한다. 예를 들어 항체 유도체는, 예를 들어 글리코실화, 아세틸화, PEG화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호/블록킹기에 의한 유도체화, 단백질분해 분할, 세포 리간드 또는 다른 단백질에의 연결 등에 의해 개질되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 임의의 수많은 화학적 개질이 특이적 화학 적 분할, 아세틸화, 포르밀화, 투니카마이신의 대사 합성 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다. 추가로, 유도체는 1종 이상의 비표준 아미노산을 포함할 수 있다.
본 발명은 타원화 단일 도메인 항체 (예를 들어, 본원에서 전체가 참고로 포함되는, 문헌 [Muyldermans et al., 2001, Trends Biochem. Sci. 26: 230; Nuttall et al., 2000, Cur. Pharm. Biotech. 1: 253; Reichmann and Muyldermans, 1999, J. Immunol. Meth. 231: 25; 국제 공보 WO 제94/04678호 및 WO 제94/25591호; 미국 특허 제6,005,079호 참조)를 포함하는 단일 도메인 항체를 포함한다. 일 실시양태에서, 본 발명은 EphA4 아고니스트 항체, EphA4 암세포 표현형 억제 항체, 노출된 EphA4 에피토프 항체, 또는 단일 도메인 항체가 형성되도록 개질된 Koff가 3 X 10-3s-1 미만인 EphA4에 결합하는 EphA4 항체의 임의의 VH 도메인의 아미노산 서열을 갖는 두 VH 도메인을 포함하는 단일 도메인 항체를 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 EphA4 아고니스트 항체, EphA4 암세포 표현형 억제 항체, 노출된 EphA4 에피토프 항체, 또는 Koff가 3 X 10-3s-1 미만인 EphA4에 결합하는 EphA4 항체의 1종 이상의 VH CDR을 포함하는 두 VH 도메인을 포함하는 단일 도메인 항체를 제공한다.
본 발명의 방법은 또한 포유동물, 바람직하게는 인간 중의 반감기 (예를 들어 혈청 반감기)가 15일 초과, 바람직하게는 20일 초과, 25일 초과, 30일 초과, 35 일 초과, 40일 초과, 45일 초과, 2개월 초과, 3개월 초과, 4개월 초과, 또는 5개월 초과인 항체 또는 이들의 단편의 용도를 포함한다. 포유동물 중의 본 발명의 항체 또는 이들의 단편의 증가된 반감기가 포유동물 중의 상기 항체 또는 항체 단편의 혈청가(serum titer) 증가를 야기하고, 이에 따라 상기 항체 또는 항체 단편의 투여 빈도를 감소시키고(거나) 투여되는 상기 항체 또는 항체 단편의 농도를 감소시킨다. 증가된 생체 내 반감기를 갖는 항체 또는 이들의 단편은 당업자에게 공지된 기술에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어 증가된 생체 내 반감기를 갖는 항체 또는 이들의 단편은 Fc 도메인과 FcRn 수용체 사이의 상호작용에 포함된 것과 동일시되는 아미노산 잔기를 개질함으로써 (예를 들어 치환, 제거 또는 첨가함으로써) 생성될 수 있다 (예를 들어, 본원에서 전체가 참고로 포함되는, 국제 공보 WO 제97/34631호 및 WO 제02/060919호 참조). 증가된 생체 내 반감기를 갖는 항체 또는 이들의 단편은 상기 항체 또는 항체 단편에 중합체 분자, 예를 들어 고분자량 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 부착시킴으로써 생성될 수 있다. PEG는, 상기 항체 또는 항체 단편의 N- 또는 C-말단에의 PEG의 부위-특이적 접합을 통해 또는 리신 잔기 상에 존재하는 엡실론-아미노기를 통해, 다관능성 링커와 함께 또는 다관능성 링커 없이 상기 항체 또는 항체 단편에 부착될 수 있다. 생물학적 활성의 손실을 최소화시키는 선형 또는 분지형 중합체 유도체화가 사용될 수 있다. 접합의 정도는 PEG 분자가 항체에 적절하게 접합되었는가를 확인하기 위해 SDS-PAGE 및 질량 분광계에 의해 자세하게 모니터링될 수 있다. 미반응 PEG는, 예를 들어 크기 배제 또는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 항체-PEG 접합체로부터 분리될 수 있다.
항체, 또는 이들의 단편을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 중에 돌연변이를 도입하기 위해, 예를 들어 아미노산 치환을 생성하는 부위-지정 돌연변이유발 및 PCR-매개 돌연변이유발을 포함하는, 당업자에게 공지된 표준 기술이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 유도체는 원형 항체 또는 이들의 단편에 대해 15개 미만의 아미노산 치환, 10개 미만의 아미노산 치환, 5개 미만의 아미노산 치환, 4개 미만의 아미노산 치환, 3개 미만의 아미노산 치환, 또는 2개 미만의 아미노산 치환을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 유도체는 1종 이상의 예측된 중요하지 않은 아미노산 잔기에서 생성된 보존적 아미노산 치환을 갖는다.
본 발명은 또한 EphA4에 면역특이적으로 결합하고, EphA4를 아고니스트화시키고(거나) 암세포 표현형을 억제하는, 바람직하게는 암세포 중의 노출된 EphA4 에피토프에 결합하고(거나) Koff가 3 X 10-3s-1 미만인 EphA4에 결합하는 항체 또는 이들의 단편을 포함하며, 이 항체 또는 항체 단편은 EphA4 항체의 1종 이상의 CDR의 아미노산 서열 동일성이 45％ 이상, 50％ 이상, 55％ 이상, 60％ 이상, 65％ 이상, 70％ 이상, 75％ 이상, 80％ 이상, 85％ 이상, 90％ 이상, 95％ 이상 또는 99％ 이상인 1종 이상의 CDR의 아미노산 서열을 포함한다. 두 아미노산 서열의 동일성 백분율의 측정은 BLAST 단백질 측정법을 포함하는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 측정될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 scFv 클론 EA44의 하나 이상의 CDR 아미노산 서열과 45％ 이상, 50％ 이상, 55％ 이상, 60％ 이상, 65％ 이상, 70％ 이상, 75％ 이상, 80％ 이상, 85％ 이상, 90％ 이상, 95％ 이상 또는 99％ 이상 동일한 하나 이상의 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 본 발명은 EphA4 아고니스트 항체, EphA4 암세포 표현형 억제 항체 또는 노출된 EphA4 에피토프 항체인 재조합 EphA4 항체 또는 항체 단편을 포함하며, 여기서 항체는 EA44의 가변 중쇄 및 경쇄 서열의 아미노산 서열인 EA44 항체의 가변 경쇄 또는 가변 중쇄의 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다.
또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명은 EA44 항체의 가변 경쇄 및(또는) 가변 중쇄의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 여섯개 모두의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는, EphA4 효능성 항체, EphA4 암세포 표현형 억제 항체 또는 노출된 EphA4 에피토프 항체인 EphA4 항체 또는 항체 단편을 포함한다.
5.1.1
항체 접합체
본 발명은 이종 물질에 재조합적으로 융합되거나 또는 화학적으로 접합된 (공유결합 및 비공유결합 접합체 둘 다를 포함) 항체 또는 그의 단편 (또는 다른 치료제, 예컨대 EphA4 리간드 및 그의 EphA4-관련 단편)의 용도를 포함한다. 이종 물질은 폴리펩티드 (또는 그의 일부분, 바람직하게는 10개 이상, 20개 이상, 30개 이상, 40개 이상, 50개 이상, 60개 이상, 70개 이상, 80개 이상, 90개 이상 또는 100개 이상의 아미노산의 폴리펩티드에 대해), 핵산, 소분자 (1000 달톤 미만), 또는 무기 또는 유기 화합물일 수 있다. 융합은 반드시 직접적일 필요는 없으며, 링커 서열을 통해 일어날 수 있다. 이종 물질에 융합되거나 접합된 항체는 생체내에서 당업계에 공지된 방법을 이용하여 장애의 진행을 검출, 치료, 관리 또는 모니터 링하는데 사용할 수 있다. 예를 들어 그 전체가 본원에 참고로 포함된 국제 공보 WO 93/21232; EP 439,095; 문헌 [Naramura et al., 1994, Immunol. Lett. 39:91-99]; 미국 특허 제5,474,981호; 문헌 [Gillies et al., 1992, PNAS 89:1428-1432]; 및 [Fell et al., 1991, J. Immunol. 146:2446-2452]을 참고한다. 특정 실시양태에서, 검출, 치료, 관리 또는 모니터링되는 장애는 EphA4를 과발현하는 악성 암이다. 다른 실시양태에서, 검출, 치료, 관리 또는 모니터링되는 장애는 EphA4를 과발현하는 전암성 암이다. 특정 실시양태에서, 전암성 암은 고등급의 전립선 상피 신생물 (PIN), 유방 관상피내암종, 또는 화합물 네비(nevi)이다.
본 발명은 추가로 항체 단편에 융합되거나 접합된 이종 물질을 포함하는 조성물을 포함한다. 예를 들어, 이종 폴리펩티드는 Fab 단편, Fd 단편, Fv 단편, F(ab)2 단편, 또는 그의 일부분에 융합되거나 접합될 수 있다. 폴리펩티드를 항체 부분에 융합시키거나 접합시키는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,336,603호, 동 제5,622,929호, 동 제5,359,046호, 동 제5,349,053호, 동 제5,447,851호 및 동 제5,112,946호; EP 307,434; EP 367,166; 국제 공보 번호 WO 96/04388 및 WO 91/06570; 문헌 [Ashkenazi et al., 1991, PNAS 88:10535-10539]; [Zheng et al., 1995, J. Immunol. 154:5590-5600]; 및 [Vil et al., 1992, PNAS 89:11337-11341] (상기 문헌은 그 전체가 참고로 포함됨)을 참조한다.
추가의 융합 단백질은 유전자-셔플링, 모티프-셔플링, 엑손-셔플링 및(또는) 코돈-셔플링 (집합적으로 "DNA 셔플링"으로 나타냄)의 기술을 통해 생성시킬 수 있 다. DNA 셔플링을 사용하여 본 발명의 항체 또는 그의 단편 (예를 들어, 더 높은 친화도 및 더 낮은 해리율을 갖는 항체 또는 그의 단편)의 활성을 변화시킬 수 있다. 일반적으로, 미국 특허 제5,605,793호; 제5,811,238호; 제5,830,721호; 제5,834,252호; 및 제5,837,458호, 및 문헌 [Patten et al., 1997, Curr. Opinion Biotechnol. 8:724-33]; [Harayama, 1998, Trends Biotechnol. 16:76]; [Hansson, et al., 1999, J. Mol. Biol. 287:265]; 및 [Lorenzo and Blasco, 1998, BioTechniques 24:308] (이들 특허 및 간행물 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)을 참조한다. 항체 또는 그의 단편, 즉 코딩된 항체 또는 그의 단편은 에러-프론(error-prone) PCR, 랜덤 뉴클레오티드 삽입 또는 다른 방법에 의한 랜덤 돌연변이 유발시킨 다음 재조합하여 변경시킬 수 있다. 이들의 일부가 EphA4에 면역특이적으로 결합한 항체 또는 항체 단편을 코팅하는 폴리뉴클레오티드의 하나 이상의 부분은 하나 이상의 이종 물질의 하나 이상의 성분, 모티프, 섹션, 부분, 도메인, 단편 등과 재조합할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 항체 또는 그의 단편 또는 변이체는 마커 서열, 예컨대 펩티드에 접합시켜 정제를 촉진시킨다. 바람직한 실시양태에서, 마커 아미노산 서열은 다른 것들 (이들 대부분은 상업적으로 입수 가능함) 중 pQE 벡터 (미국 91311 캘리포니아주 채츠워스 에톤 애비뉴 9259 소재의 퀴아젠, 인크(QIAGEN, Inc.))에 제공된 태그와 같은 헥사-히스티딘 펩티드이다. 문헌 [Gentz et al., 1989, PNAS 86:821]에 기재된 바와 같이, 예를 들어 헥사-히스티딘은 융합 단백질의 편리한 정제를 제공한다. 정제에 유용한 다른 펩티드 태그는 인플루엔자 헤마 글루티닌 단백질 (문헌 [Wilson et al., 1984, Cell 37:767])로부터 유도된 에피토프에 상응하는 헤마글루티닌 "HA" 태그, 및 "플래그" 태그를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 항체 또는 그의 단편 또는 변이체는 진단용 또는 검출용 제제에 접합되어 있다. 상기 항체는 임상적 시험 절차 (예컨대, 특정 치료법의 효능을 측정하는 것)의 일부로서 암의 발병 또는 진행을 모니터링하거나 예측하는데 유용할 수 있다. 또한, 상기 항체는 전암성 암 (예를 들어, 고등급의 전립선 상피 신생물 (PIN), 유방 관상피내암종, 또는 화합물 모반)의 발병 또는 진행을 모니터링하거나 예측하는데 유용할 수 있다. 한 실시양태에서, 노출된 EphA4 에피토프 항체는 진단용 또는 검출용 제제에 접합된다.
이러한 진단 및 검출은 항체를 각종 효소, 예컨대 이에 한정되지 않는 호스라디쉬 퍼옥시다제, 알칼리 포스파타제, 베타-갈락토시다제 또는 아세틸콜린스테라제; 보조 분자군, 예컨대 이에 한정되지 않는 스트렙타비딘/비오틴 및 아비딘/비오틴; 형광 물질, 예컨대 이에 한정되지 않는 움벨리페론, 플루오레신, 플루오레신 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레신, 단실 클로라이드 또는 피코에리트린; 발광 물질, 예컨대 이에 한정되지 않는 루미놀; 생발광 물질, 예컨대 이에 한정되지 않는 루시페라제, 루시페린 및 애큐오린; 방사성 물질, 예컨대 이에 한정되지 않는 비스무트 (213Bi), 탄소 (14C), 크롬 (51Cr), 코발트 (57Co), 불소 (18F), 가돌리늄 (153Gd, 159Gd), 갈륨 (68Ga, 67Ga), 게르마늄 (68Ge), 홀 뮴 (166Ho), 인듐 (115In, 113In, 112In, 111In), 요오드 (131I, 125I, 123I, 121I), 란타듐 (140La), 루테늄 (177Lu), 망간 (54Mn), 몰리브덴 (99Mo), 팔라듐 (103Pd), 인 (32P), 프라세오디뮴 (142Pr), 프로메튬 (149Pm), 레늄 (186Re, 188Re), 로듐 (105rh), 루테뮴 (97Ru), 사마륨 (153Sm), 스칸듐 (47Sc), 셀레늄 (75Se), 스트론튬 (85Sr), 황 (35S), 테크네튬 (99Tc), 탈륨 (201Ti), 주석 (113Sn, 117Sn), 삼중수소 (3H), 크세논 (133Xe), 이테르븀 (169Yb, 175Yb), 이트륨 (90Y), 아연 (65Zn); 각종 양전자 방출 단층 찰영에 사용하는 양전자 방출 물질 및 비방사성 상자성 금속 이온을 비롯한 검출가능 물질과 커플링시킴으로써 수행할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 항체 또는 그의 단편 또는 변이체는 치료제, 예컨대 세포독소, 예를 들어 세포증식 억제제 또는 세포파괴제, 치료제 또는 방사성 금속 이온, 예를 들어 알파 방사체에 접합된다. 세포독소 또는 세포독성제는 세포에 해로운 임의의 제제를 포함한다. 예로는 파클리탁셀, 시토칼라신 B, 그래미시딘 D, 브롬산에티듐, 에메틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜히친, 독소루비신, 다우노루비신, 디히드록시 아트라신 디온, 미톡산트론, 미트라마이신, 액티노마이신 D, 1-데히드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 요오도카인, 프로프라놀로, 퓨로마이신, 에피루비신 및 시클로포스프아미드 및 그의 유사체 또는 동족체를 포함한다. 치료제로는 항대사물질 (예를 들어, 메토트렉세이트, 6-메르캅토푸린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 5-플루오로우라실 데카르바진), 알킬화제 (예를 들어, 메클로레트아민, 티오에파 클로람부실, 멜팔란, 카르무스틴 (BCNU) 및 로무스틴 (CCNU), 시클로토스프아미드, 부술판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C 및 시스티클로로디아민 플라티늄 (II) (DDP) 시스플라틴), 안트라시클린 (예를 들어, 다우노루비신 (이전에는 다우노마이신) 및 독소루비신), 항생제 (예를 들어, 댁티노마이신 (이전에는 액티노마이신), 블레오마이신, 미트라마이신 및 안트라마이신 (AMC)), 및 항유사분열제 (예를 들어, 빈크리스틴 및 빈블라스틴)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 항체 또는 그의 단편 또는 변이체는 주어진 생물학적 반응을 변화시키는 치료제 또는 약물 잔기에 접합된다. 치료제 또는 약물 잔기는 전형적인 화학 치료제로 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 예를 들어, 약물 잔기는 목적하는 생활성을 갖는 단백질 또는 폴리펩티드일 수 있다. 상기 단백질로는 예를 들어 독소, 예컨대 아브린, 리신 A, 슈도모나스 외독소, 콜레라 독소 또는 디프테리아 독소; 단백질, 예컨대 종양 괴사 인자, α-인터페론, β-인터페론, 신경 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자, 조직 플라즈미노겐 활성자, 세포자멸제, 예를 들어 TNF-α, TNF-β, AIM I (국제 공보 번호 WO 97/33899 참조), AIM II (국제 공보 번호 WO 97/34911 참조), Fas 리간드 (문헌 [Takahashi et al., 1994, J. Iminunol., 6: 1567]) 및 VEGI (국제 공보 번호 WO 99/23105), 혈전제 또는 항혈관형성제, 예를 들어, 앤지오스타틴 또는 엔도스타틴; 또는 생물학적 반응 조절제, 예컨대 림포카인 (예를 들어, 인터루킨-1 ("IL-1"), 인터루킨-2 ("IL-2"), 인터루킨-6 ("IL-6"), 과립구 대식세포 집락 자극 인자 ("GM-CSF") 및 과립구 집락 자극 인자 ("G-CSF") ), 또는 성장 인자 (예를 들어, 성장 호르몬 ("GH"))를 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 항체 또는 그의 단편 또는 변이체는 치료제, 예컨대 방사성금속 이온을 접합시키는데 유용한 방사성 물질 또는 거대고리 킬레이트제 (방사성 물질의 예에 대해서는 상기 참조)에 접합된다. 특정 실시양태에서, 거대고리 킬레이트제는 링커 분자를 통해 항체에 부착될 수 있는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-N,N',N",N"-테트라아세트산 (DOTA)이다. 상기 링커 분자는 통상적으로 당업계에 공지되어 있으며, 이들 각 전체가 참고로 포함되는 문헌 [Denardo et al., 1998, Clin Cancers. 4:2483-90]; [Peterson et al., 1999, Bioconjug. Chem. 10:553]; 및 [Zimmerman et al., 1999, Nucl. Med. Biol. 26:943-50]에 기재되어 있다.
특정 실시양태에서, 접합된 항체는 바람직하게는 암세포에 노출되었으나 비-암세포에는 노출되지 않은 EphA4 에피토프를 결합시킨 EphA4 항체 (즉, 노출된 EphA4 에피토프 항체)이다. 또 다른 특정 실시양태에서, 접합된 항체는 EA2는 아니다. 추가의 실시양태에서, 접합된 항체는 EA44 항체의 가변 경쇄 또는 가변 중쇄를 포함한다.
치료 잔기를 항체에 접합시키는 기술은 익히 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 [Arnon et al., "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985)]; [Hellstrom et al.,"Antibodies For Drug Delivery", in Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987)]; [Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review", in Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985)]; ["Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin et al. (eds.), pp. 303-16 (Academic Press 1985)], 및 [Thorpe et al., 1982, Immunol. Rev. 62:119-58]를 참조한다. 항체를 폴리펩티드 잔기와 융합시키거나 접합시키는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,336,603호, 동 제5,622,929호, 동 제5,359,046호, 동 제5,349,053호, 동 제5,447,851호 및 동 제5,112,946호; EP 307,434; EP 367,166; 국제 공보 번호 WO 96/04388 및 WO 91/06570; 문헌 [Ashkenazi et al., 1991, PNAS 88:10535-10539]; [Zheng et al., 1995, J. Immunol. 154:5590-5600]; 및 [Vil et al., 1992, PNAS 89:11337-11341]를 참조한다. 항체의 잔기와의 융합은 반드시 직접적일 필요는 없지만, 링커 서열을 통해 일어날 수 있다. 상기 링커 분자는 통상적으로 당업계에 공지되어 있으며, 이들 각 전체가 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Denardo et al., 1998, Clin Cancer Res. 4:2483-90]; [Peterson et al., 1999, Bioconjug. Chem. 10:553]; [Zimmerman et al., 1999, Nucl. Med. Biol. 26:943-50]; [Garnett, 2002, Adv. Drug Deliv. Rev. 53:171-216]에 기재되어 있다.
별도로, 항체를 제2 항체에 접합시켜 세갈(Segal)의 미국 특허 제4,676,980호 (이는 전체가 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같이 항체 이종접합체를 형성시킬 수 있다.
항체는 또한 특히 표적 항원의 면역 분석 또는 정제에 유용한 고체 지지체에 부착될 수 있다. 상기 고체 지지체로는 유리, 셀룰로스, 폴리아크릴아미드, 나일론, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드 또는 폴리프로필렌을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
5.1.2
항체 생성 방법
항체 또는 그의 단편은 항체 합성으로 당업게에 공지된 임의의 방법, 특히, 화학 합성 또는 바람직하게는 재조합 발현 기술로 제조할 수 있다.
모노클로날 항체는 하이브리도마, 재조합, 및 파지 디스플레이 기술, 또는 그의 조합을 포함하는 당업계에 알려져 있는 매우 다양한 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 예컨대, 모노클로날 항체는 당업계에 알려져 있고, 예컨대, 문헌 [Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988)]; [Hammerling, et al., in: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N. Y. , 1981)] (상기 문헌들은 그 전체가 본원에서 참고로 인용됨)에 교시되어 있는 기술을 포함하는 하이브리도마 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 본원에서 사용하는 "모노클로날 항체"란 용어는 하이브리도마 기술을 통해 제조된 항체에 한정되지는 않는다. "모노클로날 항체"란 용어는, 진핵, 원핵 또는 파이지 클론을 포함하는 단일 클론으로부터 유래되는 항체를 의미하며, 제조 방법을 의미하지 않는다.
하이브리도마 기술을 사용하는 특정 항체의 생산 및 스크리닝 방법은 통상적이며 당업계에 널리 알려져 있다. 간단하게 설명하면, 마우스는 EphA4 (그의 전단 단백질 또는 도메인, 예컨대 세포외 도메인)로 면역화될 수 있고, 면역 반응이 검출되는 즉시, 예컨대, 마우스 혈청에서 EphA4에 특이적인 항체가 검출되는 즉시, 마우스의 비장을 수확하고 비장 세포를 단리한다. 그 후, 비장 세포를 잘 알려져 있는 기술로 골수종 세포, 예컨대, ATCC로부터 입수가능한 세포주 SP20으로부터의 세포에 융합한다. 하이브리도마는 제한 희석에 의해 선별하고, 클론화한다. 그 후, 하이브리도마 클론을 본 발명의 폴리펩티드와 결합할 수 있는 항체를 분비하는 세포에 대해 당업계에 알려져 있는 방법으로 검정한다. 마우스를 양성 하이브리도마 클론으로 면역화함으로써 일반적으로 고수준의 항체를 함유하는 복수액을 생산할 수 있다.
따라서, 모노클로날 항체는 본 발명의 항체를 분비하는 하이브리도마 세포를 배양함으로써 생산할 수 있으며, 여기서 바람직하게는 하이브리도마는 EphA4 또는 그의 단편으로 면역화한 마우스로부터 단리한 비장 세포를 골수종 세포와 융합한 후에, EphA4와 결합할 수 있는 항체를 분비하는 하이브리도마 클론에 대한 융합으로부터 얻은 하이브리도마를 스크리닝함으로써 생산한다.
특정 EphA4 에피토프를 인식하는 항체 단편은 당업자에게 공지된 임의의 기 술로 생성될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 Fab 및 F(ab')2 단편은 파파인 (Fab 단편 생성) 또는 펩신 (F(ab')2 단편 생성)과 같은 효소를 사용하여, 이뮤노글로불린 분자의 단백질가수분해 절단으로 생성될 수 있다. F(ab')2 단편은 가변 영역, 경쇄 불변 영역 및 중쇄의 CH1 도메인을 함유한다. 또한, 본 발명의 항체는 당업계에 공지된 다양한 파지 디스플레이법으로 생성될 수도 있다.
파지 디스플레이법에서는, 기능적 항체 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 갖는 파지 입자 표면에 기능적 항체 도메인이 디스플레이된다. 특히, VH 및 VL 도메인을 코딩하는 DNA 서열은 동물 cDNA 라이브러리 (예를 들어, 림프계 조직의 인간 또는 쥐 cDNA 라이브러리)로부터 증폭된다. VH 및 VL 도메인을 코딩하는 DNA는 scFv 링커와 함께 PCR로 재조합되어 파지미드 벡터 (예컨대, pCANTAB6 또는 pComb3HSS)내로 클로닝된다. 이 벡터를 이. 콜라이 내로 전기천공하고, 이 이. 콜라이를 헬퍼 파지로 감염시킨다. 이들 방법에서 사용된 파지는 fd 및 M13을 포함하는 전형적인 섬유상 파지이고, VH 및 VL 도메인은 일반적으로 파지 유전자 III 또는 유전자 VIII과 재조합적으로 융합된다. 목적 EphA4 에피토프에 결합하는 항원 결합 도메인을 발현하는 파지는 표지된 항원 또는 고체 표면이나 비드에 결합 또는 포획된 항원으로 선택 또는 확인할 수 있다. 본 발명의 항체를 제조하기 위해 사용될 수 있는 파지 디스플레이법의 예에는 문헌 [Brinkman et al., 1995, J. Immunol. Methods 182: 41-50]; [Ames et al., 1995, J. Immunol. Methods 184: 177]; [Kettleborough et al., 1994, Eur. J. Immunol. 24: 952-958]; [Persic et al., 1997, Gene 187:9]; [Burton et al., 1994, Advances in Immunology 57: 191- 280], 국제 출원 PCT/GB91/01134; 국제 공개 번호 WO 90/02809, WO 91/10737, WO 92/01047, WO 92/18619, WO 93/11236, WO 95/15982, WO 95/20401, 및 W0 97/13844), 및 미국 특허 제5,698,426호, 동 제5,223,409호, 동 제5,403,484호, 동 제5,580,717호, 동 제5,427,908호, 동 제5,750,753호, 동 제5,821,047호, 동 제5,571,698호, 동 제5,427,908호, 동 제5,516,637호, 동 제5,780,225호, 동 제5,658,727호, 동 제5,733,743호 및 동 제5,969,108호에 개시된 방법이 포함되며, 이들 문헌 전문을 각각 본 명세서에 참고문헌으로서 포함한다.
파지는 특히 EphA4의 세포외 도메인에 결합하는 EphA4 결합을 스크리닝할 수 있다. 작용 EphA4 활성 (예컨대, EphA4 인산화 증가, EphA4 수준 저하) 또는 암세포 표현형 억제 활성 (예컨대, 반고형 한천에서의 콜로니 형성 또는 3차원 기저막 또는 세포외 매트릭스 시료, 예컨대 MATRIGEL(상표명)에서의 관상 망상구조 형성의 감소) 또는 암세포에 노출된 EphA4 에피토프에는 우선적으로 결합하지만 비-암세포에 노출된 EphA4 에피토피프에는 결합하지 않는 것 (예컨대, 세포-세포 접촉에서 리란드에 결합된 EphA4에는 빈약하게 결합하는 반면 리간드에 결합되지 않거나 또는 세포-세포 접촉에서 EphA4에 잘 결합하는 것)을 스크리닝할 수도 있다.
상기 참고문헌에 기재된 바와 같이, 파지 선별 후, 파지로부터의 항체 코딩 영역을 단리하고, 인간 항체, 또는 임의의 다른 목적하는 항원 결합 단편을 포함하는 온전한 항체를 생산하는데 사용되고, 임의의 목적하는 숙주, 예를 들어 하기 기술하는 바와 같은 포유동물 세포, 곤충 세포, 식물 세포, 효모, 및 박테리아를 포함하는 숙주에서 발현될 수 있다. Fab, Fab' 및 F(ab')2 단편을 재조합적으로 제 조하는 기술 또한 국제 공개 번호 WO 92/22324; 문헌 [Mullinax et al., 1992, BioTechniques 12 :864]; [Sawai et al., 1995, AJRI 34:26-34] 및 [Better et al., 1988, Science 240:1041] (상기 참고문헌 전문을 본 명세서에 참고로 도입)에 개시된 바와 같은 당업자에게 공지된 방법을 이용할 수 있다.
온전한 항체를 제조하기 위하여, VH 또는 VL 뉴클레오티드 서열, 제한효소 부위, 및 제한효소 부위를 보호하기 위한 플랭킹 서열을 포함하는 PCR 프라이머를 이용하여 scFv 클론 내 VH 또는 VL 서열을 증폭시킬 수 있다. 당업자에게 공지인 클로닝 기술을 이용하여, PCR 증폭된 VH 도메인은 예를 들어 인간 감마 4 불변영역과 같은 VH 불변 영역을 발현시키는 벡터내로 클로닝시킬 수 있고, PCR 증폭된 VL 도메인은 인간 카파 또는 람다 불변 영역과 같은 VL 불변 영역을 발현시키는 벡터내로 클로닝될 수 있다. 바람직하게는, VH 또는 VL 도메인을 발현시키기 위한 벡터에는 EF-1α프로모터, 분비 신호, 가변 도메인에 대한 클로닝 부위, 불변 도메인, 및 네오마이신과 같은 선택적 마커를 포함한다. VH 및 VL 도메인은 또한 필요한 불변 영역을 발현시키는 하나의 벡터내로 클로닝될 수 있다. 그 다음, 당업자에게 공지인 기술을 이용하여 상기 중쇄 전환(conversion) 벡터 및 경쇄 전환 벡터로 세포주를 공동 형질감염시켜 전장 항체 (예, IgG)를 발현하는 안정하거나 또는 일시적인 세포주를 생산한다.
인간 중의 항체의 생체내 사용 및 시험관내 검출 분석을 포함하는 일부 사용을 위해 인간 또는 키메라 항체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 완전 인간 항체가 인간을 대상으로 하는 치료 처리에 특히 바람직하다. 인간 항체는, 상기 기 술한 바와 같이 인간 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 항체 라이브러리를 이용하는 파지 디스플레이법을 포함하는 당업계에 공지된 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 또한 미국 특허 제4,444,887호 및 동 제4,716,111호; 및 국제 공개 WO 98/46645, WO 98/50433, WO 98/24893, W0 98/16654, WO 96/34096, WO 96/33735, 및 WO91/10741을 참고하며, 그 전문을 본원에 참고로 도입한다.
인간 항체는 또한 기능적인 내인성 이뮤노글로불린을 발현할 수 없고 인간 이뮤노글로불린 유전자를 발현할 수 있는 트랜스제닉 마우스를 이용하여 제조할 수도 있다. 예를 들어, 인간 중쇄 및 경쇄 이뮤노글로불린 유전자 복합체는 랜덤하게 또는 상동성 재조합에 의해 마우스 배아 줄기 세포로 도입될 수 있다. 별법으로, 인간 중쇄 및 경쇄 유전자 이외에도, 인간 가변 영역, 불변 영역, 및 다양성 영역이 마우스 배아 줄기 세포에 도입될 수 있다. 마우스 중쇄 및 경쇄 이뮤노글로불린 유전자는 인간 이뮤노글로불린 좌위가 상동성 재조합으로 도입됨과 동시에 또는 별도로 비기능적이 될 수 있다. 특히, JH 영역의 동종접합 결실(homozygous deletion)은 내인성 항체 생산을 억제한다. 변형된 배아 줄기 세포를 증식시키고, 미분화세포에 미세주사하여 키메라 마우스를 제조한다. 그 다음, 키메라 마우스를 번식시켜 인간 항체를 발현하는 동종 자손을 생산한다. 통상적인 방식으로 트랜스제닉 마우스를 선택된 항원, 예를 들어 본 발명의 폴리펩티드 모두 또는 일 부분으로 면역화시킨다. 항원에 결합하는 모노클로날 항체는 면역화된 트랜스제닉 마우스로부터 통상적인 하이브리도마 기술로 얻을 수 있다. 트랜스제닉 마우스가 갖고 있는 인간 이뮤노글로불린 트랜스유전자는 B 세포 분화 도중에 재배열하고, 이후에 클래스 변환 및 체세포 돌연변이를 거친다. 따라서, 이러한 기술을 이용하여, 치료적으로 유용한 IgG, IgA, IgM 및 IgE 항체를 생산할 수 있다. 인간 항체 제조에 대한 기술을 리뷰하기 위해 문헌 [Lonberg and Huszar (1995, Int. Rev. Immunol. 13:65-93)]을 참조한다. 인간 항체 및 인간 모노클로날 항체 생산 기술 및 이러한 항체 생산 프로토콜에 대한 상세한 논의는 예를 들어 국제 공개번호 WO 98/24893, WO 96/34096, 및 WO 96/33735; 및 미국 특허 제5,413,923호, 동 제5,625,126호, 동 제5,633,425호, 동 제5,569,825호, 동 제5,661,016호, 동 제5,545,806호, 동 제5,814,318호, 및 동 제5,939,598호를 참조하며, 이들 문헌 전문을 본 명세서에 참고로 도입한다. 또한 아브제닉스(Abgenix, Inc.; 미국 캘리포니아 프리몬트 소재) 및 메다렉스(Mederex; 미국 뉴저지주 프린스톤 소재)와 같은 회사가 상기한 바와 유사한 기술을 이용하여 선택된 항원에 결합하는 인간 항체를 제공하는데 관여할 수 있다.
키메라 항체는 항체의 상이한 부위들이 상이한 이뮤노글로불린 분자들, 예컨대 비-인간 항체 및 인간 이뮤노글로불린 불변 영역으로부터 유도된 가변성 영역을 갖는 항체로부터 유도된 분자이다. 키메라 항체를 생산하는 방법은 공지이다 (예를 들어, 문헌 [Morrison, 1985, Science 229:1202]; [Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214]; [Gillies et al., 1989, J. Immunol. Methods 125:191-202] 및 미국 특허 제5,807,715호, 동 제4,816,567호, 및 동 제4,816,397호를 참조하며, 그 전문을 본원에 참고로 도입함). 비-인간 종으로부터의 하나 이상의 CDR 및 인 간 이뮤노글로불린 분자로부터의 프레임워크 영역을 포함하는 키메라 항체는 예를 들어, CDR-그래프팅 (EP 239,400; 국제 공개 WO 91/09967; 및 미국 특허 제5,225,539호, 동 제5,530,101호, 및 동 제5,585,089호), 베니어링(veneering) 또는 리서피싱(resurfacing) (EP 592,106 및 EP 519,596; 문헌 [Padlan, 1991, Molecular Immunology 28(4/5): 489-498]; [Studnicka et al., 1994, Protein Engineering 7:805]; 및 [Roguska et al., 1994, PNAS 91: 969]), 및 체인 셔플링(chain shuffling)을 포함하는 당업계에 공지된 각종 기술을 사용하여 생산할 수 있다.
종종, 프레임워크 영역 중의 프레임워크 잔기는 항원 결합을 변경시키는, 바람직하게는 개선하는 CDR 공여자 항체로부터의 상응하는 잔기로 치환될 것이다. 이들 프레임워크 치환은 당업계에 잘 공지된 방법, 예컨대 항원 결합에 중요한 프레임워크 잔기를 확인하기 위한 CDR 및 프레임워크 잔기 간의 상호작용의 모델링 및 특정 위치에서의 특이한 프레임워크 잔기를 확인하기 위한 서열 비교에 의해 확인한다 (예컨대, 미국 특허 제5,585,089호; 및 문헌 [Riechmann et al., 1988, Nature 332: 323]을 참조하며, 이들 문헌 전문을 본 명세서에 참고로 도입함).
인간화 항체는 예정된 항원에 결합할 수 있고 인간 면역글로불린의 아미노산 서열을 실질적으로 가지는 프레임워크 영역 및 비인간 이뮤노글로불린의 아미노산 서열을 실질적으로 가지는 CDR을 포함하는 항체 또는 그의 변이체 또는 그의 단편이다. 인간화 항체는 모든 또는 실질적으로 모든 CDR 영역이 비인간 이뮤노글로불린 (즉, 공여체 항체)의 CDR 영역에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 프레임 워크 영역이 인간 이뮤노글로불린 공통 서열의 프레임워크 영역인 하나 이상의, 전형적으로는 두 개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함한다. 바람직하게는, 인간화 항체는 또한 이뮤노글로불린 불변 영역 (Fc), 전형적으로는 인간 이뮤노글로불린의 불변 영역의 적어도 일부를 포함한다. 통상적으로, 항체는 경쇄 뿐만 아니라, 중쇄의 적어도 가변 도메인을 둘 다 함유할 것이다. 항체는 또한 중쇄의 CH1, 힌지, CH2, CH3, 및 CH4 영역을 포함할 수 있다. 인간화 항체는 IgM, IgG, IgD, IgA 및 IgE, 및 임의의 이소형, 예컨대 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 비롯한 이뮤노글로불린의 임의의 부류로부터 선택될 수 있다. 통상적으로 불변 도메인은 인간화 항체가 세포독성 활성을 나타내는 것이 바람직한 보체 고정 불변 도메인이고, 상기 부류는 전형적으로 IgG1 부류이다. 이러한 세포독성 활성이 바람직하지 않을 경우에는, 불변 도메인은 IgG2 부류일 수 있다. 인간화 항체는 하나 이상의 부류 또는 이소형으로부터의 서열을 포함할 수 있고, 특정한 불변 도메인을 선택하여 목적하는 이펙터 기능을 최적화하는 것은 당업자의 통상적인 기술에 속한다. 인간화 항체의 프레임워크 및 CDR 영역이 부모 서열에 정확하게 상응할 필요는 없다. 예를 들어, 공여체 CDR 또는 공통 프레임워크가 하나 이상의 잔기에서 치환, 삽입 또는 결실에 의해 돌열변이를 일으켜 그 부위에서의 CDR 또는 프레임워크 잔기가 공통 또는 수입된 항체에 상응하지 않을 수 있다. 그러나, 이러한 돌연변이는 광범위한 것은 아닐 것이다. 통상적으로, 인간화 항체 잔기의 75％ 이상, 보다 자주 90％, 가장 바람직하게는 95％ 이상이 부모 프레임워크 영역 (FR) 및 CDR 서열에 상응할 것이다. 인간화 항체는 CDR-그래프팅 (유럽 특허 제239,400호; 국제 공개 번호 WO 91/09967; 및 미국 특허 제5,225,539호, 동 제5,530,101호, 및 동 제5,585,089호), 베니어링(veneering) 또는 리서페이싱(resurfacing) (유럽 특허 제592,106호 및 동 제519,596호; 문헌 [Padlan, 1991, Molecular Immunology 28(4/5): 489-498]; 문헌 [Studnicka et al., 1994, Protein Engineering 7(6): 805-814]; 및 문헌 [Roguska et al., 1994, PNAS 91:969-973]), 체인 셔플링(chain shuffling) (미국 특허 제5,565,332호) 및 예를 들어, 미국 특허 제6,407,213호, 동 제5,766,886호, 동 제5,585,089호, 국제 공개 번호 WO9317105, 문헌 [Tan et al., 2002, J. Immunol . 169: 1119-25], 문헌 [Caldas et al., 2000, Protein Eng . 13:353-60], 문헌 [Morea et al., 2000, Methods 20:267-79], 문헌 [Baca et al., 1997, J. Biol . Chem. 272:10678-84], 문헌 [Roguska et al., 1996, Protein Eng . 9:895-904], 문헌 [Couto et al., 1995, Cancer Res. 55 (23 supp): 5973s-5977s], 문헌 [Couto et al., 1995, Cancer Res. 55:1717-22], 문헌 [Sandhu, 1994, Gene 150:409-10], 문헌 [Pedersen et al., 1994, J. Mol . Biol . 235:959-73], 문헌 [Jones et al., 1986, Nature 321:522-525], 문헌 [Riechmann et al., 1988, Nature 332: 323], 및 문헌 [Presta, 1992, Curr . Op. Struct . Biol . 2:593-596]에 개시된 기술을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는 당업계에 공지되어 있는 다수의 기술을 사용하여 생산할 수 있다. 종종, 프레임워크 영역에서 프레임워크 잔기는 CDR 공여체 항체로부터의 상응하는 잔기로 치환되어 항원 결합을 변경, 바람직하게는 개선할 수 있다. 이러한 프레임워크 치환은 당업계에 널리 공지된 방법, 예를 들면 CDR과 프레임워 크 잔기의 상호작용을 모델링하여 항원 결합에 중요한 프레임워크 잔기를 확인하고 서열 비교에 의해 특정 위치에서의 비정상적인 프레임워크 잔기를 확인함으로써 밝혀진다 (예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 인용되는, 퀸(Queen) 등의 미국 특허 제5,585,089호; 및 문헌 [Riechmann et al., 1988, Nature 332:323] 참조).
추가로, 본 발명의 항체는 이번에는 당업계에 널리 공지된 기술을 사용하여 항-이디오타입을 생성하는 데 사용될 수 있다 (예를 들면, 문헌 [Greenspan ＆ Bona, 1989, FASEB J. 7:437-444] 및 문헌 [Nissinoff, 1991, J. Immunol . 147:2429-2438] 참조). 본 발명은 본 발명의 항체 또는 그의 단편을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드의 사용을 포함하는 방법을 제공한다.
5.1.3
항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드
본 발명의 방법은 또한 매우 엄격하거나, 중간 정도로 또는 낮은 엄격한 혼성화 조건하에서, 예를 들면 상기에서 정의된 바와 같이, 본 발명의 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
상기 폴리뉴클레오티드는 당업계에 공지인 임의의 방법으로 얻어서 그의 뉴클레오티드 서열을 결정할 수 있다. 항체의 아미노산 서열이 공지된 것이므로, 이들 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 당업계에 널리 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 즉, 특정 아미노산을 코딩하는 것으로 알려진 뉴클레오티드 코돈을 본 발명의 항체 또는 그의 단편을 코딩하는 핵산을 제조하는 그러한 방법으로 조립한다. 항체를 코딩하는 이러한 폴리뉴클레오티드는 화학적으로 합성된 올리고 뉴클레오티드로부터 조립될 수 있고 (예를 들어, 문헌 [Kutmeier et al., 1994, BioTechniques 17: 242]에 개시된 바와 같이), 이는 요약하면, 항체를 코딩하는 서열의 일부를 함유하는 중첩 올리고뉴클레오티드를 합성하고, 이들 올리고뉴클레오티드를 어닐링 및 라이게이션 한 후, 라이게이션된 올리고뉴클레오티드를 PCR을 이용하여 증폭시키는 것을 포함한다.
별법으로, 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 적합한 기원으로부터의 핵산으로부터 생성될 수도 있다. 특정 항체를 코딩하는 핵산을 함유하는 클론이 이용가능하지 않지만, 항체 분자의 서열이 공지된 것인 경우에는, 그 이뮤노글로불린을 코딩하는 핵산을 화학적으로 합성하거나 또는 적합한 기원 (예를 들어, 항체 cDNA 라이브러리 또는 예를 들어, 본 발명의 항체를 발현하는 것으로 선택된 하이브리도마 세포와 같은 항체를 발현하는 조직 또는 세포로부터 제조된 cDNA 라이브러리, 또는 이로부터 단리된 핵산, 바람직하게는 poly A+ RNA)으로부터 상기 서열의 3' 및 5' 말단에 혼성화 가능한 합성 프라이머를 사용하는 PCR 증폭에 의해 또는 특정 유전자 서열에 특이적인 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용한 클로닝에 의해 상기 항체를 코딩하는 cDNA 라이브러리로부터의 cDNA 클론을 확인함으로써 얻을 수 있다. PCR에 의해 제조된 증폭된 핵산은 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 복제가능한 클로닝 벡터내로 클로닝될 수 있다.
일단 항체의 뉴클레오티드 서열이 밝혀지면, 항체의 뉴클레오티드 서열을 당업계에 널리 공지된 뉴클레오티드 서열 조작 방법, 예를 들면 재조합 DNA 기술, 부위 지정 돌연변이유발, PCR, 등 (예를 들어, 문헌 [Sambrook et al., 1990, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2d Ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY] 및 문헌 [Ausubel et al., eds., 1998, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley ＆ Sons, NY] 참조, 이들 모두 그 전문이 본원에 참조로 인용됨)을 사용하여 조작하여, 상이한 아미노산 서열을 가지는, 예를 들면 아미노산 치환, 결실 및(또는) 삽입이 일어난 항체를 제조할 수 있다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 CDR이 통상적인 재조합 DNA 기술을 사용하여 프레임워크 영역내로 삽입된다. 프레임워크 영역은 자연 발생하거나 또는 공통된 프레임워크 영역일 수 있고, 바람직하게는 인간 프레임워크 영역이다 (인간 프레임워크 영역들의 일람으로는 예를 들어, 문헌 [Chothia et al., 1998, J. Mol . Biol. 278:457-479] 참조). 바람직하게는, 프레임워크 영역 및 CDR의 조합으로 제조된 폴리뉴클레오티드는 EphA4에 특이적으로 결합하는 항체를 코딩한다. 바람직하게는, 전술한 바와 같이 하나 이상의 아미노산 치환이 프레임워크 영역내에 이루어질 수 있고, 바람직하게는, 이 아미노산 치환이 항체가 그의 항원에 결합하는 것을 개선시킨다. 부가적으로, 이러한 방법은 하나 이상의 쇄내 디술피드 결합이 결핍된 항체 분자를 제조하기 위하여 쇄내 디술피드 결합에 참여하는 하나 이상의 가변 영역 시스테인 잔기를 아미노산 치환 또는 결실시키는데 사용할 수도 있다. 폴리뉴클레오티드의 기타 다른 변경도 또한 본 발명에 포함되고 당업계의 통상적인 기술 범위에 속한다.
5.1.4.
항체의 재조합 발현
본 발명의 항체, 그의 유도체, 유사체 또는 단편 (예를 들어, 본 발명의 항체의 중쇄 또는 경쇄 또는 그의 단편 또는 본 발명의 단쇄 항체)의 재조합적 발현은 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 함유하는 발현 벡터의 구축을 요한다. 일단 본 발명의 항체 분자, 항체의 경쇄 또는 중쇄, 또는 그의 단편 (필수적이지는 않지만, 바람직하게는 가변 경쇄 또는 가변 중쇄 도메인을 함유)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 얻은 다음, 당업계에 널리 공지된 기술을 사용하여 항체 분자를 생산하는 벡터를 재조합 DNA 기술로 생산할 수 있다. 따라서, 항체 코딩 뉴클레오티드 서열을 함유하는 폴리뉴클레오티드를 발현함으로써 단백질을 제조하는 방법이 본원에 기술되어 있다. 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 항체 코딩 서열 및 적합한 전사 및 번역 조절 신호를 함유하는 발현 벡터를 구축할 수 있다. 이들 방법의 예로는 시험관내 재조합 DNA 기술, 합성 기술, 및 생체내 유전자 재조합 기술이 포함된다. 따라서, 본 발명은 프로모터에 작동가능하게 연결된, 본 발명의 항체 분자, 항체의 중쇄 또는 경쇄, 항체의 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인 또는 그의 단편, 또는 중쇄 또는 경쇄 CDR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 복제가능한 벡터를 제공한다. 이러한 벡터는 항체 분자의 불변 영역을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있고 (예를 들어, 국제 공개 번호 WO 86/05807; 동 WO 89/01036; 및 미국 특허 제5,122,464호 참조), 이 벡터 내로 항체의 가변 도메인을 클로닝하여 전체 중쇄, 전체 경쇄, 또는 전체 중쇄 및 경쇄 둘 다를 발현시킬 수도 있다.
상기 발현 벡터를 통상적인 기술로 숙주 세포로 전달하고, 그 후에 형질감염 된 세포를 통상적인 기술로 배양하여 본 발명의 항체를 생산한다. 따라서, 본 발명은 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된, 본 발명의 항체, 또는 그의 단편, 또는 그의 중쇄 또는 경쇄, 또는 그의 단편, 또는 본 발명의 단쇄 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 함유하는 숙주 세포를 포함한다. 이중쇄 항체의 발현을 위한 바람직한 실시양태에서는, 전체 이뮤노글로불린 분자의 발현을 위하여 중쇄 및 경쇄를 둘 다 코딩하는 벡터들이 후술되어 있는 것처럼 숙주 세포 내에서 동시 발현될 수 있다.
다양한 숙주-발현 벡터 시스템을 사용하여 본 발명의 항체 분자를 발현시킬 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 제5,807,715호 참조). 이러한 숙주-발현 시스템은 관심 코딩 서열을 생산하고 이어서 정제할 수 있는 비히클일 수 있지만, 또한 적합한 뉴클레오티드 코딩 서열로 형질전환 또는 형질감염된 경우 본 발명의 항체 분자를 계내(in situ) 발현시킬 수 있는 세포일 수도 있다. 그 예로는, 항체 코딩 서열을 함유하는 재조합 박테리오파지 DNA, 플라스미드 DNA 또는 코스미드 DNA 발현 벡터로 형질전환된 박테리아 (예, 대장균 및 비.섭틸리스(B. subtilis))와 같은 미생물; 항체 코딩 서열을 함유하는 재조합 효모 발현 벡터로 형질전환된 효모 (예, 사카로마이세스 피치아(Saccharomyces Pichia)); 항체 코딩 서열을 함유하는 재조합 바이러스 발현 벡터 (예, 바큘로바이러스)로 감염된 곤충 세포 시스템; 항체 코딩 서열을 함유하는 재조합 바이러스 발현 벡터 (예를 들어, 콜리플라워 모자이크 바이러스, CaMV; 담배 모자이크 바이러스, TMV)로 감염되었거나 재조합 플라스미드 발현 벡터 (예, Ti 플라스미드)로 형질감염된 식물 세포 시스템; 또는 포유동물 세 포의 게놈으로부터 유도된 프로모터 (예, 메탈로티오네인 프로모터) 또는 포유동물 바이러스에서 유도된 프로모터 (예, 아데노바이러스 후기 프로모터; 백시니아(vaccinia) 바이러스 7.5K 프로모터)를 함유하는 재조합 발현 구축물을 갖는 포유동물 세포 시스템 (예, COS, CHO, BHK, 293, NSO, 및 3T3 세포)이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 바람직하게는, 대장균과 같은 박테리아 세포, 더욱 바람직하게는, 특히 온전한 재조합 항체 분자의 발현을 위하여는 진핵 세포가 재조합 항체 분자의 발현에 사용될 수 있다. 예를 들어, 차이니즈 햄스터 난소 세포(Chinese hamster ovary cell: CHO)와 같은 포유동물 세포가, 인간 사이토메갈로바이러스로부터의 주요 중간 초기 유전자 프로모터 요소(major intermediate early gene promoter element)와 같은 벡터와 함께, 항체의 효과적인 발현 시스템이다 (문헌 [Foecking et al, 1986, Gene 45:101; 및 문헌 [Cockett et al., 1990, BioTechnology 8:2]). 특정 실시양태에서, EphA4에 면역특이적으로 결합하고 EphA4를 작용화하는 항체 또는 그의 단편을 코딩하는 뉴클레오티드 서열의 발현은 암세포 표현형을 억제하고, 바람직하게는 암세포 (비-암세포 및(또는) Koff가 3 × 10-3 s-1 미만인 세포는 제외함)에 대해 선택적으로 노출되거나 증가된 EphA4의 결합 에피토프가 구성적 프로모터, 유도성 프로모터 또는 조직 특이적 프로모터에 의해 조절된다.
박테리아 시스템에서, 발현시킬 항체 분자의 의도된 용도에 따라, 다수의 발현 벡터를 선택하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들어, 항체 분자의 제약 조성물을 제조하기 위해 다량의 이러한 단백질을 생산하고자 할 때는, 즉시 정제할 수 있는 높은 수준의 융합 단백질 산물을 발현시킬 수 있는 벡터가 바람직할 수 있다. 이러한 벡터의 예로는, 항체 코딩 서열이 lac Z 코딩 영역과 인 프레임(in frame)으로 벡터 내로 개별적으로 라이게이션되어 융합 단백질이 생산될 수 있는 대장균 발현 벡터 pUR278 (문헌 [Ruther et al., 1983, EMBO 12:1791]); pIN 벡터 (문헌 [Inouye ＆ Inouye, 1985, Nucleic Acids Res. 13:3101-3109]; 문헌 [Van Heeke ＆ Schuster, 1989, J. Biol . Chem . 24:5503-5509]); 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 또한 pGEX 벡터를 사용하여 글루타티온 5-트랜스퍼라제(GST)와의 융합 단백질로서 외래 폴리펩티드를 발현시킬 수도 있다. 일반적으로, 이러한 융합 단백질들은 가용성이어서, 매트릭스 글루타티온 아가로스 비드에 흡착 및 결합시키고 이어서 자유 글루타티온의 존재하에 용출시킴으로써 용해된 세포로부터 용이하게 정제할 수 있다. pGEX 벡터는 클로닝된 표적 유전자 산물이 GST 부분으로부터 이탈될 수 있도록 트롬빈 또는 인자 Xa 프로테아제 절단 부위를 포함하도록 설계되어 있다.
곤충 시스템에서, 오토그라파 캘리포니카 (Autographa californica) 핵 폴리헤드론형성 바이러스(AcNPV)가 외래 유전자를 발현하는 벡터로서 사용된다. 상기 바이러스는 스포도프테라 프루기페르다 (Spodoptera frugiperda) 세포 중에서 성장한다. 항체 코딩 서열은 개별적으로 바이러스의 비-필수 영역 (예를 들어, 폴리헤드린 유전자)으로 클로닝되어 AcNPV 프로모터 (예를 들어, 폴리헤드린 프로모터)의 조절을 받을 수 있다.
포유동물 숙주 세포에서, 다수의 바이러스-기초 발현 시스템이 활용될 수 있다. 아데노바이러스가 발현 벡터로서 사용되는 경우, 관심 항체 코딩 서열을 아데노바이러스 전사/번역 조절 복합체, 예를 들어, 후기 프로모터 및 3부분(tripartite) 리더 서열에 라이게이션시킬 수 있다. 이 키메라 유전자를 이어 시험관내 또는 생체내 재조합에 의해 아데노바이러스 게놈에 삽입할 수 있다. 바이러스 게놈의 비-필수 영역 (예. 영역 E1 또는 E3) 중의 삽입은, 감염 숙주 중에서 생존 가능하며 항체 분자를 발현시킬 수 있는 재조합 바이러스를 만들 것이다 (예를 들어, [Logan ＆ Shenk, 1984, PNAS 8 1: 355-359] 참조). 특정 개시 신호는 삽입된 항체 코딩 서열의 효율적인 번역을 위해 또한 요구될 수 있다. 이들 신호는 ATG 개시 코돈 및 인접 서열들을 포함한다. 또한, 전체 삽입물의 번역을 보장하기 위하여 개시 코돈은 원하는 코딩 서열의 리딩 프레임과 맞추어져야 한다. 이들 외인성 번역 조절 신호 및 개시 코돈은 천연 및 합성 양자의 다양한 기점이 될 수 있다. 발현 효율은 적절한 전사 인핸서 요소, 전사 종결자 등을 포함시킴으로써 향상될 수 있다 (예를 들어, [Bittner et al., 1987, Methods in Enzymol. 153: 516-544] 참조).
또한, 삽입된 서열의 발현을 조정하거나 원하는 특정 방식으로 유전자 생성물을 변형시키고 조작하는 숙주 세포 균주를 선택할 수 있다. 그러한 단백질 생성물의 변형 (예를 들어, 글리코실화) 및 조작 (예를 들어, 절단)은 단백질의 기능을 위해 중요할 수 있다. 상이한 숙주 세포는 단백질 및 유전자 생성물의 번역후 조작 및 변형을 위한 특징적이고 특이적인 메카니즘을 갖는다. 적절한 세포주 또는 숙주 시스템을 선택하여 발현되는 외래 단백질의 올바른 변형 및 조작을 보장할 수 있다. 이 목적으로, 유전자 생성물의 1차 전사체의 적절한 조작, 글리코실화, 및 인산화를 위한 세포 장치를 가지는 진핵 숙주 세포를 사용할 수 있다. 그러한 포유동물 숙주 세포는 CHO, VERO, BHK, HeLa, COS, MDCK, 293, 3T3, W138, BT483, Hs578T, HTB2, BT2O, NS1 및 T47D, NS0 (내인성으로 임의의 이뮤노글로불린 쇄를 생산하지 않는 쥐 골수종 세포주), CRL7O3O 및 HsS78Bst 세포를 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다.
재조합 단백질의 장기간 고수율 생산을 위해, 안정한 발현이 바람직하다. 예를 들어, 항체 분자를 안정적으로 발현하는 세포주를 조작할 수 있다. 바이러스 복제 기점을 함유하는 발현 벡터를 사용하기보다는, 적절한 발현 조절 요소 (예를 들어, 프로모터, 인핸서, 서열, 전사 종결자, 폴리아데닐화 부위, 등)에 의해 조절되는 DNA, 및 선별가능한 마커로 숙주 세포를 형질전환시킬 수 있다. 외래 DNA의 도입에 이어, 조작된 세포를 강화 배지에서 1-2일간 성장시킨 후 선택 배지로 교환할 수 있다. 재조합 플라스미드 중의 선별가능한 마커는 선택에 내성을 부여하며 세포가 플라스미드를 그들의 염색체 내로 안정하게 통합하고 성장하여, 클로닝되어 세포주 내로 확장될 수 있는 포커스 형성하도록 한다. 이 방법은 항체 분자를 발현하는 세포주를 조작하는 데에 유리하게 사용될 수 있다. 그러한 조작된 세포주는, 항체 분자와 직접 또는 간접적으로 상호작용하는 조성물의 스크리닝 및 평가에 특히 유용할 수 있다.
다수의 선별 시스템을 사용할 수 있으며, 비제한적으로 다음을 포함한다: tk-, hgprt- 또는 aprt- 세포에 각각 이용될 수 있는, 단순포진 바이러스 티미딘 키나제 [Wigler et al., 1977, Cell 11: 223], 하이포잔틴 구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제 [Szybalska ＆ Szybalski, 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 48: 202], 및 아데닌 포스포리보실트랜스퍼라제 [Lowy et al., 1980, Cell 22: 8-17] 유전자. 또한, 다음 유전자의 선별을 위한 근거로서 항대사물질 내성을 이용할 수 있다: 메토트렉세이트에 내성을 부여하는 dhfr [Wigler et al., 1980, PNAS 77: 357]; [O'Hare et al., 1981, PNAS 78: 1527]; 미코페놀산에 내성을 부여하는 gpt [Mulligan ＆ Berg, 1981, PNAS 78: 2072]; 아미노글리코시드 G-418에 내성을 부여하는 neo [Wu and Wu, 1991, Biotherapy 3: 87-95]; [Tolstoshev, 1993, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32: 573]; [Mulligan, 1993, Science 260: 926]; 및 [Morgan and Anderson, 1993, Ann. Rev. Biochem. 62: 191]; [May, 1993, TIB TECH 11: 155-]; 히그로마이신에 내성을 부여하는 hygro [Santerre et al., 1984, Gene 30: 147]. 재조합 DNA 기술 분야에 널리 공지된 방법을 통상적으로 적용하여 원하는 재조합 클론을 선별할 수 있으며, 그러한 방법은 예를 들어, 그 전문이 본원에 참고로 도입된 다음 문헌에 기재되어 있다: [Ausubel et al.(eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley ＆ Sons, NY (1993)]; [Kriegler, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, Stockton Press, NY (1990)]; 및 [Chapters 12 and 13, Dracopoli et al.(eds), Current Protocols in Human Genetics, John Wiley ＆ Sons, NY (1994)]; [Colberre-Garapin et al., 1981, J. Mol. Biol. 150:1].
항체 분자의 발현 수준은 벡터 증폭에 의해 증가될 수 있다 (검토를 위해, [Bebbington and Hentschel, The use of vectors based on gene amplification for the expression of cloned genes in mammalian cells in DNA cloning, Vol.3. (Academic Press, New York, 1987)] 참조). 항체를 발현하는 벡터 시스템 중의 마커가 증폭 가능한 경우, 숙주 세포 배양 중 존재하는 억제제의 수준의 증가는 마커 유전자의 카피 수를 증가시킬 것이다. 증폭된 영역이 항체 유전자와 연관되어 있기 때문에, 항체의 생산 또한 증가할 것이다 ([Crouse et al., 1983, Mol. Cell. Biol. 3: 257]).
숙주 세포를 본 발명의 두 발현 벡터, 즉 중쇄 유래 폴리펩티드를 코딩하는 제1 벡터 및 경쇄 유래 폴리펩티드를 코딩하는 제2 벡터로 공동 형질감염시킬 수 있다. 상기 두 벡터는 중쇄 및 경쇄 폴리펩티드의 동등한 발현을 가능케 하는 동일한 선별가능한 마커를 함유할 수 있다. 별법으로, 중쇄 및 경쇄 폴리펩티드 양자 모두를 코딩하고 발현시킬 수 있는 단일 벡터를 사용할 수 있다. 그러한 상황에서, 경쇄는 중쇄 전에 위치하여 과량의 독성 유리 중쇄를 회피해야 한다 ([Proudfoot, 1986, Nature 322: 52]; 및 [Kohler, 1980, PNAS 77: 2197]). 중쇄 및 경쇄를 위한 코딩 서열은 cDNA 또는 게놈 DNA를 포함할 수 있다.
일단 본 발명의 항체 분자가 재조합 발현에 의해 생산되면, 이뮤노글로불린 분자의 정제를 위한 당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 크로마토그래피 (예를 들어, 이온 교환, 친화성, 특히 단백질 A 이후의 특정 항원에 대한 친화성, 및 크기 컬럼 크로마토그래피), 원심분리, 차별 용해도 방법에 의해, 또는 단백질 정 제를 위한 임의의 기타 표준 기술에 의해 정제할 수 있다. 또한, 본 발명의 항체 또는 그 단편을, 본원에 기재되거나 또는 다르게는 당업계에 공지된 이종 폴리펩티드 서열에 융합시켜 정제를 용이하게 할 수 있다.
5.2
EphA4
리간드
융합 단백질
본 발명은 이종 물질, 특히 항체의 Fc 영역과 재조합적으로 융합되거나 화학적으로 접합(공유 및 비-공유 접합 둘 다 포함함)되어 융합 단백질을 형성하는, EphA4 리간드 예를 들어, Ephrin A1, A2, A3, A4, A5, B2 및 B3; B61, AL1/RAGS, LERK4, Htk-L 및 Elk-L3 또는 그의 리간드 단편 (바람직하게는 EphA4에 결합하고, 그의 신호전달을 유도하는 단편)을 포함하는 융합 단백질의 용도를 포함한다 (캐팬(Capan) 및 래스키(Lasky)의 미국 특허 제5,116,964호 참조). 이종 물질은 폴리펩티드 (또는 그의 일부, 바람직하게는 10개 이상, 20개 이상, 30개 이상, 40개 이상, 50개 이상, 60개 이상, 70개 이상, 80개 이상, 90개 이상 또는 100개 이상의 아미노산의 폴리펩티드), 핵산, 소분자 (1000 달톤 미만) 또는 기타 유기 화합물일 수 있다. 융합은 반드시 직접적일 필요는 없으며, 링커 서열을 통해 일어날 수 있다. 이러한 융합 단백질을 당업계에 공지된 방법을 사용하여 장애의 진행을 생체 내에서 탐지, 치료, 관리 또는 모니터링에 사용할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, EphA4 리간드-융합 단백질은 EphA4 아고니스트로서 사용한다.
5.3
예방/치료 방법
본 발명은 1종 이상의 EphA4 아고니스트 항체 또는 EphA4 암세포 표현형 억 제 항체 또는 노출된 EphA4 에피토프 항체 또는 Koff가 3 x 10-1s-1 미만으로 EphA4에 결합하는 EphA4 항체, 바람직하게는 하나 이상의 모노클로날 (또는 단일한 항체 종의 여러 다른 공급원으로부터의 항체) EphA4 아고니스트 항체 또는 EphA4 암세포 표현형 억제 항체 또는 노출된 EphA4 에피토프 항체 또는 Koff가 3 x 10-1s-1 미만으로 EphA4에 결합하는 EphA4 항체를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 EphA4의 과발현과 관련된 질환 또는 장애 및(또는) 과증식성 세포 질환, 바람직하게는 암의 치료, 예방 또는 관리 방법을 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 치료, 예방 또는 관리되는 장애는 악성 암이다. 또 다른 구체적인 실시양태에서, 치료, 예방 또는 관리되는 장애는 전악성 암이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 항체는 EphA4 과발현과 관련된 질환 또는 장애, 과증식성 장애 및(또는) 암의 치료, 예방 또는 관리에 유용한 1종 이상의 다른 치료제와 병용하여 투여할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 1종 이상의 EphA4 항체를 암의 치료에 유용한 1종 이상의 다른 치료제와 동시에 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여한다. 용어 "동시에"는 예방제 또는 치료제를 정확히 동일한 시간에 투여하는 것에 제한되지 않고, 본 발명의 EphA4 항체와 다른 제제를 대상체에게 순차적이며, 본 발명의 항체가 다른 제제와 함께 작용하여 이들이 다르게 투여된 것보다 향상된 유익을 제공하도록 하는 시간 간격을 가지고 투여하는 것을 의미한다. 예를 들어, 각각의 예방제 또는 치료제를 동일한 시간에 또는 상이 한 시점에서 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있지만; 동시에 투여되지 않는 경우, 이들은 목적하는 치료 또는 예방 효과를 제공하도록 충분히 짧은 시간 내에 투여해야 한다. 각각의 치료제는 임의의 적절한 형태 및 임의의 적합한 경로로 개별적으로 투여할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 EphA4 항체는 수술 전에 또는 수술과 동시에, 또는 수술 후에 투여한다. 바람직하게는, 수술은 국소 종양을 완전히 제거하거나 큰 종양의 크기를 감소시킨다. 또한, 수술은 예방적 조치로서 또는 통증을 완화시키기 위해 수행할 수 있다.
또 다른 구체적인 실시양태에서, 본 발명의 치료 및 예방 방법은 EphA4 발현 억제제, 예컨대 비제한적인 예로서 EphA4에 특이적인 안티센스 핵산, RNAi를 매개하는 이중 가닥 EphA4 RNA, 항-EphA4 리보자임, 등 (이후의 단락 5.5 참조) 또는 EphA4 항체가 아닌 EphA4 활성의 아고니스트, 예컨대 EphA4 활성의 소분자 억제제 또는 아고니스트의 투여를 포함한다.
추가 실시양태에서, 1종 이상의 본 발명의 EphA4 아고니스트 작용제를 1종 이상의 EphA2 아고니스트 작용제 (2004년 5월 12일에 출원된 킨츠(Kinch) 등의 미국 출원 제10/436,783호 참조)와 병용하여 투여한다.
다양한 실시양태에서, 예방제 또는 치료제는 1시간 미만의 간격으로, 약 1시간 간격으로, 약 1시간 내지 약 2시간 간격으로, 약 2시간 내지 약 3시간 간격으로, 약 3시간 내지 약 4시간 간격으로, 약 4시간 내지 약 5시간 간격으로, 약 5시간 내지 약 6시간 간격으로, 약 6시간 내지 약 7시간 간격으로, 약 7시간 내지 약 8시간 간격으로, 약 8시간 내지 약 9시간 간격으로, 약 9시간 내지 약 10시간 간격 으로, 약 10시간 내지 약 11시간 간격으로, 약 11시간 내지 약 12시간 간격으로, 24시간 이하의 간격으로 또는 48시간 이하의 간격으로 투여한다. 바람직한 실시양태에서, 2종 이상의 성분은 환자의 동일 방문시에 투여한다.
본원에 제공된 투여량 및 투여 빈도는 치료적으로 유효하고 예방적으로 유효한 용어를 포함한다. 또한 투여량 및 빈도는 투여되는 특이 치료 또는 예방 제제에 좌우되는 각 환자에 대한 특별한 인자, 중증도 및 암의 유형, 투여 경로 및 환자의 연령, 체중, 반응, 지난 병력에 따라 다양해 질 것이다. 당업자는 이러한 인자 및 하기의, 예를 들어 문헌에 보고되고 문헌 [Physcian's Desk Reference (56th ed., 2002)]에 추천된 투여량을 고려하여 적합한 요법을 선택할 것이다.
5.3.1
환자 개체군
본 발명은, 본 발명의 하나 이상의 EphA4 항체의 치료 또는 예방 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여, EphA4 과발현 및(또는) 과증식성 세포 질병, 특히 암과 연관된 질병 또는 장애를 치료, 예방 및 관리하는 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 EphA4 항체는 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 실험 대상은 바람직하게는 포유동물, 예컨대 비-영장류 (예를 들어, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 래트 등) 및 영장류 (예를 들어, 원숭이, 예컨대 필리핀 원숭이 (cynomolgous monkey) 및 인간)이다. 바람직한 실시양태에서, 상기 실험 대상은 인간이다.
본 발명이 포함하는 방법으로 치료될 수 있는 암의 특정 실시예는, 비제한적 으로 EphA4를 과발현시키는 암을 포함한다. 추가 실시양태에서, 상기 암은 상피에서 기원한다. 이러한 암의 예는 폐암, 결장암, 전립선암, 유방암 및 피부암이다. 다른 암은 방광암 및 췌장암 및 신세포 암종 및 흑색종을 포함한다. 추가 암은 아래 단락 5.2.1.1에 비제한적으로 나열되어 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 조기 종양으로부터의 전이를 치료하고(거나) 예방하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 방법 및 조성물은 본 발명의 하나 이상의 EphA4 항체를 암으로부터 고통받고 있거나 고통받을 것으로 기대되는, 예를 들어 암의 특이 유형에 대해 유전적 소인을 갖거나, 발암성 물질에 노출되어 왔거나, 특이 암이 완화 중인 실험 대상/환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본원에 사용된 "암"은 조기 또는 전이되는 암을 나타낸다. 이러한 환자는 암을 전에 치료하였거나 그렇지 않을 수 있다. 본 발명의 방법 및 조성물은 제1 주 (line) 또는 제2 주 암 치료로서 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 다른 암 치료를 받고 있는 환자의 치료를 포함하며, 임의의 역효과 또는 이러한 다른 암 치료에 대해 과민증이 발생하기 전에 본 발명의 방법 및 조성물을 사용할 수 있다. 또한, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 EphA4 항체를 투여하여 불응 환자의 증상을 치료 또는 개선하는 방법을 포함한다. 특정 실시양태에서, 암이 치료에 대해 반응이 없다는 것은 암세포의 상당 부분 이상이 죽거나 이의 세포 분열이 저지되지 않는다는 것을 의미한다. 암세포의 불응 여부의 결정은, 이러한 정황에서 "불응성"의 업계-허용된 수단을 이용하여, 암세포의 치료 효과를 분석하기 위해 당 업계에 널리 공지된 방법으로 생체 내 또는 시험관 내에서 정해질 수 있다. 다양한 실시양태에서, 암세포의 수가 상당히 감소되지 않거나 증가할 경우, 암은 불응성이다. 또한, 본 발명은 암에 걸리기 쉬운 환자에게 하나 이상의 EphA4 아고니스트 항체를 투여하여, 암의 발병 또는 재발의 예방을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 EphA4 항체, 또는 EphA4 발현을 낮추는 다른 치료제를 투여하여, 특정 호르몬, 방사선 및 화학요법제에 대한 암세포의 내성 또는 감소된 민감도를 역전시키고, 하나 이상의 작용제에 대해 암세포가 다시 민감해지도록 한 다음, 전이 예방을 비롯한 암의 치료 또는 관리를 위한 투여 (또는 지속적인 투여)를 할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 EphA4 항체는 증가된 시토카인 IL-6 수준을 갖는 환자에게 투여되어, 상이한 치료 요법, 예컨대 화학요법 및 호르몬 요법에 대한 암세포의 내성 발달과 연관된다. 다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 EphA4 항체는 반응성이 감소되거나 타목시펜 치료에 불응성인, 유방암으로 고통받는 환자에게 투여된다. 다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 EphA4 항체는 증가된 시토카인 IL-6 수준을 갖는 환자에게 투여되어, 상이한 치료 요법, 예컨대 화학요법 및 호르몬 요법에 대한 암세포의 내성 발달과 연관된다.
별법의 실시양태에서, 본 발명은 다른 치료에 대해 불응성으로 입증되었으나 더이상 이러한 치료를 받지 않는 환자에게, 임의의 다른 치료와 조합으로 본 발명의 하나 이상의 EphA4 항체를 투여함으로써 환자의 암을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법으로 치료되는 환자는 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 또는 생물학적 요법/면역요법으로 이미 치료되고 있다. 이러한 환자 중에는 현존하는 암 요법으로 치료함에도 불구하고 암을 가진 환자 및 불 응성 환자가 있다. 다른 실시양태에서, 상기 환자는 치료되어 질병 활성이 없고, 본 발명의 하나 이상의 아고니스트 항체를 투여하여 암의 재발을 방지한다.
바람직한 실시태양에서, 현존하는 치료법은 화학요법이다. 특정 실시태양에서, 현존하는 치료법은 메토트렉세이트, 탁솔, 메르캅토푸린, 티오구아닌, 히드록시우레아, 시타라빈, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아, 시스플라틴, 카르보플라틴, 미토마이신, 다카르바진, 프로카르비진, 에토포시드, 캄파테신, 블레오마이신, 독소루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 플리카마이신, 미톡산트론, 아스파라기나제, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 도세탁셀 등을 포함하나 이에 한정되지 않은 화학요법의 투여를 포함한다. 이 환자들 중, 방사선요법, 호르몬요법 및/또는 생물요법/면역요법으로 치료되는 환자가 있다. 또한, 이 환자들 중, 암 치료를 위해 수술을 받는 환자가 있다.
별법으로, 본 발명은 또한 방사선요법을 받고 있거나 받은 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 이들 중에는 화학요법, 호르몬요법 및/또는 생물요법/면역요법으로 치료받고 있거나 이전에 치료받은 환자가 있다. 또한, 이 환자들 중, 암 치료를 위해 수술을 받는 환자가 있다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 화학요법, 호르몬요법 및/또는 생물요법/면역요법을 받고 있거나 이전에 받은 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 이들 중에는 화학요법 및/또는 방사선요법으로 치료받고 있거나 받은 환자가 있다.
추가적으로, 본 발명은 또한 너무 유독한 것으로 밝혀지거나 밝혀질 수 있어서, 즉 치료받은 대상에 허용할 수 없거나 참을 수 없는 부작용을 보이는 화학요 법, 방사선요법, 호르몬요법, 및/또는 생물요법/면역요법에 대해 대안적인 암 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 방법으로 치료받은 대상은, 치료가 허용될 수 없거나 또는 참을 수 없는 것으로 밝혀졌는 지에 따라, 임의적으로, 다른 암 치료법, 예를 들어, 수술, 화학요법, 방사선요법, 호르몬요법 또는 생물요법으로 치료될 수 있다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 그러한 치료법에 대해 난치성으로 밝혀진 암의 치료를 위한 다른 암 치료법 없이, 본 발명의 1 이상의 아고니스트 모노클로날 항체의 투여를 제공할 수 있다. 특정 실시태양에서, 다른 암 치료법에 난치성인 환자에게는 암 치료법 없이, 1 이상의 아고니스트 모노클로날 항체가 투여될 수 있다.
다른 실시태양에서, EphA4를 과발현시키는 세포와 연관된 전-악성암이 있는 환자에게는, 악성암으로 발전할 가능성을 줄이고, 장애를 치료하기 위해, 본 발명의 항체를 투여할 수 있다. 특정 실시태양에서, 전-악성암은 악성 전립선 상피내 종양(high-grade prostatic intraepithelial neoplasia; PIN), 유방의 관암(ductal carcinoma) 또는 화합물 네비이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은, 특히 EphA4의 과발현과 연관된, 천식, 만성폐쇄성 폐장애(chronic obstructive pulmonary disorder; COPD), 재협착 (평활근 및/또는 내피), 건선 등을 포함하나 이에 한정되지 않는, 비-암 과증식성 세포 장애를 치료, 예방 및 관리하는 방법을 제공한다. 이 방법은 예를 들어, EphA4 발현을 억제하는 제제 뿐만 아니라 본 발명의 EphA4 항체를 투여하는 것, 조합 요법, 특정 치료에 난치성인 환자에게 투여하는 것 등에 의해 암을 치료, 예방 및 관리하기 위한 상기에 기술된 것과 유사한 방법을 포함한다.
5.3.1.1.
암
본 발명의 조성물 및 방법에 의해 치료, 예방 또는 관리될 수 있는 암 및 연관된 장애는 상피 세포 기원 암을 포함하나 그에 한정되지 않는다. 바람직한 실시태양에서, 그 암은 췌장암이다. 그러한 암의 예는 이하를 포함한다: 백혈병, 예를 들어 그러나 이에 한정되지 않는 것인 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 예를 들어, 골수아구성, 전골수성, 골수단구성, 단핵구성, 및 적백혈병 및 골수이형성 증후군; 만성 백혈병, 예를 들어 그러나 이에 한정되지 않는 것인 만성 골수성 (과립성) 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 모상 세포 백혈병; 진성다혈구증가증(polycythemia vera); 림프종 예를 들어 그러나 이에 한정되지 않는 것인 호지킨 병, 비-호지킨 병; 다발성 골수종 예를 들어 그러나 이에 한정되지 않는 것인 아급성 다발성 골수종(smoldering multiple myeloma), 비분비 골수종, 골경화성 골수종, 혈장 세포 백혈병, 고립성 골수종 및 수질외 골수종; 왈덴스트롬 거대 글로브린혈증; 의미불명의 모노클로날 감마병증; 양성 모노클로날 감마병증; 중사슬 질환; 골 및 결합 조직 육종 예를 들어 그러나 이에 한정되지 않는 것인 뼈 육종, 골육종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 거대 세포 종양, 뼈의 섬유 육종, 척삭종, 골막 육종, 연부 조직 육종, 맥관육종 (혈관육종), 섬유육종, 카포시 육종, 평활근육종, 지방육종, 림프관육종, 신경초종, 횡문근육종, 활막육종; 뇌 종양 예를 들어 그러나 이에 한정되지 않는 것인 신경교종, 성상세포종, 뇌간신경교종, 상의 세포종, 핍지교종, 비-아교세포 종양, 청신경초종, 두개인두종, 수모세포종, 수막종, 송과체세포종, 송과체아세포종, 원발성 뇌 림프종; 선암, 소엽(소세포) 암종, 선관내 암종, 골수 유방암, 점액성 유방암, 관상 유방암, 유두상 유방암, 파제트 병, 및 염증성 유방암을 포함하나 이에 한정되지 않는 유방암; 부신암 예를 들어 그러나 이에 한정되지 않는 것인 갈색세포종 및 부신피질암; 갑상선암 예를 들어 그러나 이에 한정되지 않는 것인 유두 또는 소포 갑상선암, 골수 갑상선암 및 미분화 갑상선암; 췌장암 예를 들어 그러나 이에 한정되지 않는 것인 인슐린종, 가스트린종, 글루카곤종, vip종(vipoma), 스마토스타틴-분비종양, 및 카르시노이드 또는 소도 세포 종양; 뇌하수체암 예를 들어 그러나 이에 한정되지 않는 것인 쿠싱병, 프롤락틴-분비 종양, 말단거대증, 및 요붕증; 안암 예를 들어 그러나 이에 한정되지 않는 것인 안구 흑색종 예를 들어 홍채 흑색종, 맥락막 흑색종, 및 모양체 흑색종, 및 망막모세포종; 질암 예를 들어 편평 세포 암종, 선암 및 흑색종; 외음부암 예를 들어 편평 세포 암종, 흑색종, 선암, 기저 세포 암종, 육종, 및 파제트병; 자궁경부암 예를 들어 그러나 이에 한정되지 않는 것인 편평 세포 암종, 및선암; 자궁암 예를 들어 그러나 이에 한정되지 않는 것인 자궁내막암 및 자궁 육종; 난소암 예를 들어 그러나 이에 한정되지 않는 것인 난소 상피성 암종, 경계성 종양, 생식 세포 종양, 및 기질 종양; 식도암 예들 들어 그러나 이에 한정되지 않는 것인 편평 암, 선암, 선양낭성암종, 점액표피양암종, 편평선암, 육종, 흑색종, 형질세포종, 사마귀모양암종, 및 귀리세포 (소세포) 암종; 위암 예들 들어 그러나 이에 한정되지 않는 것인 선암, 종괴형 (폴립양), 궤양형, 표면확장형, 분산 확장형(diffusely spreading), 악성 림프종, 지방육종, 섬유육종, 및 암육종; 결장암; 직장암; 간암 예들 들어 그러나 이에 한정되지 않는 것인 간세포암 및 및간모세포종; 담낭암, 예를 들어 선암; 담관암종 예들 들어 그러나 이에 한정되지 않는 것인 유두상, 결정성 및 확산형; 폐암 예를 들어 비-소세포 폐암, 편평 세포 암종 (epidermoid carcinoma), 선암, 대세포 암종 및 소세포 폐암; 고환암 예들 들어 그러나 이에 한정되지 않는 것인 게르미날 종양, 정상피종, 역형성, 클래식(전형적), 정모세포성, 비정상피종(nonseminoma), 태생 암종, 테라토마 암종, 융모상피암 (난황주머니 종양), 전립선암 예들 들어 그러나 이에 한정되지 않는 것인, 선암, 레이오미오육종, 및 랍도미오육종; 페날암; 구강암 예들 들어 그러나 이에 한정되지 않는 것인 편평 세포 암종; 기저암; 타액선암 예들 들어 그러나 이에 한정되지 않는 것인 선암, 점액표피양암종, 및 아데노이드시스틱 암종; 인두암 예들 들어 그러나 이에 한정되지 않는 것인 편평세포암, 및 사마귀성; 피부암 예를 들어 그러나 이에 한정되지 않는 것인 기저 세포 암종, 편평 세포 암종 및 흑색종, 표면확장형흑색종, 결절성 흑색종, 흑자형 악성 흑색종, 말단 흑자형 흑색종; 신장암 예를 들어 그러나 이에 한정되지 않는 것인 신세포 암종, 선암, 부신종, 섬유육종, 이행성 세포 암 (신우 및/또는 어터러); 윌름 종양; 방광암 예를 들어 그러나 이에 한정되지 않는 것인 이행성 세포 암종, 편평세포 암, 선암, 암육종. 추가로, 암은 점액육종, 골육종, 내피종, 림판기엔도텔리오사르코마, 상피종, 활막종, 혈관모세포종, 상피 암종, 낭선암, 기관지 암종, 땀샘 암종, 피지선 암종, 유두성 및 유두성선암을 포함한다 (이러한 장애의 리뷰를 위해서는 문헌[Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed. , J. B. Lippincott Co., Philadelphia and Murphy et al., 1997, Informed Decisions : The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U. S. A. , Inc. , United States of America] 참조)
따라서, 본 발명의 조성물 및 방법은 이하를 포함하는 (그러나 그에 한정되지 않는) 다양한 암 및 기타 비정상적 증식 질환의 예방 및 치료에 또한 유익하다: 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐, 난소, 췌장, 위, 경부, 갑상선 및 피부의 암을 포함하는 암종; 편평 세포 암종을 포함하는 암종; 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 버키트 림프종을 포함하는 림프계열의 조혈 종양 ; 급성 및 만성 골수성 백혈병 및 전골수성 백혈병을 포함하는 골수 계열의 조혈 종양; 섬유육종 및 랍도미스카르코마 및 신경교종을 포함하는 중간엽 기원의 종양; 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 및 신경초종을 포함하는 중추 및 말단신경계의 종양; 섬유육종 및 랍도미스카르코마 및 골육종을 포함하는 중간엽 기원의 종양; 및 흑색종, 색소성 건피증, 케라토악탄토마, 정상피종, 갑상선 소포암 및 기형암종을 포함하는 기타 종양. 세포자멸의 변형에 의해 유도되는 암이 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 또한 치료될 수 있다는 것 역시 이해된다. 그러한 암은 소포 림프종, p53 변이를 가진 암종, 유방, 전립선 및 난소의 호르몬 의존성 종양, 전암성 병변, 예를 들면 가족성 용종증 및 골수 이형성 증후군을 포함할 수 있으나 그에 한정되지 않는다. 특정 실시태양에서, 피부, 폐, 결장, 유방, 전립선, 방광, 신장, 췌장, 난소, 또는 자궁에서의 악성 또는 불량증식성 변화 (예를 들면, 화생성 및 이형성) 또는 과증식성 장애가 치료 또는 예방된다. 다른 특정 실시예에서는, 육종, 흑색종, 또는 백혈병이 치료 또는 예방된다.
일부 실시태양에서, 암은 악성이고 EphA4를 과발현시킨다. 다른 실시태양에서는, 암은 전-악성이고 EphA4를 과발현시킨다. 바람직한 실시태양에서, 유방, 결장, 난소, 폐 및 전립선암 및 흑색종의 치료 및/또는 예방에 사용되는 본 발명의 방법 및 조성물은 이하에 실시예에 의해 제공되나 이에 한정되지 않는다.
5.3.1.2.
유방암의 치료
특별한 실시태양에서, 유방암 환자들은 본 발명의 유효량의 모노클로날 항체 1종 이상을 투여받는다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 항체는 이하를 포함하나 그에 한정되지 않는 유방암 치료에 유용한 유효량의 1종 이상의 기타 제제와 조합되어 투여될 수 있다: 독소루비신, 에피루비신, 독소루비신과 시클로포스파미드의 조합(AC), 시클로포스파미드, 독소루비신 및 5-플루오로우라실과의 조합(CAF), 시클로포스파이드, 에피루비신 및 5-플루오로우라실과의 조합 (CEF), 페르셉틴, 타목시펜, 타목시펜과 세포독성 화학요법, 탁산(예를 들어 도세탁셀 및 파클리탁셀). 다른 실시태양에서, 본 발명의 항체는 결절 양성이고, 편재화된 유방암의 보조적 요법으로서 탁산에 더하여 표준 독소루부신 및 시클로포스파이드와 투여될 수 있다.
특정 실시태양에서, 유방의 전-악성 관암 환자에게 악성 유방암으로 발전할 가능성을 줄이고, 장애를 치료하기 위해, 본 발명의 EphA4 항체가 투여될 수 있다.
5.3.1.3.
결장암의 치료
특별한 실시태양에서, 결장암 환자에게 유효량의 본 발명의 항체 1종 이상이 투여될 수 있다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 항체는 이하를 포함하나 그에 한정되지 않는 결장암 치료에 유용한 유효량의 다른 제제 1종 이상과 조합되어 투여될 수 있다: 5-FU와 류코보린의 조합, 5-FU와 레바미솔의 조합, 이리노테칸(CPT-11) 또는 이리노테칸, 5-FU 및 류코보린의 조합(IFL).
5.3.1.4.
전립선암의 치료
특정 실시태양에서, 전립선암 환자에게 유효량의 본 발명의 항체 1 이상이 투여될 수 있다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 항체는 이하를 포함하나 그에 한정되지 않는 전립선암치료에 유용한 유효량의 다른 제제 1 이상과 조합되어 투여될 수 있다: 외부-빔방사선요법, 방사선 동위원소(즉, I125, 팔라듐, 이리듐)의 틈새 임플란트, 류프롤리드 또는 다른 LHRH 아고니스트, 비-스테로이드성 안티안드로겐(플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드), 스테로이드성 항안드로겐 (시프로테론 아세테이트), 류프롤리드 및 플루타미드의 조합, 에스트로겐, 예를 들어, DES, 클로로트리아니센, 에티닐 에스트라디올, 접합된 에스트로겐 U.S.P., DES-디포스페이트, 방사성 동위원소, 예를 들어 스트론튬-89, 외부-빔 방사선요법과 스트론튬-89의 조합, 2차적 호르몬 처방, 예를 들어 아미노글루테티미드, 히드로코르티존, 풀루타미드 중단, 프로게스테론 및 케토코나졸, 저-투여량의 프레드니손 또는 기타, 도세탁셀, 파클리탁셀, 에스트라무스틴/도세탁셀, 에스트라무스틴/에토포시드, 에스트라무스틴/빈블라스틴 및 에스트라무스틴/파클리탁셀을 포함하는 PSA 수준 저하 및목적하는 증세 향상을 보이는 것으로 보고된 화학요법 처방계획.
특정 실시태양에서, 전-악성 악성 전립선 상피내 종양 (PIN) 환자에게 악성 전립선암으로 발전할 가능성을 감소시키고, 장애를 치료하기 위해 본 발명의 EphA4가 투여될 수 있다.
5.3.1.5.
흑색종의 치료
구체적인 실시 형태에서, 흑색종을 가진 환자에게 유효량의 본 발명의 단일 클론 1종 이상을 유효량 투여한다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 항체는 흑색종 암 치료에 유용한 1종 이상의 다른 제제 유효량과 함께 투여할 수 있다. 이러한 치료에는 데카르바진 (DTIC), 카르무스틴 (BCNU) 및 로무스틴 (CCNU)과 같은 니트로소우레아, 빈카 알칼로이드, 백금 화합물, 및 탁산을 포함하는 온화한 단일 제제 활성을 갖는 제제, 다트머스 섭생법 (시스플라틴, BCNU, 및 DTIC), 인터페론 알파 (IFN-A), 및 인터루킨-2 (IL-2)가 포함되지만 여기에 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 본 발명의 1종 이상의 효현성 단일 클론 항체의 유효량은 다발성 뇌 전이종, 골 전이종 및 척수 압박을 갖고 있는 환자에게 통증 완화와 방사선 치료로 인한 종양 축소를 달성하기 위해 팔란 (L-PAM)과 함께, 종양 괴사 인자-알파 (TNF-알파)와 함께 또는 함께 하지 않고 격리된 온열 사지 관류 (ILP)와 조합하여 투여할 수 있다.
구체적인 실시 형태에서, 암유발성 화합물 네비(pre-malignant compound nevi)를 갖는 환자에게 질병을 치료하고 악성 흑색종으로 발전할 가능성을 감소시키기 위해 본 발명의 EphA4 항체를 투여한다.
5.3.1.6.
난소암의 치료
구체적인 실시 형태에서, 난소암을 갖고 있는 환자에게 본 발명의 단일 클론 항체 1종 이상을 유효량 투여한다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 항체는 난소암 치료에 효과적인 1종 이상의 다른 제제의 유효량과 함께 투여할 수 있다. 이러한 치료에는 P32 치료와 같은 복강내 방사선 치료, 전체 복부 및 골반 치료, 시스플라틴, 팍리탁셀 (탁솔) 또는 도세탁셀 (탁소테레)과 시스플라틴 또는 카르보플라틴의 조합, 시클로포스파미드와 시스플라틴의 조합, 시클로포스파미드와 카르보플라틴의 조합, 5-FU와 류코보린, 에토포시드, 리포좀 독소루비신, 겜시타빈 또는 토포테칸의 조합이 포함되지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 백금 내성 질병을 갖고 있는 환자에게 본 발명의 1종 이상의 효현성 단일 클론 항체의 유효량을 탁솔과 함께 투여하는 것을 고려할 수 있다. 백금 내성 질병을 갖고 있는 환자에게 이포스파미드를, 시스플라틴에 기초한 조합 섭생법에 실패한 후 구제 화학요법으로서 헥사메틸멜라민 (HMM)을, 종양 표면에 세포질 에스트로겐 수용체를 감지가능한 수준으로 갖고 있는 환자에게 타목시펜을 투여하는 것을 포함하는, 난치성 난소암을 갖고 있는 환자의 치료가 포함된다.
5.3.1.7.
폐암의 치료
구체적인 실시 형태에서, 작은 폐 세포 암을 갖고 있는 환자에게 본 발명의 1종 이상의 단일 클론 항체의 유효량을 투여한다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 항체를 폐암 치료에 효과적인 1종 이상의 다른 제제의 유효량과 조합하여 투여할 수 있다. 이러한 치료에는 흉부 방사선 치료, 단독 또는 조합의 시스플라틴, 빈크 리스틴, 독소루비신, 및 에토포시드, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴/에토포시드, 및 시스플라틴 (CAV/EP)의 조합, 기관지내 레이저 치료로 국소적 완화, 기관지내 스텐트, 및(또는) 근접 방사선 치료가 포함되지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
다른 구체적인 실시 형태에서, 작지 않은 폐 세포 암을 갖고 있는 환자에게 1종 이상의 본 발명의 단일 클론 항체의 유효량을 폐암 치료에 효과적인 1종 이상의 다른 제제의 유효량과 조합하여 투여할 수 있다. 이러한 치료에는 완화적 방사선 치료, 시스플라틴, 빈블라스틴 및 미토마이신의 조합, 시스플라틴 및 비노렐빈의 조합, 팍리탁셀, 도세탁셀 또는 겜시타빈, 카르보플라틴 및 팍리탁셀의 조합, 기관지내 장애를 치료하기 위한 세포간 방사선 치료 또는 삼차원 방사선 수술이 포함되지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
5.3.2
다른 예방제/치료제
특정 실시 형태에서, 1종 이상의 단일 클론 항체의 투여는 1종 이상의 치료와 함께 조합될 수 있다. 이러한 치료에는 화학 치료, 방사선 치료, 호르몬 치료, 및/또는 생물학적 치료/면역 치료가 포함되지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 예방제/치료제는 단백질성 분자, 예를 들면 펩티드, 폴리펩티드, 포스트-트랜스레이셔널리 변성 단백질을 포함하는 단백질, 항체 등; 또는 소분자 (1000 돌턴 미만), 무기 또는 유기 화합물; 핵산 분자, 예를 들면 두가닥 또는 단일가닥 DNA, 또는 두가닥 또는 단일가닥 RNA, 삼중 나선 핵산 분자가 포함되지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 예방제/치료제는 임의의 공지의 유기체(동물, 식물, 박테리아, 균류, 및 원생 동물, 또는 바이러스를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아님) 또는 합성분자 라이브러리로부터 유도될 수 있다.
구체적인 실시 형태에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 치료적 항체를 혈관 신생 억제제인 예방제/치료제 1종 이상과 함께 투여하는 것을 포함한다. 이러한 예방제/치료제에는 안지오스타틴 (플라스미노젠 단편); 항혈관형성 안티트롬빈 III; 안지오자임; ABT-627; Bay 12-9566; 베네핀 ; 베바시주마브; BMS- 275291; 물렁뼈-유도된 억제제 (CDI) ; CAI; CD59 보체 단편; CEP-7055; Col 3; 콤브레타스타틴 A-4; 엔도스타틴 (콜라겐 XVIII 단편); 피브로넥틴 단편; 그로-베타; 할로푸지논, 헤파리나제; 헤파린 헥사사카리드 단편; HMV833; 인체 성선 호르몬 (hCG); IM-862; 인터페론 알파/베타/감마 ; 인터페론에서 유도할 수 있는 단백질 (IP-10); 인터루킨-12; 크링글 5 (플라스미노젠 단편); 마리마스타트; 메탈로프로테아제 억제제 (TIMPs); 2-메톡시에스트라디올; MMI 270 (CGS 27023A); MoAb IMC-1C11 ; 네오바스타트; NM-3; 판젬; PI-88; 태반 리보뉴클레아제 억제제; 플라스미노젠 활성화제 억제제; 혈소판 인자-4 (PF4); 프리노마스타트; 프로락틴 16kD 단편; 프로리페린-관련 단백질 (PRP); PTK 787/ZK 222594; 레티노이드; 솔리마스타트; 스쿠알라민; SS 3304; SU 5416; SU6668; SU11248; 테트라히드로코르티졸-S; 테트라티오몰리브데이트; 탈리도미드; 트롬보스폰딘-1(TSP-1); TNP-470; 전환 성장 인자-베타(TGF-β); 바스쿠로스타틴; 바소스타틴(칼레티큘린 단편); ZD6126; ZD6474; 파르네실전이 효소 억제제 (FTI); 및 비스포스포네이트가 포함되지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
제약 조성물, 투여형 및 키트를 포함하는 본 발명의 다양한 실시 형태에서 사용될 수 있는 항암제의 또 다른 예에는 아시비신, 아클라루비신, 아코다졸 하이드로클로라이드, 아크로닌, 아도젤신, 알데슬류킨, 알트레타민, 암보마이신, 아메탄트론아세테이트, 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 안트라마이신, 아스파라지아제, 아스페를린, 아자시티딘, 아제테파, 아조토마이신, 바티마스타트, 벤조데파, 비칼루타미드, 비산트레네 하이드로클로라이드, 비스나피데 디메실레이트, 비젤레신, 블레오마이신 설페이트, 브레퀴나르 소듐, 브로피리민, 부술판, 칵티노마이신, 칼루스테론, 카라세미드, 카르베티메르, 카르보플라틴, 카르무스틴, 카루비신 하이드로클로라이드, 카르제레신, 세데핀골, 클로람부실, 시롤레마이신, 시스플라틴, 클라드리빈, 크리스나톨 메실레이트, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 데카르바진, 데시타빈, 덱소르마플라틴, 데자구아닌, 데자구아닌 메실레이트, 디아지퀴논, 도세탁셀, 독소루비신, 독소루비신 하이드로클로라이드, 드롤록시펜, 드롤록시펜 시트레이트, 드로모스타놀렌 프로피오네이트, 듀아조마이신, 에다트렉세이트, 에플로르니틴 하이드로클로라이드, 엘사미트루신, 엔로플라틴, 엔프로마테, 에피프로피딘, 에피루비신 하이드로클로라이드, 에르불로졸, 에소루비신 하이드로클로라이드, 에스트라무스틴, 에스트라무스틴 포스페이트 소듐, 에탄디아졸, 에토포시드 포스페이트, 에토프린, 파드로졸 하이드로클로라이드, 파자라빈, 펜레티니드, 플록수리딘, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로우라실, 플루로시타빈, 포스퀴돈, 포스트리에신 소듐, 겜시타빈, 겜시타빈 하이드로클로라이드, 하이드록시우레아, 이다루비신 하 이드로클로라이드, 이포스파미드, 일모포신, 인터루킨 2 (재조합 인터루킨2 또는 rIL2 포함), 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타-Ia, 인터페론 베타-Ib, 이프로플라틴, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 란레오티드 아세테이트, 레트로졸, 류프롤리드 아세테이트, 리아로졸 하이드로클로라이드, 로메트렉솔 소듐, 로무스틴, 로속산트론 하이드로클로라이드, 마소프로콜, 마이탄신, 메클로레타민 하이드로클로라이드, 메게스트롤 아세테이트, 멜렌게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메노가릴, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 소듐, 메토프린, 메투레데파, 미틴도미드, 미토카르신, 미토크로민, 미토길린, 미토말신, 미토마이신, 미토소페르, 미토타네, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 미코페놀산, 니트로소우레아, 네코다졸, 노글라마이신, 오르마플라틴, 옥시수란, 파클리탁셀, 페가스파르가세, 펠리오마이신, 펜타뮤스틴, 페플로마이신 설페이트, 페르포스파미드, 피포브로만, 피포술판, 피록산트론 하이드로클로라이드, 플리카마이신, 플로메스탄, 포르피메르 소듐, 프로피로마이신, 프레드니무스틴, 프로카르바진 하이드로클로라이드, 퓨로마이신 하이드로클로라이드, 피라조푸린, 리보프린, 로글레티미드, 사핀골, 사핀골 하이드로클로라이드, 세무스틴, 심트라젠, 스파르포세이트 소듐, 스파르소마이신, 스피로게르마늄 하이드로클로라이드, 스피로무스틴, 스피로플라틴, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 슬포페누르, 탈리소마이신, 테코갈란 소듐, 테가푸르, 텔록산트론 하이드로클로라이드, 테모포르핀, 테니포시드, 테록시론, 테스토락톤, 티미프린, 티오구아닌, 티오테파, 티아조푸린, 티라파자민, 토레미펜 시트레이트, 트레스톨렌 아세 테이트, 트리시브린 포스페이트, 트리메트렉세이트, 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트, 트립토렐린, 투불로졸 하이드로클로라이드, 우라실 머스타드, 우레데파, 바프레오티드, 베르테포르핀, 빈플라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 빈데신, 빈데신 설페이트, 비네피딘 설페이트, 빈글리시네이트 설페이트, 빈레우로신 설페이트, 비노렐빈 타르트레이트, 빈로시딘 설페이트, 빈조리딘 설페이트, 보로졸, 제니플라틴, 지노스타틴, 조루비신하이드로클로라이드를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 다른 항암 약물에는 20-epi1, 25 디하이드록시비타민 D3, 5-에티닐우라실, 아비라테론, 아클라루비신, 아실풀벤, 아데시페놀, 아도젤레신, 알데스루킨, ALL-TK 길항제, 알트레타민, 암바무스틴, 아미독스, 아미포스틴, 아미노레불린산, 암루비신, 암사크린, 아나그레리드, 아나스트로졸, 안드로그라폴리드, 혈관 신생 억제제, 길항제 D, 길항제 G, 안타렐릭스, 안티-도르살리징 모르포지네틱 단백질-1, 안티안드로젠, 안티에스트로젠, 안티네오플라스톤, 아피디콜린 글리시네이트, 세포 사멸유전자모듈레이터, 세포 사멸 아폽토시스 레귤레이터, 아푸린산, 아라-CDP-이PTBA, 아르기닌 데아미나제, 아술라크린, 아타메스탄, 아트리무스틴, 악시나스타틴 1, 악시나스타틴 2, 악시나스타틴 3, 아자세트론, 아자톡신, 아자티로신, 박카틴 III 유도체, 발라놀, 바티마스타트, BCR/ABL 길항제, 벤조클로린, 벤조일스타우로스포린, 베타 락탐 유도체, 베타-알레틴, 베타클라마이신 B, 베툴린산, bFGF 억제제, 비칼루타미드, 비산트렌, 비사지리디닐스페르민, 비스나피드, 비스트라텐 A, 비젤레신, 브레플레이트, 브로피리민, 부도티탄, 부티오닌 술폭시민, 칼시포트리올, 칼포스틴 C, 캄프토테신 유도체, 카나리폭스 IL-2, 카페시타빈, 카르복스아미드-아미노-트리아졸, 카르복시아미도트리아졸, CaRest M3, CRAN 700, 물렁뼈에서 유래한 억제제, 카르젤레신, 카세인 키나제 억제제(ICOS), 카스타노스페르민, 세크로핀 B, 세트로렐릭스, 클로로퀴녹살린 술폰아미드, 시카프로스트, 시스-포르피린, 클라드리빈, 클로미펜 유사체, 클로트리마졸, 콜리스마이신 A, 콜리스마이신 B, 콤브페타스타틴 A4, 콤브레타스타틴 유사체, 코나제닌, 크람베스시딘 816, 크리스나톨 8, 크립토피신 A 유도체, 쿠라신 A, 시클로펜탄트라퀴논, 시클로플라탐, 시페마이신, 시타라빈 옥포스페이트, 시톨리틱 인자, 시토스타틴, 다클릭시맙, 데시타빈, 디하이드로디뎀닌 B, 데스로렐린, 덱사메타손, 덱시포스파미드, 덱스라족산, 덱스베라파밀, 디아지큐온, 디뎀닌 B, 디독스, 디에틸노르스페르민, 디하이드로-5-아자시티딘, 디하이드로탁솔, 디옥사마이신, 디페닐스피로무스틴, 도세탁셀, 도코사놀, 돌라세트론, 독시플루리딘, 드롤록시펜, 드로나비놀, 듀오카르마이신 SA, 엡셀렌, 에코무스틴, 에델포신, 에드레코로맙, 에플로르니틴, 엘레멘, 에미테푸르, 에피루비신, 에프리스테리드, 에스트라무스틴 유사체, 에스트로젠 효현제, 에스트로젠 길항제, 에타니다졸, 에토포시드 포스페이트, 엑세메스탄, 파드로졸, 파자라빈, 펜레티니드, 필그라스팀, 피나스테리드, 플라보피리돌, 플레제라스틴, 플루아스테론, 플루다라빈, 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드, 포르페니멕스, 포르메스탄, 포스트리에신, 포테무스틴, 가돌리늄 텍사피린, 갈륨 니트레이트, 갈로시타빈, 가니렐릭스, 젤라티나제 억제제, 겜시타빈, 글루타티온 억제제, 헵술팜, 헤레굴린, 헥사메틸렌 비스아세트아미드, 헤페리신, 이반드론산, 이다루비신, 이독시펜, 이드라만톤, 일모세핀, 일로마스타트, 이 미다조아크리돈, 이미퀴모드, 이뮤노스티뮤런트 펩티드, 인슐린 유사 성장 인자-1 수용체 억제제, 인터페론 효현제, 인터페론, 인터루킨, 이오벤구안, 이오도독소루비신, 이포메아놀, 이로플락트, 이르소글라딘, 이소벤가졸, 이소호모할리콘드린 B, 이타세트론, 자스플라키놀리드, 카할라리드 F, 라멜라린-N 트리아세테이트, 란레오티드, 레이나마이신, 네로그라스팀, 렌티난 설페이트, 렙톨스타틴, 레트로졸, 백혈병 억제제 인자, 백혈구 알파 인터페론, 류플로리드+에스트로젠+프로게스테론, 류프로렐린, 레바미솔, 리아로졸, 선형 폴리아민 유사체, 친유성 디사카라이드 펩티드, 친유성 백금 화합물, 리소클리나미드 7, 로바플라틴, 롬브리신, 로메트렉솔, 로니다민, 로속산트론, 로바스타틴, 록소리빈, 루르토테칸, 루테늄 텍사피린, 리소필린, 용해성 펩티드, 마이탄신, 만노스타틴 A, 마리마스타트, 마스코프로콜, 마스핀, 마트릴신 억제제, 기질 메탈로프로테나제 억제제, 메노가릴, 메르바론, 메테렐린, 메티오니나제, 메토클로프라미드, MIF 억제제, 미페프리스톤, 밀테포신, 미리모스팀, 엇갈린 이중가닥 RNA, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신 유사체, 몰그라모스팀, 단일 클론 항체, 인체 코리오닉 고나도트로핀, 모노포스포릴 리피드 A+미요박테리아 세포벽 sk, 모피다몰, 조합 약제 내성 유전자 억제제, 다중암 억제제 1-기초 치료, 머스타드 항암제, 미카페록시드 B, 미코박테리아 세포벽 추출물, 미리아포론, N-아세틸디날린, N-치환 벤즈아미드, 나파렐린, 나그레스팁, 날록손+펜타조신, 나파빈, 나프테르핀, 나르토그라스팀, 네달플라틴, 네모루비신, 네리드론산, 중성 엔도펩티다제, 닐루타미드, 니사마이신, 니트릭 옥시드 조절자, 니트록시드 항산화제, 니트룰린, O6-벤질구아닌, 옥트레오티드, 오키세논, 올리고뉴클레오 티드, 오나프리스톤, 온단세트론, 온단세트론, 오라신, 오랄 시토킨 유도자, 오르마플라틴, 오사테론, 옥살리플라틴, 옥사우노마이신, 팍리탁셀, 팍리탁셀 유사체, 팍리탁셀 유도체, 팔라우아민, 팔미토일르히족신, 파미드론산, 파낙시트리올, 파노미펜, 파라박틴, 파젤립틴, 페가스파라가제, 펠데신, 펜토산 폴리설페이트 소듐, 펜토스타틴, 펜트로졸, 퍼플루브론, 퍼포스파미드, 페릴릴 알콜, 페나지노마이신, 페닐아세테이트, 포스포타제 억제제, 피시바닐, 필로카르핀 하이드로클로라이드, 피라루비신, 피리트렉심, 플라세틴 A, 플라세틴 B, 플라스미노젠 활성화제 억제제, 백금 착체, 백금 화합물, 백금-트리아민 착체, 포르피메르 소듐, 포르피로마이신, 프레도니손, 프로필비스-아크리돈, 프로스타글란딘 J2, 프로테아솜 억제제, 단백질 A-기초 면역 조절자, 단백질 키나제 C 억제제, 단백질 키나제 C 억제제, 미크로알갈, 단백질 티로신 포스파타제 억제제, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제, 퓨르퓨린, 피라졸로아크리딘, 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 컨주게이트, raf 길항제, 랄티트렉세드, 라모세트론, ras 파르네실 단백질 트랜스페라제 억제제, ras 억제제, ras-GAP 억제제, 탈메틸화된 레텔립틴, 레늄 Re 186 에티드로네이트, 리족신, 리보자임, RII 레티나미드, 로글레티미드, 로히투킨, 로무르티드, 로퀴니멕스, 루비지논 B1, 루복실, 사핀골, 사인토핀, SarCNU, 사르코피톨 A, 사르그라모스팀 Sdi 1 미메틱스, 세무스틴, 세네센스 유도된 억제제 1, 센스 올리고뉴클레오티드, 신호 변환 억제제, 신호 변환 조절자, 단일 사슬 항원 결합 단백질, 시조피란, 소부족산, 소듐 보로캅테이트, 소듐 페닐아세테이트, 솔베롤, 소마토메딘 결합 단백질, 소네르민, 스파르포스산, 스피카마이신 D, 스피로무스틴, 스플레노펜 틴, 스폰지스타틴 1, 스쿠알라민, 줄기 세포 억제제, 줄기 세포 분화 억제제, 스티피아미드, 스트로멜리신 억제제, 술피노신, 수퍼액티브 바소액티브 장 펩티드 길항제, 수라디스타, 수라민, 스와인소닌, 합성 글리코사미노글리칸, 탈리무스틴, 타목시펜 메티오디드, 타우로무스틴, 탁솔, 타자로텐, 테코갈란 소듐, 테가푸르, 텔루라피릴리움, 텔로메라제 억제제, 테모포르핀, 테모졸로미드, 테니포시드, 테트라클로로데카옥시드, 테트라조민, 탈리블라스틴, 탈리도미드, 티오코랄린, 티오구아닌, 트롬보포이에틴, 트롬보포이에틴 미메틱, 티말파신, 티모포이에틴 수용체 효현제, 티모트리난, 티로이드 자극 호르몬, 주석 에틸 에티오퓨르퓨린, 티라파자민, 티타노센 비클로라이드, 톱센틴, 토레미펜, 분화 전능성 줄시 세포 인자, 번역 억제제, 트레티노인, 트리아세틸우리딘, 트리시리빈, 트리메트렉세이트, 트립토렐린, 트로피세트론, 투로스테리드, 티로신 키나제 억제제, 티르포스틴, UBC 억제제, 우베니멕스, 방광요도관 유도된 성장 억제 인자, 우로키나제 수용체 길항제, 바프레오티드, 바리올린 B, 벡터 시스템, 적혈구 유전자 치료, 벨라레솔, 베라민, 베르딘, 베르테포르핀, 비노렐빈, 빈칼틴, 비탁신, 보로졸, 자노테론, 제니플라틴, 질라스코르브 및 지노스타틴 스티말라머가 포함되지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 추가의 항암 약물은 5-플루오로우라실 및 류코보린이다.
더욱 구체적인 실시양태에서는, 본 발명은 또한 바람직하게는, 상기한 바와 같은 유방암, 난소암, 흑색종암, 전립선암, 결장암 및 폐암을 위한, 표 1에 개시되어 있는 제제와 같은 항암제와 같은(이에 한정되는 것은 아님) 1종 이상의 요법의 투여와 병행하여 본 발명의 1종 이상의 모노클로날 항체의 투여를 포함한다.
본 발명은 또한 엑스레이, 감마선 및 암세포를 파괴하는 방사선의 다른 공급원의 사용을 포함하는 방사선 요법과 함께 본 발명의 EphA4 항체의 투여를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 방사선 치료는 방사선이 원거리 공급원으로부터 조사되는 경우 외부 빔 조사 또는 원격치료로서 투여된다. 다른 바람직한 실시양태에서, 방사선 치료는 방사선활성 공급원이 암세포 또는 종양 덩어리와 근접한 신체 내에 배치되는 내부 치료 또는 근접치료로서 투여된다.
암 치료 및 그의 복용, 투여 경로 및 추천 용량은 당업계에 공지되어 있고, 미국 의사처방약전(Physician's Desk Reference (2002년 56판))와 같은 문헌에 기재되어 있다.
5.4
본 발명의 항체의 확인
5.4.1
아고니스트
항체
본 발명의 항체는 바람직하게는 EphA4 수용체에 면역특이적으로 결합할 뿐 아니라 작용할 수 있다 (즉, EphA4 인산화를 유도한다). 작용되는 경우, EphA4는 75 kDa EphA4-관련 단백질을 인산화하고, 그 자체도 인산화되고, 이어서 연속적으로 분해된다. EphA4의 수준 또는 75 kDa EphA4 관련 단백질 인산화, 활성 또는 발현을 분석하는 당업계에 공지된 임의의 방법이 그의 아고니스트 활성을 결정하도록 후보 EphA4 항체를 분석하도록 사용될 수 있다 (예를 들어, 6.2 장 상동 참고).
5.4.2
암세포에 노출된
EphA4
에피토프를
우선적으로 결합하는 항체
본 발명의 항체는 바람직하게는 암세포에 노출된 EphA4 에피토프에 결합할 수 있지만(예를 들어, EphA4를 과발현하는 세포 및(또는) 리간드에 결합되지 않은 실질적인 EphA4를 갖는 세포) 비-암세포 또는 EphA4를 리간드로 결합시킨 세포는 아니다. 본 실시양태에서는 본 발명의 항체는 비-암세포에 노출되지 않은 반면 암세포에는 노출된 EphA4 에피토프에 대한 항체이다.
세포 상에 후보 EphA4 항체 결합/국소화를 측정하는 당업계에 공지된 임의의 방법은 목적하는 결합 성질을 위한 후보 항체를 스크리닝하도록 사용될 수 있다. 일 실시태양에서, 면역형광 현미경은 항체의 결합 특성을 측정하도록 사용된다. 표준 기술은 시험관내에서 성장한 세포에 결합하는 항체의 결합을 비교하는데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 암세포에 결합하는 항체는 비-암세포에 결합하는 항체와 비교된다. 노출된 EphA4 에피토프 항체는 비-암세포에는 불완전하게 결합하지만, 암세포에는 우수하게 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 분리된 비-암세포에 결합하는 항체(예를 들어, EGTA와 같은 칼슘 킬레이터로 처리)는 분리되지 않은 비-암세포에 결합하는 항체와 비교된다. 노출된 EphA4 에피토프 항체는 분리되지 않은 비-암세포와 불완전하게 결합하지만, 분리된 비-암세포와 잘 결합한다.
또 다른 실시양태에서, 유동세포 측정은 항체의 결합 특성을 결정하는데 사용된다. 본 실시양태에서 EphA4는 그의 리간드와 가교결합되거나 되지않을 수 있다. 노출된 EphA4 에피토프 항체는 가교결합된 EphA4에 불완전하게 결합하지만 비-가교결합된 EphA4에 우수하게 결합한다.
또 다른 실시양태에서, 세포-기초 또는 면역분석은 항체의 결합특성을 측정하는데 사용된다. 본 실시양태에서, EphA4에 결합되기 위한 EphA4 리간드(예를 들어, Ephrin A1, A2, A3, A4, A5, B2 및 B3; B61, AL1/RAGS, LERK4, HtK-L 및 Elk-L3)와 경쟁할 수 있는 항체는 EphA4로부터 리간드를 이동시킨다. 본 분석에서 사용되는 EphA4 리간드는 가용성 단백질(예를 들어, 재조합적으로 발현된) 또는 세포로 고착되도록 세포 상에 발현될 수 있다.
5.4.3
암세포 표현형 억제 항체
본 발명의 항체는 예를 들어 반고형 한천에서 암세포 콜로니 형성 또는 3차원 기저막 또는 세포외 매트릭스 시료내 관상 망상구조를 우선적으로 억제( 및 우선적으로 감소)시킬 수 있고, EphA4 수용체에 면역특이적으로 결합한다. 당업자라면 상기 행위를 억제하는 능력을 위한 후보 EphA4 항체를 분석할 수 있다 (예를 들어, 3장 상동 참고) 반고형 한천에 현탁화시킨 전이성 종양 세포는 콜로니를 형성하는 반면, 양성 종양 세포는 그렇지 않다. 반고형 한천에서 콜로니 형성은 젤린스키(Zelinski) 등의 문헌[2001, Cancer Res. 61:2301-6, 본원에 인용 문헌으로 삽입됨]에 기재된 바와 같이 분석될 수 있다. 아고니스트 활성을 위해 분석되는 항체는 최하부 및 최상부 한천 용액 중에 포함될 수 있다. 전이성 종양 세포는 반고형 한천에 현탁화될 수 있고, 성장할 수 있다. EphA4 암세포 표현형 억제 항체는 콜로니 형성을 억제할 것이다.
암세포 표현형 억제 항체를 확인하기 위해 사용될 수 있는 전이성 세포에 부위특이적인 또 다른 행위는 3차원 마이크로환경, 예를 들어, MATRIGEL(상표) 내에 관상 망상구조이다. 일반적으로, 암세포는 MATRIGEL(상표)의 전체에 걸쳐 점점 더 침범하는 관상 망상구조로 빠르게 조립된다. EphA4 암세포 표현형 억제 항체의 존재하에서, 암세포는 차별화되고 비-암종 세포의 행동과 유사한 구형 구조로 조립된다. 따라서, EphA4 암세포 표현형 억제 항체는 암세포의 관상 망상구조 형성을 억제하는 능력에 의해 확인될 수 있다.
세포 증식의 억제와 함께 증가를 검출하는 임의의 다른 방법(예를 들어, 단층 세포 배양에서 콜로니 형성의 감소)은 암세포 표현형 억제 항체를 확인하기 위해 사용될 수도 있다.
암세포 콜로니 형성을 억제함 이외에도, 암세포 표현형 억제 항체는 또한 세포 사망, 예를 들어, 괴사 또는 세포자멸에 의해서 암세포의 이미 정착된 콜로니에 부가될 때 콜로니의 감소 또는 제거를 유발할 수 있다. 괴사 및 세포자멸에 대해 분석하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
5.4.4
낮은
K
off
속도를 갖는 항체
본 발명의 모노클로날 항체의 EphA4 또는 그의 단편에 대한 결합도 및 모노클로날 항체-EphA4 상호작용의 이탈-속도는 경쟁적 결합 분석에 의해 측정될 수 있다. 경쟁적 결합 분석의 일 예는 증가하는 양의 미표지된 EphA4의 존재하에서 문제의 모노클로날 항체를 이용하여 표지된 EphA4 (예를 들어, 3H 또는 125I)의 인큐베이션 및 표지된 EphA4에 결합된 모노클로날 항체의 검측을 포함하는 방사선면역측정법이다. EphA4를 위한 모노클로날 항체의 친화도 및 결합 이탈-속도는 스캐차드 플롯 분석에 의한 데이타로부터 측정될 수 있다. 제2 모노클로날 항체와의 경쟁은 또한 방사선면역측정법을 이용하여 측정될 수 있다. 이 경우, EphA4는 증가된 양의 제2 표지된 모노클로날 항체의 존재하에서 표지된 화합물(예를 들어, 3H 또는 125I)와 공유결합된 모노클로날 항체와 함께 인큐베이션될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 후보 EphA4 항체는 EphA4-EphA4 항체 상호작용의 운동 파라미터를 특징화하는 당업계에 공지된 임의의 표면 플라스몬(plasmon) 공명 기재의 분석을 이용하여 분석될 수 있다. 비아코어 인스트루먼트(BIACORE Instruments) (스웨덴 웁살라 소재의 비아코어 아베 사로부터 공급); 아이에이시스 인스트루먼트(IAsys instruments)(메사추세츠 프랭클린 소재의 아피니티 센서 사로부터 공급); 아이비아이에스 시스템(IBIS system) (영국 버르크 소재의 윈저 사이언티픽 리미티드 사로부터 공급), 에스피알-셀리아 시스템 (SPR- CELLIA systems) (일본 홋카이도 소재의 니폰 레이저 및 일렉트로닉스 랩 사로부터 공급), 및 에스피알 디텍터 스프리타(SPR Detector Spreeta) (텍사스주 달라스 소재의 텍사스 인스트루먼트 사로부터 공급)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 상업적으로 이용가능한 임의의 SPR 장비가 본 발명에서 사용될 수 있다. SPR-기초 기술의 검토를 위해, 문헌[Mullet et al., 2000, Methods 22: 77-91]; 문헌[Dong et al., 2002, Review in Mol. Biotech., 82: 303-23]; 문헌[Fivash et al., 1998, Current Opinion in Biotechnology 9: 97-101]; 문헌[Rich et al., 2000, Current Opinion in Biotechnology 11: 54-61]를 참고하고, 이들 문헌은 그 전체가 참고 문헌으로 본원에 포함된다. 또한, 미국 특허 제6,373,577호; 제6,289,286호; 제5,322,798호; 제5,341,215호; 제6,268,125호에 기재된 단백질-단백질 상호작용을 측정하는 임의의 SPR 기초 방법 및 SPR 기구가 본 발명의 방법에서 고려되며, 이들 모두는 그 전체가 참고 문헌으로 본원에 포함된다.
간단히 말해서, SPR 기재의 분석은 표면 상의 결합 쌍 구성원을 고정화시키고, 용액 중의 결합 쌍의 다른 구성원과의 상호작용을 모니터링하는 것을 포함한다. SPR은 복합체 형성 또는 분해 후 일어나는 표면 근방 용매의 굴절 지수의 변화를 측정하는 것에 기초한다. 고정화가 일어나는 표면 상은 센서 칩으로, 이는 SPR 기술의 핵심이다; 센서 칩은 박막의 금으로 코팅된 유리 표면으로 구성되어 있고, 표면으로의 분자의 결합을 최적화하기 위해 디자인된 부류의 특수한 표면에 대한 기초를 형성한다. 다양한 센서 칩을 상업적으로, 특히 상기에서 언급된 회사들로부터 구입할 수 있고, 이들 모두가 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 센서 칩의 종류는 BIAcore AB, Inc., 예를 들어, Sensor Chip CM5, SA, NTA 및 HPA로부터 구입할 수 있는 것들을 포함한다. 본 발명의 분자는 이에 제한되는 것은 아니지만, 아민기를 통한 직접적 공유결합 커플링, 술프히드릴기를 통한 직접적 공유결합 커플링, 아비딘 코팅된 표면으로의 바이오틴 부착, 탄수화물기로의 알데히드 커플링 및 히스티딘 태그를 통한 NTA 칩의 부착을 비롯한 방법을 비롯하여 임의의 고정화 방법 및 당업계에 공지된 화학적 작용을 사용하여 센서 칩의 표면 상으로 고정화될 수 있다.
보다 바람직한 실시태양에서, BIACORE™ 동력학 분석이 EphA4에 대한 모노클로날 항체의 결합 및 탈결합 속도를 측정하기 위해 사용된다(예를 들어, 뒤의 섹션 6.5 참조). BIACORE™ 동력학 분석은 고정화된 EphA4 또는 이들의 단편을 사용한, 이들 표면 상에서의 칩으로부터 모노클로날 항체의 결합 및 해리를 분석하는 것을 포함한다.
전체 데이타 세트가 수집된 다음, 생성된 결합 곡선은 제조사 BIAcore, Inc(뉴저지주, 피츠카타웨이)로부터 공급되는 컴퓨터 알고리즘을 사용하여 포괄적으로 맞춰진다. 이들 알고리즘은 겉보기 평형 결합 상수, KD가 두 속도 상수의 비로 연역되는(즉, Koff/Kon), Kon 및 Koff 모두를 계산한다. 개별 속도 상수가 어떻게 유도되는지에 관한 보다 상세한 내용은 BIA평가 소프트웨어 핸드북(BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)에서 찾아 볼 수 있다. 생성된 데이타의 분석은 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 생성된 동력학적 데이타의 다양한 분석 방법의 리뷰에 대해서는, 문헌[Myszka, 1997, Current Opinion in Biotechnology 8: 50-7; Fisher et al., 1994, Current Opinion in Biotechnology 5: 389-95; O'Shannessy, 1994, Current Opinion in Biotechnology, 5: 65-71; Chaiken et al., 1992, Analytical Biochemistry, 201: 197-210; Morton et al., 1995, Analytical Biochemistry 227: 176-85; O'Shannessy et al., 1996, Analytical Biochemistry 236: 275-83; 이들 모두가 본원에 그 전체가 참조문헌으로 삽입되었음] 참조.
EphA4로 면역특이적으로 결합하는 항체는 Koff 값이 (항체(Ab) + 항원(Ag) 
Ab-Ag) 3 X 10-3 s-1 미만, 10-3 s-1 미만, 10-4 s-l 미만, 5 X 10-4s-1 미만, 10-5 s-1 미만, 5 X 10-5 s-1 미만, 10-6 s-1 미만, 5 X 10-6 s-1 미만, 10-7 s-1 미만, 5 X 10-7 s-1 미만, 10-8 s-1 미만, 5 X 10-8 s-1 미만, 10-9 s-1 미만, 5 X 10-9 s-1 미만, 또는 10-10s-1 미만이다.
따라서, 본 발명은 EphA4에 특이적으로 결합하는 항체, 특히, EphA4의 세포외 도메인에 결합하는 항체를, EphA4를 발현하는 세포, 특히 암세포, 바람직하게는 전이성 암세포로 EphA4를 과발현하는 것(동일한 세포 유형의 비암세포와 비교하 R)과 인큐베이션하여, EphA4 항체를 분석하고, 스크리닝하고, 이어서, EphA4 인산화 및/또는 EphA4 분해의 증가(아고니스트성 항체에 대해서), 또는 3차원 기부 막 또는 세포외 매트릭스 제조에서 소프트 아가 또는 관 망상구조 형성 중 콜로니 형성의 감소(암세포 표현형 억제 항체의 경우), 또는, 예를 들어, 면역형광법을 사용하여 비암세포와 비교하여 암세포로의 항체 결합의 증가(노출된 EphA4 에피토프 항체의 경우)를 측정하고, 이에 의해 본 발명의 EphA4 항체를 확인하는 방법을 제공한다.
5.5
핵산 분자
본 발명의 EphA4 항체와 아울러, EphA4에 특이적인 핵산 분자가 EphA4 발현을 감소시키기 위해 사용될 수 있고, 따라서, 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다.
5.5.1
안티센스
본 발명은 안티센스 핵산 분자, 즉, EphA4를 코딩하는 센스 핵산의 전부 또는 일부에 상보적인 분자, 예를 들어, 이중가닥 cDNA 분자의 코딩 가닥에 상보적이거나 또는 mRNA 서열에 상보적인 분자를 포괄한다. 따라서, 안티센스 핵산은 센스 핵산에 수소 결합할 수 있다. 안티센스 핵산은 전체 코딩 가닥, 또는 그 일부만에, 예를 들어, 단백질 코딩 영역(또는 오픈 리딩 프레임)의 전부 또는 일부에 상보적일 수 있다. 안티센스 핵산 분자는 본 발명의 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열의 코딩 가닥의 비코딩 영역의 전부 또는 일부에 안티센스일 수 있다. 비코딩 영역("5' 및 3' 비번역 영역")은 코딩 영역에 인접하는 5' 및 3' 서열로, 아미노산으로 번역되지 않는다.
안티센스 올리고뉴클레오티드는 예를 들어, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 본 발명의 안티센스 핵산은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 화학 합성 및 효소 라이게이션 반응을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 안티센스 핵산(예를 들어, 안티센스 올리고뉴클레오티드)은 천연형 뉴클레오티드를 사용하여 화학적으로 합성될 수 있거나, 또는 분자의 생물학적 안정성을 증가시키기 위해서, 또는 안티센스와 센스 핵산 사이에 형성되는 이중가닥의 물리적 안정성을 증가시키기 위해서 다양하게 변형된 뉴클레오티드, 예를 들어, 포스포로티오에이트 유도체 및 아크리딘 치환된 뉴클레오티드가 사용될 수 있다. 안티센스 핵산을 생성하기 위해서 사용될 수 있는 변형된 뉴클레오티드의 예는 5-플루오로우라실, 5-브로모우라실, 5-클로로우라실, 5-요오드우라실, 하이포크산틴, 크산틴, 4-아세필시토신, 5-(카르복시히드록시메틸)우라실, 5-카르복시메틸아미노메틸-2-티오우리딘, 5-카르복시메틸아미노메틸우라실, 디히드로우라실, β-D-갈락토실케오신, 이노신, N6-이소펜테닐아데닌, 1-메틸구아닌, 1-메틸이노신, 2,2-디메틸구아닌, 2-메틸아데닌, 2-메틸구아닌, 3-메틸시토신, 5-메틸시토신, N6-아데닌, 7-메틸구아닌, 5-메틸아미노메틸우라실, 5-메톡시아미노메틸-2-티오우라실, β-만노실케노신, 5'-메톡시카르복시메틸우라실, 5-메톡시우라실, 2-메틸티오-N6-이소펜테닐아데닌, 우라실-5-옥시아세트산(v), 위부톡소신, 슈도우라실, 케오신, 2-티오시토신, 5-메틸-2-티오우라실, 2-티오우라실, 4-티오우라실, 5-메틸우라실, 우라실-5-옥시아세트산 메틸에스테르, 우라실-5-옥시아세트산(v), 5-메틸-2-티오우라실, 우라실-5-옥시아세트산 메틸에스테르, 우라실-5-옥시아세트산(v), 5-메틸-2-티오우라실, 3-(3-아미노-3-N-2-카르복시프로필)우라실, (acp3)w 및 2,6-디아미노푸린을 포함한다. 별법으로, 핵산이 안티센스 방향으로 서브클로닝된 발현 벡터를 이용하여 안티센스 핵산을 생물학적으로 생성할 수 있다(즉, 삽입된 핵산으로부터 전사되어 나온 RNA는 목적한 표적 핵산, 즉, EphA4에 대해 안티센스 방향일 것이다).
본 발명의 안티센스 핵산 분자는 일반적으로 개체에게 투여되거나, 또는 본 발명의 선택된 폴리펩디드를 코딩하는 세포내 mRAN 및/또는 게놈 DNA와 혼성화하거나 또는 결합하여 발현을 저해하도록(예를 들어, 전사 및/또는 번역을 저해하여) 세포 내에서(in situ) 생성될 수 있다. 혼성화는 안정한 이중가닥을 형성하도록 통상의 뉴클레오티드 상보성에 의해, 또는, 예를 들어, DNA에 결합하는 안티센스 핵산 분자의 경우, 이중 나선의 메이저 그루브(major groove) 내에서 특이적 상호작용을 통해 일어난다. 본 발명의 안티센스 핵산 분자의 투여 경로의 예는 조직 부위에 직접 주사하는 것을 포함한다. 별법으로, 안티센스 핵산 분자는 표적 선택된 세포로 변형될 수 있고, 이어서 전신적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 전신 투여의 경우, 안티센스 분자는 이들이 선택된 표면 세포 상에 발현된 수용체 또는 항원에 특이적으로 결합하도록, 예를 들어, 세포 표면 수용체 또는 항원에 결합하는 펩티드 또는 항체로 안티센스 핵산 분자를 연결하는 방식으로 변형될 수 있다. 또한, 안티센스 핵산 분자는 본원에서 기술된 벡터를 이용하여 세포로 전달될 수 있다. 안티센스 분자의 충분한 세포내 농도를 달성하기 위해서, 안티센스 핵산 분자가 강한 pol II 또는 pol III의 조절 하에 있는 벡터 구조체가 바람직하다.
본 발명의 안티센스 핵산 분자는 α-아노머 핵산 분자일 수 있다. α-아노머 핵산 분자는 일반적인 β-단위체와는 달리, 사슬이 서로 평행하게 달리는, 상보적인 RNA와 특이적인 이중 가닥 혼성체를 형성한다(Gaultier et al., 1987, Nucleic Acids Res. 15:6625). 또한, 안티센스 핵산 분자는 2'-o-메틸리보뉴클레오티드(Inoue et al., 1987, Nucleic Acids Res. 15:6131) 또는 키메라 RNA-DAN 유사체(Inoue et al., 1987, FEBS Lett. 215:327)를 포함할 수 있다.
5.5.2
리보자임
또한, 본 발명은 리보자임을 포함한다. 리보자임은 리보뉴클레아제 활성을 갖는 촉매적 RNA로, 상보적 영역을 갖는 단일 가닥 핵산, 예를 들어, mRNA를 절단할 수 있는 것이다. 따라서, 라이보자임(예를 들어, 해머헤드 라이보자임; Haselhoff and Gerlach, 1988, Nature 334:585-591에 기술되어 있음)이 mRNA 전사체를 촉매적으로 절단하여, mRNA에 의해 코딩되는 단백질의 번역을 저해하도록 사용될 수 있다. EphA4를 코딩하는 핵산 분자에 대해 특이성을 갖는 라이보자임은 EphA의 핵산 서열에 기초하여 디자인될 수 있다. 예를 들어, 활성 부위의 뉴클레오티드 서열이 미국 특허 제4,987,071 및 5,116,742호에서 잘라지는 뉴클레오티드 서열에 상보적인 것으로, 태트라히메나(Tetrahymena) L-19 IVS RNA의 유도체가 제조될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 폴리펩티드를 코딩하는 mRNA가 RNA 분자의 풀ㄹ고부터 특이한 라이보뉴클레아제 활성을 갖는 촉매적 RNA를 선택하기 위해서 사용될 수 있다. 문헌[Bartel and Szostak, 1993, Science 261:1411].
5.4.3
RNA 간섭
특정 실시태양에서, RNA 간섭(RNAi) 분자가 EphA4 발현을 감소시키기 위해서 사용된다. RNA 간섭(RNAi)은 그 자체 서열에 상응하는 유전자의 발현을 억제하는 이중 가닥 RNA(dsRNA)의 활성으로 정된다. 또한, RNAi는 전사 후 유전자 사일런싱(post-transcription gene silencing) 또는 PTGS로 불린다. 세포의 세포질 내에서 일반적으로 발견되는 RNA 분자는 단일 가닥 mRNA 분자이기 때문에, 세포는 dsRNA를 인식하고, 21-25 염기 쌍을 함유하는 단편(약 2 회전의 이중 나선으로, 작은 저해 RNA 또는 siRNA로 지칭됨)으로 잘라내는 효소를 가진다. 안티센스 가닥의 단편이 센스 가닥으로부터 충분히 분리되어, 내인성 세포내 mRNA 분자 상의 상보적 센스 서열에 혼성화된다. 이 혼성화는 이중 가닥 영역 내의 mRNA를 자르도록 촉발함으로써, 이것이 폴리펩티드로 번역되는 능력을 파괴한다. 따라서, 특정 유전자에 상응하는 dsDNA를 도입하는 것은 특종 조직 및/또는 선택된 시간에서 세포 자체적인 그 유전자의 발현을 넉 아웃시킨다.
이중 가닥(ds) RNA는 포유동물 내에서 유전자 발현을 저해하도록 사용될 수 있다(Wianny & Zernicka-Goetz, 2000, Nature Cell Biology 2:70-75; 본원에 그 전체가 참조문헌으로 삽입됨). dsRNA는 EphA4의 유전자결여 돌연변이체와 동일한 표현형을 갖도록, EphA4의 억제 RNA 또는 RNAi로 사용된다(Wianny & Zernicka-Goetz, 2000, Nature Cell Biology 2:70-75).
5.6
치료 또는 예방 용도의 특성화 및 증명
본 발명의 예방 및(또는) 치료 프로토콜의 독성 및 효능은 세포 배양 또는 실험 동물에서 예를 들면, LD50 (50％의 집단이 사망하는 용량) 및 ED50 (50％ 집단에서 치료적으로 효과적인 용량)을 측정하기 위한 표준 제약학적 방법에 의해 측정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 간의 용량비는 치료 지수이고, 이는 LD50/ED50 비로 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 예방 및(또는) 치료제가 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 예방 및(또는) 치료제가 사용될 수 있으나, 비감염된 세포에 대한 잠재적 손상을 최소화하고 따라서 부작용을 감소시키기 위하여 침범된 조직 부위로의 이러한 약제를 표적화하는 송달 시스템을 고안하도록 주의를 기울어야 한다.
세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 얻은 데이타는 인간에 사용하기 위한 예방 및(또는) 치료제의 용량 범위를 설정하는 것에 이용될 수 있다. 상기 약제의 용량은 바람직하게는 독성이 거의 또는 전혀 없는 ED50를 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 용량은 이용되는 투여 형태 및 투여 경로에 따라서 상기 범위 내에서 변화될 수 있다. 본 발명의 방법에서 이용되는 임의의 약제에 대하여, 치료 유효량은 먼저 세포 배양 분석으로부터 산정될 수 있다. 용량은 세포 배양에서 측정되는 바와 같이 IC50 (즉, 증상의 최대 억제의 반을 달성하는 시험 화합물의 농도)를 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하도록 동물 모델에서 설정될 수 있다. 상기 정보를 이용하여 인간에서 유용한 용량을 더욱 정확하게 결정할 수 있다. 혈장에서의 농도는 예를 들면, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해서 측정될 수 있다.
본 발명에 따라서 사용되는 요법의 항암 활성은 또한 본원에 전체로서 참고문헌으로 삽입된 문헌[Relevance of Tumor Models for Anticancer Drug Development (1999, eds. Fiebig and Burger)]; [Contributions to Oncology (1999, Karger)]; [The Nude Mouse in Oncology Research (1991, eds. Boven and Winograd)]; 및 [Anticancer Drug Development Guide (1997 ed. Teicher)]에 기술되고 당업계에 공지된, SCID 생쥐 모델 또는 생쥐 EpHA4가 인간 EphA4로 치환된 형질전환 생쥐, 이간 이식편을 갖는 누드 생쥐, 동물 모델(예를 들면, 햄스터, 토기 등)과 같은 암 염구를 위한 다양한 실험 동물 모델을 이용하여 측정될 수 있다.
5.6.1
치료 또는 예방 용도의 증명
본 발명의 프로토콜 및 조성물은 바람직하게는 인간에게 사용되기에 앞서서 시험관내에서, 이어서 생체내에서 요망되는 치료 또는 예방 활성에 대하여 시험된다. 예를 들면, 구체적 치료 프로토콜의 투여가 필요한지를 결정하기 위하여 이용될 수 있는 시험관내 분석은 환자 조직 샘플이 배양물 중에서 성장되고, 프로토콜에 노출되거나 달리 투여되고, 조직 샘플에 대한 상기 프로토콜의 효과, 예를 들면 EphA4의 증가된 인산화 또는 분해, 반고형 한천 중 성장 및(또는) 콜로니 형성의 억제 또는 증가, 또는 3차원 기초막 또는 세포외 매트릭스 제제 중 관상 망상구조 형성이 관찰되는 시험관내 세포 배양 분석을 포함한다. 낮은 수준의 접촉 세포의 증식 또는 생존은 치료제가 환자에서 병을 치료하기에 효과적임을 나타낸다. 별법으로, 환자로부터 얻은 세포를 배양하는 대신에, 종양 또는 악성 세포주의 세포를 이용하여 치료제 및 방법을 스크리닝할 수 있다. 당업계의 많은 분석 표준을 이용하여 이러한 생존 및(또는) 성장을 평가할 수 있으며, 예를 들면 세포 증식은 3H-티미딘 혼입을 측정하는 것에 의해서, 직접 세포 계수에 의해서, 전-종양유전자(예를 들면, fos, myc) 또는 세포 주기 마커와 같은 공지된 유전자의 전사 활성에서의 변화를 측정하는 것에 의해서 분석될 수 있으며, 세포 생존성은 트리판 블루 염색에 의해서 평가될 수 있으며, 분화는 형태의 변화, EphA4의 증가된 인산화 또는 분해, 반고형 한천 중 성장 및(또는) 콜로니 형성의 감소 또는 3차원 기저막 또는 세포외 매트릭스 제제 중 관상 망상구조 형성의 감소 등에 기초하여 시각적으로 평가될 수 있다.
치료에 사용하기 위한 화합물은 인간에 시험되기에 앞서 적당한 동물 모델 시스템에서 시험될 수 있으며, 이는 쥐, 생쥐, 닭, 소, 원숭이, 토끼, 햄스터 등을 포함하나 이제 한정되지 않으며, 예를 들면 상기 기술한 동물 모델이다. 이어서, 화합물은 적합한 임상 실험에서 이용될 수 있다.
나아가, 당업자들에게 공지된 임의의 분석법을 이용하여 암의 치료 또는 예방을 위하여 본원에 개시된 조합 요법의 예방 및(또는) 치료 용도를 평가할 수 있다.
5.7
제약 조성물
본 발명의 조성물은 단위 투여량 형태를 제조하는데 이용될 수 있는 제약 조성물에 이용되는 벌크 약품 조성물(예를 들면, 불순 또는 비살균 조성물) 및 제약 조성물(즉, 대상 또는 환자에 투여하기 적당한 조성물)을 포함한다. 상기 조성물은 예방 또는 치료 유효량의 본원에 개시된 예방 및(또는) 치료제 또는 이들 약제의 조합 및 제약상 허용가능한 담체를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 예방 또는 치료 유효량의 1 이상의 본 발명의 EphA4 항체 및 제약상 허용가능한 담체, 또는 EphA4 발현을 감소시키는 약제(예를 들면, 안티센스 올리고뉴클레오티드) 및 제약상 허용가능한 담체를 포함한다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 실시양태는 또한 추가 치료제, 예를 들면 항암제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 용어 "제약상 허용가능한"은 연방 또는 주 정부 규제 관청에 의해 승인되었거나, 미국 약전에 수록되었거나, 또는 동물 및 더욱 구체적으로는 인간에 사용되는 것으로 약전에서 달리 약전에서 일반적으로 인식되는 것을 의미한다. 용어 "담체"는 이들과 함께 치료제가 투여되는 희석제, 애쥬번트(예: 프로인트 애쥬번트(완전 및 불완전) 또는 더욱 바람직하게는 미국 캘리포니아주 에머리빌 소재 키론으로부터 입수가능한 MF59C.1 애쥬번트), 부형제 또는 비히클이다. 상기 제약상 담체는 무균 액체, 예를 들면 물, 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것을 비롯한 오일, 예를 들면 땅콩 오일, 콩 오일, 미네랄 오일, 참기름 등일 수 있다. 제약 조성물이 정맥내로 투여되는 경우 물이 바람직한 담체이다. 식염수 용액 및 수성 덱스트로즈 및 글리세롤 용액이 또한 액체 담체로서, 특히 주사가능한 용액용으로 이용될 수 있다. 적합한 제약상 부형제는 전분, 글루코스, 락토즈, 수크로즈, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 탈수 스킴 밀크, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 조성물은 필요한 경우 또한 소량의 습윤 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 이들 조성물은 용액, 현탁제, 유제, 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 지속방출 제제 등의 형태를 취할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 조성물의 성분은 개별적으로 또는 단위 투여량 형태로 함께 혼합되어 공급되며, 예를 들면 무수 동결건조 분말 또는 무수분 농축액으로 활성 약제의 함량을 나타내는 앰퓰 또는 사쉐(sachette)와 같은 밀폐된 밀봉 컨테이너 중에서 제공된다. 조성물이 주입에 의해 투여되는 경우, 이는 무균 제약 등급수 또는 식염수를 함유하는 주입 병 내에 분산될 수 있다. 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 성분들이 투여 전 혼합될 수 있도록 주사용 무균수 또는 식염수의 앰퓰이 제공될 수 있다.
본 발명의 조성물은 중성 또는 염 형태로 제제화될 수 있다. 제약상 허용가능한 염은 예를 들면 염산, 인산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산 등으로부터 유도된 것과의 음이온, 및 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 철 히드록시드, 이소프로필아민, 트리에틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 양이온과 함께 형성된 것을 포함한다.
다양한 송달 시스템이 공지되어 있으며, 본 발명의 작용성 모노클로날 항체 또는 본 발명의 작용성 모노클로날 항체 및 암을 예방 또는 치료하는데 유용한 에방제 또는 치료제의 조합을 투여하기 위하여 사용될 수 있으며, 예로는 리포솜 중 캡슐화, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 항체 또는 항체 단편을 발현가능한 재조합 세포, 수용체 매개 세포내이입(예를 들면, 문헌[Wu and Wu, 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432]를 참조), 레트로바이러스 또는 다른 벡터의 일부로서 핵산의 구성 등을 들 수 있다. 본 발명의 예방 또는 치료제의 투여 방법은 비경구 투여(예를 들면, 피내, 근육내, 복강내, 정맥내 및 피하), 경막외, 및 점막(예를 들면, 비강내, 흡입 및 경구 경로)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 구체적 실시양태에서, 본 발명의 예방 또는 치료제는 근육내, 정맥내 또는 피하 투여된다. 예방 또는 치료제는 임의의 편리한 경로, 예를 들면 주입 또는 볼러스(bolus) 주사에 의해서, 상피 또는 점막피부 내층을 통한 흡수에 의해서(예를 들면, 경구 점막, 직장 및 장 점막 등) 투여될 수 있으며, 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국소적일 수 있다.
구체적 실시양태에서, 본 발명의 예방 또는 치료제를 치료를 필요로하는 부위에 국소적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있으며, 이는 한정함이 없이 예를 들면, 국소 주입, 주사에 의해서 또는 이식 수단에 의해서 달성될 수 있으며, 상기 이식물은 공극성, 비공극성 또는 젤라틴성 재료, 예를 들면 막(예: 타액성(sialastic) 막) 또는 섬유이다.
또 다른 실시양태에서, 예방 또는 치료제는 조절 방출 또는 지속 방출 시스템으로 송달될 수 있다. 일 실시양태에서, 펌프를 이용하여 조절 또는 지속 방출을 달성할 수 있다(예를 들면, 상기 Langer의 문헌; 문헌[Sefton, 1987, CRC Crit . Ref. Biomed . Eng. 14:20]; [Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507]; [Saudek et al., 1989, N. Engl . J. Med. 321:574] 참조). 다른 실시양태에서, 중합성 재료를 이용하여 본 발명의 항체 또는 이의 단편의 조절 또는 지속 방출을 달성할 수 있다(예를 들면, 문헌[Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974)]; [Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984)]; [Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol . Sci . Rev. Macromol. Chem. 23:61]; 및 또한 [Levy et al., 1984, Science 228;190]; [During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351]; [Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105]; 미국 특허 제5,679,377호; 제5,916,597호; 제5,912,015호; 제5,989,463호; 제5,128,326호; 국제 공개 공보 WO 99/15154 및 WO 99/20253을 참조). 지속 방출 제제에 사용되는 중합체의 예는 폴리(2-히드록시 에틸 메타크릴레이트), 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴산), 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트), 폴리(메타크릴산), 폴리글리콜리드(PLG), 폴리안히드리드, 폴리(N-비닐 피롤리돈), 폴리(비닐 알콜), 폴리아크릴아미드, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리락티드(PLA), 폴리(락티드-코-글리콜리드) (PLGA) 및 폴리오르쏘에스테르를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 실시양태에서, 지속 방출 제제에 사용되는 중합체는 불활성이고, 검출가능한 불순물이 없고, 저장안정성이고, 무균성 및 생분해성이다. 또 다른 실시턍태에서, 조절 또는 지속 방출 시스템은 예방 또는 치료 표적에 근접하여, 전신 용량의 분획만을 필요로하도록 둘 수 있다(예를 들면, 문헌[Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)] 참조).
조절 방출 시스템은 검토문헌[Langer, 1990, Science 249:1527-1533]에 논의되어 있다. 당업자들에게 공지된 임의의 기술을 이용하여 본 발명의 치료제를 1종 이상 포함하는 지속 방출 제제를 제조할 수 있다. 예를 들면, 미국 특허 제4,526,938호, 국제 공개 공보 WO 91/05548 및 WO 96/20698호; 문헌[Ning et al., 1996, Radiotherapy & Oncology 39:179-189]; [Song et al., 1995, PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 50:372-397]; [Cleek et al., 1997, Pro. Int'l. Symp . Control. Rel . Bioact . Mater, 24:853-854] 및 [Lam et al., 1997, Proc. Int'l Symp . Control. Rel . Bioact . Mater. 24:759-760] (이들 각각은 본원에 전체로서 참고문헌으로 삽입됨)를 참조.
5.7.1.
유전자 요법
특정 실시양태에서, EphA4 발현을 감소시키는 핵산(예를 들면, EphA4 안티센스 핵산 또는 EphA4 dsRNA)를 투여하여 유전자 요법에 의하여 암을 치료, 예방 또는 관리한다. 유전자 요법은 대상에게 발현된 또는 발현가능한 핵산을 투여하는 것에 의하여 수행되는 요법을 지칭한다. 본 발명의 상기 실시양태에서, 안티센스 핵산이 제조되고, 예방 또는 치료 효과를 매개한다.
당업계에서 가능한 유전자 요법을 위한 임의의 방법이 본 발명에 따라서 이용될 수 있다. 예로는 하기 기술하는 방법을 들 수 있다.
유전자 요법의 일반적 검토에 대해서는, 문헌[Goldspiel et al., 1993, Clinical Pharmacy 12:488]; [Wu and Wu, 1991, Biotherapy 3:87]; [Tolstoshev, 1993, Ann. Rev. Pharmaco . Toxicol 32:573]; [Mulligan, 1993, Science 260:926-932]; 및 [Morgan and Anderson, 1993, Ann. Rev. Biochem. 72:191]; [May, 1993, TIBTECH 11:155]를 참조. 이용될 수 있는 재조합 DNA 기술에 대하여 당업계에 주지된 방법은 문헌[Ausubel et al., (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY (1993)]; 및 [Kriegler, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, Stockton press, NY (1990)]에 기술되어 있다.
바람직한 태양으로, 본원 발명의 조성물은 EphA4 발현을 감소시키는 EphA4 핵산을 포함하는데, 이 핵산은 적당한 숙주 내에서 핵산을 발현하는 발현 벡터의 일부이다. 특히, 이러한 핵산은 프로모터, 바람직하게 이종 프로모터를 가지며, 상기 프로모터는 유도성 또는 구성적이고, 임의로, 조직 특이적이다. 다른 특별한 태양으로, 핵산 분자는, EphA4 발현을 감소하는 핵산 및 어떤 다른 서열이 게놈 중 소기의 부위에서 상동 재조합을 촉진하는 영역에 의하여 플랭킹된 경우에 이용되어, EphA4 발현을 감소시키는 핵산의 염색체내 발현을 위하여 제공된다 (문헌[Koller and Smithies, 1989, PNAS 86: 8932; Zijlstra et al. , 1989, Nature 342: 435]).
핵산의 대상으로의 전달은 핵산 또는 핵산-운반 벡터에 직접 노출된 경우인 직접 전달 또는 세포가 이 핵산으로 시험관내에서 먼저 형질전환되고, 그 다음에 대상으로 이식되는 간접적 전달 중의 어느 하나일 수 있다. 이들 두 접근법은 각각 생체내 또는 생체밖 유전자 치료법으로 알려져있다. 한 특이한 태양으로, 핵산 서열을 생체내로 직접 투여한다. 이는 당업계에 알려져 있는 다양한 방법의 어느 하나로, 예를 들어 이들을 적합한 핵산 발현 벡터의 일부로 구축하고, 예를 들어, 이를 투여하여 결점이 있거나 약화시킨 레트로바이러스 또는 다른 바이러스 벡터를 사용한 감염에 의하여 이들이 세포내가 되도록 함으로써(예를 들어 미국특허 제 4,980, 286호), 또는 네이키드 DNA의 직적 주입에 의하여, 또는 입자총법 (microparticle bombardment)(예를 들어, 유전자총; 바이오리스틱[Biolistic], 듀퐁제)을 사용하여, 또는 지질 또는 세포-표면 수용체로 피복하거나, 형질감염제, 리포좀, 마이크로입자 또는 마이크로 캡술 내의 캡슐화를 이용하여, 또는 이들을 핵에 넣기 위하여 알려져 있는 펩티드와의 결합 내로 투여함으로써, 수용체-매개 세포내이입을 하는 리간드와의 결합 내로 이를 투여함으로써(예를 들어 문헌 [Wu and Wu, 1987, J. Biol. Chem. 262: 4429] 참조)(수용체를 특이적으로 발현하는 세포 유형을 표적하기 위하여 사용될 수 있음) 등 당업계에 알려진 수많은 방법에 의하여 수행될 수 있다. 다른 태양으로, 엔도좀을 파괴하는 용해성(fusogenic) 바이러스 펩티드를 포함하는 핵산-리간드 복합체가 형성되어, 핵산이 리소좀에 의한 분해를 피하게 해준다. 다른 태양으로, 특이 수용체를 표적으로 삼음으로써, 핵산이 세포 특이 흡수 및 발현을 위하여 세포 내에서 표적화될 수 있다 (예를 들어, 국제 공개 번호 제WO 92/06180; WO 92/22635; W092/203 16; W093/14188, WO 93/20221 참조). 다르게는, 상동 재조합에 의하여 핵산을 세포내로 도입할 수 있고 발현을 위한 숙주 세포 DNA 내로 혼입될 수 있다 (문헌 [Koller and Smithies, 1989, PNAS 86: 8932; and Zijlstra et al. , 1989, Nature 342: 435] 참조).
특이 태양으로, EphA4 발현을 감소시키는 핵산 서열을 함유하는 바이러스 벡터가 사용된다. 예를 들어, 레트로바이러스 벡터를 사용할 수 있다 (문헌 [Miller et al. , 1993, Meth. Enzymol. 217: 581] 참조). 이들 레트로바이러스 벡터는 바이러스 게놈의 바른 팩키징 및 숙주 세포 DNA 내로의 통합을 위해 필요한 성분을 함유한다. 유전자 치료에 사용되는 핵산 서열은 대상으로의 핵산의 전달을 촉진시키는 하나 이상의 벡터 내로 클론닝된다. 레트로바이러스 벡터에 관한 더 자세한 것은 문헌 [Boesen et al. , 1994, Biotherapy 6: 291-302]에서 찾을 수 있는데, 여기서 줄기 세포가 화학요법에 더 내성이 있게 만들기 위하여 조혈줄기세포에 mdr 1 유전자를 전달하는 레트로바이러스 벡터의 용도를 기술하고 있다. 유전자 치료에서 레트로바이러스 벡터를 사용하는 다른 참고문헌으로 문헌 [Clowes et al. ,1994, J. Clin. Invest. 93: 644-651 ; Klein et al. , 1994, Blood 83: 1467-1473; Salmons and Gunzberg, 1993, Human Gene Therapy 4: 129-141; and Grossman and Wilson, 1993, Curr. Opin. in Genetics Devel. 3: 110-114]이 있다.
아데노바이러스는 유전자 치료에 사용될 수 있는 다른 바이러스 벡터이다. 아데노바이러스는 유전자를 호흡기 상피로 전달하기 위해 특히 매력적인 베히클이다. 아데노바이러스는 원래 호흡기 상피를 감염시켜 온화한 질병을 야기한다. 아데노바이러스는 비분화세포를 감염시킬 수 있다는 이점을 갖고 있다. 문헌 [Kozarsky and Wilson, 1993, Current Opinion in Genetics Development 3: 499]에서 아데노바이러스 기초 유전자 치료에 대한 개관에 대하여 제공하고 있다. 문헌 [Bout et al. , 1994, Human Gene Therapy 5: 3-10]에서 레서스 원숭이의 호흡기 상피로의 유전자를 운반하기 위한 아데노바이러스 벡터의 용도를 설명하고 있다. 유전자 치료에서 아데노바이러스의 용도의 다른 예들은 문헌 [Rosenfeld et al., 1991, Science 252: 431 ; Rosenfeld et al., 1992, Cell 68 : 143; Mastrangeli et al. , 1993, J. Clin. Invest. 91: 225; 국제 공개 제 W094/12649; 및 Wang et al. , 1995, 유전자 치료법 2: 775]에서 찾을 수 있다. 바람직한 태양으로, 아데노바이러스 벡터를 사용한다.
아데노 관련 바이러스(AAV)도 유전자 치료 용도로 제안되고 있다 (문헌 [Walsh et al. , 1993, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 204: 289-300; and U. S. Patent No. 5,436, 146] 참조).
유전자 치료법으로의 다른 접근법은 전기영동, 리포좀-매개-형질감염(lipofection), 인산칼슘 매개 형질감염, 또는 바이러스 감염과 같은 방법에 의하여 배양 조직에 내에서 유전자를 세포로 전달하는 것을 포함한다. 대개, 전달 방법은 선택가능한 표지를 세포로 전달하는 것을 포함한다. 그 다음에 세포를 선택 하에서 두어 전달된 유전자를 흡수하고 발현하는 이들 세포를 단리한다. 이 다음에 이들 세포를 대상에게 전달한다.
이들 태양으로, 얻어진 재조합 세포의 내에서 투여하기 이전에 핵산을 세포 내로 도입한다. 이러한 도입은 당업계에 알려진 임의의 방법, 형질감염, 전기영동, 마이크로주입, 핵산 서열을 함유하는 바이러스 또는 박테리오파지 벡터의 감염, 세포 융합, 염색체 매개 유전자 전달, 마이크로세포 매개 유전자 전달, 스페로플라스트 융합 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 외래 유전자를 세포내로 도입하기 위한 수많은 기술들이 알려져 있고(예를 들어 문헌 [Loeffler and Behr, 1993, Meth. Enzymol. 217: 599; Cohen et al. , 1993, Meth. Enzymol. 217: 618] 참조), 수령받는 세포의 필요한 발전 및 생리 작용이 파괴되지 않는다면 본원 발명에 따라 사용될 수 있다. 이 기술은 핵산을 세포로 안전하게 전달하기 위하여 제공해야 하며, 핵산이 세포에 의하여 발현가능하고 바람직하게는 세포 자손에 의하여 유전가능하고 발현가능하다.
얻어지는 재조합 세포를 당업계의 다양한 방법에 의하여 전달될 수 있다. 사용을 위하여 계획된 세포의 양은 원하는 효과, 환자의 상태 등에 의존되고 당업자에 의하여 결정될 수 있다.
5.7.2.
제제
본원 발명에 사용되는 제약 조성물은 하나 이상의 제약적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 통상 방법으로 제제화될 수 있다.
이와 같이, 투여를 위해 본원 발명의 EphA4 작용 항체 또는 다른 EphA4 길항제 (예를 들어 안티센스 및 기타 핵산) 및 이들의 생리적으로 허용되는 염 및 용매화물을 흡입 또는 인서플레이션(입으로 또는 비강으로) 또는 경구, 비장관내 또는 점막 (구강 , 질로, 직장내, 설하) 투여를 통하여 제제화될 수 있다. 바람직한 태양으로, 국소 또는 전신 비장관내 투여를 사용한다.
경구 투여를 위하여, 제약 조성물이 예를 들어 제약적으로 허용되는 부형제 예컨대 결합제 (예를 들어 사전에 젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록실프로필 메틸셀룰로스); 충전제(예를 들어 락토스, 마이크로결정성 셀룰로스 또는 칼슘 히드로겐 포스페이트); 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 계면활성제 (예를 들어 , 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예를 들어 나트륨 라우릴 술페이트)를 사용하여 통상 수단으로 제조된 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 당업계에 잘 알려진 방법에 의하여 피복될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어 액체, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있고 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 베히클과 건조 제품으로 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제 (예컨대 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화 식용 지방), 유화제 (예를 들어 레시틴 또는 아카시아); 비수성 베히클 (예를 들어 아몬드 오일, 오일성 에스테르, 에틸 알콜, 또는 에틸 알콜 또는 분별된 야채 오일); 및 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 같은 제약적으로 허용가능한 첨가제와 함께 통상의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 또한 제제는 완충염, 감미, 착색 및 향미제를 필요에 따라 함유할 수 있다.
경구 투여용 제제는 활성 화합물의 조절된 방출을 내도록 적합하게 제제화될 수 있다.
구강 투여를 위하여, 이 조성물은 통상의 방식으로 정제 또는 로젠지 형태를 취할 수 있다.
흡입 투여를 위하여, 본원 발명에 따른 예방 또는 치료제를 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적당한 가스를 사용하여, 가압 팩 또는 분무기로부터의 에어로졸 스프레이가 제공되는 형태로 통상 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 투여 단위를 결정할 수 있다. 흡입기 또는 서플레이터에서 사용되는 예를 들어, 화합물과 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재의 분말 혼합물을 포함하는 젤라틴의 캡슐 및 카트리지를 제제화할 수 있다.
예방 또는 치료제를 예를 들어 즉시 주입 또는 연속 주입에 의한 주입에 의하여 비장관 투여로 제제화될 수 있다. 주입을 위한 제제는 보존제가 첨가된 앰플 또는 다투여 용기 내의 현탁액 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 오일상 또는 수성 베히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액의 형태를 취할 수 있고, 현탁, 안정화 및(또는) 분산제와 같은 제제화제를 포함할 수 있다. 별법으로, 활성 성분요소는 사용전에, 예를 들어 발열물질이 없는 살균수와 같은 적당한 베히클과 함께 구성된 분말 형태일 수 있다.
또한 치료 또는 예방제는 예를 들어 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약을 함유하는 좌약 또는 체류 관장제와 같은 직장 조성물로 제제화될 수 있다.
앞서 서술한 제제외에도, 치료 또는 예방제는 데포 제제로서 제제화될 수 있다. 이러한 장기간 작용하는 제제는 이식 (예를 들어 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주입에 의하여 제제화될 수 있다. 이와 같이, 예를 들어 치료 또는 예방제를 적당한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들어 허용가능 오일 중 유화액) 또는 이온 교환 수지 또는 예를 들어 아주 잘안녹는 염과 같이 아주 잘 안녹는 유도체와 함께 제제화될 수 있다.
본원 발명은 또한 치료 또는 예방제가 그 양을 보여주는 앰플 또는 사세트(sachette)와 같은 기밀된 밀봉 용기에 포장된다. 한 태양으로, 예방 또는 치료제가 기밀된 용기 내에 건조 살균 동결건조된 분말 또는 물이 없는 농축물로서 공급되고, 환자에게 투여하기 적당한 농도로 예를 들어 물 또는 염수를 사용하여 재구성될 수 있다.
본원 발명의 바람직한 태양으로, 다양한 화학치료적, 생물적/면역치료적 및 호르몬 치료제의 투여 및 제제화는 당업계에 알려져 있고, 종종 문헌 [Physician's Desk Reference, 56th ed (2002)]에 기재되어 있다. 예를 들어, 본원 발명의 특이 태양으로, 표 1에 제공된 바와 같이 본원 발명의 치료제를 제제화할 수 있다.
본원 발명의 다른 태양으로, 방사성 동위원소와 같은 방사선 치료제를 캡슐 내 액체 또는 드링크와 같이 경구로 주어질 수 있다. 또한, 방사성 동위원소를 정맥 내 주입에 대하여 제제화할 수 있다. 숙련된 암전문의는 바람직한 제제 및 투여 경로를 결정할 수 있다.
한 태양으로 본원 발명의 작용 모노클로날 항체는 정맥 내에 대하여 1 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml, 및 25 mg/ml으로, 반복된 피하 투여 및 근육내 주입에 대하여 5 mg/ml, 10 mg/ml, 및 80 mg/ml으로 제제화된다.
필요하다면, 조성물은 활성 성분요소를 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 내로 제공될 수 있다. 예를 들어 팩은 발포 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 팩 또는 발포 팩 장치는 투여 지시와 수반할 수 있다.
5.7.3
투여량
암의 치료, 예방 또는 관리에 효과적인 본 발명의 조성물의 양은 표준 연구 기술에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 암의 치료, 예방 또는 관리에 효과적인 조성물의 투여량은 동물 모델(예; 본 명세서에 개시되거나 당업계의 숙련자에게 공지된 동물 모델)에 조성물을 투여하여 결정할 수 있다. 또한, 생체외 분석이 최적 투여량 범위를 확인하는 것을 돕도록 임의로 이용될 수 있다.
바람직한 유효 투여량의 선택은 당업계의 통상적인 숙련자에게 공지된 몇개의 인자들의 고려에 기초하여 숙련자에 의해 결정될 수 있다(예; 임상시험을 통하여). 그러한 인자들로는 치료 또는 예방될 질환, 관련 증상, 환자의 체중, 환자의 면역 상태 및 투여되는 제약 조성물의 정확도를 반영하기 위해 숙련자에 의해 공지된 기타 인자들이 있다.
제형에 사용될 정확한 용량은 또한 투여 경로, 암의 중증도에 따라 변할 수 있고, 의사의 판단 및 각 환자의 환경에 따라 결정되어야 한다. 유효 용량은 생체외 또는 동물 모델 시험 체계로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 추론될 수 있다.
항체의 경우, 환자에 투여될 투여량은 대체로 환자의 체중 1kg 당 0.1mg 내지 100mg이다. 바람직하게는, 환자에 투여될 투여량은 환자의 체중 1kg 당 0.1mg 내지 20mg, 더 바람직하게는 1mg 내지 10mg이다. 일반적으로, 인간 및 인간화 항체는 외래 폴리펩티드에 대한 면역 반응으로 인한 기타 종들로부터의 항체보다 인간 신체 내에서 더 긴 반감기를 갖는다. 따라서, 인간 항체의 더 낮은 투여량 및 덜 빈번한 투여가 흔히 가능하다.
환자에 투여되는 기타 암 치료제의 경우, 당업계에 공지된 다양한 암 치료제의 전형적 투여량은 표 1에 제공된다. 본 발명의 경우, 특정 바람직한 실시양태들이 단일 제제의 투여에 권장되는 투여량보다 조합 치료 처방에서 더 낮은 투여량의 투여를 포함할 것이다.
본 발명은 종전의 암의 예방, 치료, 관리 또는 개선에 효과적인 것으로 생각되었던 것보다 더 낮은 용량의 공지된 예방제 또는 치료제들의 임의의 투여 방법을 제공한다. 바람직하게는, 더 낮은 용량의 공지된 항암 치료제가 더 낮은 용량의 본 발명의 아고니스트성 모노클로날 항체와 조합하여 투여된다.
5.8
키트
본 발명은 본 발명의 모노클로날 항체로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 제약학적 팩 또는 키트를 제공한다. 추가로, 암의 치료에 유용한 1종 이상의 기타 예방제 또는 치료제도 상기 제약학적 팩 또는 키트에 포함될 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 제약 조성물의 1종 이상의 성분들로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 제약학적 팩 또는 키트를 제공한다. 제약학적 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 행정기관에 의해 규정된 형식의 통지서(상기 기관에 의한 인간에의 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매의 허가를 반영)가 그러한 용기(들)과 경우에 따라 결합될 수 있다.
본 발명은 상기 방법에 사용될 수 있는 키트를 제공한다. 한 실시양태에서는, 키트가 본 발명의 1종 이상의 모노클로날 항체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서는, 키트가 추가로 하나 이상의 용기에 암 치료를 위해 유용한 1종 이상의 기타 예방제 또는 치료제를 포함한다. 특정 실시양태에서는, 기타 예방제 또는 치료제는 화학요법제이다. 기타 실시양태에서는, 예방제 또는 치료제는 생물학적 또는 호르몬 치료제이다.
6.
실시예
6.1
EphA4
항체가 세포 거동에서 변화를 유발한다
세포 부착 및 세포
구형화
분석
세포 구형화를 검사하기 위하여, 췌장암세포주 Aspc1 세포를 사전에 세포외 막성(ECM) 단백질로 코팅된 6-웰 접시 상에 플레이팅하거나, 24-웰 접시 중의 ECM 단백질-코팅된 커버슬립 상에 플레이팅하였다. 세포들이 48시간 동안 부착되게 한 다음, 37℃에서 EphA4 scFv 항체를 함유하는 매질로 인큐베이션하였다. 대조군으로서, 상기한 바와 같이 플레이팅되고 부착된 세포 세트들을 37℃보다는 0℃에서 EphA4 scFv 항체를 함유하는 매질로 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, EphA4-scFv 인큐베이션된 세포를 세척하고 항-Flag 항체로 처리하여 EphA4-관련 scFv를 가교시켰다. 플레이트 또는 커버슬립을 세척하고, 고정시키고, 염색하고, 현미경에 의해 가시화하였다. 37℃에서 EphA4 항체와 인큐베이션된 세포는 0℃, 즉 세포가 형상이 변하지 않을 온도에서 EphA4 항체와 인큐베이션된 세포에 비하여 세포 구형화를 보였다 (도 1A, B). 이것은 항-EphA4 항체가 ECM 기질에 대한 부착 감소를 유발한다는 것을 추가로 나타낸다. 감소된 ECM-세포 부착은 이러한 형태의 부착이 세포 성장, 생존, 이동 및 침입을 촉진하는 세포내 신호생성의 자리이기 때문에 중요하다 (문헌 [Burridge and Chrzanowska-Wodnicka, Annu , Rev. Cell Dev . Biol., 12:463, 1996], [Parsons, Curr . Opin . Cell Biol., 8:146, 1996]).
세포 부착 및 세포 구형화 분석은 또한 본 명세서에 그 전문이 참고로 인용되는 미아오(Miao) 등의 문헌[Nature Cell Biol. 2:62, 2000]에 기술된 바와 같이 행할 수도 있다. 세포 부착을 연구하기 위해, 간단히는, 세포들을 사전에 다양한 ECM 단백질 또는 폴리-L-리신으로 코팅된 96-웰 플레이트 상에 삼중으로 플레이팅한다. 세포들은 EphA4 항체(또는 기타 EphA4 아고니스트)의 존재 또는 부재하에 웰 당 1x105 세포의 밀도로 플레이팅되고 30분간 37℃에서 부착되게 한다. 비부착 세포들은 웰로부터 세척되고, 부착 세포들이 고정되고, 염색되고, 효소-결합 면역흡수 분석(ELISA) 판독기 상의 흡수 측정에 의해 정량화된다. EphA4 항체로 처리된 세포들은 EphA4 항체의 부재하에 부착되게 한 대조 세포들에 비하여 ECM 단백질-처리된 웰에 대한 부착에서 감소를 보인다.
세포 구형화 분석의 경우, 요약하면, 세포들은 ECM 단백질-코팅된 6-웰 접시 또는 24-웰 접시 중의 ECM 단백질-코팅된 커버슬립 상에 플레이팅된다. 세포들은 48시간 동안 부착되게 한 다음 EphA4 항체(또는 기타 EphA4 아고니스트)를 갖거나 갖지 않는 매질로 10분간 처리된다. 플레이트 또는 커버슬립을 세척하고, 고정시키고, 현미경으로 가시화한다. EphA4 항체로 처리된 세포들은 EphA4 항체가 결핍된 매질로 처리된 세포에 비하여 세포 구형화를 보이는데, 이것은 ECM 기질에 대한 감소된 부착을 나타낸다.
6.2
모노클로날
항체의 제조
면역화 및 융합
EphA4의 세포외 도메인에 대한 모노클로날 항체를 융합 단백질 EphA4-Fc를 이용하여 발생시켰다. 이 융합 단백질은 융합 단백질의 분비를 용이하게 하기 위하여 인간 이뮤노글로불린에 결합된 인간 EphA4의 세포외 도메인으로 구성된다.
0일 및 7일에, 마우스(Balb/c 마우스 또는 SJL 마우스)에게 좌중족(left metatarsal) 영역으로 티터맥스(TiterMax) 보조제 중의 EphA4 융합 단백질 5㎍ (총 부피 100㎕)를 주사하였다. 12 및 14일에, 마우스에게 좌중족 영역으로 PBS 중의 EphA4 융합 단백질 10㎍ (총 부피 100㎕)을 주사하였다. 15일에, 좌측 다리 및 샅의 슬와 및 서혜부 림프절 세포를 제거하고 P3XBcl-2-13 세포와 체강 융합(PEG를 사용하여) 시켰다.
EphA4 항체를 생성하는 하이브리도마를 면역화 SJL 마우스의 림프절의 융합체로부터 단리시켰다.
항체 스크리닝
벌크 배양 하이브리도마로부터의 상청액을 표준 분자 생물학적 기술(예를 들어, ELISA 면역분석)을 사용하여 EphA4에 대한 면역반응성을 위하여 스크리닝할 수 있다. 상청액은 나아가 EphA4 모노클로날 항체의 EphA4에 대한 결합을 억제하는 능력에 대하여 스크리닝될 수 있다. 요약하면, 표지된 EphA4 항체의 EphA4 융합 단백질에 결합하는 능력은 표지되지 않은 EphA4 항체 또는 기타 표지되지 않은 EphA4 관련 단백질의 존재하에 경쟁적 ELISA에 의해 분석된다. 이것은 표지되지 않은 항체 또는 첨가 결합 단백질의 농도 증가와 함께 EphA4-Fc에 결합하는 표지된 EA4의 양을 감소시킬 수 있다.
6.3
EphA4
항체의 용도
6.3.1
EphA4
인산화
EphA4 항체는 ASPC1 세포에서 티로신 인산화를 촉진하였다. 세포를 항-EphA4 모노클로날 항체(NED 154-567) 또는 대조액 존재하에 15분간 37℃에서 인큐베이션하였다. 이어서, 세포 융해체를 EphrinA4-Fc(R&D 시스템스; 미국 미네소타주 미네아폴리스)로 면역침전시키고, SDS-PAGE에 의해 용해시키고, 항-포스포티로신 항체 4G10(업스테이트 바이오테크놀러지(Upstate Biotechnology); 미국 뉴욕주 레이크 플래시드) 및 PY20(BD 트랜스덕션 래보라토리즈(Transduction Laboratories); 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스)의 혼합물로 웨스턴 블롯 분석을 하였다. EphA4 항체로의 처리 후 증가된 EphA4 인산화가 나타났는데, 이것은 EphA4 항체가 EphA4를 작용시키고 아마도 EphA4 자가-인산화를 촉진한다는 것을 나타낸다.
EphA4 scFv 항체 클론 EA44는 EphA4의 티로신 인산화를 강하게 촉진하였다(도 6). 항-EphA4 scFv EA44를 발현하는 세포는 특허 수속 목적으로 미생물 기탁의 국제 인정에 대한 부다페스트 협약의 규정에 따라 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(미국 20108 버지니아주 매나사스 피오박스 1549)에 2004년 6월 1일자로 기탁되었고, 번호 를 부여받았다. EA44의 VH 및 VL CDR 아미노산 서열은 서열 22, 24, 26, 28, 30 및 32에 각각 포함된다(도 7). Aspc1 췌장 암종 세포를 얼음 상에서 지시된 항-EphA4 scFv (5㎍/ml)로 인큐베이션시켰다. 30분 후, 매질을 제거하고, 세포를 빙냉된 PBS로 세척하고, Flag 에피토프 M2에 특이적인 항체 10㎍/ml를 함유하는 매질을 세포 위에 위치시켰다. 이 시점에서, 대조 샘플을 EphA4 티로신 인산화를 유도하는 것으로 알려진 항체인 mAb9 10㎍/ml로 처리하였다. 세포를 scFv 클론 8, 18, 20, 36, 41 또는 44, 또는 mAb9으로 15분간 37℃에서 인큐베이션시키고, 빙냉된 PBS로 세척한 다음, 1％ 트리톤 X-100을 함유하는 트리스-완충 식염수 중에서 융해시켰다. EphA4를 EphrinA4-Fc(4㎍; R&D 시스템스)를 사용하여 세포 융해체로부터 면역침전시키고, SDS-PAGE에 의해 용해시키고, 니트로셀룰로오스로 옮겼다. EphA4 티로신 인산화의 상태를 항-pTyr 항체인 4G10 및 PY20을 사용하는 웨스턴 블롯 분석에 의해 분석하였다. 도 6에 도시된 바와 같이, scFv 클론 44는 EphA4 인산화를 강하게 촉진시킨다.
EphA4 항체는 또한 EphA4-연관 단백질의 티로신 인산화를 촉진하였다. 세포를 LX13 scFv 항체로 인큐베이션시키고, 세척하고, 이어서 항-Flag 항체로 인큐베이션시켜 scFv를 세포 표면 상에 가교시켰다. 이어서, EphA4를 EphrinA4-Fc로 면역침전시키고, 웨스턴 블롯을 항-인산화 항체로 수행하였다. 도 2에 도시된 바와 같이, EphA4의 가교("X-연관 EphA4" 레인(lane))는 EphA4가 가교되지 않은 세포("대조" 레인)에서 대략 75kDa의 EphA4-연관 단백질의 인산화에 비하여 대략 75kDa의 이 EphA4-연관 단백질의 증가된 티로신 인산화를 유발하였다.
6.3.2.
EphA4
붕괴
항체-매개된 EphA4의 붕괴도 평가될 수 있다. 췌장 암종 세포주 ASPC1 또는 MiaPaca와 같은 EphA4-양성 세포의 단층들을 37℃에서 EphA4 항체(10㎍/ml)의 존재하에 인큐베이션한다. 이어서, 세포를 항체의 첨가 후 0, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간의 시점에서 1％ 트리톤 X-100를 함유하는 트리스-완충 식염수(시그마, 미국 미주리주 세인트루이스) 중에서 융해시켰다. 단백질 농도를 측정한 후(바이오라드(BioRad), 미국 캘리포니아주 허큘리스), 동량의 총 단백질을 SDS-PAGE에 의해 용해시키고 니트로셀룰로오스로 옮겼다(프로트란(ProtranTM), 슐라이처 앤 슈엘(Schleicher and Schuell), 미국 뉴햄프셔주 킨네). 시판되는 EphA4/Sek 모노클로날 항체(BD 바이오사이언스, 미국 캘리포니아주 산 호세)를 사용한 웨스턴 블롯 분석을 통하여 EphA4 수준을 가시화하였다. 이어서, 막을 벗기고 팍실린(paxillian)-특이적 항체(클론 5H11; 업스테이트 바이오테크놀러지, 미국 뉴욕주 레이크 플래시드)로 리프로브(reprobe)시켜 샘플간의 총 단백질의 동일한 로딩을 확인하였다.
6.3.3.
반고형
한천 중의 성장
반고형 한천 중의 암세포 형성을 억제하는 본 발명의 항체의 능력을 분석하였다(상기 분석은, 예를 들어 그 전문이 본 명세서에 참고로 인용된 젤링스키(Zelinski) 등의 문헌[2001, Cancer Res. 61:2301]에 기술된 바와 같이 행해질 수 있음). 요약하면, 세포를 항-EphA4 LX13 scFv 항체(LX13) 또는 대조 용액(PBS)의 존재하에 7일 동안 37℃에서 반고형 한천에 현탁시켰다. LX13 또는 PBS로의 인큐베이션 후, 세포를 세척하고 항-LX13 이차 모노클로날 항체(이차 mab) 또는 PBS로 인큐베이션시켰다. 콜로니 형성은 현미경으로 점수를 매겼다. 셋 이상의 세포를 함유하는 클러스터를 양성(positive)으로 점수 매겼다. 도 3에 도시된 바와 같이, 응집된 EphA4를 함유하는, LX13 및 이차 mab("LX13 bival")로 인큐베이션된 세포는 PBS에 이어서 이차 mab만으로 인큐베이션("대조군")되거나 LX13에 이어서 PBS로 처리된("LX13") 세포에 비하여 반고형 한천에서 상당한 성장 억제를 보였다.
본 발명의 항체의 반고형 한천에서 이미 형성된 암세포 콜로니를 제거하는 능력을 분석하였다. 분석 방법은 항체를 반고형 한천에서의 성장 3일까지 암세포에 가하지 않은 것을 제외하고는 상기한 것들과 유사하다.
6.3.4.
유방 암세포
에서의 에스트로겐 의존성
에스트로겐-감수성 유방 암세포, MCF-7 세포를 인간 EphA4 (MCF-7EPhA4)으로 형질감염시키고, 인간 EphA4 (MCF-7EPhA4)을 안정적으로 과발현시켰다. 웨스턴 블롯 분석은 매칭된 대조군에 비하여 형질감염된 세포에서 EphA4의 이소성(ectopic) 과발현이 나타남을 확인하였다(데이터는 나타내지 않음). 2종의 EphA4-과발현 클론, EphA4-2 및 EphA4-3을 추가의 연구를 위하여 선택하였다.
EphA4 과발현은 악성 성장을 증가시키고, 에스트로겐의 효과를 감소시킨다. EphA4-2 및 EphA4-3 클론 및 벡터 단독 대조군의 반고형 한천에서의 콜로니 형성을 에스트로겐의 존재 또는 부재하에 분석하였다.
에스트로겐의 존재하에서, EphA4-2 및 EphA4-3 세포는 매칭된 대조군에 비하여 반고형 한천 중의 콜로니 형성에서 2배 이상의 증가를 나타내었다(도 4, "+에스트로겐"). EphA4-2 및 EphA4-3 세포는 평균 4.6 콜로니/필드를 형성하는 반면(도 4, "+에스트로겐", "EphA4-2" 및 "EphA4-3" 바아), 공 벡터로 형질감염된 대조군 세포는 2 콜로니/필드 미만으로 형성하였다(도 4, "+에스트로겐","벡터" 바아).
외인성 에스트로겐의 부재하에 평행 연구가 수행되었다(도 4, "-에스트로겐"바아). 에스트로겐의 실험적 제거는 대조군과 EphA4-2 및 EphA4-3 세포의 세포성 거동 사이의 차이점을 증폭시킨다. MCF-7 대조군 세포가 대체로 반고형 한천을 콜로니화시키지 못했지만(도 4, "-에스트로겐" 필드 중의 "벡터" 바아, <1 콜로니/필드), EphA4-2 및 EphA4-3 세포는 보다 수 많은 콜로니를 형성하였다(3.4 콜로니/필드; 도 4, "-에스트로겐"바아). EphA4-2 및 EphA4-3 세포가 매칭된 대조군 보다 효율적으로 반고형 한천을 콜로니화시키는 한편, 이들 세포는 외인성 에스트로겐의 부재하에 잘 성장한다(도 4, "-에스트로겐" 바아). 따라서, EphA4 과발현은 외인성 에스트로겐에 대한 필요성을 감소시킨다.
6.3.5.
매트리겔
TM
중의 관상 망상구조 형성
매트리겔(MATRIGEL)TM과 같은 3차원적 미세환경 내의 종양 세포 거동은 유방 상피 세포의 분화 상태 및 공격성을 신뢰성있게 예측할 수 있다. 양성 (MCF-1OA) 또는 악성 (MDA-MB-231) 유방 상피 세포의 단층 배양물을 EphA4 항체 (10 ㎍/ml) 또는 대조군 용액 (PBS)의 존재하에 매트리겔(MATRIGEL)TM 상에서 인큐베이션하였다. 매트리겔TM 상에서의 세포의 거동은 문헌[Zelinski et al. (2001, Cancer Res. 61: 2301-6)]에 기술된 바와 같이 분석되었다. 간략히, EphA4 항체 또는 대조군 용액 (PBS)으로 1 시간 동안 얼음 위에서 미리 인큐베이션시킨 1 x 105 MDA-MB-231 또는 MCF-10A 세포를 첨가하기 전에, 조직 배양 접시를 매트리겔TM(Collaborative Biomedical Products, Bedford, MA)로 37℃에서 코팅하였다. 세포를 37℃에서 24 시간 동안 매트리겔TM 상에서 인큐베이션하고, 세포 거동을 올림푸스(Olympus) IX-70 반전 광 현미경을 사용하여 평가하였다. 모든 영상은 35 mm 필름 (T-Max-400. Kodak, Rochester, NY) 상에 기록하였다.
6.3.6.
생체내
성장
생체내 종양 암 성장을 억제하는 본 발명의 항체의 능력을 분석하였다. 간략하게, MDA-MB-231 유방 암세포를 흉선제거 마우스에 피하 이식하였다. 종양이 평균 부피 100mm3으로 성장한 후, 마우스에 6mg/ml의 EphA4 항체 또는 PBS 대조군을 3주 동안 1주에 2회 복막내 투여하였다. 종양 성장을 평가하여 그 종양 부피를 최초 종양 부피 (100 mm3)로 나눈 비로 표현하였다. 종양 부피가 1000 mm3에 이를 때까지 종양 성장이 계속되도록 하였다. 마우스의 생존은 치료 후 각각의 날에 생존한 마우스의 백분율을 계산하여 평가하였다.
수용체 티로신 키나제는 종양 내에서 비정상적인 세포의 거동을 빈번하게 조절하고, EphA4는 항체-기초한 췌장 암 치료에 대한 잠재적인 치료적 목표를 제공할 수 있다. 또 다른 Eph 수용체 패밀리 멤버인 EphA2의 항체-중개된 응집은 암세포의 악성 잠재력을 감소시킨다(문헌[Kinch 및 Carles-Kinch, Clinical and Experimental Metastasis, 20: 59,2003]에서 리뷰됨). EphA4-표적화가 유사한 결과를 나타낼지를 시험하기 위하여, 인간 EphA4에 결합하는 몇몇 scFv 단편을 시험하였다. EphA4 응집은 2차 항체를 사용하여 EphA4-특이적 scFv를 가교결합시킴으로써 중개된다. 췌장 암종 세포주, ASPC1의 EphA4 항체 치료는 복합적인 생물학적 및 생화학적 결과를 나타낸다. 첫째로, 세포외 매트릭스에 대한 세포 부착이 감소하는데(도 1), 이러한 유형의 부착이 세포 성장, 생존, 이동 및 침투를 증진시키는 세포내 신호전달 부위이기 때문에 이는 매우 의미 있는 것이다(문헌[Burridge 및 Chrzanowska-Wodnicka, Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 12: 463, 1996; Parsons, Curr. Opin. Cell Biol., 8: 146,1996] 참조). 두번째로, EphA4 항체-중개된 응집은 반고형 한천 콜로니화 분석을 사용하여 측정한 바와 같이 ASPC1 세포의 부착-비의존성 성장을 억제한다(도 3). 세번째로, EphA4 활성화는 EphA4 및 EphA4-관련 75 kDa 단백질의 티로신 인산화를 일으킨다. 종합하면, 상기 데이터들은 EphA4의 항체-중개된 활성화가 췌장 암종 세포의 악성 잠재력을 감소시키는 신호전달 경로를 개시한다는 것을 시사한다.
또 다른 계열의 실험에서, EphA4 상향조절은 MCF-7 유방 암종 세포주의 부착-비의존성 성장이 성장을 위하여 에스트로겐에 덜 의존적이 되도록 증진시킨다. 정상적으로는 매우 낮은 수준의 EphA4를 발현시키는 MCF-7 세포를 형질감염시키고, EphA4의 안정한 발현자를 단리시켰다 (EphA4-2 및 EphA4-3). 에스트로겐으로의 반고형 한천 분석 동안에, MCF-7-EphA4 세포는 벡터-형질감염된 대조군에 비하여 부착 비의존성 성장에서 2.4 배 증가를 나타내었다(도 4). 그러나 에스트로겐의 부재하에는, EphA4-발현 세포는 동일한 대조군에 비하여 성장에서 8.5 배 증가를 갖는다. 이들 데이터는 EphA4-과발현 세포가 EphA4가 없는 세포 보다 성장 자극 (예컨대 매트릭스 부착 및 성장 인자)에 대해 덜 의존적이라는 것을 시사한다. 이들 실험의 결과는 또한 MCF-7-EphA4 세포의 항체-중개된 응집이 악성 잠재력의 증가를 반전시킬 수 있다는 것을 시사한다.
6.4.
EphA4
RNA 수준이 췌장 종양 조직에서
증가됨
암 조직 중의 EphA4 발현을 결정하기 위하여 환자 샘플로부터 EphA4 RNA 수준을 결정하였다. 도 5에 나타낸 바와 같이, EphA4 RNA 수준은 정상 조직에 비하여 췌장 종양 조직에서 증가하였다. "정상"으로 표지된 바아 (A)는 52세 남성 환자로부터의 병리학적으로 정상인 췌장조직 내에서의 EphA4 RNA 수준을 나타낸다. "단계 4 1차"(B)는 바아 A의 조직을 샘플링한 동일한 52세 남성 환자로부터의 단계 4A 관상 췌장 선암종을 나타내는 췌장 조직에서의 EphA4 RNA 수준을 나타낸다. "단계 2 1차"(C)는 72세 남성 환자로부터의 단계 2A 관상 췌장 선암종을 나타내는 췌장 조직 내의 EphA4 RNA 수준을 나타낸다. "Met"(D)는 단계 2B 전이성 췌장 선암종을 나타내는 71세 여성 환자로부터의 림프절 조직 중의 EphA4 RNA 수준을 나타낸다. "Met" (E)는 단계 4 전이성 췌장 선암종을 나타내는 57세 여성 환자로부터의 그물막 조직에서의 EphA4 RNA 수준을 나타낸다. "Met" (F)는 전이성 췌장 선암종을 나타내는 45세 여성 환자의 간 조직에서의 EphA4 RNA 수준을 나타낸다. 이들 샘플로부터, EphA4 발현이 대조군 조직에 비하여 암성 및 전이성 조직에서 증가된 것이 명백하다.
6.5.
전이성 암 환자의 치료
전이성 유방 암 환자에서 본 발명의 모노클로날 항체의 약동학 및 안정성을 평가하기 위한 연구가 설계된다. 현재 치료를 받고 있는 환자는 그 투약을 계속하도록 허용된다.
본 발명의 모노클로날 항체의 단일 IV 용량을 환자에게 투여한 후, 4주 후부터 시작하여 12 주 동안에 걸쳐 동일한 용량으로 IV 용량을 매주 반복 투여하여 분석하였다. 본 발명의 모노클로날 항체로 치료하는 것의 안정성 뿐 아니라 26주에 걸친 IV 투여에서의 질병 활성의 잠재적인 변화도 평가되었다. 상이한 군의 환자를 1 mg/kg, 2 mg/kg, 4 mg/kg, 또는 8 mg/kg의 용량을 투여하는 것을 제외하고는 유사하게 치료하고 평가하였다.
본 발명의 모노클로날 항체는 IV 주사를 위하여 5 mg/ml 및 10 mg/ml로 제제화된다. 반복되는 피하 투여에 대해서는 80 mg/ml의 제제가 요구된다. 본 발명의 모노클로날 항체는 연구의 목적을 위한 투여에 대해서는 100 mg/ml로도 제제화된다.
종양 성장의 진행에 의해 변화가 측정되거나 결정된다.
6.6.
EphA4
항체의 동력학적 분석
표면 플라즈몬 공명-기재의 BIACORETM 분석을 사용하여 본 발명의 모노클로날 항체의 Koff 속도를 측정하였다. 하이브리도마 상청액 중에 존재하는 IgG를 측정에 사용하였다.
EphA4
의 고정화
표준 아민 (NHS/EDC의 1:1 혼합물 70㎕) 커플링 화학을 사용하여 EphA4 융합 단백질을 CM5 센서칩 상의 표면에 고정화시켰다. 간략하게, 10mM NaOAc, pH4 중의 EphA4 융합 단백질 400nM 용액을 이어서 활성화된 표면상에 1000-1100 RU'의 밀도가 되도록 주사하였다. 사용되지 않은 반응성 에스테르는 순차적으로 1M Et-NH2 70㎕을 주사하여 "캐핑"시켰다. 유사하게, 활성화되고 "캐핑된(capped)" 대조군 표면을 기준 표면으로서 작용하는 단백질이 없는 동일한 센서 칩 상에 준비하였다.
결합 실험
EphA4 융합 단백질 및 대조군 표면 양쪽에 EphA4 하이브리도마 상청액을 각각 250 ㎕ 주사하고, 결합 반응을 기록하였다. 상기 상청액은 희석하지 않고 사용하였다. 각각의 주사 이후에, 적어도 10분 동안의 용해 상 데이터가 수집되었다. 정제된 EphA4 모노클로날 항체를 양성 대조군로서 작용하도록 제조하였다(성장 배지 250㎕ 당 1㎍, 5㎍ 및 25 ㎍으로 제조함). EphA4에 결합하지 않는 음성 대조군 모노클로날 항체도 5㎍/250㎕ 성장 배지로 제조하였다. 이들 표면에 걸쳐서 성장 배지의 대조군 주사도 이루어졌다. 각각의 결합 사이클 이후에, EphA4 융합 단백질 표면을 1M NaCI-5OmM NaOH의 단일 1 분 펄스 (주사)로 재생시켰다.
데이터 평가
결합 데이터는 "이중 기준(double-referencing)"으로 알려진 기법으로 인위적 노이즈(블랭크 배지 주사) 및 비-특이적 결합(대조군 표면)을 모두 제하여 보정하였다. 따라서 센서그램 오버레이는 "순(net)" 결합 커브를 나타낸다. EphA4 항체는 Koff 속도를 갖는다.
7.
균등물
당업자는 일상적 실험만을 사용하여 본원에 기술된 본 발명의 특정 실시양태에 대한 많은 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 그러한 균등물은 하기 청구범위에 의해 포함되는 것으로 의도되었다.
본 명세서에 언급된 모든 공개물, 특허 및 특허출원은 각각의 개별적인 공개물, 특허 및 특허출원이 특정하고 개별적으로 본원에 참고로 인용된다고 표시된 것과 동일한 정도로 본 명세서에 참고로 포함된다.
<110> MedImmune, Inc.
<120> USE OF EphA4 AND MODULATOR OF EphA4 FOR
DIAGNOSIS, TREATMENT AND PREVENTION OF CANCER
<130> 10271-117-228
<140> to be assigned
<141>
<150> 60/476,909
<151> 2003-06-06
<150> 60/503,356
<151> 2003-09-16
<160> 32
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 60
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<220>
<223> Protein III leader of antibody EA44
<400> 1
atgaaaaaat tattattcgc aattccttta gttgttcctt tctatgcggc ccagccggcc 60
<210> 2
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<220>
<223> Protein III leader of antibody EA44
<400> 2
Met Lys Lys Leu Leu Phe Ala Ile Pro Leu Val Val Pro Phe Tyr Ala
1 5 10 15
Ala Gln Pro Ala
20
<210> 3
<211> 369
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<220>
<223> VH sequence of antibody EA44
<400> 3
atggcacagg tgcagctgtt gcagtctgga gctgaggtga agaagcctgg ggcctcagtg 60
aaggttccct gcaaggcttc tggatacacc ttcactagct atgctatgag ttgggtgcga 120
caggcccctg gacaagggct tgagtggatg ggatggatca acaccaacac tgggaaccca 180
acgtatgccc agggcttcac aggacggttt gtcttctcct tggacacctc tgtcagcacg 240
gcatatctgc agatcagcag cctaaaggct gaggacactg ccgtgtatta ctgtgcgaga 300
gtccggacta cggtgtatgg ggacggtatg gacgtctggg gccaaggcac cctggtcacc 360
gtctcctca 369
<210> 4
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<220>
<223> VH sequence of antibody EA44
<400> 4
Met Ala Gln Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro
1 5 10 15
Gly Ala Ser Val Lys Val Pro Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
20 25 30
Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Asn Pro Thr Tyr Ala Gln
50 55 60
Gly Phe Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Val Arg Thr Thr Val Tyr Gly Asp Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 5
<211> 24
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<220>
<223> Linker between VH and VL of antibody EA44
<400> 5
ggcggcggcg gcggtggcgg atcc 24
<210> 6
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<220>
<223> Linker between VH and VL of antibody EA44
<400> 6
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 7
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<220>
<223> VL sequence of antibody EA44
<400> 7
gaaattgtgc tgactcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagac 180
aggttcagcg ccagtgggtc tgggacggat ttcactctca ccatcagcag agtggaacct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcaa tatggtagtt catggacatt cggccaaggg 300
accaaggtgg aaatcaaacg t 321
<210> 8
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<220>
<223> VL sequence of antibody EA44
<400> 8
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Ala
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Trp Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 9
<211> 15
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<220>
<223> Sfi I site
<400> 9
ggcctcgggg gcctg 15
<210> 10
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<220>
<223> Sfi I site
<400> 10
Gly Leu Gly Gly Leu
1 5
<210> 11
<211> 24
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<220>
<223> FLAG-Tag
<400> 11
gactacaaag atgacgatga caaa 24
<210> 12
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<220>
<223> FLAG-Tag
<400> 12
Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
1 5
<210> 13
<211> 18
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<220>
<223> HIS-Tag
<400> 13
caccatcacc atcaccat 18
<210> 14
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<220>
<223> HIS-Tag
<400> 14
His His His His His His
1 5
<210> 15
<211> 837
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<220>
<223> Precursor scFv (EA44) sequence
<400> 15
atgaaaaaat tattattcgc aattccttta gttgttcctt tctatgcggc ccagccggcc 60
atggcacagg tgcagctgtt gcagtctgga gctgaggtga agaagcctgg ggcctcagtg 120
aaggttccct gcaaggcttc tggatacacc ttcactagct atgctatgag ttgggtgcga 180
caggcccctg gacaagggct tgagtggatg ggatggatca acaccaacac tgggaaccca 240
acgtatgccc agggcttcac aggacggttt gtcttctcct tggacacctc tgtcagcacg 300
gcatatctgc agatcagcag cctaaaggct gaggacactg ccgtgtatta ctgtgcgaga 360
gtccggacta cggtgtatgg ggacggtatg gacgtctggg gccaaggcac cctggtcacc 420
gtctcctcag gcggcggcgg cggtggcgga tccgaaattg tgctgactca gtctccagcc 480
accctgtctg tgtctccagg ggaaagagcc accctctcct gcagggccag tcagagtgtt 540
agcagcaact tagcctggta ccagcagaaa cctggccagg ctcccaggct cctcatctat 600
ggtgcatcca ccagggccac tggtatccca gacaggttca gcgccagtgg gtctgggacg 660
gatttcactc tcaccatcag cagagtggaa cctgaagatt ttgcagttta ttactgtcag 720
caatatggta gttcatggac attcggccaa gggaccaagg tggaaatcaa acgtggcctc 780
gggggcctgg actacaaaga tgacgatgac aaaggcgcac accatcacca tcaccat 837
<210> 16
<211> 279
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<220>
<223> Precursor scFv (EA44) sequence
<400> 16
Met Lys Lys Leu Leu Phe Ala Ile Pro Leu Val Val Pro Phe Tyr Ala
1 5 10 15
Ala Gln Pro Ala Met Ala Gln Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Ala Glu
20 25 30
Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Pro Cys Lys Ala Ser Gly
35 40 45
Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
50 55 60
Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Asn Pro
65 70 75 80
Thr Tyr Ala Gln Gly Phe Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr
85 90 95
Ser Val Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp
100 105 110
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Thr Thr Val Tyr Gly Asp
115 120 125
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala
145 150 155 160
Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala
165 170 175
Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
180 185 190
Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly
195 200 205
Ile Pro Asp Arg Phe Ser Ala Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
210 215 220
Thr Ile Ser Arg Val Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln
225 230 235 240
Gln Tyr Gly Ser Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
245 250 255
Lys Arg Gly Leu Gly Gly Leu Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly
260 265 270
Ala His His His His His His
275
<210> 17
<211> 777
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<220>
<223> Mature scFv (EA44) sequence with FLAG & HIS Tags
<400> 17
atggcacagg tgcagctgtt gcagtctgga gctgaggtga agaagcctgg ggcctcagtg 60
aaggttccct gcaaggcttc tggatacacc ttcactagct atgctatgag ttgggtgcga 120
caggcccctg gacaagggct tgagtggatg ggatggatca acaccaacac tgggaaccca 180
acgtatgccc agggcttcac aggacggttt gtcttctcct tggacacctc tgtcagcacg 240
gcatatctgc agatcagcag cctaaaggct gaggacactg ccgtgtatta ctgtgcgaga 300
gtccggacta cggtgtatgg ggacggtatg gacgtctggg gccaaggcac cctggtcacc 360
gtctcctcag gcggcggcgg cggtggcgga tccgaaattg tgctgactca gtctccagcc 420
accctgtctg tgtctccagg ggaaagagcc accctctcct gcagggccag tcagagtgtt 480
agcagcaact tagcctggta ccagcagaaa cctggccagg ctcccaggct cctcatctat 540
ggtgcatcca ccagggccac tggtatccca gacaggttca gcgccagtgg gtctgggacg 600
gatttcactc tcaccatcag cagagtggaa cctgaagatt ttgcagttta ttactgtcag 660
caatatggta gttcatggac attcggccaa gggaccaagg tggaaatcaa acgtggcctc 720
gggggcctgg actacaaaga tgacgatgac aaaggcgcac accatcacca tcaccat 777
<210> 18
<211> 259
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<220>
<223> Mature scFv (EA44) sequence with FLAG & HIS Tags
<400> 18
Met Ala Gln Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro
1 5 10 15
Gly Ala Ser Val Lys Val Pro Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
20 25 30
Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Asn Pro Thr Tyr Ala Gln
50 55 60
Gly Phe Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Val Arg Thr Thr Val Tyr Gly Asp Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val
130 135 140
Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val
145 150 155 160
Ser Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg
165 170 175
Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg
180 185 190
Phe Ser Ala Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg
195 200 205
Val Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser
210 215 220
Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Gly Leu
225 230 235 240
Gly Gly Leu Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Ala His His His
245 250 255
His His His
<210> 19
<211> 714
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<220>
<223> Mature scFv (EA44) sequence without FLAG & HIS Tags
<400> 19
atggcacagg tgcagctgtt gcagtctgga gctgaggtga agaagcctgg ggcctcagtg 60
aaggttccct gcaaggcttc tggatacacc ttcactagct atgctatgag ttgggtgcga 120
caggcccctg gacaagggct tgagtggatg ggatggatca acaccaacac tgggaaccca 180
acgtatgccc agggcttcac aggacggttt gtcttctcct tggacacctc tgtcagcacg 240
gcatatctgc agatcagcag cctaaaggct gaggacactg ccgtgtatta ctgtgcgaga 300
gtccggacta cggtgtatgg ggacggtatg gacgtctggg gccaaggcac cctggtcacc 360
gtctcctcag gcggcggcgg cggtggcgga tccgaaattg tgctgactca gtctccagcc 420
accctgtctg tgtctccagg ggaaagagcc accctctcct gcagggccag tcagagtgtt 480
agcagcaact tagcctggta ccagcagaaa cctggccagg ctcccaggct cctcatctat 540
ggtgcatcca ccagggccac tggtatccca gacaggttca gcgccagtgg gtctgggacg 600
gatttcactc tcaccatcag cagagtggaa cctgaagatt ttgcagttta ttactgtcag 660
caatatggta gttcatggac attcggccaa gggaccaagg tggaaatcaa acgt 714
<210> 20
<211> 238
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<220>
<223> Mature scFv (EA44) sequence without FLAG & HIS Tags
<400> 20
Met Ala Gln Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro
1 5 10 15
Gly Ala Ser Val Lys Val Pro Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
20 25 30
Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Asn Pro Thr Tyr Ala Gln
50 55 60
Gly Phe Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Val Arg Thr Thr Val Tyr Gly Asp Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val
130 135 140
Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val
145 150 155 160
Ser Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg
165 170 175
Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg
180 185 190
Phe Ser Ala Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg
195 200 205
Val Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser
210 215 220
Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
225 230 235
<210> 21
<211> 15
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CDR1 of VH region of EA44
<400> 21
agctatgcta tgagt 15
<210> 22
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CDR1 of VH region of EA44
<400> 22
Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 23
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CDR2 of VH region of EA44
<400> 23
tggatcaaca ccaacactgg gaacccaacg tatgcccagg gcttcacagg a 51
<210> 24
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CDR2 of VH region of EA44
<400> 24
Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Asn Pro Thr Tyr Ala Gln Gly Phe Thr
1 5 10 15
Gly
<210> 25
<211> 36
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CDR3 of VH region of EA44
<400> 25
gtccggacta cggtgtatgg ggacggtatg gacgtc 36
<210> 26
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CDR3 of VH region of EA44
<400> 26
Val Arg Thr Thr Val Tyr Gly Asp Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 27
<211> 33
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CDR1 of VL region of EA44
<400> 27
agggccagtc agagtgttag cagcaactta gcc 33
<210> 28
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CDR1 of VL region of EA44
<400> 28
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 29
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CDR2 of VL region of EA44
<400> 29
ggtgcatcca ccagggccac t 21
<210> 30
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CDR2 of VL region of EA44
<400> 30
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
<210> 31
<211> 24
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CDR3 of VL region of EA44
<400> 31
cagcaatatg gtagttcatg gaca 24
<210> 32
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CDR3 of VL region of EA44
<400> 32
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Trp Thr
1 5
Claims (90)
- EphA4 아고니스트 항체, EphA4 암세포 표현형 억제 항체 또는 노출된 EphA4 에피토프 항체인 EphA4 항체의 치료 유효량을 암 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 투여가 암세포에서의 EphA4의 인산화를 치료되지 않은 암세포에서의 EphA4의 인산화 수준에 비해 증가시키는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 투여가 암세포에서의 75 kDa EphA4-관련 단백질의 인산화를 치료되지 않은 암세포에서의 75 kDa EphA4-관련 단백질의 인산화 수준에 비해 증가시키는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 투여가 암세포에서의 EphA4 발현을 치료되지 않은 암세포에서의 EphA4 발현 수준에 비해 증가시키는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 EphA4 항체가 반고형 한천에서의 콜로니 형성을 억제하거나 또는 3차원 기저막 또는 세포외 매트릭스 시료에서의 관상 망상구조 형성을 억제하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 EphA4 항체가 반고형 한천에 존재하는 콜로니 형성을 감소시키거나 또는 기저막 또는 세포외 매트릭스 시료에서의 관상 망상구조 형성을 감소시키는 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 감소가 세포자멸 또는 괴사에 의해 발생되는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 EphA4 항체가 세포-세포 접촉되지 않은 세포상에 발현되는 경우 EphA4와 결합하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 EphA4 항체가 리간드와 안정한 상호작용을 할 수 없는 EphA4와 결합하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 EphA4 항체가 리간드에 결합되지 않은 EphA4와 결합하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 암이 상피 세포 기원의 암인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 암이 내피 세포 기원의 암인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 암이, 상기 암세포의 조직 유형을 갖는 비-암세포에 비해 EphA4를 과발현하는 세포를 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 암이 피부암, 폐암, 결장암, 유방암, 전립선암, 방광암 또는 췌장암이거나 또는 신세포(renal cell) 암종 또는 흑색종인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 암이 전이성 암인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 EphA4 항체가 모노클로날 항체인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 EphA4 항체가 인간화 항체인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 EphA4 항체가 인간 항체인 방법.
- 제1항에 있어서, 가변 중쇄 및(또는) 가변 경쇄 아미노산 서열이 각각 서열 4 및 8에 함유된 EA44의 가변 중쇄 또는 경쇄 아미노산 서열과 90％ 이상의 아미노산 서열 동일성을 갖는 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 중쇄 및(또는) 경쇄 서열의 3개 이상의 CDR이 EA44의 상응하는 CDR과 동일한 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 EphA4 CDR의 4개 이상이 EA44의 상응하는 CDR과 동일한 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 EphA4 CDR의 5개 이상이 EA44의 상응하는 CDR과 동일한 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 EphA4 CDR의 6개 모두가 EA44의 상응하는 CDR과 동일한 방법.
- 제1항에 있어서, EphA4 항체가 아닌 항암 요법제의 투여를 포함하는 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 추가의 암 요법이 EphA2 항체의 투여를 포함하는 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 추가의 암 요법이 화학요법, 생물요법, 면역요법, 방사선요법, 호르몬요법 및 수술로 구성된 군으로부터 선택된 방법.
- 아고니스트 항체인 EphA4 항체, EphA4 암세포 표현형 억제 항체 또는 노출된 EphA4 에피토프 항체의 치료 유효량, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 제27항에 있어서, 상기 EphA4 항체가 모노클로날 항체인 제약 조성물.
- 제27항에 있어서, 상기 EphA4 항체가 인간화 항체인 제약 조성물.
- 제27항에 있어서, 상기 EphA4 항체가 인간 항체인 제약 조성물.
- 제27항에 있어서, 가변 중쇄 및(또는) 가변 경쇄 아미노산 서열이 각각 서열 4 및 8에 함유된 EA44의 가변 중쇄 또는 경쇄 아미노산 서열과 90％ 이상의 아미노산 서열 동일성을 갖는 제약 조성물.
- 제31항에 있어서, 상기 가변 중쇄 및(또는) 가변 경쇄 서열의 3개 이상이 EA44의 상응하는 CDR과 동일한 제약 조성물.
- 제31항에 있어서, 상기 EphA4 항체 CDR의 4개 이상이 EA44의 상응하는 CDR과 동일한 제약 조성물.
- 제31항에 있어서, 상기 EphA4 항체 CDR의 5개 이상이 EA44의 상응하는 CDR과 동일한 제약 조성물.
- 제31항에 있어서, 상기 EphA4 항체 CDR의 6개 모두가 EA44의 상응하는 CDR과 동일한 제약 조성물.
- 제27항에 있어서, EphA4 항체가 아닌 항암제를 포함하는 제약 조성물.
- 제36항에 있어서, 상기 항암제가 EphA2 항체인 제약 조성물.
- 제37항에 있어서, 상기 EphA2 항체가 모노클로날 항체인 제약 조성물.
- 제36항에 있어서, 상기 항암제가 화학치료제, 방사선치료제, 호르몬치료제, 생물치료제 또는 면역치료제인 제약 조성물.
- EphA4와 특이적으로 결합하여 EphA4의 활성 중 하나 이상을 작용시키는 항체.
- 제40항에 있어서, 상기 EphA4의 활성이 EphA4의 인산화인 항체.
- 제40항에 있어서, 상기 EphA4의 활성이 75 kDa EphA4-관련 단백질의 인산화인 항체.
- EphA4와 특이적으로 결합하여 암세포 표현형을 억제하는 항체.
- 제43항에 있어서, 상기 결합이 반고형 한천에서의 암세포 콜로니 형성을 억제하거나 또는 3차원 기저막 또는 세포외 매트릭스 시료에서의 관상 망상구조 형성을 억제하는 항체.
- 제43항에 있어서, 상기 결합이 반고형 한천에서의 암세포 콜로니 형성을 감소시키거나 또는 3차원 기저막 또는 세포외 매트릭스 시료에서의 관상 망상구조 형성을 감소시키는 항체.
- 제45항에 있어서, 상기 감소가 암세포의 괴사 또는 세포자멸에 의해 유발되는 것인 항체.
- EphA4가 세포-세포 접촉되지 않거나 또는 EphrinA4 리간드에 결합되지 않은 경우에만 EphA4와 특이적으로 결합하는 항체.
- 제40항 내지 제42항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체인 항체.
- 제40항 내지 제42항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 인간화 항체인 항 체.
- 제40항 내지 제42항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 항체인 항체.
- 제40항 내지 제42항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 유도체인 항체.
- 제51항에 있어서, 유도체가 아닌 항체에 비해 생체내 반감기가 증가된 항체.
- 제40항 내지 제42항 및 제47항 중 어느 한 항의 항체를 생산하는 세포주.
- (a) 반고형 한천, 3차원 기저막 또는 세포외 매트릭스 시료에서 배양된 EphA4 발현 세포를, 항체-에피토프 결합에 적절한 조건하에서 EphA4와 특이적으로 결합하는 항체와 접촉시키는 단계; 및(b) 상기 세포가 반고형 한천에서 콜로니를 형성시키거나 또는 상기 3차원 기저막 또는 세포외 매트릭스 시료에서 관상 망상구조를 형성시키는 능력을 측정하는 단계를 포함하며, 상기 세포가 상기 항체와 접촉하지 않은 EphA4 발현 세포에 비해 콜로니 또는 관상 망상구조를 형성시키는 능력이 감소된 검출 결과에 의해 상기 항체가 암세포 표현형을 억제하는 EphA4 항체임을 알 수 있는 것인, 암세포 표현형을 억제하는 EphA4 항체의 확인 방법.
- (a) 반고형 한천에서 콜로니를 형성시켰거나 또는 3차원 기저막 또는 세포외 매트릭스 시료에서 관상 망상구조를 형성시킨 EphA4 발현 암세포를, 항체-에피토프 결합에 적합한 조건하에 EphA4와 특이적으로 결합하는 항체와 접촉시키는 단계; 및(b) 상기 콜로니 또는 관상 망상구조의 감소를 측정하는 단계를 포함하며, 상기 콜로니 또는 관상 망상구조가 상기 항체와 접촉하지 않은 EphA4 발현 세포의 콜로니 또는 관상 망상구조에 비해 감소된 검출 결과에 의해 상기 항체가 암세포 표현형을 갖는 암세포를 사멸시키는 EphA4 항체임을 알 수 있는 것인, 암세포 표현형을 갖는 암세포를 사멸시키는 EphA4 항체의 확인 방법.
- (a) 비-암세포인 제1 세포군 및 암세포인 제2 세포군으로 이루어진 2군의 EphA4 발현 세포를 접촉시키는 단계; 및(b) 상기 항체가 EphA4와 결합하는 능력을 측정하는 단계를 포함하며, 상기 제2 세포군에서는 항체 결합이 검출되지만 상기 제1 세포군에서는 항체 결합이 검출되지 않은 결과에 의해 상기 항체가 암세포상에 노출된 EphA4 에피토프와 우선적으로 결합하는 EphA4 항체임을 알 수 있는 것인, 암세포상에 노출된 EphA4 에피토프와 우선적으로 결합하는 EphA4 항체의 확인 방법.
- 제56항에 있어서, 상기 측정이 면역형광 현미경 또는 유동세포측정을 이용하는 방법.
- 암 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 EphA4 안티센스 핵산 분자를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법.
- 제1 치료에 대해 완전 또는 부분 난치성인 암의 치료가 필요한 환자에게, EphA4 아고니스트 항체, EphA4 암세포 표현형 억제 항체 또는 노출된 EphA4 에피토프 항체인 EphA4 항체 치료 유효량의 투여를 포함하는 제2 치료를 행함을 포함하는, 상기 환자의 암을 치료하는 방법.
- 제59항에 있어서, 상기 제1 치료가 화학요법, 호르몬요법, 생물요법 또는 방사선요법인 방법.
- 제60항에 있어서, 상기 호르몬요법이 타목시펜 투여를 포함하는 방법.
- 제59항에 있어서, 상기 제2 치료가 화학요법, 호르몬요법, 생물요법 또는 방사선요법의 투여를 포함하는 방법.
- 제59항에 있어서, 상기 제1 치료를 상기 제2 치료와 동시에 행하는 방법.
- 비-암성(non-cancer) 과증식성 세포 질환 또는 장애의 치료가 필요한 환자에게, EphA4 아고니스트 항체, EphA4 암세포 표현형 억제 항체 또는 노출된 EphA4 에 피토프 항체인 EphA4 항체 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 과증식성 비-암세포 질환 또는 장애의 치료 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 EphA4 항체가 암세포상에 노출되지만 비-암세포상에는 노출되지 않는 EphA4 에피토프에 우선적으로 결합하는 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 투여가 비-암성 과증식성 세포에서의 EphA4 인산화를 치료되지 않은 비-암성 과증식성 세포에서의 EphA4 인산화 수준에 비해 증가시키는 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 투여가 비-암성 과증식성 세포에서의 EphA4 발현 수준을 치료되지 않은 비-암성 과증식성 세포에서의 EphA4 발현 수준에 비해 감소시키는 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 비-암성 과증식성 세포가 상피 세포인 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 환자가 동일한 조직 유형을 갖는 비-암성 비-과증식성 세포에 비해 EphA4를 과발현시키는 비-암성 과증식성 세포를 갖는 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 비-암성 과증식성 세포 질환 또는 장애가 천식, 건 선, 염증성장질환, 평활근 재협착증, 내피 재협착증, 크론 병 또는 만성 폐색성 폐질환인 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 EphA4 항체가 모노클로날 항체인 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 EphA4 항체가 인간화 항체인 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 EphA4 항체가 인간 항체인 방법.
- 제64항에 있어서, 가변 중쇄 및(또는) 가변 경쇄 아미노산 서열이 각각 서열 4 및 8에 함유된 EA44의 가변 중쇄 또는 경쇄 아미노산 서열과 90％ 이상의 아미노산 서열 동일성을 갖는 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 가변 중쇄 및 가변 경쇄의 3개 이상의 CDR이 EA44의 상응하는 CDR과 동일한 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 EphA4 항체 CDR 중 4개 이상이 EA44의 상응하는 CDR과 동일한 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 EphA4 항체 CDR 중 5개 이상이 EA44의 상응하는 CDR 과 동일한 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 EphA4 항체 CDR의 6개 모두가 EA44의 상응하는 CDR과 동일한 방법.
- (a) 암에 걸린 것으로 알려져 있거나 의심되는 환자의 세포를, 항체-EphA4 결합에 적합한 조건하에 EphA4 아고니스트 항체, EphA4 암세포 표현형 억제 항체 또는 노출된 EphA4 에피토프 항체인 EphA4 항체와 접촉시키는 단계; 및(b) 상기 세포에 결합하는 EphA4 항체를 측정하는 단계를 포함하며, EphA4 항체 결합 수준이 대조군보다 더 높게 검출된 결과에 의해 상기 환자가 암에 걸렸음을 알 수 있는 것인, 상기 환자에서 암 요법의 효능을 진단, 예측 또는 모니터링하는 방법.
- 제79항에 있어서, 상기 세포가 전혈, 객담, 요, 혈청, 또는 종양 세포 조직의 미세바늘 흡인물로부터 유래한 방법.
- 제79항에 있어서, 상기 세포가 상기 환자로부터의 동결 또는 고정된 조직 또는 세포인 방법.
- 제79항에 있어서, 상기 검출이 상기 환자내 상기 EphA4 항체 결합의 영상화 를 포함하는 방법.
- 제79항에 있어서, 상기 환자가 전이성 암에 걸린 환자인 방법.
- 제79항에 있어서, 상기 EphA4 항체가 노출된 EphA4 에피토프 항체인 방법.
- 가변 중쇄 및(또는) 가변 경쇄 아미노산 서열이 각각 서열 4 및 8에 함유된 EA44의 가변 중쇄 또는 경쇄 아미노산 서열과 90％ 이상의 아미노산 서열 동일성을 갖는, EphA4 아고니스트 항체, EphA4 암세포 표현형 억제 항체 또는 노출된 EphA4 에피토프 항체인 EphA4 항체 또는 항체 단편.
- 제85항에 있어서, 상기 가변 경쇄 및 가변 중쇄의 3개 이상의 CDR이 EA44의 상응하는 CDR과 동일한 EphA4 항체.
- 제85항에 있어서, CDR 중 4개 이상이 EA44의 상응하는 CDR과 동일한 EphA4 항체.
- 제85항에 있어서, CDR 중 5개 이상이 EA44의 상응하는 CDR과 동일한 EphA4 항체.
- 제85항에 있어서, CDR의 6개 모두가 EA44의 상응하는 CDR과 동일한 EphA4 항체.
- 제85항 내지 제89항 중 어느 한 항의 항체를 생산하는 세포주.
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| US9032097B2 (en) * | 2001-04-26 | 2015-05-12 | Nokia Corporation | Data communication with remote network node |
| AU2004220525B2 (en) | 2003-03-12 | 2011-03-31 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Nucleic acid compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth |
| US7381410B2 (en) | 2003-03-12 | 2008-06-03 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth |
| US20050147593A1 (en) * | 2003-05-22 | 2005-07-07 | Medimmune, Inc. | EphA2, EphA4 and LMW-PTP and methods of treatment of hyperproliferative cell disorders |
| US7604799B2 (en) * | 2003-06-06 | 2009-10-20 | Medimmune, Llc | EphA4 Antibodies |
| US20050153923A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-07-14 | Kinch Michael S. | Targeted drug delivery using EphA2 or EphA4 binding moieties |
| WO2005090406A2 (en) | 2004-03-12 | 2005-09-29 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Antibodies binding to ephb4 for inhibiting angiogenesis and tumor growth |
| CN102718867A (zh) | 2004-03-12 | 2012-10-10 | 瓦斯基因治疗公司 | 结合ephb4、抑制血管发生和肿瘤生长的抗体 |
| EP2301963A1 (en) | 2004-09-23 | 2011-03-30 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth |
| EP1874821B1 (de) | 2005-04-26 | 2013-04-17 | Trion Pharma Gmbh | Kombination von antikörpern mit glukokortikoiden zur behandlung von krebs |
| EP1893647A2 (en) | 2005-06-23 | 2008-03-05 | MedImmune, Inc. | Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles |
| US20070128116A1 (en) * | 2005-07-27 | 2007-06-07 | Wang Zheng J | Multifunctional core for molecular imaging and targeted delivery of macromolecules and drugs |
| US7807459B2 (en) * | 2005-09-27 | 2010-10-05 | Reneuron, Inc. | EphA4-positive human adult pancreatic endocrine progenitor cells |
| JP2009521219A (ja) * | 2005-12-21 | 2009-06-04 | メディミューン，エルエルシー | 親和性最適化ＥｐｈＡ２アゴニスト抗体およびその使用法 |
| CN101432022A (zh) | 2006-02-28 | 2009-05-13 | 肿瘤疗法科学股份有限公司 | 利用抗-EphA4抗体效应物作用损伤细胞的方法 |
| AU2008287427B2 (en) | 2007-08-13 | 2014-10-09 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Cancer treatment using humanized antibodies that bind to EphB4 |
| WO2010114921A1 (en) * | 2009-04-02 | 2010-10-07 | Burnham Institute For Medical Research | Eph receptor ligands and methods of use |
| JP5808349B2 (ja) | 2010-03-01 | 2015-11-10 | カリス ライフ サイエンシズ スウィッツァーランド ホールディングスゲーエムベーハー | セラノーシスのためのバイオマーカー |
| EP2366714A1 (en) * | 2010-03-03 | 2011-09-21 | Dr. Rentschler Holding GmbH & Co. KG | Naturally occuring autoantibodies against alpha-synuclein that inhibit the aggregation and cytotoxicity of alpha-synuclein |
| JP2013526852A (ja) | 2010-04-06 | 2013-06-27 | カリス ライフ サイエンシズ ルクセンブルク ホールディングス | 疾患に対する循環バイオマーカー |
| WO2012078703A2 (en) * | 2010-12-08 | 2012-06-14 | Fox Chase Cancer Center | Inhibiting chromosome instability in ovarian cancer |
| AU2011360938B2 (en) | 2010-12-08 | 2016-07-28 | Abbvie Stemcentrx Llc | Novel modulators and methods of use |
| US9784751B2 (en) * | 2011-04-25 | 2017-10-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for detecting neurological disease associated with cognitive impairment by measuring EphA4 extracellular domain |
| PL2917360T3 (pl) * | 2012-11-06 | 2020-06-29 | Medimmune, Llc | Przeciwciała dla determinant powierzchniowych S. aureus |
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| ES2848857T3 (es) * | 2014-07-31 | 2021-08-12 | Us Gov Health & Human Services | Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso |
| CA2983277A1 (en) * | 2015-04-29 | 2016-11-03 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Novel epha4 inhibitors targeting its ligand binding domain |
| BR112018003494A2 (pt) | 2015-09-08 | 2018-09-18 | Eisai R&D Management Co., Ltd | anticorpo anti-epha4 |
| CN108108589B (zh) * | 2017-12-29 | 2020-06-12 | 郑州轻工业学院 | 基于网络指标差异分析的食管鳞癌标记物的识别方法 |
| MX2021015298A (es) | 2019-07-01 | 2022-01-18 | Eisai R&D Man Co Ltd | Anticuerpo anti-epha4 humano. |
| US20230203096A1 (en) * | 2020-04-23 | 2023-06-29 | The Regents Of The University Of California | Epha4 targeting compounds and methods of use thereof |
| US11732007B2 (en) | 2020-09-28 | 2023-08-22 | The Regents Of The University Of California | Therapeutic compounds and methods |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US28685A (en) * | 1860-06-12 | Peed-water apparatus for steam-boilers | ||
| US476909A (en) * | 1892-06-14 | Rail-cleaning attachment for cars | ||
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| FI85768C (fi) | 1990-07-04 | 1992-05-25 | Valtion Teknillinen | Foerfarande foer utfoerning av ytplasmonresonansmaetning samt i foerfarandet anvaendbar givare. |
| EP0517930B1 (en) | 1991-06-08 | 1995-05-24 | Hewlett-Packard GmbH | Method and apparatus for detecting the presence and/or concentration of biomolecules |
| GB9623820D0 (en) | 1996-11-16 | 1997-01-08 | Secr Defence | Surface plasma resonance sensor |
| NZ507381A (en) | 1998-04-21 | 2003-12-19 | Micromet Ag | CD19xCD3 specific polypeptides and uses thereof |
| CA2319429A1 (en) | 1998-05-20 | 1999-11-25 | Graffinity Pharmaceutical Design Gmbh | Surface plasmon resonance sensor for the simultaneous measurement of a plurality of samples in fluid form |
| US6289286B1 (en) | 1998-05-29 | 2001-09-11 | Biacore Ab | Surface regeneration of biosensors and characterization of biomolecules associated therewith |
| WO2001000678A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-04 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies to hiv-1 envelope glycoprotein gp120 |
| MXPA02001911A (es) * | 1999-08-24 | 2003-07-21 | Medarex Inc | Anticuerpos ctla-4 humanos y sus usos. |
| WO2001094629A2 (en) | 2000-06-05 | 2001-12-13 | Avalon Pharmaceuticals | Cancer gene determination and therapeutic screening using signature gene sets |
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| US7396917B2 (en) * | 2000-12-05 | 2008-07-08 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Rationally designed antibodies |
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| US20050147593A1 (en) * | 2003-05-22 | 2005-07-07 | Medimmune, Inc. | EphA2, EphA4 and LMW-PTP and methods of treatment of hyperproliferative cell disorders |
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