CN101273061A - 具有优化的聚集和片段化特性的抗体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种优化免疫学特异性结合于感兴趣抗原并适合胃肠道外给予对象的抗体制剂的生产和纯化的方法，由于长期储存过程中抗体组分的降解和聚集减少，该制剂的稳定性提高。相比未优化方法产生的制剂，这类方法提供的制剂有多个优点，包括运输/贮存条件的严谨性较低或更易于获得，以及这类制剂的治疗、预防和诊断应用中所采用的给药频率较低或剂量较小。本发明还提供了应用本发明制剂的方法。

Description

具有优化的聚集和片段化特性的抗体制剂

根据35U.S.C.？19(e)，本申请要求2005年6月23日提交的美国临时专利申请60/693,603的优先权和2005年7月15日提交的美国临时专利申请60/699,614，将其全文纳入本文作参考。

1.介绍

本发明提供了优化免疫学特异性结合于感兴趣并且适合胃肠道外给予对象的抗体制剂的生产和纯化的方法，由于长期储存过程中抗体组分的降解和聚集减少，该制剂的稳定性提高。相比未优化方法产生的制剂这类方法提供的制剂有多个优点，包括运输/贮存条件的严谨性较低或更易于获得，以及这类制剂的治疗、预防和诊断应用中所采用的给药频率较低或剂量较小。本发明还提供了应用本发明制剂的方法。在具体实施方式中，本发明提供了优化免疫学特异性结合于RSV抗原的抗体制剂的生产和纯化的方法，由于长期储存过程中抗体组分的降解和聚集减少，该制剂的稳定性提高。这类制剂可用于RSV感染的诊断性、治疗性或预防性治疗。

2.发明背景

呼吸道合胞病毒

呼吸道感染是上呼吸道(如鼻、耳、窦和喉)和下呼吸道(如气管、支气管和肺)的常见感染。上呼吸道感染的症状包括流鼻涕或鼻塞、应激性、烦躁、食欲差、活动水平下降、咳嗽和发热。病毒性上呼吸道感染引起咽喉痛、感冒、哮吼和流感和/或与其有关。下呼吸道感染的临床表现包括肺中产生痰液的浅咳、发热和呼吸困难。

呼吸道合胞病毒(RSV)是世界上呼吸道疾病的主要病因之一。在美国，它每年产生成千上万的住院患者并造成数千名患者死亡(参见布莱克，C.P.(Black，C.P.)，Resp.Care 2003 48(3)：209-31，它是近来关于RSV的生物学和控制的综述)。大多数婴儿和儿童处于严重RSV感染的风险中，这种感染会向下呼吸系统迁移，引起肺炎或细支气管炎。实际上，80％的儿童细支气管炎病例和50％的婴儿肺炎都是由RSV引起的。该病毒非常普遍，并具有高度的感染性，几乎所有儿童在两岁前都感染过此病毒。虽然感染不会产生持久的免疫力，但再次感染的严重程度较低，以至于年龄较大的儿童和健康成年人感染RSV后表现为影响上和/或下呼吸系统的感冒或流感样疾病，而不会发展成严重的下呼吸道疾病。然而，在老年人或免疫缺陷成年人中RSV感染会变得严重起来。(伊凡斯，A.S.(Evans，A.S.)编，1989，人类病毒感染，流行病学和控制(Virus Infections of Humans. Epidemiology and Control)，第三版，纽约普来纳医药书局(Plenum Medical Book，New York)，第525-544页；法拉瑟，A.R.(Falsey，A.R.)，1991，Infect.Control Hosp.Epidemiol. 12：602-608；和嘎弗(Garvie)等，1980，Br.Med.J.281：1253-1254；赫兹(Hertz)等，1989，Medicine68：269-281)。

目前，没有RSV疫苗，也没有任何有效治疗。近期的临床数据不能支持抗病毒药利巴韦林的早期预期，而利巴韦林是唯一批准用于治疗RSV感染的药物(布莱克，C.P.(Black，C.P.)，Resp.Care 200348(3)：209-31)。随后，美国儿科学会(AmericanAcademy of Pediatrics)发布了新指南，提示利巴韦林的应用应仅限于最严重的病例(美国儿科学会感染性疾病委员会(Committee on Infectious Disease，AmericanAcademy ofPediatrics).1996.Pediatrics 97：137-140；伦道夫，A.G.(Randolph，A.G.)和王(E.E.Wang.)，1996，Arch.Pediatr.Adolesc.Med.150：942-947)。

虽然疫苗或有效治疗难以奏效，但在处于严重性上和/或下呼吸道RSV感染的高风险中的婴儿的预防领域获得了一些进展。具体说，已经批准将两种基于免疫球蛋白的治疗方法用于保护高风险婴儿免于发生严重性下呼吸道RSV感染，它们是RSV-IGIV(RSV-免疫球蛋白静脉内制剂，也称为RespiGam^TM)和帕丽珠单抗(palivizumab)(SYNAGIS？。然而，除了用作下呼吸道RSV感染的预防性药物以外，RSV-IGIV和帕丽珠单抗均未批准用于其它应用。

RSV易于通过与污染分泌物的物理接触而传播。该病毒在手上至少可存活半小时，在工作台和使用的组织上可存活数小时。与收缩性(contracting)严重感染相关的风险因素证明了RSV的高度传染性。最大的风险因素之一是住院，在某些情况下发现超过50％的儿科病房职员被感染(布莱克，C.P.(Black，C.P.)，Resp.Care 200348(3)：209-31)。这些成年感染病例中至多20％无症状，但仍产生大量病毒脱落物。其它风险因素包括到访日托中心、拥挤的居住条件和家中存在学龄兄弟姐妹。重要的是，能有效清除上和/或下呼吸道的病毒的药物可能能够有效预防其传播。因此，一种有希望的预防严重RSV感染的方法是开发出能清除或阻断上和/或下呼吸道的病毒的治疗。

虽然RSV-IVIG和帕丽珠单抗代表了下呼吸道RSV感染预防领域的显著进步，但它们在容许剂量下都对上呼吸道中的病毒无效。实际上，作为鼻喷雾以有效清除肺RSV的剂量给予治疗组的每个动物时，RSV-IVIG不能清除鼻RSV(普林斯(Prince)等，美国专利号4,800,078，1989年1月24日公开)。腹膜内给药途径也无法清除上呼吸道中的RSV，下呼吸道如此。近年来注意到，上呼吸道感染引发的免疫应答与下呼吸道感染诱导的免疫应答不同(奔腾(van Benten I.J.)等，J. Med.Virol.2003年10月；71(2)：290-7)。因此，需要预防和治疗上和/或下呼吸道RSV感染。

中耳炎

中耳炎是中耳的感染或炎症。这类炎症常常在引起咽喉痛、感冒或其它呼吸道或呼吸问题的感染传播到中耳时开始。这些感染可以是病毒或细菌感染。RSV是与中耳炎相关的主要病毒。75％的儿童在3岁生日前至少经历过一次中耳炎。这些儿童中几乎一半在头三年有三次或更多次耳部感染。估计在美国由中耳炎引起的医疗损失和工资损失高达$50亿(给特(Gates GA)，1996，中耳炎治疗的成本效率考虑(Cost-effectiveness considerations in Otitis media treatment)，Otolaryngol Head NeckSur，114(4)：525-530)。虽然中耳炎主要是婴儿和儿童的疾病，但也可感染成年人。

中耳炎不仅引起严重的疼痛，而且如果不治疗可能产生严重的并发症。未治疗感染可从中耳转移到头部邻近部分，包括脑。虽然中耳炎引起的听力下降通常是暂时性的，但未治疗的中耳炎可能导致永久性听力损伤。中耳持续流出液体和慢性中耳炎可能在语言发育的关键时期降低儿童的听力。由于频繁的耳部感染引起早期听力损伤的儿童很可能发生语言障碍。

虽然许多医生推荐使用抗生素治疗耳部感染，但抗生素抗性成为有效治疗这种疾病的重要问题。而且，需要新治疗方法来预防或治疗与中耳炎，尤其是RSV相关的病毒感染。

哮喘和反应性呼吸道疾病(RAD)

美国约一千两百万人患有哮喘，它是儿童住院治疗的主要病因。莫克诊断和治疗手册(The Merck Manual of Diagnosis and Therapy)(第17版，1999)。

哮喘是肺部炎性疾病，其特征是呼吸道反应性过高(“AHR”)、支气管收缩(即喘鸣)、嗜酸性细胞性炎症、粘液分泌过多、上皮下纤维化和IgE水平升高。哮喘发作可能由环境触发物(如螨、昆虫、动物(如猫、狗、兔、小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、小鼠、大鼠和鸟类)、真菌、空气污染物(如烟草烟)、刺激性气体、烟气、蒸汽、气溶胶、化学物质或花粉)、锻炼或冷空气触发。哮喘的原因未知。然而，推测哮喘家族史(伦敦(London)等，2001，Epidemiology 12(5)：577-83)、早期接触过敏原如尘螨、烟草烟和蟑螂(麦伦(Melen)等，2001，56(7)：646-52)以及呼吸道感染(文策尔(Wenzel)等，2002，Am J Med，112(8)：672-33和林(Lin)等，2001，J Microbiol Immuno Infect，34(4)：259-64)如RSV可能提高发生哮喘的风险。关于哮喘的综述，包括风险因素、动物模型和炎性标记物可参见欧伯纳(O’Byme)和普茨玛(Postma)(1999)，Am.J. Crit.Care.Med.159：S41-S66，将其全文纳入本文作参考。

现有疗法的主要目的是控制哮喘，包括给予β-肾上腺素能药(如肾上腺素和异丙基肾上腺素)、茶碱、抗胆碱能药(如阿托品和异丙托溴铵)、皮质类固醇和白三烯抑制剂。这些治疗伴有副作用，如药物相互作用、口干燥、视力模糊、儿童生长抑制和绝经期妇女骨质疏松。预防性给予色甘酸和奈多罗米，以抑制炎性细胞释放介导物、降低呼吸道反应性过高并阻断对过敏原的反应。然而，目前没有在发生哮喘风险较高的对象中预防发生哮喘的治疗方法。因此，需要副作用较少和预防和/或治疗功效较好的新的哮喘治疗方法。

反应性呼吸道疾病的含义比哮喘样症状更广泛(常常同义)，其特征通常是慢性咳嗽、生痰、喘鸣或呼吸困难。

喘鸣

喘鸣(也称为哨笛音)的特征通常是气流通过狭窄呼吸道，特别是位于肺内深处的较小致密呼吸道时产生的噪音。它是RSV感染和继发性RSV疾病如哮喘和支气管炎的共同特征。喘鸣的临床重要性在于它是呼吸道狭窄的指标，可表明呼吸困难。

呼气(呼出)时喘鸣最明显，但也会存在于吸气(吸入)或呼气期间。喘鸣常常来自小支气管(胸中深处的呼吸管道)，但如果较大气道阻塞可能发生小支气管。

在本文中引用或讨论参考文献不应被认为是承认这些文献构成了本发明的现有技术。

3.发明概述

本发明的基础是发明者利用了灵敏的分析技术，如分析超速离心(AUC)、大小排阻层析(SEC)、液相色谱-质谱(LC-MS)或颗粒计数器分析，来分析全长IgG1单克隆抗体制剂，特别是用骨髓瘤细胞(例如但不限于NS0细胞)重组表达的抗体制剂的片段化和聚集特性。因此，本发明提供了与现有抗体制剂相比，片段化和聚集特性改进(即总体片段化和/或聚集水平降低或者某种类型的片段或聚集体的含量降低或者聚集或片段化速率降低)的抗体制剂。

在具体实施方式中，本发明提供了含有全长IgG1抗体，优选对治疗或预防靶点特异的抗体的抗体制剂，其中所述制剂中不超过0.5％的总蛋白组分(然而在某些实施方式中，至少0.1％的总蛋白组分或低于可检测水平)是(或者在其它实施方式中，由可检测水平的杂质或片段组成)抗体I型片段。在其它实施方式中，所述制剂中不超过0.5％的总蛋白组分(在某些实施方式中，至少0.1％的总蛋白组分或低于可检测水平)是(或者在其它实施方式中，由可检测水平的杂质或片段组成)抗体I型片段和抗体II型片段。优选地，所述抗体I型片段包含一个或多个抗体重链C末端部分，经过去糖基化、还原和烷基化的抗体样品的液相色谱-质谱(LC-MS)分析测定，所述重链C末端部分的分子量为约25.6kD、约25.7kD、约25.8kD、约26.0kD或约26.1kD。而且，所述抗体II型片段含有一个或多个抗体重链N末端部分，经过去糖基化、还原和烷基化的抗体样品的LC-MS分析测定，所述重链N末端部分的分子量为约24.4kD、约24.6kD、约24.7kD、约24.9kD或约25.1kD。此外，所述抗体I型片段可包含一个或多个重链C末端部分，所述重链C末端部分含有IgG1重链的氨基酸残基223-449(按照Kabat编号方案)、IgG1重链的氨基酸残基224-449、IgG1重链的氨基酸残基225-449、IgG1重链的氨基酸残基226-449、IgG1重链的氨基酸残基227-449、lgG1重链的氨基酸残基228-449和IgG1重链的氨基酸残基229-449；所述抗体II型片段含有一个或多个重链N末端部分，其包含IgG1重链的氨基酸残基1-222、IgG1重链的氨基酸残基1-223、IgG1重链的氨基酸残基1-224、IgG1重链的氨基酸残基1-225、IgG1重链的氨基酸残基1-226、IgG1重链的氨基酸残基1-227或IgG1重链的氨基酸残基1-228。在某些实施方式中，抗体制剂不含可检测水平的任何其它类型的片段。在某些实施方式中，抗体制剂含有1、2、3、4、5、6或7种I型片段，和/或含有1、2、3、4、5、6或7种II型片段。

在具体实施方式中，经颗粒计数器(particle multisizer)测定，本发明制剂(或由聚集体组分组成)的颗粒分布为：直径2-4祄的颗粒少于约3.4E+5个/毫升，直径4-10祄的颗粒少于约4.0E+4个/毫升，直径10-20祄的颗粒少于约4.2E+3个/毫升，直径20-30祄的颗粒少于约5.0E+2个/毫升，直径30-40祄的颗粒少于约7.5E+1个/毫升，直径40-60祄的颗粒少于约9.4个/毫升。在某些实施方式中，该制剂不含大于40祄或大于30祄的可检测颗粒。在其它实施方式中，本发明制剂的脱气样品的浊度值约为6.4NTU(在某些实施方式中为4-8NTU，在其它实施方式中，小于10NTU、小于8NTU、小于7NTU或小于6.5NTU)。

本发明抗体制剂可能含有一种或多种上述片段化和聚集参数的组合。

本发明抗体制剂中所含的抗体优选为至少10毫克/毫升，更优选为15毫克/毫升、25毫克/毫升、50毫克/毫升、75毫克/毫升、100毫克/毫升、150毫克/毫升或200毫克/毫升。本发明抗体制剂中的抗体可以是具有治疗、预防或诊断实用性的任何抗体。在优选实施方式中，本发明制剂中的抗体是RSV特异性抗体，在具体实施方式中，不是帕丽珠单抗。在更具体和优选的实施方式中，抗-RSV抗原结合于RSV的F蛋白，在具体实施方式中，RSV抗原包含F蛋白表位NSELLSLINDMPITNDQKKLMSNN(SEQ ID NO：337)或由其组成。在其它实施方式中，该抗体是表2所列的抗体之一，优选为抗体A4B4L1FR-S28R，或者与表2所列抗体，优选A4B4L1FR-S28R竞争结合。

本发明抗体制剂优选在储存时保持较高的聚集和片段化特性，例如在室温或4℃下的延长时间中(例如但不限于6个月、1年、2年、3年或5年)或在较高温度如38℃-42℃下的一段时间(例如但不限于1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、6个月或1年)中保持。这类制剂可以是pH 5-7，优选pH 6.0。因此，在具体实施方式中，含有全长IgG1抗体的本发明抗体制剂于38-42℃、pH 6.0时储存1个月、6个月、9个月或14个月后，含有(除全长IgG1抗体外或作为片段组分)一种或多种抗体I型片段，或由其组成。在另一具体实施方式中，含有全长IgG1抗体的本发明抗体制剂于38-42℃、pH 6.0储存1个月，6个月，9个月或14个月后，含有(除全长IgG1抗体外或作为片段组分)一种或多种抗体I型片段和一种或多种抗体II型片段，或者由其组成。储存时，片段占蛋白质总量的百分数优选小于0.5％，在某些实施方式中至少为0.1％或低于可检测水平。

此外，在储存期间，这类制剂优选在一定温度和延长时间内具有恒定的聚集和片段化速率，所述温度例如但不限于：0-4℃、10-15°、20-24℃室温或较高温度38-42℃，所述延长时间例如但不限于：两周、1个月、6个月、1年、3年或5年。在某些实施方式中，该抗体制剂不含可检测水平的任何其它类型的片段。因此，在具体实施方式中，含有全长IgG1的本发明抗体制剂中聚集体相对于总蛋白的百分数20-24℃时会上升0.2％/月-0.35％/月，优选在4℃时增加不超过0.02％/月。在另一实施方式中，含有全长IgG1的本发明抗体制剂中片段相对于总蛋白的百分数在20-24℃时上升不超过0.015％/月-0.03％/月，优选在4℃时上升不超过0.00％/月。在某些实施方式中，该抗体制剂含有1、2、3、4、5或6种I型片段和/或含有1、2、3、4、5、6或7种II型片段。

在具体实施方式中，储存后，经颗粒计数器测定，本发明制剂(或由聚集体组分组成)的颗粒分布为：直径2-4祄的颗粒少于约3.4E+5个/毫升，直径4-10祄的颗粒少于约4.0E+4个/毫升，直径10-20祄的颗粒少于约4.2E+3个/毫升，直径20-30祄的颗粒少于约5.0E+2个/毫升，直径30-40祄的颗粒少于约7.5E+1个/毫升，直径40-60祄的颗粒少于约9.4个/毫升。在某些实施方式中，该制剂不含大于40祄或大于30祄的可检测颗粒。在其它实施方式中，储存后本发明制剂的脱气样品的浊度值约为6.4NTU(在某些实施方式中为4-8NTU，在其它实施方式中，小于10NTU、小于8NTU、小于7NTU或小于6.5NTU)。

储存后，本发明抗体制剂可能含有一种或多种上述片段化和聚集参数的组合。

本发明其它方面提供了根据上述片段化和聚集参数优化具体抗体制剂的方法。这种方法包括生产、纯化和配制抗体并用AUC，SEC，LC-MS或颗粒计数等方法在一个或多个步骤中监测最终制剂中的片段化和/或聚集水平，然后改变生产、纯化和/或配制过程的一个或多个步骤的一个或多个参数或者制剂本身，并评估改变参数是否降低了片段化和/或聚集水平。通过这类筛选和监测步骤，本发明方法可用于优化抗体制剂。这类参数包括：进行一个或多个步骤的温度、减少或消除抗体冻融循环、引入过滤步骤如超滤、加入或改变一个或多个柱层析步骤、pH改变等。

本发明提供了含有Fab片段的抗体，该抗体能免疫学特异性结合于RSV抗原(如F蛋白表位NSELLSLINDMPITNDQKKLMSNN(SEQ ID NO：337))，其中Fab片段的Tm为至少约87℃，其中所述抗体不是帕丽珠单抗、AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8c7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(莫维珠单抗(motavizumab))、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5和A17h4中任何一种。在一个具体实施方式中，这种抗体中的Fab与帕丽珠单抗的Fab不同。在另一实施方式中，这种抗体所含的VH或VL结构域与帕丽珠单抗的VH或VL结构域不同。在优选实施方式中，Fab片段的Tm为至少约90℃或至少约93℃。在另一优选实施方式中，抗体的pI约为8.5-9.5，或者约为9.0-9.5。

在另一具体实施方式中，该抗体包含抗体A4B4L1FR-S28R的VH结构域(SEQID NO：48)。在另一实施方式中，该抗体包含抗体A4B4L1FR-S28R的VL结构域(SEQ ID NO：11)。在另一实施方式中，所述Fab是抗体A4B4L1FR-S28R的Fab。

本发明也提供了含有上述抗体的抗体制剂，在1-26℃范围内的任何温度下所述制剂的年度小于10.00cP。

本发明也提供了含有上述抗体的抗体制剂，在38-42℃范围内的任何温度下所述制剂的聚集速率小于15％/天。

本发明也提供了一种预防、治疗或缓解与对象感染RSV有关的一种或多种症状，如中耳炎、哮喘和喘鸣的方法，所述方法包括给予预防或治疗有效量的含有该抗体的抗体制剂。在一个实施方式中，通过胃肠道外、肌肉内、静脉内、皮下或鼻内途径给予所述制剂。

本发明也提供了含有全长IgG1抗体的抗体制剂，该制剂能免疫学特异性结合于RSV抗原，在1-26℃范围内的任何温度下所述制剂的粘度小于10.00cP。本发明也提供了含有任何这类抗体的抗体制剂，在38-42℃范围内的任何温度下所述制剂的聚集速率小于15％/天。在一个实施方式中，该抗体不是帕丽珠单抗。在另一实施方式中，该抗体不是AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8c7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(莫维珠单抗)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5和A17h4中的任何一种。

3.1术语

在描述多肽时，本文所用术语“类似物”指与RSV多肽、RSV多肽片段或抗体功能类似或相同，但氨基酸序列不一定与RSV多肽、RSV多肽片段或抗体相似或相同的多肽，或其结构与RSV多肽、RSV多肽片段或抗体相似或相同的多肽。含有类似氨基酸序列的多肽指满足以下条件中至少一条的多肽：(a)其氨基酸序列与RSV多肽、RSV多肽片段或本文所述抗体至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％相同的多肽；(b)在严谨条件下能与编码RSV多肽、RSV多肽片段或本文所述抗体的核苷酸序列杂交至少5个氨基酸残基、至少10个氨基酸残基、至少15个氨基酸残基、至少20个氨基酸残基、至少25个氨基酸残基、至少40个氨基酸残基、至少50个氨基酸残基、至少60个氨基酸残基、至少70个氨基酸残基、至少80个氨基酸残基、至少90个氨基酸残基、至少100个氨基酸残基、至少125个氨基酸残基或至少150个氨基酸残基的核苷酸序列编码的多肽；和(c)与编码RSV多肽、RSV多肽片段或本文所述抗体的核苷酸序列至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％相同的核苷酸序列编码的多肽。结构类似于RSV多肽、RSV多肽片段或本文所述抗体的多肽指与RSV多肽、RSV片段或本文所述抗体的二级、三级或四级结构类似的多肽。可通过本领域技术人员已知的方法测定多肽结构，包括但不限于：X射线晶体学、核磁共振和晶体电子显微术。

为了测定两个氨基酸序列或两个核酸序列的相同性百分数，根据优化比较目的比对这些序列(如可将缺口引入第一个氨基酸序列或核酸序列中，以便与第二个氨基酸或核酸序列进行最有比对)。然后比较对应的氨基酸位置或核苷酸位置上的氨基酸残基或核苷酸。当第一个序列中某位置上的氨基酸残基或核苷酸与第二个序列中对应位置上的氨基酸残基或核苷酸相同时，该分子在这个位置上相同。两个序列的相同性百分数是这两个序列共有的相同位置数目的函数(即％相同性＝相同的重叠位置数目/位置总数X100％)。在一个实施方式中，两个序列长度相同。

还可采用数学算法确定两个序列纸件的相同性百分数。用于比较两个序列的数学算法的优选非限制性例子是卡林(Karlin)和埃尔斯科(Altschul)，1990，Proc.Natl.Acad.Sci.U.A.87：2264-2268的算法，其修改形式参见卡林(Karlin)和埃尔斯科(Altschul)，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90：5873-5877。将这种算法掺入埃尔斯科(Altschul)等，1990，J.Mol.Biol. 215：403的NBLAST和XBLAST程序。可采用NBLAST核苷酸程序参数组进行BLAST核苷酸搜索(例如评分＝100，字长＝12)以获得与本发明核酸分子同源的核苷酸序列。可采用XBLAST程序参数组进行BLAST蛋白质搜索(如评分50，字长＝3)以获得与本发明蛋白质分子同源的氨基酸序列。为了进行比较目的的缺口比对，可利用如埃尔斯科(Altschul)等，1997，NucleicAcids Res.25：33893402所述的缺口BLAST。或者，可采用PSI BLAST进行迭代搜索，以检测分子之间的远近关系(同上)。利用BLAST、缺口BLAST和PSI Blast程序时，可采用各程序(如XBLAST和NBLAST)的默认参数(参见例如http://www.ncbi.nlm.nih.gov)。用于比较序列的数学算法的另一优选非限制性例子是梅尔斯(Myers)和米勒(Miller)，1988，CABIOS 4：1117的算法。将这种算法整合到作为GCG序列比对软件包一部分的ALIGN程序(2.0版)中。将ALIGN程序用于比较氨基酸序列时，可采用PAM120加权残基表、缺口长度罚分12和缺口罚分4。

可采用类似于上述方法的技术(允许或不允许出现缺口)测定两个序列之间的相同性百分数。在计算相同性百分数时，一般仅对精确匹配计数。

本文所用术语“免疫学特异性结合于RSV抗原的抗体”和类似术语指特异性结合于RSV多肽或RSV多肽片段并且不会非特异性结合于其它多肽的抗体。免疫学特异性结合于RSV多肽或其片段的抗体可能与其它抗原发生交叉反应。优选地，免疫学特异性结合于RSV多肽或其片段的抗体不与其它抗原交叉反应。可通过(例如)免疫试验或本领域技术人员已知的其它技术鉴定免疫学特异性结合于RSV多肽的抗体。

本发明抗体包括但不限于：合成抗体、单克隆抗体、重组产生的抗体、多特异性抗体(包括双特异性抗体)、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、胞内抗体、单链Fv(scFv)(例如包括单特异性和双特异性等)、Fab片段、F(ab’)片段、二硫键连接的Fv(sdFv)、抗-独特型(抗-Id)抗体和上述物质的表位结合片段。具体说，本发明抗体包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即含有免疫学特异性结合于RSV抗原(优选RSV F抗原)的抗原-结合位点(如抗-RSV抗体的一个或多个互补决定区(CDR))的分子。本发明抗体可以是任何类型(如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、类别(如IgG1、IgG₂、IgG₃、IgG₄、IgA₁和IgA₂)或亚类的免疫球蛋白分子。

提到非蛋白性类似物时，本文所用术语“类似物”指与第一种有机或无机分子功能相似或相同并且与第一种有机或无机分子结构相似的第二种有机或无机分子。

本文所用术语“抗体片段”指免疫学特异性结合于RSV抗原的抗体片段。可通过本领域已知技术和蛋白水解或非蛋白水解切割产生抗体片段。例如，可通过诸如木瓜蛋白酶(产生Fab片段)或胃蛋白酶(产生F(ab′)₂片段)等酶使免疫球蛋白分子发生蛋白水解切割，从而产生Fab和F(ab′)₂片段。F(ab′)₂片段含有完整的轻链，以及重链的可变区、CH1区和绞链区。也可采用重组DNA技术产生抗体片段。抗体片段可以是抗体的一个或多个互补决定区(CDR)。

本文所用术语“抗体I型片段”指含有全长抗体轻链、全长抗体重链和抗体重链的C末端部分的多聚蛋白，在人IgG1免疫球蛋白中，抗体重链的C末端部分的N末端位于半胱氨酸223、天冬氨酸224、赖氨酸225、苏氨酸226、组氨酸227、苏氨酸228或半胱氨酸229，C末端位于赖氨酸449。除非另有说明，按照Kabat EU编号方案(卡波特，E.A.(Kabat，E.A.)，吴(T.T.Wu)，伯瑞(H.M.Perry)，高斯曼(K.S.Gottesman)和弗艾拉(Foeller).1991.免疫学领域感兴趣的蛋白质的序列(Sequencesof Proteins of Immunological Interest)，位于华盛顿特区的美国国立卫生研究所的美国公共卫生服务中心(U.S.Public Health Service，National Institutes of Health，Washington，D.C.)，纳入本文作参考)给出恒定区的氨基酸编号。在一个具体实施方式中，全长抗体轻链、全长抗体重链和抗体重链的C末端部分通过二硫键连接，如图14所示。在另一具体实施方式中，I型片段能够免疫学特异性结合于感兴趣的抗原。

本文所用术语“抗体II型片段”指含有抗体轻链和抗体重链的N末端部分的肽、多肽或蛋白质，在人IgG1免疫球蛋白中，抗体重链的N末端部分的C末端位于丝氨酸222、半胱氨酸223、天冬氨酸224、赖氨酸225、苏氨酸226、组氨酸227或苏氨酸228，N末端位于甘氨酸1。在一个具体实施方式中，全长抗体轻链和抗体重链的N末端部分通过二硫键连接，如图14所示。在另一具体实施方式中，II型片段能够免疫学特异性结合于感兴趣的抗原。

提到多肽时，本文所用术语“衍生物”指包含通过引入氨基酸残基取代、缺失或添加改变的RSV多肽、RSV多肽片段或免疫学特异性结合于RSV多肽的抗体的氨基酸序列的多肽。本文所用术语“衍生物”还指通过将任何类型的分子共价连接于该多肽进行修饰的RSV多肽、RSV多肽片段或免疫学特异性结合于RSV多肽的抗体。例如但不限于：可通过(例如)糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化、用已知的保护基/封端基衍生化、蛋白水解切割、连接于细胞配体或其它蛋白质等方法修饰RSV多肽、RSV多肽片段或抗体。可采用本领域已知的技术化学修饰RSV多肽、RSV多肽片段或抗体的衍生物，包括但不限于特定化学切割、乙酰化、甲酰化、代谢合成衣霉素等。另外，RSV多肽、RSV多肽片段或抗体的衍生物可能含有一个或多个非经典氨基酸。多肽衍生物与RSV多肽、RSV多肽片段或本文所述抗体的功能相似或相同。

提到非蛋白性衍生物时，本文所用术语“衍生物”指在第一种有机或无机分子的结构基础上形成的第二种有机或无机分子。有机分子的衍生物包括但不限于：通过(例如)加入或脱去羟基、甲基、乙基、羧基或胺基修饰的分子。有机分子也可以被酯化、烷基化和/或磷酸化。

本文所用术语“有效量”指足以降低和/或缓解疾病或失调的严重程度和/或持续时间的治疗(如本发明抗体)用量。例如，抗RSV抗体的“有效量”是足以降低和/或缓解上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎和/或与其有关的症状或呼吸道病症(包括但不限于哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的严重程度和/或持续时间，防止上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎和/或与其有关的症状或呼吸道病症进一步发展或进展(如防止上呼吸道RSV感染发展到下呼吸道RSV感染)，防止上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎和/或与其有关的症状或呼吸道病症(包括但不限于哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的复发、发展或发病，和/或提高/改善另一治疗(如除本发明抗体以外的治疗)的预防性或治疗性效果的用量。本发明抗体的有效量的非限制性例子参见下述章节5.3。提到治疗RSV感染时，治疗有效量指足以降低或抑制病毒复制、抑制或降低细胞被病毒感染、抑制或降低病毒颗粒的产量、抑制或降低病毒颗粒的释放、抑制或减少病毒向其它组织或对象的传播、或者缓解与所述感染有关的一种或多种症状的治疗性药物的用量。在一个具体实施方式中，治疗有效量的治疗性药物能使以下RSV生活周期步骤中的一个或多个步骤降低至少5％，优选至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％，这些步骤是：病毒颗粒附着于细胞、将病毒遗传信息引入细胞、表达病毒蛋白、产生新的病毒颗粒和由细胞释放病毒颗粒。在另一具体实施方式中，治疗有效量的治疗性药物能使病毒的复制、增殖和传播性降低至少5％，优选至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％。

本文所用术语抗-RSV抗体的“有效中和效价”指与证明临床上有效(在人中)或在(如)棉鼠中能减少99％病毒的动物(人或棉鼠)血清中存在量对应的抗体量。降低99％定义为(如)10³pfu、10⁴pfu、10⁵pfu、10⁶pfu、10⁷pfu、10⁸pfu或10⁹pfu RSV的特异性刺激。

本文所用术语“老年人”指年龄在65岁或以上的人类对象。

本文所用术语“表位”指在动物，优选哺乳动物，最优选人中有抗原或免疫原活性的多肽片段。具有免疫原活性的表位是在动物中引发抗体应答的多肽片段。具有抗原活性的表位是经本领域熟知的任何方法，例如本文所述的免疫试验测定，与抗体发生免疫学特异性结合的多肽片段。抗原性表位不一定有免疫原性。

本文所用术语“赋形剂”指通常用作药物的稀释剂、载体、防腐剂、粘合剂或稳定剂的惰性物质，包括但不限于：蛋白质(如血清白蛋白等)、氨基酸(如天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、甘氨酸、组氨酸等)、脂肪酸和磷脂(如烷基磺酸酯、辛酸酯等)、表面活性剂(如SDS、聚山梨酯、非离子表面活性剂等)、糖(如蔗糖、麦芽糖、海藻糖等)和多元醇(如甘露醇、山梨糖醇等)。也参见全文纳入本文作参考的《雷明顿药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(雷明顿(Joseph P.Remington)，第18版，马萨诸塞州伊斯顿的麦克出版公司(Mack Publishing Co.，Easton，PA))。

本文所用术语“片段”指含有多肽或免疫学特异性结合于该多肽的抗体的至少5个毗连氨基酸残基、至少10个毗连氨基酸残基、至少15个毗连氨基酸残基、至少20个毗连氨基酸残基、至少25个毗连氨基酸残基、至少40个毗连氨基酸残基、至少50个毗连氨基酸残基、至少60个毗连氨基酸残基、至少70个毗连氨基酸残基、至少80个毗连氨基酸残基、至少90个毗连氨基酸残基、至少100个毗连氨基酸残基、至少125个毗连氨基酸残基、至少150个毗连氨基酸残基、至少175个毗连氨基酸残基、至少200个毗连氨基酸残基或至少250个毗连氨基酸残基的氨基酸序列的肽或多肽。在一个具体实施方式中，多肽或免疫学特异性结合于抗原的抗体的片段保留了该多肽或抗体的至少1种、至少2种或至少3种功能。

本文所用术语“融合蛋白”指包含抗体氨基酸序列和异源多肽或蛋白(即通常不是该抗体的一部分的多肽或蛋白(如非抗RSV抗原抗体))的氨基酸序列的多肽。

本文所用术语“高浓度”和“浓缩抗体”指抗体制剂中抗体或其抗原结合片段的浓度为50毫克/毫升或更高，优选95毫克/毫升或更高。

本文所用术语“高强度”指经各种生物活性(如中和RSV)试验测定，具有高强度的抗体，如本文所述的抗体。例如，经本文所述的微量中和试验测定，本发明高强度抗体的IC₅₀值小于5nM、小于4nM、小于3nM、小于2nM、小于1.75nM、小于1.5nM、小于1.25nM、小于1nM、小于0.75nM、小于0.5nM、小于0.25nM、小于0.1nM、小于0.05nM、小于0.025nM或小于0.01nM。另外，用10⁵pfu刺激5天后，相对于未给予所述抗体的棉鼠，给予本发明高强度抗RSV抗体的棉鼠的RSV效价下降至少75％，优选至少95％，更优选99％。在本发明的某些实施方式中，本发明高强度抗RSV抗体对一种或多种RSV抗原具有高亲和力和/或高亲合力(如抗体与一种或多种RSV抗原的亲和力为至少2×10⁸M^-1，优选至少2.5×10⁸M^-1、至少5×10⁸M^-1、至少10⁹M^-1、至少5×10⁹M^-1、至少10¹⁰M^-1、至少5×10¹⁰M^-1、至少10¹¹M^-1、至少5×10¹¹M^-1、至少10¹²M^-1或至少5×10¹²M^-1)。

本文所用术语“宿主”指动物，优选哺乳动物，最优选人。

本文所用术语“宿主细胞”指用核酸分子转染的具体对象细胞和此细胞的后代或潜在后代。由于随后传代或核酸分子整合到宿主细胞基因组的过程中可能发生突变或环境影响，所以此细胞的后代可能与用核酸分子转染的亲本细胞不同。

本文所用术语“人类婴儿”指小于24个月、优选小于16个月、小于12个月、小于6个月、小于3个月、小于2个月或小于1个月大的人。

本文所用术语“人类早产婴儿”指孕龄小于40周、优选小于35周出生的人，他小于6个月大，优选小于3个月大，更优选小于2个月大，最优选小于1个月大。

本文所用术语“联用”指使用一种以上的治疗。使用术语“联用”并不限制将这些治疗给予感染对象的顺序。可以在给予患有或易患疾病或失调的对象第二种治疗之前(如1分钟、45分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、同时或之后(如1分钟、45分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)，给予第一种治疗。可以任何顺序给予任何附加治疗与其它附加治疗。在某些实施方式中，本发明抗体可以与一种或多种非抗体治疗联用。可与本发明抗体联用的治疗的非限制性例子包括镇痛剂、麻醉剂、抗生素或免疫调节剂。

本文所用术语“感染”指RSV在宿主中的生活周期的所有阶段(包括但不限于RSV侵入细胞或身体组织或者在细胞或身体组织中复制)以及RSV的侵入和复制引起的病变。RSV的侵入和复制包括但不限于以下步骤：RSV颗粒附着于细胞、病毒颗粒附着于细胞、表达RSV蛋白、产生新的RSV颗粒和由细胞释放RSV颗粒。

本文所用术语“无机盐”指用金属或类似金属的基团取代酸中的部分或全部酸氢的不含碳的任何化合物，常常用作药物组合物和生物材料制剂中的张力调节性化合物。最常用的无机盐是NaCl、KCl、NaH₂PO₄等。

“分离”或“纯化”抗体基本不含来自产生该蛋白的细胞或组织来源的细胞物质或其它污染性蛋白质，或在化学合成时基本不含化学前体或其它化学物质。术语“基本不含细胞物质”包括抗体与分离或重组产生该抗体的细胞的细胞组分分离开的抗体制剂。因此，基本不含细胞物质的抗体包括含有少于约30％、20％、10％或5％(以干重计)的异源蛋白(在本文中也称为“污染蛋白”)的抗体制剂。重组产生抗体时，也优选基本不含培养基，即培养基占蛋白质制剂体积的比例小于约20％、10％或5％。通过化学合成产生抗体时，优选基本不含化学前体或其它化学物质，即它与参与蛋白质合成的化学前体或其它化学物质分离开。因此，这种抗体制剂含有少于约30％、20％、10％、5％(以干重计)的化学前体或除感兴趣抗体以外的化合物。在优选实施方式中，本发明抗体是分离或纯化的。

“分离”核酸分子是与该核酸分子天然来源中存在的其它核酸分子分离开的核酸分子。而且，“分离”核酸分子如cDNA分子可能基本不含其它细胞物质或者培养基(重组技术生产时)，或者基本不含化学前体或其它化学物质(化学合成时)。在一个具体实施方式中，编码本发明抗体的核酸分子是分离或纯化的。

本文所用术语“低至不可检测水平的聚集”指经高效大小排阻层析(HPSEC)或计数器(multi-sizer)测定，以蛋白质重量计算，样品含有的聚集体不多于5％、不多于4％、不多于3％、不多于2％、不多于1％，最优选不多于0.5％。

本文所用术语“低至不可检测水平的片段化”指经AUC或LC-MS测定，样品含有的总蛋白等于或大于95％、98％、99％、99.5％或99.9％。

术语“下呼吸道”指下呼吸道的主要通道和结构，包括气管和肺，包括支气管、细支气管和肺胞。

本文所用术语“低耐受”指患者受到治疗的副作用的影响，由于副作用的负面影响和/或损伤超过了该治疗的益处，使得该患者无法获益于和/或不能继续治疗的状态。

本文所用术语“控制”指对象从治疗(如预防性或治疗性药物)获得的不会治愈该感染的有益效果。在某些实施方式中，给予对象一种或多种治疗(如预防性或治疗性药物)以“控制”感染、它的一种或多种症状或与RSV感染有关、由RSV感染增强或增强了RSV感染的呼吸道病症，以防止该感染的进展或恶化。

本文所用术语“非反应性”和“难治性”描述了用目前可用的治疗方法(例如但不限于预防性或治疗性药物)治疗患者后，在临床上不足以缓解与该感染有关的一种或多种症状，所述治疗方法是针对RSV感染、其一种或多种症状、或者与RSV感染有关、由RSV感染增强或增强了RSV感染的呼吸道病症的治疗方法。一般地，这类患者患有严重的持续活动感染，并需要额外治疗来减轻与感染或呼吸道病症有关的症状。

本文所用术语“核酸”和“核苷酸序列”包括DNA分子(如cDNA或基因组DNA)、RNA分子(如mRNA)、DNA和RNA分子的组合或DNA/RNA杂交分子以及DNA或RNA分子的类似物。可采用(例如)核苷酸类似物产生这种类似物，所述核苷酸类似物包括但不限于：肌苷或三苯甲基化碱基。这种类似物也可包含含有修饰主链的DNA或RNA分子，该修饰主链使该分子具有有益属性，例如核酸酶抗性或跨过细胞膜的能力提高。核酸或核苷酸序列可以是单链、双链，可含有单链和双链部分，并可含有三链部分，但优选为双链DNA。

本文所用术语“药学上可接受的”指由联邦政府或州政府管理机构批准，或美国药典、欧洲药典或其它通常接受的药典中列出的，可用于动物，更具体是人的物质。

本文所用术语“多元醇”指与普通糖相比含有许多-OH的糖。

本文所用术语“预防”指由于给予治疗(如预防性或治疗性药物)，导致在对象中预防或抑制疾病或失调如上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或与其有关的呼吸道病症的发生或发病，预防或抑制上呼吸道RSV感染发展成下呼吸道RSV感染、中耳炎或与其有关的呼吸道病症，预防上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或与其有关的呼吸道病症的症状，或给予联合治疗(如预防性或治疗性药物联用)。

本文所用术语“预防性药物”指可预防疾病或失调如上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或与其有关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的复发、传播或发病，和/或预防上呼吸道RSV感染发展成下呼吸道RSV感染或中耳炎的任何物质。在某些实施方式中，术语“预防性药物”指本发明抗体。在其它实施方式中，术语“预防性药物”指除本发明抗体以外的物质。预防性药物优选为已知可用于或已用于或目前正用于预防或阻止RSV感染(优选上和/或下呼吸道RSV感染)、中耳炎和/或与其有关的症状或呼吸道病症的发病、发生、进展和/或严重程度的药剂。

在本发明的某些实施方式中，“预防有效的血清效价”是在对象(优选人)中能降低所述患者的上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎和/或与其有关的症状或呼吸道病症的发生率的血清效价。在一些实施方式中，预防有效的血清效价能防止上呼吸道RSV感染发展成下呼吸道RSV感染或中耳炎。优选地，预防有效的血清效价能降低由RSV感染产生并发症概率最大的人(如患有囊性纤维化病、支气管肺发育异常、先天性心脏病、先天性免疫缺陷或获得性免疫缺陷的人，进行过骨髓移植的人，人类婴儿或老年人)的RSV感染发生率。在本发明的其它实施方式中，“预防有效的血清效价”指用10⁵pfu RSV刺激5天后，该血清效价能使棉鼠的RSV效价比未给予免疫学特异性结合于RSV抗原的抗体的棉鼠的RSV效价低99％。

本文所用术语“难治性”指对一种或多种治疗(如目前可用的治疗)不反应的上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或与其有关的呼吸道病症。在某种实施方式中，上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或与其有关的呼吸道病症对于某种治疗为难治性指无法用该治疗消除或降低所述上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或与其有关的呼吸道病症相关性症状的至少一部分。本领域已知的任何方法测定某治疗对感染、中耳炎或与其有关的呼吸道病症的有效性，从而在体内或体外确定上和/或下呼吸道RSV感染，中耳炎或与其有关的呼吸道病症是否为难治性。

术语“RSV抗原”指抗体免疫学特异性结合的RSV多肽。RSV抗原还指抗体免疫学特异性结合的RSV多肽的类似物或衍生物或其片段。

本文所用术语“血清效价”指至少10个对象，优选至少20个对象，最优选至少40个对象的群体中的平均血清效价。

本文所用术语“糖”指作为多元醇衍生物的分子类型。糖通常称为碳水化合物，可含有不同量的糖单位，如单糖、二糖和多糖。

本文所用术语“副作用”包括治疗(如预防性或治疗性药物)的不良和负面的作用。负面作用常常是不良作用，但不良作用不一定是负面作用。治疗(如预防性或治疗性药物)的负面作用可能是有害的或不适的或危险的。副作用包括但不限于：恶心、呕吐、食欲不振、腹部痉挛、发热、疼痛、体重下降、脱水、脱发、呼吸困难、失眠、眩晕、粘膜炎、神经和肌肉作用、疲劳、口干燥症和食欲下降、给药部位出现皮疹或肿胀、流感样症状如发热、打冷颤和疲劳、消化道问题和过敏反应。本领域已知很多患者通常会经历其它不良作用。许多不良作用参见Physicians’DeskReference(《医师案头参考》)(第58版，2004)。

提到含有抗体或抗原结合片段的制剂时，本文所用术语“稳定性”和“稳定的指在给定的生产、制备、运输和贮存条件下，该制剂中的抗体或抗体片段对热和化学展开、聚集、降解或片段化的耐受性。在给定的生产、制备、运输和贮存条件下，“稳定的”本发明制剂保持的生物活性等于或大于80％、85％、90％、95％、98％、99％、99.5％或99.9％。可采用本领域公知方法通过聚集、降解或片段化程度或具体片段(如I型片段或II型片段)的水平或者聚集体的类型或大小来评估与参比如用含有6％甘露醇的50mM组氨酸/3.2mM甘氨酸缓冲液，pH 6.0重建为100毫克/毫升的市售冻干帕丽珠单抗相比，抗体或抗体片段的稳定性，这些方法包括但不限于：还原AUC、SEC、LC-MS、颗粒计数器毛细管凝胶电泳(rCGE)、十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)和HPSEC。参比在HPSEC中通常显示出单峰(≥97％面积)。可采用各种免疫学实验评估含有免疫学特异性结合于RSV抗原的抗体或其片段的制剂的总体稳定性，这些试验包括例如ELISA和放射性免疫测定(采用RSV的特定表位)。

本文所用术语“对象”和“患者”可互换使用。本文所用的对象优选为哺乳动物如非灵长动物(如牛、猪、马、猫、狗、大鼠等)和灵长动物(如猴和人)，最优选人。在一个实施方式中，对象是患有上和/或下呼吸道RSV感染或中耳炎的哺乳动物，优选人。在另一实施方式中，对象是处于发生上和/或下呼吸道RSV感染或中耳炎的风险中的哺乳动物，优选人(如免疫削弱或免疫抑制的哺乳动物，或有遗传倾向的哺乳动物)。在一个实施方式中，对象是患有由RSV感染造成、产生或与其相关的呼吸道疾病(包括但不限于哮喘、喘鸣或RAD)的人。

本文所用术语“帕丽珠单抗参考标准”或类似术语指市售冻干帕丽珠单抗，参见Physicians’Desk Reference(《医师案头参考》)，第56版，2002。重建的帕丽珠单抗可含有(如)以下赋形剂：47mM组氨酸、3.0mM甘氨酸和5.6％甘露醇，以及浓度为每毫升溶液100毫克的活性成分抗体。

本文所用术语“对象”和“患者”可互换使用。本文所用术语“对象”和“患者”指动物，优选为哺乳动物，包括非灵长动物(如牛、猪、马、猫、狗、大鼠和小鼠)和灵长动物(如猴(如猕猴)和人)，更优选人。

本文所用术语“基本不含表面活性剂”指免疫学特异性结合于RSV抗原的抗体或其片段的制剂，所述制剂含有小于0.0005％、小于0.0003％或小于0.0001％的表面活性剂和/或小于0.0005％、小于0.0003％或小于0.0001％的表面活性剂。

本文所用术语“基本不含盐”指免疫学特异性结合于RSV抗原的抗体或其片段的制剂，所述制剂含有小于0.0005％、小于0.0003％或小于0.0001％的无机盐。

本文所用术语“表面活性剂”指具有两性结构的有机物；即，它们由溶解倾向相反的基团，一般是油溶性烃链和水溶性离子基团组成。可根据表面活性部分的电荷将表面活性剂分成阴离子、阳离子和非离子型表面活性剂。表面活性剂常常用作各种药物组合物和生物材料制剂的湿润剂、乳化剂、增溶剂和分散剂。

本文所用的术语“协同”指联合治疗(例如采用预防性或治疗性药物)比任何两种或多种单独治疗的效果相加更有效。例如，预防性或治疗性药物联用的协同作用允许在患有RSV感染的对象中采用较低剂量的一种或多种药物和/或较低频率给予所述药物。采用较低治疗剂量的预防性或治疗性治疗和/或以较低频率给予所述治疗的能力降低了与给予对象所述治疗相关的毒性，而不降低所述治疗在预防、控制或治疗RSV感染方面的效力。此外，协同作用能提高治疗在预防或治疗RSV感染方面的效力。最后，联合治疗(例如，预防性或治疗性药物)的协同作用可避免或降低与采用任何单独治疗有关的负面或不良副作用。

本文所用的术语“治疗性药物”指可用于治疗、控制、预防或缓解疾病或失调如上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或与其有关的呼吸道病症的任何药物。在某些实施方式中，术语“治疗性药物”指本发明抗体。在某些实施方式中，术语“治疗性药物”指除本发明抗体以外的药物。治疗性药物优选是已知的可用于，或已用于或目前用于预防、治疗、控制或缓解RSV感染(即上和/或下呼吸道RSV感染)、中耳炎或者与其有关的一种或多种症状或呼吸道病症的药物。

在本发明的某些实施方式中，“治疗有效的血清效价”是在对象(优选人)中能降低所述患者的RSV感染的严重程度、持续时间和/或与其相关的症状的血清效价。优选地，治疗有效的血清效价能降低由感染产生并发症概率最大的人(如患有囊性纤维化病、支气管肺发育异常、先天性心脏病、先天性免疫缺陷或获得性免疫缺陷的人，进行过骨髓移植的人，人类婴儿或老年人)的上和/或下呼吸道RSV感染的严重程度、持续时间和/或与其相关的症状。在本发明的其它实施方式中，“治疗有效的血清效价”是用10⁵pfu RSV刺激5天后，该血清效价能使棉鼠的RSV效价比未给予免疫学特异性结合于RSV抗原的抗体的棉鼠的RSV效价低99％。

本文所用术语“治疗”指可用于预防、治疗或控制疾病或失调如RSV感染(即上和/或下呼吸道RSV感染)、中耳炎或者与其有关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的任何方案、方法和/或药物。在某些实施方式中，术语“治疗”指本领域技术人员如医务人员了解的用于治疗、控制、预防和/或缓解RSV感染(即上和/或下呼吸道RSV感染)、中耳炎或者与其有关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的生物治疗、支持性治疗和/或其它治疗。

本文所用术语“治疗”、“治疗的”和“治疗方法”指因给予一种或多种治疗剂(包括但不限于给予一种或多种预防性或治疗性药物)而减轻或缓解了疾病或失调如上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或者与其有关的症状或呼吸道病症(如哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的进展、严重程度和/或持续时间。在特定实施方式中，此术语指降低或抑制RSV的复制、抑制或减少RSV向其它组织或对象的传播(如传播到下呼吸道)、抑制或减少细胞感染RSV、或者缓解与上和/或下呼吸道RSV感染或中耳炎有关的一种或多种症状。

术语“上和/或下呼吸道”指上和/或下呼吸道的主要通道和结构，包括鼻或鼻孔、鼻腔、口、喉(咽)和喉头(咽)。

4.附图说明

图1是制备免疫学特异性结合于RSV抗原的纯化抗体的流程图。

图2是制备免疫学特异性结合于RSV抗原的纯化抗体的流程图。

图3A-3B显示了结合于RSV抗原的单克隆抗体的(A)轻链可变区和(B)重链可变区的氨基酸序列，可通过本文或申请人共待审申请序列号60/168,426和60/186,252以及美国专利号6,656,467中所述的方法提高其效力。出于参考目的，这是约翰逊(Johnson)等，1997，J.Infect.Dis.176：1215-1224和美国专利号5,824,307公开的帕丽珠单抗抗体的氨基酸序列。在这里，下划线是CDR区，而非下划线残基形成抗体可变区的构架(FR)区。在这种抗体中，CDR衍生自小鼠抗体，而构架区衍生自人抗体。恒定区(未显示)也衍生自人抗体。

图4A-4B显示了抗体序列的(A)轻链可变区和(B)重轻链可变区。下划线是CDR区，非下划线残基形成抗体可变区的构架区。该序列与图1A-1B所示序列的不同之处在于：轻链VH CDR1的前4个残基、轻链FR4的残基103和重链FR4的残基112。出于参比目的，这些VL和VH序列与IX-493L1FR的VL和VH结构域相同(参见表2)。

图5A-5B显示了A4B4L1FR-S28R(A)VH结构域和(B)VL结构域的核苷酸和翻译的氨基酸序列。下划线是CDR序列。帕丽珠单抗与A4B4L1FR-S28R不同时，帕丽珠单抗氨基酸显示在莫维珠单抗序列的下面。以粗体显示引入到IX-493L1FR模板上的残基(也参见图2)。

图6A-6C.经SEC和UV检测测定，在(◆)2-8℃、(□)20-24℃和(▲)38-42℃储存期间A4B4L1FR-S28R的聚集体、片段和单体的定量。(A)聚集体百分数；(B)片段百分数和(C)纯度百分数(单体)。

图7.根据图19A-19C的SEC数据，A4B4L1FR-S28R的聚集和片段化速率的图；(◆)聚集速率，(■)片段化速率。

图8.38-42℃储存1个月后，用25mM组氨酸-HCl(pH 6.0)配制的A4B4L1FR-S28R的SEC概况。

图9.初始、9个月和14个月时间点的A4B4L1FR-S28R的AUC和SEC分析的比较。所有样品均用25mM组氨酸-HCl(pH 6.0)配制，就9和14个月时间点而言，储存于38-42℃。(A)AUC；(B)SEC。

图10.AUC分析的信噪比的抗体样品浓度依赖性的比较。

图11.用25mM组氨酸-HCl(pH 6.0)配制并储存于38-42℃5天的A4B4L1FR-S28R的AUC分析。

图12.去糖基化、还原和烷基化的抗体I型片段的LC-MS分析。由用25mM组氨酸-HCl(pH 6.0)配制并储存于38-42℃1个月的A4B4L1FR-S28R的SEC收集的样品。

图13.去糖基化、还原和烷基化的抗体II型片段的LC-MS分析。由用25mM组氨酸-HCl(pH 6.0)配制并储存于38-42℃1个月的A4B4L1FR-S28R的SEC收集的样品。

图14A-14B显示了A4B4L1FR-S28R形成抗体I型和抗体II型片段的特征性片段化模式。(A)抗体重链绞链区内的切割位点。粗体箭头表示优选或主要的切割位点。(B)显示抗体I型和抗体II型片段的特征的示意图。制备免疫学特异性结合于RSV抗原的纯化抗体的流程图。所述抗体I型片段包含全长抗体轻链、全长抗体重链和抗体重链的C末端部分，在人IgG1免疫球蛋白中，抗体重链的C末端部分的N-末端位于半胱氨酸223、天冬氨酸224、赖氨酸225、苏氨酸226、组氨酸227、苏氨酸228或半胱氨酸229。所述抗体II型片段包含抗体轻链和抗体重链的N末端部分，在人IgG1免疫球蛋白中，抗体重链的N末端部分的C末端位于丝氨酸222、半胱氨酸223、天冬氨酸224、赖氨酸225、苏氨酸226、组氨酸227或苏氨酸228。

图15.Lys-C消化的聚集体、单体和片段的图谱，这些聚集体、单体和片段是由用25mM组氨酸-HCl(pH 6.0)配制并储存于38-42℃1个月的A4B4L1FR-S28R的SEC收集的。箭头所指是低水平二硫键不规则峰。

图16.Lys-C消化的经过或未经还原的聚集体的图谱。样品是由用25mM组氨酸-HCl(pH 6.0)配制并储存于38-42℃1个月的A4B4L1FR-S28R的SEC收集的。箭头所指是低水平二硫键不规则峰。

图17小结了采用抗-RSV抗体A4B4L1FR-S28R和帕丽珠单抗的RSV微量中和试验的结果，在试验中比较了两种抗体抑制RSV体外复制(长)的能力。

图18小结了RSV微量中和试验的结果，该微量中和试验显示出A4B4L1FR-S28R能够抑制RSV的体外复制(长)。

图19全长帕丽珠单抗的DSC热分析图(上图)和获自纯化的帕丽珠单抗Fab片段和Fc片段的热分析图的重叠图(下图)。在约68℃和83℃观察到Fc结构域的两个独立峰。在约87℃观察到Fab片段的单峰。

图20是帕丽珠单抗和莫维珠单抗的Tm和pI值的图。

图21是温度范围约为2-25℃时，100毫克/毫升的帕丽珠单抗和莫维珠单抗溶液的粘度图。

图22是帕丽珠单抗和莫维珠单抗的聚集速率对各抗体的Fab Tm的图。

5.发明详述

5.1制备抗体制剂的方法

本发明提供了制备免疫学特异性结合于感兴趣抗原的抗体，或其衍生物、类似物或片段的制剂的方法。可按照本领域已知的抗体纯化方法纯化这类抗体。图1和2是另一种制备纯化抗体的流程图。在一个实施方式中，制备本发明液体制剂的方法包括：采用半透膜以合适的分子量(MW)截止值(如完整抗体分子和F(ab’)₂片段采用30kD截止值；抗体片段如Fab片段采用10kD截止值)将含有纯化抗体或片段的组分浓缩成浓度约为15毫克/毫升、约20毫克/毫升、约30毫克/毫升、约40毫克/毫升、约50毫克/毫升、约60毫克/毫升、约70毫克/毫升、约80毫克/毫升、约90毫克/毫升、约100毫克/毫升、约110毫克/毫升、约125毫克/毫升、约150毫克/毫升、约200毫克/毫升、约250毫克/毫升或约300毫克/毫升的最终抗体或片段，并用同一膜将浓缩抗体组分渗滤到制剂缓冲液中。抗体优选在骨髓瘤细胞中表达，更优选在鼠骨髓瘤细胞中表达，最优选在NSO细胞中表达。

在图1所示的实施方式中，对含有免疫学特异性结合于感兴趣抗原的抗体或其片段的条件培养基进行CUNO过滤，对经过滤的抗体进行HS50阳离子交换层析。然后对来自HS50阳离子交换层析的组分进行蛋白A亲和层析，然后进行低pH处理。低pH处理后，对抗体组分进行速配Q(Super Q)650阴离子交换层析，然后进行纳米过滤。用同一膜对纳米过滤后获得的抗体组分进行渗滤，以将抗体组分浓缩到制剂缓冲液中。

采用图2的实施方式，对含有免疫学特异性结合于感兴趣抗原的抗体或其片段的条件培养基进行CUNO过滤，对经过滤的抗体进行弗莱科托凝胶(Fractogel)甋阳离子交换层析。对阳离子交换层析的组分进行速配Q(Super Q)阴离子层析后，用普兰诺瓦(Planova)？20N纳米滤器进行纳米过滤。接着对纳米过滤后回收的抗体组分进行低pH处理，然后进行羟基磷灰石(HA)层析。用同一膜对HA色谱后获得的抗体组分进行渗滤，以将抗体组分浓缩到制剂缓冲液中。

本发明制剂缓冲液所含的组氨酸浓度优选为约1mM-100mM、约10mM-50mM、约20mM-30mM或约23mM-27mM。优选地，本发明制剂缓冲液所含的组氨酸浓度为约25mM。该制剂还可含有以下浓度的甘氨酸：小于100mM、小于50mM、小于3.0mM、小于2.0mM或小于1.8mM。优选地，该制剂含有浓度为1.6mM的甘氨酸。该制剂中的甘氨酸含量不应引起显著的缓冲作用，以避免抗体在其等电点沉淀。该制剂的pH范围可为约5.0-7.0，优选约5.5-6.5，更优选约5.8-6.2，最优选约6.0。为了获得适合具体抗体的pH，优选先将组氨酸(和甘氨酸，如果加入的话)溶解于水，以获得pH高于所需pH的缓冲溶液，然后通过加入HCl将pH降低到所需水平。这样做，可避免形成无机盐(例如将组氨酸盐酸盐用作组氨酸并通过加入NaOH将pH提高到所需水平时形成NaCl)。

可通过制备含有一次使用的等份液体制剂的药瓶将本发明制剂制备成单位剂型。例如，每个小瓶的单位剂量可含有1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、15ml或20ml不同浓度的免疫学特异性结合于感兴趣抗原的抗体或其片段，其浓度为约15毫克/毫升-300毫克/毫升。如果需要，可通过向各药瓶中加入无菌稀释剂将这些制剂调整至所需浓度。

可通过各种灭菌方法对本发明制剂进行灭菌，包括过滤除菌、辐射等。在最优选的实施方式中，用预灭菌的0.22-微米滤器对渗滤过的抗体制剂进行过滤除菌。在特定实施方式中，可将灭菌的本发明液体制剂给予对象以预防、治疗、控制或缓解RSV感染、其一种或多种症状、或者与RSV感染有关、由RSV感染增强或增强了RSV感染的呼吸道病症。

本发明制剂包含免疫学特异性结合于感兴趣抗原的标记抗体、其衍生物和类似物，并可用于诊断目的，以检测、诊断、或监测与所述抗原的存在有关和/或以其为特征的疾病。在一个具体实施方式中，本发明制剂包含免疫学特异性结合于RSV抗原的标记抗体、其衍生物和类似物，并可用于诊断目的，以检测、诊断、或监测RSV感染。

本发明包括液体和冻干形式的制剂。产生冻干形式的液体制剂的方法是本领域众所周知的。在一个实施方式中，单独或在单位剂型中混合在一起提供本发明制剂的成分，例如作为冻干粉末或无水浓缩物包装在密封容器如标明活性药物含量的安瓿或药囊中。准备以输液方式给予该组合物时，可采用含有无菌药物级水或盐水的输液瓶分配该组合物。通过注射方式给予该组合物时，可提供无菌注射用水或盐水的安瓿，以便在给药前混合所述成分。

本发明组合物可配制成中性或盐形式。药学上可接受的盐包括与阴离子形成的盐，例如衍生自氢氯酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等的盐，以及与阳离子形成的盐，例如衍生自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、氢氧化铁、异丙胺、三乙胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等的盐。

本发明制剂还可加工成立即释放或延长释放的口服或非口服剂型。该制剂还可含有起初用于药物制剂如稀释剂、填充剂、崩解剂、甜味剂、润滑剂和调味剂的无活性成分。也可将该制剂加工成静脉内给药(推注或持续滴注)、或者由植入胶囊释放的形式。典型的静脉内给药制剂利用生理盐水作为稀释剂。

5.2抗体制剂

本发明提供了含有本发明抗体的制剂，它可用于诊断、检测或监测疾病，用于预防、治疗、控制或缓解疾病或者其一种或多种症状，和/或用于研究。在一个具体实施方式中，本发明制剂含有一种或多种抗体。在另一实施方式中，本发明制剂含有一种或多种抗体和除该抗体以外的一种或多种预防性或治疗性药物。优选地，已知所述预防性或治疗性药物可用于或已经用于或目前正用于预防、治疗、控制或缓解疾病或其一种或多种症状。按照这些实施方式，所述组合物还可由载体、稀释剂或赋形剂组成。

本发明制剂提供了基本不含表面活性剂、无机盐和/或其它赋形剂但在长期储存期间仍具有高稳定性的抗体制剂。在一个具体实施方式中，这种抗体制剂是均质的。本发明制剂所含的组氨酸浓度为1-100mM，所含的免疫学特异性结合于感兴趣抗原的抗体的浓度约为15毫克/毫升-300毫克/毫升。在一个实施方式中，本发明制剂除水和适当容积外不含其它成分。在一个具体实施方式中，该抗体免疫学特异性结合于RSV抗原，在优选实施方式中不是帕丽珠单抗或其片段。

在一个实施方式中，本发明制剂的抗体是偶联于另一部分的抗体或抗体片段，所述另一部分包括但不限于：异源多肽、另一抗体或另一片段、标记物序列、诊断性药物、治疗性药物、放射性金属离子、聚合物、清蛋白和固体支持物。在另一实施方式中，本发明制剂包含免疫学特异性结合于感兴趣抗原的两种或多种抗体，或其片段。在一个具体实施方式中，本发明制剂包含免疫学特异性结合于RSV抗原的两种或多种抗体，或其片段，其中所述抗体或抗体片段中至少一种不是帕丽珠单抗或其片段。

本发明制剂中包含的抗体或其片段的浓度为至少15毫克/毫升、至少20毫克/毫升、至少25毫克/毫升、至少30毫克/毫升、至少35毫克/毫升、至少40毫克/毫升、至少45毫克/毫升、至少50毫克/毫升、至少55毫克/毫升、至少60毫克/毫升、至少65毫克/毫升、至少70毫克/毫升、至少75毫克/毫升、至少80毫克/毫升、至少85毫克/毫升、至少90毫克/毫升、至少95毫克/毫升、至少100毫克/毫升、至少105毫克/毫升、至少110毫克/毫升、至少115毫克/毫升、至少120毫克/毫升、至少125毫克/毫升、至少130毫克/毫升、至少135毫克/毫升、至少140毫克/毫升、至少150毫克/毫升、至少200毫克/毫升、至少250毫克/毫升或至少300毫克/毫升。

本发明制剂中包含的组氨酸浓度范围是约1mM-100mM、约10mM-50mM、约20mM-30mM或约23mM-27mM，最优选约25mM。组氨酸可以是L-组氨酸、D-组氨酸或其混合物的形式，但最优选L-组氨酸。组氨酸也可以是水合物形式。组氨酸可以是药学上可接受的盐的形式，如盐酸盐(如一盐酸盐和二盐酸盐)、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐等。组氨酸纯度应为至少98％，优选至少99％，最优选至少99.5％。

该制剂的pH不应等于用于该制剂的具体抗体的等电点，可以约为5.0-7，优选约为5.5-6.5，更优选约为5.8-6.2，最优选约6.0。

除组氨酸以及抗体或其片段以外，本发明制剂还可含有以下浓度的甘氨酸：小于100mM、小于50mM、小于3.0mM、小于2.0mM或小于1.8mM，最优选1.6mM。该制剂的甘氨酸含量不应引起显著的缓冲作用，以避免抗体在其等电点沉淀。甘氨酸也可以是药学上可接受的盐的形式，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐等。甘氨酸纯度应为至少98％，优选至少99％，最优选99.5％。在一个具体实施方式中，本发明制剂中包含甘氨酸。

任选地，本发明制剂还可含有其它赋形剂，例如糖(如蔗糖、甘露糖、海藻糖等)和多元醇(如甘露醇、山梨糖醇等)。在一个实施方式中，所述其它赋形剂是糖。在一个具体实施方式中，所述糖是蔗糖，它的浓度范围约为1％-20％，优选约为5％-15％，更优选约为8％-10％。在另一实施方式中，所述其它赋形剂是多元醇。然而，本发明液体制剂优选不含甘露醇。在一个具体实施方式中，所述多元醇是聚山梨酯(如吐温20)，其浓度范围约为0.001％-1％，优选约为0.01-0.1。

经过AUC，LC-MS，大小排阻层析(SEC)或高效大小排阻层析(HPSEC)或颗粒计数法评估，本发明制剂在温度范围为38℃-42℃时稳定至少60天，在一些实施方式中，至少120天，在20℃-24℃稳定至少1年，在2℃-8℃(特别是4℃)稳定至少3年、至少4年或至少5年，在-20℃稳定至少3年、至少4年或至少5年。即，在储存上述确定时间后，本发明制剂具有低水平至不可检测水平的聚集和/或片段化(如本文所述)。优选地，经AUC、LC-MS、SEC或HPSEC测定，在储存上述确定时间后不超过5％、不超过4％、不超过3％、不超过2％、不超过1％，最优选不超过0.5％(但在某些实施方式中，至少0.1％)的抗体或抗体片段形成聚集体或片段(具体是片段I或片段II)。而且，经过各种免疫试验评估，在上述条件下延长的储存期间，本发明制剂几乎没有损失抗体或抗体片段的生物学活性，这些免疫试验包括但不限于：用于测定抗体或抗体片段免疫学特异性结合于感兴趣抗原的能力的酶联免疫吸附实验(ELISA)和放射性免疫测定，以及用于测定抗体的补体激活能力的C3a/C4a试验。在储存上述确定时间后，本发明制剂保持了储存前该制剂初始生物学活性的80％以上、85％以上、90％以上、95％以上、98％以上、99％以上或99.5％以上。

本发明制剂可制备成单位剂型。例如，每药瓶的单位剂量可可含有1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、15ml或20ml不同浓度的免疫学特异性结合于RSV抗原的抗体或其片段，其浓度范围约为15毫克/毫升-300毫克/毫升。如果需要，可通过向各药瓶中加入无菌稀释剂将这些制剂调整至所需浓度。

本发明包括含有免疫学特异性结合于感兴趣抗原的一种抗体或其片段的稳定液体制剂。在一个具体实施方式中，本发明包括含有免疫学特异性结合于RSV抗原的一种抗体或其片段的稳定液体制剂，限制条件是：所述抗体不是帕丽珠单抗。本发明也包括含有免疫学特异性结合于RSV抗原的两种或多种抗体或其片段的稳定液体制剂。在一个实施方式中，本发明的稳定液体制剂包含免疫学特异性结合于RSV抗原的两种或多种抗体或其片段，其中所述抗体或抗体片段中一种不是帕丽珠单抗或其片段。

5.3用于本发明制剂的抗体

用于本发明的抗体包括但不限于：单克隆抗体、合成抗体、多特异性抗体(包括双特异性抗体)、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单链Fv(scFv)(包括双特异性scFv)、单链抗体、Fab片段、F(ab’)片段、二硫键连接的Fv(sdFv)和它们的表位结合片段。具体说，本发明抗体包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫学活性部分，即含有免疫学特异性结合于抗原的抗原结合位点的分子。本发明的免疫球蛋白分子可以是任何类型(如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、类别(如IgG1、IgG₂、IgG₃、IgG₄、IgA₁和IgA₂)或亚类的免疫球蛋白分子。本发明抗体优选是IgG，更优选是IgG1。

用于本发明的抗体可以来自任何动物来源，包括鸟类和哺乳动物(如人、鼠、驴、绵羊、兔、山羊、豚鼠、骆驼、马或鸡)。该抗体优选为人或人源化的单克隆抗体。本文所用的“人”抗体包括具有人免疫球蛋白的氨基酸序列的抗体和从人免疫球蛋白文库或从表达人基因抗体的小鼠或其它动物中分离的抗体。

本发明所用的抗体可以是单特异性、双特异性、三特异性或更多特异性。多特异性抗体可以免疫学特异性结合于多肽的不同表位，或可免疫学特异性结合于两种多肽以及异源表位，如异源多肽或固体支持材料。参见例如国际公开号WO93/17715、WO 92/08802、WO 91/00360和WO 92/05793；塔特(Tutt)，等，1991，J.Immunol.147：60-69；美国专利4,474,893、4,714,681、4,925,648、5,573,920和5,601,819；和口斯特尼(Kostelny)等，1992，J.Immunol.148：1547-1553。

本发明所用的抗体包括抗体的衍生物。可采用本领域技术人员已知的标准技术将突变引入编码准备用于本发明方法的抗体的核苷酸序列，这些技术包括例如：定位诱变和导致氨基酸取代的PCR-介导的诱变。优选地，该衍生物相对于原始分子包含少于25个氨基酸取代、少于20个氨基酸取代、少于15个氨基酸取代、少于10个氨基酸取代、少于5个氨基酸取代、少于4个氨基酸取代、少于3个氨基酸取代或少于2个氨基酸取代。在优选实施方式中，该衍生物在一个或多个预计非必需氨基酸残基上发生了保守性氨基酸取代。“保守性氨基酸取代”是用具有电荷相似的侧链的氨基酸残基取代氨基酸残基的情况。本领域限定了具有电荷相似的侧链的氨基酸残基家族。这些家族包括具有碱性侧链的氨基酸(如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、具有酸性侧链的氨基酸(如天冬氨酸、谷氨酸)、具有不带电荷的极性侧链的氨基酸(如甘氨酸、天冬酰胺、谷胺酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、具有非极性侧链的氨基酸(如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、具有β-分支侧链的氨基酸(如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和具有芳族侧链的氨基酸(如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。或者，可沿着所有编码序列或其中一部分随机引入突变(例如通过饱和诱变)，可筛选得到的突变体的生物学活性以鉴定保持活性的突变体。诱变后，可表达编码蛋白，测定蛋白质活性。

本发明所用的抗体包括经修饰的衍生物，即通过将任何类型的分子共价连接于抗体进行修饰的衍生物。例如但不限于，该抗体衍生物包括经过(如)糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化、用已知的保护基/封端基衍生化、蛋白水解切割、连接于细胞配体或其它蛋白等方法修饰的抗体。可采用已知技术进行许多化学修饰，这些技术包括但不限于：特异性化学切割、乙酰化、甲酰化、在衣霉素存在下合成等。此外，该衍生物可含有一种或多种非经典氨基酸。

用于本发明的抗体或其片段也可包含本领域技术人员已知的构架区。在某些实施方式中，用于本发明方法的抗体的一个或多个构架区，优选所有构架区或其片段来自人。在本发明的其它实施方式中，本发明抗体的片段区或其片段是人源化的。在某些实施方式中，用于本发明方法的抗体是合成抗体、单克隆抗体、胞内抗体、嵌合抗体、人抗体、人源化嵌合抗体、人源化抗体、糖基化的抗体、多特异性抗体、人抗体、单链抗体或双特异性抗体。

在本发明的某些实施方式中，用于本发明的抗体在哺乳动物优选人中的半衰期大于12小时、大于1天、大于3天、大于6天、大于10天、大于15天、大于20天、大于25天、大于30天、大于35天、大于40天、大于45天、大于2个月、大于3个月、大于4个月或大于5个月。可通过本领域技术人员已知的技术产生体内半衰期延长的抗体或其抗原结合片段。例如，可通过修饰(如取代、缺失或添加)确定参与了Fc结构域和FcRn受体的相互作用的氨基酸残基产生体内半衰期延长的抗体或其抗原结合片段(参见例如PCT公开号WO 97/34631和约翰逊(Johnson)等于2001年12月12日提交的美国专利申请10/020,354，题为“半衰期延长的分子、组合物及其应用”(Molecules with Extended Half-Lives，Compositions and Uses Thereof)，将其全文纳入本文作参考)。可采用本领域技术人员已知的方法如本文所述的免疫试验检测这类抗体或其抗原结合片段与RSV抗原的结合活性以及体内效力。

另外，可通过连接于所述抗体或抗体片段聚合物分子如高分子量聚乙二醇(PEG)产生体内半衰期延长的抗体或其抗原结合片段。可采用或不采用多功能接头通过PEG位点特异性偶联于所述抗体或抗体片段的-或C-末端或者通过赖氨酸残基上存在的ε-氨基将PEG连接于所述抗体或抗体片段。采用使生物学活性损失较小的直链或支链聚合物衍生法。通过SDS-PAGE和质谱严密监控偶联程度，以保证PEG分子适当地偶联于抗体。可通过(如)大小排阻或离子交换层析将未反应的PEG与抗体-PEG偶联物分离开。可可采用本领域技术人员已知的方法如本文所述的免疫试验检测PEG衍生的抗体或其抗原结合片段与RSV抗原的结合活性以及体内效力。

用于本发明的抗体可以是单链抗体。单链抗体的设计和构建参见马拉斯科(Marasco)等，1993，Proc Natl Acad Sci 90：7889-7893，将其全文纳入本文作参考。

在某些实施方式中，用于本发明的抗体结合于胞内表位，即是胞内抗体。胞内抗体包含能够免疫学特异性结合抗原的抗体的至少一部分，优选不含分泌编码序列。这类抗体在细胞内结合其抗原。在一个实施方式中，胞内抗体含有单链Fv(“sFv”)。sFv是含有抗体的V_H和V_L结构域的抗体片段，其中这些结构域存在于单链多肽中。通常，Fv多肽在V_H和V_L结构域之间还包含多肽接头，这使sFv形成所需的抗原结合结构。关于sFv的综述参见普拉克生(Pluckthun)，《单克隆抗体药理学》(The Pharmacology of Monoclonal Antibodies)，第113卷，罗斯伯格(Rosenburg)和摩尔(Moore)编，施普林格-范莱公司(Springer-Verlag)，纽约，第269-315页(1994)。

在另一实施方式中，胞内抗体优选不编码操作性分泌序列，从而保留在细胞内(通常参见马拉斯科(Marasco，WA)，1998，“胞内抗体：基础研究和临床基因治疗应用”(Intrabodies：Basic Research and Clinical Gene Therapy Applications)施普林格公司(Springer)，纽约)。

5.3.1抗体偶联物

本发明也包括含有偶联或融合于一个或多个部分的抗体的制剂，这些部分包括但不限于：肽、多肽、蛋白质、融合蛋白、核酸分子、小分子、模拟物、合成药物、无机分子和有机分子。

本发明所包含的制剂含有重组融合或化学偶联(包括共价和非共价偶联)于异源蛋白或多肽(或其片段，优选为至少10、至少20、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90或至少100个氨基酸的多肽)的抗体以产生融合蛋白。该融合物不一定直接连接，可能通过接头序列连接。例如，可通过将异源多肽融合或偶联于特定细胞表面受体的特异性抗体，采用抗体使异源多肽在体外或体内靶向具体细胞类型。采用本领域已知方法，也可将融合或偶联于异源多肽的抗体用于体外免疫试验和纯化方法。参见例如：国际公开号WO 93/21232；欧洲专利号EP 439,095；那拉姆拉(Naramura)等，1994，Immunol.Lett.39：91-99；美国专利号5,474,981；吉利斯(Gillies)等，1992，PNAS 89：1428-1432；和菲尔(Fell)等，1991，J. Immunol. 146：2446-2452，将其全文纳入本文作参考。

本发明还包括含有融合或偶联于抗体片段的异源蛋白、肽或多肽的制剂。例如，所述异源多肽可融合或偶联于Fab片段、Fd片段、Fv片段、F(ab)₂片段、VH结构域、VL结构域、VH CDR、VL CDR或其片段。将多肽融合或偶联于抗体部分的方法是本领域众所周知的。参见例如美国专利号5,336,603、5,622,929、5,359,046、5,349,053、5,447,851和5,112,946；欧洲专利号EP 307,434和EP 367,166；国际公开号WO 96/04388和WO 91/06570；埃斯科那滋(Ashkenazi)等，1991，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：10535-10539；郑(Zheng)等，1995，J.Immunol.154：5590-5600；和威尔(Vil)等，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：11337-11341(将所述参考文献全文纳入本文作参考)。

可通过基因-改组、基序-改组、外显子-改组和/或密码子-改组(总称为″DNA改组″)的技术产生其它融合蛋白。可采用DNA改组来改变本发明抗体或其片段(如具有较高亲和力和较低解离速率的抗体或其片段)的活性。通常参见美国专利号5,605,793；5,811,238；5,830,721；5,834,252；和5,837,458，和派顿(Patten)等，1997，Curr.Opinion Biotechnol.8：724-33；哈拉亚麻(Harayama)，1998，Trends Biotechnol.16(2)：76-82；汉森(Hansson)等，1999，J.Mol.Biol.287：265-76；和洛伦佐(Lorenzo)和波拉斯可(Blasco)，1998，Biotechniques 24(2)：308-313(将这些专利和发表物各自纳入本文作参考)。先通过易错PCR、随机核苷酸插入或其它方法进行随机诱变，再重组可改变抗体或其片段，或者编码的抗体或其片段。编码抗体或抗体片段的多核苷酸的一个或多个部分可与一种或多种异源分子的一个或多个组分、基序、区段、部分、结构域、片段等重组。

此外，可将这些抗体或其片段与标记物序列，例如肽融合以促进纯化。在某些实施方式中，标记物氨基酸序列是六个-组氨酸的肽，例如，pQE载体(加利福尼亚查茨沃思的恰基公司(QIAGEN，Inc.，Chatsworth，Calif.)，艾顿大街9259号，91311)中提供的标签等，其中许多标记可商业购得。如Gentz等(1989，PNAS，86：821-824)中所述，六-组氨酸为融合蛋白的纯化提供了便利。可用于纯化的其它肽标签包括但不限于：对应于衍生自流感血凝素蛋白某表位的血凝素“HA”标签(威尔逊(Wilson)等，1984，Cell，37：767)和“flag”标签。

在其它实施方式中，用于本发明的抗体或其片段、类似物或衍生物可偶联于诊断或检测试剂。这类抗体可用于监测或预测疾病的发生或进展，它是临床检验方法的一部分，如测定具体治疗的效力。可通过将抗体偶联于可检测物质实现这种诊断和检测，所述可检测物质包括但不限于各种酶，例如但不限于辣根过氧化物酶，碱性磷酸酶，β-半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶；辅基，例如但不限于链霉亲和素/生物素和亲和素/生物素；荧光材料，例如但不限于，伞形酮，荧光素，荧光素异硫氰酸酯，罗丹明，二氯三嗪基胺荧光素，丹酰氯或藻红蛋白；发光材料，例如但不限于，鲁米诺；生物发光材料，例如但不限于，荧光素酶，萤光素和水母发光蛋白；放射性材料，例如但不限于碘(¹³¹I、¹²⁵I、¹²³I、¹²¹I，)、碳(¹⁴C)、硫(³⁵S)、氚(³H)、铟(¹¹⁵In、.¹¹³In、¹¹²In、¹¹¹In，)和锝(⁹⁹Tc)、铊(²⁰¹Ti)、镓(⁶⁸Ga、⁶⁷Ga)、钯(¹⁰³Pd)、钼(⁹⁹Mo)、氙(¹³³Xe)、氟(¹⁸F)、¹⁵³Sm、¹⁷⁷Lu、¹⁵⁹Gd、¹⁴⁹Pm、¹⁴⁰La、¹⁷⁵Yb、¹⁶⁶Ho、⁹⁰Y、⁴⁷Sc、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、¹⁴²Pr、¹⁰⁵Rh、⁹⁷Ru、⁶⁸Ge、⁵⁷Co、⁶⁵Zn、⁸⁵Sr、³²P、¹⁵³Gd、¹⁶⁹Yb、⁵¹Cr、⁵⁴Mn、⁷⁵Se、¹¹³Sn和¹¹⁷Tin；采用各种正电子发射图的正电子发射进金属、非辐射性顺磁性金属离子和放射性标记或偶联于具体放射性同位素的分子。

本发明还包括含有偶联于治疗性部分的抗体的制剂。抗体或其片段可偶联于治疗性部分，例如细胞毒素如细胞抑制剂或杀细胞剂、治疗性药物或放射性金属离子，如α-发射体(alpha-emitter)。细胞毒素或细胞毒剂包括对细胞有害的任何物质。治疗性部分包括但不限于：抗代谢剂(如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、达卡巴嗪)、烷化剂(如双氯乙基甲胺、塞替派(thioepa)、苯丁酸氮芥、美法仑、卡莫司汀(BCNU)和洛莫司汀(CCNU)、环磷酰胺、白消安、二溴甘露醇、链脲霉素、丝裂霉素C和顺二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂)、蒽环霉素类(如道诺比星(以前称为道诺霉素)和多柔比星)、抗生素(如放线菌素d(以前称为放线菌素)、博来霉素、光神霉素和氨茴霉素(AMC))、耳他汀分子(如耳他汀PHE、苔藓抑素1和索拉他汀(solastatin)10；参见Woyke等，Antimicrob.Agents Chemother.46：3802-8(2002)，沃克(Woyke)等，Antimicrob.Agents Chemother.45：3580-4(2001)，穆哈迈德(Mohammad)等，AntiCancer Drugs 12：735-40(2001)，沃尔(Wall)等，Biochem.Biophys.Res.Commun.266：76-80(1999)，穆哈迈德(Mohammad)等，Int.J.Oncol.15：367-72(1999)，将其纳入本文作参考)、激素(如糖皮质激素类、孕激素、雄激素和雌激素)、DNA修复酶抑制剂(如依托泊甙或拓扑替康)、激酶抑制剂(如化合物T1571、甲磺酸伊马替尼(肯太吉安(Kantaijian)等，Clin Cancer Res.8(7)：2167-76(2002))、细胞毒剂(如紫杉醇、松胞菌素B、短杆菌肽D、溴乙锭、吐根碱、丝裂霉素、依托泊甙、替尼泊甙、长春新碱、长春碱、秋水仙素、多柔比星、道诺霉素、二羟基炭疽菌素二酮、米托蒽醌、光神霉素、放线菌素D、1-去氢睾酮、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛尔和嘌呤霉素和它们的类似物或同源物)以及美国专利号6,245,759、6,399,633、6,383,790、6,335,156、6,271,242、6,242,196、6,218,410、6,218,372、6,057,300、6,034,053、5,985,877、5,958,769、5,925,376、5,922,844、5,911,995、5,872,223、5,863,904、5,840,745、5,728,868、5,648,239、5,587,459中公开的化合物)、法呢基转移酶抑制剂(如R115777、BMS-214662和美国专利号6,458,935、6,451,812、6,440,974、6,436,960、6,432,959、6,420,387、6,414,145、6,410,541、6,410,539、6,403,581、6,399,615、6,387,905、6,372,747、6,369,034、6,362,188、6,342,765、6,342,487、6,300,501、6,268,363、6,265,422、6,248,756、6,239,140、6,232,338、6,228,865、6,228,856、6,225,322、6,218,406、6,211,193、6,187,786、6,169,096、6,159,984、6,143,766、6,133,303、6,127,366、6,124,465、6,124,295、6,103,723、6,093,737、6,090,948、6,080,870、6,077,853、6,071,935、6,066,738、6,063,930、6,054,466、6,051,582、6,051,574和6,040,305中公开的化合物)、拓扑异构酶抑制剂(如喜树碱；伊立替康；SN-38；拓扑替康；9-氨基喜树碱；GG-211(GI 147211)；DX-895If；IST-622；卢比替康；吡唑啉吖啶；XR-5000；赛托品(saintopin)；UCE6；UCE1022；TAN-1518A；TAN-1518B；KT6006；KT6528；ED-110；NB-506；ED-110；NB-506；和罗贝霉素(rebeccamycin))；布各雷(bulgarein)；DNA小沟结合剂如Hoescht染料33342和Hoechst染料33258；两面针碱；花椒宁碱；表小檗碱；甲氧檗因；β-拉帕醌；BC-4-1；二膦酸盐(如阿仑膦酸盐、西马膦酸盐(cimadronte)、氯屈膦酸盐、替鲁膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐(olpandronate)、利塞膦酸盐、吡膦酸盐、帕米膦酸盐、坐莱膦酸盐(zolendronate))、HMG-CoA还原酶抑制剂(如洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、他汀、西立伐他汀、来适可、鲁匹妥(lupitor)、罗苏伐他汀和阿托伐他汀)和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物和前药(参见例如罗森伯格(Rothenberg，M.L.)，Annals of Oncology 8：837-855(1997)；和莫拉(Moreau，P.)，等，J.Med.Chem.41：1631-1640(1998))，反义寡核苷酸(如美国专利号6,277,832、5,998,596、5,885,834、5,734,033和5,618,709公开的物质)，免疫调节剂(如抗体和细胞因子)、抗体和腺苷脱氨酶抑制剂(如磷酸氟达拉滨和2-氯脱氧腺苷)。

此外，可将抗体或其片段与能改进给定的生物学反应的治疗性部分或药物部分偶联。治疗性部分或药物部分不应理解为仅限于典型的化疗药物。例如，药物部分可以是具有所需生物学活性的蛋白质或多肽。这种蛋白质包括，例如毒素，如相思豆毒蛋白、蓖麻毒蛋白A、假单胞菌外毒素、霍乱毒素或白喉毒素；蛋白质，如肿瘤坏死因子、α-干扰素、β-干扰素、神经生长因子、血小板衍生生长因子、组织纤溶酶原激活物、凋亡物质(如TNF-α、TNF-β)、AIM I(参见国际公布号WO 97/33899)、AIM II(参见国际公布号WO 97/34911)、Fas配体(高桥(Takahashi)等，1994，J.Immunol.，6：1567-1574)和VEGI(参见国际公布号WO 99/23105)；血栓形成剂或抗血管新生药物，例如血管抑制素、内皮抑制素或凝血途径(coagulation pathway)的组分(如组织因子)；或生物反应修饰剂，如淋巴因子(如白介素-1(“IL-1”)、白介素-2(“IL-2”)、白介素-6(“IL-6”)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(“GM-CSF”)和粒细胞集落刺激因子(“G-CSF”))、生长因子(如生长激素(“GH”))、或凝血药物(如钙、维生素K、组织因子，例如但不限于Hageman因子(因子XII)、高分子量激肽原(HMWK)、前激肽释放酶(PK)、凝血蛋白因子II(凝血酶原)、因子V、XIIa、VIII、XIIIa、XI、XIa、IX、IXa、X、血纤蛋白原的α和β链的磷脂血纤肽A和B、血纤蛋白单体)。

而且，可将抗体偶联于治疗性部分如放射性金属离子，如α-发射体(如²¹³Bi)或用于将放射性金属离子，包括但不限于¹³¹In、¹³¹LU、¹³¹Y、¹³¹Ho、¹³¹Sm与多肽偶联的大环螯合剂。在某些实施方式中，所述大环螯合剂是可经接头分子与抗体相连的1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N′，N″，N″′-四乙酸(DOTA)。本领域通常知道这种接头分子，参见德纳多(Denardo)等，1998，Clin Cancer Res.4(10)：2483-90；皮特森(Peterson)等，1999，Bioconjug.Chem.10(4)：553-7；齐默曼(Zimmerman)等，1999,Nucl.Med.Biol.26(8)：943-50，各篇文献全文纳入本文作为参考。

将治疗性部分偶联于抗体的技术是众所周知的，参见例如阿诺(Arnon)等，“Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy”(癌症治疗中用于药物的免疫靶向的单克隆抗体)，刊于Monoclonal Antibodies And CancerTherapy(《单克隆抗体和癌症治疗》)，雷斯福德(Reisfeld)等编，第243-56页，(奥兰李斯公司(Alan R.Liss，Inc.)1985)；海尔斯通(Hellstrom)等，“Antibodies ForDrug Delivery”(用于药物递送的抗体)，刊于Controlled Drug Delivery(《受控药物递送》)，(第二版)，罗宾逊(Robinson)等编，第623-53页，(马赛尔戴克公司(MarcelDekker，Inc.)1987)；索普(Thorpe)，“Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents InCancer Therapy：A Review”(癌症治疗中的细胞毒性药物的抗体运载体：综述)，刊于Monoclonal Antibodies  ‘84：Biological And Clinical Applications(《单克隆抗体‘84：生物学和临床应用》)，品切拉(Pinchera)等编，第475-506页，(1985)；“Analysis，Results，And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of RadiolabeledAntibody In Cancer Therapy”(癌症治疗中放射性标记抗体的治疗性应用)，刊于Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy(《用于癌症检测和治疗的单克隆抗体》)，鲍尔文(Baldwin)等编，第303-16页，(Academic Press 1985)和索普(Thorpe)等，1982，Immunol.Rev.62：119-58。

或者，可将抗体与第二抗体偶联形成Segal在全文纳入本文作为参考的美国专利号4,676,980中所述的抗体异源偶联物。

应选择偶联于抗体或其片段的治疗性部分或药物，以在对象中实现所需的对具体疾病的预防或治疗作用。决定将哪个治疗性部分或药物偶联于抗体或其片段时，医生或其它医务人员应考虑以下情况：疾病的特性、疾病的严重程度和对象的情况。

抗体也可连接于固体支持物，该固体支持物尤其可用于靶抗原的免疫试验或纯化。这种固体支持物包括但不限于：玻璃、纤维素、聚丙烯酰胺、尼龙、聚苯乙烯、聚氯乙烯或聚丙烯。

5.3.2含有特异性结合于具体抗原的纯化抗体的制剂

在其它实施方式中，本发明包括含有分离抗体的制剂或含有抗体的组合物，其中所述抗体特异性结合于一种或多种具体抗原。在某些实施方式中，本发明抗体特异性结合于呼吸道合胞病毒(RSV)的抗原。在其它实施方式中，本发明抗体特异性结合于人肺炎后病毒(hMPV)的抗原。在一些实施方式中，该抗体是特异性结合于hMPV抗原的人源化抗体。在某些实施方式中，本发明抗体特异性结合于整联蛋白α_vβ₃。在一些实施方式中，该抗体是MEDI-522(Vitaxin？。在某些实施方式中，本发明抗体特异性结合于CD2。在一些实施方式中，该抗体是希普利珠单抗(siplizumab)。在某些实施方式中，本发明抗体特异性结合于CD19。在一些实施方式中，该抗体是MT-103。在其它实施方式中，本发明抗体特异性结合于EphA2。在一些实施方式中，该抗体是人或人源化EA2或EA5。在某些实施方式中，本发明抗体特异性结合于EphA4。在一些实施方式中，该抗体是特异性结合于EphA4的人源化抗体。在某些实施方式中，本发明抗体特异性结合于IL-9。在一些实施方式中，该抗体是特异性结合于IL-9的人或人源化抗体。在一些实施方式中，该抗体是MEDI-528。

在一些实施方式中，该抗体不是帕丽珠单抗。在一些实施方式中，该抗体不是MEDI-522(Vitaxin？。在一些实施方式中，该抗体不是希普利珠单抗。在一些实施方式中，该抗体不是MT-103。在一些实施方式中，该抗体不是人或人源化EA2或EA5。在一些实施方式中，该抗体不是MEDI-528。

用于本发明的抗体可以是高效抗体。遗传工程改造合适的抗体基因序列并用合适的宿主表达抗体序列，以产生高效抗体。可用BIAcore试验筛选产生的抗体以鉴定具有高k_on值的抗体。

在某些实施方式中，用于本发明的抗体具有对一种或多种抗原的高结合亲和力。在一个具体实施方式中，本发明抗体的结合速率常数或k_on速率(

为至少10⁵M^-1s^-1、至少5×10⁵M^-1s^-1、至少10⁶M^-1s^-1、至少5×10⁶M^-1s^-1、至少10⁷M^-1s^-1、至少5×10⁷M^-1s^-1或至少10⁸M^-1s^-1。在优选实施方式中，本发明抗体的k_on为至少2×10⁵M^-1s^-1、至少5×10⁵M^-1s^-1、至少10⁶M^-1s^-1、至少5×10⁶M^-1s^-1、至少10⁷M^-1s^-1、至少5×10⁷M^-1s^-1或至少10⁸M^-1s^-1。

在另一实施方式中，本发明抗体的k_off速率(抗体(Ab)+抗原)小于10^-1s^-1、小于5×10^-1s^-1、小于10^-2s^-1、小于5×10^-2s^-1、小于10^-3s^-1、小于5×10^-3s^-1、小于10^-4s^-1、小于5×10^-4s^-1、小于10^-5s^-1、小于5×10^-5s^-1、小于10^-6s^-1、小于5×10^-6s^-1、小于10^-7s^-1、小于5×10^-7s^-1、小于10^-8s^-1、小于5×10^-8s^-1、小于10^-9s^-1、小于5×10^-9s^-1或小于10^-10s^-1。在优选实施方式中，本发明抗体的k_on速率小于5×10^-4s^-1、小于10^-5s^-1、小于5×10^-5s^-1、小于10^-6s^-1、小于5×10^-6s^-1、小于10^-7s^-1、小于5×10^-7s^-1、小于10^-8s^-1、小于5×10^-8s^-1、小于10^-9s^-1、小于5×10^-9s^-1或小于10^-10s^-1。

在某些实施方式中，本发明抗体的结合常数或K_a(k_on/k_off)为至少10²M^-1、至少5×10²M^-1、至少10³M^-1、至少5×10³M^-1、至少10⁴M^-1、至少5×10⁴M^-1、至少10⁵M^-1、至少5×10⁵M^-1、至少10⁶M^-1、至少5×10⁶M^-1、至少10⁷M^-1、至少5×10⁷M^-1、至少10⁸M^-1、至少5×10⁸M^-1、至少10⁹M^-1、至少5×10⁹M^-1、至少10¹⁰M^-1、至少5×10¹⁰M^-1、至少10¹¹M^-1、至少5×10¹¹M^-1、至少10¹²M^-1、至少5×10¹²M^-1、至少10¹³M^-1、至少5×10¹³M^-1、至少10¹⁴M^-1、至少5×10¹⁴M^-1、至少10¹⁵M^-1或至少5×10¹⁵M^-1。本发明也提供了含有免疫学特异性结合于抗原的一种或多种抗体的制剂，该抗体与抗原的结合常数为至少2×10⁸M^-1、至少2.5×10⁸M^-1、至少5×10⁸M^-1、至少10⁹M^-1、至少5×10⁹M^-1、至少10¹⁰M^-1、至少5×10¹⁰M^-1、至少10¹¹M^-1、至少5×10¹¹M^-1、至少10¹²M^-1、至少5×10¹²M^-1、至少10¹³M^-1、至少5×10¹³M^-1、至少10¹⁴M^-1、至少5×10¹⁴M^-1、至少10¹⁵M^-1或至少5×10¹⁵M^-1。

在又一实施方式中，用于本发明的抗体的解离常数或K_d(k_off/k_on)小于10^-2 M、小于5×10^-2M、小于10^-3M、小于5×10^-3M、小于10^-4M、小于5×10^-4M、小于10^-5M、小于5×10^-5M、小于10^-6M、小于5×10^-6M、小于10^-7M、小于5×10^-7M、小于10^-8M、小于5×10^-8M、小于10^-9M、小于5×10^-9M、小于10^-10M、小于5×10^-10M、小于10^-11M、小于5×10^-11M、小于10^-12M、小于5×10^-12M、小于10^-13M、小于5×10^-13M、小于10^-14M、小于5×10^-14M、小于10^-15M或小于5×10^-15M。

在某些实施方式中，在体外微量中和试验中用于本发明的抗体的半数有效浓度(EC₅₀)小于0.01nM、小于0.025nM、小于0.05nM、小于0.1nM、小于0.25nM、小于0.5nM、小于0.75nM、小于1nM、小于1.25nM、小于1.5nM、小于1.75nM或小于2nM。半数有效浓度是在体外微量中和试验中中和50％抗原的抗体或抗体片段的浓度。在优选实施方式中，在体外微量中和试验中本发明抗体的EC₅₀小于0.01nM、小于0.025nM、小于0.05nM、小于0.1nM、小于0.25nM、小于0.5nM、小于0.75nM、小于1nM、小于1.25nM、小于1.5nM、小于1.75nM或小于2nM。

本发明也提供了免疫学特异性结合于感兴趣抗原的抗体，该抗体含有免疫学特异性结合于感兴趣抗原的本文所述VH结构域、VH CDR、VL结构域和VL CDR的衍生物。可采用本领域技术人员已知的标准技术在编码本发明分子的核苷酸序列中引入突变，这些技术包括例如导致氨基酸取代的定位诱变和PCR-介导的诱变。优选地，该衍生物相对于原始分子包含少于25个氨基酸取代、少于20个氨基酸取代、少于15个氨基酸取代、少于10个氨基酸取代、少于5个氨基酸取代、少于4个氨基酸取代、少于3个氨基酸取代或少于2个氨基酸取代。在优选实施方式中，该衍生物在一个或多个预计非必需氨基酸残基上发生了保守性氨基酸取代。“保守性氨基酸取代”是用具有电荷相似的侧链的氨基酸残基取代氨基酸残基的情况。本领域限定了具有电荷相似的侧链的氨基酸残基家族。这些家族包括具有碱性侧链的氨基酸(如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、具有酸性侧链的氨基酸(如天冬氨酸、谷氨酸)、具有不带电荷的极性侧链的氨基酸(如甘氨酸、天冬酰胺、谷胺酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、具有非极性侧链的氨基酸(如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、具有β-分支侧链的氨基酸(如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和具有芳族侧链的氨基酸(如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。或者，可沿着所有编码序列或其中一部分随机引入突变(例如通过饱和诱变)，可筛选得到的突变体的生物学活性以鉴定保持活性的突变体。诱变后，可表达编码蛋白，测定蛋白质活性。

5.3.3免疫学特异性结合于RSV抗原的抗体

应认识到，本领域已知免疫学特异性结合于RSV抗原的抗体。例如，帕丽珠单抗是目前用于预防儿科患者的RSV感染的人源化单克隆抗体。本发明提供了免疫学特异性结合于一种或多种RSV抗原抗体制剂。无论是哪一种RSV毒株，本发明所用抗体优选免疫学特异性结合于一种或多种RSV抗原。本发明也提供了相对于一种RSV毒株，区别或优选结合于另一种RSV毒株的RSV抗原的抗体。在一个具体实施方式中，该制剂含有免疫学特异性结合于RSV F糖蛋白、G糖蛋白或SH蛋白的抗体。在优选实施方式中，该制剂含有免疫学特异性结合于RSV F糖蛋白的抗体。在另一优选实施方式中，该制剂含有结合于RSV F糖蛋白的A、B或C抗原性位点的抗体。

本发明制剂含有免疫学特异性结合于RSV抗原和经本文所述或本领域已知的方法(如BIAcore试验)评估，解离常数(K_D)小于3000pM、小于2500pM、小于2000pM、小于1500pM、小于1000pM、小于750pM、小于500pM、小于250pM、小于200pM、小于150pM、小于100pM、小于75pM的抗体。在一个具体实施方式中，本发明制剂含有免疫学特异性结合于RSV抗原和经本文所述或本领域已知的方法(如BIAcore试验)评估，解离常数(K_D)为25-3400pM、25-3000pM、25-2500pM、25-2000pM、25-1500pM、25-1000pM、25-750pM、25-500pM、25-250pM、25-100pM、25-75pM、25-50pM的抗体。在另一实施方式中，本发明制剂含有免疫学特异性结合于RSV抗原和经本文所述或本领域已知的方法(如BIAcore试验)评估，解离常数(K_D)为500pM、优选100pM、更优选75pM、最优选50pM的抗体。

本发明提供了含有体外微量中和试验中半数抑制浓度(IC₅₀)小于5nM、小于4nM、小于3nM、小于2nM、小于1.75nM、小于1.5nM、小于1.25nM、小于1nM、小于0.75nM、小于0.5nM、小于0.25nM、小于0.1nM、小于0.05nM、小于0.025nM或小于0.01nM的抗体的制剂。IC₅₀是在体外微量中和试验中中和50％RSV的抗体浓度。在优选实施方式中，本发明抗体在体外微量中和试验中的IC₅₀小于5nM、小于4nM、小于3nM、小于2nM、小于1.75nM、小于1.5nM、小于1.25nM、小于1nM、小于0.75nM、小于0.5nM、小于0.25nM、小于0.1nM、小于0.05nM、小于0.025nM或小于0.01nM。

在一个具体实施方式中，本发明制剂含有经本领域已知或本文所述的方法(如BIAcore试验)评估，RSV F抗原亲和力比帕丽珠单抗或其抗体结合片段高约20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、90倍、100倍或更高的抗体。在另一实施方式中，本发明制剂含有经本领域已知或本文所述的方法(如BIAcore试验)评估，Ka比帕丽珠单抗或其抗原结合片段高约1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍或更高的抗体。在另一实施方式中，本发明制剂含有在体外微量中和试验(如本文所述)中效力比帕丽珠单抗或其抗原结合片段高约1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍或20倍或更高的抗体。帕丽珠单抗的氨基酸序列参见例如约翰逊(Johnson)等，1997，J.Infectious Disease176：1215-1224和美国专利号5,824,307，将其全文纳入本文作参考。在一个具体实施方式中，本发明制剂含有不是帕丽珠单抗或帕丽珠单抗的片段或帕丽珠单抗的抗原结合片段的抗体，例如不是含有SEQ ID NO：7的VH结构域和/或SEQ ID NO：8的VL结构域的抗体。

本发明提供了免疫学特异性结合于一种或多种RSV抗原的抗体，所述抗体包含图3所示的可变轻链(VL)结构域和/或可变重链(VH)结构域中含有一个或多个氨基酸残基取代的帕丽珠单抗氨基酸序列。本发明也提供了免疫学特异性结合于一种或多种RSV抗原的抗体，所述抗体包含一个或多个VL CDR和/或一个或多个VHCDR中含有一个或多个氨基酸残基取代的帕丽珠单抗氨基酸序列。在一个具体实施方式中，抗体包含表1中以粗体和下划线表示的氨基酸残基中一个或多个氨基酸残基被取代的帕丽珠单抗氨基酸序列。在另一实施方式中，抗体包含表1中以粗体和下划线表示的氨基酸残基中一个或多个氨基酸残基被取代和帕丽珠单抗可变结构域的构架区中一个或多个氨基酸残基被取代(如重链和/或轻链可变结构域的构架区4中的突变)的帕丽珠单抗氨基酸序列。按照这些实施方式，氨基酸残基取代可以是保守性或非保守性取代。通过在帕丽珠单抗的VH结构域、VH CDR、VL结构域和/或VL CDR中引入取代产生抗体，可在体外和体内检测该抗体(例如)结合于RSV F抗原的能力、中和RSV的能力或者预防、治疗或缓解上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或与其有关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的能力。

表1.帕丽珠单抗的CDR序列

CDR                序列                 SEQ ID NO：

VH1                TSGMSVG              1

VH2                DIWWDDKKDYNPSLKS     2

VH3                SMITNWYFDV           3

VL1                KCQLSVGYMH           4

VL2                DTSKLAS              5

VL3                FQGSGYPFT            6

*粗体和下划线的氨基酸残基是应被取代的优选残基。

本发明制剂也含有表2和本申请实施例部分所述的抗体和这些抗体的抗原结合片段。在一个具体实施方式中，本发明制剂含有抗体AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8c7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(莫维珠单抗)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5或A17h4。在另一实施方式中，本发明制剂含有AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8c7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(莫维珠单抗)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5或A17h4的抗原结合片段(如Fab片段)。在优选实施方式中，本发明制剂含有抗体A4B4L 1FR-S28R或其抗原结合片段。

在一些实施方式中，AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8c7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y 10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5和/或A17h4含有帕丽珠单抗的构架区和恒定区(参见图3)。在优选实施方式中，AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8c7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(莫维珠单抗)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5和/或A17h4含有帕丽珠单抗的构架区和恒定区，除了含有重链框架4(FR4)中的A105Q氨基酸取代(本文中按照卡百特(Kabat)等(1991)，免疫学感兴趣的蛋白质的序列(Sequences of proteins of immunological interest)，(美国卫生和人类服务部(U.S.Department ofHealth and Human Services)，华盛顿特区)，第5版)所述的方法(“Kabat编号法”)进行编号(即SEQ ID NO：7(帕丽珠单抗VH结构域)的112位)和轻链FR4中的L104V(即SEQ ID NO：8(帕丽珠单抗VL结构域)的103位)。图4(1X-493L1FR)和图5(A4B4L1FR-S28R)显示了含有这些VH和VL单个突变的构架区的抗体的例子。

在一个具体实施方式中，本发明提供了免疫学特异性结合于一种或多种RSV F抗原的一种或多种抗体，所述抗体包含具有AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8c7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5或A17h4的VH链和/或VL链的氨基酸序列的VH链和/或VL链。在优选实施方式中，本发明抗体免疫学特异性结合于RSV F抗原，所述抗体包含具有A4B4L1FR-S28的VH链和/或VL链的氨基酸序列的VH链和/或VL链(VH链，SEQ ID NO：254；VL链，SEQ ID NO：255)。在另一实施方式中，本发明提供了免疫学特异性结合于一种或多种RSV抗原的一种或多种抗体，所述抗体包含具有AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8c7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5或A17h4的VH结构域和/或VL结构域的氨基酸序列的VH结构域和/或VL结构域。在优选实施方式中，本发明抗体免疫学特异性结合于RSV F抗原，所述抗体包含具有A4B4L1FR-S28R的VH结构域和/或VL结构域的氨基酸序列的VH结构域和/或VL结构域(VH结构域，SEQ ID NO：48；VL结构域，SEQ ID NO：11)。

在另一实施方式中，本发明提供了免疫学特异性结合于一种或多种RSV抗原的抗体，所述抗体包含具有AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8c7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(MEDI-524、莫维珠单抗)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5或A17h4的一个、两个、三个或更多个CDR的氨基酸序列的一个、两个、三个或更多个CDR。在优选实施方式中，本发明制剂包含免疫学特异性结合于RSV抗原的抗体，所述抗体包含具有A4B4L1FR-S28R的一个、两个、三个或更多个CDR的氨基酸序列的一个、两个、三个或更多个CDR。在又一实施方式中，本发明制剂包含免疫学特异性结合于一种或多种RSV F抗原的抗体，所述抗体包含具有AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8c7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(莫维珠单抗)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5、和/或A17h4的VH CDR和/或VL CDR的氨基酸序列的VH CDR和/或VL CDR的组合。在优选实施方式中，本发明制剂包含免疫学特异性结合于RSV F抗原的抗体，所述抗体包含具有A4B4L1FR-S28R的VH CDR和/或VL CDR的氨基酸序列的VH CDR和/或VL CDR的组合。

本发明提供了免疫学特异性结合于一种或多种RSV抗原(如RSV F抗原)的抗体，所述抗体包含具有表2所列任一VH链的氨基酸序列的可变重链(“VH”)。在某些实施方式中，所述抗体不是帕丽珠单抗和/或所述VH链不是帕丽珠单抗的VH链。

本发明也提供了免疫学特异性结合于一种或多种RSV抗原(如RSV F抗原)的抗体，所述抗体包含具有表2所列任一VH结构域的氨基酸序列的VH结构域。在本发明的某些实施方式中，所述抗体不是帕丽珠单抗和/或所述VH结构域不是帕丽珠单抗的VH结构域。

本发明也提供了免疫学特异性结合于一种或多种RSV抗原的抗体，所述抗体包含具有表2和/或表3A-3C所列的任一VH CDR的氨基酸序列的VH互补决定区(“CDR”)(如VH CDR1、VH CDR2和/或VH CDR3)。在本发明的某些实施方式中，所述包含具有表2和/或表3A-3C所列任一VH CDR的氨基酸序列的VH CDR的抗体不是帕丽珠单抗。在一些实施方式中，所述抗体或其结合片段包含表2和/或表3A-3C所列的一个、两个或三个VH CDR。

在一个实施方式中，本发明制剂包含某抗体，该抗体含有具有氨基酸序列SEQID NO：1、SEQ ID NO：10或SEQ ID NO：18的VH CDR1。在另一实施方式中，本发明制剂包含某抗体，该抗体含有具有氨基酸序列SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：19、SEQID NO：25、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：305或SEQID NO：329的VH CDR2。在另一实施方式中，本发明制剂包含某抗体，该抗体含有具有氨基酸序列SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：79或SEQ ID NO：311的VH CDR3。在另一实施方式中，本发明制剂包含某抗体，该抗体含有具有氨基酸序列SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：10或SEQ IDNO：18的VH CDR1，具有氨基酸序列SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：19、SEQ IDNO：25、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：305或SEQ IDNO：329的VH CDR2和具有氨基酸序列SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：12、SEQ IDNO：20、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：79或SEQ ID NO：311的VH CDR3。在优选实施方式中，本发明制剂包含某抗体，该抗体含有具有氨基酸序列SEQ ID NO：10的VH CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO：19的VH CDR2和具有氨基酸序列SEQ IDNO：20的VH CDR3。按照这些实施方式，该抗体免疫学特异性结合于RSV F抗原。在特定实施方式中，该抗体不是帕丽珠单抗、帕丽珠单抗的Fab片段或其抗原结合片段。在特定实施方式中，该抗体对RSV抗原(如RSV F抗原)有高亲和力。

在一个实施方式中，VH结构域的氨基酸序列是

Q    V    T    L    R    E    S    G    P    A    L    V    K    P    T

Q    T    L    T    L    T    C    T    F    S    G    F    S    L    S

T    A    G    M    S    V    G    W    I    R    Q    P    P    G    K

A    L    E    W    L    A    D    I    W    W    D    D    K    K    H

Y    N    P    S    L    K    D    R    L    T    I    S    K    D    T

S    K    N    Q    V    V    L    K    V    T    N    M    D    P    A

D    T    A    T    Y    Y    C    A    R    D    M    I    F    N    F

Y    F    D    V    W    G    Q＊  G    T    T    V    T    V    S    S

(SEQ ID NO：48)，其中三个下划线区域分别表示VH CDR1、CDR2和CDR3区；四个非下划线区域分别对应于VL FR1、FR2、FR3、FR4；星号表示与图1B所示帕丽珠单抗的VH FR4(SEQ ID NO：7)相比，VH FR4中A→Q突变的位置。此VH结构域(SEQ ID NO：48)与本文其它地方所述和图13A所示的莫维珠单抗抗体相同。在一些实施方式中，此VH FR可与表1和/或表3A-C中鉴定的任一VH CDR联用。在一个实施方式中，所述莫维珠单抗抗体包含图13A的VH结构域(SEQ ID NO：208)以及约翰逊(Johnson)等(1997)J.Infect.Dis.176，1215-1224和美国专利5,824,307所述的C-γ-1(nG1m)恒定结构域。在一个实施方式中，本发明抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO：208的VH链。

本发明提供了免疫学特异性结合于一种或多种RSV抗原(如RSV F抗原)的抗体，所述抗体包含具有表2所列任一VL链的氨基酸序列的VL链。在某些实施方式中，所述抗体不是帕丽珠单抗和/或所述VL链不是帕丽珠单抗的VL链。

本发明也提供了免疫学特异性结合于一种或多种RSV抗原(如RSV F抗原)的抗体，所述抗体包含具有表2所列任一VL结构域的氨基酸序列的可变轻链(“VL”)结构域。在某些实施方式中，所述抗体不是帕丽珠单抗和/或所述VH结构域不是帕丽珠单抗的VH结构域。本发明也提供了免疫学特异性结合于一种或多种RSV抗原(如RSV F抗原)的抗体，所述抗体包含具有表2和/或表3D-3F所列任一VL CDR的氨基酸序列的VL CDR。在某些实施方式中，所述抗体不是帕丽珠单抗。在一些实施方式中，所述抗体包含表2和/或表3D-3F所列VL CDR中的一个、两个或三个。

在本发明的一个实施方式中，抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO：4、SEQ IDNO：14、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：47、SEQ IDNO：72、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：320或SEQ ID NO：335的VL CDR1。在另一实施方式中，本发明制剂包含某抗体，该抗体含有具有氨基酸序列SEQ ID NO：5、SEQID NO：15、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：35、SEQID NO：43、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：59、SEQID NO：63、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：69、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：75、SEQID NO：77、SEQ ID NO：308、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：321、SEQ NO：326、SEQ ID NO：332或SEQ ID NO：336的VL CDR2。在另一实施方式中，本发明制剂包含某抗体，该抗体含有具有氨基酸序列SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：16或SEQ IDNO：61的VL CDR3。在另一实施方式中，本发明制剂包含某抗体，该抗体含有具有氨基酸序列SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：31、SEQID NO：39、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：320或SEQ ID NO：335的VL CDR1，具有氨基酸序列SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：15、SEQID NO：23、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：43、SEQID NO：50、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：59、SEQ ID NO：63、SEQID NO：66、SEQ ID NO：69、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：77、SEQID NO：308、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：326、SEQ ID NO：332或SEQ ID NO：336，以及具有氨基酸序列SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：16或SEQ ID NO：61的VL CDR3。在优选实施方式中，本发明制剂包含某抗体，该抗体含有具有氨基酸序列SEQ ID NO：39的VL CDR1、具有氨基酸序列SEQ ID NO：5的VL CDR2和具有氨基酸序列SEQ ID NO：6的VL CDR3。按照这些实施方式，所述抗体免疫学特异性结合于RSV F抗原。在特定实施方式中，所述抗体不是帕丽珠单抗或其抗原结合片段(如帕丽珠单抗的Fab片段)。在另一具体实施方式中，所述抗体对RSV抗原(如RSVF抗原)有高亲和力。

在一个实施方式中，VL结构域的氨基酸序列是

D    I    Q    M    T    Q    S    P    S    T    L    S    A    S    V

G    D    R    V    T    I    T    C    S    A    S    S    R    V    G

Y    M    H    W    Y    Q    Q    K    P    G    K    A    P    K    L

L    I    Y    D    T    S    K    L    A    S    G    V    P    S    R

F    S    G    S    G    S    G    T    E    F    T    L    T    I    S

S    L    Q    P    D    D    F    A    T    Y    Y    C    F    Q    G

S    G    Y    P    F    T    F    G    G    G    T    K    V*   E    I

K

(SEQ ID NO：8)，其中三个下划线区域分别表示VL CDR1、CDR2和CDR3区；四个非下划线区域分别对应于VL FR1、FR2、FR3、FR4；星号表示与图1A所示帕丽珠单抗的VL FR4相比，VL FR4中L→V突变的位置。此VL结构域(SEQ ID NO：8)与本文其它地方所述和图13B所示的莫维珠单抗抗体相同。在一些实施方式中，此VL框架可与表1和/或表3D-3F中鉴定的任一VL CDR联用。在一个实施方式中，所述莫维珠单抗抗体包含图13B的VL结构域(SEQ ID NO：209)和约翰逊(Johnson)等(1997)J.Infect.Dis.176，1215-1224和美国专利5,824,307所述的C-κ恒定结构域。在一个实施方式中，本发明抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO：209的VL链。

本发明还提供了免疫学特异性结合于一种或多种RSV抗原的抗体(如RSV F抗原)，其中所述抗体包含本文所述的VH链与本文所述的VL链，或其它VL链。本发明还提供了免疫学特异性结合于一种或多种RSV抗原的抗体(如RSV F抗原)，其中所述抗体包含本文所述的VL链与本文所述的VH链，或其它VH链。

本发明还提供了免疫学特异性结合于一种或多种RSV抗原的抗体(如RSV F抗原)，所述抗体包含本文所述的VH结构域与本文所述的VL结构域，或其它VL结构域。本发明还提供了免疫学特异性结合于一种或多种RSV抗原的抗体(如RSV F抗原)，所述抗体包含本文所述的VL结构域与本文所述的VH结构域，或其它VH结构域。

在一个具体实施方式中，免疫学特异性结合于RSV抗原(如RSV F抗原)的抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：17、SEQ IDNO：24、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：40、SEQ IDNO：44、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：67、SEQ IDNO：78、SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：310、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：323或SEQ ID NO：328的VH结构域和具有氨基酸序列SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：13、SEQID NO：21、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：30、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：38、SEQID NO：42、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：49、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：54、SEQID NO：56、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：60、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：64、SEQID NO：65、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：70、SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：74、SEQID NO：76、SEQ ID NO：307、SEQID NO：313、SEQ ID NO：319、SEQ ID NO：325、SEQ ID NO：331或SEQ ID NO：334的VL结构域。在优选实施方式中，免疫学特异性结合于RSV F抗原的抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO：48的VH结构域和含有氨基酸序列SEQ ID NO：11的VL结构域。在特定实施方式中，所述抗体不是帕丽珠单抗或其抗原结合片段(如Fab片段)。在另一具体实施方式中，本发明抗体对RSV抗原(如RSV F抗原)有高亲和力。

本发明还提供了特异性结合于RSV抗原(如RSV F抗原)的抗体，其中所述抗体包含本文所述的任何VH CDR1，任选还包含本文所述的VH CDR2(或其它VHCDR2)，和/或任选还包含本文所述的VH CDR3(或其它VH CDR3)，和/或任选还包含本文所述的VL CDR1(或其它VL CDR1)，和/或任选还包含本文所述的VLCDR2(或其它VL CDR2)，和/或任选还包含本文所述的VL CDR3(或其它VL CDR3)。本发明还提供了特异性结合于RSV抗原(如RSV F抗原)的抗体，其中所述抗体包含本文所述的任何VH CDR2，任选还包含本文所述的VH CDR1(或其它VH CDR1)，和/或任选还包含本文所述的VH CDR3(或其它VH CDR3)，和/或任选还包含本文所述的VL CDR1(或其它VL CDR1)，和/或任选还包含本文所述的VL CDR2(或其它VL CDR2)，和/或任选还包含本文所述的VL CDR3(或其它VL CDR3)。本发明还提供了特异性结合于RSV抗原(如RSV F抗原)的抗体，其中所述抗体包含本文所述的任何VH CDR3，任选还包含本文所述的VH CDR1(或其它VH CDR1)，和/或任选还包含本文所述的VH CDR2(或其它VH CDR3))，和/或任选还包含本文所述的VLCDR1(或其它VL CDR1)，和/或任选还包含本文所述的VL CDR2(或其它VL CDR2)，和/或任选还包含本文所述的VL CDR3(或其它VL CDR3)。本发明还提供了特异性结合于RSV抗原(如RSV F抗原)的抗体，其中所述抗体包含本文所述的任何VL CDR1，任选还包含本文所述的VH CDR1(或其它VH CDR1)，和/或任选还包含本文所述的VH CDR2(或其它VH CDR2))，和/或任选还包含本文所述的VH CDR3(或其它VHCDR3)，和/或任选还包含本文所述的VL CDR2(或其它VL CDR2)，和/或任选还包含本文所述的VL CDR3(或其它VL CDR3)。本发明还提供了特异性结合于RSV抗原(如RSV F抗原)的抗体，其中所述抗体包含任何本文所述的VL CDR2，任选还包含本文所述的VH CDR1(或其它VH CDR1)，和/或任选还包含本文所述的VH CDR2(或其它VH CDR2))，和/或任选还包含本文所述的VH CDR3(或其它VH CDR3)，和/或任选还包含本文所述的VL CDR1(或其它VL CDR1)，和/或任选还包含本文所述的VLCDR3(或其它VL CDR3)。本发明还提供了特异性结合于RSV抗原(如RSV F抗原)的抗体，其中所述抗体包含本文所述的任何VL CDR3，任选还包含本文所述的VHCDR1(或其它VH CDR1)，和/或任选还包含本文所述的VH CDR2(或其它VHCDR2))，和/或任选还包含本文所述的VH CDR3(或其它VH CDR3)，和/或任选还包含本文所述的VL CDR1(或其它VL CDR1)，和/或任选还包含本文所述的VLCDR2(或其它VL CDR2)。

本发明还提供了含有表2和/或表3A-3F所列的一个或多个VH CDR和一个或多个VL CDR的抗体。具体说，本发明提供了某抗体，该抗体含有VH CDR1和VLCDR1；VH CDR1和VL CDR2；VH CDR1和VL CDR3；VH CDR2和VL CDR1；VH CDR2和VL CDR2；VH CDR2和VL CDR3；VH CDR3和VH CDR1；VH CDR3和VL CDR2；VH CDR3和VL CDR3；VH1CDR1、VH CDR2和VL CDR1；VH CDR1、VH CDR2和VL CDR2；VH CDR1、VH CDR2和VL CDR3；VH CDR2、VH CDR3和VL CDR1、VH CDR2、VH CDR3和VL CDR2；VH CDR2、VH CDR2和VL CDR3；VH CDR1、VL CDR1和VL CDR2；VH CDR1、VL CDR1和VL CDR3；VH CDR2、VL CDR1和VL CDR2；VH CDR2、VL CDR1和VL CDR3；VH CDR3、VL CDR1和VL CDR2；VH CDR3、VL CDR1和VL CDR3；VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3和VL CDR1；VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3和VL CDR2；VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3和VL CDR3；VH CDR1、VH CDR2、VL CDR1和VL CDR2；VH CDR1、VH CDR2、VL CDR1和VL CDR3；VH CDR1、VH CDR3、VL CDR1和VL CDR2；VH CDR1、VH CDR3、VL CDR1和VL CDR3；VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1和VL CDR2；VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1和VL CDR3；VH CDR2、VH CDR3、VL CDR2和VL CDR3；VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1和VL CDR2；VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1和VL CDR3；VH CDR1、VH CDR2、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；VH CDR1、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；或表2和/或表3A-3F所列VH CDR和VL CDR的任何组合。在一个具体实施方式中，本发明制剂包含对RSV抗原(如RSV F抗原)有高亲和力的抗体。

本发明也提供了免疫学特异性结合于RSV F抗原的抗体，其包含VH CDR1和VL CDR1、VH CDR1和VL CDR2、VH CDR1和VL CDR3、VH CDR1和VLCDR1；VH CDR1和VL CDR2；VH CDR1和VL CDR3；VH CDR2和VL CDR1；VH CDR2和VL CDR2；VH CDR2和VL CDR3；VH CDR3和VH CDR1；VH CDR3和VL CDR2；VH CDR3和VL CDR3；VH1CDR1、VH CDR2和VL CDR1；VHCDR1、VH CDR2和VL CDR2；VH CDR1、VH CDR2和VL CDR3；VH CDR2、VH CDR3和VL CDR1、VH CDR2、VH CDR3和VL CDR2；VH CDR2、VH CDR2和VL CDR3；VH CDR1、VL CDR1和VL CDR2；VH CDR1、VL CDR1和VLCDR3；VH CDR2、VL CDR1和VL CDR2；VH CDR2、VL CDR1和VL CDR3；VH CDR3、VL CDR1和VL CDR2；VH CDR3、VL CDR1和VL CDR3；VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3和VL CDR1；VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3和VL CDR2；VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3和VL CDR3；VH CDR1、VHCDR2、VL CDR1和VL CDR2；VH CDR1、VH CDR2、VL CDR1和VL CDR3；VH CDR1、VH CDR3、VL CDR1和VL CDR2；VH CDR1、VH CDR3、VL CDR1和VL CDR3；VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1和VL CDR2；VH CDR2、VHCDR3、VL CDR1和VL CDR3；VH CDR2、VH CDR3、VL CDR2和VL CDR3；VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1和VL CDR2；VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1和VL CDR3；VH CDR1、VH CDR2、VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3；VH CDR1、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；或表2和/或表3A-3F所列VH CDR和VL CDR的任何组合，同上。在另一具体实施方式中，本发明制剂包含对RSV抗原(如RSV F抗原)有高亲和力的抗体。

在一个实施方式中，本发明制剂包含某抗体，该抗体含有具有氨基酸序列SEQID NO：1、SEQ ID NO：10或SEQ ID NO：18的VH CDR1和具有氨基酸序列SEQ IDNO：4、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：39、SEQ IDNO：47、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：320或SEQ ID NO：335的VL CDR1。在另一实施方式中，本发明制剂包含某抗体，该抗体含有具有氨基酸序列SEQ ID NO：1、SEQID NO：10或SEQ ID NO：18的VH CDR1和具有氨基酸序列SEQ ID NO：5、SEQ IDNO：15、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：35、SEQ IDNO：43、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：59、SEQ IDNO：63、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：69、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：75、SEQ IDNO：77、SEQ ID NO：308、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：326、SEQID NO：332或SEQ ID NO：336的VL CDR2。在另一实施方式中，本发明制剂包含某抗体，该抗体含有具有氨基酸序列SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：10或SEQ ID NO：18的VH CDR1和具有氨基酸序列SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：16或SEQ ID NO：61的VL CDR3。按照这些实施方式，所述抗体免疫学特异性结合于RSV F抗原。

在另一实施方式中，本发明制剂包含某抗体，该抗体含有具有氨基酸序列SEQIDNO：2、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：25、SEQ IDNO：37、SEQ IDNO：41、SEQ IDNO：45、SEQ ID NO：305或SEQ ID NO：329的VH CDR2和具有氨基酸序列SEQ IDNO：4、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：39、SEQ IDNO：47、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：320或SEQ ID NO：335的VL CDR1。在另一实施方式中，本发明抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：19、SEQ IDNO：25、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：305或SEQ IDNO：329的VH CDR2以及具有氨基酸序列SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：15、SEQ IDNO：23、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：43、SEQ IDNO：50、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：59、SEQ ID NO：63、SEQ IDNO：66、SEQ ID NO：69、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：77、SEQ IDNO：308、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：326、SEQ ID NO：332或SEQ ID NO：336的VL CDR2。在另一实施方式中，本发明抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：305或SEQ ID NO：329的VH CDR2和具有氨基酸序列SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：16或SEQ ID NO：61的VL CDR3。按照这些实施方式，所述抗体免疫学特异性结合于RSV F抗原。

在另一实施方式中，本发明制剂包含某抗体，该抗体含有具有氨基酸序列SEQID NO：3、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：79或SEQID NO：311的VH CDR3和具有氨基酸序列SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：14、SEQ IDNO：22、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：314、SEQ IDNO：320或SEQ ID NO：335的VL CDR1。在另一实施方式中，本发明制剂包含某抗体，该抗体含有具有氨基酸序列SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：79或SEQ ID NO：311的VH CDR3和具有氨基酸序列SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：59、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：69、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：308、SEQ ID NO：315、SEQ IDNO：321、SEQ ID NO：326、SEQ ID NO：332或SEQ ID NO：336的VL CDR2。在优选实施方式中，本发明抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：12、SEQID NO：20、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：79或SEQ ID NO：311的VH CDR3和具有氨基酸序列SEQ ID NO：6、SEQ IDNO：16或SEQ IDNO：61的VL CDR3。按照这些实施方式，所述抗体免疫学特异性结合于RSV F抗原。

本发明提供了免疫学特异性结合于RSV F抗原的抗体，所述抗体包含可变重链结构域和/或可变轻链结构域或抗原结合片段中含有一个或多个氨基酸残基取代的AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(莫维珠单抗)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5或A17h4的可变重链结构域和/或可变轻链结构域或其抗原结合片段的氨基酸序列。本发明还提供了免疫学特异性结合于RSV抗原的抗体，所述抗体包含一个或多个VH CDR和/或一个或多个VL CDR中含有一个或多个氨基酸残基取代的AFFF、P12F2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(莫维珠单抗)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5或A17h4的可变重链结构域和/或可变轻链结构域或其抗原结合片段的氨基酸序列。表2中以粗体表示了AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(莫维珠单抗)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5或A17h4的VH CDR和VL CDR中可被取代的氨基酸残基的非限制性例子。本发明还提供了免疫学特异性结合于RSV抗原的抗体，所述抗体包含一个或多个VH框架和/或一个或多个VL框架中含有一个或多个氨基酸残基取代的AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(莫维珠单抗)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5或A17h4的可变重链结构域和/或可变轻链结构域或其抗原结合片段的氨基酸序列。通过在AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(莫维珠单抗)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5或A17h4的VH结构域、VH CDR、VL结构域、VL CDR和/或框架中引入取代产生抗体，可在体外和/或体内检测这种抗体(例如)结合于RSV抗原的能力，或者预防、治疗和/或缓解上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或其一种或多种症状的能力。

在一个具体实施方式中，免疫学特异性结合于RSV F抗原的抗体包含某核苷酸序列编码的氨基酸序列，该核苷酸序列能在严谨条件、高度严谨条件或本领域技术人员已知的其它严谨条件下与编码帕丽珠单抗、AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(MEDI-524、莫维珠单抗)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5、A17h4或其抗原结合片段的核苷酸序列杂交，所述严谨条件是(例如)在6x氯化钠/柠檬酸钠(SSC)中约45篊下杂交于结合于滤膜的DNA，然后用0.2xSSC/0.1％SDS在约50-65篊洗涤一次或多次，所述高度严谨条件是(例如)在6xSSC中约45篊下杂交于结合于滤膜的核酸，然后用0.1xSSC/0.2％SDS在约68篊下洗涤一次或多次，所述其它严谨条件参见例如奥苏贝尔(Ausubel，F.M.)等编，1989，《新编分子生物学实验指南》(Current Protocols in Molecular Biology)，第I卷，格林出版联合公司(Green Publishing Associates，Inc.)和约翰维利森公司(John Wiley&Sons，Inc.)，纽约，第6.3.1-6.3.6和2.10.3页。

在另一实施方式中，免疫学特异性结合于RSV F抗原的抗体包含与AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(莫维珠单抗)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5或A17h4或其抗原结合片段至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％相同的氨基酸序列。在优选实施方式中，免疫学特异性结合于RSV F抗原的抗体包含与A4B4L1FR-S28R(莫维珠单抗)或其抗原结合片段的氨基酸序列至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％相同的氨基酸序列。

在一个具体实施方式中，免疫学特异性结合于RSV F抗原的抗体包含某核苷酸序列编码的VH结构域的氨基酸序列和/或VL结构域的氨基酸序列，该核苷酸序列能在严谨条件、高度严谨条件或本领域技术人员已知的其它严谨条件下与编码表2所列任一VH和/或VL结构域的核苷酸序列杂交，所述严谨条件是(例如)在6x氯化钠/柠檬酸钠(SSC)中约45篊下杂交于结合于滤膜的DNA，然后用0.2xSSC/0.1％SDS在约50-65篊洗涤一次或多次，所述高度严谨条件是(例如)在6xSSC中约45篊下杂交于结合于滤膜的核酸，然后用0.1xSSC/0.2％SDS在约68篊下洗涤一次或多次，所述其它严谨条件参见例如奥苏贝尔(Ausubel，F.M.)等编，1989，《新编分子生物学实验指南》(Current Protocols in Molecular Biology)，第I卷，格林出版联合公司(Green Publishing Associates，Inc.)和约翰维利森公司(John Wiley&Sons，Inc.)，纽约，第6.3.1-6.3.6和2.10.3页。在另一实施方式中，免疫学特异性结合于RSV抗原的抗体包含某核苷酸序列编码的VH CDR的氨基酸序列或VL CDR的氨基酸序列，该核苷酸序列能在严谨条件、高度严谨条件或本领域技术人员已知的其它严谨条件下与编码表2和/或表3A-3F所列任一VH CDR或VL CDR的核苷酸序列杂交，所述严谨条件是(例如)在6x氯化钠/柠檬酸钠(SSC)中约45篊下杂交于结合于滤膜的DNA，然后用0.2xSSC/0.1％SDS在约50-65篊洗涤一次或多次，所述高度严谨条件是(例如)在6xSSC中约45篊下杂交于结合于滤膜的核酸，然后用0.1xSSC/0.2％SDS在约68篊下洗涤一次或多次。在又一实施方式中，免疫学特异性结合于RSV F抗原的抗体包含某核苷酸序列编码的VH CDR的氨基酸序列和VL CDR的氨基酸序列，该核苷酸序列能在严谨条件、高度严谨条件或本领域技术人员已知的其它严谨条件下分别与编码表2和/或表3A-3F所列任一VH CDR或VL CDR的核苷酸序列杂交，所述严谨条件是(例如)在6x氯化钠/柠檬酸钠(SSC)中约45篊下杂交于结合于滤膜的DNA，然后用0.2xSSC/0.1％SDS在约50-65篊洗涤一次或多次，所述高度严谨条件是(例如)在6xSSC中约45篊下杂交于结合于滤膜的核酸，然后用0.1xSSC/0.2％SDS在约68篊下洗涤一次或多次。

在另一实施方式中，免疫学特异性结合于RSV F抗原的抗体包含与表2所列的任一VH结构域至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％相同的VH结构域的氨基酸序列。在另一实施方式中，免疫学特异性结合于RSV抗原的抗体包含与表2和/或表3A-3C所列的任何VH CDR至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％相同的一个或多个VH CDR的氨基酸序列。在另一实施方式中，免疫学特异性结合于RSV F抗原的抗体包含与表2所列的任一VL结构域至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％相同的VL结构域的氨基酸序列。在另一实施方式中，免疫学特异性结合于RSV F抗原的抗体包含与表2和/或表3D-3F所列的任何VL CDR至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％相同的一个或多个VL CDR的氨基酸序列。

本发明还提供了与表2所列的抗体或Fab片段竞争结合于RSV F抗原的抗体。本发明还包括与含有表2所列VL结构域和/或VH结构域的多肽、蛋白质或肽竞争结合于RSV F抗原的含有VL结构域和/或VH结构域的多肽、蛋白质和肽。另外，本发明包括与含有表2和/或表3A-3F所列VL CDR和/或VH CDR的多肽、蛋白质或肽竞争结合于RSV F抗原的含有VL CDR和/或VH CDR的多肽、蛋白质和肽。

本发明制剂包含抗体，其包括通过将任何类型的分子共价连接于该抗体进行修饰的衍生物。例如但不限于，该抗体衍生物包括通过(例如)糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化、用已知的保护基/封端基衍生化、蛋白水解切割、连接于细胞配体或其它蛋白质等方法修饰的抗体。可通过已知技术进行化学修饰，包括但不限于特定化学切割、乙酰化、甲酰化、代谢合成衣霉素等。此外，所述衍生物可含有一种或多种非经典氨基酸。

本发明还提供了免疫学特异性结合于RSV抗原(如RSV F抗原)的抗体，其包含本领域技术人员已知的构架区(如人或非人片段)。所述构架区可以是天然产生的或共有构架区。优选地，本发明抗体的构架区是人(参见例如Chothia等，1998，J.Mol.Biol.278：457-479中的人构架区列表，将其全文纳入本文作参考)。在一个具体实施方式中，本发明抗体包含A4B4L1FR-S28R(莫维珠单抗)的构架区。

在一个具体实施方式中，本发明提供了免疫学特异性结合于RSV F抗原的抗体，所述抗体包含表2所列抗体(即AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(莫维珠单抗)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5或A17h4)的一个或多个CDR和/或表3A-3F中的一个或多个CDR，以及在一个、两个、三个或四个以下残基的位置上含有一个或多个氨基酸取代的人构架区的氨基酸序列：(a)在鼠抗体构架(即供体抗体构架)和人抗体构架(即受体抗体构架)之间不同的罕见构架残基；(b)供体抗体框架和受体抗体框架之间不同时的Venier区残基；(c)在供体抗体框架和受体抗体框架之间不同的VH/VL界面上的链间包装残基；(d)在供体抗体框架和受体抗体框架序列之间不同的规范残基，特别是对鼠抗体CDR环规范类别的确定至关重要的构架区；(e)与CDR相邻的残基；(g)能够与抗原相互作用的残基；(h)能够与CDR相互作用的残基；和(i)VH结构域和VL结构域之间的接触残基。

本发明包括含有免疫学特异性结合于RSV F抗原的抗体的制剂，所述抗体包含构架区中含有突变(如一个或多个氨基酸取代)的AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(莫维珠单抗)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5或A17h4的可变重链结构域和/或可变轻链结构域或其抗原结合片段的氨基酸序列。在某些实施方式中，免疫学特异性结合于RSV抗原的抗体包含VH和/或VL结构域的构架区中含有一个或多个氨基酸残基取代的AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(莫维珠单抗)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5或A17h4的可变重链结构域和/或可变轻链结构域或其抗原结合片段的氨基酸序列。

本发明也包括含有免疫学特异性结合于一种或多种RSV F抗原的抗体的制剂，所述抗体包含构架区中含有突变(如一个或多个氨基酸取代)的A4B4L1FR-S28R(莫维珠单抗)的氨基酸序列。在某些实施方式中，免疫学特异性结合于一种或多种RSV F抗原的抗体包含VH和/或VL结构域的构架区中含有一个或多个氨基酸残基取代的A4B4L1FR-S28R(莫维珠单抗)的氨基酸序列。在一个具体实施方式中，免疫学特异性结合于一种或多种RSV F抗原的抗体包含图2或图13所示的构架区。

本发明还提供了免疫学特异性结合于RSV抗原的抗体，所述抗体包含高变区和构架区中含有突变(如一个或多个氨基酸残基取代)的表2所列抗体(即AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(莫维珠单抗)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5或A17h4)的可变重链结构域和/或可变轻链结构域的氨基酸序列。优选地，高变区和构架区中的氨基酸取代能提高抗体与RSV抗原的结合性能。

本发明还提供了免疫学特异性结合于一种或多种RSV F抗原的抗体，所述抗体包含可变区和构架区中含有突变(如一个或多个氨基酸残基取代)的A4B4L1FR-S28R(莫维珠单抗)的氨基酸序列。

本发明还提供了免疫学特异性结合于RSV抗原(如RSV F抗原)的抗体，其包含本领域技术人员已知的恒定区。优选地，本发明抗体的恒定区是人。在一个具体实施方式中，本发明抗体包含A4B4L1FR-S28R(莫维珠单抗)的恒定区。

本发明还提供了含有免疫学特异性结合于RSV抗原和异源多肽的抗体的融合蛋白。优选地，与抗体融合的所述异源多肽可用于将所述抗体靶向呼吸道上皮细胞。

本发明还包括含有免疫学特异性结合于RSV抗原的一系列抗体的制剂。在特定实施方式中，本发明提供了对RSV抗原具有不同结合常数、不同解离常数、不同亲和力和/或对RSV抗原具有不同特异性的抗原。本发明提供了一系列至少10种，优选至少25种、至少50种、至少75种、至少100种、至少125种、至少150种、至少175种、至少200种、至少250种、至少300种、至少350种、至少400种、至少450种、至少500种、至少550种、至少600种、至少650种、至少700种、至少750种、至少800种、至少850种、至少900种、至少950种或至少1000抗体。一系列抗体可用于(例如)96孔板试验如ELISA。

本发明还提供了用于预防、治疗和/或缓解上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或者与其有关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的一种或多种抗体。在一个具体实施方式中，用于预防、治疗和/或缓解上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或者与其有关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的制剂包含AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(莫维珠单抗)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5和/或A17h4。在另一具体实施方式中，用于预防、治疗和/或缓解上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或者与其有关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的制剂包含AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(莫维珠单抗)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5或A17h4的抗原结合片段。

在另一实施方式中，用于预防、治疗和/或缓解上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或者与其有关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的制剂包含含有一个或多个VH结构域的一种或多种抗体，所述VH结构域具有表2所列的任一VH结构域的氨基酸序列。在另一实施方式中，用于预防、治疗和/或缓解上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或者与其有关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的制剂包含含有一个或多个VH CDR1的一种或多种抗体，所述VH CDR1具有表2和/或表3A所列的任一VH CDR1的氨基酸序列。在另一实施方式中，用于预防、治疗和/或缓解上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或者与其有关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的制剂包含含有一个或多个VH CDR2的一种或多种抗体，所述VH CDR2具有表2和/或表3B所列的任一VH CDR2的氨基酸序列。在优选实施方式中，用于预防、治疗和/或缓解上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或者与其有关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的制剂包含含有一个或多个VH CDR3的一种或多种抗体，所述VH CDR3具有表2和/或表3C所列的任一VH CDR3的氨基酸序列。

在另一实施方式中，用于预防、治疗和/或缓解上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或者与其有关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的制剂包含含有一个或多个VL结构域的一种或多种抗体，所述VL结构域具有表2所列任一VL结构域的氨基酸序列。在另一实施方式中，用于预防、治疗和/或缓解上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或者与其有关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的制剂包含含有一个或多个VL CDR1的一种或多种抗体，所述VL CDR1具有表2或表3D所列的任一VL CDR1的氨基酸序列。在另一实施方式中，用于预防、治疗和/或缓解上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或者与其有关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的制剂包含含有一个或多个VL CDR2的一种或多种抗体，所述VL CDR2具有表2和/或表3E所列的任一VL CDR2的氨基酸序列。在优选实施方式中，用于预防、治疗和/或缓解上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或者与其有关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的制剂包含含有一个或多个VL CDR3的一种或多种抗体，所述VL CDR3具有表2和/或表3F所列的任一VL CDR3的氨基酸序列。

在另一实施方式中，用于预防、治疗和/或缓解上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或者与其有关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的制剂包含含有一个或多个VH结构域和一个或多个VL结构域的一种或多种抗体，所述VH结构域具有表2所列的任一VH结构域的氨基酸序列，所述VL结构域具有表2所列的任一VL结构域的氨基酸序列。在另一实施方式中，用于预防、治疗和/或缓解上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或者与其有关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的制剂包含含有一个或多个VH CDR1和一个或多个VL CDR1的一种或多种抗体，所述VH CDR1具有表2和/或表3A所列的任一VH CDR1的氨基酸序列，所述VL CDR1具有表2和/或表3D所列的任一VLCDR1的氨基酸序列。在另一实施方式中，用于预防、治疗和/或缓解上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或者与其有关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的制剂包含含有一个或多个VH CDR1和一个或多个VL CDR2的一种或多种抗体，所述VH CDR1具有表2和/或表3A所列的任一VH CDR1的氨基酸序列，所述VL CDR2具有表2和/或表3E所列的任一VL CDR2的氨基酸序列。在另一实施方式中，用于预防、治疗和/或缓解上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或者与其有关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的制剂包含含有一个或多个VH CDR1和一个或多个VL CDR3的一种或多种抗体，所述VH CDR1具有表2和/或表3A所列的任一VH CDR1的氨基酸序列，所述VL CDR3具有表2和/或表3F所列的任一VL CDR3的氨基酸序列。

在另一实施方式中，用于预防、治疗和/或缓解上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或者与其有关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的制剂包含含有一个或多个VH CDR2和一个或多个VL CDR1的一种或多种抗体，所述VH CDR2具有表2和/或表3B所列的任一VH CDR2的氨基酸序列，所述VLCDR1具有表2和/或表3D所列的任一VL CDR1的氨基酸序列。在另一实施方式中，用于预防、治疗和/或缓解上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或者与其有关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的制剂包含含有一个或多个VH CDR2和一个或多个VL CDR2的一种或多种抗体，所述VH CDR2具有表2和/或表3B所列的任一VH CDR2的氨基酸序列，所述VL CDR2具有表2和/或表3E所列的任一VL CDR2的氨基酸序列。在另一实施方式中，本发明制剂包含含有一个或多个VH CDR2和一个或多个VL CDR3的一种或多种抗体，所述VH CDR2具有表2和/或表3B所列的任一VH CDR2的氨基酸序列，所述VL CDR3具有表2和/或表3F所列的任一VL CDR3的氨基酸序列。

在另一实施方式中，用于预防、治疗和/或缓解上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或者与其有关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的制剂包含含有一个或多个VH CDR3和一个或多个VL CDR1的一种或多种抗体，所述VH CDR3具有表2和/或表3C所列的任一VH CDR3的氨基酸序列，所述VLCDR1具有表2和/或表3D所列的任一VL CDR1的氨基酸序列。在另一实施方式中，用于预防、治疗和/或缓解上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或者与其有关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的制剂包含含有一个或多个VH CDR3和一个或多个VL CDR2的一种或多种抗体，所述VH CDR3具有表2和/或表3C所列的任一VH CDR3的氨基酸序列，所述VL CDR2具有表2和/或表3E所列的任一VL CDR2的氨基酸序列。在优选实施方式中，用于预防、治疗和/或缓解上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或者与其有关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的制剂包含含有一个或多个VH CDR3和一个或多个VL CDR3的一种或多种抗体，所述VH CDR3具有表2和/或表3C所列的任一VH CDR3的氨基酸序列，所述VL CDR3具有表2和/或表3F所列的任一VLCDR3的氨基酸序列。在优选实施方式中，用于预防、治疗和/或缓解上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或者与其有关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的制剂包含A4B4L1FR-S28R(莫维珠单抗)或其抗原结合片段。在又一实施方式中，本发明制剂包含本发明的一种或多种融合蛋白。

如下详述，本发明制剂可单独使用或与其它组合物联用。该抗体还可在N-或C-末端重组融合于异源多肽或者化学偶联(包括共价和非共价偶联)于多肽或其它组合物。例如，本发明抗体可重组融合或偶联于用作检测试验标签的分子和效应物分子如异源多肽多肽、药物、放射性核苷酸或毒素。参见例如PCT公开WO 92/08495；WO 91/14438；WO 89/12624；美国专利号5,314,995；和EP 396,387。

本发明抗体可用于(例如)体内和体外的诊断和治疗性方法以纯化、检测和靶向RSV抗原。例如，该抗体可用于免疫试验，以定性或定量地检测生物样品如痰液中的RSV水平。参见例如哈洛(Harlow)等，《抗体：实验室手册》(Antibodies：A LaboratoryManual)，(冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press)，第2版，1988)(以全文纳入本文作参考)。

本发明提供了含有Fab片段的抗体，该抗体能免疫学特异性结合于RSV抗原(如F蛋白表位NSELLSLINDMPITNDQKKLMSNN(SEQ ID NO：337))，其中Fab片段的Tm为至少约87℃，所述抗体不是以下抗体中的任何一种：帕丽珠单抗、AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8c7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(莫维珠单抗)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5和A17h4。在一个具体实施方式中，这种抗体中的Fab不同于帕丽珠单抗的Fab。在另一实施方式中，这种抗体包含不同于帕丽珠单抗的VH或VL结构域的VH或VL结构域。在优选实施方式中，Fab片段的Tm为至少约90℃或至少约93℃。在另一优选实施方式中，该抗体的pI为约8.5-9.5或约9.0-9.5。

在另一具体实施方式中，该抗体含有抗体A4B4L 1FR-S28R的VH结构域(SEQID NO：48)。在另一实施方式中，该抗体含有抗体A4B4L1FR-S28R的VL结构域(SEQ ID NO：11)。在另一实施方式中，该抗体的Fab是抗体A4B4L1FR-S28R的Fab，优选恒定结构域中含有一个或多个氨基酸修饰。

本发明也提供了含有上述抗体的抗体制剂，所述制剂在1-26℃、或5-25℃、或10-25℃的任何温度下的粘度小于10.00cP或小于5.00cP。

本发明也提供了含有上述抗体的抗体制剂，所述制剂在38-42℃的任何温度下的聚集速率小于约5％、10％或15％/天。

通过2005年7月1日提交的艾伦(Christian B.Allan)的美国临时专利申请60/696,113所述的方法产生上述抗体，将其全文纳入本文作参考。在一个具体实施方式中，通过以下方法产生这种抗体，所述方法包括筛选对靶点(如RSV抗原)有高结合亲和力的多种候选抗体结构域(如Fab、Fc和Fv)的溶解度和热稳定性。可采用本领域已知用于筛选蛋白质结构域的溶解度和热稳定性的任何方法。接着选择具有高溶解度和/或热稳定性的一种或多种抗体结构域，并用于构建完整抗体(将它们与合适结构域组合产生完整抗体)。在一个实施方式中，选择Tm值大于至少87℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃或120℃的一种或多种候选Fab结构域用于构建完整抗体。在另一实施方式中，选择pI值大于约6.5、7.0、7.5、8.0、8.5或9.0的一种或多种候选结构域用于构建完整抗体。在一个具体实施方式中，多种候选Fab结构域包含取代了以下抗体Fab结构域中一个或多个氨基酸残基的Fab结构域，这些抗体是：帕丽珠单抗、AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8c7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(莫维珠单抗)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5、和/或A17h4。

例如可通过对某噬菌体展示文库进行亲和力筛选来获得以高于所选阈值的亲和力结合RSV抗原的多种抗原结合结构域(如Fab、scFv等)。然后评估各抗原结合结构域的表征抗原结合结构域的制剂特性的一种或多种衡量(metrics)。按照所述一种或多种衡量对多种抗原结合结构域进行排序。在一个实施方式中，按照Tm值对所述多种抗原结合结构域进行排序，从排序列表的上方选择一种或多种抗原结合结构域。在另一实施方式中，按照pI值对所述多种抗原结合结构域进行排序，从排序列表的上方选择一种或多种抗原结合结构域。在另一实施方式中，按照组合的Tm和pI排序对所述多种抗原结合结构域进行排序，从排序列表的上方选择一种或多种抗原结合结构域。然后将所选抗原结合结构域用于构建完整的抗-RSV抗体分子(如抗体、双抗体等)。

在另一实施方式中，筛选多种抗体恒定区结构域(如Fc、CH2、CH3等)的溶解度和热稳定性。在一个实施方式中，选择Tm值高于至少50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃或120℃的一种或多种候选抗体恒定区结构域用于构建完整抗体。在另一实施方式中，选择pI值高于约6.5、7.0、7.5、8.0、8.5或9.0的一种或多种候选抗体恒定区结构域用于构建完整抗体(如抗体、Fc-融合蛋白等)。

还可通过改造蛋白质使其具有优选制剂特征和/或特性(包括但不限于：Tm、pI、溶解度、稳定性)的方法产生这种抗体。在一个实施方式中，所述方法包括工程改造一种或多种结构域，以提高抗体的制剂特征。在优选实施方式中，经工程改造的结构域具有改进的制剂特征，但没有显著降低该抗体的药理学特性，这些特性包括但不限于：抗体与其靶点的结合特异性、结合亲和力和/或亲合力，或者抗体的Fc效应物功能如Fc-受体(FcR)结合、抗体依赖性细胞毒性(ADCC)、补体依赖性细胞毒性(CDC)和/或血清半衰期。在更优选的实施方式中，工程改造的结构域具有改进的制剂特征，但没有显著影响该抗体的药理学特性。

在优选实施方式中，通过取代结构域中的一个或多个氨基酸残基改造该结构域，以提高该结构域的稳定性。在一个实施方式中，工程改造某结构域以提高其Tm值。在一个实施方式中，工程改造某结构域以使其Tm值高于预定的阈值。在一些优选实施方式中，预定的Tm阈值是至少50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃或120℃。在一个具体实施方式中，通过取代以下抗体Fab结构域中的一个或多个氨基酸残基产生这种工程改造的Fab结构域：帕丽珠单抗、AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8c7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(莫维珠单抗)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5或A17h4。

在另一优选实施方式中，通过取代结构域中的一个或多个氨基酸残基改造该结构域，以提高该结构域的溶解度。在一个实施方式中，工程改造某结构域以提高其pI值。在一个实施方式中，工程改造某结构域以使其pI值高于预定的阈值。在一些优选实施方式中，预定的pI阈值是约6.5、7.0、7.5、8.0、8.5或9.0。

在一个实施方式中，工程改造抗原结合结构域(如Fab)和/或恒定区(如Fc)结构域以改进该蛋白的制剂特征，如Tm、pI或稳定性。在优选实施方式中，经工程改造的抗体具有改进的制剂特征，但没有显著降低该抗体的药理学特性，如抗体与其靶点的结合特异性、结合亲和力和/或亲合力，或者抗体的Fc效应物功能如Fc-受体(FcR)结合、抗体依赖性细胞毒性(ADCC)、补体依赖性细胞毒性(CDC)和/或血清半衰期。在另一实施方式中，经工程改造的抗体具有改进的制剂特征和改进的药理学特性，如抗体与其靶点的结合特异性、结合亲和力和/或亲合力，或者抗体的Fc效应物功能如FcR结合、ADCC、CDC和/或血清半衰期。

可通过改变蛋白质中可离子化残基的数量和位置以调节pI，从而优化该蛋白质的溶解度。例如，可通过进行适当的氨基酸取代(如用不带电残基如丙氨酸取代带电氨基如赖氨酸)控制多肽的pI。如果不希望受限于任何具体理论，能导致该蛋白pI改变的该蛋白的氨基酸取代能提高所述蛋白的溶解度和/或稳定性。本领域技术人员能够确定使具体蛋白获得所需pI的最合适的氨基酸取代。可通过各种方法(包括但不限于等电聚焦)确定蛋白质的pI。也可采用各种计算机算法评估蛋白质的pI(参见例如Bjellqvist等，1993，Electrophoresis 14：1023，将其全文纳入本文作参考)。

在一个实施方式中，经工程改造的抗体结合结构域的pI为pH 6.2-pH 10.0。在一个实施方式中，导致抗原结合结构域pI改变的取代没有显著降低其与抗原的结合亲和力。在一个实施方式中，工程改造的抗体恒定区结构域的pI为pH 6.2-pH 10.0。在另一实施方式中，导致恒定区结构域pI改变的取代没有显著降低它的效应物结合和/或功能。还考虑到，可选择导致抗体结构域pI改变的取代，以便提高该抗体结构域的pI和其它药理学特性，如该抗体与其靶点的结合特异性、结合亲和力和/或亲合力，或者该抗体的Fc效应物功能。本发明者发现，绞链区的某些修饰不会显著改变抗体的pI和Tm。因此，在一个实施方式中，本发明提供了一种工程改造抗体以在不降低该抗体的制剂特性的情况下提高该抗体的生物学活性的方法。

在一个实施方式中，可将本文所述抗体的修饰方法与如下所述Rc结构域的已知修饰方法结合：邓肯(Duncan)等，1988，Nature 332：563-564；劳德(Lund)等，1991，J. Immunol 147：2657-2662；劳德(Lund)等，1992，Mol Immunol 29：53-59；艾利格(Alegre)等，1994，Transplantation 57：1537-1543；哈特奇(Hutchins)等，1995，Proc Natl.Acad Sci USA 92：11980-11984；詹福瑞斯(Jefferis)等，1995，Immunol Lett.44：111-117；劳德(Lund)等，1995，Faseb J 9：115-119；詹福瑞斯(Jefferis)等，1996，Immunol Lett 54：101-104；劳德(Lund)等，1996，Immunol 157：4963-4969；阿莫(Armour)等，1999，Eur JImmunol 29：2613-2624；艾杜斯格(Idusogie)等，2000，JImmunol 164：4178-4184；莱蒂(Reddy)等，2000，J Immunol 164：1925-1933；徐(Xu)等，2000，CellImmunol 200：16-26；艾杜斯格(Idusogie)等，2001，J Immunol166：2571-2575；希尔德(Shields)等，2001，J Biol Chem 276：6591-6604；詹福瑞斯(Jefferis)等，2002，Immunol Lett 82：57-65；普莱斯他(Presta)等，2002，Biochem SocTrans 30：487-490)；美国专利号5,624,821；5,885,573；6,194,551；美国专利申请60/601,634和60/608,852；PCT公开号WO 00/42072和WO 99/58572；将其全文纳入本文作参考。

在一个实施方式中，可工程改造该抗体使其包含Fc区中的修饰，一般会改变该抗体的一种或多种功能特性，如血清半衰期、补体结合、Fc受体结合和/或抗原依赖性细胞毒性，但不会降低该抗体的pI和Tm。而且，抗体经化学修饰(如可将一种或多种化学部分连接于该抗体)或经修饰改变其糖基化状态后，也会改变该抗体的一种或多种功能特性。

在一个实施方式中，通过缺失、添加和/或取代至少一个氨基酸残基修饰Fc区的氨基酸序列，从而改变上述抗体的一种或多种功能特性。这种方法还参见邓肯(Duncan)等，1988，Nature 332：563-564；劳德(Lund)等，1991，J. Immunol147：2657-2662；劳德(Lund)等，1992，MolImmunol 29：53-59；艾利格(Alegre)等，1994，Transplantation 57：1537-1543；哈特奇(Hutchins)等，1995，Proc Natl.Acad Sci USA92：11980-11984；詹福瑞斯(Jefferis)等，1995，Immunol Lett.44：111-117；劳德(Lund)等，1995，Faseb J 9：115-119；詹福瑞斯(Jefferis)等，1996，Immunol Lett54：101-104；劳德(Lund)等，1996，J Immunol 157：4963-4969；阿莫(Armour)等，1999，Eur J Immunol 29：2613-2624；艾杜斯格(Idusogie)等，2000，J Immunol164：4178-4184；莱蒂(Reddy)等，2000，J Immunol 164：1925-1933；徐(Xu)等，2000，Cell Immunol 200：16-26；艾杜斯格(Idusogie)等，2001，J Immunol166：2571-2575；希尔德(Shields)等，2001，J Biol Chem 276：6591-6604；詹福瑞斯(Jefferis)等，2002，Immunol Lett 82：57-65；普莱斯他(Presta)等，2002，Biochem SocTrans 30：487-490)；美国专利5,624,821；5,885,573；5,677,425；6,165,745；6,277,375；5,869,046；6,121,022；5,624,821；5,648,260；6,194,551；6,737,056；美国专利申请号10/370,749和PCT公开号WO 94/2935；WO 99/58572；WO 00/42072；WO 04/029207，将其全文纳入本文作参考。

在另一实施方式中，修饰抗体的糖基化状态。例如，可制备未糖基化的抗体(即抗体没有糖基化)。可改变糖基化状态，以便(例如)提高抗体与靶抗原的亲和力。可通过(例如)改变抗体序列内一个或多个糖基化位点来进行这种糖修饰。例如，可取代一个或多个氨基酸，以消除一个或多个可变区构架糖基化位点，从而消除该位点上的糖基化。这种糖基化可提高抗体与抗原的亲和力。这类方法还参见美国专利5,714,350和6,350,861，将其全文纳入本文作参考。

此外或或者，可制备糖基化类型被改变的抗体，如岩藻糖基残基量减少的岩藻糖基化过少抗体或平分GlcNAc结构增加的抗体。已证明这类改变的糖基化模式会提高抗体的ADCC能力。可通过(例如)在糖基化机器改变的宿主细胞中表达抗体实现这类糖修饰。本领域已经描述过糖基化机器改变的细胞，它们可用作表达本发明重组抗体以生产糖基化改变的抗体的宿主细胞。参见例如希尔德(Shields，R.L)等(2002)J.Biol.Chem.277：26733-26740；乌玛娜(Umana)等(1999)Nat.Biotech.17：176-1，以及欧洲专利EP 1,176,195；PCT公开WO 03/035835；WO 99/54342，将其全文纳入本文作参考。

在另一实施方式中，可工程改造抗体使其包含抗原结合结构域中的修饰，以改变该抗体的制剂特征，但不降低结合特性。本领域技术人员应理解，氨基酸取代和其它抗体修饰可改变其抗原结合特性(结合特性的例子包括但不限于结合特异性、平衡解离常数(K_D)、解离和结合速率(分别为K_off和K_on)、结合亲和力和/或亲合力)，某些改变是较想要或较不想要的。例如，与降低或改变抗原结合的修饰相比，更优选保持或提高抗原结合的修饰。可通过各种方法测定抗体与靶抗原的结合特性，这些方法包括但不限于平衡法(如酶联免疫吸附实验(ELISA)或放射性免疫试验(RIA))或动力学(如BIACORE□分析；参见实施例2)。检测抗体结合特征的其它常用方法参见《应用抗体：实验室手册》(UsingAntibodies：ALaboratory Manual)，纽约冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press，NY)，Harrow等，1999和《抗体：实验室手册》(Antibodies：ALaboratory Manual)，纽约冷泉港实验室出版社；哈洛(Harlow)等，1989。

本领域众所周知，平衡解离常数(K_D)定义为k_off/k_on。通常应理解，低K_D抗体比高K_D抗体更好。然而，在一些情况下，采用k_on或k_off的值可能比K_D值更恰当。本领域技术人员可确定哪一个动力学参数对给定对抗原结合结构域和应用最重要。在优选实施方式中，本发明方法产生具有改进的制剂特征并且与未进行所述修饰的抗原结合结构域的动力学参数相比一种或多种抗原结合特性(如结合特异性、K_D、K_off、K_on、结合亲和力和/或亲合力)提高了至少2％、或至少5％、或至少10％、或至少20％、或至少30％、或至少40％、或至少50％、或至少60％、或至少70％、或至少80％的抗原结合结构域。

在另一实施方式中，本发明方法产生制剂特征得到改进、但抗原结合未见显著降低的经修饰的抗原结合结构域。例如，本发明方法产生制剂特征得到改进，但优选任何抗原结合特性(如结合特异性、K_D、K_off、K_on、结合亲和力和/或亲合力)未见降低，或者与未进行所述取代的抗体的抗原结合相比，一种或多种抗原结合特性降低了小于1％、或小于5％、或小于10％、或小于20％、或小于30％、或小于40％、或小于50％、或小于60％、或小于70％、或小于80％的抗原结合结构域。

在一个实施方式中，然后，采用本领域已知方法以选择或工程改造的抗原结合和抗体恒定结构域构建全长抗-RSV抗体。然后可针对此抗体进行剂型开发，以确定最优剂型。

5.3.4免疫学特异性结合于人肺炎后病毒(hMPV)的抗体

本发明制剂包含特异性结合于人肺炎后病毒(hMPV)的抗原的分离抗体和含有此抗体的组合物。术语“抗-hMPV-抗原抗体”指免疫学特异性结合于hMPV抗原的抗体或其抗体片段。hMPV抗原指hMPV多肽或其片段，如hMPV核蛋白、hMPV磷蛋白、hMPV基质蛋白、hMPV小疏水蛋白、hMPV RNA-依赖性hMPV聚合酶、hMPVF蛋白和hMPV G蛋白或其片段。hMPV抗原还指与hMPV多肽或其片段如hMPV核蛋白、hMPV磷蛋白、hMPV基质蛋白、hMPV小疏水蛋白、hMPV RNA-依赖性hMPV聚合酶、hMPV F蛋白和hMPV G蛋白或其片段的氨基酸序列相似的多肽。

本发明所用的抗-hMPV-抗原抗体可以是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。在一些优选实施方式中，本发明抗-hMPV抗体是2003年7月25日提交和2004年5月20日公开的美国专利申请号10/628,088(美国专利公开号US2004/0096451A1)公开的抗体。

如全文纳入本文作参考的2003年7月25日提交和2004年5月20日公开的美国专利申请号10/628,088(美国专利公开号US 2004/0096451A1)所述，制备、配制、给予、治疗性使用或预防性使用本章节的抗-hMPV-抗原抗体。

5.3.5免疫学特异性结合于整联蛋白α _v β ₃ 的抗体

本发明制剂也包含特异性结合于整联蛋白α_vβ₃的分离抗体和含有该抗体的组合物。该抗体可以是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。在一些优选实施方式中，本发明的抗-整联蛋白α_vβ₃抗体是MEDI-522(Vitaxin？。

和含有

的组合物和制剂参见例如：国际公开号WO 98/33919、WO 00/78815和WO02/070007；美国申请序列号09/339,222；2002年3月4日提交和2002年11月12日公开的美国专利申请号10/091,236，美国专利公开号为US 2002/0168360，将其全文纳入本文作参考。

在其它实施方式中，免疫学特异性结合于整联蛋白α_vβ₃的抗体不是Vitaxin□或

的抗原结合片段。免疫学特异性结合于整联蛋白α_vβ₃的已知抗体的例子包括但不限于：11D2(Searle)、鼠单克隆LM609(Scripps，国际公开号WO 89/05155和美国专利号5,753,230，将其全文纳入本文作参考)、国际公开号WO 98/33919和WO00/78815，将其全文纳入本文作参考)、17661-37E和17661-37E 1-5(美国生物公司(US Biological))、MON 2032和2033(CalTag)、ab7166(BV3)和ab 7167(BV4)(Abcam)和WOW-1(Kiosses等，Nature Cellular Biology，3：316-320)。

α_vβ₃是在新血管以及许多实体瘤、活化巨噬细胞、单核细胞和破骨细胞的表面上发现的一种整联蛋白。同样，本章节的抗-整联蛋白α_vβ₃抗体可用作(例如)研究抗体，或用于预防或治疗几种破坏性疾病。

如以下文献所述，制备、配制、给予、治疗性使用或预防性使用本章节的抗-整联蛋白α_vβ₃抗体，这些文献是2002年3月4日提交和2002年11月12日公开的美国专利申请号10/091,236(美国专利公开号US 2002/0168360)；2004年1月30日提交的美国专利申请号10/769,712；2004年1月30日提交和2004年9月9日公开的美国专利申请号10/769,720(美国专利公开号US 2004/0176272)；2003年3月4日提交的美国专利申请号10/379,145；2003年3月4日提交和公开为美国专利公开号US2004/0001835的美国专利申请号10/379,189；2004年1月30日提交的PCT申请号PCT/US04/02701；Huse等的国际申请公开号WO 00/78815A1，题为“抗-α_vβ₃重组人抗体、其编码核酸和方法”(Anti-α_vβ₃recombinant human antibodies，nucleic acidsencoding same and methods)；和Huse等的国际申请公开号WO 98/33919A1，题为“抗-α-V-β-3重组人源化抗体、其编码核酸和使用方法”(Anti-alpha-V-veta-3recombinanthumanized antibodies，nucleic acids encoding same and methods of use)；国际公开号WO89/05155，将其全部内容纳入本文作参考。

5.3.6免疫学特异性结合于CD2的抗体

本发明制剂包含免疫学特异性结合于CD2的分离抗体和含有此抗体的组合物。所述抗体可以是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。在一些优选实施方式中，本发明的抗-CD2抗体是希普利珠单抗(MEDI-507)。希普利珠单抗可以选择性结合于表达CD2抗原的细胞(特别是T细胞、天然杀伤细胞和胸腺细胞)，可用于(例如)预防和治疗T细胞淋巴瘤或其它相关疾病。MEDI-507公开于(如)国际公开号WO99/03502、国际申请号PCT/US02/22273和PCT/US02/06761以及美国申请序列号09/462,140、10/091,268和10/091,313，将其全文纳入本文作参考。MEDI-507是免疫学特异性结合于人CD2多肽的人源化IgG1κ类单克隆抗体。用分子技术构建MEDI-507，以将来自单克隆抗体LO-CD2a/BTI-322的CDR插入人IgG1框架中。LO-CD2a/BTI-322的氨基酸序列公开于(如)美国专利5,730,979、5,817,311和5,951,983；和美国申请序列号09/056,072和09/462,140(将其全文纳入本文作参考)，或具有1993年7月28日保藏于美国典型培养物保藏中心(ATCC？(弗吉尼亚州马纳萨斯大学路10801(10801 University Boulevard，Manassas，Virginia)20110-2209)的登录号HB 11423的细胞系产生的单克隆抗体的氨基酸序列。

如将其全部内容纳入本文作参考的2002年3月4日提交和2003年4月15日公开为美国专利公开号US 2003/0068320的美国专利申请号10/091,268；2002年3月4日提交和2003年3月6日公开为美国专利公开号US 2003/0044406的美国专利申请号10/091,313；和2003年9月5日提交和2004年12月30日公开为美国专利公开号US 2004/0265315的美国专利申请号10/657,006所述，制备、配制、给予、治疗性使用和预防性使用本章节的抗-CD2抗体。

5.3.7免疫特异性结合CD19的抗体

本发明制剂含有免疫学特异性结合CD19的分离抗体及包含该抗体的组合物。该抗体可以是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。在某些优选的实施方式中，本发明抗-CD19抗体为MT-103。MT-103是一个处于最高级临床阶段的源于一类被称为双特异性T细胞结合物(BiTETM，Bi-Specific T Cell Engagers)的新颖抗体衍生物的代表。BiTE化合物MT-103指向并激活病人自身免疫系统对抗肿瘤细胞，刺激T细胞(非常有效的一类白细胞)破坏B肿瘤细胞(癌性白细胞)。MT-103特异性靶向递呈于癌性白细胞而非其它类型血细胞或健康组织的一类特殊的蛋白(CD19抗原)，从而避免传统化疗的副作用。

可如美国专利号6,723,538和美国专利公开号2004/01624所述制备、配制、给药、治疗或预防性使用本章节的抗-CD19抗体。

人CD19分子是一类表达于人B细胞表面的结构特殊的细胞表面受体。本发明涉及免疫治疗组合物及利用结合于人CD19抗原的治疗性抗体预防和治疗GVHD、体液性排斥反应、人体中移植后淋巴增殖紊乱、自身免疫疾病和紊乱、癌症的方法。

ATCC保藏号PTA-6580和PTA-6581为产生HB12a和HB12b抗-CD19抗体的杂交瘤。也参见待转让的美国申请号(律师案卷号11605-006-999)和美国申请号11/355,905(于2/15/2006提交)，将其全文纳入本文作参考。

5.3.8免疫特异性结合EphA2的抗体

本发明制剂含有免疫学特异性结合EphA2的分离抗体及包含该抗体的组合物。该抗体可以是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。在某些优选的实施方式中，本发明抗-EphA2抗体为EA2。在某些优选的实施方式中，EA2抗体为人抗体或人源化抗体。在某些优选的实施方式中为EA5。在某些优选的实施方式中，EA5抗体为人抗体或人源化抗体。产生本发明中抗-EphA2抗体的杂交瘤依照国际承认用于专利程序的微生物保存布达佩斯条约保藏于美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)(ATCC，1549邮箱，弗吉尼亚州马纳萨斯20108)并被指定登录号，如表4所示纳入本文作为参考文献。

表4：

EphA2抗体	保藏号	保藏日期
			EA2.31	PTA-4380	2002年5月22日
EA5.12	PTA-4381	2002年5月22日
			Eph099B-102.147	PTA-4572	2002年8月7日
Eph099B-208.261	PTA-4573	2002年8月7日
			Eph099B-210.248	PTA-4574	2002年8月7日
Eph099B-233.152	PTA-5194	2002年5月12日
			Eph101.530.241	PTA-4724	2002年9月26日

EphA2为表达于成人上皮细胞的130kDa的受体酪氨酸激酶，发现其低水平表达，但在细胞-细胞连接处富集(詹德克(Zantek)等，Cell Growth&Differentiation(细胞生长和分化)10：629，1999；林德伯格(Lindberg)等，Molecular&Cellular Biology(分子和细胞生物学)10：6316，1990)。EphA2在大量侵袭性癌细胞中上调。本发明中抗-EphA2抗体可用于(例如)治疗各种肿瘤，包括乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺和皮肤癌，并且能抑制转移。

可如2004年4月12号提交的美国专利申请号10/823,259；2004年4月12号提交的美国专利申请号10/823,254；2003年5月12号提交并于2004年2月12日公开为美国专利公开号2004/0028685的美国专利申请号10/436,782；2003年5月12号提交并于2004年5月13日公开为美国专利公开号2004/0091486的美国专利申请号10/436,783；2004年12月3号提交的美国专利申请号11/004,794；2004年12月19号提交的美国专利申请号10/994,129；2004年12月3号提交的美国专利申请号11/004,795以及2004年10月27日提交的美国临时申请号60/662,517、60/622,711、60/622,489所述，制备、配制、给药、治疗或预防性使用本章节的抗-EphA2抗体，将其全文纳入本文作为参考。

5.3.9免疫特异性结合EphA4的抗体

本发明制剂含有免疫特异性结合EphA4的分离抗体及包含该抗体的组合物。该抗体可以是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。产生本发明中抗-EphA4抗体的杂交瘤于2004年6月4日依照国际承认用于专利程序的微生物保存布达佩斯条约保藏于美国典藏物保藏中心(American Type Culture Collection)(ATCC，1549邮箱，弗吉尼亚州马纳萨斯20108)并被指定登录号PTA-6044和PTA-4381，纳入本文作参考。

EphA4是表达于脑、心脏、肺、肌肉、肾、胎盘、胰脏(福克斯(Fox)等，Oncogene 10：897，1995)和黑色素细胞(伊斯特(Easty)等，Int.J.Cancer 71：1061，1997)的受体酪氨酸激酶。EphA4在数种癌症中过表达。本部分中抗-EphA4 抗体可用于(例如)降低胰腺癌等治疗时EphA4的表达。

可如2004年6月7号提交的美国专利申请号10/863,729；2004年12月3号提交的美国专利申请号11/004,794；2004年12月3号提交的美国专利申请号11/004,794和11/004,795所述，制备、配制、给药、治疗或预防性使用本章节的抗-EphA4抗体，将其全文纳入本文作为参考。

5.3.10免疫特异性结合IL-9的抗体

本发明制剂含有免疫学特异性结合IL-9的分离抗体及包含该抗体的组合物。该抗体可以是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。在某些优选的实施方式中，本发明抗-EphA2抗体为MEDI-528。

已显示IL-9可能是哮喘的关键介导因子并且可能参与其它呼吸紊乱，包括慢性阻塞性肺病(COPD)和囊性纤维化病。本部分中抗-IL-9抗体可用于预防或治疗哮喘。

可如2004年4月12日提交并于2005年1月6日公开为美国专利公开号2005/0002934A1的美国专利申请号10/823,253；2004年4月12日提交的美国专利申请号10/823,810；2002年4月12号提交的临时申请号60/371,728和60,371,683；以及2002年4月12号提交的临时申请号60/561,845所述，制备、配制、给药、治疗或预防性使用本章节的抗-IL-9抗体，将其全文纳入本文作为参考。

5.3.11免疫特异性结合HMG1的抗体

本发明制剂可包含免疫学特异性结合HMG1的抗体及包含该抗体的组合物。该抗体可以是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。

早期促炎细胞因子(如TNF、IL-1等)介导炎症并诱导高迁移率族蛋白1(HMG1)(也称为HMG-1、HMG1和HMGB1)的晚期释放，HMG1于血清中累积，介导晚期致死并进一步进一步诱导早期促炎细胞因子。

也已证明在需要分子乙酰化的过程中，受刺激的巨噬细胞或单核细胞主动分泌HMG1，从而使其从细胞核移位至溶酶体中并导致HMG1以乙酰化形式分泌。参见PCT/IB2003/005718。因此，从坏死细胞中被动释放的HMG1和炎症细胞主动分泌的HMG1在分子上是不同的。

另外，HMG1被认为是一个参与了内毒素血症中延迟致死的细胞因子介质。参见例如美国专利6,468,533和6,448,223。更具体说，已证实细菌内毒素(脂多糖(LPS))激活单核细胞/巨噬细胞使其释放HMG1作为对激活的晚期响应，并导致具有毒性的血清HMG1水平升高。甚至当早期细胞因子相应后延迟给予抗体，HMG1抗体仍然可以阻止内毒素致死效应。与其它促炎细胞因子类似，HMG1是一个有效的单核细胞活化剂。气管内应用HMG1引起急性肺损伤，抗-HMG1抗体则保护性对抗内毒素诱导的肺水肿。此外，在败血症或出血行休克的危重病人中，血清HMG1水平升高，并且在未幸存者中的水平显著高于幸存者。

可如2005年10月21日提交的美国专利公开号2006-0099207A1，将其全文纳入本文作为参考。S6、S16和G4三个克隆保藏于美国典藏物保藏中心(10801大学大道，弗吉尼亚州马纳萨斯20110-2209)并被指定ATCC保藏号PTA-6143(2004年8月4日保藏)、PTA-6259(2004年10月19日保藏)和PTA-6258(2004年10月19日保藏)(本文中也分别写作“S6”、“S16”和“G4”)，如2005年10月21日提交的美国专利公开号2006-0099207所述，将其全文纳入本文作参考。

5.3.12免疫特异性结合ALK的抗体

本发明制剂含有免疫学特异性结合ALK的分离抗体及包含该抗体的组合物。该抗体可以是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。

抗ALK单克隆抗体与产生ALK单克隆抗体8B10、16G2-3和9C10-5(保藏于美国典藏物保藏中心(10801大学大道，弗吉尼亚州马纳萨斯20110-2209)并被分别指定ATCC保藏号)，如06-14-2001提交并于2002年3月21日公开为美国专利公开号20020034768的美国专利申请号09/880,097所述，将其全文纳入本文作参考。

多效生长因子(Pleiotrophin(PTN))是一个136个氨基酸的分泌型肝素-结合细胞因子，它具有包括血管新生作用等多种功能。已证明PTN能够特异性结合于受体酪氨酸激酶、间变性淋巴瘤激酶(ALK)，这种结合导致受体的自磷酸化，并继发磷酸化数个信号转导分子，如IRS-1、PLC-γ、PI3激酶和Shc，激活细胞存活信号转到通路。参见PCT专利申请公开号WO 01/96364。因此，调节ALK-介导的信号转导通路的试剂和治疗方法可影响一种或多种ALK-调节的功能，包括例如血管新生。ALK参与多种疾病阶段，包括癌症及与不良或过度血管新生相关的疾病。此外，ALK以所需形式参与某些过程，如伤口愈合。ALK和/或PTN在多种肿瘤中常以高水平表达。因此，下调ALK和/或PTN功能的试剂可能直接影响肿瘤细胞从而影响肿瘤、间接作用于肿瘤募集的血管新生过程、或直接和间接效应的组合。

5.3.13免疫特异性结合CD20的抗体

本发明制剂含有免疫学特异性结合CD20的分离抗体及包含该抗体的组合物。该抗体可以是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。

CD20仅表达于B淋巴细胞中(斯塔森科(Stashenko)等(1980)J Immunol 125：1678-1685；特德(Tedder)等，1988a)。CD20形成在B淋巴细胞中具有重要细胞周期进展和信号转导调节功能的同源-或异源-四聚体复合物(特德(Tedder)和英格尔(Engel)，1994)。另外，CD20可能作为Ca⁺⁺通透性阳离子通道的功能组分调节跨膜Ca⁺⁺电导(布比恩(Bubien)等，J Cell Biol121：1121-1132；神崎(Kanzaki)等(1997a)J Biol Chem 272：14733-14739；神崎(Kanzaki)等(1997b)J Biol Chem 272：4964-4969；神崎(Kanzaki)等(1995)J Biol Chem 270：13099-13104)。抗CD20抗体能有效治疗非霍奇金淋巴瘤(迈克劳林(McLaughlin)等(1998)Oncology12：1763-1769；昂斯特(Onrust)等(1989)J Biol Chem 264：15323-15327；维纳(Weiner)(1999)Semin Oncol 26：43-51)。

参见2003年9月30日提交并于2004年7月15日公开为美国20040137566的美国专利申请号10/433,287，将其全文纳入本文作参考。

5.3.14免疫特异性结合CD22的抗体

本发明制剂含有免疫学特异性结合CD22的分离抗体及包含该抗体的组合物。该抗体可以是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。

抗-CD22抗体如美国专利号5,484,892、6,183,744、6,187,287、6,254,868、6,306,393及塔斯加诺(Tuscano)等，Blood 94(4)：1382-92(1999)所述(均全文纳入本文作参考)。如瑞纳(Renner)等，Leukemia 11(增刊2)S5509(1997)综述了使用包括抗CD-22单克隆抗体在内的单克隆抗体治疗非霍奇金淋巴瘤。

人源化CD22抗体被描述用于治疗自身免疫病(参见，特德(Tedder)的美国专利申请公开US2003/0202975)，并用于治疗B细胞恶变，如淋巴瘤和白血病(参见，塔斯加诺(Tuscano)美国专利申请公开号U.S.2004/0001828)。靶向CD22特异性表位的人源化CD22抗体被描述用在免疫偶联物中用于癌症治疗(参见里昂(Leung)的美国专利5,789,554和6,187,287)。

本发明示范性的VH和VK抗体区域保藏于保藏于美国典藏物保藏中心(ATCC)。具体说，指定为RHOv2的编码本发明人源化抗-CD22VH序列的质粒于2006年2月9日保藏为ATCC保藏号PTA-7372。指定为RHOv2ACD的编码本发明人源化抗-CD22VH序列的质粒于2006年2月9日保藏为ATCC保藏号PTA-7373。编码本发明人源化抗-CD22VK序列的质粒RKA于2006年2月9日保藏为ATCC保藏号PTA-7370。编码本发明人源化抗-CD22VK序列的质粒RKC于2006年2月9日保藏为ATCC保藏号PTA-7371。

参见2006年3月6日提交的美国临时申请号TBA，律师备案号BC320P1，将其全文纳入本文作参考。

5.3.15免疫特异性结合壳多糖酶的抗体

本发明制剂含有免疫学特异性结合壳多糖酶的分离抗体及包含该抗体的组合物。该抗体可以是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。

已有描述称，在小鼠RA模型上阻断壳多糖酶/壳多糖酶样蛋白时，将保护体内骨和软骨并减轻体重减少。这些结果支持壳多糖酶/壳多糖酶样蛋白在慢性感染性疾病中的作用，尤其是壳多糖酶/壳多糖酶样蛋白质在包括骨代谢和结缔组织疾病和失调的OCL-相关疾病中的作用。而且，这些结果验证了人壳多糖酶/壳多糖酶样蛋白作为预防和治疗OCL-相关疾病的有效治疗靶点。

参见2002年7月23日提交并于2003年3月13日公开为US 20030049261的美国申请号10/202,436，将其全文纳入本文作参考。

5.3.16免疫特异性结合干扰素α的抗体

本发明制剂含有免疫学特异性结合干扰素α的分离抗体及包含该抗体的组合物。该抗体可以是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。

本发明提供了用于治疗对象中干扰素α介导的疾病或失调的方法，包括给予该对象本发明抗-IFN α抗体，以治疗对象中干扰素α介导的疾病。可被治疗的疾病例子包括自身免疫病(如系统性红斑狼疮、多发性硬化、胰岛素依赖性糖尿病、炎性肠病、牛皮癣，自身免疫性甲状腺炎、类风湿性关节炎和肾小球肾炎)、移植排斥和移植物抗宿主病。

2004年11月10日提交的美国序列号11/009,410也描述了抗-干扰素α单克隆抗体，将其全文纳入本文作参考。

5.3.17.免疫特异性结合干扰素α受体的抗体

本发明制剂含有免疫学特异性结合干扰素α受体的分离抗体及包含该抗体的组合物。该抗体可以是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。

本发明也提供了在表达干扰素α受体1的细胞上抑制I型干扰素生物学活性的方法，包括将细胞与本发明抗体接触以抑制I型干扰素生物学活性。本发明也提供了在需要治疗的对象中治疗I型干扰素介导的疾病或失调的方法，包括给予该对象本发明抗体或其抗原结合部分，以治疗该对象的I型干扰素介导的疾病。I型干扰素介导的疾病可为干扰素α介导的疾病。

利用本发明方法可治疗的疾病或失调的例子包括系统性红斑狼疮、胰岛素依赖性糖尿病、炎性肠病、多发性硬化、牛皮癣、自身免疫性甲状腺炎、类风湿性关节炎、肾小球肾炎、HIV感染、AIDS、移植排斥和移植物抗宿主病。

2005年6月20日提交并于2006年2月9日公开的美国专利公开号2006-0029601A1描述了抗-干扰素受体的单克隆抗体，将其全文纳入本文作参考。

5.3.18具有治疗作用的抗体

本发明制剂包含具有治疗作用的抗体，包含但不局限于表5列举的抗体。

表5.本发明有关的治疗性抗体

5.3.19可用于治疗炎性疾病或自身免疫病的抗体

本发明制剂还包括本领域所知的用于治疗和预防自身免疫病或炎性疾病的任一抗体。依照本发明制造的用于治疗或预防炎性疾病的抗体的非限定性例子见表6A，用于治疗或预防自身免疫疾病的抗体的非限定性例子见表6B。

表6A：按照本发明用于治疗炎性疾病和自身免疫病的抗体

抗体名称	靶抗原	产品类型	同种型	赞助商	适应症
						5G1.1	补体(C5)	人源化	IgG	阿莱克思制药公司(Alexion Pharm Inc)	类风湿性关节炎
5G1.1	补体(C5)	人源化	IgG	阿莱克思制药公司	SLE
						5G1.1	补体(C5)	人源化	IgG	阿莱克思制药公司	肾炎
5G1.1-SC	补体(C5)	人源化	ScFv	阿莱克思制药公司	心肺旁路
						5G1.1-SC	补体(C5)	人源化	ScFv	阿莱克思制药公司	心肌梗塞
5G1.1-SC	补体(C5)	人源化	ScFv	阿莱克思制药公司	血管成形术
						ABX-CBL	CBL	人		阿布基尼克斯公司	GvHD
ABX-CBL	CD147	鼠	IgG	阿布基尼克斯公司	同种异体移植物排斥
						ABX-IL8	IL-8	人	IgG2	阿布基尼克斯公司	牛皮癣
Antegren	VLA-4	人源化	IgG	雅典娜/爱兰公司(Athena/Elan)	多发性硬化
						抗-CD11a	CD11a	人源化	IgG1	基因泰克公司/邹马公司	牛皮癣
抗-CD18	CD18	人源化	Fab’2	基因泰克公司	心肌梗塞
						抗-LFA1	CD18	鼠	Fab’2	巴斯德-梅林/因谬泰克公司(Pasteur-Merieux/Immunotech)	同种异体移植物排斥
Antova	CD40L	人源化	IgG	碧欧基公司(Biogen)	同种异体移植物排斥
						Antova	CD40L	人源化	IgG	碧欧基公司	SLE
BTI-322	CD2	大鼠	IgG	麦迪谬公司	GvHD，牛皮癣
						CDP571	TNF-α	人源化	IgG4	细胞技术公司(Celltech)	克罗恩病
CDP571	TNF-α	人源化	IgG4	Celltech	类风湿性关节炎
						CDP850	E-选择素	人源化		细胞技术公司	牛皮癣
Corsevin M	因子VII	嵌合		森托克公司(Centocor)	抗凝
						D2E7	TNF-α	人		CAT/BASF	类风湿性关节炎
Hu23F2G	CD11/18	人源化		ICOS制药公司(ICOS Pharm Inc)	多发性硬化
						Hu23F2G	CD11/18	人源化	IgG	ICOS制药公司	中风
IC14	CD14			ICOS制药公司	中毒性休克
						ICM3	ICAM-3	人源化		ICOS制药公司	牛皮癣
IDEC-114	CD80	灵长源		IDEC制药公司/三菱公司(IDECPharm/Mitsubishi)	牛皮癣
						IDEC-131	CD40L	人源化		IDEC制药公司/卫材公司(IDEC Pharm/Eisai)	SLE
IDEC-131	CD40L	人源化		IDEC制药公司/卫材公司	多发性硬化
						IDEC-151	CD4	灵长源	IgG1	IDEC制药公司/葛兰素史克(IDECPharm/GlaxoSmithKlirne)	类风湿性关节炎
IDEC-152	CD23	灵长源		IDEC制药公司	哮喘/过敏

抗体名称	靶抗原	产品类型	同种型	赞助商	适应症
						英夫利昔单抗	TNF-α	嵌合	IgG1	森托克公司	类风湿性关节炎
英夫利昔单抗	TNF-α	嵌合	IgG1	森托克公司	克罗恩病
						LDP-01	β2-整联蛋白	人源化	IgG	千年公司(留科赛特公司(LeukoSite Inc.))	中风
LDP-01	β2-整联蛋白	人源化	IgG	千年公司(留科赛特公司)	同种异体移植物排斥
						LDP-02	α4β7	人源化		千年公司(留科赛特公司)	溃疡性结肠炎
MAK-195F	TNF α	鼠	Fab’2	诺尔制药(KnollPharm)，BASF	中毒性休克
						MDX-33	CD64(FcR)	人		麦达来克斯/森替昂公司(Medarex/Centeon)	自身免疫血液系统紊乱
MDX-CD4	CD4	人	IgG	麦达来克斯/卫林/基麦公司(Genmab)	类风湿性关节炎
						MEDI-507	CD2	人源化		麦迪谬公司	牛皮癣
MEDI-507	CD2	人源化		麦迪谬公司	GvHD
						OKT4A	CD4	人源化	IgG	奥索生物技术公司(Ortho Biotech)	同种异体移植物排斥
OrthoCloneOKT4A	CD4	人源化	IgG	奥索生物技术公司	自身免疫病
						Orthoclone/抗-CD3OKT3	CD3	鼠	mIgG2a	奥索生物技术公司	同种异体移植物排斥
RepPro/阿昔单抗(Abciximab)	gpIIbIIIa	嵌合	Fab	森托克公司/礼来公司(Lilly)	冠状动脉成形并发症
						rhuMab-E25	IgE	人源化	IgG1	基因泰克/诺华(Novartis)/泰诺克斯生物系统公司(TanoxBiosystems)	哮喘/过敏
SB-240563	IL5	人源化		葛兰素史克	哮喘/过敏
						SB-240683	IL-4	人源化		葛兰素史克	哮喘/过敏
SCH55700	IL-5	人源化		细胞技术公司/施林公司(Schering)	哮喘/过敏
						Simulect	CD25	嵌合	IgG1	诺华制药(NovartisPharm)	同种异体移植物排斥
SMARTa-CD3	CD3	人源化		蛋白质设计实验室	自身免疫病
						SMARTa-CD3	CD3	人源化		蛋白质设计实验室	同种异体移植物排斥
SMARTa-CD3	CD3	人源化	IgG	蛋白质设计实验室	牛皮癣
						Zenapax	CD25	人源化	IgG1	蛋白质设计实验室/霍夫曼-罗氏公司(Hoffman-La Roche)	同种异体移植物排斥

表6B：根据本发明用于治疗自身免疫病的抗体

抗体	适应症	靶点抗原
			ABX-RB2		T细胞、B细胞和NK细胞上CBL抗原的抗体来自Xeno小鼠的完全人抗体
5c8(抗CD-40配体抗体)	1999年10月二期临床试验因“不良事件”中止	CD-40
			IDEC 131	系统性红斑狼疮(SLE)	抗CD40人源化
IDEC 151	类风湿性关节炎	灵长源；抗-CD4
			IDEC 152	哮喘	灵长源；抗-CD23
IDEC 114	牛皮癣	灵长源；抗-CD80
			MEDI-507	类风湿性关节炎；多发性硬化克罗恩病牛皮癣	抗-CD2
LDP-02(抗-b7mAb)	炎性肠病克罗恩病溃疡性结肠炎	白血细胞(白细胞)上a4b7整联蛋白受体
			SMART抗-γ干扰素抗体	自身免疫紊乱	抗-γ干扰素
弗特普汀(Verteportin)	类风湿性关节炎
			MDX-33	自身免疫反应引起的血液紊乱特发性血小板减少性紫癜(ITP)自身免疫性溶血性	抗FcRI受体单克隆抗体
MDX-CD4	治疗类风湿性关节炎和其它自身免疫病	CD4受体分子的单克隆抗体
			VX-497	自身免疫紊乱多发性硬化类风湿性关节炎炎性肠病狼疮牛皮癣	次黄嘌呤磷酸脱氢酶抑制剂(制备用于生产淋巴细胞增殖所需的核苷酸的RNA和DNA所需的酶)
VX-740	类风湿性关节炎	ICE白介素-1β抑制剂(控制引起侵略性免疫应答的转化酶)
			VX-745	免疫应答起始和炎症进展的特异性化学信号转导	P38MAP激酶、有丝分裂源活化的蛋白激酶抑制剂
Enbrel(依那西普)		靶向TNF(肿瘤坏死因子)
			IL-8		抗IL-8(白介素8)完全人单克隆抗体
Apogen MP4		重组抗原选择性破坏疾病相关T-细胞、诱导凋亡通过程序性细胞死亡清除T细胞不再攻击身体自身细胞特定apogen靶向特定T细胞

5.4产生抗体的方法

可采用本领域合成抗体的任一已知方法生产本发明使用的抗体，具体说，通过化学合成或优选通过重组表达技术生产。

可通过本领域已知数种技术制备单克隆抗体，包括使用杂交瘤、重组和噬菌体展示技术或其组合。例如单克隆抗体可利用本领域熟知的杂交瘤技术进行生产，如哈洛(Harlow)等，Antibodies：A Laboratory Manual(抗体：实验室手册)，(冷泉港实验室出版社，第二版，1988年)；汉马林(Hammerling)等，Monoclonal Antibodies and T Cell Hybridomas(单克隆抗体和T-细胞杂交瘤)563-681(艾尔思威尔公司(Elsevier)，纽约，1981)(将所述参考文献全文纳入本文)。本文所用术语“单克隆抗体”并不限于通过杂交瘤技术生产的抗体。术语“单克隆抗体”指由单个克隆，包括任何真核、原核或噬菌体克隆产生的抗体，但不限制生产它的方法。

利用杂交瘤技术生产和筛选特异性抗体的方法为常规方法并为本领域所熟知。简要说，利用所述抗原免疫小鼠(全长蛋白或其结构域，如胞外或配体结合结构域)，一旦检测到免疫应答，如在小鼠血清里检测到特定抗原的特异性抗体时，采集小鼠脾脏并分离脾细胞。然后利用本领域熟知方法将脾细胞与任何合适的骨髓瘤细胞，如购自ATCC的源于SP20细胞系的细胞融合。通过有限稀释选择和克隆杂交瘤。利用本领域熟知方法选择杂交瘤克隆中能够分泌结合本发明多肽的抗体的细胞。利用阳性杂交瘤克隆免疫小鼠，从而产生通常含有高水平抗体的腹水。

因此，可通过培养分泌本发明抗体的杂交瘤细胞产生单克隆抗体，其中，优选通过将分离自抗原免疫小鼠的脾细胞与杂交瘤细胞融合、然后对源自分泌能结合抗原的杂交瘤克隆融合物产生的杂交瘤进行筛选，从而产生杂交瘤。

可通过本领域技术人员所熟知的任一方法产生本发明使用的抗体片段。例如利用木瓜蛋白酶(产生Fab片段)或胃蛋白酶(产生F(ab’)2片段)对免疫球蛋白分子进行蛋白酶切割产生本发明中Fab和F(ab’)2片段。F(ab’)2片段包含可变区、轻链恒定区和重链CH1结构域。此外，本发明抗体还可通过本领域熟知的数种噬菌体展示技术产生。

在噬菌体展示技术中，功能抗体结构域展示于携带其编码多核苷酸序列的噬菌体颗粒表面。具体说，从动物cDNA文库(如人或鼠淋巴组织的cDNA文库)中扩增编码VH和VL结构域的DNA序列。利用PCR将编码VH和VL结构域的DNA与scFV接头重组并克隆入噬菌粒载体(如p CANTAB 6或pComb 3HSS)。将载体电融合入大肠杆菌(E.coli)并利用辅助噬菌体感染大肠杆菌。这些方法中所用噬菌体常为丝状噬菌体，包括fd和M13，并且常将VH和VL结构域与噬菌体基因III或基因VIII重组融合。可利用抗原选择或者鉴别表达结合感兴趣表位的抗原结合结构域的噬菌体，如使用标记抗原，或结合或被捕获于固体表面或珠子的抗原。可用于产生本发明抗体的噬菌体展示方法的例子包括布林克曼(Brinkman)等，1995，J.Immunol.Methods 182：41-50；埃姆斯(Ames)等，1995，Electroporate184：177；科特伯洛夫(Kettleborough)等，1994，Eur.J.Immunol.24：952-958；伯斯卡(Persic)等，1997，Gene 187：9；伯顿(Burton)等，1994，Advances in Immunology 57：191-280；国际申请号PCT/GB91/01134；国际公开号WO 90/02809、WO 91/10737、WO 92/01047、WO92/18619、WO 93/11236、WO 95/15982、WO 95/20401和WO97/13844；和美国专利号5,698,426、5,223,409、5,403,484、5,580,717、5,427,908、5,750,753、5,821,047、5,571,698、5,427,908、5,516,637、5,780,225、5,658,727、5,733,743和5,969,108所公开的方法；将其全文纳入本文作参考。

可利用抗原结合活性来筛选噬菌体。如上述参考文献所述，在噬菌体选择后，可分离噬菌体的抗体编码区域并用于产生全抗体，包括人抗体、或任何所需抗原结合片段，并如下述在任何所需宿主中表达，包括哺乳动物细胞、昆虫细胞、植物细胞、酵母和细菌。也可使用本领域熟知的重组方法产生Fab、Fab’和F(ab’)2片段的方法，如国际公开号WO92/22324；Mullinax等，1992，BioTechniques 12：864；Sawai等，1995，AJRI 34：26；和Better等，1988，Science 240：1041(将所述文献全文纳入本文作参考)所揭示的方法。

使用包括VH或VL核苷酸序列、限制性位点和保护限制性位点的侧翼序列的PCR引物扩增scFv克隆中的VH或VL序列。利用本领域熟练技术人员所熟知的克隆技术，可将PCR扩增的VH结构域克隆入表达VH恒定区的载体，如人γ4恒定区，并且将PCR扩增的VL结构域克隆入表达VL恒定区的载体，如人κ或λ恒定区。优选，表达VH或VL结构域的载体包含EF-1α启动子、分泌信号、可变区克隆位点、恒定区和选择标记如新霉素。也可将VH和VL结构域克隆入表达必要恒定区的载体。利用本领域熟练技术人员所熟知的克隆技术，将重链转换载体和轻链转换载体共转染入细胞以产生表达全长抗体的稳定或瞬转细胞系。

在包括在人体内使用抗体和体外检测实验的用途中，优选使用人的或嵌合抗体。在对人个体的治疗中，尤其期望使用完全人抗体。使用包括噬菌体展示技术等上述本领域熟知的数种方法，利用源于人免疫球蛋白序列的抗体库来产生人抗体。参见美国专利号4,444,887和4,716,111；和国际公开号WO 98/46645、WO 98/50433、WO 98/24893、WO 98/16654、WO 96/34096、WO 96/33735和WO 91/10741；将其全文纳入本文作参考。

也可利用转基因小鼠产生人抗体，转基因小鼠不能表达功能性内源免疫球蛋白但可表达人免疫球蛋白基因。例如可通过随机或同源重组将人重链和轻链免疫球蛋白基因复合物导入小鼠胚胎干细胞。或者，除了人重链和轻链基因外，将人可变区、恒定区和多变区导入小鼠胚胎干细胞。通过同源重组将人免疫球蛋白点引入分别或同时赋予小鼠重链和轻链免疫球蛋白基因非功能性。具体说，同源删除JH区防止内源性抗体产生。扩增修饰的胚胎干细胞并将其显微注射进入胚泡以产生嵌合小鼠。繁殖嵌合小鼠产生表达人抗体的纯合子后代。用选择的抗原，如本发明多肽的全部或部分，使用一般方法免疫转基因小鼠。利用通常的杂交瘤技术可从免疫的转基因小鼠获取直接抗抗原的单克隆抗体。转基因小鼠携带的人免疫球蛋白转基因在B细胞分化时进行重排，随后进行类型转换和体细胞突变。因此，使用此技术，可产生治疗有用的IgG、IgA、IgM和IgE抗体。产生人抗体的技术综述，可参见Lonberg和Huszar(1995，Int.Rev.Immunol.13：65-93)。关于产生人抗体和人单克隆抗体的详细讨论，以及产生此类抗体的实验方法，参见例如国际公开号WO 98/24893、WO96/34096和WO 96/33735；以及美国专利号5,413,923、5,625,126、5,633,425、5,569,825、5,661,016、5,545,806、5,814,318和5,939,598，将其全文纳入本文作参考。此外，如阿布基尼克斯公司(弗里蒙特，加州)和麦达来克斯公司(普林斯顿，纽约)可使用上述类似方法提供直接抗所选抗原的人抗体。

嵌合抗体是一个抗体不同部分源自不同免疫球蛋白分子的分子，如具有可变区的抗体源于一个非人抗体和一个人免疫球蛋白恒定区。产生嵌合抗体的方法为本领域所熟知。参见例如莫里森(Morrison)，1985，Science 229：1202；欧(Oi)等，1986，BioTechniques 4：214；吉利斯(Gillies)等，1989，J.Immunol.Methods 125：191-202；和美国专利号6,311,415、5,807,715、4,816,567和4,816,397，将其全文纳入本文作参考。包含一个或多个源于非人种属的CDR和源于人免疫球蛋白分子的框架区的嵌合抗体可利用本领域熟知数种技术产生，这些技术包括(例如)CDR-嫁接(EP 239,400；国际公开号WO 91/09967；和美国专利号5,225,539，5,530,101和5,585,089)、镶饰或重塑(EP 592,106；EP 519,596；帕德兰(Padlan)，1991，Molecular Immunology 28(4/5)：489-498；斯图尼卡(Studnicka)等，1994，Proteinengineering 7：805；和罗古斯卡(Roguska)等，1994，PNAS 91：969)，链改组(美国专利号5,565,332)。

通常，框架区的框架残基被来自CDR供体抗体的相应残基取代以改变(优选提高)抗原结合。框架取代可通过本领域熟知方法进行鉴定，如通过对CDR和框架残基相互作用进行建模以鉴定抗原结合的重要残基，并且通过序列比较鉴定特定位置的不寻常框架残基(参见例如美国专利号5,585,089；和瑞奇曼(Riechmann)等，1988，Nature 332：323，将其全文纳入本文作参考)。

人源化抗体是能够结合预定抗原，并且包含基本具有人免疫球蛋白氨基酸序列的框架区和基本具有非人免疫球蛋白氨基酸序列的CDR的抗体或变体或其片段。人源化抗体基本包含所有至少一个、通常两个可变结构域，其中全部或几乎全部的CDR区对应非人免疫球蛋白(即供体抗体)的部分，并且全部或几乎全部的框架区为人免疫球蛋白的共有序列。优选地，人源化抗体也至少包含免疫球蛋白恒定区(Fc)的一部分，通常为人免疫球蛋白的一部分。通常，抗体包含轻链以及至少重链的可变区。抗体也可包含重链的CH1、绞链区、CH2、CH3和CH4区。人源化抗体可选自任一免疫球蛋白类型，包括IgM、IgG、IgD、IgA和IgE，和任一同种型，包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。通常，恒定结构域是一个补体结合性恒定结构域，其中期望人源化抗体具有细胞毒活性，一般类型为IgG1。当不需要细胞毒活性时，恒定结构域可为IgG2类型。人源化抗体可包含来自一种以上类型或同种型的序列，并且本领域一般技术人员能够选择特定恒定结构域以优化所需效应物功能。人源化抗体的框架区和CDR区不一定与亲本序列精确对应，如供体CDR或共有框架区可通过取代、插入或删除至少一个残基进行诱变，以使该位点CDR或框架残基不对应共有或引入抗体。然而，此类突变并不广泛存在。通常，至少75％，更常为90％，更优选大于95％的人源化抗体残基与亲本框架区(FR)的序列和CDR序列对应。可利用数种本领域熟知技术产生人源化抗体，包括但不限于：CDR-嫁接(欧洲专利号EP 239,400；国家公开号WO 91/09967；和美国专利号5,225,539、5,530,101和5,585,089)、镶面或表面重塑(欧洲专利号EP 592,106和EP 519,596；帕德兰(Padlan)，1991，Molecular Immunology 28(4/5)：489-498；斯图尼卡(Studnicka)等，1994，Protein Engineering 7(6)：805-814；和罗古斯卡(Roguska)等，1994，PNAS 91：969-973)、链改组(美国专利号5,565,332)以及如美国专利号6,407,213、5,766,886、5,585,089，国际公开号WO 9317105，谭(Tan)等，2002，J.Immunol.169：1119-25，卡尔德斯(Caldas)等，2000，ProteinEng.13：353-60，莫里亚(Morea)等，2000，Methods 20：267-79，巴卡(Baca)等，1997，J.Biol.Chem.272：10678-84，罗古斯卡(Roguska)等，1996，Protein Eng.9：895-904，考图(Couto)等，1995，Cancer Res.55(23Supp)：5973s-5977s，考图(Couto)等，1995，Cancer Res.55：1717-22，桑德湖(Sandhu)，1994，Gene 150：409-10，彼得森(Pedersen)等，1994，J.Mol. Biol.235：959-73，Jones等，1986，Nature 321：522-525，瑞奇曼(Riechmann)等，1988，Nature 332：323，和普莱斯他(Presta)，1992，Curr.Op.Struct.Biol.2：593-596。通常，框架区的框架残基被来自CDR供体抗体的相应残基取代以改变(优选提高)抗原结合。框架取代可通过本领域熟知方法进行鉴定，如通过对CDR和框架残基相互作用进行建模以鉴定抗原结合的重要残基，并且通过序列比较鉴定特定位置的不寻常框架残基(参见例如奎恩(Queen)等，美国专利号5,585,089；和瑞奇曼(Riechmann)等，1988，Nature 332：323，将其全文纳入作为本文作参考)。

另外，进而可利用本发明抗体通过本领域熟练技术人员所熟知的技术产生抗-独特型抗体(参见例如格林斯潘(Greenspan)和伯纳(Bona)，1989，FASEB J. 7：437-444；和尼斯诺夫(Nissinoff)，1991，J. Immunol. 147：2429-2438)。本发明提供使用包含编码本发明抗体或其片段的核苷酸序列的多核苷酸的方法。

5.4.1抗体的重组表达

重组表达本发明所用抗体、衍生物、类似物或其片段(如本发明抗体的重链或轻链或其部分或本发明单链抗体)，需要构建含有编码抗体的多核苷酸的表达载体。一旦获得编码本发明抗体分子或抗体的重链或轻链或其部分(优选，但不一定包含可变结构域的重链或轻链)后，可利用本领域熟知的重组DNA技术产生用于产生抗体分子的载体。因此，本文描述了通过表达含有抗体编码核苷酸序列的多核苷酸制备蛋白的方法。本领域熟练技术人员所熟知的方法可用于构建含有抗体编码序列以及合适的转录和翻译控制信号的表达载体。这些方法包括(例如)体外重组DNA技术、合成技术和体内基因重组。因此，本发明提供了含有编码本发明抗体分子、抗体重链或轻链、抗体重链或轻链可变区及其部分、或重链或轻链CDR的操作性连接于启动子的核苷酸序列的复制载体。所述载体也可包含编码抗体分子恒定区的核苷酸序列(参见例如国际公开号WO 86/05807和WO 89/01036；和美国专利号5,122,464)，并且所述抗体的可变结构域可被克隆入此类载体用于表达整个重链、整个轻链或整个重链和轻链。

利用常规技术将表达载体转入宿主细胞，并用常规技术培养转染细胞以产生本发明抗体。因此，本发明含有编码本发明抗体分子及其片段、抗体重链或轻链及其部分、或本发明单链抗体的操作性连接于异源启动子的核苷酸序列的宿主细胞。在用于表达双链抗体的实施方式中，可在宿主细胞中共同表达编码重链和轻链的载体，以表达整个免疫球蛋白分子，如下详述。

可使用数种宿主表达载体系统表达本发明的抗体分子(参见例如美国专利号5,807,715)。此类宿主表达系统代表可产生感兴趣编码序列然后纯化的载体，但也代表利用合适核苷酸编码序列转化或转染时可原位表达本发明抗体分子的细胞。这些细胞包括但不限于微生物，如用含有抗体编码序列的重组噬菌体DNA、质粒DNA或粘粒DNA表达载体转化的细菌(如大肠杆菌和枯草芽孢杆菌(B.subtilis))；用含有抗体编码序列的重组酵母表达载体转化的酵母(如毕赤酿酒酵母(Saccharomyces Pichia))；用含有抗体编码序列的重组病毒表达载体(如杆状病毒)感染的昆虫细胞系统；用含有抗体编码序列的重组病毒表达载体(如花椰菜花叶病毒，CaMV；烟草花叶病毒，TMV)感染的或重组质粒表达载体(如Ti质粒)转染的植物细胞系统；或含有包含衍生自哺乳动物基因组的启动子(如金属硫蛋白启动子)或哺乳动物病毒启动子(如腺病毒晚期启动子、牛痘病毒7.5K启动子)的重组表达构建物的哺乳动物细胞系统(如COS、CHO、BHK、293、NS0和3T3细胞)。优选采用细菌细胞如大肠杆菌(Escherichia coli)，更优选采用真核细胞(尤其是用于表达整个重组抗体分子时)，以表达重组抗体分子。例如哺乳动物细胞，如中国仓鼠卵巢细胞(CHO)与衍生自人巨细胞病毒的主要中间早期基因启动子元件联用是一个有效的抗体表达系统(弗沁(Foecking)等，1986，Gene45：101；和考科特(Cockett)等，1990，BioTechnology 8：2)。在一个具体实施方式中，表达编码免疫特异性结合或拮抗性抗体及其片段受到组成型启动子、诱导型启动子或组织特异性启动子的调节。

在细菌系统中，根据表达抗体分子所使用的方法，可方便地选择数种表达载体。例如需要产生大量的此类蛋白用于产生所述抗体分子的药物组合物时，可能需要易于纯化的指导高水平融合蛋白产物表达的载体。此类载体包括但不限于：大肠杆菌表达载体pUR278(莱斯(Ruther)等，1983，EMBO 12：1791)，其中抗体编码序列可单独与载体中的lacZ编码区连接以产生融合蛋白；pIN载体(伊诺伊(Inouye)和伊诺伊(Inouye)，1985，Nucleic Acids Res.13：3101-3109；凡科(Van Heeke)和斯图斯特(Schuster)，1989J.Biol.Chem.24：5503-5509)；等等。也可使用pGEX载体表达外源多肽和谷胱甘肽5-转移酶(GST)形成的融合蛋白。一般来说，该融合蛋白可溶，并可简单地通过吸附并结合于基质谷胱甘肽-琼脂糖珠，然后在游离谷胱甘肽存在的条件下洗脱，从而由裂解细胞中纯化得到。设计pGEX载体包含凝血酶或Xa因子蛋白酶切割位点，因此克隆的靶点基因产物可从GST部分释放。

在昆虫系统中，使用苜蓿尺蠖核型多角体病毒(AcNPV)作为载体表达外源基因。用草地贪夜蛾细胞培养所述病毒。抗体编码序列可单独被克隆到病毒的非必需区(例如多角体蛋白基因)并置于AcNPV启动子(例如多角体蛋白启动子)的控制下。

在哺乳宿主细胞中，可使用数种基于病毒的表达系统。当使用腺病毒作为表达载体时，感兴趣的抗体编码序列可连接于腺病毒转录/翻译控制复合物，如晚期启动子和三重引导序列。通过体外或体内重组将该嵌合基因插入腺病毒基因组中。插入病毒基因组的非必需区域(如E1或E3区域)将产生能够存活并能在感染宿主中表达抗体分子的重组病毒(如参见洛根(Logan)和申克(Shenk)，1984，PNAS 81：355-359)。有效翻译插入抗体编码序列需要特异性起始信号。这些信号包含ATG起始密码子和毗邻序列。而且，起始密码子必须与所需翻译序列阅读框同相，以保证整个插入物的翻译。这些外源性控制信号和起始密码子可有数种天然和合成来源。可通过包含合适的转录增强元件、转录终止子等提高表达效率。(参见例如比特纳(Bittner)等，1987，Methods in Enzymol.153：516-544)。

此外，选择以所需具体形式调节插入序列的表达、或修饰和加工基因产物的宿主细胞株。此类蛋白产物的修饰(如糖基化)和加工(如切割)可能对蛋白功能很重要。不同的宿主细胞具有特有和特异的机制对蛋白和基因产物的翻译后加工和修饰。可选择合适的细胞系或宿主系统以保证外源蛋白的正确修饰和加工。为此，选择拥有可正确加工初步转录物、糖基化和磷酸化基因产物的细胞机器的真核宿主细胞。此类哺乳动物宿主细胞包括但不限于CHO、VERO、BHK、HeLa、COS、MDCK、293、3T3、W138、BT483、Hs578T、HTB2、BT2O、NS1、T47D、NS0(一种不内源性产生任何免疫球蛋白链的鼠骨髓瘤细胞系)、CRL7O3O和HsS78BsT细胞。

可在本领域熟练技术人员熟知的用于产生的抗体的细胞系中产生包含至少一个零级(zero-order)硫醚的抗体。已发现在黑色素瘤细胞中产生的本发明抗体具有优点。在某些实施方式中，可在黑色素瘤细胞中重组产生本发明抗体。在一些实施方式中，不可在CHO细胞中重组产生本发明抗体。在其它实施方式中，不可在NS0细胞系中重组产生本发明抗体。

对于长期高产量的重组蛋白生产，优选稳定表达。例如工程改造稳定表达抗体分子的细胞系。与利用包含病毒复制起点的表达载体相比，可用合适表达控制元件控制的DNA(如启动子、增强子、序列、转录终止子、聚腺苷酸化位点等)和选择性标记转化宿主细胞。引入外源DNA后，使工程改造细胞在富集培养基中生长1-2天后转至选择培养基。重组质粒中的选择性标记赋予其选择抗性并允许细胞中质粒稳定整合入染色体，生长并形成聚集灶后，进而克隆和扩增为细胞系。可方便使用此方法工程改造表达抗体分子的细胞系。该工程改造细胞系在筛选和评估直接或间接与抗体分子发生作用的组合物中尤其有用。

可使用数种选择系统，包括但不限于：单纯疱疹病毒胸苷激酶(Wigler等，1977，Cell11：223)、谷氨酰胺合酶、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(斯巴卡(Szybalska)和斯巴斯基(Szybalski)，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 48：202)和腺嘌呤磷酸核糖基转移酶(乐威(Lowy)等，1980，Cell 22：8-17)基因，分别可用于tk-、gs-、hgprt-或aprt-细胞。同样，可使用抗代谢剂抗性作为下列基因的选择性基础：dhfr，产生甲氨蝶呤抗性(韦格乐(Wigler)等，1980，PNAS 77：357；欧海(O’Hare)等，1981，PNAS 78：1527)；gpt，产生霉酚酸抗性(米勒干(Mulligan)和伯格(Berg)，1981，PNAS 78：2072)；neo，产生胺基糖甙G-418抗性(吴(Wu)和吴(Wu)，1991，Biotherapy 3：87；托特斯弗(Tolstoshev)，1993，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.32：573；米勒干(Mulligan)，1993，Science 260：926；和摩根(Morgan)和安德森(Anderson)，1993，Ann.Rev Biochem 62：191；1993-5，TIB TECH 11：155-)；以及hygro，产生潮霉素抗性(桑特瑞(Santerre)等，1984，Gene 30：147)。通常可使用本领域公知的重组DNA技术选择所需重组克隆，此类方法参见(如)奥苏贝尔(Ausubel)等(编)，Current Protocols in Molecular Biology(分子生物学新方法)，约翰韦森公司(John Wiley&Sons)，纽约(1993)；科瑞勒(Kriegler)，GeneTransfer and Expression，A Laboratory Manual(基因转移和表达，实验室手册)，斯托克顿出版社(Stockton Press)，纽约(1990)；以及德扣珀利(Dracopoli)等(编)，Current Protocols in HumanGenetics(新编人类基因组方法)，约翰韦森公司，纽约(1994)第12和13章；科吉(Colberre-Garapin)等，1981，J.Mol.Biol.150：1所述，将其全文纳入本文作参考。

通过载体扩增可提高抗体分子的表达水平(参见伯宾顿(Bebbington)和汉斯科尔(Hentschel)综述，The use of vectors based on gene amplification for the expression of clonedgenes in mammalian cells in DNA cloning(使用基于基因扩增的载体在哺乳动物细胞中表达克隆基因)，DNA cloning(DNA克隆)，第3卷，(学术出版社(Academic Press)，纽约，1987)。当表达抗体的载体系统中的标记可扩增时，提高宿主细胞培养物中的抑制剂水平会增加标记基因的拷贝数。因为扩增区域与抗体基因相连，因此抗体产量会提高(科罗斯(Crouse)等，1983，分子细胞生物学(Mol.Cell Biol.3：257)。

可同时使用本发明的两种表达载体共同转染宿主细胞，第一种载体编码重链衍生多肽，第二种载体编码轻链衍生多肽。两种载体可包含相同的选择性标记从而能够等量表达重链和轻链多肽。或者，使用能够同时编码重链和轻链多肽的载体。此种情况下，应将轻链置于重链之前以避免无毒性重链过多(普洛德弗(Proudfoot)，1986，Nature 322：52；和科勒(Kohler)，1980，PNAS 77：2197)。重链和轻链的编码序列可包含cDNA或基因组DNA。

一旦通过重组表达产生本发明的抗体分子后，可利用本领域熟知的纯化免疫球蛋白分子的任何方法，例如色谱(如离子交换、亲和、尤其通过蛋白A特异性抗原亲和、大小(排阻)柱色谱)、离心、差异溶解、或通过任何其它蛋白纯化标准技术进行纯化。此外，本发明抗体或其片段可融合至本文所述异源多肽序列或本领域所知其它序列以利于纯化。

5.5本发明抗体和组合物的使用

包含抗体及其组合物的制剂可用于本领域技术人员公知的任一情形。例如，可利用本发明制剂直接对抗特定抗原。含有抗体及其组合物的本发明制剂也可用于体内或体外诊断实验，以检测/鉴定个体或生物样品(如细胞或组织)中抗原的表达。包含抗体及其组合物的本发明制剂可单独使用或与其它预防性药物或治疗性药物联合用于治疗、控制、防止或改善所述疾病或其一种或多种症状。

本发明提供用于治疗、控制、防止或改善所述疾病的方法，包括给予所需个体单独一种或多种本发明抗体，或与除本发明抗体外的一种或多种疗法(如一种或多种预防性药物或治疗性药物)联用。本发明也提供包含一种或多种本发明抗体和一种或多种除本发明抗体外的预防性药物或治疗性药物的制剂，以及利用所述组合物防止、控制、治疗或改善疾病或其一种或多种症状的方法。治疗性或预防性药物包括但不限于：小分子、合成药物、肽、多肽、蛋白、核酸(如DNA和RNA，核苷酸包括但不限于：编码生物活性蛋白、多肽或肽的反义核苷酸序列、三螺旋、RNAi和核苷酸序列)、抗体、合成或天然无机分子、模拟物以及合成或天然有机分子。

按照本文所述(原则)将本发明抗体或组合物与已知有用或者已用于或正用于治疗、控制、治疗或改善疾病或其一种或多种症状的任何疗法联用。参见例如基尔曼(Gilman)等，Goodman and Gilman′s：The Pharmacological Basis ofTherapeutics(治疗的药理学基础)，第十版，麦基山(McGraw-Hill)，纽约，2001；The MerckManual ofDiagnosis and Therapy(默克诊疗手册)，伯考(Berkow，M.D.)等(编)，第十七版，默克.夏普和杜姆研究实验室(Merck Sharpand Dohme Research Laboratories)，新泽西州罗韦，1999；赛希尔医学教科书(Cecil Textbookof Medicine)，第二十版，本纳特(Bennett)和帕尔姆(Plum)(编)，W.B.Saunders，费城，1996治疗相关信息(如预防或治疗剂)，其已用于或正用于预防、治疗、控制或改善疾病或其一种或多种症状。此类药剂的例子包括但不限于：免疫调节剂、消炎剂(如肾上腺类皮质激素，皮质类固醇(如倍氯米松、布地奈德、氟尼缩松、氟替卡松、氟烃氢化泼尼松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、氯泼尼松、氢化可的松)，糖皮质激素类、类固醇、非甾体消炎药(如阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸和COX-2抑制剂)、抗癌药、疼痛缓解剂、白三烯拮抗剂(如孟鲁司特、甲基黄嘌呤、扎鲁司特和齐留通)、β2-拮抗剂(如沙丁胺醇、比特罗(biterol)、芬诺特罗、异艾莎里(isoetharie)、异丙喘宁、吡布特罗、柳丁氨醇、特布他林、福莫特罗、沙美特罗和沙丁胺醇特布他林)、抗胆碱药(如异丙托溴铵和氧托溴铵)、柳氮磺吡啶、青霉胺、氨苯砜、抗组胺药、抗疟药(如羟基氯喹)、抗病毒药和抗生素(如放线菌素d(原作放线菌素)、博来霉素、红霉素乳糖酸盐、青霉素、光神霉素和氨茴霉素(AMC))。

在一个具体实施方式中，本发明提供了一种方法，所述方法包括将含有一种或多种人源化抗IL-9抗体的制剂给予对象，优选人对象，以防止、治疗、控制或改善呼吸道病症或其一种或多种症状。在一个实施方式中，本发明包括防止、治疗、控制或改善呼吸道紊乱或其一种或多种症状(如过敏、喘鸣和哮喘)的方法，所述方法包括给予所需对象预防或治疗有效剂量的包含一种或多种人源化抗-IL-9抗体的制剂。在另一实施方式中，本发明提供了防止、治疗、控制或改善呼吸道感染或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给予预防或治疗有效剂量的一种或多种人源化抗IL-9抗体。

在一个具体实施方式中，本发明提供了一种方法，所述方法包括将含有一种或多种人源化抗EphA2抗体的制剂给予对象，优选人对象，以防止、治疗、控制或改善细胞过度增殖病或其一种或多种症状。在一个实施方式中，一种或多种人源化抗-EphA2抗体单独使用或与其它药物联用，以防止、治疗、控制或改善癌症或其一种或多种症状(参见例如美国应用系列号10/436,782，将其全文纳入本文作参考)。在另一实施方式中，一种或多种人源化抗-EphA2抗体单独给药或与其它药物联用，以防止、治疗、控制或改善非癌细胞过度增殖相关性疾病(尤其是上皮和内皮细胞过度增殖)或者其一种或多种症状(参见(如)美国申请序列号60/462,024，将其全文纳入本文作参考)。在又一实施方式中，将一种或多种人源化抗-EphA2抗体用于诊断或筛选目的。

含有本发明抗体和组合物的制剂可直接用于对抗特定抗原。在一些实施方式中，本发明的抗体和组合物属于可介导抗体结合的细胞裂解的亚型或同种型。在一个具体实施方式中，本发明的抗体属于某些亚型或同种型，一旦与细胞表面蛋白络合后，将通过激活效应细胞如自然杀伤细胞或巨噬细胞从而激活血清补体和/或介导抗体依赖的细胞毒作用(ADCC)。

已知抗体的生物学活性在很大程度上取决于抗体分子的恒定结构域或Fc区(乌纳诺(Uananue)和伯纳斯弗(Benacerraf)，免疫学教科书(Textbook ofImmunology)，第二版，Williams和Wilkins，218页(1984))。这包括它如同白细胞作用那样激活补体并介导抗体依赖的细胞毒作用(ADCC)的能力。不同类型和亚型的抗体在该方面不同，同样来源于同一亚型但种类不同的抗体也不同；根据本发明，制备那些具有所需生物学活性的类型的抗体。制备此类抗体牵涉到采用已知技术选择抗体的恒定结构域并将其掺入人源化抗体中。例如小鼠免疫球蛋白IgG3和IgG2a类型能够通过结合表达关联抗原的靶细胞来激活血清补体，因此，某些治疗应用需要掺入IgG3和IgG2a效应物功能的人源化抗体。

在一些实施方式中，含有抗体和组合物的本发明制剂可用于被动免疫患者。

包含抗体和组合物的本发明制剂也可用于体内外诊断实验中，以检测/鉴定对象或生物样品(如细胞或组织)中的抗原表达。在诊断实验中使用抗体或包含所述抗体的组合物的非限定性例子如美国专利号6,392,020；6,156,498；6,136,526；6,048,528；6,015,555；5,833,988；5,811,310；85,652,114；5,604,126；5,484,704；5,346,687；5,318,892；5,273,743；5,182,107；5,122,447；5,080,883；5,057,313；4,910,133；4,816,402；4,742,000；4,724,213；4,724,212；4,624,846；4,623,627；4,618,486；4,176,174(将其全文纳入本文作参考)。适用于抗原及其抗体的诊断实验取决于所用的具体抗体。非限制性例子包括ELISA、夹心实验及位阻抑制实验。对于使用本发明抗体的体内诊断实验，抗体可偶联于成像技术可检测的标记，所述成像技术包括(例如)X-射线、计算机断层扫描成像(CT)、超声或磁共振成像(MRI)。本发明抗体也可用于亲和纯化重组细胞培养物或天然资源中的抗原。

5.5.1对抗RSV感染的抗体制剂的预防和治疗应用

本发明提供了基于抗体的疗法，其包括给予对象(优选人)本发明抗体，以预防、治疗或改善RSV感染(即上和/或下呼吸道RSV感染)、中耳炎(由RSV感染产生、引起或与其相关)或者与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)。本发明的预防性和治疗性药物包括但不限于：抗体(包括本文所述的它的类似物和衍生物)和编码抗体的核酸(包括本文所述的它的类似物和衍生物以及抗-独特型抗体)。如本领域已知或本文所述，可以在药学上可接受的组合物中提供抗体。

可将含有用作RSV感染拮抗剂的抗体的本发明制剂给予对象，优选人，以治疗、预防或改善上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎(优选由RSV感染产生、引起或与其相关)或者与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)。例如，可将破坏或阻止RSV抗原和其宿主细胞受体的相互作用的抗体给予对象，优选人，以治疗、预防或改善上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎(由RSV感染产生、引起或与其相关)或者与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)。

在一个具体实施方式中，在本领域技术人员已知或本文所述的试验中，抗体能防止或抑制RSV与其宿主细胞受体结合，相对于没有所述抗体或存在阴性对照的情况，使结合率降低至少99％、至少95％、至少90％、至少85％、至少80％、至少75％、至少70％、至少60％、至少50％、至少45％、至少40％、至少45％、至少35％、至少30％、至少25％、至少20％或至少10％相对于RSV与其宿主细胞受体的结合率。在另一实施方式中，在本领域技术人员已知或本文所述的试验中，抗体组合能防止或抑制RSV与其宿主细胞受体结合，相对于没有所述抗体或存在阴性对照的情况，使结合率降低至少99％、至少95％、至少90％、至少85％、至少80％、至少75％、至少70％、至少60％、至少50％、至少45％、至少40％、至少45％、至少35％、至少30％、至少25％、至少20％或至少10％。

在一个具体实施方式中，在本领域技术人员已知或本文所述的试验中，抗体能防止或抑制RSV-诱导的融合，相对于没有所述抗体或存在阴性对照的情况，使其降低至少99％、至少95％、至少90％、至少85％、至少80％、至少75％、至少70％、至少60％、至少50％、至少45％、至少40％、至少45％、至少35％、至少30％、至少25％、至少20％或至少10％。在另一实施方式中，在本领域技术人员已知或本文所述的试验中，抗体组合能防止或抑制RSV-诱导的融合，相对于没有所述抗体或存在阴性对照的情况，使其降低至少99％、至少95％、至少90％、至少85％、至少80％、至少75％、至少70％、至少60％、至少50％、至少45％、至少40％、至少45％、至少35％、至少30％、至少25％、至少20％或至少10％。

在一个具体实施方式中，在本领域技术人员已知或本文所述的试验中，在病毒粘附于细胞后抗体能防止或抑制RSV-诱导的融合，相对于没有所述抗体或存在阴性对照的情况，使其降低至少99％、至少95％、至少90％、至少85％、至少80％、至少75％、至少70％、至少60％、至少50％、至少45％、至少40％、至少45％、至少35％、至少30％、至少25％、至少20％或至少10％。在另一实施方式中，在本领域技术人员已知或本文所述的试验中，在病毒粘附于细胞后抗体组合能防止或抑制RSV-诱导的融合，相对于没有所述抗体或存在阴性对照的情况，使其降低至少99％、至少95％、至少90％、至少85％、至少80％、至少75％、至少70％、至少60％、至少50％、至少45％、至少40％、至少45％、至少35％、至少30％、至少25％、至少20％或至少10％。

也可将无法防止RSV与其宿主细胞受体结合但能抑制或下调RSV复制的抗体给予对象，以治疗、预防或改善上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎(由RSV感染产生、引起或与其相关)或者与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)。可采用本文所述或本领域已知的技术测定抗体抑制或下调RSV复制的能力。例如，可通过检测对象(优选人)肺中的RSV效价来确定RSV复制的抑制或下调。在其它实施方式中，可通过本领域已知方法(如Northern印迹分析、RT-PCR、Western印迹分析等)检测鼻腔或中耳中RSV的量，从而确定RSV复制的抑制或下调。

在一些实施方式中，本发明制剂包含抗体，该抗体能使肺中的RSV效价降低约1倍、约1.5倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约8倍、约10倍、约15倍、约20倍、约25倍、约30倍、约35倍、约40倍、约45倍、约50倍、约55倍、约60倍、约65倍、约70倍、约75倍、约80倍、约85倍、约90倍、约95倍、约100倍、约105倍、约110倍、约115倍、约120倍、约125倍或更多倍。RSV效价降低倍数可以是相对于阴性对照(如安慰剂)、相对于另一种治疗(包括但不限于用帕丽珠单抗治疗)、或相对于给予抗体之前的患者的效价。

在一个具体实施方式中，本发明制剂包含抗体，在本领域已知或本文所述的试验中，相对于没有所述抗体或存在阴性对照时的RSV复制，该抗体能将RSV复制抑制或下调至少99％、至少95％、至少90％、至少85％、至少80％、至少75％、至少70％、至少60％、至少50％、至少45％、至少40％、至少45％、至少35％、至少30％、至少25％、至少20％或至少10％。在另一实施方式中，在本领域已知或本文所述的试验中，相对于没有所述抗体或存在阴性对照时的RSV复制，抗体组合能将RSV复制抑制或下调至少99％、至少95％、至少90％、至少85％、至少80％、至少75％、至少70％、至少60％、至少50％、至少45％、至少40％、至少45％、至少35％、至少30％、至少25％、至少20％或至少10％。

在一些实施方式中，本发明制剂包含抗体，该抗体能使上呼吸道中的RSV效价降低约1倍、约1.5倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约8倍、约10倍、约15倍、约20倍、约25倍、约30倍、约35倍、约40倍、约45倍、约50倍、约55倍、约60倍、约65倍、约70倍、约75倍、约80倍、约85倍、约90倍、约95倍、约100倍、约105倍、约110倍、约115倍、约120倍、约125倍或更多倍。RSV效价降低倍数可以是相对于阴性对照(如安慰剂)、相对于另一种治疗(包括但不限于用帕丽珠单抗治疗)、或相对于给予抗体之前的患者的效价。

在其它实施方式中，本发明制剂包含抗体，该抗体能使下呼吸道中的RSV效价降低约1倍、约1.5倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约8倍、约10倍、约15倍、约20倍、约25倍、约30倍、约35倍、约40倍、约45倍、约50倍、约55倍、约60倍、约65倍、约70倍、约75倍、约80倍、约85倍、约90倍、约95倍、约100倍、约105倍、约110倍、约115倍、约120倍、约125倍或更多倍。RSV效价降低倍数可以是相对于阴性对照(如安慰剂)、相对于另一种治疗(包括但不限于用帕丽珠单抗治疗)、或相对于给予抗体之前的患者的效价。

用于本发明的免疫学特异性结合于一种或多种RSV抗原的一种或多种抗体可作为预防性或治疗性药物局部或全身应用于身体。另外，该抗体宜与其它单克隆或嵌合抗体联用，或与用于提高与抗体相互作用的效应物细胞的数量或活性的淋巴因子或造血生长因子(如IL-2、IL-3和IL-7)联用。另外，该抗体宜与其它单克隆或嵌合抗体联用，或与用于提高免疫应答的淋巴因子或造血生长因子(如IL-2、IL-3和IL-7)联用。另外，该抗体宜与用于治疗RSV感染的一种或多种药物如抗病毒药联用。本发明抗体可与以下一种或多种药物联用：NIH-351(葛密尼技术公司(GeminiTechnologies))、重组RSV疫苗(安卫朗公司(Aviron))、RSVf-2(因卓塞尔公司(Intracel))、F-50042(皮尔法布公司(Pierre Fabre))、T-786(锥麦李斯公司(Trimeris))、VP-36676(维罗法玛公司(ViroPharma))、RFI-641(美国之家产品公司(American HomeProducts))、VP-14637(维罗法玛公司)、PFP-1和PFP-2(美国之家产品公司)、RSV疫苗(案问免疫治疗公司(Avant Immunotherapeutics))和F-50077(皮尔法布公司)。在一个具体实施方式中，采用有效量的抗体和有效量的另一治疗。

含有抗体的本发明制剂可单独给药或与其他类型的治疗(如激素治疗、免疫治疗和消炎剂)联合给予。通常，优选给予与患者种类来源或种类反应性相同(在抗体的情况下)的产品。因此，在优选实施方式中，将人或人源化抗体、衍生物、类似物或核酸给予人类患者，用于治疗或预防。

在特定实施方式中，抗体与一种或多种抗-IL-9抗体(如美国公开号2005/0002934所述)联用，单独使用或与本发明的一种或多种抗体和/或其它类型的治疗或其它药物(如激素治疗、免疫治疗和消炎剂，如全文纳入本文作参考的美国公开号2005/0002934所述)联用。

优选将免疫学特异性结合于RSV抗原的高亲和力和/或有效的体内抑制性抗体和/或中和性抗体用于涉及RSV的免疫试验，并用于预防、控制或治疗上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎(优选由RSV感染产生、引起或与其相关)或者与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)。还优选将编码免疫学特异性结合于RSV抗原的高亲和力和/或有效的体内抑制性抗体和/或中和性抗体的多核苷酸用于涉及RSV的免疫试验，并用于治疗上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎(由RSV感染产生、引起或与其相关)或者与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)。这类抗体优选对RSV F糖蛋白和/或F糖蛋白的片段有亲和力。

本发明方法包括将一种或多种抗体给予患有或预计患有上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎(优选由RSV感染产生、引起或与其相关)或者与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的患者(如具有上述疾病的遗传倾向或曾经患过上述疾病的患者)。这类患者曾经治疗过或目前正在治疗其感染、中耳炎或呼吸道病症(如采用除本发明抗体以外的疗法治疗)。在一个实施方式中，本发明方法包括将一种或多种抗体给予免疫削弱或免疫抑制的患者。在某种实施方式中，将抗体给予免疫削弱或免疫抑制的患者。在另一实施方式中，将抗体给予患有囊性纤维化病、支气管肺发育异常、先天性心脏病、先天性免疫缺陷或获得性免疫缺陷的人，或者给予进行过骨髓移植以治疗、预防或改善与上和/或下呼吸道RSV感染或中耳炎(优选由RSV感染产生、引起或与其相关)或者与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)有关的一种或多种症状的人。在另一实施方式中，将含有抗体的本发明制剂给予人类婴儿，优选早产的人类婴儿或处于因RSV感染而需住院治疗、预防或改善与上和/或下呼吸道RSV感染或中耳炎有关的一种或多种症状的风险中的人类婴儿。在又一实施方式中，将含有抗体的本发明制剂给予老年人或疗养院(如养老院或康复中心)人群。按照本发明，含有抗体的本发明制剂可用作任一线治疗，包括但不限于：一线、二线、三线和四线治疗。另外，按照本发明，可在除抗体以外的治疗发生任何副作用或不耐受之前使用含有抗体的本发明制剂。本发明包括给予一种或多种抗体以预防上和/或下呼吸道RSV感染或中耳炎的发病或复发的方法。

在一个实施方式中，本发明也提供了治疗、控制、预防和/或改善上和/或下呼吸道RSV感染(优选由RSV感染产生、引起或与其相关)、中耳炎或与其有关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的方法，作为现有治疗的替换方法。在一个具体实施方式中，已证明或可证明现有治疗对患者的毒性太大(即导致不可接受或无法承受的副作用)。在另一实施方式中，与现有治疗相比，抗体的副作用降低。在另一实施方式中，已证明患者是现有治疗的难治性患者。在这种实施方式中，本发明能支持给予一种或多种本发明抗体，而不给予任何其它抗感染治疗。在某些实施方式中，可将一种或多种抗体而非其它治疗给予需要治疗的患者，以治疗上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或与其有关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)。在一个实施方式中，本发明提供了治疗、控制、预防和/或改善活动性上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎或与其有关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的方法。

本发明还包括向抗体以外的疗法难以治疗或变得难以治疗的患者给予一种或多种抗体以治疗或改善上和/或下呼吸道RSV感染或中耳炎的症状的方法。可以通过用于测定某治疗对感染细胞(尤其是上皮细胞)，或者对本发明抗体以外的疗法难以治疗或变得难以治疗的患者的有效性的本领域任何已知方法在体内或体外确定该感染是否难治。

在某些实施方式中，将本发明制剂中有效量的一种或多种抗体与一种或多种支持性方法联合应用于需要的对象，以预防、控制、治疗和/或改善上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎(优选由RSV感染产生、引起或与其相关)或者与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)。支持性方法的非限制性例子包括用超声喷雾器加湿空气、气雾化的外消旋肾上腺素、口服地塞米松、静脉内液体、插管法、解热剂(如布洛芬、对乙酰氨基酚(acetometaphin))以及抗生素和/或抗真菌治疗(即用于预防或治疗继发性细菌和/或真菌感染)。

在一个具体实施方式中，本发明提供了预防、治疗、控制和/或改善RSV感染(即上和/或下呼吸道RSV感染)、中耳炎(优选由RSV感染产生、引起或与其相关)或者与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的方法，所述方法包括向需要治疗的对象单独或与一种或多种抗病毒剂联合给予有效量的一种或多种本发明抗体，所述抗病毒剂例如但不限于：金刚胺、金刚乙胺、奥司他伟(oseltamivir)、扎那米伟(znamivir)、病毒唑、RSV-IVIG(即静脉内免疫球蛋白输注)(RESPIGAM^TM)、EphA2/EphrinA1调节物和/或抗-IL-9抗体(参见例如美国公开号2005/0002934)。

在一个具体实施方式中，本发明提供了预防、治疗、控制和/或改善原发性病毒感染的一种或多种继发性反应的方法，所述方法包括单独或与有效量的其它治疗(如其它预防性或治疗性药物)联合给予有效量的一种或多种抗体。原发性病毒感染的继发性反应的例子包括但不限于：对粘膜刺激的哮喘样反应、呼吸道总抵抗力提高，对继发性病毒、细菌和真菌感染的易感性提高，以及发生疾病，例如但不限于细支气管炎、肺炎、哮吼和发热性支气管炎。

在一个具体实施方式中，本发明提供了预防、治疗、控制和/或改善RSV感染(即上和/或下呼吸道RSV感染)、中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)或者与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的方法，所述方法包括向需要治疗的对象联合给予有效量的一种或多种抗体和有效量的EphA2/EphrinA1调节物(2004年10月27日提交的美国临时申请序列号60/622,489，题为“EphA2和EphrinA1的调节物在治疗和预防感染中的应用”，全文纳入本文作参考)。在另一具体实施方式中，本发明提供了预防、治疗、控制和/或改善RSV感染(即上和/或下呼吸道RSV感染)、中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)或与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的方法，所述方法包括向需要治疗的对象联合给予有效量的一种或多种抗体和有效量的希普利珠单抗(麦迪谬恩公司(MedImmune，Inc.)，国际公开号WO 02/069904，将其全文纳入本文作参考)。在另一实施方式中，本发明提供了预防、治疗、控制和/或改善RSV感染(即上和/或下呼吸道RSV感染)、中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)或与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的方法，所述方法包括向需要治疗的对象联合给予有效量的一种或多种抗体和有效量的一种或多种抗-IL-9抗体，如全文纳入本文作参考的美国公开号2005/0002934所述。在又一实施方式中，本发明提供了预防、治疗、控制和/或改善RSV感染(即上和/或下呼吸道RSV感染)、中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)或与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的方法，所述方法包括向需要治疗的对象联合给予有效量的一种或多种抗体和有效量的以下两种或多种物质：EphA2/EphrinA1调节物、抗-IL-9抗体和/或希普利珠单抗。

含有本发明抗体、组合物或联合治疗的本发明制剂可用作任一线治疗，包括但不限于：一线、二线、三线、四线和无线治疗，以预防、治疗和/或改善上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)或与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)。本发明还包括在正在治疗其它疾病或失调(如非RSV感染)的患者中预防、治疗、控制和/或改善RSV感染(即上和/或下呼吸道RSV感染)、中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)或者与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的方法。本发明包括在患者对除抗体以外的治疗发生任何副作用或不耐受之前预防、控制、治疗和/或改善RSV感染(即上和/或下呼吸道RSV感染)、中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)或与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的方法。

本发明也包括在难治性患者中预防、治疗、控制和/或改善RSV感染(即上和/或下呼吸道RSV感染)、中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)或者与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的方法。在某些实施方式中，当无法基本根除感染和/或没有显著减轻症状时，认为患有上和/或下呼吸道RSV感染的患者为难治性患者。通过用于测定某治疗对感染的有效性的本领域任何已知方法在体内或体外确定该患者是否为难治性患者，其中采用本领域接受的“难治”含义。在各种实施方式中，病毒复制未见降低或提高时，认为患有上和/或下呼吸道RSV感染的患者是难治性患者。本发明也包括在处于发生这类感染或中耳炎的风险中的患者中防止上和/或下呼吸道RSV感染或中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)的发病或复发的方法。

本发明也包括在对常规治疗易于发生副反应的患者中预防、控制、治疗和/或改善RSV感染(即上和/或下呼吸道RSV感染)、中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)或者与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的方法。本发明还包括预防、治疗、控制和/或改善没有抗病毒治疗可以采用的RSV感染(即上和/或下呼吸道RSV感染)或中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)或与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的方法。

本发明包括在对于除本发明抗体以外的疗法为难治性患者但不再进行这些治疗的患者中预防、治疗、控制和/或改善RSV感染(即上和/或下呼吸道RSV感染)、中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)或者与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的方法。在某些实施方式中，按照本发明方法治疗的患者是曾用抗生素、抗病毒剂，抗真菌剂或其它生物治疗/免疫治疗治疗的患者。这些患者中，对于常规治疗而言太年幼的患者和尽管采用了现有疗法但上和/或下呼吸道RSV感染或中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)或与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)复发的患者是难治性患者。

本发明包括作为其它常规治疗的另选方法的预防、治疗和/或改善RSV感染(即上和/或下呼吸道RSV感染)、中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)或者与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的方法。在特定实施方式中，按照本发明方法治疗的患者是其它治疗方法的难治性患者，或者进行这些治疗时易于发生副反应。患者可能是免疫系统被抑制的患者(如术后患者、化疗患者和患有免疫缺陷疾病的患者)、肾或肝功能受损的人、老年人、儿童、婴儿、早产婴儿、精神病患者或服用精神药物的患者、有癫痫病史的人或者正在进行某种治疗的人，该治疗会对用于预防、治疗和/或改善上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)或与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的常规药物产生不良影响。

术语“有效量”、“治疗有效”和“预防有效”包括本文提供的给药剂量和频率。给药剂量和频率一般还会根据各个患者的具体因素而改变，取决于具体给予的治疗性或预防性药物、感染的严重程度和类型、给药途径以及患者的年龄、体重、反应和既往病史。本领域技术人员可通过考虑这些因素并按照(例如)文献报道和Physician’sDesk Reference(PDR)(《医师案头参考》，第58版，2004)推荐的剂量选择合适方案。本发明提供的预防性和治疗性药物的具体的给药剂量和频率参见第5.3章。

5.6给预抗体的方法

在一个具体实施方式中，本发明提供了通过给予对象有效量的抗体或包含含有本发明抗体的制剂的药物组合物，治疗、预防和改善上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)或与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的方法。在一个优选方面，抗体为基本纯化的(即基本不含限制其作用或产生不良副作用的物质)。进行治疗的对象优选为哺乳动物，例如非灵长类(如奶牛、猪、马、猫、狗、大鼠等)和灵长类(例如猴如猕猴和人)，最优选人。在优选实施方式中，所述对象是人。在另一优选实施方式中，所述对象是人类婴儿或早产人类婴儿。在另一实施方式中，所述对象是患有上和/或下呼吸道RSV感染，由RSV感染产生、引起或与其相关中耳炎，囊性纤维化病，支气管肺发育异常，先天性心脏病，先天性免疫缺陷或获得性免疫缺陷的人，经过骨髓移植的人，或老年人。

已知各种递送系统，它们可用于给予预防性或治疗性药物(如本发明抗体)，这些递送系统包括但不限于：包裹在脂质体、微粒、微胶囊中，能够表达抗体的重组细胞，受体介导的胞吞(参见例如吴(Wu)和吴(Wu)，J.Biol.Chem.262：4429-4432(1987))，构建作为逆转录病毒或其它载体的核酸等。给予预防性或治疗性药物(如本发明抗体)或药物组合物的方法包括但不限于：胃肠道外给药(如皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内和皮下)、硬膜外给药和粘膜给药(如鼻内和口服途径)。在一个具体实施方式中，肌肉内、静脉内或皮下给予预防性或治疗性药物(如本发明抗体)或药物组合物。可通过任何常规途径给予预防性或治疗性药物或组合物，并可与其它生物活性物质一起给药，这些途径包括例如输注或推注，或者通过上皮或粘膜皮肤层吸收(如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)。给药可以是全身给药或局部给药。此外，也可采用含有雾化剂的制剂进行肺部给药，例如采用吸入器或喷雾器。参见例如美国专利6,019,968、5,985,320、5,985,309、5,934,272、5,874,064、5,855,913、5,290,540和4,880,078；和PCT公开号WO 92/19244、WO 97/32572、WO 97/44013、WO 98/31346和WO99/66903，将其全文纳入本文作参考。在一个具体实施方式中，采用Alkermes AIR^TM肺部药物递送技术(马萨诸塞州剑桥的阿尔科麦公司(Alkermes，Inc.，Cambridge，MA))给予本发明的抗体或制剂。

在一个具体实施方式中，可能需要将本发明的预防性或治疗性药物、或者药物制剂局部给予需要治疗的部位；可通过例如(但不限于)局部输注、注射或植入方式进行这种给药，所述植入物是多孔性、无孔性或明胶化的材料，包括膜如唾液酸膜或纤维。优选地，给予本发明抗体时必须小心，要采用抗体不吸附的材料。

在另一实施方式中，可采用囊泡，具体是脂质体递送本发明的预防性或治疗性药物或者制剂(参见兰格(Langer)，1990，Science 249：1527-1533；特瑞忑(Treat)等，Liposomes in the Therapy ofInfectious Disease and Cancers(《脂质体在感染性疾病和癌症的治疗中的应用》)，卢比(Lopez-Berestein)和派德勒(Fidler)(编)，Liss，纽约，第353-365页(1989)；卢比(Lopez-Berestein)，同上，第317-327页；通常参见同上.)。

在另一实施方式中，可采用控释或缓释系统递送本发明的预防性或治疗性药物或者制剂。在一个实施方式中，可利用泵来实现控释或缓释(参见兰格(Langer)，同上；赛弗顿(Sefton)，1987，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：20；布沃德(Buchwald)等，1980，Surgery 88：507；桑德克(Saudek)等，1989，N.Engl.J.Med.321：574)。在另一实施方式中，可利用聚合材料来实现本发明的预防性或治疗性药物(如本发明抗体)或者制剂的控释或缓释(参见例如Medical Applications of Controlled Release(《控释的医学应用》)，兰格(Langer)和弗斯(Wise)编，佛罗里达州伯卡莱顿的CRC出版社(CRC Press，Boca Raton，Florida)(1974)；Controlled Drug Bioavailability，DrugProduct Design and Performance(《受控的药物生物利用度、药物产品设计和性能》)，斯摩伦(Smolen)和波尔(Ball)编，威利出版社(Wiley)，纽约(1984)；林格(Ranger)和伯帕斯(Peppas)，1983，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.，23：61；也参见莱威(Levy)等，1985，Science，228：190；都林(During)等，1989，Ann.Neurol.，25：351；霍华德(Howard)等，1989，J.Neurosurg.，71：105；美国专利号5,679,377；美国专利号5,916,597；美国专利号5,912,015；美国专利号5,989,463；美国专利号5,128,326；PCT公开号WO 99/15154；和PCT公开号WO 99/20253)。缓释制剂中所用聚合物的例子包括但不限于：聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸)、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙交酯(PLG)、聚酐、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙烯醇)、聚丙烯酰胺、聚(乙二醇)、聚丙交酯(PLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)和聚原酸酯。在优选实施方式中，缓释制剂中所用的聚合物是惰性、不含可浸出杂质、保存稳定、无菌和生物可降解的聚合物。在又一实施方式中，可将控释或缓释系统置于毗邻治疗靶点(即鼻腔或肺)之处，因此只需要给予全身剂量的一部分(参见，例如古德森(Goodson)，刊于Medical Applications ofControlled Release(《控释的医学应用》)，同上，第2卷，第115-138页(1984))。

兰格(Langer)(1990，Science，249：1527-1533)的综述讨论了控释系统。可采用本领域技术人员已知的任何技术来制备含有一种或多种本发明抗体的缓释制剂。参见例如美国专利号4,526,938；PCT公开WO 91/05548、PCT公开WO 96/20698；宁(Ning)等，1996，“Intratumoral Radioimmunotheraphy of a Human Colon CancerXenograft Using a Sustained-Release Gel(采用缓释凝胶对人结肠癌异种移植瘤进行肿瘤内放射性免疫治疗)”，Radiotherapy&Oncology 39：179189；宋(Song)等，“LungTargeting of Long-Circulating Emulsions(长循环乳剂的抗体介导的肺靶向)”PDAJournal of Pharmaceutical Science & Technology 50：372397；克利克(Cleek)等，1997，“Biodegradable Polymeric Carriers for a bFGF Antibody for CardiovascularApplication(用于心血管应用的bFGF抗体的生物降解型聚合物载体)”，Pro.Int’l.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.24：853854；和兰姆(Lam)等，1997，“Microencapsulation of Recombinant Humanized Monoclonal Antibody for LocalDelivery(将重组人源化单克隆抗体微胶囊化用于局部递送)”，Proc.Int’l.Symp.Control Rel.Bioact.Mater.24：759-760，将其全文纳入本文作参考。

在一个具体实施方式中，本发明制剂包含如下所述的一种、两种或多种抗体。在另一实施方式中，本发明制剂包含如下所述的一种、两种或多种抗体以及除所述抗体外的预防性或治疗性药物。在一个具体实施方式中，已知该物质可用于或已用于或正在用于预防、治疗或改善RSV感染(优选上和/或下呼吸道RSV感染)、中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)或与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)。除预防性或治疗性药物以外，本发明组合物还可包含载体。

本发明制剂包括用于生产药物组合物(如适合给予对象或患者的组合物)的散装药物组合物，它可用于制备单位剂型。在优选实施方式中，本发明组合物是药物组合物。这类组合物含有预防或治疗有效量的一种或多种预防性或治疗性药物(如本发明抗体或其它预防性或治疗性药物)和药学上可接受的载体。优选将药物组合物配制成适合给药途径的形式。

在一个具体实施方式中，术语“药学上可接受的”表示经联邦管理局或州政府批准或列于美国药典或其它公认的药典中而可用于动物，更具体是用于人。术语“载体”指稀释剂、佐剂(如弗氏佐剂(完全和不完全)、赋形剂或伴随治疗剂给予的运载体。这种药物载体可以是无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当静脉内给予该药物组合物时，载体优选水。也可利用盐水溶液和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用作可注射溶液。合适的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，该组合物也可含有少量润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。这些组合物可采取溶液、混悬液、乳液、片剂、丸剂、胶囊、粉末、缓释制剂等形式。口服制剂可含有标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。合适的药物载体的例子参见马丁(E.W.Martin)的“Remington’s Pharmaceutical Sciences”(《雷明顿药物科学》)。这类组合物含有预防或治疗有效量的抗体，优选为纯化形式的抗体，还含有合适量的载体，以便提供适合给予患者的形式。该制剂应适合给药方式。

在优选实施方式中，按照适合静脉内给予人类的药物组合物的常规生产方法生产该制剂。一般地，用于静脉内给药的组合物是用无菌等渗缓冲水溶液配制的溶液。必要时，该组合物还可含有增溶剂和局部麻醉剂如赛罗卡因(lignocamne)以减轻注射部位的疼痛。

通常，本发明组合物的成分是单独提供或混合在单位剂型中一起提供的，例如作为冻干粉末或无水浓缩物包装在标明活性物质含量的密封容器如安瓿或药囊中提供。准备通过输注给予该组合物时，可用含有无菌药物级水或盐水的输液瓶分批该组合物。通过注射给予该组合物时，可提供含有注射用无菌水或盐水的安瓿，以便在给药前混合成分。

本发明也提供了装在标明抗体含量的密封容器，如安瓿或药囊中的制剂。在一个实施方式中，含有抗体的本发明制剂作为无菌冻干粉末或无水浓缩物在密封容器中提供，可用(例如)水或盐水重建至适合给予对象的浓度。在一个实施方式中，含有抗体的本发明制剂作为无菌冻干粉末在密封容器中提供，单位剂量为至少3mg，更优选至少5mg、至少10mg、至少15mg、至少25mg、至少30mg、至少35mg、至少45mg、至少50mg、至少60mg或至少75mg。含有抗体的本发明冻干制剂的原始容器应贮存于2-8癈，重建后应在12小时、优选6小时、5小时、3小时或1小时内给予抗体。在另一实施方式中，在标明抗体含量和浓度的密封容器中以液体形式提供含有抗体的本发明制剂。含有抗体的本发明制剂的液体形式优选在密封容器中提供，浓度为至少1毫克/毫升，更优选至少2.5毫克/毫升、至少3毫克/毫升、至少5毫克/毫升、至少8毫克/毫升、至少10毫克/毫升、至少15毫克/毫升、至少25毫克/毫升、至少30毫克/毫升或至少60毫克/毫升。

含有抗体的本发明制剂可配制成中性或盐形式。药学上可接受的盐包括与阴离子形成的盐和与阳离子形成的盐，前者包括例如衍生自氢氯酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等的盐，后者包括例如衍生自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、氢氧化铁、异丙胺、三乙胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等的盐。

可通过标准临床技术测定能有效治疗、预防或改善上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)或与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的本发明的预防性或治疗性药物(如本发明抗体)或者组合物的量。例如，能有效治疗、预防或改善上和/或下呼吸道RSV感染或者其一种或多种症状的预防性或治疗性药物或者组合物的剂量可通过以下方法测定：将该组合物给予棉鼠，用10⁵pfu RSV刺激棉鼠后测定RSV效价，将该RSV效价与在不给予所述预防性或治疗性药物或者所述组合物的棉鼠中获得的效价作比较。因此，相对于用10⁵pfu RSV刺激但没有给予所述预防性或治疗性药物或者组合物的棉鼠，使得用10⁵pfu RSV刺激的棉鼠的RSV效价减少2个对数值或降低99％的剂量，是可给予人用于治疗、预防或改善上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)或者其一种或多种症状的该组合物的剂量。

能有效治疗、预防或改善上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)或者其一种或多种症状的组合物剂量可通过以下方法测定：将该组合物给予动物模型(如棉鼠或猴)，测定免疫学特异性结合于RSV抗原的抗体的血清效价、肺浓度或鼻甲和/或鼻分泌物浓度。因此，可将导致血清效价为至少1礸/ml，优选2礸/ml、5礸/ml、10礸/ml、15礸/ml、20礸/ml、25礸/ml、至少30礸/ml、至少35礸/ml、至少40礸/ml、至少50礸/ml、至少75礸/ml、至少100礸/ml、至少125礸/ml、至少150礸/ml、至少200礸/ml、至少250礸/ml、至少300礸/ml、至少350礸/ml、至少400礸/ml或至少450礸/ml的抗体或组合物剂量给予人，用于治疗、预防或改善上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)或者其一种或多种症状。此外，可任选采用体外试验来帮助鉴定最优的剂量范围。

用于该制剂的准确剂量也取决于给药途径，以及上和/或下呼吸道RSV感染或中耳炎的严重程度，应该按照实施者的判断和各患者的环境来决定。可由获自体外或动物模型(如棉鼠或猕猴)测试系统的剂量反应曲线外推有效剂量。

就抗体而言，给予患者的剂量一般为0.1-100mg/kg患者体重。在一些实施方式中，给予患者的剂量约为3-60mg/kg患者体重。给予患者的剂量优选为0.1-20mg/kg患者体重，更优选1-15mg/kg患者体重。通常，由于对外来多肽的免疫应答，在人体中人抗体的半衰期大于其它物种来源的抗体。因此，常常可能采用低剂量的人抗体和较低的给药频率。另外，可通过修饰如脂化提高抗体的摄取和组织渗透(如进入鼻腔和/或肺)，从而降低给予本发明抗体的剂量和频率。在优选实施方式中，A4B4L1FR-S28R(莫维珠单抗)或其抗原结合片段的给药剂量是60mg/kg、50mg/kg、40mg/kg、30mg/kg、15mg/kg、10mg/kg、5mg/kg、3mg/kg或2mg/kg患者体重。

在一个具体实施方式中，恰好在RSV季节之前或RSV季节中，包含抗体或含有抗体的组合物的本发明制剂每月给药一次。在另一实施方式中，恰好在RSV季节之前或RSV季节中，按照本发明方法生产的包含抗体或含有抗体的组合物的本发明制剂每两月给药一次。在又一实施方式中，恰好在RSV季节之前或RSV季节中，给予一次抗体或含有抗体的组合物。术语“RSV季节”指最可能发生RSV感染的季节。在北半球RSV季节一般从11月开始，持续到4月。该抗体优选包含A4B4L 1FR-S28R(莫维珠单抗)(图13)或其抗原结合片段的VH和VL结构域。

在一个实施方式中，在RSV季节中向对象(优选人)给予约60mg/kg或更少、约45mg/kg或更少、约30mg/kg或更少、约15mg/kg或更少、约10mg/kg或更少、约5mg/kg或更少、约3mg/kg或更少、约2mg/kg或更少或者约1.5mg/kg或更少的本发明抗体5次、4次、3次、2次或1次。在一些实施方式中，在RSV季节中向对象给予抗体约1-12次，其中可按需给给药，如每周一次、每两周一次、每月一次、每两月一次、每三月一次等(由医生决定)。在一些实施方式中，在RSV季节中可以较高频率(如3-6次)给予较低剂量(如5-15mg/kg)。在其它实施方式中，在RSV季节中可以较低频率(如1-3次)给予较高剂量(如30-60mg/kg)。然而，本领域技术人员应明了，很容易确定其它剂量和给药方案，这都落在本发明范围内。

在一个实施方式中，在RSV季节中向对象(优选人)肌肉内给予约60mg/kg或更少、约45mg/kg或更少、约30mg/kg或更少、约15mg/kg或更少、约10mg/kg或更少、约5mg/kg或更少、约3mg/kg或更少、约2mg/kg或更少或者约1.5mg/kg或更少的抗体，每月五次。在另一实施方式中，在RSV季节中向对象(优选人)肌肉内给予约60mg/kg、约45mg/kg或更少、约30mg/kg或更少、约15mg/kg或更少、约10mg/kg或更少、约5mg/kg或更少、约3mg/kg或更少、约2mg/kg或更少或者约1.5mg/kg或更少的本发明抗体，每月三次。在又一实施方式中，在RSV季节中向对象(优选人)肌肉内给予约60mg/kg、约45mg/kg或更少、约30mg/kg或更少、约15mg/kg或更少、约10mg/kg或更少、约5mg/kg或更少、约3mg/kg或更少、约2mg/kg或更少或者约1.5mg/kg或更少的抗体，每月1-2次。优选地，该抗体包含A4B4L1FR-S28R(莫维珠单抗)(图13)或其抗原结合片段的VH和VL结构域。

在一个具体实施方式中，用缓释制剂向对象(优选人)给予约60mg/kg、约45mg/kg或更少、约30mg/kg或更少、约15mg/kg或更少、约10mg/kg或更少、约5mg/kg或更少、约3mg/kg或更少、约2mg/kg或更少或者约1.5mg/kg或更少的抗体，以预防、治疗或改善上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)或者其一种或多种症状。在另一具体实施方式中，在RSV季节中，用非缓释制剂向对象(优选人)给予约60mg/kg、约45mg/kg或更少、约30mg/kg或更少、约15mg/kg或更少、约10mg/kg或更少、约5mg/kg或更少、约3mg/kg或更少、约2mg/kg或更少或者约1.5mg/kg或更少的本发明抗体，以预防、治疗或改善上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)或者其一种或多种症状，一段时间后，用缓释制剂向所述对象肌肉内给予约60mg/kg、约45mg/kg或更少、约30mg/kg或更少、约15mg/kg或更少、约10mg/kg或更少、约5mg/kg或更少、约3mg/kg或更少、约2mg/kg或更少或者约1.5mg/kg或更少的本发明抗体两次、三次或四次。按照这个实施方式，一段时间可以是1-5天、1周、2周或1个月。在另一实施方式中，在RSV季节中用缓释制剂向所述对象(优选人)肌肉内给予约60mg/kg、约45mg/kg或更少、约30mg/kg或更少、约15mg/kg或更少、约10mg/kg或更少、约5mg/kg或更少、约3mg/kg或更少、约2mg/kg或更少或者约1.5mg/kg或更少的抗体两次、三次或四次，以预防、治疗或改善上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)或者其一种或多种症状。该抗体优选为A4B4L1FR-S28或其抗原结合片段。

在另一实施方式中，向对象鼻内给予约60mg/kg、约45mg/kg或更少、约30mg/kg或更少、约15mg/kg或更少、约10mg/kg或更少、约5mg/kg或更少、约3mg/kg或更少、约2mg/kg或更少或者约1.5mg/kg或更少的一种或多种本发明抗体，以预防、治疗或改善上和/或下呼吸道RSV感染、中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)或者其一种或多种症状。该抗体优选为A4B4L1FR-S28或其抗原结合片段。该抗体优选为A4B4L1FR-S28或其抗原结合片段。

在一个实施方式中，将单一剂量的含有抗体(优选莫维珠单抗)的本发明制剂给予患者(优选人)，其中所述剂量选自约1mg/kg、约3mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg或约75mg/kg。

在一些实施方式中，在1年中(或者在RSV季节过程中)，以两周(如约14天)为间隔，将单一剂量的含有抗体(优选莫维珠单抗)的本发明制剂给予患者(优选人)2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26次，其中所述剂量选自约1mg/kg、约3mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg或其组合(即各剂量每月剂量可以相同或不相同)。

在另一实施方式中，在1年中(或者在RSV季节过程中)，以一个月(如约30天)为间隔，将单一剂量的含有抗体(优选莫维珠单抗)的本发明制剂给予患者(优选人)2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12次，其中所述剂量选自约1mg/kg、约3mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg或其组合(即各剂量每月剂量可以相同或不相同)。

在一个实施方式中，在1年中(或者在RSV季节过程中)，以约2个月(如约60天)为间隔，将单一剂量的含有抗体(优选莫维珠单抗)的本发明制剂给予患者(优选人)2、3、4、5或6次，其中所述剂量选自约1mg/kg、约3mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg或其组合(即各双月剂量可以相同或不相同)。

在一些实施方式中，在1年中(或者在RSV季节过程中)，以约3个月(如约120天)为间隔，将单一剂量的含有抗体(优选莫维珠单抗)的本发明制剂给予患者(优选人)2、3或4次，其中所述剂量选自约1mg/kg、约3mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg或其组合(即各三月剂量可以相同或不相同)。

在某些实施方式中，将含有抗体的本发明制剂的剂量给予患者的给药途径是肌肉内、静脉内或其组合(即可以通过相同或不同的给药途径给予各剂量)。在一些实施方式中，可通过多种给药途径与其它剂量的相同或不同的本发明抗体同时或依次给予本发明抗体。

5.7生物学活性

可用各种方式鉴定含有抗体的本发明制剂。具体说，可测定抗体免疫学特异性结合于RSV抗原的能力。可以在溶液中(如霍森(Houghten)，1992，Bio/Techniques13：412-421)、珠上(兰姆(Lam)，1991，Nature 354：82-84)、芯片上(佛德(Fodor)，1993，Nature 364：555-556)、细菌上(美国专利号5,223,409)、孢子上(美国专利5,571,698；5,403,484；和5,223,409)、质粒上(卡尔(Cull)等，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA89：1865-1869)或噬菌体上(斯科特(Scott)和思密斯(Smith)，1990，Science249：386-390；戴弗林(Devlin)，1990，Science 249：404-406；科沃拉(Cwirla)等，1990，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：6378-6382；和飞利斯(Felici)，1991，J.Mol.Biol.222：301-310)进行这种试验(将这些参考文献全文纳入本文作参考)。然后，可检测经鉴定免疫学特异性结合于RSV抗原(如RSV F抗原)的抗体对RSV抗原的特异性和亲和力。

可通过本领域已知的任何方法测定含有抗体的本发明制剂与RSV抗原的免疫特异性结合和与其它抗原的交叉反应。可用于分析免疫学特异性结合和交叉反应的免疫试验包括但不限于：采用诸如(例如但不限于)western印迹、放射性免疫试验、ELISA(酶联免疫吸附实验)、“夹心”免疫试验、免疫沉淀试验、沉淀素反应、凝胶扩散沉淀素反应、免疫扩散试验、凝集试验、补体结合试验、免疫放射测定法、荧光免疫试验、蛋白A免疫试验等技术的竞争性和非竞争性试验系统。这类试验是本领域常规和众所周知的(参见例如奥苏贝尔(Ausubel)等编，1994，Current Protocols inMolecular Biology(《新编分子生物学实验指南》)，第1卷，约翰韦森公司(John Wiley&Sons，Inc.)，纽约，将其全文纳入本文作参考)。示范性免疫试验的简述见下(但不应仅限于此)。

免疫沉淀方案通常包括用补充有蛋白磷酸酶和/或蛋白酶抑制剂(如EDTA、PMSF、抑肽酶、钒酸钠)的裂解缓冲液如RIPA缓冲液(1％NP-40或Triton X-100、1％脱氧胆酸钠、0.1％SDS，0.15M NaCl，0.01M磷酸钠，pH 7.2，1％抑肽酶(Trasylol))裂解细胞群，将感兴趣抗体加入细胞裂解物，40℃培育一段时间(如1-4小时)，将蛋白A和/或蛋白G琼脂糖珠加入细胞裂解物，40℃培育约1小时或更长时间，用裂解缓冲液洗涤该珠，将该珠重悬于SDS/样品缓冲液。可通过例如Western印迹分析评估感兴趣抗体免疫沉淀具体抗原的能力。本领域技术人员已知，可通过修改参数提高抗体与抗原的结合和降低背景(如预先用琼脂糖珠使细胞裂解物澄清)。关于免疫沉淀方案的进一步讨论可以参见(例如)奥苏贝尔(Ausubel)等编，1994，Current Protocolsin Molecular Biology(《新编分子生物学实验指南》)，第1卷，约翰韦森公司(John Wiley&Sons，Inc.)，纽约，10.16.1。

Western印迹分析通常包括制备蛋白质样品、在聚丙烯酰胺凝胶(如8％-20％SDS-PAGE，取决于抗原分子量)中电泳蛋白质样品，将蛋白质样品从聚丙烯酰胺凝胶上转移到膜如硝基纤维素、PVDF或尼龙膜上，在封闭溶液(如含有3％BSA或脱脂牛奶的PBS)中培育该膜，用洗涤缓冲液(如PBS-吐温20)洗涤该膜，用封闭缓冲液稀释的第一抗体(感兴趣抗体)培育该膜，用洗涤缓冲液洗涤该膜，用封闭缓冲液稀释的偶联于酶底物(如辣根过氧化物酶或碱性磷酸酶)或放射性分子(如³²P或¹²⁵I)的第二抗体(识别第一抗体的抗体，如抗-人抗体)培育该膜，用洗涤缓冲液洗涤该膜，检测抗原存在。本领域技术人员应了解，可通过修改参数来提高检测到的信号和降低背景噪声。关于Western印迹方案的进一步讨论可以参见例如奥苏贝尔(Ausubel)等编，1994，Current Protocols in Molecular Biology(《新编分子生物学实验指南》)，第1卷，约翰韦森公司(John Wiley&Sons，Inc.)，纽约，10.8.1。

ELISA包括制备抗原，用抗原包被96孔微量滴定板孔，将偶联于可检测化合物如酶底物(如辣根过氧化物酶或碱性磷酸酶)的感兴趣抗体加入孔中，培育一段时间，检测抗原的存在。在ELISA中，感兴趣抗体不一定要偶联于可检测化合物；但是，可将偶联于可检测化合物的第二抗体(识别感兴趣抗体)加入孔中。另外，除了用抗原包被该孔以外，可用抗体包被孔。在这种情况下，将感兴趣抗原加入包被孔后，可加入偶联于可检测化合物的第二抗体。本领域技术人员应了解，可通过修改参数来提高检测到的信号和本领域已知的其它ELISA变化。关于ELISA的进一步讨论可以参见例如奥苏贝尔(Ausubel)等编，1994，Current Protocols in Molecular Biology(《新编分子生物学实验指南》)，第1卷，约翰韦森公司(John Wiley&Sons，Inc.)，纽约，11.2.1。

可通过竞争性结合试验确定抗体与抗原的结合亲和力和抗体-抗原相互作用的解离速率。竞争性结合试验的一个例子是放射性免疫实验，其包括在增加量的未标记抗原的存在下用感兴趣抗体培育标记抗原(如³H或¹²⁵I)，和检测结合于标记抗原的抗体。可通过斯卡恰特(scatchard)作图分析由数据确定本发明抗体与RSV抗原的亲和力和结合解离速率。还可采用放射性免疫试验测定与第二抗体的竞争。在这种情况下，在增加量的未标记第二抗体的存在下用偶联于标记化合物(如³H或¹²⁵I)的本发明抗体培育RSV抗原。

在优选实施方式中，用BIAcore动力学分析测定抗体与RSV抗原的结合和解离速率。BIAcore动力学分析包括用芯片表面上固定的抗体分析芯片上RSV抗原的结合和解离。

还可采用本领域技术人员已知的技术测定含有抗体的本发明制剂抑制RSV与其宿主细胞受体结合的能力。例如，表达RSV受体的细胞可以在存在或不存在抗体的情况下与接触RSV，可通过(例如)流式细胞术或闪烁试验检测抗体抑制RSV结合的能力。可采用可检测化合物如放射性标记(如³²P、³⁵S和¹²⁵I)或荧光标记(如异硫氰酸荧光素、罗丹明、藻红蛋白、藻红蛋白、别藻蓝蛋白、邻苯二醛和荧光胺)标记RSV(如RSV抗原如F糖蛋白或G糖蛋白)或抗体，以便检测RSV和其宿主细胞受体的相互作用。或者，可采用无细胞试验测定抗体抑制RSV结合于其受体的能力。例如，RSV或RSV抗原如G糖蛋白可接触抗体，可测定抗体抑制RSV或RSV抗原结合于其宿主细胞受体的能力。优选地，将抗体固定在固体支持物上，用可检测化合物标记RSV或RSV抗原。或者，将RSV或RSV抗原固定在固体支持物上，用可检测化合物标记抗体。RSV或RSV抗原可以是部分或完全纯化的(如部分或完全不含其它多肽)，或者是细胞裂解物的一部分。另外，RSV抗原可以是含有RSV抗原和结构域如谷胱甘肽S转移酶的融合蛋白。或者，可采用本领域技术人员熟知的技术(如生物素化试剂盒，皮尔斯化学品公司(Pierce Chemicals)；伊利诺斯州洛克福特)生物素化RSV抗原。

还可采用本领域技术人员已知技术测定含有抗体的本发明制剂抑制或下调RSV复制的能力。例如，可通过空斑试验测定RSV复制，如约翰逊(Johnson)等，1997，Journal of Infectious Diseases 176：1215-1224所述。还可测定本发明抗体抑制或下调RSV多肽表达的能力。可采用本领域技术人员已知技术(包括但不限于：Western印迹分析、Northern印迹分析和RT-PCR)测定RSV多肽表达。另外，可测定本发明抗体防止合胞体形成的能力。

用于人之前，优选先在体外、后在体内检测含有抗体的本发明制剂的所需治疗或预防活性。例如，可用于测定是否标明给予本发明的具体抗体或组合物的体外试验包括体外细胞培养试验，其中在培养物中培养对象组织样品，接触或给予本发明的抗体或组合物，观察本发明的抗体或组合物对组织样品的影响。在各种具体实施方式中，可用参与RSV感染的细胞类型的代表性细胞(如呼吸道上皮细胞)进行体外实验，以确定本发明的抗体或组合物是否对这类细胞产生了所需效果。优选地，在给予人之前，还在体外试验和动物模型系统中检测本发明的抗体或组合物。在一个具体实施方式中，给予棉鼠本发明抗体或本发明组合物，用10⁵pfu RSV刺激，四天或更多天后，处死棉鼠，测定RSV效价和抗-RSV抗体血清效价。另外，按照这个实施方式，可检测处死大鼠的组织(如肺组织)的组织学改变。

按照本发明，不一定要用人类对象进行临床试验，来证明本发明抗体的预防和/或治疗功效。采用抗体的体外和动物模型研究可外推至人，足以证明所述抗体在预防和/或治疗上的实用性。

可检测用于治疗的含有本发明抗体或组合物的本发明制剂在合适动物模型系统中的毒性，包括但不限于大鼠、小鼠、牛、猴和兔。为了在体内检测抗体或组合物的毒性，可采用本领域已知的任何动物模型系统。

可测定本发明的抗体或组合物抑制病毒复制，抑制病毒传播或防止病毒将其自身建立在其宿主中，降低上和/或下呼吸道RSV感染发病率，防止或减少上呼吸道RSV感染发展成下呼吸道RSV感染，或者防止、改善或减轻与上和/或下呼吸道RSV感染有关的一种或多种症状的能力，从而证明治疗或预防上和/或下呼吸道RSV感染的效力。可测定本发明抗体或组合物降低中耳炎发病率，缩短中耳炎持续时间，防止或减少上和/或下呼吸道RSV感染发展成中耳炎，或者改善中耳炎的一种或多种症状的能力，从而证明治疗或预防中耳炎的效力。如果(例如)病毒荷载量减少，上和/或下呼吸道RSV感染或中耳炎的一种或多种症状或者与其有关的呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)得到改善，上和/或下呼吸道RSV感染或中耳炎持续时间缩短，下呼吸道RSV感染减轻，或者给予本发明抗体或组合物后发病率和/或死亡率降低，则认为该治疗为治疗性。另外，如果给予免疫学特异性结合于一种或多种RSV抗原的一种或多种抗体后免疫应答提高，则认为该治疗为治疗性。

可在体外和体内检测含有本发明抗体或组合物的本发明制剂诱导细胞因子如IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-12和IL-15表达的能力。可采用本领域技术人员已知技术测定细胞因子表达水平。例如，可通过(例如)RT-PCR和Northern印迹分析分析细胞因子的RNA水平，通过(例如)免疫沉淀后进行Western印迹分析和ELISA分析细胞因子水平，从而确定细胞因子表达水平。在优选实施方式中，检测本发明的抗体或组合物诱导IFN-γ表达的能力。

可在体外和体内检测含有本发明的抗体或组合物的本发明制剂调节免疫细胞，优选人免疫细胞(如T细胞、B细胞和天然杀伤细胞)的生物学活性的能力。可通过检测抗原表达、检测免疫细胞增殖、检测信号转导分子激活、检测免疫细胞的效应物功能或检测免疫细胞的分化来评估本发明的抗体或组合物调节免疫细胞的生物学活性的能力。本领域技术人员已知技术可用于测定这些活性。例如，可通过³H胸苷掺入试验和台盼蓝细胞计数测定细胞增殖。可通过(例如)免疫试验测定抗原表达，所述免疫试验包括但不限于：采用诸如western印迹、放射性免疫试验、ELISA(酶联免疫吸附实验)、“夹心”免疫试验、免疫沉淀试验、沉淀素反应、凝胶扩散沉淀素反应、免疫扩散试验、凝集试验、补体结合试验、免疫放射测定法、荧光免疫试验、蛋白A免疫试验等技术的竞争性和非竞争性试验系统。可通过(例如)激酶试验和电泳迁移率试验(EMSA)测定信号转导分子的激活。

还可检测含有本发明的抗体或组合物的本发明制剂在体外、离体和体内试验中抑制病毒复制或降低病毒荷载量的能力。还可检测本发明的抗体或组合物缩短RSV感染(即上和/或下呼吸道RSV感染)、中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)或者与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)时程的能力。还可检测本发明的抗体或组合物将被RSV感染(优选上和/或下呼吸道RSV感染)的人的存活期提高至少25％，优选至少50％、至少60％、至少75％、至少85％、至少95％或至少99％的能力。另外，还可检测本发明的抗体或组合物使被RSV感染(优选上和/或下呼吸道RSV感染)的人的住院时间缩短至少60％，优选至少75％、至少85％、至少95％或至少99％的能力。可采用本领域技术人员已知技术在体内分析本发明抗体或组合物的功能。

5.8抗体在检测RSV感染中的诊断应用

免疫学特异性结合于RSV抗原的标记抗体及其衍生物和类似物可用于诊断目的，以检测、诊断或监测上和/或下呼吸道RSV感染或中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)。本发明能够检测提供了检测RSV感染(即上和/或下呼吸道RSV感染)、中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)或者与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的方法，所述方法包括：(α)用免疫学特异性结合于RSV抗原的一种或多种抗体检测对象的细胞或组织样品中RSV抗原的表达；和(b)将RSV抗原水平与对照水平，如未感染RSV的正常组织样品中的水平作比较，与RSV抗原对照水平相比RSV抗原测定水平提高表明存在RSV感染(即上和/或下呼吸道RSV感染)、中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)或者与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)。

本发明提供了诊断RSV感染(即上和/或下呼吸道RSV感染)、中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)或者与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的诊断试验，所述试验包括：(a)用免疫学特异性结合于RSV抗原的一种或多种抗体检测个体的细胞或组织样品中RSV抗原的水平；和(b)将RSV抗原水平与对照水平，如未感染RSV的正常组织样品中的水平作比较，与RSV抗原对照水平相比RSV抗原测定水平提高表明存在RSV感染(即上和/或下呼吸道RSV感染)、中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)或者与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)。更确定的RSV感染(即上和/或下呼吸道RSV感染)、中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)或者与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)的诊断能使卫生专员早期采取预防性措施或积极治疗，从而防止RSV感染或中耳炎的发展或进一步进展。

可采用本发明抗体，以本文所述或本领域技术人员已知的经典免疫组织学方法检测生物样品中的RSV抗原水平(参见例如杰卡恩(Jalkanen)等，1985，J.Cell.Biol.101：976-985；和杰卡恩(Jalkanen)等，1987，J.Cell.Biol.105：3087-3096)。用于检测蛋白质基因表达的其它基于抗体的方法包括免疫试验，如酶联免疫吸附实验(ELISA)和放射性免疫实验(RIA)。本领域已知合适的抗体试验标记，包括酶标记，如葡萄糖氧化酶；放射性同位素如碘(¹²⁵I、¹²¹I)、碳(¹⁴C)、硫(³⁵S)、氚(³H)、铟(¹²¹In)和锝(⁹⁹Tc)；发光标记如鲁米诺；和荧光标记如荧光素和罗丹明，以及生物素。

本发明的一个方面是检测和诊断人的RSV感染(即上和/或下呼吸道RSV感染)、中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)或者与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)。在一个实施方式中，诊断包括：a)给予(例如胃肠道外、皮下或腹膜内)对象有效量的免疫学特异性结合于RSV抗原的标记抗体；b)给药后等待一段时间间隔，以允许标记抗体优选在对象中表达RSV抗原的部位(如鼻腔、肺、口和耳)浓缩(还能将未结合的标记分子清除到背景水平)；c)测定背景水平；和d)检测对象中的标记抗体，检测到背景水平以上的标记抗体表明该对象有RSV感染(即上和/或下呼吸道RSV感染)、中耳炎(优选由RSV感染(如上和/或下呼吸道RSV感染)产生、引起或与其相关)或者与其相关的症状或呼吸道病症(包括但不限于：哮喘、喘鸣、RAD或其组合)。采用各种方法测定背景水平，这些方法包括：将检测到的标记分子的量与以前测定的特定系统的标准值作比较。

本领域技术人员应理解，对象的大小和所用的成像系统会决定产生诊断图像所需的成像部分的量。在放射性同位素部分的情况下，对于人类对象而言，注射的放射量通常为约5-20毫居里⁹⁹Tc。然后，标记抗体优选在含有特定蛋白的细胞位置累积。体内肿瘤成像参见伯切尔(S.W.Burchiel)等，“Immunopharmacokinetics ofRadiolabeled Antibodies and Their Fragments(放射性标记抗体及其片段的免疫药代动力学概况)”(Tumor Imaging：The Radiochemical Detection of Cancer(《肿瘤成像：癌症的放射化学检测》第13章)，S.W.Burchiel和B.A.Rhodes编，Masson PublishingInc.(1982)。

根据几种变量，包括所用的标记类型和给药方式，允许标记抗体优选在对象某部位浓缩并将未结合的标记抗体清除到背景水平的给药后时间间隔是6-48小时或6-24小时或6-12小时。在另一实施方式中，给药后的时间间隔是5-20天或5-10天。

在一个实施方式中，通过重复上和/或下呼吸道RSV感染的诊断方法，例如，初次诊断后一个月、初次诊断后六个月、初次诊断后一年等监测上和/或下呼吸道RSV感染。

可采用本领域已知的体内扫描方法监测对象中标记分子的存在。这些方法取决于所用的标记类型。本领域技术人员能够确定监测具体标记的合适方法。可用于本发明诊断方法的方法和装置包括但不限于：计算机断层照相法(CT)、整体扫描如正电子发射型断层扫描(PET)、磁共振成象(MRI)和超声波检查法。

在一个具体实施方式中，用放射性同位素标记该分子，并用辐射反应性手术器械(瑟斯顿(Thurston)等，美国专利号5,441,050)检测患者中的该分子。在另一实施方式中，用荧光化合物标记该分子，用荧光反应性扫描设备检测患者中的该分子。在另一实施方式中，用正电子发射性金属标记该分子，用正电子断层扫描术检测患者中的该分子。在又一实施方式中，用顺磁性标记物标记该分子，用磁共振成象(MRI)检测患者中的该分子。

5.9药盒

本发明也提供了含有一个或多个容器的药物包装或药盒，这些容器中填充有本发明药物制剂的一种或多种成分。这类容器还任选地包括有管理药品或生物制品的生产、使用和销售的政府部门规定形式的告知书，该告知书反映出该部门批准为人类用药而进行生产、使用或销售。

本发明提供了可用于上述方法的药盒。在一个实施方式中，药盒包括装在一个或多个容器中的本发明抗体，优选纯化抗体。在一个具体实施方式中，本发明药盒含有基本分离的RSV抗原用作对照。优选地，本发明药盒还包括不与RSV抗原发生反应的对照抗体。在另一具体实施方式中，本发明药盒含有用于检测抗体与RSV抗原的结合的手段(例如，该抗体可偶联于可检测底物如荧光化合物、酶底物、放射性化合物或发光化合物，或能识别第一抗体的第二抗体可偶联于可检测底物)。在特定实施方式中，该药盒可包括重组生产或化学合成的RSV抗原。该药盒提供的RSV抗原还可连接于固体支持物。在更具体的实施方式中，上述药盒的检测装置包括连接有RSV抗原的固体支持物。这类药盒还可包括未连接的报道物标记的抗-人抗体。在此实施方式中，可通过所述报道物标记抗体的结合检测抗体与RSV抗原的结合。

6.实施例

提供以下实施例是为了说明本发明，而不是以任何方式限制本发明的范围。

6.1实施例：用于抗体片段化和聚集的抗体制剂的鉴定

本实施例说明了用于抗体片段化和聚集的抗体制剂的鉴定。本实施例采用抗体A4B4L1FR-S28R。如上一章节所述，抗体A4B4L1FR-S28R是由重组DNA技术生产的特异性结合于RSV融合(F)蛋白的A抗原性位点中的表位的IgG1单克隆抗体。A4B4L1FR-S28R是人源化抗体，由靶抗原特异性CDR区域以及人γ1重链和κ轻链的恒定区组成。该单克隆抗体含有将重链和轻链连接起来的两个链间二硫键，绞链区还含有另外两个链间二硫键。除非另有说明，本实施例中的所有抗体样品均用25mM组氨酸-HCl，pH 6.0配制成100毫克/毫升的浓度。在描述实验结果的章节报道了其它贮存条件。

材料和方法

大小排阻色谱(SEC)

进行大小排阻色谱，以分析抗体制剂中是否存在抗体聚集体或片段。将受试样品注入大小排阻G3000SW_XL柱(5μm，300□，7.8×300mm，拖索哈斯公司(TosoHaas))。流动相是0.1M磷酸二钠、0.1M硫酸钠和0.05％叠氮化钠(pH 6.7)，以0.25-1.0mL/分钟的浓度等度进行。通过280nm的UV吸光度检测洗脱蛋白质，收集这些蛋白质进行进一步鉴定。所检测的任何蛋白质种类的相对量表示为与除初始包含的容积峰外所有其它检测峰的总面积相比产物峰的面积百分数。以聚集体百分数的形式记录抗体单体峰之前洗脱的峰，而以片段百分数的形式记录抗体单体峰之后、缓冲液峰之前洗脱的峰。用偶联多角度光散射检测器获得单个峰的流体动力学半径和分子量。

分析型超速离心(AUC)

也采用分析型超速离心(AUC)鉴定抗体制剂。AUC是测定液体样品中大分子的沉降系数(以斯韦柏(S)表示)的正交技术(orthogonal technique)。如同SEC那样，AUC能够分离和检测抗体片段/单体的聚集体，还能提供关于分子量的信息。与SEC相比，由于固相相互作用AUC不可能损失聚集体，更加能够分辨给定大分子的不同种类。

用贝克曼(Beckman)Optima XL-A分析型超速离心机进行沉降速度实验。用参比缓冲液(20mM柠檬酸，100mM NaCl，1.5％甘露醇，50礛二亚乙基三胺-五乙酸，0.02％聚山梨酯80，pH 6.0)将受试样品稀释至抗体浓度为0.5毫克/毫升。将415祃稀释的抗体样品和412祃或参比缓冲液分别加入样品和参比通道的12mm离心室中。将加载样品的小室放入AN-50Ti分析转头中，平衡至25℃。全真空、280nm扫描样品，转头速度为42000rpm。对各小室扫描共80次，收集这些扫描数据进行分析。排除各样品的第一次扫描值，以去除弯液面造成的伪像。

用N.I.H.的夏克(Peter Shuck)开发的c(s)法和执行c(s)的SEDFIT(8.8版)程序分析数据。采用c(s)法时，将原始数据扫描值直接拟合至S的Lamm函数，以产生沉降系数的分布。用于拟合方法的参数是：分辨率，400；置信区间，0.75；磨料粒度，1000；微分比容，0.7245；缓冲液密度，1.000；缓冲液粘度，0.1002。摩擦比、弯液面和底部位置设定为拟合参数。也拟合时间非依赖性噪声。对检测到的峰进行积分，按如下方法分类：0-6S，片段；6-9S，单体；9-20S，聚集体。

浊度测定

还通过浊度测定表征抗体制剂中的蛋白质聚集情况。浊度是溶液中颗粒散射的光线量的衡量，因此，可用作蛋白质聚集或变性的总体指标。

将约3-4ml制剂样品转移到玻璃试管中，用嵌入式真空系统脱气2分钟。接着将脱气样品放入浊度计(2100AN或2100N，哈奇公司(Hatch))样品室中，室温下分析。用STABLCAL□稳定化弗麦辛浊度标准品(哈奇公司)以40、200、1000和4000NTU(悬液计量浊度单位)校正浊度计，并通过分析3、6、18、30和60NTU的弗麦辛(formazin)对照悬液进行验证。

结果

用SEC监测在9个月中储存于三种温度范围下的A4B4L1FR-S28R制剂中的抗体聚集体和片段形成。采用高于建议储存温度的温度范围2-8℃，以刺激该制剂，并希望能模拟延时储存的作用。图6A、B和C分别代表了储存于2-8℃、20-24℃和38-42℃的单一莫维珠单抗制剂的单体、聚集体和片段的相对百分数(纯度)。片段化和聚集的相对百分数随着时间和温度不断提高。然而在一种温度范围下，片段化和聚集速率恒定。此发现证明，较高的储存温度回准确地刺激加速的时标。

片段化/聚集速率估计值的对数也显示出与储存温度的倒数线性相关(图7)。一旦建立了这种线性关系，则可能预测给定制剂在任何温度下的聚集/片段化速率，或者更重要地，在这种温度下任何时间的制剂特征。

图8是在70-80％相对湿度、38-42℃储存1个月后抗体制剂的代表性SEC曲线。在这些条件下，SEC能将抗体聚集体和片段与单体显著分离开。然而，在聚集体/片段相对水平低的情况下，图8中鉴定为聚集体和片段I的峰开始变得不大容易区分，并融入单体峰的峰肩。无法准确分析这种峰肩。

作为另选方式，作为表征抗体制剂中相对低水平的聚集和片段化的方法研究AUC。图9和表7比较了初始、9个月和14个月时间点(9和14个月样品储存于38-42℃、70-80％相对湿度的条件下)上制剂样品的AUC和SEC分析结果。AUC在在约50KDa和约90KDa处鉴定到两个主要的片段化峰。AUC也能更好地分辨片段化和聚集峰。就9个月样品而言，SEC没有分辨大片段峰，而AUC明显能够分辨它。就14个月样品而言，观察到SEC中的大片段峰是单体峰的峰肩，积分时，导致片段I百分数比AUC测定值高。AUC和SEC的聚集体值相当。聚集体峰的分子量的AUC估计值表明，大多数聚集体是抗体二聚体。

与SEC相比，AUC也能更好地分辨给定大分子的不同颗粒。然而，首先必须建立合适的样品稀释度，因为AUC的信噪比取决于样品中的抗体浓度(图10)。在所述A4B4L1FR-S28R制剂(用25mM组氨酸-HCl，pH 6.0配制的100毫克/毫升溶液)中，采用200倍稀释度-导致样品抗体浓度为0.5毫克/毫升。在这些条件下，AUC能够分辨于38-42℃、70-80％相对湿度下储存5天观察到的制剂组成的微小改变(图11)。

表7.初始、9个月和14个月时间点的莫维珠单抗制剂的AUC和SEC分析结果比较

作为蛋白质聚集的总体指标，还可监测该抗体制剂的浊度改变。38-42℃储存1个月后，用HACH浊度计测定四个批次的抗体浓度约为100毫克/毫升的制剂的浊度(表8)。结果表明，对不同批次的制剂测量的浊度水平相当(NTU相当)，但一个批次的测定值升高。浊度升高可能表明聚集水平较高或颗粒的数量增加/大小增大。

表8.四个批号的莫维珠单抗制剂的浊度值

MAb             批号         浓度(mg/ml)        浊度值(NTU)

                A            100                 5.8B            100                 7.1

A4B4L1FR-S28R   C            100                 6.1

                D            100                 5.6

                E            100                 5.7

6.2实施例.抗体片段和制剂粒度分布的鉴定

本实施例说明了用AUC或SEC鉴定抗体片段。本实施例采用抗体A4B4L1FR-S28R。除非另有说明，本实施例中的所有抗体样品均用25mM组氨酸-HCl，pH 6.0配制成100毫克/毫升的浓度。在描述实验结果的章节报道了其它贮存条件。

材料和方法

液相色谱质谱(LC-MS)

收集SEC片段峰，用N-糖苷酶F(也称为PNG酶F)37℃消化过夜。PNG酶F是切割N-连接糖蛋白上高甘露糖、杂交和复合寡糖的最内GlcNAc和天冬酰胺残基的酰胺酶。将去糖基化的样品(约7.5μL)与约42.5μL还原缓冲液(2.5毫克/毫升DTT，6.0M盐酸胍，pH 8.2)混合，在水浴中56℃保温60分钟。然后将纯4-乙烯基吡啶(奥尔德里奇化学品公司(Aldrich Chem.Co.)，威斯康星州)(约0.5μL)加入样品中，将反应混合物在室温下保温30分钟。立即将去糖基化、还原和烷基化的样品加载到反相柱上，以分离修饰样品与反应物，并由LC-ESI-MS进行分析。

用反相柱(木星(Jupiter)5祄C4，300□，250×2.00mm，飞诺门客司公司(Phenomenex))和双梯度HPLC系统(安捷伦(Agilent)1100)对去糖基化、还原和烷基化的样品进行分级。流动相A由含有0.1％三氟乙酸的30％乙腈水溶液组成，流动相B由含有0.1％三氟乙酸的50％乙腈水溶液组成。用30-50％线性梯度的乙腈水溶液分离样品16分钟，流速为200μL/分钟。用UV检测器检测柱流出液，然后1∶1分开，一半进入离子阱质谱仪(LTQ，加州圣何塞的热电公司(ThermoElectro，San Jose，CA))上的开关阀，另一半为废液。所述开关阀仅将色谱运行中15和30分钟之间的柱流出液部分导入质谱仪。

按照生产商说明书用咖啡因、L-甲硫氨酰基-精氨酰-苯基丙氨酰-丙氨酸乙酸H₂O和Ultramark 1621的混合物校准离子阱质谱仪。用正ESI完全扫描模式获取ESI-MS数据。用BioWork去卷积程序(热芬公司(ThermoFinnigan))重建质谱，由原始质谱数据获得肽/蛋白质的分子量。

二硫键测定

用10mM磷酸盐缓冲液、250mM NaCl、5mM NEM、6M胍、pH 7.0于37℃变性受试抗体样品1-3小时。然后用100mM磷酸盐缓冲液、0.1mM EDTA、pH 7.0将变性样品稀释6倍，以1∶10的酶∶蛋白质比加入Lys-C。37℃培育该反应混合物16-24小时。通过加入5-10μL 100mM DTT并于37℃培育1小时还原一半反应混合物。

用反相HPLC(飞诺门客司公司木星5m C18柱；250×2.1mm)分离Lys-C消化物，用UV检测器和在线LCQ或LTQ离子阱质谱仪(热电公司(ThermoElectron))分析。RP-HPLC流动相A是0.1％TFA水溶液，流动相B是0.1％TFA的乙腈溶液。用以下梯度以0.2mL/分钟的流速洗脱肽：

0-2分钟，5％流动相B

2-32分钟，5-20％流动相B

32-132分钟，20-40％流动相B

132-152分钟，40-60％流动相B

152-155分钟，60-95％流动相B

前15分钟中，在UV检测器后将柱流出液直接导入废液，以避免LCQ来源的盐污染。

颗粒计数

用贝克曼计数器Multisizer 3鉴定溶液中颗粒的数量和大小。

结果

为了用SEC鉴定聚集体和片段，由SEC色谱系统收集片段组分，用LC-MS分析(抗体片段I和抗体片段II，分别为图12和13)。鉴定了两个片段峰中的主要片段(LC-MS检测限以上)(抗体I型片段和抗体II型片段)(图14和表9)。通过切割一个抗体绞链区中的重链产生抗体I型和抗体II型片段。观察到的切割位点是丝氨酸222和半胱氨酸223、半胱氨酸223和天冬氨酸224、天冬氨酸224和赖氨酸225、赖氨酸225和苏氨酸226、苏氨酸226和组氨酸227、组氨酸227和苏氨酸228和苏氨酸228和半胱氨酸229之间的位点。

还比较了还原和非还原LC-MS/MS条件下的肽图谱，以检测单克隆抗体中的二硫键混乱(scrambling)或其它共价修饰。聚集体、单体和片段的概况比较表明，聚集体中仅存在低水平的二硫键混乱(图15和16)。结果也表明，大多数聚集体是非共价连接的聚集体，因为没有观察到与单体相比显著的概况改变。

表9.38-42℃储存抗体制剂1个月后用LC MS鉴定莫维珠单抗片段

还采用计数器鉴定抗体制剂的粒度分布。用贝克曼计数器Multisizer 3鉴定100毫克/毫升的受试制剂样品(表10)。

表10.38-42℃储存抗体制剂1个月后莫维珠单抗样品的颗粒分析

用BIACORE ^TM 对A4B4L1FR-S28R结合进行动力学分析

采用BIAcore 3000设备(比亚科公司(BIAcore，Inc.)，新泽西州皮斯卡塔韦)以表面等离子体共振技术测定A4B4L1FR-S28R和帕丽珠单抗与RSV F-蛋白的相互作用的动力学概况(参见例如琼森(Jonsson)等，1991，Biotechniques 11(5)：620-627和Johne，B.(1989)，Epitope mapping by surface plasmon resonance in the BIAcore(采用BIAcore中的表面等离子体共振进行表位作图)，Molecular Biotechnology 9(1)：65-71)。重组产生的C末端截短的RSV(A2毒株)F蛋白(华生(Wathen)等，1989，JInfect Dis 159(2)：255-264)用作这些研究的抗原。用重组杆状病毒表达系统产生分泌产物形式的缺少膜锚定部分的截短F蛋白，在伴刀豆球蛋白-A和Q-琼脂糖柱上通过连续层析步骤纯化。按照生产商方案以低蛋白密度将纯化F蛋白共价偶联于N-羟基琥珀酰亚胺-N-乙基-N’-[3-二乙基氨基丙基]-碳二亚胺(EDC/NHS)活化的CM5传感器芯片；用1M乙醇胺封闭未反应的活化酯基。处于参考目的，在相同固定条件下制备不含抗原的空白表面。

在动力学测定中，将用仪器缓冲液(HBS/吐温-20，比亚科公司)制备的2倍连续稀释的100nm-0.2nm的各mAb注射到连续连接的F-蛋白和参比细胞表面上。在各分析中，解离相之后，通过在表面上施加100mM HCl简短脉冲，去除传感器芯片上其余结合抗体。一旦收集到整个数据后，用BIA评估软件(比亚科公司，新泽西州皮斯卡塔韦)将得到的结合曲线全局拟合至1∶1朗缪尔(Langmuir)结合模型。该算法能计算结合速率(k_on)和解离速率(k_off)，由它们推倒各抗体的表观平衡结合常数K_D，K_D为两种速率之比k_off/k_on。关于如何产生单个速率常数的更详细解释可参见BIA评估软件手册(比亚科公司，新泽西州皮斯卡塔韦)。

用BIAcore评估法对结合进行动力学分析，结果(表11)显示，在所采用的低密度表面的条件下，A4B4L1FR-S28R(莫维珠单抗)对RSV F蛋白的亲和力比帕丽珠单抗高约70倍。莫维珠单抗对RSV F蛋白的亲和力较高归因于结合速率高4倍和解离速率低约17倍。由于莫维珠单抗与F蛋白表面解离的速率达到了BIAcore 3000仪器的检测限，所以得到的莫维珠单抗的解离速率是估计值。

表11.结合的动力学分析

6.4实施例：微量中和实验

通过微量中和实验测定本发明抗体的中和。这种微量中和实验是安德森(Anderson)等所述方法(1985，J.Clin.Microbiol.22：1050-1052，将其全文内容纳入本文作参考)的修饰形式。本文所用的方法参见约翰逊(Johnson)等，1999，J.InfectiousDiseases 180：35-40，将其全文内容纳入本文作参考。用96孔板制备抗体稀释液(三复孔)。在96孔板各孔中，将10TCID₅₀呼吸道合胞病毒(RSV-长毒株)与连续稀释的受试抗体(或Fab)一起于37℃培育2小时。然后将RSV易感性HEp-2细胞(2.5×10⁴)加入各孔，37℃、5％CO₂下培养5天。5天后，吸除培养基，洗涤细胞，用80％甲醇和20％PBS固定到平板上。然后，通过F蛋白表达测定RSV复制。用生物素-偶联的抗-F蛋白单克隆抗体(泛F蛋白(pan P protein)，C-位点-特异性mAb 133-1H)培育固定的细胞，洗涤，将偶联于辣根过氧化物酶的亲和素加入孔中。再次洗涤各孔，在450nm处测定底物TMB(3，3′，5，5′-四甲基联苯胺)的周转量(turnover)。中和效价表示为与仅有病毒的对照细胞相比，引起450nm吸光度(OD₄₅₀)降低至少50％的抗体浓度。对表2所列的单克隆抗体和Fab片段进行测定的结果见表11(同上)和表12(见下)。

表12.高速率(High On Rate)突变IgG和Fab的终点RSV微量中和效价

**单克隆抗体

*Fab片段

6.5RSV微量中和实验

采用RSV微量中和实验评估A4B4L1FR-S28R(莫维珠单抗)和帕丽珠单抗抑制RSV(长毒株)体外复制的能力。此实验是安德森(Anderson)等所述方法(安德森(Anderson)等，1985，J Clin Microbiol 22：1050-1052)的修饰形式，如约翰逊(Johnson)等所述(约翰逊(Johnson)等，1997，J Infect Dis 176：1215-1224)。用96孔板制备抗体稀释液(两复孔至四复孔)。将约100-1000TCID₅₀RSV(长毒株)加入各稀释孔中，37℃培育2小时。然后将低代RSV易感性HEp-2细胞(2.5×10⁴)加入各孔中，在37℃的5％CO₂潮湿培养箱中培养5天。4或5天后，用PBS-0.1％吐温20洗涤细胞，用含20％PBS的80％丙酮固定至平板。采用F蛋白-特异性ELISA对F蛋白表达进行定量，从而测定RSV复制。用C-位点-特异性泛RSV F蛋白mAb 133-1H(开米康公司(Chemicon，Inc.))培育固定的细胞，洗涤，然后用偶联于辣根过氧化物酶的山羊抗-小鼠IgG培育，并再次洗涤。将过氧化物酶底物TMB(3，3′，5，5′-四甲基联苯胺)加入各孔，20分钟后通过加入2M H₂SO₄终止反应。用微孔板阅读器于450nm处(OD450)测定底物周转量。中和效价表示为与仅有病毒的对照孔相比，引起OD450值降低至少50％的抗体浓度(IC₅₀)。图17所示的本实验结果表明，莫维珠单抗(IC₅₀平均值＝18ng/ml)比帕丽珠单抗(IC₅₀平均值＝315ng/ml)的效力高约18倍。

6.6用猕猴BAL样品进行的RSV微量中和实验

用RSV微量中和实验评估治疗动物肺中存在的莫维珠单抗抑制RSV体外复制的能力。用特拉佐(Telazol)使四只雌性少年猕猴(平均体重2.0kg)镇静，采用输液泵通过隐静脉静脉内(i.v.)给予30mg/kg体重的莫维珠单抗。四天后，用特拉佐麻醉动物，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)对右肺的一页肺进行支气管肺泡灌洗(BAL)。用莫维珠单抗-特异性ELISA测定BAL液体中的莫维珠单抗效价。用如上所述的RSV微量中和实验在不稀释和连续2倍稀释的情况下检测BAL样品，纯化的莫维珠单抗用作对照。图18所示的本实验结果显示，输液4天后，猕猴肺中的莫维珠单抗保留了全部RSV中和活性活性。

6.7RSV融合抑制实验

用融合抑制实验测定病毒粘附于细胞后本发明抗体阻断RSV-诱导的融合的能力。本实验与微量中和实验相同，除了在加入抗体前用RSV(长毒株)感染细胞4小时(泰勒(Taylor)等，1992，J.Gen.Virol.73：2217-2223)。

6.8物理特征

本实施例说明了莫维珠单抗和帕丽珠单抗的物理特征。检测了许多参数，包括Tm和pI。此外，测定了莫维珠单抗和帕丽珠单抗的聚集速率和粘度概况。

材料和方法

抗体片段的产生

用木瓜蛋白酶由全长帕丽珠单抗抗体产生Fab和Fc结构域。用购自皮尔斯公司(Pierce)的市售试剂盒(ImmunoPure Fab制备试剂盒，皮尔斯产品编号44885：ImmunoPure IgG结合缓冲液、ImmunoPure IgG洗脱缓冲液、AffinityPak固定的蛋白A柱、固定的木瓜蛋白酶、半胱氨酸单盐酸盐、磷酸盐缓冲液和血清分离器)消化完整抗体。优化酶学属性，以在合理时间内实现最佳的Mab切割。用以下步骤由帕丽珠单抗产生Fab和Fc结构域：a)将抗体加入木瓜蛋白酶中，37℃培育过夜，每次消化～10mg IgG；b)将消化粗产物与固定的酶分离开；c)将消化产物施加于蛋白A柱；d)在pH-8.0下洗脱未保留组分中的Fab片段；e)在pH-3.0下洗脱Fc片段；和f)将片段透析到所需缓冲液中。

差示扫描量热法

以1.0℃/分钟的扫描速率和25-120℃的温度范围，采用VP-DSC(微热公司(MicroCal，LLC))测定热解离温度(melting temperature)(T_m)。用8秒时间过滤，用5分钟进行扫描前温度自动调节。用皮尔斯(Pierce)透析杯(3.5kD)透析到10mM组氨酸-HCl，pH 6中，从而制备样品。经A₂₈₀测定，Mab平均浓度为50μg/ml。用系统提供的Origin软件按照生产商的方法测定热解离温度。简要说，将多个基线(样品)与样品和参比细胞中的缓冲液一起运行，以建立热平衡。从样品热分析图中扣除基线后，对浓度数据进行标准化，并用去卷积函数拟合。

等电聚焦凝胶电泳

采用装配有多温度3(multi temp 3)冷却浴再循环单元和EPS 3501XL电源的法玛西亚(Pharmacia)Biotech Multiphor 2电泳系统测定等电点。将5μg蛋白质加入预浇铸的安福灵凝胶(安玛西亚生物科学公司(Amersham Biosciences)，pI范围2.5-10)。用宽范围pI标记标准品(安玛西亚公司，pI范围3-10，8μL)测定Mab的相对pI。在1500V、50mA下电泳105分钟。用纯化水稀释至1x的西格马(Sigma)固定溶液(5x)固定该凝胶。用Simply Blue染料(英杰公司(Invitrogen))在室温下染色过夜。用由25％乙醇、8％乙酸和67％纯化水组成的溶液进行脱色。用伯乐(Bio-Rad)密度计相对于标准品的校准曲线测定等电点。

粘度概况

用装有ViscoLab活塞(SN：7497，0.3055″，1-20cP)的ViscoLab 4000粘度计系统(剑桥应用系统公司(Cambridge Applied Systems))和S6S参比标准品(科勒仪器公司(Koehler Instrument Company，Inc.))测定mAB溶液粘度。将该粘度计连接于水浴，使该系统平衡至20℃。用S6S粘度参比标准品(8.530cP@20.00℃)检查活塞。也采用RODI H₂O(1.00cP@20.0℃)检查活塞。在对不同溶液类型进行测定之间，清洁活塞并用肥皂和水彻底清洗。各Mab溶于10mM组氨酸-HCl，pH 6中，浓度为100毫克/毫升。然后将该系统冷却至≤2℃。当该系统的温度等于或小于2℃时，将样品加入小室中，使活塞降入样品中。样品平衡至小室温度后，开始测定。每7-10分钟将温度提高1℃，最终使温度≥25℃。在水浴上调节温度，但所记录的温度是粘度计上显示的温度。在提高温度之前，立即记录粘度结果。在测定过程中活塞持续运动，以最大程度减小对再平衡的需求。

聚集速率

用HPSEC测定某温度范围内的聚集情况。具体说，将约250礸(例如)免疫学特异性结合于靶抗原的抗体或抗体片段(约25祃含有10毫克/毫升所述抗体或抗体片段的液体制剂)注射到装有TSK SW x 1保护柱(6.0mm CX 4.0cm)的TosoH Biosep TSKG3000SWXL柱(7.8mm ×30cm)上。用含有0.1M硫酸钠和0.05％叠氮化钠的0.1M磷酸二钠以均一浓度洗脱抗体或抗体片段，流速为0.8-1.0ml/分钟。采用280nm处的UV吸光度检测洗脱的蛋白质。将合适的参比标准品用作实验对照，结果报道为，与除约12-14分钟观察到的包含的容积峰外所有其它峰相比，产物单体峰的面积百分数。在单体峰之前洗脱出的峰记录为聚集体百分数。

结果

用差示扫描量热法(DSC)检测全长帕丽珠单抗的解离曲线(图19，上图)。由帕丽珠单抗产生了Fab和Fc结构域片段，用DSC单独分析了纯化片段(图19，下图)。结果显示，可将完整抗体中的单个Tm峰指定给单个结构域。具体说，最大的峰代表全长抗体Fab部分的Tm。帕丽珠单抗Fab的Tm约为87.6℃。

对莫维珠单抗进行了类似的分析(数据未显示)。发现莫维珠单抗Fab的Tm明显较高，约为93.1。此发现出乎意料，因为这两种分子的差异仅为13个氨基酸。

为了进一步鉴定这些分子，通过等电聚焦凝胶电泳测定各全长mAb的pI。莫维珠单抗的pI为9.0，发现帕丽珠单抗的pI为9.1。在图20中对各抗体的Fab-Tm和mAb-pI值作图，以便比较。

在约2-25℃的温度范围内分别检测100毫克/毫升莫维珠单抗和帕丽珠单抗的溶液的粘度。莫维珠单抗的粘度范围是：2℃时高达约6.0cP，约25℃时低至约3.0cP。帕丽珠单抗的粘度范围是：2℃时高达约4.5cP，约25℃时低至约2.0cP(图21)。

将帕丽珠单抗和莫维珠单抗的聚集速率对各抗体的Fab Tm作图(图22)。观察到Fab Tm和聚集速率降低之间有关联。与帕丽珠单抗相比，Fab Tm显著较高的莫维珠单抗更不容易形成聚集体。

7.等价方式

本领域技术人员仅仅采用常规实验便可知道或能确定本文所述发明的具体实施方式的许多等价方式。这种等价方式要包括在以下权利要求书中。

本说明书提及的所有发表物、专利或专利申请均全文纳入本说明书作为参考，就好像每份单独的发表物、专利或专利申请专门并单独表明全文纳入本文作为参考那样。

序列表

<110>米迪缪尼股份有限公司(MedImmune，Inc.)

<120>具有优化的聚集和片段化特性的抗体制剂

<130>10271-170-228

<140>待指定

<141>与其在同一日期

<150>60/693,603

<151>2005-06-23

<150>60/699,614

<151>2005-07-15

<160>1496

<170>PatentIn 3.1版

<210>1

<211>7

<212>PRT

<213>鼠

<400>1

Thr Ser Gly Met Ser Val Gly

1               5

<210>2

<211>16

<212>PRT

<213>鼠

<400>2

Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1               5                   10                  15

<210>3

<211>10

<212>PRT

<213>鼠

<400>3

Ser Met Ile Thr Asn Trp Tyr Phe Asp Val

1               5                   10

<210>4

<211>10

<212>PRT

<213>鼠

<400>4

Lys Cys Gln Leu Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>5

<211>7

<212>PRT

<213>鼠

<400>5

Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser

1               5

<210>6

<211>9

<212>PRT

<213>鼠

<400>6

Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

1               5

<210>7

<211>120

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH结构域

<400>7

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Ser Met Ile Thr Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

        115                 120

<210>8

<211>106

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<221>misc feature

<223>人源化抗体-VL结构域

<400>8

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Cys Gln Leu Ser Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

            100                 105

<210>9

<211>120

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH结构域

<400>9

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Ser Met Ile Thr Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

        115                 120

<210>10

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>10

Thr Ala Gly Met Ser Val Gly

1               5

<210>11

<211>106

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL结构域

<400>11

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>12

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>12

Ser Met Ile Thr Asn Phe Tyr Phe Asp Val

1               5                   10

<210>13

<211>106

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL结构域

<400>13

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1                   5               10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Phe Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Phe Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>14

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>14

Ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>15

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>15

Asp Thr Phe Lys Leu Ala Ser

1               5

<210>16

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>16

Phe Gln Phe Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

1               5

<210>17

<211>120

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH结构域

<400>17

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Pro

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

        115                 120

<210>18

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>18

Thr Pro Gly Met Ser Val Gly

1               5

<210>19

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>19

Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asp

1               5                   10                  15

<210>20

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>20

Asp Met Ile Phe Asn Phe Tyr Phe Asp Val

1               5                   10

<210>21

<211>106

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL结构域

<400>21

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Leu Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Phe Tyr Leu Ser Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>22

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>22

Ser Leu Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>23

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>23

Asp Thr Phe Tyr Leu Ser Ser

1               5

<210>24

<211>120

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH结构域

<400>24

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Pro

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Gly Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

        115                 120

<210>25

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>25

Asp Ile Trp Trp Asp Gly Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asp

1               5                   10                  15

<210>26

<211>106

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL结构域

<400>26

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Leu Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Arg Gly Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>27

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>27

Asp Thr Arg Gly Leu Pro Ser

1               5

<210>28

<211>120

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH结构域

<400>28

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Pro

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Gly Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75              80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

        115                 120

<210>29

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>29

Asp Met Ile Phe Asn Trp Tyr Phe Asp Val

1               5                   10

<210>30

<211>106

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL结构域

<400>30

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Pro Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Met Arg Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>31

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>31

Ser Pro Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>32

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>32

Asp Thr Met Arg Leu Ala Ser

1               5

<210>33

<211>120

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH结构域

<400>33

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Gly Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

        115                 120

<210>34

<211>106

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL结构域

<400>34

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Leu Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Phe Lys Leu Ser Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>35

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>35

Asp Thr Phe Lys Leu Ser Ser

1               5

<210>36

<211>120

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH结构域

<400>36

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Gly Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

        115                 120

<210>37

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>37

Asp Ile Trp Trp Asp Gly Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asp

1               5                   10                  15

<210>38

<211>106

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL结构域

<400>38

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Phe Lys Leu Ser Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>39

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>39

Ser Ala Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>40

<211>120

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH结构域

<400>40

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Gly Lys Lys Ser Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

        115                 120

<210>41

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>4l

Asp Ile Trp Trp Asp Gly Lys Lys Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asp

1               5                   10                  15

<210>42

<211>106

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL结构域

<400>42

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Leu Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                 45

Asp Thr Met Tyr Gln Ser Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>43

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>43

Asp Thr Met Tyr Gln Ser Ser

1               5

<210>44

<211>120

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH结构域

<400>44

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Ser Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

        115                 120

<210>45

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>45

Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asp

1               5                   10                  15

<210>46

<211>106

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL结构域

<400>46

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Pro Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Met Tyr Gln Ser Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

            85                      90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>47

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>47

Leu Pro Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>48

<211>120

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH结构域

<400>48

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

        115                 120

<210>49

<211>106

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL结构域

<400>49

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Phe Phe Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp PheAla Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

               85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>50

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>50

Asp Thr Phe Phe Leu Asp Ser

1               5

<210>51

<211>120

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH结构域

<400>51

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Ser Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

        115                 120

<210>52

<211>106

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL结构域

<400>52

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

AspArg Val Thr Ile Thr Cys Ser Pro Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

           20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

       35                   40                  45

Asp Thr Arg Tyr Gln Ser Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>53

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>53

Asp Thr Arg Tyr Gln Ser Ser

1               5

<210>54

<211>106

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL结构域

<400>54

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>55

<211>120

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH结构域

<400>55

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

        115                 120

<210>56

<211>106

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL结构域

<400>56

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Phe Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>57

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>57

Asp Thr Tyr Lys Gln Thr Ser

1               5

<210>58

<211>106

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL结构域

<400>58

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Arg Tyr Leu Ser Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>59

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>59

Asp Thr Arg Tyr Leu Ser Ser

1               5

<210>60

<211>106

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL结构域

<400>60

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Phe Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Phe Tyr Pro Phe Thr

85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>61

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>61

Phe Gln Gly Ser Phe Tyr Pro Phe Thr

1               5

<210>62

<211>106

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL结构域

<400>62

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Phe Lys Leu Thr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>63

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>63

Asp Thr Phe Lys Leu Thr Ser

1               5

<210>64

<211>106

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL结构域

<400>64

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Phe Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>65

<211>106

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL结构域

<400>65

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Phe Arg Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>66

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>66

Asp Thr Phe Arg Leu Ala Ser

15

<210>67

<211>120

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH结构域

<400>67

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

        115                 120

<210>68

<211>106

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL结构域

<400>68

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Pro Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Tyr Arg His Ser Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>69

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>69

Asp Thr Tyr Arg His Ser Ser

1               5

<210>70

<211>106

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL结构域

<400>70

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu SerAla Ser ValGly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Tyr Lys Gln Thr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>71

<211>106

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL结构域

<400>71

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Leu Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Phe Phe His Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>72

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>72

Ser Leu Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>73

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>73

Asp Thr Phe Phe His Arg Ser

1               5

<210>74

<211>106

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL结构域

<400>74

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Leu Leu Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>75

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>75

Asp Thr Leu Leu Leu Asp Ser

1               5

<210>76

<211>106

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL结构域

<400>76

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Ser Phe Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>77

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>77

Asp Thr Ser Phe Leu Asp Ser

1               5

<210>78

<211>120

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH结构域

<400>78

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Thr Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

        115                 120

<210>79

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>79

Asp Met Ile Thr Asn Phe Tyr Phe Asp Val

1               5                   10

<210>80

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>80

Lys Cys Gln Ser Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>81

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>81

Asp Thr Ser Tyr Leu Ala Ser

1               5

<210>82

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>82

Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1               5                   10                  15

<210>83

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>83

Asp Met Ile Thr Asn Trp Tyr Phe Asp Val

1               5                   10

<210>84

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>84

Lys Cys Gln Ser Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>85

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>85

Asp Thr Ser Tyr Leu Ser Ser

1               5

<210>86

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>86

Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asp

1               5                   10                  15

<210>87

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>87

Lys Cys Gln Leu Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>88

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>88

Asp Thr Lys Lys Leu Ser Ser

1               5

<210>89

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>89

Lys Leu Gln Leu Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>90

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>90

Asp Thr Phe Tyr Leu Ser Ser

1               5

<210>91

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>91

Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1               5                   10                  15

<210>92

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>92

Lys Leu Gln Ser Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>93

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>93

Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1               5                   10                  15

<210>94

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>94

Ser Met Ile Phe Asn Trp Tyr Phe Asp Val

1               5                   10

<210>95

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>95

Lys Leu Gln Ser Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>96

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>96

Asp Thr Phe Lys Leu Ser Ser

1               5

<210>97

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>97

Ser Met Ile Phe Asn Phe Tyr Phe Asp Val

1               5                   10

<210>98

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>98

Lys Leu Gln Leu Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>99

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>99

Asp Thr Phe Tyr Leu Ala Ser

1               5

<210>100

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>100

Asp Ile Trp Trp Asp Gly Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1               5                   10                  15

<210>101

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>101

Lys Leu Ser Leu Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>102

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>102

Asp Thr Ser Lys Leu Pro Ser

1               5

<210>103

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>103

Asp Ile Trp Trp Asp Gly Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asp

1               5                   10                  15

<210>104

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>104

Lys Leu Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>105

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>105

Asp Thr Ser Gly Leu Ala Ser

1               5

<210>106

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>106

Asp Ile Trp Trp Asp Gly Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1               5                   10                  15

<210>107

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>107

Lys Leu Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>108

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>108

Asp Thr Ser Gly Leu Pro Ser

1               5

<210>109

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>109

Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1               5                   10                  15

<210>110

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>110

Lys Leu Ser Leu Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>111

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>111

Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asp

1               5                   10                  15

<210>112

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>112

Lys Cys Ser Leu Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>113

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>113

Asp Thr Arg Lys Leu Ala Ser

1               5

<210>114

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>114

Asp Ile Trp Trp Asp Gly Lys Lys Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1               5                   10                  15

<210>115

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>115

Lys Cys Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>116

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>116

Asp Thr Arg Gly Leu Ala Ser

1               5

<210>117

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>117

Lys Cys Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>118

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>118

Asp Thr Arg Lys Leu Pro Ser

1               5

<210>119

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>119

Lys Cys Ser Leu Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>120

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>120

Ser Leu Ser Leu Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>121

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>121

Asp Thr Met Lys Leu Ala Ser

1               5

<210>122

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>122

Ser Leu Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>123

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>123

Asp Thr Ser Arg Leu Ala Ser

1               5

<210>124

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>124

Asp Thr Ser Leu Leu Ala Ser

1               5

<210>125

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>125

Ser Leu Ser Leu Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>126

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>126

Asp Thr Ser Leu Leu Asp Ser

1               5

<210>127

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>127

Ser Cys Gln Leu Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>128

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>128

Asp Thr Ser Lys Leu Asp Ser

1               5

<210>129

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>129

Ser Cys Gln Ser Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>130

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>130

Ser Cys Gln Ser Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>131

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>131

Asp Thr Leu Lys Leu Asp Ser

1               5

<210>132

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>132

Ser Cys Gln Leu Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>133

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>133

Asp Thr Leu Leu Leu Ala Ser

1               5

<210>134

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>134

Ser Leu Gln Leu Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>135

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>135

Asp Thr Leu Lys Leu Ala Ser

1               5

<210>136

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>136

Ser Leu Gln Ser Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>137

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>137

Asp Thr Ser Lys Leu Ser Ser

1               5

<210>138

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>138

Ser Leu Gln Ser Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>139

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>139

Asp Thr Ser Lys Gln Ala Ser

1               5

<210>140

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>140

Ser Leu Gln Leu Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>141

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>141

Asp Thr Ser Lys Gln Ser Ser

1               5

<210>142

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>142

Ser Cys Ser Leu Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>143

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>143

Asp Thr Ser Tyr Leu Ala Ser

1               5

<210>144

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>144

Ser Cys Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>145

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>145

Asp Thr Ser Tyr Leu Ser Ser

1               5

<210>146

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>146

Ser Cys Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>147

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>147

Asp Thr Ser Tyr Gln Ala Ser

1               5

<210>148

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>148

Ser Cys Ser Leu Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>149

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>149

Asp Thr Ser Tyr Gln Ser Ser

1               5

<210>150

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>150

Lys Pro Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>151

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>151

Asp Thr Met Tyr Gln Ala Ser

1               5

<210>152

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>152

Lys Pro Ser Leu Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>153

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>153

Lys Pro Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>154

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>154

Asp Thr Met Lys Gln Ala Ser

1               5

<210>155

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>155

Lys Pro Ser Leu Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>156

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>156

Asp Thr Met Lys Gln Ser Ser

1               5

<210>157

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>157

Lys Pro Gln Ser Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>158

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>158

Asp Thr Met Tyr Leu Ala Ser

1               5

<210>159

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>159

Lys Pro Gln Leu Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>160

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>160

Asp Thr Met Tyr Leu Ser Ser

1               5

<210>161

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>161

Lys Pro Gln Ser Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>162

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>162

Asp Thr Met Lys Leu Ala Ser

1               5

<210>163

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>163

Lys Pro Gln Leu Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>164

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>164

Asp Thr Met Lys Leu Ser Ser

1               5

<210>165

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>165

Asp Thr Ser Lys Leu Ser Ser

1               5

<210>166

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>166

Ser Pro Ser Leu Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>167

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>167

Asp Thr Arg Tyr Gln Ala Ser

1               5

<210>168

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>168

Ser Pro Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>169

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>169

Ser Pro Ser Leu Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>170

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>170

Asp Thr Arg Tyr Gln Ala Ser

1               5

<210>171

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>171

Ser Pro Gln Ser Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>172

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>172

Asp Thr Arg Lys Gln Ser Ser

1               5

<210>173

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>173

Ser Pro Gln Leu Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>174

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>174

Asp Thr Arg Lys Leu Ala Ser

1               5

<210>175

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>175

Asp Thr Arg Lys Leu Ser Ser

1               5

<210>176

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>176

Ser Pro Gln Ser Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>177

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>177

Ser Pro Gln Leu Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>178

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>178

Asp Thr Arg Tyr Leu Ala Ser

1               5

<210>179

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>179

Lys Ala Gln Ser Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>180

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>180

Lys Ala Gln Leu Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>181

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>181

Lys Ala Gln Ser Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>182

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>182

Lys Ala Gln Leu Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>183

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>183

Lys Ala Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>184

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>184

Lys Ala Ser Leu Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>185

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>185

Lys Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>186

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>186

Lys Ala Ser Leu Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>187

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>187

Ser Ala Ser Leu Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>188

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>188

Ser Ala Ser Leu Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>189

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>189

Ser Ala Gln Ser Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   l0

<210>190

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>190

Ser Ala Gln Leu Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>191

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>191

Ser Ala Gln Ser Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>192

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>192

Leu Pro Ser Leu Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>193

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>193

Leu Pro Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>194

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>194

Leu Pro Ser Leu Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>195

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>195

Leu Cys Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>196

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>196

Leu Cys Ser Leu Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>197

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>197

Leu Cys Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>198

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>198

Leu Cys Ser Leu Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>199

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>199

Leu Pro Gln Ser Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>200

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>200

Leu Pro Gln Leu Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>201

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>201

Leu Pro Gln Ser Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>202

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>202

Leu Pro Gln Leu Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>203

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>203

Leu Cys Gln Ser Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>204

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>204

Leu Cys Gln Leu Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>205

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>205

Leu Cys Gln Ser Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>206

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>206

Leu Cys Gln Leu Arg Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>207

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>207

Ser Ala Gln Leu Ser Val Gly Tyr Met His

1               5                   10

<210>208

<211>450

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH链

<400>208

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Ser Met Ile Thr Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala

            100                  105                  110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

        115                 120                 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

    130                 135                 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                 150                 155                 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

               165                  170                 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

            180                 185                 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

        195                 200                 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

    210                 215                 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225                 230                 235                 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

                245                 250                 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

            260                 265                 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val G1u Val His

        275                 280                 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

    290                 295                 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305                 310                 315                 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

                325                 330                 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

            340                 345                 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

        355                 360                 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

    370                 375                 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385                 390                 395                 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

                405                 410                 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

            420                 425                 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

        435                 440                 445

Gly Lys

    450

<210>209

<211>213

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL链

<400>209

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Cys Gln Leu Ser Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

            100                 105                 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

        115                 120                 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

    130                 135                 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                 150                 155                 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                165                 170                 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

            180                 185                 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

        195                 200                 205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>210

<211>450

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH链

<400>210

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Ser Met Ile Thr Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

        115                 120                 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

    130                 135                 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                 150                 155                 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

                165                 170                 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

            180                 185                 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

        195                 200                 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

    210                 215                 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225                 230                 235                 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

                245                 250                 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

            260                 265                 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

        275                 280                 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

    290                 295                 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305                 310                 315                 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

                325                 330                 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln ValTyr

            340                 345                 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

        355                 360                 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

    370                 375                 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385                 390                 395                 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

                405                 410                 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

            420                 425                 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

        435                 440                 445

Gly Lys

    450

<210>211

<211>213

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL链

<400>211

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Phe Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Phe Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

            100                 105                 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

        115                 120                 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

   130                 135                 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                 150                 155                 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                165                 170                 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

            180                 185                 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

        195                 200                 205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>212

<211>450

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH链

<400>212

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Pro

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

        115                 120                 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

    130                 135                 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                 150                 155                 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

                165                 170                 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

            180                 185                 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

        195                 200                 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

    210                 215                 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225                 230                 235                 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

                245                 250                 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

            260                 265                 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

        275                 280                 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

    290                 295                 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305                 310                 315                 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

                325                 330                 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

            340                 345                 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

        355                 360                 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

     370                 375                 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385                 390                 395                 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

                405                 410                 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

            420                 425                 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

        435                 440                 445

Gly Lys

    450

<210>213

<211>213

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL链

<400>213

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Leu Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Phe Tyr Leu Ser Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

            100                 105                 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

        115                 120                 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

    130                 135                 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                 150                 155                 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

            165                 170                 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Asa Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

        180                 185                 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

    195                 200                 205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>214

<211>450

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH链

<400>214

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Pro

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Gly Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

        115                 120                 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

    130                 135                 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                 150                 155                 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

                165                 170                 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

            180                 185                 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

        195                 200                 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

    210                 215                 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225                 230                 235                 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

                245                 250                 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

            260                 265                 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

        275                 280                 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

    290                 295                 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305                 310                 315                 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

                325                 330                 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

            340                 345                 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

        355                 360                 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

    370                 375                 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385                 390                 395                 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

                405                 410                 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

            420                 425                 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

        435                 440                 445

Gly Lys

    450

<210>215

<211>213

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL链

<400>215

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Leu Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Arg Gly Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

            100                 105                 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

        115                 120                 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

    130                 135                 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                 150                 155                 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                165                 170                 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

            180                 185                 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

        195                 200                 205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>216

<211>450

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH链

<400>216

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Pro

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Gly Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

        115                 120                 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

    130                 135                 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                 150                 155                 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

                165                 170                 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

            180                 185                 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

        195                 200                 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

    210                 215                 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225                 230                 235                 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

                245                 250                 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

            260                 265                 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

        275                 280                 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

    290                 295                 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305                 310                 315                 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

                325                 330                 335

Lys Thr Ile Ser Lys Lva Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

            340                 345                 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

        355                 360                 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

    370                 375                 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385                 390                 395                 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

                405                 410                 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

            420                 425                 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

        435                 440                 445

Gly Lys

    450

<210>217

<211>213

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL链

<400>217

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Pro Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Met Arg Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

            100                 105                 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

        115                 120                 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

    130                 135                 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                 150                 155                 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                165                 170                 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

           180                 185                 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

        195                 200                 205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>218

<211>450

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH链

<400>218

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                 40                 45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Gly Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser

    50                 55                 60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                 70                 75                 80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                 90                 95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

        115                 120                 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

   130                 135                 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                 150                 155                 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

                165                 170                 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

            180                 185                 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

        195                 200                 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

    210                 215                 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225                 230                 235                 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

                245                 250                 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

            260                 265                 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

        275                 280                 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

    290                 295                 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305                 310                 315                 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

                325                 330                 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

            340                 345                 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

        355                 360                 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

    370                 375                 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385                 390                 395                 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

                405                 410                 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

            420                 425                 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

        435                 440                 445

Gly Lys

    450

<210>219

<211>213

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL链

<400>219

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1                5                  10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Leu Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Phe Lys Leu Ser Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

            100                 105                 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

        115                 120                 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

    130                 135                 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                 150                 155                 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                165                 170                 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

            180                 185                 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

        195                 200                 205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>220

<211>450

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH链

<400>220

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                 40                 45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Gly Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser

    50                 55                 60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                 70                 75                 80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

        115                 120                 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

    130                 135                 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                 150                 155                 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

                165                 170                 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

            180                 185                 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

        195                 200                 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

    210                 215                 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225                 230                 235                 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

                245                 250                 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

            260                 265                 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

        275                 280                 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

    290                 295                 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305                 310                 315                 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

                325                 330                 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

            340                 345                 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

        355                 360                 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

    370                 375                 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385                 390                 395                 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

                405                 410                 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

            420                 425                 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

       435                 440                 445

Gly Lys

    450

<210>221

<211>213

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL链

<400>221

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Phe Lys Leu Ser Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

            100                 105                 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

        115                 120                 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

    130                 135                 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                 150                 155                 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                165                 170                 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

            180                 185                 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

        195                 200                 205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>222

<211>450

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH链

<400>222

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Gly Lys Lys Ser Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

        115                 120                 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

    130                 135                 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                 150                 155                 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

               165                 170                 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

            180                 185                 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

        195                 200                 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

    210                 215                 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225                 230                 235                 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

                245                 250                 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

            260                 265                 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

        275                 280                 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

    290                 295                 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305                 310                 315                 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

                325                 330                 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

            340                 345                 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr LysAsn Gln Val Ser Leu

        355                 360                 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

    370                 375                 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385                 390                 395                 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

                405                 410                 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

            420                 425                 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

        435                 440                 445

Gly Lys

    450

<210>223

<211>213

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL链

<400>223

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Leu Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Met Tyr Gln Ser Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                 55                 60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

            100                 105                 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

        115                 120                 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

    130                 135                 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                 150                 155                 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                165                 170                 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

            180                 185                 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

        195                 200                 205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>224

<211>450

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH链

<400>224

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Ser Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

        115                 120                 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

    130                 135                 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                 150                 155                 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

                165                 170                 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

            180                 185                 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

        195                 200                 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

    210                 215                 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225                 230                 235                 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

                245                 250                 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

            260                 265                 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

        275                 280                 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

    290                 295                 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305                 310                 315                 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

                325                 330                 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

            340                 345                 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

        355                 360                 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

    370                 375                 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385                 390                 395                 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

                405                 410                 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

            420                 425                 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

        435                 440                 445

Gly Lys

    450

<210>225

<211>213

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL链

<400>  225

 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1               5                   10                  15

 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Pro Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Met Tyr Gln Ser Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

            100                 105                 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

        115                 120                 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

    130                 135                 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                 150                 155                 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                165                 170                 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

            180                 185                 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

        195                 200                 205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>226

<211>450

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH链

<400>  226

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

        115                 120                 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

    130                 135                 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                 150                 155                 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

                165                 170                 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

            180                 185                 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

        195                 200                 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

    210                 215                 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225                 230                 235                 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

                245                 250                 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

            260                 265                 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

        275                 280                 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

    290                 295                 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305                 310                 315                 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

                325                 330                 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

            340                 345                 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

        355                 360                 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

    370                 375                 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385                 390                 395                 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

                405                 410                 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

            420                 425                 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

        435                 440                 445

Gly Lys

    450

<210>227

<211>213

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL链

<400>227

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Phe Phe Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                 90                 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

            100                 105                 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

        115                 120                 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

    130                 135                 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                 150                 155                 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                165                 170                 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

            180                 185                 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

        195                 200                 205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>228

<211>450

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH链

<400>228

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Ser Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

        115                 120                 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

    130                 135                 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                 150                 155                 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

                165                 170                 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

            180                 185                 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

        195                 200                 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

    210                 215                 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225                 230                 235                 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

                245                 250                 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

            260                 265                 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

        275                 280                 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

    290                 295                 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305                 310                 315                 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

                325                 330                 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

            340                 345                 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

        355                 360                 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

    370                 375                 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385                 390                 395                 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

                405                 410                 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

            420                 425                 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

        435                 440                 445

Gly Lys

    450

<210>229

<211>213

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL链

<400>229

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Pro Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Arg Tyr Gln Ser Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                 90                 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

            100                 105                 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

        115                 120                 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

    130                 135                 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                 150                 155                 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                165                 170                 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

            180                 185                 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

        195                 200                 205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>230

<211>450

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH链

<400>230

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Ser Met Ile Thr Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                  105                  110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

        115                 120                 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

    130                 135                 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                 150                 155                 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

                165                 170                 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

            180                 185                 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

        195                 200                 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

    210                 215                 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225                 230                 235                 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

                245                 250                 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

            260                 265                 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

        275                 280                 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

    290                 295                 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305                 310                 315                 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

                325                 330                 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

            340                 345                 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

        355                 360                 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

    370                 375                 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385                 390                 395                 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

                405                 410                 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

            420                 425                 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

        435                 440                 445

Gly Lys

    450

<210>231

<211>213

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL链

<400>231

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

            100                 105                 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

        115                 120                 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

    130                 135                 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                 150                 155                 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                165                 170                 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

            180                 185                 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

        195                 200                 205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>232

<211>450

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH链

<400>232

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

        115                 120                 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

    130                 135                 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                 150                 155                 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

                165                 170                 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

            180                 185                 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

        195                 200                 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

    210                 215                 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225                 230                 235                 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

                245                 250                 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

            260                 265                 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

        275                 280                 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

    290                 295                 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305                 310                 315                 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

                325                 330                 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

            340                 345                 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

        355                 360                 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

    370                 375                 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385                 390                 395                 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

                405                 410                 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

            420                 425                 430

GluAla Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

       435                 440                 445

Gly Lys

    450

<210>233

<211>213

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL链

<400>233

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met

           20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Phe Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

            100                 105                 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

        115                 120                 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

    130                 135                 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                 150                 155                 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                165                 170                 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

            180                 185                 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

        195                 200                 205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>234

<211>450

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH链

<400>234

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                 90                 95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

        115                 120                 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

    130                 135                 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                 150                 155                 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

                165                 170                 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

            180                 185                 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

        195                 200                 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

    210                 215                 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225                 230                 235                 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

                245                 250                 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

            260                 265                 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

        275                 280                 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

    290                 295                 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305                 310                 315                 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

                325                 330                 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

            340                 345                 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

        355                 360                 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

        370                 375                 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385                 390                 395                 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

                405                 410                 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

            420                 425                 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

        435                 440                 445

Gly Lys

    450

<210>235

<211>213

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL链

<400>235

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Tyr Lys Gln Thr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

            100                 105                 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

        115                 120                 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

    130                 135                 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                 150                 155                 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                165                 170                 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

            180                 185                 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

        195                 200                 205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>236

<211>450

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH链

<400>236

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

        115                 120                 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

    130                 135                 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                 150                 155                 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

                165                 170                 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

            180                 185                 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

        195                 200                 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

    210                 215                 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225                 230                 235                 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

                245                 250                 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

            260                 265                 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

        275                 280                 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

    290                 295                 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305                 310                 315                 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

                325                 330                 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

            340                 345                 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

        355                 360                 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

    370                 375                 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385                 390                 395                 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

                405                 410                 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

            420                 425                 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

        435                 440                 445

Gly Lys

    450

<210>237

<211>213

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL链

<400>237

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Arg Tyr Leu Ser Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

            100                 105                 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

        115                 120                 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

    130                 135                 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                 150                 155                 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                165                 170                 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

            180                 185                 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

        195                 200                 205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>238

<211>450

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH链

<400>238

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Thr Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

        115                 120                 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

    130                 135                 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                 150                 155                 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

                165                 170                 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

            180                 185                 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

        195                 200                 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

    210                 215                 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225                 230                 235                 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle

                245                 250                 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

            260                 265                 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

        275                 280                 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

    290                 295                 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305                 310                 315                 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

                325                 330                 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

            340                 345                 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

        355                 360                 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

    370                 375                 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385                 390                 395                 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

                405                 410                 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

            420                 425                 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

        435                 440                 445

Gly Lys

    450

<210>239

<211>213

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL链

<400>239

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Phe Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

            100                 105                 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

        115                 120                 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

    130                 135                 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                 150                 155                 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                165                 170                 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

            180                 185                 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

        195                 200                 205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>240

<211>450

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH链

<400>240

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Ser Met Ile Thr Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

        115                 120                 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

    130                 135                 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                 150                 155                 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

                165                 170                 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

            180                 185                 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile CysAsn Val Asn His Lys

        195                 200                 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

    210                 215                 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225                 230                 235                 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

                245                 250                 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

            260                 265                 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

        275                 280                 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

    290                 295                 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305                 310                 315                 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

                325                 330                 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

            340                 345                 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

        355                 360                 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

    370                 375                 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385                 390                 395                 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

                405                 410                 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

            420                 425                 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

        435                 440                 445

Gly Lys

    450

<210>241

<211>213

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH链

<400>241

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Phe Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Phe Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

            100                 105                 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

        115                 120                 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

    130                 135                 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                 150                 155                 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                165                 170                 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

            180                 185                 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

        195                 200                 205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>242

<211>450

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH链

<400>242

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Thr Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

        115                 120                 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

    130                 135                 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                 150                 155                 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

                165                 170                 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

            180                 185                 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

        195                 200                 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

    210                 215                 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225                 230                 235                 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

                245                 250                 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

            260                 265                 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

        275                 280                 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

    290                 295                 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305                 310                 315                 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

                325                 330                 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

            340                 345                 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

        355                 360                 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

    370                 375                 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385                 390                 395                 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

                405                 410                 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

            420                 425                 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

        435                 440                 445

Gly Lys

    450

<210>243

<211>213

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL链

<400>243

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Phe Lys Leu Thr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

            100                 105                 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

        115                 120                 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

    130                 135                 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                 150                 155                 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                165                 170                 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

            180                 185                 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

        195                 200                 205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>244

<211>450

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH链

<400>244

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Thr Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

        115                 120                 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

    130                 135                 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                 150                 155                 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

                165                 170                 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

            180                 185                 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

        195                 200                 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

    210                 215                 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225                 230                 235                 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

                245                 250                 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

            260                 265                 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

        275                 280                 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

    290                 295                 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305                 310                 315                 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

                325                 330                 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

            340                 345                 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

        355                 360                 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

    370                 375                 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu AsnA sn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385                 390                 395                 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

                405                 410                 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

            420                 425                 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

        435                 440                 445

Gly Lys

    450

<210>245

<211>213

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL链

<400>245

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Phe Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

            100                 105                 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

        115                 120                 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

    130                 135                 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                 150                 155                 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                165                 170                 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

            180                 185                 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

        195                 200                 205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>246

<211>450

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH链

<400>246

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Thr Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

        115                 120                 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

    130                 135                 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                 150                 155                 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

               165                 170                 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

           180                 185                 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

        195                 200                 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

    210                 215                 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225                 230                 235                 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

                245                 250                 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

            260                 265                 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

        275                 280                 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

    290                 295                 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305                 310                 315                 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

                325                 330                 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

            340                 345                 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

        355                 360                 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

    370                 375                 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385                 390                 395                 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

                405                 410                 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

            420                425                 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

        435                 440                 445

Gly Lys

    450

<210>247

<211>213

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL链

<400>247

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Phe Arg Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                 55                 60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

            100                 105                 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

        115                 120                 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

    130                 135                 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                 150                 155                 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                165                 170                 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

            180                 185                 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

       195                 200                 205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>248

<211>450

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH链

<400>248

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

        115                 120                 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

    130                 135                 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                 150                 155                 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

                165                 170                 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

            180                 185                 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

        195                 200                 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

    210                 215                 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225                 230                 235                 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

                245                 250                 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

            260                 265                 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

        275                 280                 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

    290                 295                 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305                 310                 315                 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

                325                 330                 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

            340                 345                 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

            355                 360                 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

    370                 375                 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385                 390                 395                 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

                405                 410                 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

            420                 425                 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

        435                 440                 445

Gly Lys

    450

<210>249

<211>213

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL链

<400>249

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Pro Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Tyr Arg His Ser Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

            85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

            100                 105                 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

        115                 120                 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

    130                 135                 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                 150                 155                 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

            165                 170                 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

            180                 185                 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

        195                 200                 205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>250

<211>450

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH链

<400>  250

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Gly Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

        115                 120                 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

    130                 135                 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                 150                 155                 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

                165                 170                 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

            180                 185                 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

        195                 200                 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

    210                 215                 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225                 230                 235                 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

                245                 250                 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

           260                 265                 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

        275                 280                 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

    290                 295                 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305                 310                 315                 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

                325                 330                 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

            340                 345                 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

        355                 360                 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

    370                 375                 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385                 390                 395                 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

                405                 410                 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

            420                 425                 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

        435                 440                 445

Gly Lys

    450

<210>251

<211>213

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL链

<400>251

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Leu Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Phe Phe His Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

     50                 55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

            100                 105                 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

        115                 120                 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

    130                 135                 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                 150                 155                 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                165                 170                 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

            180                 185                 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

        195                 200                 205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>252

<211>450

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH链

<400>252

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                 40                 45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

        115                 120                 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

    130                 135                 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                 150                 155                 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

                165                 170                 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

            180                 185                 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

        195                 200                 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

    210                 215                 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225                 230                 235                 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

                245                 250                 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

            260                 265                 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

        275                 280                 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

    290                 295                 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305                 310                 315                 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

                325                 330                 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

            340                 345                 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

        355                 360                 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

    370                 375                 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385                 390                 395                 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

                405                 410                 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

            420                 425                 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

        435                 440                445

Gly Lys

    450

<210>253

<211>213

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL链

<400>253

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Leu Leu Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

            100                 105                 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

        115                 120                 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

    130                 135                 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                 150                 155                 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                165                 170                 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

            180                 185                 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

        195                 200                 205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>254

<211>450

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH链

<400>254

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

        115                 120                 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

    130                 135                 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                 150                 155                 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

                165                 170                 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

            180                 185                 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

        195                 200                 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

    210                 215                 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225                 230                 235                 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

                245                 250                 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

            260                 265                 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

        275                 280                 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

    290                 295                 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305                 310                 315                 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

                325                 330                 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

            340                 345                 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

        355                 360                 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

    370                 375                 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385                 390                 395                 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

                405                 410                 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

            420                 425                 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

        435                 440                 445

Gly Lys

    450

<210>255

<211>213

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL链

<400>255

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

            100                 105                 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

        115                 120                 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

    130                 135                 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                 150                 155                 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                165                 170                 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

            180                 185                 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

        195                 200                 205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>256

<211>450

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH链

<400>256

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

        115                 120                 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

    130                 135                 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                 150                 155                 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

                165                 170                 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

            180                 185                 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

        195                 200                 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

    210                 215                 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225                 230                 235                 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

                245                 250                 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

            260                 265                 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

        275                 280                 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

    290                 295                 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305                 310                 315                 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

                325                 330                 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

            340                 345                 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

        355                 360                 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

    370                 375                 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385                 390                 395                 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

               405                 410                 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

            420                 425                 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

        435                 440                 445

Gly Lys

    450

<210>257

<211>213

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL链

<400>257

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Ser Phe Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

            100                 105                 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

        115                 120                 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

    130                 135                 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                 150                 155                 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                165                 170                 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

            180                 185                 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

        195                 200                 205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>258

<211>26

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>人工序列描述：引物

<400>258

agtgtcttaa ccagcaaagt gttaga    26

<210>259

<211>26

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列描述：引物

<400>259

tcattgactt gagatattga tgcatc    26

<210>260

<211>15

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>构建人源化抗体的接头

<400>260

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1               5                   10                  15

<210>261

<211>15

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>构建人源化抗体的接头

<400>261

Glu Ser Gly Arg Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1               5                   10                  15

<210>262

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>构建人源化抗体的接头

<400>262

Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr

1               5                   10

<210>263

<211>15

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>构建人源化抗体的接头

<400>263

Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gln

1               5                   10                  15

<210>264

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>构建人源化抗体的接头

<400>264

Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Val Asp

1               5                   10

<210>265

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>构建人源化抗体的接头

<400>265

Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Ser Ser Glu Gly Lys Gly

1               5                   10

<210>266

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>构建人源化抗体的接头

<400>266

Lys Glu Ser Gly Ser Val Ser Ser Glu Gln Leu Ala Gln Phe Arg Ser

1               5                   10                  15

Leu Asp

<210>267

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>构建人源化抗体的接头

<400>267

Glu Ser Gly Ser Val Ser Ser Glu Glu Leu Ala Phe Arg Ser Leu Asp

1               5                   10                  15

<210>268

<211>4

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<220>

<223>细胞内抗体

<400>268

Lys Asp Glu Leu

1

<210>269

<211>4

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<220>

<223>细胞内抗体

<400>269

Asp Asp Glu Leu

1

<210>270

<211>4

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<220>

<223>细胞内抗体

<400>270

Asp Glu Glu Leu

1

<210>271

<211>4

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<220>

<223>细胞内抗体

<400>271

Gln Glu Asp Leu

1

<210>272

<211>4

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<220>

<223>细胞内抗体

<400>272

Arg Asp Glu Leu

1

<210>273

<211>7

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<220>

<223>细胞内抗体

<400>273

Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val

1               5

<210>274

<211>7

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<220>

<223>细胞内抗体

<400>274

Pro Gln Lys Lys Ile Lys Ser

1               5

<210>275

<211>5

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<220>

<223>细胞内抗体

<400>275

Gln Pro Lys Lys Pro

1               5

<210>276

<211>4

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<220>

<223>细胞内抗体

<400>276

Arg Lys Lys Arg

1

<210>277

<211>5

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<220>

<223>细胞内抗体

<400>277

Lys Lys Lys Arg Lys

1               5

<210>278

<211>12

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<220>

<223>细胞内抗体

<400>278

Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Ala His Gln

1               5                   10

<210>279

<211>16

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<220>

<223>细胞内抗体

<400>279

Arg Gln Ala Arg Arg Asn Arg Arg Arg Arg Trp Arg Glu Arg Gln Arg

1               5                   10                  15

<210>280

<211>19

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<220>

<223>细胞内抗体

<400>280

Met Pro Leu Thr Arg Arg Arg Pro Ala Ala Ser Gln Ala Leu Ala Pro

1               5                   10                  15

Pro Thr Pro

<210>281

<211>15

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<220>

<223>细胞内抗体

<400>281

Met Asp Asp Gln Arg Asp Leu Ile Ser Asn Asn Glu Gln Leu Pro

1               5                   10                  15

<210>282

<211>32

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<220>

<223>细胞内抗体

<220>

<221>misc_feature

<222>7，8，32，

<223>Xaa可以是任何天然产生的氨基酸

<400>282

Met Leu Phe Asn Leu Arg Xaa Xaa Leu Asn Asn Ala Ala Phe Arg His

1               5                   10                  15

Gly His Asn Phe Met Val Arg Asn Phe Arg Cys Gly Gln Pro Leu Xaa

            20                  25                  30

<210>283

<211>3

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<220>

<223>细胞内抗体

<400>283

Ala Lys Leu

1

<210>284

<211>6

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<220>

<223>细胞内抗体

<400>284

Ser Asp Tyr Gln Arg Leu

1               5

<210>285

<211>8

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<220>

<223>细胞内抗体

<400>285

Gly Cys Val Cys Ser Ser Asn Pro

1               5

<210>286

<211>8

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<220>

<223>细胞内抗体

<400>286

Gly Gln Thr Val Thr Thr Pro Leu

1               5

<210>287

<211>8

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<220>

<223>细胞内抗体

<400>287

Gly Gln Glu Leu Ser Gln His Glu

1               5

<210>288

<211>8

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<220>

<223>细胞内抗体

<400>288

Gly Asn Ser Pro Ser Tyr Asn Pro

1               5

<210>289

<211>8

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<220>

<223>细胞内抗体

<400>289

Gly Val Ser Gly Ser Lys Gly Gln

1               5

<210>290

<211>8

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<220>

<223>细胞内抗体

<400>290

Gly Gln Thr Ile Thr Thr Pro Leu

1               5

<210>291

<211>8

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<220>

<223>细胞内抗体

<400>291

Gly Gln Thr Leu Thr Thr Pro Leu

1               5

<210>292

<211>8

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<220>

<223>细胞内抗体

<400>292

Gly Gln Ile Phe Ser Arg Ser Ala

1               5

<210>293

<211>8

<212> PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<220>

<223>细胞内抗体

<400>293

Gly Gln Ile His Gly Leu Ser Pro

1               5

<210>294

<211>8

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<220>

<223>细胞内抗体

<400>294

Gly Ala Arg Ala Ser Val Leu Ser

1               5

<210>295

<211>8

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<220>

<223>细胞内抗体

<400>295

Gly Cys Thr Leu Ser Ala Glu Glu

1               5

<210>296

<211>16

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<220>

<223>细胞内抗体

<400>296

Ala Ala Val Ala Leu Leu Pro Ala Val Leu Leu Ala Leu Leu Ala Pro

1               5                   10                  15

<210>297

<211>12

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<220>

<223>细胞内抗体

<400>297

Ala Ala Val Leu Leu Pro Val Leu Leu Ala Ala Pro

1               5                   10

<210>298

<211>15

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<220>

<223>细胞内抗体

<400>298

Val Thr Val Leu Ala Leu Gly Ala Leu Ala Gly Val Gly Val Gly

1               5                   10                  15

<210>299

<211>30

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列描述：引物

<400>299

ccagcagtac cacttccttg ccctgcgccg      30

<210>300

<211>30

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列描述：引物

<400>300

gccgcgtccc gttccttcac catgacgacc      30

<210>301

<211>31

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列描述：引物

<400>301

ccagcagtac cgcttccttg ccctgcggcc g    31

<210>302

<211>30

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列描述：引物

<400>302

gccgcgtccc gttccttcac catgacgacc      30

<210>303

<211>450

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH链

<400> 303

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Gly Asp Lys Gly His Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

        115                 120                 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

    130                 135                 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                 150                 155                 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

                165                 170                 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

            180                 185                 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

        195                 200                 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

    210                 215                 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225                 230                 235                 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

                245                 250                 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

            260                 265                 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

        275                 280                 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

    290                 295                 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305                 310                 315                 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

                325                 330                 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

            340                 345                 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

        355                 360                 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

    370                 375                 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385                 390                 395                 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

                405                 410                415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

            420                 425                 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

        435                 440                 445

Gly Lys

    450

<210>304

<211>120

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH结构域

<400>304

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp lle Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Gly Asp Lys Gly His Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

           100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

        115                 120

<210>305

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>305

Asp Ile Trp Trp Gly Asp Lys Gly His Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asp

1               5                   10                  15

<210>306

<211>213

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL链

<400>306

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Phe Tyr Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

            100                 105                 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

        115                 120                 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

    130                 135                 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                 150                 155                 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                165                 170                 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

            180                 185                 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

        195                 200                 205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>307

<211>106

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL结构域

<400>307

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

l               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Phe Tyr Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>308

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>308

Asp Thr Phe Tyr Leu His Ser

1               5

<210>309

<211>450

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH链

<400>309

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Ser Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Thr Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

        115                 120                 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

    130                 135                 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                 150                 155                 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

                165                 170                 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

            180                 185                 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

        195                 200                 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

    210                 215                 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225                 230                 235                 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

                245                 250                 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

            260                 265                 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

        275                 280                 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

    290                 295                 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305                 310                 315                 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

                325                 330                 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

            340                 345                 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

        355                 360                 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

    370                 375                 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385                 390                 395                 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

                405                 410                415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

            420                 425                 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

        435                 440                 445

Gly Lys

    450

<210>310

<211>120

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH结构域

<400>310

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Ser Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Thr Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

        115                 120

<210>  311

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>311

Asp Met Ile Thr Asn Trp Tyr Phe Asp Val

1               5                   10

<210>312

<211>213

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL链

<400>312

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Leu Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Tyr Tyr Gln Thr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

            100                 105                 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

        115                 120                 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

    130                 135                 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                 150                 155                 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                165                 170                 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

            180                 185                 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

        195                 200                 205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>313

<211>106

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL结构域

<400>313

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Leu Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Tyr Tyr Gln Thr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>314

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>314

Leu Leu Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>315

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>315

Asp Thr Tyr Tyr Gln Thr Ser

1               5

<210>316

<211>450

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH链

<400>316

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                 90                 95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

        115                 120                 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

    130                 135                 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                 150                 155                 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

                165                 170                 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

            180                 185                 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

        195                 200                 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

    210                 215                 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225                 230                 235                 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

                245                 250                 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

            260                 265                 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

        275                 280                 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

    290                 295                 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305                 310                 315                 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

                325                 330                 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

            340                 345                 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

        355                 360                 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

    370                 375                 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385                 390                 395                 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

                405                 410                 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

            420                 425                 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

       435                 440                 445

Gly Lys

    450

<210>317

<211>120

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH结构域

<400>317

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

        115                 120

<210>318

<211>213

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL链

<400>318

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Leu Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                 25                 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                 40                 45

Asp Thr Met Tyr Gln Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                 90                 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

            100                 105                 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

        115                 120                 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

    130                 135                 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                 150                 155                 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                165                 170                 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

            180                 185                 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

        195                 200                 205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>319

<211>106

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL结构域

<400>319

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Leu Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Met Tyr Gln Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                 85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>320

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>320

Leu Leu Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>321

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>321

Asp Thr Met Tyr Gln Ala Ser

1               5

<210>322

<211>450

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH链

<400>322

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

        115                 120                 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

    130                 135                 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                 150                 155                 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

               165                 170                 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

            180                 185                 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

        195                 200                 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

    210                 215                 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225                 230                 235                 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

                245                 250                 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

            260                 265                 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

        275                 280                 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

    290                 295                 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305                 310                 315                 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

                325                 330                 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

            340                 345                 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

        355                 360                 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

    370                 375                 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385                 390                 395                 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

                405                 410                 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

            420                 425                 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

        435                 440                 445

Gly Lys

    450

<210>323

<211>120

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH结构域

<400>323

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

        115                 120

<210>324

<211>213

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL链

<400>324

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Leu Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Tyr Tyr Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

            100                 105                 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

        115                 120                 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

    130                 135                 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                 150                 155                 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                165                 170                 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

            180                 185                 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

        195                 200                 205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>325

<211>106

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL结构域

<400>325

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Leu Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Tyr Tyr Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>326

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>326

Asp Thr Tyr Tyr Leu Pro Ser

1               5

<210>327

<211>450

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH链

<400>327

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                 80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

    115                 120                 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

    130                 135                 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                 150                 155                 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

                165                 170                 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

            180                 185                 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

        195                 200                 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

    210                 215                 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225                 230                 235                 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

                245                 250                 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

            260                 265                 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

        275                 280                 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

    290                 295                 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305                 310                 315                 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

                325                 330                 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

            340                 345                 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

        355                 360                 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

    370                 375                 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385                 390                 395                 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

                405                 410                 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

            420                 425                 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

        435                 440                 445

Gly Lys

    450

<210>328

<211>120

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH结构域

<400>328

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                 90                 95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

        115                 120

<210>329

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>329

Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asp

1               5                   10                  15

<210>330

<211>213

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL链

<400>330

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Leu Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Phe Arg His Thr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

            100                 105                 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

        115                 120                 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

    130                 135                 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                 150                 155                 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                165                 170                 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

            180                 185                 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

        195                 200                 205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>331

<211>106

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL结构域

<400>331

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Leu Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Phe Arg His Thr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>332

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>332

Asp Thr Phe Arg His Thr Ser

1               5

<210>333

<211>213

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL链

<400>333

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Pro Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Tyr Tyr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

            100                 105                 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

        115                 120                 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

    130                 135                 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                 150                 155                 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                165                 170                 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

            180                 185                 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

        195                 200                 205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>334

<211>106

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VL结构域

<400>334

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Pro Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met

            20                  25                  30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

        35                  40                  45

Asp Thr Tyr Tyr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr

                85                  90                  95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>335

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>335

Ser Pro Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>336

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>336

Asp Thr Tyr Tyr Leu Ala Ser

1               5

<210>337

<211>365

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<220>

<223>人FcRn

<400>337

Met Gly Val Pro Arg Pro Gln Pro Trp Ala Leu Gly Leu Leu Leu Phe

1               5                   10                  15

Leu Leu Pro Gly Ser Leu Gly Ala Glu Ser His Lou Ser Leu Leu Tyr

            20                  25                  30

His Leu Thr Ala Val Ser Ser Pro Ala Pro Gly Thr Pro Ala Phe Trp

        35                  40                  45

Val Ser Gly Trp Leu Gly Pro Gln Gln Tyr Leu Ser Tyr Asn Ser Leu

    50                  55                  60

Arg Gly Glu Ala Glu Pro Cys Gly Ala Trp Val Trp Glu Asn Gln Val

65                 70                 75                 80

Ser Trp Tyr Trp Glu Lys Glu Thr Thr Asp Leu Arg Ile Lys Glu Lys

                85                 90                 95

Leu Phe Leu Glu Ala Phe Lys Ala Leu Gly Gly Lys Gly Pro Tyr Thr

            100                 105                 110

Leu Gln Gly Leu Leu Gly Cys Glu Leu Gly Pro Asp Asn Thr Ser Val

        115                 120                 125

Pro Thr Ala Lys Phe Ala Leu Asn Gly Glu Glu Phe Met Asn Phe Asp

    130                 135                 140

Leu Lys Gln Gly Thr Trp Gly Gly Asp Trp Pro Glu Ala Leu Ala Ile

145                 150                 155                 160

Ser Gln Arg Trp Gln Gln Gln Asp Lys Ala Ala Asn Lys Glu Leu Thr

                165                 170                 175

Phe Leu Leu Phe Ser Cys Pro His Arg Leu Arg Glu His Leu Glu Arg

            180                 185                 190

Gly Arg Gly Asn Leu Glu Trp Lys Glu Pro Pro Ser Met Arg Leu Lys

        195                 200                 205

Ala Arg Pro Ser Ser Pro Gly Phe Ser Val Leu Thr Cys Ser Ala Phe

    210                 215                 220

Ser Phe Tyr Pro Pro Glu Leu Gln Leu Arg Phe Leu Arg Asn Gly Leu

225                 230                 235                 240

Ala Ala Gly Thr Gly Gln Gly Asp Phe Gly Pro Asn Ser Asp Gly Ser

                245                 250                 255

Phe His Ala Ser Ser Ser Leu Thr Val Lys Ser Gly Asp Glu His His

            260                 265                 270

Tyr Cys Cys Ile Val Gln His Ala Gly Leu Ala Gln Pro Leu Arg Val

        275                 280                 285

Glu Leu Glu Ser Pro Ala Lys Ser Ser Val Leu Val Val Gly Ile Val

    290                 295                 300

Ile Gly Val Leu Leu Leu Thr Ala Ala Ala Val Gly Gly Ala Leu Leu

305                 310                 315                 320

Trp Arg Arg Met Arg Ser Gly Leu Pro Ala Pro Trp Ile Ser Leu Arg

                325                 330                 335

Gly Asp Asp Thr Gly Val Leu Leu Pro Thr Pro Gly Glu Ala Gln Asp

            340                 345                 350

Ala Asp Leu Lys Asp Val Asn Val Ile Pro Ala Thr Ala

        355                 360                 365

<210>338

<211>365

<212>PRT

<213>鼠

<400>338

Met Gly Met Pro Leu Pro Trp Ala Leu Ser Leu Leu Leu Val Leu Leu

1               5                   10                  15

Pro Gln Thr Trp Gly Ser Glu Thr Arg Pro Pro Leu Met Tyr His Leu

            20                  25                  30

Thr Ala Val Ser Asn Pro Ser Thr Gly Leu Pro Ser Phe Trp Ala Thr

        35                  40                  45

Gly Trp Leu Gly Pro Gln Gln Tyr Leu Thr Tyr Asn Ser Leu Arg Gln

    50                  55                  60

Glu Ala Asp Pro Cys Gly Ala Trp Val Trp Glu Asn Gln Val Ser Trp

65                  70                  75                  80

Tyr Trp Glu Lys Glu Thr Thr Asp Leu Lys Ser Lys Glu Gln Leu Phe

                85                  90                  95

Leu Glu Ala Leu Lys Thr Leu Glu Lys Ile Leu Asn Gly Thr Tyr Thr

            100                  105                  110

Leu Gln Gly Leu Leu Gly Cys Glu Leu Ala Ser Asp Asn Ser Ser Val

        115                 120                 125

Pro Thr Ala Val Phe Ala Leu Asn Gly Glu Glu Phe Met Lys Phe Asn

    130                 135                 140

Pro Arg Ile Gly Asn Trp Thr Gly Glu Trp Pro Glu Thr Glu Ile Val

145                 150                 155                 160

Ala Asn Leu Trp Met Lys Gln Pro Asp Ala Ala Arg Lys Glu Ser Glu

               165                 170                 175

Phe Leu Leu Asn Ser Cys Pro Glu Arg Leu Leu Gly His Leu Glu Arg

            180                 185                 190

Gly Arg Arg Asn Leu Glu Trp Lys Glu Pro Pro Ser Met Arg Leu Lys

        195                 200                 205

Ala Arg Pro Gly Asn Ser Gly Ser Ser Val Leu Thr Cys Ala Ala Phe

    210                 215                 220

Ser Phe Tyr Pro Pro Glu Leu Lys Phe Arg Phe Leu Arg Asn Gly Leu

225                 230                 235                 240

Ala Ser Gly Ser Gly Asn Cys Ser Thr Gly Pro Asn Gly Asp Gly Ser

                245                 250                 255

Phe His Ala Trp Ser Leu Leu Glu Val Lys Arg Gly Asp Glu His His

            260                 265                 270

Tyr Gln Cys Gln Val Glu His Glu Gly Leu Ala Gln Pro Leu Thr Val

        275                 280                 285

Asp Leu Asp Ser Ser Ala Arg Ser Ser Val Pro Val Val Gly Ile Val

    290                 295                 300

Leu Gly Leu Leu Leu Val Val Val Ala Ile Ala Gly Gly Val Leu Leu

305                 310                 315                 320

Trp Gly Arg Met Arg Ser Gly Leu Pro Ala Pro Trp Leu Ser Leu Ser

               325                 330                 335

Gly Asp Asp Ser Gly Asp Leu Leu Pro Gly Gly Asn Leu Pro Pro Glu

            340                 345                 350

Ala Glu Pro Gln Gly Ala Asn Ala Phe ProAla Thr Ser

        355                 360                365

<210>339

<211>110

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<400>339

Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys

 1               5                  10                  15

Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val

            20                  25                  30

Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr

        35                  40                  45

Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu

    50                  55                  60

Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His

65                  70                  75                  80

Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys

                85                 90                 95

Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys

            100                 105                 110

<210>340

<211>107

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<400>340

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu

1               5                   10                  15

Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

            20                  25                  30

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu

        35                 40                 45

Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

    50                  55                  60

Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly

65                  70                  75                  80

Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

                85                  90                  95

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

            100                 105

<210>341

<211>15

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<400>341

Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro

1               5                   10                  15

<210>342

<211>232

<212>PRT

<213>智人(Homo sapiens)

<220>

<223>人绞链Fc区

<400>342

Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala

1               5                   10                  15

Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

        20                  25                  30

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

        35                  40                  45

Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val

    50                  55                  60

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln

65                  70                  75                  80

Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

                85                  90                  95

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala

            100                 105                 110

Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

       115                  120                 125

Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr

    130                 135                 140

Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

145                 150                 155                 160

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

                165                 170                 175

Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

            180                 185                 190

Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe

        195                 200                 205

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys

    210                 215                220

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

225                 230

<210>343

<211>120

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人源化抗体-VH结构域

<400>343

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1               5                   10                  15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser

            20                  25                  30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

        35                  40                  45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys Asp Tyr Asn Pro Ser

    50                  55                  60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65                  70                  75                  80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

                85                  90                  95

Cys Ala Arg Ser Met Ile Thr Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

    115                 120

<210>344

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>344

Val Leu His Gln Asp Trp Leu

1               5

<210>345

<211>6

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>345

Leu Met Ile Ser Arg Thr

1               5

<210>346

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>346

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

1               5

<210>347

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>347

Gly Gln Pro Glu Asn

1               5

<210>348

<211>6

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>通过淘选从文库中分离的突变体

<400>348

Leu Tyr Ile Thr Arg Glu

1               5

<210>349

<211>6

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>通过淘选从文库中分离的突变体

<400>349

Leu Tyr Ile Ser Arg Thr

1               5

<210>350

<211>6

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>通过淘选从文库中分离的突变体

<400>350

 Leu Tyr Ile Ser Arg Ser

 1               5

<210>351

<211>6

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>通过淘选从文库中分离的突变体

<400>351

Leu Tyr Ile Ser Arg Arg

1               5

<210>352

<211>6

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>通过淘选从文库中分离的突变体

<400>352

Leu Tyr Ile Ser Arg Gln

1               5

<210>353

<211>6

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>通过淘选从文库中分离的突变体

<400>353

Leu Trp Ile Ser Arg Thr

1               5

<210>354

<211>6

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>通过淘选从文库中分离的突变体

<400>354

Leu Tyr Ile Ser Leu Gln

1               5

<210>355

<211>6

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>通过淘选从文库中分离的突变体

<400>355

Leu Phe Ile Ser Arg Asp

1               5

<210>356

<211>6

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>通过淘选从文库中分离的突变体

<400>356

Leu Phe Ile Ser Arg Thr

1               5

<210>357

<211>6

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>通过淘选从文库中分离的突变体

<400>357

Leu Phe Ile Ser Arg Arg

1               5

<210>358

<211>6

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>通过淘选从文库中分离的突变体

<400>358

Leu Phe Ile Thr Gly Ala

1               5

<210>359

<211>6

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>通过淘选从文库中分离的突变体

<400>359

Leu Ser Ile Ser Arg Glu

1               5

<210>360

<211>6

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>通过淘选从文库中分离的突变体

<400>360

Arg Thr Ile Ser Ile Ser

1               5

<210>361

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>通过淘选从文库中分离的突变体

<400>361

Thr Pro His Ser Asp Trp Leu

1               5

<210>362

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>通过淘选从文库中分离的突变体

<400>362

Ile Pro His Glu Asp Trp Leu

1               5

<210>363

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>通过淘选从文库中分离的突变体

<400>363

Arg Thr Arg Glu Pro

1               5

<210>364

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>通过淘选从文库中分离的突变体

<400>364

Asp Pro Pro Glu Ser

1               5

<210>365

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>通过淘选从文库中分离的突变体

<400>365

Ser Asp Pro Glu Pro

1               5

<210>  366

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>通过淘选从文库中分离的突变体

<400>366

Thr Ser His Glu Asn

1               5

<210>367

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>通过淘选从文库中分离的突变体

<400>367

Ser Lys Ser Glu Asn

1               5

<210>368

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>通过淘选从文库中分离的突变体

<400>368

His Arg Ser Glu Asn

1               5

<210>369

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>通过淘选从文库中分离的突变体

<400>369

Lys Ile Arg Glu Asn

1               5

<210>370

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>通过淘选从文库中分离的突变体

<400>370

Gly Ile Thr Glu Ser

1               5

<210>371

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>通过淘选从文库中分离的突变体

<400>371

Ser Met Ala Glu Pro

1               5

<210>372

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>通过淘选从文库中分离的突变体

<400>372

Met His Glu Ala Leu Arg Tyr His His

1               5

<210>373

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>通过淘选从文库中分离的突变体

<400>373

Met His Glu Ala Leu His Phe His His

1               5

<210>374

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>通过淘选从文库中分离的突变体

<400>374

Met His Glu Ala Leu Lys Phe His His

1               5

<210>375

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>通过淘选从文库中分离的突变体

<400>375

Met His Glu Ala Leu Ser Tyr His Arg

1               5

<210>376

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>通过淘选从文库中分离的突变体

<400>376

Thr His Glu Ala Leu His Tyr His Thr

1               5

<210>377

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>通过淘选从文库中分离的突变体

<400>377

Met His Glu Ala Leu His Tyr His Tyr

1               5

<210>378

<211>54

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>用于与TAAssDNA模板一起制备文库1的简并寡核苷酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(1)...(54)

<223>N＝A、C、G或T；S＝G或C

<400>378

catgtgacct caggsnnsnn snngatsnns nnggtgtcct tgggttttgg gggg    54

<210>379

<211>53

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>用于与TAAssDNA模板一起制备文库2的简并寡核苷酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(1)...(53)

<223>N＝A、C、G或T；S＝G或C

<400>379

gcacttgtac tccttgccat tsnnccasnn snngtgsnns nnggtgagga cgc    53

<210>380

<211>38

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>用于与TAAssDNA模板一起制备文库3的简并寡核苷酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(1)...(38)

<223>N＝A、C、G或T；S＝G或C

<400>380

ggtcttgtag ttsnnctcsn nsnnsnnatt gctctccc                     38

<210>381

<211>53

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>用于与TAAssDNA模板一起制备文库4的简并寡核苷酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(1)...(53)

<223>N＝A、C、G或T；S＝G或C

<400>381

ggctcttctg cgtsnngtgs nnsnncagag cctcatgsnn cacggagcat gag    53

<210>382

<211>45

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>定位诱变引物

<400>382

gcatgtgacc tcaggttccc gagtgatata gagggtgtcc ttggg             45

<210>383

<211>45

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>定位诱变引物

<400>383

cccaaggaca ccctctatat cactcgggaa cctgaggtca catgc    45

<210>384

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>384

Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Gly Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1               5                   10                  15

<210>385

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>385

Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Gly Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asp

 1               5                  10                  15

<210>386

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>386

Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Gly His Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

 1               5                  10                  15

<210>387

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>387

Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Gly His Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asp

 1               5                  10                  15

<210>388

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>388

Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Gly Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

 1               5                  10                  15

<210>389

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>389

Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Gly Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asp

 1               5                  10                  15

<210>390

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>390

Asp Ile Trp Trp Asp Gly Lys Gly Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

 1               5                  10                  15

<210>391

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>391

Asp Ile Trp Trp Asp Gly Lys Gly Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asp

 1               5                  10                  15

<210>392

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>392

Asp Ile Trp Trp Asp Gly Lys Gly His Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

 1               5                  10                  15

<210>393

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>393

Asp Ile Trp Trp Asp Gly Lys Gly His Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asp

 1               5                  10                  15

<210>394

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>394

Asp Ile Trp Trp Asp Gly Lys Gly Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

 1               5                  10                  15

<210>395

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>395

Asp Ile Trp Trp Asp Gly Lys Gly Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asp

 1               5                  10                  15

<210>396

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>396

Lys Cys Gln Leu Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>397

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>397

Lys Cys Gln Ser Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>398

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>398

Lys Cys Gln Val Ser Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>399

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>399

Lys Cys Gln Val Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>400

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>400

Lys Cys Gln Val Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>401

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>401

Lys Cys Ser Leu Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>402

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>402

Lys Cys Ser Ser Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>403

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>403

Lys Cys Ser Val Ser Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>404

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>404

Lys Cys Ser Val Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>405

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>405

Lys Cys Ser Val Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>406

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>406

Lys Ala Gln Leu Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>407

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>407

Lys Ala Gln Ser Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>408

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>408

Lys Ala Gln Val Ser Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>409

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>409

Lys Ala Gln Val Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>410

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>410

Lys Ala Gln Val Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>411

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>411

Lys Ala Ser Leu Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>412

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>412

Lys Ala Ser Ser Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>413

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>413

Lys Ala Ser Val Ser Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>414

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>414

Lys Ala Ser Val Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>415

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>415

Lys Ala Ser Val Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>416

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>416

Lys Leu Gln Leu Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>417

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>417

Lys Leu Gln Ser Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210> 418

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>418

Lys Leu Gln Val Ser Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>419

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>419

Lys Leu Gln Val Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>420

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>420

Lys Leu Gln Val Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>421

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>421

Lys Leu Ser Leu Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>422

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>422

Lys Leu Ser Ser Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>423

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>423

Lys Leu Ser Val Ser Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>424

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>424

Lys Leu Ser Val Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>425

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>425

Lys Leu Ser Val Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>426

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>426

Lys Pro Gln Leu Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>427

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>427

Lys Pro Gln Ser Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>428

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>428

Lys Pro Gln Val Ser Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>429

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>429

Lys Pro Gln Val Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>430

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>430

Lys Pro Gln Val Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>431

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>431

Lys Pro Ser Leu Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>432

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>432

Lys Pro Ser Ser Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>433

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>433

Lys Pro Ser Val Ser Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>434

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>434

Lys Pro Ser Val Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>435

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>435

Lys Pro Ser Val Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>436

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>436

Ser Cys Gln Leu Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>437

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>437

Ser Cys Gln Ser Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>438

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>438

Ser Cys Gln Val Ser Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>439

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>439

Ser Cys Gln Val Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>440

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>440

Ser Cys Gln Val Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>441

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>441

Ser Cys Ser Leu Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>442

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>442

Ser Cys Ser Ser Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>443

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>443

Ser Cys Ser Val Ser Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>444

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>444

Ser Cys Ser Val Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>445

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>445

Ser Cys Ser Val Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>446

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>446

Ser Ala Gln Leu Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>447

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>447

Ser Ala Gln Ser Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>448

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>448

Ser Ala Gln Val Ser Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>449

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>449

Ser Ala Gln Val Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>450

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>450

Ser Ala Gln Val Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>451

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>451

Ser Ala Ser Leu Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>452

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>452

Ser Ala Ser Ser Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>453

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>453

Ser Ala Ser Val Ser Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>454

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>454

Ser Ala Ser Val Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>455

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>455

Ser Ala Ser Val Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>456

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>456

Ser Leu Gln Leu Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>457

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>457

Ser Leu Gln Ser Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>458

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>458

Ser Leu Gln Val Ser Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>459

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>459

Ser Leu Gln Val Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>460

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>460

Ser Leu Gln Val Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>461

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>461

Ser Leu Ser Leu Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>462

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>462

Ser Leu Ser Ser Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>463

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>463

Ser Leu Ser Val Ser Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>464

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>464

Ser Leu Ser Val Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>465

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>465

Ser Leu Ser Val Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>466

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>466

Ser Pro Gln Leu Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>467

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>467

Ser Pro Gln Ser Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>468

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>468

Ser Pro Gln Val Ser Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>469

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>469

Ser Pro Gln Val Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>470

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>470

Ser Pro Gln Val Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>471

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>471

Ser Pro Set Leu Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>472

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>472

Ser Pro Ser Ser Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>473

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>473

Ser Pro Ser Val Ser Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>474

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>474

Ser Pro Ser Val Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>475

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>475

Ser Pro Ser Val Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>476

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>476

Leu Cys Gln Leu Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>477

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>477

Leu Cys Gln Ser Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>478

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>478

Leu Cys Gln Val Ser Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>479

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>479

Leu Cys Gln Val Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>480

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>480

Leu Cys Gln Val Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>481

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>481

Leu Cys Ser Leu Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>482

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>482

Leu Cys Ser Ser Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>483

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>483

Leu Cys Ser Val Ser Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>484

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>484

Leu Cys Ser Val Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>485

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>485

Leu Cys Ser Val Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>486

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>486

Leu Ala Gln Leu Ser Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>487

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>487

Leu Ala Gln Leu Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>488

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>488

Leu Ala Gln Leu Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>489

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>489

Leu Ala Gln Ser Ser Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>490

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>490

Leu Ala Gln Ser Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>491

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>491

Leu Ala Gln Ser Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>492

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>492

Leu Ala Gln Val Ser Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>493

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>493

Leu Ala Gln Val Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>494

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>494

Leu Ala Gln Val Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>495

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>495

Leu Ala Ser Leu Ser Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>496

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>496

Leu Ala Ser Leu Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>497

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>497

Leu Ala Ser Leu Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>498

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>498

Leu Ala Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>499

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>499

Leu Ala Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>500

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>500

Leu Ala Ser Ser Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>501

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>501

Leu Ala Ser Val Ser Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>502

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>502

Leu Ala Ser Val Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>503

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>503

Leu Ala Ser Val Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>504

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>504

Leu Leu Gln Leu Ser Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>505

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>505

Leu Leu Gln Leu Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>506

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>506

Leu Leu Gln Leu Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>507

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>507

Leu Leu Gln Ser Ser Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>508

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>508

Leu Leu Gln Ser Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>509

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>509

Leu Leu Gln Ser Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>510

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>510

Leu Leu Gln Val Ser Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>511

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>511

Leu Leu Gln Val Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>512

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>512

Leu Leu Gln Val Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>513

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>513

Leu Leu Ser Leu Ser Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>514

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>514

Leu Leu Ser Leu Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>515

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>515

Leu Leu Ser Leu Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>516

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>516

Leu Leu Ser Ser Ser Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>517

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>517

Leu Leu Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>518

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>518

Leu Leu Ser Ser Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>519

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>519

Leu Leu Ser Val Ser Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>520

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>520

Leu Leu Ser Val Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>521

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>521

Leu Leu Ser Val Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>522

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>522

Leu Pro Gln Leu Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>523

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>523

Leu Pro Gln Ser Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>524

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>524

Leu Pro Gln Val Ser Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>525

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>525

Leu Pro Gln Val Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>526

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>526

Leu Pro Gln Val Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>527

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>527

Leu Pro Ser Leu Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>528

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>528

Leu Pro Ser Ser Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>529

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>529

Leu Pro Ser Val Ser Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>530

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>530

Leu Pro Ser Val Arg Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>531

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>531

Leu Pro Ser Val Phe Val Gly Tyr Met His

 1               5                  10

<210>532

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>532

Asp Thr Ser Lys Leu Lys Ser

 1               5

<210>533

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>533

Asp Thr Ser Lys Leu Arg Ser

 1               5

<210>534

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>534

Asp Thr Ser Lys Leu His Ser

 1               5

<210>535

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>535

 Asp Thr Ser Lys Leu Thr Ser

 1               5

<210>536

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>536

Asp Thr Ser Lys His Ala Ser

 1               5

<210>537

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>537

Asp Thr Ser Lys His Ser Ser

 1               5

<210>538

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>538

Asp Thr Ser Lys His Lys Ser

 1               5

<210>539

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>539

Asp Thr Ser Lys His Arg Ser

 1               5

<210>540

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>540

Asp Thr Ser Lys His His Ser

 1               5

<210>541

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>541

Asp Thr Ser Lys His Pro Ser

 1               5

<210>542

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>542

Asp Thr Ser Lys His Thr Ser

 1               5

<210>543

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>543

Asp Thr Ser Lys His Asp Ser

 1               5

<210>544

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>544

Asp Thr Ser Lys Gln Lys Ser

 1               5

<210>545

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>545

Asp Thr Ser Lys Gln Arg Ser

 1               5

<210>546

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>546

Asp Thr Ser Lys Gln His Ser

 1               5

<210>547

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>547

Asp Thr Ser Lys Gln Pro Ser

 1               5

<210>548

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>548

Asp Thr Ser Lys Gln Thr Ser

 1               5

<210>549

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>549

Asp Thr Ser Lys Gln Asp Ser

 1               5

<210>550

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>550

Asp Thr Ser Gly Leu Ser Ser

 1               5

<210>551

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>551

Asp Thr Ser Gly Leu Lys Ser

 1               5

<210>552

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>552

Asp Thr Ser Gly Leu Arg Ser

 1               5

<210>553

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>553

Asp Thr Ser Gly Leu His Ser

 1               5

<210>554

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>554

Asp Thr Ser Gly Leu Thr Ser

 1               5

<210>555

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>555

Asp Thr Ser Gly Leu Asp Ser

 1               5

<210>556

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>556

Asp Thr Ser Gly His Ala Ser

 1               5

<210>557

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>557

Asp Thr Ser Gly His Ser Ser

 1               5

<210>558

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>558

Asp Thr Ser Gly His Lys Ser

 1               5

<210>559

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>559

Asp Thr Ser Gly His Arg Ser

 1               5

<210>560

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>560

Asp Thr Ser Gly His His Ser

 1               5

<210>561

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>561

Asp Thr Ser Gly His Pro Ser

 1               5

<210>562

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>562

Asp Thr Ser Gly His Thr Ser

 1               5

<210>563

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>563

Asp Thr Ser Gly His Asp Ser

 1               5

<210>564

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>564

Asp Thr Ser Gly Gln Ala Ser

 1               5

<210>565

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>565

Asp Thr Ser Gly Gln Ser Ser

 1               5

<210>566

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>566

Asp Thr Ser Gly Gln Lys Ser

 1               5

<210>567

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>567

Asp Thr Ser Gly Gln Arg Ser

 1               5

<210>568

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>568

Asp Thr Ser Gly Gln His Ser

 1               5

<210>569

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>569

Asp Thr Ser Gly Gln Pro Ser

 1               5

<210>570

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>570

Asp Thr Ser Gly Gln Thr Ser

 1               5

<210>571

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>571

Asp Thr Ser Gly Gln Asp Ser

 1               5

<210>572

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>572

Asp Thr Ser Arg Leu Ser Ser

 1               5

<210>573

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>573

Asp Thr Ser Arg Leu Lys Ser

 1               5

<210>574

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>574

Asp Thr Ser Arg Leu Arg Ser

 1               5

<210>575

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>575

Asp Thr Ser Arg Leu His Ser

 1               5

<210>576

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>576

Asp Thr Ser Arg Leu Pro Ser

 1               5

<210>577

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>577

Asp Thr Ser Arg Leu Thr Ser

 1               5

<210>578

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>578

Asp Thr Ser Arg Leu Asp Ser

 1               5

<210>579

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>579

Asp Thr Ser Arg His Ala Ser

 1               5

<210>580

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>580

Asp Thr Ser Arg His Ser Ser

 1               5

<210>581

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>581

Asp Thr Ser Arg His Lys Ser

 1               5

<210>582

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>582

Asp Thr Ser Arg His Arg Ser

 1               5

<210>583

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>583

Asp Thr Ser Arg His His Ser

 1               5

<210>584

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>584

Asp Thr Ser Arg His Pro Ser

 1               5

<210>585

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>585

Asp Thr Ser Arg His Thr Ser

 1               5

<210>586

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>586

Asp Thr Ser Arg His Asp Ser

 1               5

<210>587

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>587

Asp Thr Ser Arg Gln Ala Ser

 1               5

<210>588

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>588

Asp Thr Ser Arg Gln Ser Ser

 1               5

<210>589

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>589

Asp Thr Ser Arg Gln Lys Ser

 1               5

<210>590

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>590

Asp Thr Ser Arg Gln Arg Ser

 1               5

<210>591

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>591

Asp Thr Ser Arg Gln His Ser

 1               5

<210>592

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>592

Asp Thr Ser Arg Gln Pro Ser

 1               5

<210>593

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>593

Asp Thr Ser Arg Gln Thr Ser

 1               5

<210>594

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>594

Asp Thr Ser Arg Gln Asp Ser

 1               5

<210>595

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>595

Asp Thr Ser Tyr Leu Lys Ser

 1               5

<210>596

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>596

Asp Thr Ser Tyr Leu Arg Ser

 1               5

<210>597

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>597

Asp Thr Ser Tyr Leu His Ser

 1               5

<210>598

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>598

Asp Thr Ser Tyr Leu Pro Ser

 1               5

<210>599

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>599

Asp Thr Ser Tyr Leu Thr Ser

 1               5

<210>600

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>600

Asp Thr Ser Tyr Leu Asp Ser

 1               5

<210>601

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>601

Asp Thr Ser Tyr His Ala Ser

 1               5

<210>602

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>602

Asp Thr Ser Tyr His Ser Ser

 1               5

<210>603

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>603

Asp Thr Ser Tyr His Lys Ser

 1               5

<210>604

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>604

Asp Thr Ser Tyr His Arg Ser

 1               5

<210>605

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>605

Asp Thr Ser Tyr His His Ser

 1               5

<210>606

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>606

Asp Thr Ser Tyr His Pro Ser

 1               5

<210>607

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>607

Asp Thr Ser Tyr His Thr Ser

 1               5

<210>608

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>608

Asp Thr Ser Tyr His Asp Ser

 1               5

<210>609

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>609

Asp Thr Ser Tyr Gln Lys Ser

 1               5

<210>610

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>610

Asp Thr Ser Tyr Gln Arg Ser

 1               5

<210>611

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>611

Asp Thr Ser Tyr Gln His Ser

 1               5

<210>612

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>612

Asp Thr Ser Tyr Gln Pro Ser

 1               5

<210>613

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>613

Asp Thr Ser Tyr Gln Thr Ser

 1               5

<210>614

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>614

Asp Thr Ser Tyr Gln Asp Ser

 1               5

<210>615

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>615

Asp Thr Ser Phe Leu Ala Ser

 1               5

<210>616

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>616

Asp Thr Ser Phe Leu Ser Ser

 1               5

<210>617

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>617

Asp Thr Ser Phe Leu Lys Ser

 1               5

<210>618

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>618

Asp Thr Ser Phe Leu Arg Ser

 1               5

<210>619

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>619

Asp Thr Ser Phe Leu His Ser

 1               5

<210>620

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>620

Asp Thr Ser Phe Leu Pro Ser

 1               5

<210>621

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>621

Asp Thr Ser Phe Leu Thr Ser

 1               5

<210>622

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>622

Asp Thr Ser Phe His Ala Ser

 1               5

<210>623

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>623

Asp Thr Ser Phe His Ser Ser

 1               5

<210>624

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>624

Asp Thr Ser Phe His Lys Ser

 1               5

<210>625

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>625

Asp Thr Ser Phe His Arg Ser

 1               5

<210>626

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>626

Asp Thr Ser Phe His His Ser

 1               5

<210>627

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>627

Asp Thr Ser Phe His Pro Ser

 1               5

<210>628

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>628

Asp Thr Ser Phe His Thr Ser

 1               5

<210>629

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>629

Asp Thr Ser Phe His Asp Ser

 1               5

<210>630

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>630

Asp Thr Ser Phe Gln Ala Ser

 1               5

<210>631

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>631

Asp Thr Ser Phe Gln Ser Ser

 1               5

<210>632

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>632

Asp Thr Ser Phe Gln Lys Ser

 1               5

<210>633

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>633

Asp Thr Ser Phe Gln Arg Ser

 1               5

<210>634

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>634

Asp Thr Ser Phe Gln His Ser

 1               5

<210>635

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>635

Asp Thr Ser Phe Gln Pro Ser

 1               5

<210>636

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>636

Asp Thr Ser Phe Gln Thr Ser

 1               5

<210>637

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>637

Asp Thr Ser Phe Gln Asp Ser

 1               5

<210>638

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>638

Asp Thr Ser Leu Leu Ser Ser

 1               5

<210>639

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>639

Asp Thr Ser Leu Leu Lys Ser

 1               5

<210>640

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>640

Asp Thr Ser Leu Leu Arg Ser

 1               5

<210>641

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>641

Asp Thr Ser Leu Leu His Ser

 1               5

<210>642

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>642

Asp Thr Ser Leu Leu Pro Ser

 1               5

<210>643

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>643

Asp Thr Ser Leu Leu Thr Ser

 1               5

<210>644

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>644

Asp Thr Ser Leu His Ala Ser

 1               5

<210>645

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>645

Asp Thr Ser Leu His Ser Ser

 1               5

<210>646

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>646

Asp Thr Ser Leu His Lys Ser

 1               5

<210>647

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>647

Asp Thr Ser Leu His Arg Ser

 1               5

<210>648

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>648

Asp Thr Ser Leu His His Ser

 1               5

<210>649

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>649

Asp Thr Ser Leu His Pro Ser

 1               5

<210>650

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>650

Asp Thr Ser Leu His Thr Ser

 1               5

<210>651

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>651

Asp Thr Ser Leu His Asp Ser

 1               5

<210>652

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>652

Asp Thr Ser Leu Gln Ala Ser

 1               5

<210>653

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>653

Asp Thr Ser Leu Gln Ser Ser

 1               5

<210>654

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>654

Asp Thr Ser Leu Gln Lys Ser

 1               5

<210>655

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>655

Asp Thr Ser Leu Gln Arg Ser

 1               5

<210>656

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>656

Asp Thr Ser Leu Gln His Ser

 1               5

<210>657

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>657

Asp Thr Ser Leu Gln Pro Ser

 1               5

<210>658

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>658

Asp Thr Ser Leu Gln Thr Ser

 1               5

<210>659

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>659

Asp Thr Ser Leu Gln Asp Ser

 1               5

<210>660

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>660

Asp Thr Phe Lys Leu Lys Ser

 1               5

<210>661

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>661

Asp Thr Phe Lys Leu Arg Ser

 1               5

<210>662

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>662

Asp Thr Phe Lys Leu His Ser

 1               5

<210>663

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>663

Asp Thr Phe Lys Leu Pro Ser

 1               5

<210>664

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>664

Asp Thr Phe Lys Leu Thr Ser

 1               5

<210>665

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>665

Asp Thr Phe Lys Leu Asp Ser

 1               5

<210>666

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>666

Asp Thr Phe Lys His Ala Ser

 1               5

<210>667

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>667

Asp Thr Phe Lys His Ser Ser

 1               5

<210>668

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>668

Asp Thr Phe Lys His Lys Ser

 1               5

<210>669

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>669

Asp Thr Phe Lys His Arg Ser

 1               5

<210>670

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>670

Asp Thr Phe Lys His His Ser

 1               5

<210>671

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>671

Asp Thr Phe Lys His Pro Ser

 1               5

<210>672

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>672

Asp Thr Phe Lys His Thr Ser

 1               5

<210>673

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>673

Asp Thr Phe Lys His Asp Ser

 1               5

<210>674

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>674

Asp Thr Phe Lys Gln Ala Ser

 1               5

<210>675

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>675

Asp Thr Phe Lys Gln Ser Ser

 1               5

<210>676

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>676

Asp Thr Phe Lys Gln Lys Ser

 1               5

<210>677

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>677

Asp Thr Phe Lys Gln Arg Ser

 1               5

<210>678

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>678

Asp Thr Phe Lys Gln His Ser

 1               5

<210>679

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>679

Asp Thr Phe Lys Gln Pro Ser

 1               5

<210>680

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>680

Asp Thr Phe Lys Gln Thr Ser

 1               5

<210>681

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>681

Asp Thr Phe Lys Gln Asp Ser

 1               5

<210>682

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>682

Asp Thr Phe Gly Leu Ala Ser

 1               5

<210>683

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>683

Asp Thr Phe Gly Leu Ser Ser

 1               5

<210>684

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>684

Asp Thr Phe Gly Leu Lys Ser

 1               5

<210>685

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>685

Asp Thr Phe Gly Leu Arg Ser

 1               5

<210>686

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>686

Asp Thr Phe Gly Leu His Ser

 1               5

<210>687

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>687

Asp Thr Phe Gly Leu Pro Ser

 1               5

<210>688

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>688

Asp Thr Phe Gly Leu Thr Ser

 1               5

<210>689

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>689

Asp Thr Phe Gly Leu Asp Ser

 1               5

<210>690

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>690

Asp Thr Phe Gly His Ala Ser

 1               5

<210>691

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>691

Asp Thr Phe Gly His Ser Ser

 1               5

<210>692

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>692

Asp Thr Phe Gly His Lys Ser

 1               5

<210>693

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>693

Asp Thr Phe Gly His Arg Ser

 1               5

<210>694

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>694

Asp Thr Phe Gly His His Ser

 1               5

<210>695

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>695

Asp Thr Phe Gly His Pro Ser

 1               5

<210>696

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>696

Asp Thr Phe Gly His Thr Ser

 1               5

<210>697

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>697

Asp Thr Phe Gly His Asp Ser

 1               5

<210>698

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>698

Asp Thr Phe Gly Gln Ala Ser

 1               5

<210>699

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>699

Asp Thr Phe Gly Gln Ser Ser

 1               5

<210>700

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>700

Asp Thr Phe Gly Gln Lys Ser

 1               5

<210>701

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>701

Asp Thr Phe Gly Gln Arg Ser

 1               5

<210>702

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>702

Asp Thr Phe Gly Gln His Ser

 1               5

<210>703

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>703

Asp Thr Phe Gly Gln Pro Ser

 1               5

<210>704

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>704

 Asp Thr Phe Gly Gln Thr Ser

  1               5

<210>705

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>705

Asp Thr Phe Gly Gln Asp Ser

  1               5

<210>706

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>706

Asp Thr Phe Arg Leu Ala Ser

 1               5

<210>707

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>707

Asp Thr Phe Arg Leu Ser Ser

 1               5

<210>708

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>708

Asp Thr Phe Arg Leu Lys Ser

 1               5

<210>709

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>709

Asp Thr Phe Arg Leu Arg Ser

 1               5

<210>710

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>710

Asp Thr Phe Arg Leu His Ser

 1               5

<210>711

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>711

Asp Thr Phe Arg Leu Pro Ser

 1               5

<210>712

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>712

Asp Thr Phe Arg Leu Thr Ser

 1               5

<210>713

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>713

Asp Thr Phe Arg Leu Asp Ser

 1               5

<210>714

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>714

Asp Thr Phe Arg His Ala Ser

 1               5

<210>715

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>715

Asp Thr Phe Arg His Ser Ser

 1               5

<210>716

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>716

Asp Thr Phe Arg His Lys Ser

 1               5

<210>717

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>717

Asp Thr Phe Arg His Arg Ser

 1               5

<210>718

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>718

Asp Thr Phe Arg His His Ser

 1               5

<210>719

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>719

Asp Thr Phe Arg His Pro Ser

 1               5

<210>720

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>720

Asp Thr Phe Arg His Thr Ser

 1               5

<210>721

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>721

Asp Thr Phe Arg His Asp Ser

 1               5

<210>722

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>722

Asp Thr Phe Arg Gln Ala Ser

 1               5

<210>723

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>723

Asp Thr Phe Arg Gln Ser Ser

 1               5

<210>724

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>724

Asp Thr Phe Arg Gln Lys Ser

 1               5

<210>725

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>725

Asp Thr Phe Arg Gln Arg Ser

 1               5

<210>726

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>726

Asp Thr Phe Arg Gln His Ser

 1               5

<210>727

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>727

Asp Thr Phe Arg Gln Pro Ser

 1               5

<210>728

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>728

Asp Thr Phe Arg Gln Thr Ser

 1               5

<210>729

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>729

Asp Thr Phe Arg Gln Asp Ser

 1               5

<210>730

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>730

Asp Thr Phe Tyr Leu Lys Ser

 1               5

<210>731

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>731

Asp Thr Phe Tyr Leu Arg Ser

 1               5

<210>732

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>732

Asp Thr Phe Tyr Leu His Ser

 1               5

<210>733

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>733

Asp Thr Phe Tyr Leu Pro Ser

 1               5

<210>734

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>734

Asp Thr Phe Tyr Leu Thr Ser

 1               5

<210>735

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>735

Asp Thr Phe Tyr Leu Asp Ser

 1               5

<210>736

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>736

Asp Thr Phe Tyr His Ala Ser

 1               5

<210>737

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>737

Asp Thr Phe Tyr His Ser Ser

 1               5

<210>738

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>738

Asp Thr Phe Tyr His Lys Ser

 1               5

<210>739

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>739

Asp Thr Phe Tyr His Arg Ser

 1               5

<210>740

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>740

Asp Thr Phe Tyr His His Ser

 1               5

<210>741

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>741

Asp Thr Phe Tyr His Pro Ser

 1               5

<210>742

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>742

Asp Thr Phe Tyr His Thr Ser

 1               5

<210>743

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>743

Asp Thr Phe Tyr His Asp Ser

 1               5

<210>744

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>744

Asp Thr Phe Tyr Gln Ala Ser

 1               5

<210>745

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>745

Asp Thr Phe Tyr Gln Ser Ser

 1               5

<210>746

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>746

Asp Thr Phe Tyr Gln Lys Ser

 1               5

<210>747

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>747

Asp Thr Phe Tyr Gln Arg Ser

 1               5

<210>748

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>748

Asp Thr Phe Tyr Gln His Ser

 1               5

<210>749

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>749

Asp Thr Phe Tyr Gln Pro Ser

 1               5

<210>750

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>750

Asp Thr Phe Tyr Gln Thr Ser

 1               5

<210>751

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>751

Asp Thr Phe Tyr Gln Asp Ser

 1               5

<210>752

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>752

Asp Thr Phe Phe Leu Ala Ser

 1               5

<210>753

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>753

Asp Thr Phe Phe Leu Ser Ser

 1               5

<210>754

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>754

Asp Thr Phe Phe Leu Lys Ser

 1               5

<210>755

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>755

Asp Thr Phe Phe Leu Arg Ser

 1               5

<210>756

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>756

Asp Thr Phe Phe Leu His Ser

 1               5

<210>757

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>757

Asp Thr Phe Phe Leu Pro Ser

 1               5

<210>758

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>758

Asp Thr Phe Phe Leu Thr Ser

 1               5

<210>759

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>759

Asp Thr Phe Phe His Ala Ser

 1               5

<210>760

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>760

Asp Thr Phe Phe His Ser Ser

 1               5

<210>761

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>761

Asp Thr Phe Phe His Lys Ser

 1               5

<210>762

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>762

Asp Thr Phe Phe His Arg Ser

 1               5

<210>763

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>763

Asp Thr Phe Phe His His Ser

 1               5

<210>764

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>764

Asp Thr Phe Phe His Pro Ser

 1               5

<210>765

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>765

Asp Thr Phe Phe His Thr Ser

 1               5

<210>766

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>766

Asp Thr Phe Phe His Asp Ser

 1               5

<210>767

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>767

Asp Thr Phe Phe Gln Ala Ser

 1               5

<210>768

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>768

Asp Thr Phe Phe Gln Ser Ser

 1               5

<210>769

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>769

Asp Thr Phe Phe Gln Lys Ser

 1               5

<210>770

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>770

Asp Thr Phe Phe Gln Arg Ser

 1               5

<210>771

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>771

Asp Thr Phe Phe Gln His Ser

 1               5

<210>772

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>772

Asp Thr Phe Phe Gln Pro Ser

 1               5

<210>773

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>773

Asp Thr Phe Phe Gln Thr Ser

 1               5

<210>774

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>774

Asp Thr Phe Phe Gln Asp Ser

 1               5

<210>775

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>775

Asp Thr Phe Leu Leu Ala Ser

 1               5

<210>776

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>776

Asp Thr Phe Leu Leu Ser Ser

 1               5

<210>777

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>777

Asp Thr Phe Leu Leu Lys Ser

 1               5

<210>778

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>778

Asp Thr Phe Leu Leu Arg Ser

 1               5

<210>779

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>779

Asp Thr Phe Leu Leu His Ser

 1               5

<210>780

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>780

Asp Thr Phe Leu Leu Pro Ser

 1               5

<210>781

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>781

Asp Thr Phe Leu Leu Thr Ser

 1               5

<210>782

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>782

Asp Thr Phe Leu Leu Asp Ser

 1               5

<210>783

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>783

Asp Thr Phe Leu His Ala Ser

 1               5

<210>784

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>784

Asp Thr Phe Leu His Ser Ser

 1               5

<210>785

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>785

Asp Thr Phe Leu His Lys Ser

 1               5

<210>786

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>786

Asp Thr Phe Leu His Arg Ser

 1               5

<210>787

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>787

Asp Thr Phe Leu His His Ser

 1               5

<210>788

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>788

Asp Thr Phe Leu His Pro Ser

 1               5

<210>789

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>789

Asp Thr Phe Leu His Thr Ser

 1               5

<210>790

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>790

Asp Thr Phe Leu His Asp Ser

 1               5

<210>791

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>791

Asp Thr Phe Leu Gln Ala Ser

 1               5

<210>792

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>792

Asp Thr Phe Leu Gln Ser Ser

 1               5

<210>793

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>793

Asp Thr Phe Leu Gln Lys Ser

 1               5

<210>794

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>794

Asp Thr Phe Leu Gln Arg Ser

 1               5

<210>795

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>795

Asp Thr Phe Leu Gln His Ser

 1               5

<210>796

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>796

Asp Thr Phe Leu Gln Pro Ser

 1               5

<210>797

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>797

Asp Thr Phe Leu Gln Thr Ser

 1               5

<210>798

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>798

Asp Thr Phe Leu Gln Asp Ser

 1               5

<210>799

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>799

Asp Thr Tyr Lys Leu Ala Ser

 1               5

<210>800

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>800

Asp Thr Tyr Lys Leu Ser Ser

 1               5

<210>801

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>801

Asp Thr Tyr Lys Leu Lys Ser

 1               5

<210>802

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>802

Asp Thr Tyr Lys Leu Arg Ser

 1               5

<210>803

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>803

Asp Thr Tyr Lys Leu His Ser

 1               5

<210>804

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>804

Asp Thr Tyr Lys Leu Pro Ser

 1               5

<210>805

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>805

Asp Thr Tyr Lys Leu Thr Ser

 1               5

<210>806

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>806

Asp Thr Tyr Lys Leu Asp Ser

 1               5

<210>807

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>807

Asp Thr Tyr Lys His Ala Ser

 1               5

<210>808

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>808

Asp Thr Tyr Lys His Ser Ser

 1               5

<210>809

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>809

Asp Thr Tyr Lys His Lys Ser

 1               5

<210>810

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>810

Asp Thr Tyr Lys His Arg Ser

 1               5

<210>811

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>811

Asp Thr Tyr Lys His His Ser

 1               5

<210>812

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>812

Asp Thr Tyr Lys His Pro Ser

 1               5

<210>813

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>813

Asp Thr Tyr Lys His Thr Ser

 1               5

<210>814

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>814

Asp Thr Tyr Lys His Asp Ser

 1               5

<210>815

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>815

Asp Thr Tyr Lys Gln Ala Ser

 1               5

<210>816

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>816

Asp Thr Tyr Lys Gln Ser Ser

 1               5

<210>817

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>817

Asp Thr Tyr Lys Gln Lys Ser

 1               5

<210>818

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>818

Asp Thr Tyr Lys Gln Arg Ser

 1               5

<210>819

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>819

Asp Thr Tyr Lys Gln His Ser

 1               5

<210>820

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>820

Asp Thr Tyr Lys Gln Pro Ser

 1               5

<210>821

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>821

Asp Thr Tyr Lys Gln Thr Ser

 1               5

<210>822

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>822

Asp Thr Tyr Lys Gln Asp Ser

 1               5

<210>823

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>823

Asp Thr Tyr Gly Leu Ala Ser

 1               5

<210>824

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>824

Asp Thr Tyr Gly Leu Ser Ser

 1               5

<210>825

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>825

Asp Thr Tyr Gly Leu Lys Ser

 1               5

<210>826

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>826

Asp Thr Tyr Gly Leu Arg Ser

 1               5

<210>827

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>827

Asp Thr Tyr Gly Leu His Ser

 1               5

<210>828

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>828

Asp Thr Tyr Gly Leu Pro Ser

 1               5

<210>829

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>829

Asp Thr Tyr Gly Leu Thr Ser

 1               5

<210>830

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>830

Asp Thr Tyr Gly Leu Asp Ser

 1               5

<210>831

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>831

Asp Thr Tyr Gly His Ala Ser

 1               5

<210>832

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>832

Asp Thr Tyr Gly His Ser Ser

 1               5

<210>833

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>833

Asp Thr Tyr Gly His Lys Ser

 1               5

<210>834

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>834

Asp Thr Tyr Gly His Arg Ser

 1               5

<210>835

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>835

Asp Thr Tyr Gly His His Ser

 1               5

<210>836

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>836

Asp Thr Tyr Gly His Pro Ser

 1               5

<210>837

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>837

Asp Thr Tyr Gly His Thr Ser

 1               5

<210>838

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>838

Asp Thr Tyr Gly His Asp Ser

 1               5

<210>839

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>839

Asp Thr Tyr Gly Gln Ala Ser

 1               5

<210>840

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>840

Asp Thr Tyr Gly Gln Ser Ser

 1               5

<210>841

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>841

Asp Thr Tyr Gly Gln Lys Ser

 1               5

<210>842

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>842

Asp Thr Tyr Gly Gln Arg Ser

 1               5

<210>843

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>843

Asp Thr Tyr Gly Gln His Ser

 1               5

<210>844

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>844

Asp Thr Tyr Gly Gln Pro Ser

 1               5

<210>845

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>845

Asp Thr Tyr Gly Gln Thr Ser

 1               5

<210>846

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>846

Asp Thr Tyr Gly Gln Asp Ser

 1               5

<210>847

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>847

Asp Thr Tyr Arg Leu Ala Ser

 1               5

<210>848

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>848

Asp Thr Tyr Arg Leu Ser Ser

 1               5

<210>849

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>849

Asp Thr Tyr Arg Leu Lys Ser

 1               5

<210>850

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>850

Asp Thr Tyr Arg Leu Arg Ser

 1               5

<210>851

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>851

Asp Thr Tyr Arg Leu His Ser

 1               5

<210>852

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>852

Asp Thr Tyr Arg Leu Pro Ser

 1               5

<210>853

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>853

Asp Thr Tyr Arg Leu Thr Ser

 1               5

<210>854

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>854

Asp Thr Tyr Arg Leu Asp Ser

 1               5

<210>855

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>855

Asp Thr Tyr Arg His Ala Ser

 1               5

<210>856

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>856

Asp Thr Tyr Arg His Ser Ser

 1               5

<210>857

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>857

Asp Thr Tyr Arg His Lys Ser

 1               5

<210>858

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>858

Asp Thr Tyr Arg His Arg Ser

 1               5

<210>859

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>859

Asp Thr Tyr Arg His His Ser

 1               5

<210>860

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>860

Asp Thr Tyr Arg His Pro Ser

 1               5

<210>861

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>861

Asp Thr Tyr Arg His Thr Ser

 1               5

<210>862

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>862

Asp Thr Tyr Arg His Asp Ser

 1               5

<210>863

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>863

Asp Thr Tyr Arg Gln Ala Ser

 1               5

<210>864

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>864

Asp Thr Tyr Arg Gln Ser Ser

 1               5

<210>865

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>865

Asp Thr Tyr Arg Gln Lys Ser

 1               5

<210>866

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>866

Asp Thr Tyr Arg Gln Arg Ser

 1               5

<210>867

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>867

Asp Thr Tyr Arg Gln His Ser

 1               5

<210>868

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>868

Asp Thr Tyr Arg Gln Pro Ser

 1               5

<210>869

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>869

Asp Thr Tyr Arg Gln Thr Ser

 1               5

<210>870

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>870

Asp Thr Tyr Arg Gln Asp Ser

 1               5

<210>871

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>871

Asp Thr Tyr Tyr Leu Ala Ser

 1               5

<210>872

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>872

Asp Thr Tyr Tyr Leu Ser Ser

 1               5

<210>873

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>873

Asp Thr Tyr Tyr Leu Lys Ser

 1               5

<210>874

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>874

Asp Thr Tyr Tyr Leu Arg Ser

 1               5

<210>875

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>875

Asp Thr Tyr Tyr Leu His Ser

 1               5

<210>876

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>876

Asp Thr Tyr Tyr Leu Pro Ser

 1               5

<210>877

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>877

Asp Thr Tyr Tyr Leu Thr Ser

 1               5

<210>878

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>878

Asp Thr Tyr Tyr Leu Asp Ser

 1               5

<210>879

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>879

Asp Thr Tyr Tyr His Ala Ser

 1               5

<210>880

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>880

Asp Thr Tyr Tyr His Ser Ser

 1               5

<210>881

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>881

Asp Thr Tyr Tyr His Lys Ser

 1               5

<210>882

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>882

Asp Thr Tyr Tyr His Arg Ser

 1               5

<210>883

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>883

Asp Thr Tyr Tyr His His Ser

 1               5

<210>884

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>884

Asp Thr Tyr Tyr His Pro Ser

 1               5

<210>885

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>885

Asp Thr Tyr Tyr His Thr Ser

 1               5

<210>886

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>886

Asp Thr Tyr Tyr His Asp Ser

 1               5

<210>887

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>887

Asp Thr Tyr Tyr Gln Ala Ser

 1               5

<210>888

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>888

Asp Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser

 1               5

<210>889

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>889

Asp Thr Tyr Tyr Gln Lys Ser

 1               5

<210>890

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>890

Asp Thr Tyr Tyr Gln Arg Ser

 1               5

<210>891

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>891

Asp Thr Tyr Tyr Gln His Ser

 1               5

<210>892

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>892

Asp Thr Tyr Tyr Gln Pro Ser

 1               5

<210>893

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>893

Asp Thr Tyr Tyr Gln Thr Ser

 1               5

<210>894

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>894

Asp Thr Tyr Tyr Gln Asp Ser

 1               5

<210>895

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>895

Asp Thr Tyr Phe Leu Ala Ser

 1               5

<210>896

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>896

Asp Thr Tyr Phe Leu Ser Ser

 1               5

<210>897

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>897

Asp Thr Tyr Phe Leu Lys Ser

 1               5

<210>898

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>898

Asp Thr Tyr Phe Leu Arg Ser

 1               5

<210>899

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>899

Asp Thr Tyr Phe Leu His Ser

 1               5

<210>900

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>900

Asp Thr Tyr Phe Leu Pro Ser

 1               5

<210>901

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>901

Asp Thr Tyr Phe Leu Thr Ser

 1               5

<210>902

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>902

Asp Thr Tyr Phe Leu Asp Ser

 1               5

<210>903

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>903

Asp Thr Tyr Phe His Ala Ser

 1               5

<210>904

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>904

Asp Thr Tyr Phe His Ser Ser

 1               5

<210>905

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>905

Asp Thr Tyr Phe His Lys Ser

 1               5

<210>906

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>906

Asp Thr Tyr Phe His Arg Ser

 1               5

<210>907

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>907

Asp Thr Tyr Phe His His Ser

 1               5

<210>908

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>908

Asp Thr Tyr Phe His Pro Ser

  1               5

<210>909

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>909

Asp Thr Tyr Phe His Thr Ser

 1               5

<210>910

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>910

Asp Thr Tyr Phe His Asp Ser

 1               5

<210>911

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>911

Asp Thr Tyr Phe Gln Ala Ser

 1               5

<210>912

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>912

Asp Thr Tyr Phe Gln Ser Ser

 1               5

<210>913

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>913

Asp Thr Tyr Phe Gln Lys Ser

 1               5

<210>914

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>914

Asp Thr Tyr Phe Gln Arg Ser

 1               5

<210>915

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>915

Asp Thr Tyr Phe Gln His Ser

 1               5

<210>916

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>916

Asp Thr Tyr Phe Gln Pro Ser

 1               5

<210>917

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>917

Asp Thr Tyr Phe Gln Thr Ser

 1               5

<210>918

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>918

Asp Thr Tyr Phe Gln Asp Ser

 1               5

<210>919

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>919

Asp Thr Tyr Leu Leu Ala Ser

 1               5

<210>920

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>920

Asp Thr Tyr Leu Leu Ser Ser

 1               5

<210>921

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>921

Asp Thr Tyr Leu Leu Lys Ser

 1               5

<210>922

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>922

Asp Thr Tyr Leu Leu Arg Ser

 1               5

<210>923

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>923

Asp Thr Tyr Leu Leu His Ser

 1               5

<210>924

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>924

Asp Thr Tyr Leu Leu Pro Ser

 1               5

<210>925

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>925

Asp Thr Tyr Leu Leu Thr Ser

 1               5

<210>926

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>926

Asp Thr Tyr Leu Leu Asp Ser

 1               5

<210>927

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>927

Asp Thr Tyr Leu His Ala Ser

 1               5

<210>928

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>928

Asp Thr Tyr Leu His Ser Ser

 1               5

<210>929

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>929

Asp Thr Tyr Leu His Lys Ser

 1               5

<210>930

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>930

Asp Thr Tyr Leu His Arg Ser

 1               5

<210>931

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>931

Asp Thr Tyr Leu His His Ser

 1               5

<210>932

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>932

Asp Thr Tyr Leu His Pro Ser

 1               5

<210>933

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>933

Asp Thr Tyr Leu His Thr Ser

 1               5

<210>934

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>934

Asp Thr Tyr Leu His Asp Ser

 1               5

<210>935

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>935

Asp Thr Tyr Leu Gln Ala Ser

 1               5

<210>936

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>936

Asp Thr Tyr Leu Gln Ser Ser

 1               5

<210>937

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>937

Asp Thr Tyr Leu Gln Lys Ser

 1               5

<210>938

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>938

Asp Thr Tyr Leu Gln Arg Ser

 1               5

<210>939

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>939

Asp Thr Tyr Leu Gln His Ser

 1               5

<210>940

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>940

Asp Thr Tyr Leu Gln Pro Ser

 1               5

<210>941

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>941

Asp Thr Tyr Leu Gln Thr Ser

 1               5

<210>942

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>942

Asp Thr Tyr Leu Gln Asp Ser

 1               5

<210>943

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>943

Asp Thr Arg Lys Leu Lys Ser

 1               5

<210>944

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>944

Asp Thr Arg Lys Leu Arg Ser

 1               5

<210>945

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>945

Asp Thr Arg Lys Leu His Ser

 1               5

<210>946

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>946

Asp Thr Arg Lys Leu Thr Ser

 1               5

<210>947

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>947

Asp Thr Arg Lys Leu Asp Ser

 1               5

<210>948

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>948

Asp Thr Arg Lys His Ala Ser

 1               5

<210>949

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>949

Asp Thr Arg Lys His Ser Ser

 1               5

<210>950

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>950

Asp Thr Arg Lys His Lys Ser

 1               5

<210>951

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>951

Asp Thr Arg Lys His Arg Ser

 1               5

<210>952

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>952

Asp Thr Arg Lys His His Ser

 1               5

<210>953

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>953

Asp Thr Arg Lys His Pro Ser

 1               5

<210>954

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>954

Asp Thr Arg Lys His Thr Ser

 1               5

<210>955

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>955

Asp Thr Arg Lys His Asp Ser

 1               5

<210>956

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>956

Asp Thr Arg Lys Gln Lys Ser

 1               5

<210>957

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>957

Asp Thr Arg Lys Gln Arg Ser

 1               5

<210>958

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>958

Asp Thr Arg Lys Gln His Ser

 1               5

<210>959

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>959

Asp Thr Arg Lys Gln Pro Ser

 1               5

<210>960

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>960

Asp Thr Arg Lys Gln Thr Ser

 1               5

<210>961

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>961

Asp Thr Arg Lys Gln Asp Ser

 1               5

<210>962

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>962

Asp Thr Arg Gly Leu Ser Ser

 1               5

<210>963

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>963

Asp Thr Arg Gly Leu Lys Ser

 1               5

<210>964

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>964

Asp Thr Arg Gly Leu Arg Ser

 1               5

<210>965

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>965

Asp Thr Arg Gly Leu His Ser

 1               5

<210>966

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>966

Asp Thr Arg Gly Leu Thr Ser

 1               5

<210>967

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>967

Asp Thr Arg Gly Leu Asp Ser

 1               5

<210>968

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>968

Asp Thr Arg Gly His Ala Ser

 1               5

<210>969

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>969

Asp Thr Arg Gly His Ser Ser

 1               5

<210>970

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>970

Asp Thr Arg Gly His Lys Ser

 1               5

<210>971

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>971

Asp Thr Arg Gly His Arg Ser

 1               5

<210>972

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>972

Asp Thr Arg Gly His His Ser

 1               5

<210>973

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>973

Asp Thr Arg Gly His Pro Ser

 1               5

<210>974

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>974

Asp Thr Arg Gly His Thr Ser

 1               5

<210>975

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>975

Asp Thr Arg Gly His Asp Ser

 1               5

<210>976

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>976

Asp Thr Arg Gly Gln Ala Ser

 1               5

<210>977

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>977

Asp Thr Arg Gly Gln Ser Ser

 1               5

<210>978

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>978

Asp Thr Arg Gly Gln Lys Ser

 1               5

<210>979

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>979

Asp Thr Arg Gly Gln Arg Ser

 1               5

<210>980

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>980

Asp Thr Arg Gly Gln His Ser

 1               5

<210>981

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>981

Asp Thr Arg Gly Gln Pro Ser

 1               5

<210>982

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>982

Asp Thr Arg Gly Gln Thr Ser

 1               5

<210>983

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>983

Asp Thr Arg Gly Gln Asp Ser

 1               5

<210>984

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>984

Asp Thr Arg Arg Leu Ala Ser

 1               5

<210>985

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>985

Asp Thr Arg Arg Leu Ser Ser

 1               5

<210>986

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>986

Asp Thr Arg Arg Leu Lys Ser

 1               5

<210>987

<211>7

<212>PRT

 <213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>987

Asp Thr Arg Arg Leu Arg Ser

 1               5

<210>988

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>988

Asp Thr Arg Arg Leu His Ser

 1               5

<210>989

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>989

Asp Thr Arg Arg Leu Pro Ser

 1               5

<210>990

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>990

Asp Thr Arg Arg Leu Thr Ser

 1               5

<210>991

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>991

Asp Thr Arg Arg Leu Asp Ser

 1               5

<210>992

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>992

Asp Thr Arg Arg His Ala Ser

 1               5

<210>993

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>993

Asp Thr Arg Arg His Ser Ser

 1               5

<210>994

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>994

Asp Thr Arg Arg His Lys Ser

 1               5

<210>995

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>995

Asp Thr Arg Arg His Arg Ser

 1               5

<210>996

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>996

Asp Thr Arg Arg His His Ser

 1               5

<210>997

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>997

Asp Thr Arg Arg His Pro Ser

 1               5

<210>998

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>998

Asp Thr Arg Arg His Thr Ser

 1               5

<210>999

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>999

Asp Thr Arg Arg His Asp Ser

 1               5

<210>1000

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1000

Asp Thr Arg Arg Gln Ala Ser

 1               5

<210>1001

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1001

Asp Thr Arg Arg Gln Ser Ser

 1               5

<210>1002

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1002

Asp Thr Arg Arg Gln Lys Ser

 1               5

<210>1003

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1003

Asp Thr Arg Arg Gln Arg Ser

 1               5

<210>1004

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1004

Asp Thr Arg Arg Gln His Ser

 1               5

<210>1005

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1005

Asp Thr Arg Arg Gln Pro Ser

 1               5

<210>1006

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1006

Asp Thr Arg Arg Gln Thr Ser

 1               5

<210>1007

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1007

Asp Thr Arg Arg Gln Asp Ser

 1               5

<210>1008

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1008

Asp Thr Arg Tyr Leu Lys Ser

 1               5

<210>1009

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1009

Asp Thr Arg Tyr Leu Arg Ser

 1               5

<210>1010

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1010

Asp Thr Arg Tyr Leu His Ser

 1               5

<210>1011

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1011

Asp Thr Arg Tyr Leu Pro Ser

 1               5

<210>1012

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1012

Asp Thr Arg Tyr Leu Thr Ser

 1               5

<210>1013

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1013

Asp Thr Arg Tyr Leu Asp Ser

 1               5

<210>1014

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1014

Asp Thr Arg Tyr His Ala Ser

 1               5

<210>1015

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1015

Asp Thr Arg Tyr His Ser Ser

 1               5

<210>1016

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1016

Asp Thr Arg Tyr His Lys Ser

 1               5

<210>1017

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1017

Asp Thr Arg Tyr His Arg Ser

 1               5

<210>1018

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1018

Asp Thr Arg Tyr His His Ser

 1               5

<210>1019

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1019

Asp Thr Arg Tyr His Pro Ser

 1               5

<210>1020

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1020

Asp Thr Arg Tyr His Thr Ser

 1               5

<210>1021

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1021

Asp Thr Arg Tyr His Asp Ser

 1               5

<210>1022

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1022

Asp Thr Arg Tyr Gln Lys Ser

 1               5

<210>1023

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1023

Asp Thr Arg Tyr Gln Arg Ser

 1               5

<210>1024

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1024

Asp Thr Arg Tyr Gln His Ser

 1               5

<210>1025

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1025

Asp Thr Arg Tyr Gln Pro Ser

 1               5

<210>1026

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1026

Asp Thr Arg Tyr Gln Thr Ser

 1               5

<210>1027

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1027

Asp Thr Arg Tyr Gln Asp Ser

 1               5

<210>1028

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1028

Asp Thr Arg Phe Leu Ala Ser

 1               5

<210>1029

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1029

Asp Thr Arg Phe Leu Ser Ser

 1               5

<210>1030

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1030

Asp Thr Arg Phe Leu Lys Ser

 1               5

<210>1031

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1031

Asp Thr Arg Phe Leu Arg Ser

 1               5

<210>1032

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1032

Asp Thr Arg Phe Leu His Ser

 1               5

<210>1033

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1033

Asp Thr Arg Phe Leu Pro Ser

 1               5

<210>1034

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1034

Asp Thr Arg Phe Leu Thr Ser

 1               5

<210> 1035

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1035

Asp Thr Arg Phe Leu Asp Ser

 1               5

<210>1036

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1036

Asp Thr Arg Phe His Ala Ser

 1               5

<210>1037

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1037

Asp Thr Arg Phe His Ser Ser

 1               5

<210>1038

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1038

Asp Thr Arg Phe His Lys Ser

 1               5

<210>1039

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1039

Asp Thr Arg Phe His Arg Ser

 1               5

<210>1040

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1040

Asp Thr Arg Phe His His Ser

 1               5

<210>1041

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1041

Asp Thr Arg Phe His Pro Ser

 1               5

<210>1042

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1042

Asp Thr Arg Phe His Thr Ser

 1               5

<210>1043

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1043

Asp Thr Arg Phe His Asp Ser

 1               5

<210>1044

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1044

Asp Thr Arg Phe Gln Ala Ser

 1               5

<210>1045

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1045

Asp Thr Arg Phe Gln Ser Ser

 1               5

<210>1046

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1046

Asp Thr Arg Phe Gln Lys Ser

 1               5

<210>1047

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1047

Asp Thr Arg Phe Gln Arg Ser

 1               5

<210>1048

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1048

Asp Thr Arg Phe Gln His Ser

 1               5

<210>1049

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1049

Asp Thr Arg Phe Gln Pro Ser

 1               5

<210>1050

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1050

Asp Thr Arg Phe Gln Thr Ser

 1               5

<210>1051

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1051

Asp Thr Arg Phe Gln Asp Ser

 1               5

<210>1052

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1052

Asp Thr Arg Leu Leu Ala Ser

 1               5

<210>1053

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1053

Asp Thr Arg Leu Leu Ser Ser

 1               5

<210>1054

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1054

Asp Thr Arg Leu Leu Lys Ser

 1               5

<210>1055

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1055

Asp Thr Arg Leu Leu Arg Ser

 1               5

<210>1056

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1056

Asp Thr Arg Leu Leu His Ser

 1               5

<210> 1057

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1057

Asp Thr Arg Leu Leu Pro Ser

 1               5

<210>1058

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1058

Asp Thr Arg Leu Leu Thr Ser

 1               5

<210>1059

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400> 1059

Asp Thr Arg Leu Leu Asp Ser

 1               5

<210>1060

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1060

Asp Thr Arg Leu His Ala Ser

 1               5

<210>1061

<211> 7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1061

Asp Thr Arg Leu His Ser Ser

 1               5

<210>1062

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1062

Asp Thr Arg Leu His Lys Ser

 1               5

<210>1063

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1063

Asp Thr Arg Leu His Arg Ser

 1               5

<210>1064

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1064

Asp Thr Arg Leu His His Ser

 1               5

<210>1065

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1065

Asp Thr Arg Leu His Pro Ser

 1               5

<210>1066

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1066

Asp Thr Arg Leu His Thr Ser

 1               5

<210>1067

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1067

Asp Thr Arg Leu His Asp Ser

 1               5

<210>1068

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1068

Asp Thr Arg Leu Gln Ala Ser

 1               5

<210>1069

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1069

Asp Thr Arg Leu Gln Ser Ser

 1               5

<210> 1070

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1070

Asp Thr Arg Leu Gln Lys Ser

 1               5

<210>1071

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1071

Asp Thr Arg Leu Gln Arg Ser

 1               5

<210>1072

<211>7

<212> PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1072

Asp Thr Arg Leu Gln His Ser

 1               5

<210>1073

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1073

Asp Thr Arg Leu Gln Pro Ser

 1               5

<210>1074

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1074

Asp Thr Arg Leu Gln Thr Ser

 1               5

<210>1075

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1075

Asp Thr Arg Leu Gln Asp Ser

 1               5

<210>1076

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1076

Asp Thr Met Lys Leu Lys Ser

 1               5

<210>1077

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1077

Asp Thr Met Lys Leu Arg Ser

 1               5

<210>1078

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1078

Asp Thr Met Lys Leu His Ser

 1               5

<210> 1079

<211> 7

<212> PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1079

Asp Thr Met Lys Leu Pro Ser

 1               5

<210>1080

<211> 7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1080

Asp Thr Met Lys Leu Thr Ser

 1               5

<210>1081

<211>7

<212> PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1081

Asp Thr Met Lys Leu Asp Ser

 1               5

<210>1082

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1082

Asp Thr Met Lys His Ala Ser

 1               5

<210>1083

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1083

Asp Thr Met Lys His Ser Ser

 1               5

<210>1084

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1084

Asp Thr Met Lys His Lys Ser

 1               5

<210>1085

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1085

Asp Thr Met Lys His Arg Ser

 1               5

<210>1086

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1086

Asp Thr Met Lys His His Ser

 1               5

<210>1087

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1087

Asp Thr Met Lys His Pro Ser

 1               5

<210>1088

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1088

Asp Thr Met Lys His Thr Ser

 1               5

<210>1089

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1089

Asp Thr Met Lys His Asp Ser

 1               5

<210>1090

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1090

Asp Thr Met Lys Gln Lys Ser

 1               5

<210>1091

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1091

Asp Thr Met Lys Gln Arg Ser

 1               5

<210>1092

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1092

Asp Thr Met Lys Gln His Ser

 1               5

<210>1093

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1093

Asp Thr Met Lys Gln Pro Ser

 1               5

<210>1094

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1094

Asp Thr Met Lys Gln Thr Ser

 1               5

<210>1095

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1095

Asp Thr Met Lys Gln Asp Ser

 1               5

<210>1096

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1096

Asp Thr Met Gly Leu Ala Ser

 1               5

<210>1097

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1097

Asp Thr Met Gly Leu Ser Ser

 1               5

<210>1098

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1098

Asp Thr Met Gly Leu Lys Ser

 1               5

<210>1099

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1099

Asp Thr Met Gly Leu Arg Ser

 1               5

<210>1100

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1100

Asp Thr Met Gly Leu His Ser

 1               5

<210>1101

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1101

Asp Thr Met Gly Leu Pro Ser

 1               5

<210>1102

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1102

Asp Thr Met Gly Leu Thr Ser

 1               5

<210>1103

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1103

Asp Thr Met Gly Leu Asp Ser

 1               5

<210>1104

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1104

Asp Thr Met Gly His Ala Ser

 1               5

<210>1105

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1105

Asp Thr Met Gly His Ser Ser

 1               5

<210>1106

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1106

Asp Thr Met Gly His Lys Ser

 1               5

<210>1107

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1107

Asp Thr Met Gly His Arg Ser

 1               5

<210>1108

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1108

Asp Thr Met Gly His His Ser

 1               5

<210>1109

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1109

Asp Thr Met Gly His Pro Ser

 1               5

<210>1110

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1110

Asp Thr Met Gly His Thr Ser

 1               5

<210>1111

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1111

Asp Thr Met Gly His Asp Ser

 1               5

<210>1112

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1112

Asp Thr Met Gly Gln Ala Ser

 1               5

<210>1113

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1113

Asp Thr Met Gly Gln Ser Ser

 1               5

<210>1114

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1114

Asp Thr Met Gly Gln Lys Ser

 1               5

<210>1115

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1115

Asp Thr Met Gly Gln Arg Ser

 1               5

<210>1116

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1116

Asp Thr Met Gly Gln His Ser

 1               5

<210>1117

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1117

Asp Thr Met Gly Gln Pro Ser

 1               5

<210>1118

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1118

Asp Thr Met Gly Gln Thr Ser

 1               5

<210>1119

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1119

Asp Thr Met Gly Gln Asp Ser

 1               5

<210>1120

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1120

Asp Thr Met Arg Leu Ser Ser

 1               5

<210>1121

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1121

Asp Thr Met Arg Leu Lys Ser

 1               5

<210>1122

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1122

Asp Thr Met Arg Leu Arg Ser

 1               5

<210>1123

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1123

Asp Thr Met Arg Leu His Ser

 1               5

<210>1124

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1124

Asp Thr Met Arg Leu Pro Ser

 1               5

<210>1125

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1125

Asp Thr Met Arg Leu Thr Ser

 1               5

<210>1126

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1126

Asp Thr Met Arg Leu Asp Ser

 1               5

<210>1127

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1127

Asp Thr Met Arg His Ala Ser

 1               5

<210>1128

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1128

Asp Thr Met Arg His Ser Ser

 1               5

<210>1129

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1129

Asp Thr Met Arg His Lys Ser

 1               5

<210>1130

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1130

Asp Thr Met Arg His Arg Ser

 1               5

<210>1131

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1131

Asp Thr Met Arg His His Ser

 1               5

<210>1132

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1132

Asp Thr Met Arg His Pro Ser

 1               5

<210>1133

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1133

Asp Thr Met Arg His Thr Ser

 1               5

<210>1134

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1134

Asp Thr Met Arg His Asp Ser

 1               5

<210>1135

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1135

Asp Thr Met Arg Gln Ala Ser

 1               5

<210>1136

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1136

Asp Thr Met Arg Gln Ser Ser

 1               5

<210>1137

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1137

Asp Thr Met Arg Gln Lys Ser

 1               5

<210>1138

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1138

Asp Thr Met Arg Gln Arg Ser

 1               5

<210>1139

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1139

Asp Thr Met Arg Gln His Ser

 1               5

<210>1140

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1140

Asp Thr Met Arg Gln Pro Ser

 1               5

<210>1141

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1141

Asp Thr Met Arg Gln Thr Ser

 1               5

<210>1142

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1142

Asp Thr Met Arg Gln Asp Ser

 1               5

<210>1143

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1143

Asp Thr Met Tyr Leu Lys Ser

 1               5

<210>1144

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1144

Asp Thr Met Tyr Leu Arg Ser

 1               5

<210>1145

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1145

Asp Thr Met Tyr Leu His Ser

 1               5

<210>1146

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1146

Asp Thr Met Tyr Leu Pro Ser

 1               5

<210>1147

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1147

Asp Thr Met Tyr Leu Thr Ser

 1               5

<210>1148

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1148

Asp Thr Met Tyr Leu Asp Ser

 1               5

<210>1149

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1149

Asp Thr Met Tyr His Ala Ser

 1               5

<210>1150

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1150

Asp Thr Met Tyr His Ser Ser

 1               5

<210>1151

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1151

Asp Thr Met Tyr His Lys Ser

 1               5

<210>1152

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1152

Asp Thr Met Tyr His Arg Ser

 1               5

<210>1153

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1153

Asp Thr Met Tyr His His Ser

 1               5

<210>1154

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1154

Asp Thr Met Tyr His Pro Ser

 1               5

<210>1155

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1155

Asp Thr Met Tyr His Thr Ser

 1               5

<210>1156

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1156

Asp Thr Met Tyr His Asp Ser

 1               5

<210>1157

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1157

Asp Thr Met Tyr Gln Lys Ser

 1               5

<210>1158

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1158

Asp Thr Met Tyr Gln Arg Ser

 1               5

<210>1159

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1159

Asp Thr Met Tyr Gln His Ser

 1               5

<210>1160

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1160

Asp Thr Met Tyr Gln Pro Ser

 1               5

<210>1161

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1161

Asp Thr Met Tyr Gln Thr Ser

 1               5

<210>1162

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1162

Asp Thr Met Tyr Gln Asp Ser

 1               5

<210>1163

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1163

Asp Thr Met Phe Leu Ala Ser

 1               5

<210>1164

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1164

Asp Thr Met Phe Leu Ser Ser

 1               5

<210>1165

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1165

Asp Thr Met Phe Leu Lys Ser

 1               5

<210>1166

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1166

Asp Thr Met Phe Leu Arg Ser

 1               5

<210>1167

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1167

Asp Thr Met Phe Leu His Ser

 1               5

<210>1168

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1168

Asp Thr Met Phe Leu Pro Ser

 1               5

<210>1169

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1169

Asp Thr Met Phe Leu Thr Ser

 1               5

<210>1170

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1170

Asp Thr Met Phe Leu Asp Ser

 1               5

<210>1171

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1171

Asp Thr Met Phe His Ala Ser

 1               5

<210>1172

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1172

Asp Thr Met Phe His Ser Ser

 1               5

<210>1173

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1173

Asp Thr Met Phe His Lys Ser

 1               5

<210>1174

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1174

Asp Thr Met Phe His Arg Ser

 1               5

<210>1175

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1175

Asp Thr Met Phe His His Ser

 1               5

<210>1176

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1176

Asp Thr Met Phe His Pro Ser

 1               5

<210>1177

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1177

Asp Thr Met Phe His Thr Ser

 1               5

<210>1178

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1178

Asp Thr Met Phe His Asp Ser

 1               5

<210>1179

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1179

Asp Thr Met Phe Gln Ala Ser

 1               5

<210>1180

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1180

Asp Thr Met Phe Gln Ser Ser

 1               5

<210>1181

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1181

Asp Thr Met Phe Gln Lys Ser

 1               5

<210>1182

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1182

Asp Thr Met Phe Gln Arg Ser

 1               5

<210>1183

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1183

Asp Thr Met Phe Gln His Ser

 1               5

<210>1184

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1184

Asp Thr Met Phe Gln Pro Ser

 1               5

<210>1185

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1185

Asp Thr Met Phe Gln Thr Ser

 1               5

<210>1186

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1186

Asp Thr Met Phe Gln Asp Ser

 1               5

<210>1187

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1187

Asp Thr Met Leu Leu Ala Ser

 1               5

<210>1188

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1188

Asp Thr Met Leu Leu Ser Ser

 1               5

<210>1189

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1189

Asp Thr Met Leu Leu Lys Ser

 1               5

<210>1190

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1190

Asp Thr Met Leu Leu Arg Ser

 1               5

<210>1191

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1191

Asp Thr Met Leu Leu His Ser

 1               5

<210>1192

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1192

Asp Thr Met Leu Leu Pro Ser

 1               5

<210>1193

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1193

Asp Thr Met Leu Leu Thr Ser

 1               5

<210>1194

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1194

Asp Thr Met Leu Leu Asp Ser

 1               5

<210>1195

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1195

Asp Thr Met Leu His Ala Ser

 1               5

<210>1196

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1196

Asp Thr Met Leu His Ser Ser

 1               5

<210>1197

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1197

Asp Thr Met Leu His Lys Ser

 1               5

<210>1198

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1198

Asp Thr Met Leu His Arg Ser

 1               5

<210>1199

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1199

Asp Thr Met Leu His His Ser

 1               5

<210>1200

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1200

Asp Thr Met Leu His Pro Ser

 1               5

<210>1201

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1201

Asp Thr Met Leu His Thr Ser

 1               5

<210>1202

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1202

Asp Thr Met Leu His Asp Ser

 1               5

<210>1203

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1203

Asp Thr Met Leu Gln Ala Ser

 1               5

<210>1204

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1204

Asp Thr Met Leu Gln Ser Ser

 1               5

<210>1205

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1205

Asp Thr Met Leu Gln Lys Ser

 1               5

<210>1206

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1206

Asp Thr Met Leu Gln Arg Ser

 1               5

<210>1207

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1207

Asp Thr Met Leu Gln His Ser

 1               5

<210>1208

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1208

Asp Thr Met Leu Gln Pro Ser

  1               5

<210>1209

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1209

Asp Thr Met Leu Gln Thr Ser

 1               5

<210>1210

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1210

Asp Thr Met Leu Gln Asp Ser

 1               5

<210>1211

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1211

Asp Thr Lys Lys Leu Ala Ser

 1               5

<210>1212

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1212

Asp Thr Lys Lys Leu Ser Ser

 1               5

<210>1213

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1213

Asp Thr Lys Lys Leu Lys Ser

 1               5

<210>1214

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1214

Asp Thr Lys Lys Leu Arg Ser

 1               5

<210>1215

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1215

Asp Thr Lys Lys Leu His Ser

 1               5

<210>1216

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1216

Asp Thr Lys Lys Leu Pro Ser

 1               5

<210>1217

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1217

Asp Thr Lys Lys Leu Thr Ser

 1               5

<210>1218

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1218

Asp Thr Lys Lys Leu Asp Ser

 1               5

<210>1219

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1219

Asp Thr Lys Lys His Ala Ser

 1               5

<210>1220

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1220

Asp Thr Lys Lys His Ser Ser

 1               5

<210>1221

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1221

Asp Thr Lys Lys His Lys Ser

 1               5

<210>1222

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1222

Asp Thr Lys Lys His Arg Ser

 1               5

<210>1223

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1223

Asp Thr Lys Lys His His Ser

 1               5

<210>1224

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1224

Asp Thr Lys Lys His Pro Ser

 1               5

<210>1225

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1225

Asp Thr Lys Lys His Thr Ser

  1               5

<210>1226

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1226

Asp Thr Lys Lys His Asp Ser

 1               5

<210>1227

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1227

Asp Thr Lys Lys Gln Ala Ser

 1               5

<210>1228

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1228

Asp Thr Lys Lys Gln Ser Ser

 1               5

<210>1229

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1229

Asp Thr Lys Lys Gln Lys Ser

 1               5

<210>1230

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1230

Asp Thr Lys Lys Gln Arg Ser

 1               5

<210>1231

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1231

Asp Thr Lys Lys Gln His Ser

 1               5

<210>1232

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1232

Asp Thr Lys Lys Gln Pro Ser

 1               5

<210>1233

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1233

Asp Thr Lys Lys Gln Thr Ser

 1               5

<210>1234

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1234

Asp Thr Lys Lys Gln Asp Ser

 1               5

<210>1235

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1235

Asp Thr Lys Gly Leu Ala Ser

 1               5

<210>1236

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1236

Asp Thr Lys Gly Leu Ser Ser

 1               5

<210>1237

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1237

Asp Thr Lys Gly Leu Lys Ser

 1               5

<210>1238

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1238

Asp Thr Lys Gly Leu Arg Ser

 1               5

<210>1239

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1239

Asp Thr Lys Gly Leu His Ser

 1               5

<210>1240

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1240

Asp Thr Lys Gly Leu Pro Ser

 1               5

<210>1241

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1241

Asp Thr Lys Gly Leu Thr Ser

 1               5

<210>1242

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1242

Asp Thr Lys Gly Leu Asp Ser

 1               5

<210>1243

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1243

Asp Thr Lys Gly His Ala Ser

 1               5

<210>1244

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1244

Asp Thr Lys Gly His Ser Ser

 1               5

<210>1245

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1245

Asp Thr Lys Gly His Lys Ser

 1               5

<210>1246

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1246

Asp Thr Lys Gly His Arg Ser

 1               5

<210>1247

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1247

Asp Thr Lys Gly His His Ser

 1               5

<210>1248

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400> 1248

Asp Thr Lys Gly His Pro Ser

 1               5

<210>1249

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1249

Asp Thr Lys Gly His Thr Ser

 1               5

<210>1250

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1250

Asp Thr Lys Gly His Asp Ser

 1               5

<210>1251

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1251

Asp Thr Lys Gly Gln Ala Ser

 1               5

<210>1252

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1252

Asp Thr Lys Gly Gln Ser Ser

 1               5

<210>1253

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1253

Asp Thr Lys Gly Gln Lys Ser

 1               5

<210>1254

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1254

Asp Thr Lys Gly Gln Arg Ser

 1               5

<210>1255

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1255

Asp Thr Lys Gly Gln His Ser

 1               5

<210>1256

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1256

Asp Thr Lys Gly Gln Pro Ser

 1               5

<210>1257

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1257

Asp Thr Lys Gly Gln Thr Ser

 1               5

<210>1258

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1258

Asp Thr Lys Gly Gln Asp Ser

 1               5

<210>1259

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1259

Asp Thr Lys Arg Leu Ala Ser

 1               5

<210>1260

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1260

Asp Thr Lys Arg Leu Ser Ser

 1               5

<210>1261

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1261

Asp Thr Lys Arg Leu Lys Ser

 1               5

<210>1262

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1262

Asp Thr Lys Arg Leu Arg Ser

 1               5

<210>1263

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1263

Asp Thr Lys Arg Leu His Ser

 1               5

<210>1264

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1264

Asp Thr Lys Arg Leu Pro Ser

 1               5

<210>1265

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1265

Asp Thr Lys Arg Leu Thr Ser

 1               5

<210>1266

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1266

Asp Thr Lys Arg Leu Asp Ser

 1               5

<210>1267

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1267

Asp Thr Lys Arg His Ala Ser

 1               5

<210>1268

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1268

Asp Thr Lys Arg His Ser Ser

 1               5

<210>1269

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1269

Asp Thr Lys Arg His Lys Ser

 1               5

<210>1270

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1270

Asp Thr Lys Arg His Arg Ser

 1               5

<210>1271

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1271

Asp Thr Lys Arg His His Ser

 1               5

<210>1272

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1272

Asp Thr Lys Arg His Pro Ser

 1               5

<210>1273

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1273

Asp Thr Lys Arg His Thr Ser

 1               5

<210>1274

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1274

Asp Thr Lys Arg His Asp Ser

 1               5

<210>1275

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1275

Asp Thr Lys Arg Gln Ala Ser

 1               5

<210>1276

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1276

Asp Thr Lys Arg Gln Ser Ser

 1               5

<210>1277

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1277

Asp Thr Lys Arg Gln Lys Ser

 1               5

<210>1278

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1278

Asp Thr Lys Arg Gln Arg Ser

 1               5

<210>1279

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1279

Asp Thr Lys Arg Gln His Ser

 1               5

<210>1280

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1280

Asp Thr Lys Arg Gln Pro Ser

 1               5

<210>1281

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1281

Asp Thr Lys Arg Gln Thr Ser

 1               5

<210>1282

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1282

Asp Thr Lys Arg Gln Asp Ser

 1               5

<210>1283

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1283

Asp Thr Lys Tyr Leu Ala Ser

 1               5

<210>1284

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1284

Asp Thr Lys Tyr Leu Ser Ser

 1               5

<210>1285

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1285

Asp Thr Lys Tyr Leu Lys Ser

 1               5

<210>1286

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1286

Asp Thr Lys Tyr Leu Arg Ser

 1               5

<210>1287

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1287

Asp Thr Lys Tyr Leu His Ser

 1               5

<210>1288

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1288

Asp Thr Lys Tyr Leu Pro Ser

 1               5

<210>1289

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1289

Asp Thr Lys Tyr Leu Thr Ser

 1               5

<210>1290

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1290

Asp Thr Lys Tyr Leu Asp Ser

 1               5

<210>1291

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1291

Asp Thr Lys Tyr His Ala Ser

 1               5

<210>1292

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1292

Asp Thr Lys Tyr His Ser Ser

 1               5

<210>1293

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1293

Asp Thr Lys Tyr His Lys Ser

 1               5

<210>1294

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1294

Asp Thr Lys Tyr His Arg Ser

 1               5

<210>1295

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1295

Asp Thr Lys Tyr His His Ser

 1               5

<210>1296

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1296

Asp Thr Lys Tyr His Pro Ser

 1               5

<210>1297

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1297

Asp Thr Lys Tyr His Thr Ser

 1               5

<210>1298

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1298

Asp Thr Lys Tyr His Asp Ser

 1               5

<210>1299

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1299

Asp Thr Lys Tyr Gln Ala Ser

 1               5

<210>1300

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1300

Asp Thr Lys Tyr Gln Ser Ser

 1               5

<210>1301

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1301

Asp Thr Lys Tyr Gln Lys Ser

 1               5

<210>1302

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1302

Asp Thr Lys Tyr Gln Arg Ser

 1               5

<210>1303

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1303

Asp Thr Lys Tyr Gln His Ser

 1               5

<210>1304

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1304

Asp Thr Lys Tyr Gln Pro Ser

 1               5

<210>1305

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1305

Asp Thr Lys Tyr Gln Thr Ser

 1               5

<210>1306

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1306

Asp Thr Lys Tyr Gln Asp Ser

 1               5

<210>1307

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1307

Asp Thr Lys Phe Leu Ala Ser

 1               5

<210>1308

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1308

Asp Thr Lys Phe Leu Ser Ser

 1               5

<210>1309

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1309

Asp Thr Lys Phe Leu Lys Ser

 1               5

<210>1310

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1310

Asp Thr Lys Phe Leu Arg Ser

 1               5

<210>1311

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1311

Asp Thr Lys Phe Leu His Ser

 1               5

<210>1312

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1312

Asp Thr Lys Phe Leu Pro Ser

 1               5

<210>1313

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1313

Asp Thr Lys Phe Leu Thr Ser

 1               5

<210>1314

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1314

Asp Thr Lys Phe Leu Asp Ser

 1               5

<210>1315

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1315

Asp Thr Lys Phe His Ala Ser

 1               5

<210>1316

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1316

Asp Thr Lys Phe His Ser Ser

 1               5

<210>1317

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1317

Asp Thr Lys Phe His Lys Ser

 1               5

<210>1318

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1318

Asp Thr Lys Phe His Arg Ser

 1               5

<210>1319

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1319

Asp Thr Lys Phe His His Ser

 1               5

<210>1320

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1320

Asp Thr Lys Phe His Pro Ser

 1    5

<210>1321

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1321

Asp Thr Lys Phe His Thr Ser

 1               5

<210>1322

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1322

Asp Thr Lys Phe His Asp Ser

 1               5

<210>1323

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1323

Asp Thr Lys Phe Gln Ala Ser

 1               5

<210>1324

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1324

Asp Thr Lys Phe Gln Ser Ser

 1               5

<210>1325

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1325

Asp Thr Lys Phe Gln Lys Ser

 1               5

<210>1326

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1326

Asp Thr Lys Phe Gln Arg Ser

 1               5

<210>1327

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1327

Asp Thr Lys Phe Gln His Ser

 1               5

<210>1328

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1328

Asp Thr Lys Phe Gln Pro Ser

 1               5

<210>1329

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1329

Asp Thr Lys Phe Gln Thr Ser

 1               5

<210>1330

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1330

Asp Thr Lys Phe Gln Asp Ser

 1               5

<210>1331

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1331

Asp Thr Lys Leu Leu Ala Ser

 1               5

<210>1332

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1332

Asp Thr Lys Leu Leu Ser Ser

 1               5

<210>1333

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1333

Asp Thr Lys Leu Leu Lys Ser

 1               5

<210>1334

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1334

Asp Thr Lys Leu Leu Arg Ser

 1               5

<210>1335

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1335

Asp Thr Lys Leu Leu His Ser

 1               5

<210>1336

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1336

Asp Thr Lys Leu Leu Pro Ser

 1               5

<210>1337

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1337

Asp Thr Lys Leu Leu Thr Ser

 1               5

<210>1338

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1338

Asp Thr Lys Leu Leu Asp Ser

 1               5

<210>1339

<211> 7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1339

Asp Thr Lys Leu His Ala Ser

 1               5

<210>1340

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1340

Asp Thr Lys Leu His Ser Ser

 1               5

<210>1341

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1341

Asp Thr Lys Leu His Lys Ser

 1               5

<210>1342

<211> 7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1342

Asp Thr Lys Leu His Arg Ser

 1               5

<210>1343

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1343

Asp Thr Lys Leu His His Ser

 1               5

<210>1344

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1344

Asp Thr Lys Leu His Pro Ser

 1               5

<210>1345

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1345

Asp Thr Lys Leu His Thr Ser

 1               5

<210>1346

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1346

Asp Thr Lys Leu His Asp Ser

 1               5

<210>1347

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1347

Asp Thr Lys Leu Gln Ala Ser

 1               5

<210>1348

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1348

Asp Thr Lys Leu Gln Ser Ser

 1               5

<210>1349

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1349

Asp Thr Lys Leu Gln Lys Ser

 1               5

<210>1350

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1350

Asp Thr Lys Leu Gln Arg Ser

 1               5

<210>1351

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1351

Asp Thr Lys Leu Gln His Ser

 1               5

<210>1352

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1352

Asp Thr Lys Leu Gln Pro Ser

 1               5

<210>1353

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1353

Asp Thr Lys Leu Gln Thr Ser

 1               5

<210>1354

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1354

Asp Thr Lys Leu Gln Asp Ser

 1               5

<210>1355

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1355

Asp Thr Leu Lys Leu Ser Ser

 1               5

<210>1356

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1356

Asp Thr Leu Lys Leu Lys Ser

 1               5

<210>1357

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1357

Asp Thr Leu Lys Leu Arg Ser

 1               5

<210>1358

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1358

Asp Thr Leu Lys Leu His Ser

 1               5

<210>1359

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1359

Asp Thr Leu Lys Leu Pro Ser

 1               5

<210>1360

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1360

Asp Thr Leu Lys Leu Thr Ser

 1               5

<210>1361

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1361

Asp Thr Leu Lys His Ala Ser

 1               5

<210>1362

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1362

Asp Thr Leu Lys His Ser Ser

 1               5

<210>1363

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1363

Asp Thr Leu Lys His Lys Ser

 1               5

<210>1364

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1364

Asp Thr Leu Lys His Arg Ser

 1               5

<210>1365

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1365

Asp Thr Leu Lys His His Ser

 1               5

<210>1366

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1366

Asp Thr Leu Lys His Pro Ser

  1               5

<210>1367

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1367

Asp Thr Leu Lys His Thr Ser

 1               5

<210>1368

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1368

Asp Thr Leu Lys His Asp Ser

 1               5

<210>1369

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1369

Asp Thr Leu Lys Gln Ala Ser

 1               5

<210>1370

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1370

Asp Thr Leu Lys Gln Ser Ser

 1               5

<210>1371

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1371

Asp Thr Leu Lys Gln Lys Ser

 1               5

<210>1372

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1372

Asp Thr Leu Lys Gln Arg Ser

 1               5

<210>1373

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1373

Asp Thr Leu Lys Gln His Ser

 1               5

<210>1374

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1374

Asp Thr Leu Lys Gln Pro Ser

 1               5

<210>1375

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1375

Asp Thr Leu Lys Gln Thr Ser

 1               5

<210>1376

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1376

Asp Thr Leu Lys Gln Asp Ser

 1               5

<210>1377

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1377

Asp Thr Leu Gly Leu Ala Ser

 1               5

<210>1378

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1378

Asp Thr Leu Gly Leu Ser Ser

 1               5

<210>1379

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1379

Asp Thr Leu Gly Leu Lys Ser

 1               5

<210>1380

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1380

Asp Thr Leu Gly Leu Arg Ser

 1               5

<210>1381

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1381

Asp Thr Leu Gly Leu His Ser

 1               5

<210>1382

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1382

Asp Thr Leu Gly Leu Pro Ser

 1               5

<210>1383

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1383

Asp Thr Leu Gly Leu Thr Ser

 1               5

<210>1384

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1384

Asp Thr Leu Gly Leu Asp Ser

 1               5

<210>1385

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1385

Asp Thr Leu Gly His Ala Ser

 1               5

<210>1386

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1386

Asp Thr Leu Gly His Ser Ser

 1               5

<210>1387

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1387

Asp Thr Leu Gly His Lys Ser

 1               5

<210>1388

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1388

Asp Thr Leu Gly His Arg Ser

 1               5

<210>1389

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1389

Asp Thr Leu Gly His His Ser

 1               5

<210>1390

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1390

Asp Thr Leu Gly His Pro Ser

 1               5

<210>1391

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1391

Asp Thr Leu Gly His Thr Ser

 1               5

<210>1392

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1392

Asp Thr Leu Gly His Asp Ser

 1               5

<210>1393

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1393

Asp Thr Leu Gly Gln Ala Ser

 1               5

<210>1394

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1394

Asp Thr Leu Gly Gln Ser Ser

 1               5

<210>1395

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1395

Asp Thr Leu Gly Gln Lys Ser

 1               5

<210>1396

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1396

Asp Thr Leu Gly Gln Arg Ser

 1               5

<210>1397

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1397

Asp Thr Leu Gly Gln His Ser

 1               5

<210>1398

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1398

Asp Thr Leu Gly Gln Pro Ser

 1               5

<210>1399

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1399

Asp Thr Leu Gly Gln Thr Ser

 1               5

<210>1400

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1400

Asp Thr Leu Gly Gln Asp Ser

 1               5

<210>1401

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1401

Asp Thr Leu Arg Leu Ala Ser

 1               5

<210>1402

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1402

Asp Thr Leu Arg Leu Ser Ser

 1               5

<210>1403

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1403

Asp Thr Leu Arg Leu Lys Ser

 1               5

<210>1404

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1404

Asp Thr Leu Arg Leu Arg Ser

 1               5

<210>1405

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1405

Asp Thr Leu Arg Leu His Ser

 1               5

<210>1406

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1406

Asp Thr Leu Arg Leu Pro Ser

 1               5

<210>1407

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1407

Asp Thr Leu Arg Leu Thr Ser

 1               5

<210>1408

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1408

Asp Thr Leu Arg Leu Asp Ser

 1               5

<210>1409

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1409

Asp Thr Leu Arg His Ala Ser

 1               5

<210>1410

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1410

Asp Thr Leu Arg His Ser Ser

 1               5

<210>1411

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1411

Asp Thr Leu Arg His Lys Ser

 1               5

<210>1412

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1412

Asp Thr Leu Arg His Arg Ser

 1               5

<210>1413

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1413

Asp Thr Leu Arg His His Ser

 1               5

<210>1414

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1414

Asp Thr Leu Arg His Pro Ser

 1               5

<210>1415

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1415

Asp Thr Leu Arg His Thr Ser

 1               5

<210>1416

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1416

Asp Thr Leu Arg His Asp Ser

 1               5

<210>1417

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1417

Asp Thr Leu Arg Gln Ala Ser

 1               5

<210>1418

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1418

Asp Thr Leu Arg Gln Ser Ser

 1               5

<210>1419

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1419

Asp Thr Leu Arg Gln Lys Ser

 1               5

<210>1420

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1420

Asp Thr Leu Arg Gln Arg Ser

 1               5

<210>1421

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1421

Asp Thr Leu Arg Gln His Ser

 1               5

<210>1422

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1422

Asp Thr Leu Arg Gln Pro Ser

 1               5

<210>1423

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1423

Asp Thr Leu Arg Gln Thr Ser

 1               5

<210>1424

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1424

Asp Thr Leu Arg Gln Asp Ser

 1               5

<210>1425

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1425

Asp Thr Leu Tyr Leu Ala Ser

 1               5

<210>1426

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1426

Asp Thr Leu Tyr Leu Ser Ser

 1               5

<210>1427

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1427

Asp Thr Leu Tyr Leu Lys Ser

 1               5

<210>1428

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1428

Asp Thr Leu Tyr Leu Arg Ser

 1               5

<210>1429

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1429

Asp Thr Leu Tyr Leu His Ser

 1               5

<210>1430

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1430

Asp Thr Leu Tyr Leu Pro Ser

 1               5

<210>1431

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1431

Asp Thr Leu Tyr Leu Thr Ser

 1               5

<210>1432

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1432

Asp Thr Leu Tyr Leu Asp Ser

 1               5

<210>1433

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1433

Asp Thr Leu Tyr His Ala Ser

 1               5

<210>1434

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1434

Asp Thr Leu Tyr His Ser Ser

 1               5

<210>1435

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1435

Asp Thr Leu Tyr His Lys Ser

 1               5

<210>1436

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1436

Asp Thr Leu Tyr His Arg Ser

 1               5

<210>1437

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1437

Asp Thr Leu Tyr His His Ser

 1               5

<210>1438

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1438

Asp Thr Leu Tyr His Pro Ser

 1               5

<210>1439

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1439

Asp Thr Leu Tyr His Thr Ser

 1               5

<210>1440

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1440

Asp Thr Leu Tyr His Asp Ser

 1               5

<210>1441

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1441

Asp Thr Leu Tyr Gln Ala Ser

 1               5

<210>1442

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1442

Asp Thr Leu Tyr Gln Ser Ser

 1               5

<210>1443

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1443

Asp Thr Leu Tyr Gln Lys Ser

 1               5

<210>1444

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1444

Asp Thr Leu Tyr Gln Arg Ser

 1               5

<210>1445

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1445

Asp Thr Leu Tyr Gln His Ser

 1               5

<210>1446

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1446

Asp Thr Leu Tyr Gln Pro Ser

 1               5

<210>1447

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1447

Asp Thr Leu Tyr Gln Thr Ser

 1               5

<210>1448

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1448

Asp Thr Leu Tyr Gln Asp Ser

 1               5

<210>1449

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1449

Asp Thr Leu Phe Leu Ala Ser

 1               5

<210>1450

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1450

Asp Thr Leu Phe Leu Ser Ser

 1               5

<210>1451

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1451

Asp Thr Leu Phe Leu Lys Ser

  1               5

<210>1452

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1452

Asp Thr Leu Phe Leu Arg Ser

 1               5

<210>1453

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1453

Asp Thr Leu Phe Leu His Ser

 1               5

<210>1454

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1454

Asp Thr Leu Phe Leu Pro Ser

 1               5

<210>1455

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1455

Asp Thr Leu Phe Leu Thr Ser

 1               5

<210>1456

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1456

Asp Thr Leu Phe Leu Asp Ser

 1               5

<210>1457

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1457

Asp Thr Leu Phe His Ala Ser

 1               5

<210>1458

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1458

Asp Thr Leu Phe His Ser Ser

 1               5

<210>1459

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1459

Asp Thr Leu Phe His Lys Ser

 1               5

<210>1460

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1460

Asp Thr Leu Phe His Arg Ser

 1               5

<210>1461

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1461

Asp Thr Leu Phe His His Ser

 1               5

<210>1462

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1462

Asp Thr Leu Phe His Pro Ser

 1               5

<210>1463

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1463

Asp Thr Leu Phe His Thr Ser

 1               5

<210>1464

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1464

Asp Thr Leu Phe His Asp Ser

 1               5

<210>1465

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1465

Asp Thr Leu Phe Gln Ala Ser

 1               5

<210>1466

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1466

Asp Thr Leu Phe Gln Ser Ser

 1               5

<210>1467

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1467

Asp Thr Leu Phe Gln Lys Ser

 1               5

<210>1468

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1468

Asp Thr Leu Phe Gln Arg Ser

 1               5

<210>1469

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1469

Asp Thr Leu Phe Gln His Ser

 1               5

<210>1470

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1470

Asp Thr Leu Phe Gln Pro Ser

 1               5

<210>1471

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1471

Asp Thr Leu Phe Gln Thr Ser

 1               5

<210>1472

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1472

Asp Thr Leu Phe Gln Asp Ser

 1               5

<210>1473

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1473

Asp Thr Leu Leu Leu Ser Ser

 1               5

<210>1474

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1474

Asp Thr Leu Leu Leu Lys Ser

 1               5

<210>1475

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1475

Asp Thr Leu Leu Leu Arg Ser

 1               5

<210>1476

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1476

Asp Thr Leu Leu Leu His Ser

 1               5

<210>1477

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1477

Asp Thr Leu Leu Leu Pro Ser

 1               5

<210>1478

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1478

Asp Thr Leu Leu Leu Thr Ser

 1               5

<210>1479

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1479

Asp Thr Leu Leu His Ala Ser

 1               5

<210>1480

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1480

Asp Thr Leu Leu His Ser Ser

 1               5

<210>1481

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1481

Asp Thr Leu Leu His Lys Ser

 1               5

<210>1482

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1482

Asp Thr Leu Leu His Arg Ser

 1               5

<210>1483

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1483

Asp Thr Leu Leu His His Ser

 1               5

<210>1484

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1484

Asp Thr Leu Leu His Pro Ser

 1               5

<210>1485

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1485

Asp Thr Leu Leu His Thr Ser

 1               5

<210>1486

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1486

Asp Thr Leu Leu His Asp Ser

 1               5

<210>1487

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1487

Asp Thr Leu Leu Gln Ala Ser

 1               5

<210>1488

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1488

Asp Thr Leu Leu Gln Ser Ser

 1               5

<210>1489

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1489

Asp Thr Leu Leu Gln Lys Ser

 1               5

<210>1490

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1490

Asp Thr Leu Leu Gln Arg Ser

 1               5

<210>1491

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1491

Asp Thr Leu Leu Gln His Ser

 1               5

<210>1492

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1492

Asp Thr Leu Leu Gln Pro Ser

 1               5

<210>1493

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1493

Asp Thr Leu Leu Gln Thr Ser

 1               5

<210>1494

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1494

Asp Thr Leu Leu Gln Asp Ser

 1               5

<210>1495

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1495

Phe Gln Gly Ser Tyr Tyr Pro Phe Thr

 1               5

<210>1496

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>衍生自鼠单克隆抗体并通过氨基酸取代进一步修饰的氨基酸序列

<400>1496

Phe Gln Gly Ser Trp Tyr Pro Phe Thr

 1               5

Claims (81)

1. 一种含有全长IgG₁抗体的抗体制剂，所述抗体免疫学特异性结合于RSV抗原且不是帕丽珠单抗，其中，(i)在产生后一段预定的时间内，所述制剂中不超过预定百分数的总蛋白组分是抗体I型和抗体II型片段，其中所述预定的时间为至少约1周，所述预定百分数约为0.5％；或(ii)在产生后一个月内并且在温度38-42℃和pH 6.0下，经大小排阻色谱(SEC)和UV检测确定，所述制剂中少于5％的总蛋白组分是抗体聚集体。

2. 如权利要求1所述的制剂，其特征在于，在产生后一段预定的时间内，所述制剂中不超过预定百分数的总蛋白组分是抗体I型和抗体II型片段，其中所述预定的时间为至少约1周，所述预定百分数约为0.5％。

3. 如权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，所述RSV抗原是F蛋白表位。

4. 如权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，所述RSV抗原包含F蛋白表位NSELLSLINDMPITNDQKKLMSNN(SEQ ID NO：337)。

5. 如权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，所述RSV抗原由F蛋白表位NSELLSLINDMPITNDQKKLMSNN(SEQ ID NO：337)组成。

6. 如权利要求1-5中任一项所述的制剂，其特征在于，所述抗体竞争性抑制抗体A4B4L1FR-S28R与所述RSV抗原的结合。

7. 如权利要求1-6中任一项所述的制剂，其特征在于，所述抗体含有至少一个所述抗体A4B4L1FR-S28R的可变重链(VH)CDR、至少两个所述抗体A4B4L1FR-S28R的可变重链(VH)CDR或至少三个所述抗体A4B4L1FR-S28R的可变重链(VH)CDR。

8. 如权利要求1-6中任一项所述的制剂，其特征在于，所述抗体含有至少一个所述抗体A4B4L1FR-S28R的可变轻链(VL)CDR、至少两个所述抗体A4B4L1FR-S28R的可变轻链(VL)CDR或至少三个所述抗体A4B4L1FR-S28R的可变轻链(VL)CDR。

9. 如权利要求1-7中任一项所述的制剂，其特征在于，所述抗体含有所述抗体A4B4L1FR-S28R的VH结构域(SEQ ID NO：48)。

10. 如权利要求1-6和8中任一项所述的制剂，其特征在于，所述抗体包含所述抗体A4B4L1FR-S28R的VL结构域(SEQ ID NO.：11)。

11. 一种抗体制剂，其含有至少100毫克/毫升的全长IgG₁抗体，所述抗体包含具有A4B4L1FR-S28R的可变重链(VH)结构域(SEQ ID NO：48)的重链和具有A4B4L1FR-S28R的可变轻链(VL)结构域(SEQ ID NO：11)的轻链，其中，在产生后一个月内并且在38-42℃和pH 6.0下，所述制剂中不超过0.5％的总蛋白组分是抗体I型片段。

12. 一种抗体制剂，其含有至少100毫克/毫升的全长IgG₁抗体，所述抗体包含具有A4B4L1FR-S28R的可变重链(VH)结构域(SEQ ID NO：48)的重链和具有A4B4L1FR-S28R的可变轻链(VL)结构域(SEQ ID NO：11)的轻链，其中，在产生后一个月内并且在38-42℃和pH 6.0下，所述制剂中不超过0.5％的总蛋白组分是抗体II型片段。

13. 如权利要求1-12中任一项所述的抗体制剂，其特征在于，所述各抗体I型片段包含重链C-末端部分，通过对经过去糖基化、还原和烷基化的所述储存抗体样品进行液相色谱质谱(LC-MS)分析测定，所述重链C-末端部分的分子量为约25.6kD、约25.7kD、约25.8kD、约26.0kD或约26.1kD。

14. 如权利要求1-12中任一项所述的抗体制剂，其特征在于，所述各抗体II型片段包含重链N-末端部分，通过对经过去糖基化、还原和烷基化的所述储存抗体样品进行LC-MS分析测定，所述重链N-末端部分的分子量为约24.4kD、约24.6kD、约24.7kD、约24.9kD或约25.1kD。

15. 如权利要求1-14中任一项所述的制剂，其特征在于，在产生后一个月内并且在38-42℃和pH 6.0下，经大小排阻色谱(SEC)和UV检测确定，所述制剂中少于5％的总蛋白组分是抗体聚集体。

16. 如权利要求1-15中任一项所述的制剂，其特征在于，在产生后一个月内并且在38-42℃和pH 6.0下，所述制剂的脱气样品的浊度值小于约6.5NTU。

17. 如权利要求1-16中任一项所述的制剂，其特征在于，在产生后一个月内并且在38-42℃和pH 6.0下，经颗粒计数器测定，所述制剂的颗粒分布为：直径2-4祄的颗粒少于约3.4E+5个/毫升，直径4-10祄的颗粒少于约4.0E+4个/毫升，直径10-20祄的颗粒少于约4.2E+3个/毫升，直径20-30祄的颗粒少于约5.0E+2个/毫升，直径30-40祄的颗粒少于约7.5E+1个/毫升，直径40-60祄的颗粒少于约9.4个/毫升。

18. 如权利要求1-17中任一项所述的制剂，在产生后一个月内并且在温度38-42℃和pH 6.0下，所述抗体I型片段包含一个或多个所述重链的C-末端部分，所述重链C-末端部分包含所述抗体的氨基酸残基223-449、所述抗体的氨基酸残基224-449、所述抗体的氨基酸残基225-449、所述抗体的氨基酸残基226-449、所述抗体的氨基酸残基227-449、所述抗体的氨基酸残基228-449和所述抗体的氨基酸残基229-449。

19. 如权利要求1-18中任一项所述的制剂，其特征在于，各所述抗体II型片段包含重链N-末端部分，所述重链N-末端部分包含所述抗体的氨基酸残基1-222、所述抗体的氨基酸残基1-223、所述抗体的氨基酸残基1-224、所述抗体的氨基酸残基1-225、所述抗体的氨基酸残基1-226、所述抗体的氨基酸残基1-227或所述抗体的氨基酸残基1-228。

20. 如权利要求1-19中任一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂还含有组氨酸。

21. 如权利要求20所述的制剂，其特征在于，组氨酸的浓度约为1mM-100mM或约为10mM-50mM。

22. 如权利要求20所述的制剂，其特征在于，组氨酸的浓度约为20mM-30mM，其中所述制剂还含有浓度小于2mM的甘氨酸，并且基本不含表面活性剂、无机盐或其它赋形剂。

23. 如权利要求22所述的制剂，其特征在于，组氨酸的浓度约为25mM，甘氨酸的浓度约为1.6mM。

24. 如权利要求20所述的制剂，其特征在于，所述制剂基本不含表面活性剂和无机盐。

25. 如权利要求20所述的制剂，其特征在于，所述制剂基本不含其它赋形剂。

26. 如权利要求1-19中任一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂还含有除表面活性剂以外的赋形剂。

27. 如权利要求26所述的制剂，其特征在于，所述赋形剂是甘氨酸。

28. 如权利要求27所述的制剂，其特征在于，甘氨酸的浓度小于150mM、小于100mM、小于50mM、小于3mM或小于2mM。

29. 如权利要求36所述的制剂，其特征在于，所述制剂的pH约为6.0。

30. 如权利要求26所述的制剂，其特征在于，所述赋形剂是糖。

31. 如权利要求30所述的制剂，其特征在于，所述糖是蔗糖。

32. 如权利要求31所述的制剂，其特征在于，所述蔗糖的浓度约为1％-20％。

33. 如权利要求26所述的制剂，其特征在于，所述赋形剂是除甘露醇以外的多元醇。

34. 如权利要求33所述的制剂，其特征在于，所述多元醇是聚山梨酯。

35. 如权利要求33所述的制剂，其特征在于，所述多元醇是吐温，其浓度约为0.001％-1％。

36. 如权利要求1-35中任一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂的pH约为5.5-7.0。

37. 如权利要求36所述的制剂，其特征在于，所述制剂的pH约为5.5-6.5。

38. 如权利要求1-40中任一项所述的制剂，其特征在于，所述抗体的浓度为至少5毫克/毫升、至少10毫克/毫升、至少20毫克/毫升、至少50毫克/毫升、至少100毫克/毫升、至少110毫克/毫升、至少150毫克/毫升或至少160毫克/毫升。

39. 如权利要求1-38中任一项所述的制剂，其特征在于，所述抗体制剂包含用以下方法制造和纯化的抗体，所述方法包括：(a)用能够指导编码所述抗体的mRNA转录的重组载体转化鼠骨髓瘤细胞系；(b)培养所述转化细胞；(c)收集来自所述转化细胞培养物的条件培养基；(c)阳离子/阴离子交换层析；(e)纳米过滤；和(f)羟基磷灰石层析。

40. 如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述抗体包含至少一个所述抗体A4B4L1FR-S28R的CDR、至少两个所述抗体A4B4L1FR-S28R的CDR、至少三个所述抗体A4B4L1FR-S28R的CDR、至少四个所述抗体A4B4L1FR-S28R的CDR、至少五个所述抗体A4B4L1FR-S28R的CDR或至少六个所述抗体A4B4L1FR-S28R的CDR。

41. 如权利要求1-40中任一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂是用水性载体配制的。

42. 如权利要求41所述的制剂，其特征在于，所述水性载体是蒸馏水。

43. 如权利要求1-42中任一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂是无菌制剂。

44. 如权利要求1-43中任一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂是均一制剂。

45. 如权利要求1-44中任一项所述的制剂，其特征在于，用不含干燥步骤的方法制备所述制剂。

46. 如权利要求1-45中任一项所述的制剂，其特征在于，用不含冻干步骤的方法制备所述制剂。

47. 一种药物剂型，所述药物剂型含有如权利要求1-46中任一项所述的制剂，所述剂型适合胃肠道外给予人，并且装在合适容器中。

48. 如权利要求47所述的药物单位剂型，其特征在于，所述制剂适合皮下、静脉内或肌肉内给药。

49. 如权利要求1-46中任一项所述的药物单位剂型，所述剂型适合以气雾剂形式给予人，并且装在合适容器中。

50. 一种密封容器，其包含如权利要求1-46中任一项所述的制剂。

51. 一种预防、治疗或缓解与对象的RSV感染有关的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予预防或治疗有效量的如权利要求1-46中任一项所述的制剂。

52. 如权利要求51所述的方法，其特征在于，通过胃肠道外、肌肉内、静脉内、皮下或鼻内途径给予所述制剂。

53. 一种优化抗体制剂的抗体片段化的方法，所述方法包括用分析型超速离心(AUC)比较按照第一种方案产生的第一种抗体制剂和按照第二种方案产生的第二种抗体制剂的片段化水平，所述第一种和第二种抗体制剂包含至少100毫克/毫升的全长IgG₁抗体，该抗体包含具有A4B4L1FR-S28R的可变重链(VH)结构域(SEQ IDNO：48)的重链和含有A4B4L1FR-S28R的可变轻链(VL)结构域(SEQ ID NO：11)的轻链，其中所述第一种和第二种抗体制剂储存于38-42℃，pH 6.0下一个月，其中如果所述第二种抗体制剂中的片段化水平相对于所述第一种抗体制剂中的片段化水平降低，则抗体制剂的片段化水平得到优化。

54. 一种优化抗体制剂的抗体片段化的方法，所述方法包括通过对去糖基化、还原和烷基化的所述储存抗体样品的液相色谱-质谱(LC-MS)分析测定，比较按照第一种方案产生的第一种抗体制剂和按照第二种方案产生的第二种抗体制剂中抗体I型和抗体II型片段的丰度，所述第一种和第二种抗体制剂包含至少100毫克/毫升的全长IgG₁抗体，该抗体包含具有A4B4L1FR-S28R的可变重链(VH)结构域(SEQ IDNO：48)的重链和含有A4B4L1FR-S28R的可变轻链(VL)结构域(SEQ ID NO：11)的轻链，其中所述第一种和第二种抗体制剂储存于38-42℃、pH 6.0下一个月，其中如果所述第二种抗体制剂中抗体I型和抗体II型片段的水平相对于所述第一种抗体制剂中抗体I型和抗体II型片段的水平降低，则抗体制剂的抗体片段化水平得到优化。

55. 如权利要求54所述的方法，其特征在于，所述抗体I型片段包含一个或多个所述重链的C-末端部分，所述重链的C-末端部分的分子量为约25.6kD、约25.7kD、约25.8kD、约26.0kD或约26.1kD，所述抗体II型片段包含一个或多个所述重链的N-末端部分，所述重链N-末端部分的分子量为约24.4kD、约24.6kD、约24.7kD、约24.9kD或约25.1kD，其中通过对经过去糖基化、还原和烷基化的所述抗体制剂样品进行液相色谱质谱(LC-MS)分析，测定所述部分的分子量。

56. 如权利要求53-55中任一项所述的方法，其特征在于，所述第二种方案还包括色谱纯化步骤。

57. 如权利要求56所述的方法，其特征在于，所述色谱纯化步骤利用了羟基磷灰石柱。

58. 如权利要求53-55中任一项所述的方法，其特征在于，所述第一种方案还包括色谱纯化步骤。

59. 如权利要求58所述的方法，其特征在于，所述色谱纯化步骤利用了蛋白A亲和柱。

60. 如权利要求53-55中任一项所述的方法，其特征在于，所述第二种抗体制剂包含用以下方法制造和纯化的抗体，所述方法包括：(a)用能够指导编码所述抗体的mRNA转录的重组载体转化鼠骨髓瘤细胞系；(b)培养所述转化细胞；(c)收集来自所述转化细胞培养物的条件培养基；(c)阳离子/阴离子交换层析；(e)纳米过滤；和(f)羟基磷灰石层析。

61. 如权利要求53-55中任一项所述的方法，其特征在于，所述第二种方案包括改变所述第一种方案中一个或多个步骤的温度。

62. 一种含有Fab片段的抗体，所述抗体免疫学特异性结合于RSV抗原，其中所述Fab片段的Tm为至少约87℃，其中所述抗体不是帕丽珠单抗、AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、Ale9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8c7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(莫维珠单抗)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5和A17h4中的任何一种。

63. 如权利要求62所述的抗体，其特征在于，所述Fab不同于帕丽珠单抗的Fab。

64. 如权利要求62所述的抗体，其特征在于，所述抗体包含不同于帕丽珠单抗VH结构域的VH结构域。

65. 如权利要求62所述的抗体，其特征在于，所述抗体包含不同于帕丽珠单抗VL结构域的VL结构域。

66. 如权利要求62所述的抗体，其特征在于，所述Fab片段的Tm为至少约90℃或至少约93℃。

67. 如权利要求62所述的抗体，其特征在于，所述抗体的pI为约8.5-9.5，或者约9.0-9.5。

68. 如权利要求62所述的抗体，其特征在于，所述RSV抗原是F蛋白表位。

69. 如权利要求62所述的抗体，其特征在于，所述RSV抗原包含F蛋白表位NSELLSLINDMPITNDQKKLMSNN(SEQ ID NO：337)。

70. 如权利要求62所述的抗体，其特征在于，所述抗体竞争性抑制抗体A4B4L1FR-S28R与所述RSV抗原的结合。

71. 如权利要求62所述的抗体，其特征在于，所述抗体包含抗体A4B4L1FR-S28R的VH结构域(SEQ ID NO：48)。

72. 如权利要求62所述的抗体，其特征在于，所述抗体包含抗体A4B4L1FR-S28R的VL结构域(SEQ ID NO：11)。

73. 如权利要求62所述的抗体，其特征在于，所述Fab是抗体A4B4L1FR-S28R的Fab。

74. 一种含有免疫学特异性结合于RSV抗原的全长IgG₁抗体的抗体制剂，在1-26℃的任何温度下所述制剂的粘度小于约10.00cP。

75. 一种含有免疫学特异性结合于RSV抗原的全长IgG₁抗体的抗体制剂，在38-42℃的任何温度下所述制剂的聚集速率小于15％/天。

76. 一种抗体制剂，其包含权利要求62-73中任一项所述的抗体，其中在1-26℃的任何温度下所述制剂的粘度小于10.00cP。

77. 一种抗体制剂，其包含权利要求62-73中任一项所述的抗体，其中在38-42℃的任何温度下所述制剂的聚集速率小于15％/天。

78. 一种预防、治疗或缓解与对象的RSV感染有关的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予预防或治疗有效量的含有权利要求62-73中任一项所述抗体的抗体制剂或权利要求74-77所述的抗体制剂。

79. 如权利要求51或78所述的方法，其特征在于，所述RSV感染是上呼吸道感染。

80. 如权利要求78所述的方法，其特征在于，通过胃肠道外、肌肉内、静脉内、皮下或鼻内途径给予所述制剂。

81. 如权利要求51或78所述的方法，其特征在于，所述一种或多种症状是中耳炎、哮喘和喘鸣中的一种或多种。

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