TWI782366B - 抗冠狀病毒抗體及使用方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於結合SARS-CoV棘蛋白、SARS-CoV-2棘蛋白之抗體,及使用該等抗體治療或預防與SARS或COVID-19相關之病狀及偵測SARS-CoV或SARS-CoV-2的方法。
Description
本發明大體上係關於醫藥、免疫學及傳染病領域。更具體而言,本發明係關於抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)及類抗體分子且尤其關於人類抗體、其抗體片段及核酸載體化形式,及用於治療冠狀病毒感染之方法,用於預防冠狀病毒感染之方法,及用於偵測冠狀病毒之免疫分析。
在過去數十年中,每年均有新的或再出現的病毒爆發,包括嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒(SARS-CoV)、西尼羅(West Nile)、伊波拉(Ebola)、中東呼吸症候群冠狀病毒(MERS-CoV)、茲卡(Zika)及大流行流感。大流行之風險因人口增長及城市化、氣候變遷、全球旅行及國內衝突而倍增。最近,2019年新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)爆發已導致世界衛生組織(WHO)宣佈全球衛生緊急事件。此等病毒爆發對人類社會產生重大後果,對健康照護系統造成巨大負擔且對經濟產生重大影響。
大流行爆發給全球安全及貿易帶來嚴重風險。舉例而言,1918年H1N1大流行流感病毒(西班牙流感(Spanish flu))在數月之內即奪去了估計5000萬人的生命。世界銀行估計,該種規模之大流行將帶來約5%的全球國內生產總值(GDP),或約3萬億美元的損失。據估計,更為新近
之2009年H1N1大流行感染了世界人口的11%至21%(80%在65歲以下),且奪去了151,700人至575,400人之間的生命。在非大流行年份,WHO估計有三百萬至五百萬例嚴重流感,導致全球250,000人至500,000人死亡。傾向於快速基因變化、抗原多樣性及潛在宿主廣度使A型流感具有相當大的大流行潛力。表面抗原之快速突變使得病毒可逃避免疫反應,從而需要每年預測循環中之病毒株以包括於季節性疫苗中。
到目前為止,可提供長期且跨病毒株保護之通用流感疫苗難以實現,且儘管臨床前試驗及臨床試驗中存在候選者,但在一種疫苗變得可用之前可能需要若干年。與季節性漂移相比較難預測的人畜共通病(zoonotic)宿主中血球凝集素或神經胺糖酸酶之基因重排(抗原移型(antigenic shift))可產生新型流感病毒株,其可轉移至人類且導致跨未經免疫群體的快速傳播大流行。發現加利福尼亞(California)2009年H1N1病毒株起源於豬,且認為西班牙流感及香港1957年大流行病毒株均源自禽源。目前不可能對家養及野生人畜共通病宿主進行快速移型毒力因子監控,增加了對新出現的流感大流行之快速反應策略的迫切需求。針對構成當前或未來威脅之病毒家族的大量人類抗體之可用性藉由使得可快速鑑別具有適合於診斷、預防或治療之特性的抗體,將加快對爆發之反應。
冠狀病毒之大流行潛力
冠狀病毒為感染哺乳動物及鳥類之病毒大家族,其中四種地方株通常在人類中循環,包括人類冠狀病毒229E、OC43、NL63及HKU1。此等地方株一般導致輕度類流感症狀,但在脆弱群體中亦可導致較嚴重肺炎。然而,當新型冠狀病毒自人畜共通病宿主(蝙蝠、鳥類、駱駝等)跳轉至人類時,其會導致可經由群體快速傳播之更加嚴重的呼吸道
疾病。此類爆發之實例包括2003年由SARS相關冠狀病毒(SARS-CoV)導致的嚴重急性呼吸症候群(SARS),其導致全世界感染超過8,000人且致死率約10%之爆發;及2012年由MERS-CoV導致的中東呼吸症候群(MERS),其迄今為止感染了超過2,500人,致死率大致35%。
在本申請案之時,命名為SARS-CoV-2之新型冠狀病毒已變為嚴重全球爆發,導致被稱作COVID-19之嚴重呼吸道疾病,且看起來必定變為全球大流行。在2019年底在中國武漢首次報導病例之後,目前全球存在超過100,000例確診病例,導致超過3,500人死亡。SARS-CoV-2現為歷史上最嚴重的冠狀病毒爆發。不同於MERS-CoV及SARS-CoV,SARS-CoV-2在全球範圍內快速傳播,迄今為止在超過90個國家中存在確診病例。回應於此爆發,迫切需要基於抗體之治療劑、預防劑及診斷劑以治療、預防及偵測疾病。此等應用中之每一者需要具有包括抗原決定基識別、親和力、易於製造、溶解性及特異性之特定特性的抗體。此外,為用於治療性應用,需要人類抗體。具有針對冠狀病毒之特異性之人類抗體的大型且多樣的庫之可用性將為用於對新出現的冠狀病毒爆發作出快速反應的寶貴資源,使得可快速篩選及選擇適合於治療、預防及診斷用途的抗體。
作為針對病毒威脅之對策的抗體
儘管疫苗為最廉價且最有效的保護對策,但其用途針對具有高抗原漂移、抗原移型之病毒及針對自人畜共通病宿主新出現的病毒株(人類對其具有很少或不具有群體免疫)受限。疫苗接種之後,免疫系統需要免疫接種後若干天以產生保護性免疫,此在大流行性情況下通常不切實際,此時必須將人力快速部署於爆發區域且需要立即行動以預防或治療感
染。用抗病毒單株抗體(mAb)被動免疫接種已成為保護具有風險之群體免於季節性流行及快速活動大流行的可行策略。
與大規模部署此類方法相關之挑戰已促使進行自恢復期患者分離可用作預防劑或治療劑之中和抗體的工作。若干小組已展示在極短時間框內發現且遞送極強效mAb可行。在2014-2015年MERS-CoV爆發期間,兩個小組在相對短時間框內分離出極強效MERS特異性mAb,以公克量重組產生該等mAb且在動物模型中測試該等mAb:Corti及同事在四個月內自由單一人類恢復期供體進行不朽化B細胞篩選前進至產生預防保護性mAb。Pascal及同事使用融合瘤及B細胞分選方法兩者,在數週內自經免疫接種之基因轉殖小鼠鑑別出強效完全人類mAb。同樣地,在2015-2016年伊波拉流行期間,若干小組自恢復期人類供體之記憶B細胞快速產生強效伊波拉病毒GP特異性中和mAb。在所有此等情況下,以足以用於大規模部署之量製造抗體蛋白為及時產生有效對策的限制因素。
儘管多種抗病毒mAb處於臨床前及臨床開發中,但市場上僅存在一種經批准之抗病毒mAb(來自MedImmune針對呼吸道融合病毒(RSV)之帕利珠單抗(palivizumab),mAb在諸如腫瘤學及免疫病症之其他適應症中獲得很大成功,而抗病毒mAb發現中之障礙很大程度上來源於兩個因素:第一,mAb生產成本相對高且投與方案要求高會使此方法難以在全球範圍內應用。第二,僅小比例之感染個體對具有高抗原變異性之病毒(亦即HIV、伊波拉、賴薩(Lassa)及流感)產生廣泛且強效中和反應。此等罕見mAb一般代表感染個體中B細胞之一小部分,此使得該等mAb極難發現。
歷史上,融合瘤方法一直為抗體發現之主要驅動因素,但
其對於發現罕見mAb而言極低效。電腦模擬呈現技術解決了融合瘤方法低效率問題的一部分,但以此方式發現之mAb組繞過自然之嚴格選擇過程且因此通常遭受低多樣性及不良可發展性問題。事實上,近來罕見mAb發現(亦即針對HIV、RSV、HMPV、賴薩及HCMV)之爆發來自可直接篩選患者樣品之高通量單B細胞方法。此種對天然免疫儲庫之高通量詢問(interrogation)可鑑別罕見交叉反應性且強效mAb,其可降低給藥頻率且隨之降低治療單位成本。分子工程改造可另外改良效力及交叉反應性兩者,且延長mAb半衰期。基於核酸之mAb遞送的最新進展已展示降低成本及給藥頻率兩者的前景。臨床研究已證明,投與針對屈公病毒(Chikungunya virus)之mRNA編碼抗體可在人類患者中產生中和效價而不具有毒性。此外,此等抗體可以高純度商業規模生產,且經調配以便於儲存及運輸,其均為快速且在全球範圍內部署mAb中之重要因素。
大流行反應
作為吾人參與美國國防高等研究計劃署(Defense Advanced Research Projects Agency;DARPA)大流行預防平台(Pandemic Prevention Platform;P3)項目群之一部分,吾人旨在建立用於回應於任何病毒爆發,發現及遞送現場就緒型治療對策的超快速反應管線。在P3下,在模擬大流行情境下,吾人使用微流高通量單B細胞篩選直接自人類供體發現針對大流行2009年H1N1流感之mAb。吾人使用生物資訊學管線及資料視覺化軟體設計機器學習工具以在篩選期間自動化高信賴度mAb選擇,對數百種H1反應性mAb快速定序,且向下選擇臨床前測試之候選者。吾人開發高通量且自動化選殖及表現策略,以產生用於中和分析之重組mAb,接著在致死性攻擊小鼠模型中投與編碼為質體DNA(DMAb)之
最佳中和劑,且展示100%防止20×LD50劑量之大流行H1N1流感病毒。此發現證明至成功臨床前測試僅跨越五十五天,展示DMAb可在臨床前疾病模型中有效中和大流行病毒株,且可以在快速反應時間線內從頭發現及開發作為針對大流行病毒之對策的治療性mAb。
本發明係關於可用於診斷、監測及治療或預防SARS-Co-V及SARS-CoV-2關聯疾病,諸如COVID-19之方法、組合物(composition of matter)及製品。為此,本文提供針對冠狀病毒,例如SARS-CoV-2之棘(S)蛋白質之完全人類抗體的大型庫。最初自感染冠狀病毒後之恢復期患者鑑別此等抗體之重鏈及輕鏈可變區(VH及VL)序列,將其轉換為全長人類IgG1同型(例如IgG1m3同種異型),且隨後如本文所描述產生且表徵此等抗體之重組形式。因此,此等抗體在本質上為重組的。本文所提供之抗體各自結合至SARS-CoV-2病毒之棘蛋白,且抗體中之一些與一或多種其他冠狀病毒之棘蛋白交叉反應。
在一個實施例中,庫儲存為庫之各成員之重鏈及輕鏈可變區電子DNA序列的集合。在另一實施例中,庫儲存為編碼庫中各成員之重鏈及輕鏈可變區的DNA分子。在另一實施例中,庫儲存為抗體蛋白分子以供快速測試。在另一實施例中,庫儲存為抗體蛋白之核酸編碼形式,呈mRNA或DNA格式及表現載體,其適合於以核酸而非蛋白質形式直接投與至人類。
由內部名稱抗體258至577及589至1587標註的一千三百二十九種抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之庫揭示於本文中且闡述於SEQ ID NO:1-5316中。編碼此等抗體之重鏈可變區(VH)的核酸在本
文詳述之SEQ ID NO:1-660、1321-2750及4181-4748中之奇數編號序列中闡述。編碼此等抗體之輕鏈可變區(VL)的核酸在本文詳述之SEQ ID NO:1-660、1321-2750及4181-4748中之偶數編號序列中闡述。此等抗體之重鏈可變區(VH)的胺基酸序列在本文詳述之SEQ ID NO:661-1320、2751-4180及4749-5316中之奇數編號序列中闡述。此等抗體之輕鏈可變區的胺基酸序列在本文詳述之SEQ ID NO:661-1320、2751-4180及4749-5316中之偶數編號序列中闡述。如熟習此項技術者應瞭解,關於任何特定抗體之四種序列將由關於其他抗體之序列分隔開。舉例而言,指派給第一抗體(命名為258)之SEQ ID NO為SEQ ID NO:1、2、661及662,而指派給第二抗體(命名為259)之SEQ ID NO為SEQ ID NO:3、4、663及664,諸如此類,直至第一千三百二十九抗體(命名為1587),其被分配SEQ ID NO:4747、4748、5315及5316。
在一些實施例中,抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)或其抗原結合片段包含(a)重鏈可變區,其包含CDR-H1之殘基31-35、CDR-H2之殘基50-65及CDR-H3之殘基95-102;及(b)輕鏈可變區,其包含CDR-L1之殘基24-34、CDR-L2之殘基50-56及CDR-L3之殘基89-97;其中CDR編號係根據Kabat。
在一些實施例中,抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)或其抗原結合片段包含:(a)重鏈可變區,其包含CDR-H1之殘基26-32、CDR-H2之殘基50-58及CDR-H3之殘基95-102;及(b)輕鏈可變區,其包含CDR-L1之殘基24-34、CDR-L2之SEQ ID NO:62的殘基50-56及CDR-L3之SEQ ID NO:62的殘基89-97;其中CDR編號係根據Chothia。
在一些實施例中,抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗
體)或其抗原結合片段包含(a)重鏈可變區,其包含CDR-H1之殘基30-35、CDR-H2之殘基47-58及CDR-H3之殘基93-101;及(b)輕鏈可變區,其包含CDR-L1之殘基30-36、CDR-L2及CDR-L3之殘基46-55;其中CDR編號係根據MacCallum。
在一些實施例中,抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)或其抗原結合片段包含胺基酸序列與SEQ ID NO:661-1320、2751-4180及4749-5316中明確揭示之重鏈可變區序列中之一者至少60%、70%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的重鏈可變區,及胺基酸序列與SEQ ID NO:661-1320、2751-4180及4749-5316中明確揭示之輕鏈可變區序列中之一者至少60%、70%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的輕鏈可變區。
在一些實施例中,抗體庫之成員對SARS-CoV-2具特異性。在一些實施例中,已知抗體針對SARS-CoV及SARS-CoV-2棘蛋白交叉反應。在一些實施例中,抗體對SARS-CoV棘蛋白具特異性。
在一些實施例中,抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)或其抗原結合片段為中和抗體。在其他實施例中,抗體或其抗原結合片段為清除性抗體。
在一些實施例中,抗體或其抗原結合片段包含至少一個胺基酸取代。在特定實施例中,至少一個胺基酸取代為保守性取代。在一些實施例中,至少一個胺基酸取代為將胺基酸取代為非基因編碼胺基酸或合成胺基酸。
在一些實施例中,抗體或其抗原結合片段結合至免疫調節劑、細胞介素、細胞毒性劑、化學治療劑、診斷劑、抗病毒劑、抗微生物
劑或藥物。
在一些實施例中,抗體或其抗原結合片段調配為醫藥組合物。在一些實施例中,醫藥組合物可包含一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在特定實施例中,抗體或其抗原結合片段可結合至免疫調節劑、細胞介素、細胞毒性劑、化學治療劑、診斷劑、抗病毒劑、抗微生物劑或藥物,隨後進行調配。
本文所揭示之發明亦涵蓋編碼本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)及其抗原結合片段之部分或全部的經分離核酸。在一些實施例中,前述核酸可併入至載體中。在一些實施例中,前述核酸可併入至宿主細胞中,或併入至載體中接著併入至宿主細胞中。
本文所揭示之發明亦涵蓋鑑別經SARS-CoV-2感染之細胞的方法,其包含使細胞與結合至可偵測劑之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)或其抗原結合片段接觸,及偵測抗體或其抗原結合片段與細胞之特異性結合。
本文所揭示之發明亦涵蓋使用抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)或其抗原結合片段作為用於開發及生產針對SARS-CoV-2疾病(諸如COVID-19)之疫苗(例如不活化病毒)之測試試劑的方法。
本文所揭示之發明亦涵蓋診斷患者之SARS-CoV-2感染的方法,其包含使獲自患者之樣品與結合至可偵測劑之SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段接觸,及偵測抗體或其抗原結合片段與樣品中存在之SARS-CoV-2抗原的特異性結合。
本文所揭示之發明亦涵蓋治療SARS-Co-V關聯疾病(SARS)或SARS-Co-V-2關聯疾病(諸如COVID-19)之方法,其包含向患者
投與治療有效量之SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段。在投與之前,可將抗體或其抗原結合片段結合(例如結合至抗病毒劑)或調配為醫藥組合物。
本文所揭示之發明亦涵蓋適用於診斷或治療SARS-Co-V-2關聯疾病之製品,其包含容器,該容器包含SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段或抗體結合物或醫藥組合物,以及使用該等物質治療或診斷SARS-Co-V-2關聯疾病之指導教材。
本文所揭示之發明亦涵蓋用於產生SARS-CoV-2抗體之方法,其包含在使得抗體經表現之條件下培養宿主細胞及回收所表現之抗體。
前文為概述且因此必然含有細節的簡化、概括及省略;因此,熟習此項技術者將瞭解,概述僅具說明性且不意欲以任何方式進行限制。本文所描述之方法、組合物及/或裝置及/或其他主題的其他態樣、特徵及優勢將在本文所闡述之教示內容中變得顯而易見。提供發明內容係為了以簡化形式引入一些構思,此等構思進一步描述於下文實施方式中。此發明內容並非意欲識別所主張主題的關鍵特徵或基本特徵,亦非意欲在判定所主張主題的範疇中用作輔助。
圖1為使用CARTERRA®抗原決定基分析軟體由抗原決定基框併(binning)實驗產生之熱圖。結合信號相對於等效於一個相對單位(RU)之僅Ag信號平均值標準化。臨限窗(0.9RU至1.1RU)用於將分析物分類成3種類別,亦即阻斷劑(結合信號低於下臨限之分析物)、夾心物(sandwicher)(結合信號高於上臨限之分析物)及不明確(信號在下臨限與上
臨限之間的分析物)。軟體自動將行為類似之mAb簇聚成熱圖。B=阻斷劑(2種mAb,其彼此阻斷且可能競爭相同抗原決定基;中灰色)。NB=非阻斷劑(2種mAb,其不彼此阻斷且可能結合2種不同抗原決定基,或「夾心」;白色)。A=不明確(淺灰色)。自身與自身相互作用以深灰色突出顯示。
圖2A展示Fab 555與SARS-CoV-2棘蛋白之結合動力學曲線。圖2B展示Fab 555與三聚SARS-CoV-2棘蛋白之複合物的代表性負染色電子顯微術影像。圖2C展示類平均影像密度內Fab 555與SARS-CoV-2棘蛋白之複合物的三維重建;其中對應於來源於HDXMS實驗之抗原決定基資訊的肽區標記為深灰色。
圖3A展示Fab 447與SARS-CoV-2棘蛋白之結合動力學曲線。圖3B展示Fab 447與三聚SARS-CoV-2棘蛋白之複合物的代表性負染色電子顯微術影像。圖3C展示類平均影像密度內Fab 447與SARS-CoV-2棘蛋白之複合物的三維重建。
圖4A展示Fab 483與SARS-CoV-2棘蛋白之結合動力學曲線。圖4B展示Fab 483與三聚SARS-CoV-2棘蛋白之複合物的代表性負染色電子顯微術影像。圖4C展示類平均影像密度內Fab 483與SARS-CoV-2棘蛋白之複合物的三維重建。
圖5A展示Fab 419與SARS-CoV-2棘蛋白之結合動力學曲線。圖5B展示Fab 419與三聚SARS-CoV-2棘蛋白之複合物的代表性負染色電子顯微術影像。圖5C展示類平均影像密度內Fab 419與SARS-CoV-2棘蛋白之複合物的三維重建。
圖6A展示Fab 388與SARS-CoV-2棘蛋白之結合動力學曲
線。圖6B展示Fab 388與三聚SARS-CoV-2棘蛋白之複合物的代表性負染色電子顯微術影像。圖6C展示類平均影像密度內Fab 388與SARS-CoV-2棘蛋白之複合物的三維重建。
圖7展示SARS-CoV-2棘蛋白上Fab 555、447、483、419、388之相對結合位點。
圖8A展示Fab 494與SARS-CoV-2棘蛋白之結合動力學曲線。圖8B展示Fab 494與三聚SARS-CoV-2棘蛋白之複合物的代表性負染色電子顯微術影像。圖8C展示類平均影像密度內Fab 494與SARS-CoV-2棘蛋白之複合物的三維重建。
圖9A為如藉由X射線結晶學所測定來構造的Fab LYCoV555/481/488:RBD域複合物之帶狀圖解。圖9B展示與來自RBD-ACE2複合物(PDB ID:6M0J)之結構之ACE2受體重疊的RBD-Fab LYCoV 555複合物之晶體結構。圖9C為Fab LYCoV555輕鏈與SARS-CoV-2棘蛋白之RBD的界面處之關鍵原子相互作用的放大視圖。圖9D為Fab LYCoV555重鏈與SARS-CoV-2棘蛋白之RBD的界面處之關鍵原子相互作用的放大視圖。圖9E展示低通濾波至8Å解析度且以低臨限展示以便使所有三個Fab視覺化的Fab LYCoV555-棘蛋白複合物之低溫EM結構。圖9F為Fab LYCoV555-棘蛋白複合物之高解析度低溫EM圖。
圖10A至圖10H展示mAb 555(亦稱為LY-CoV555)對經SARS-CoV-2攻擊之恆河猴中病毒負載的效果。在病毒攻擊之前24小時,恆河猴投與呈單次IV劑量之變化量的LY-CoV555。在接種後6天過程中藉由利用qRT-PCR量測基因體RNA(圖10A、圖10C、圖10E、圖10G)或次基因體RNA(圖10B、圖10D、圖10F、圖10H),評定BAL(圖10A及圖
10B)、喉拭子(圖10C及圖10D)、鼻拭子(圖10E及圖10F)或肺組織(圖10G及圖10H)中之病毒負載。圖10A至圖10F:值代表3或4隻動物之平均值及平均值之標準誤差。圖10G及圖10H:條形物代表3或4隻動物之平均值。低於定量下限(LLOQ)之樣品指定½ LLOQ的值。LLOQ=基因體或sg mRNA之50個複本。
主張以下美國臨時申請案之優先權:2020年3月9日申請之第62/987,313號;2020年4月16日申請之第63/010,999號;2020年5月27日申請之第63/030,530號;2020年6月8日申請之第63/036,089號;2020年9月18日申請之第63/080,351號;2020年9月29日申請之第63/085,042號;及2020年11月20日申請之第63/116,483號,其各自以全文引用之方式併入本文中。
本發明在國防高等研究計劃署授予之D18AC00002下經政府支持進行。政府對本發明可具有某些權利。
儘管本發明可以許多不同形式實施,但本文揭示例示本發明之原理之其具體說明性實施例。應強調,本發明不限於所說明之具體實施例。此外,本文所用之任何章節標題僅出於組織目的,且不應理解為限制所描述之主題。
除非本文中另外定義,否則結合本發明使用之科學與技術
術語應具有由一般技術者通常理解之含義。此外,除非上下文另外需要,否則單數術語應包括複數且複數術語應包括單數。更具體而言,如本說明書及所附申請專利範圍中所用,除非上下文另外明確規定,否則單數形式「一」及「該」包括複數個參考物。因此,舉例而言,參考「一蛋白質」包括複數個蛋白質;參考「一細胞」包括細胞之混合物,及其類似者。另外,本說明書及所附申請專利範圍中提供的範圍包括端點與介於端點之間的所有點。因此,2.0至3.0之範圍包括2.0、3.0及介於2.0與3.0之間的所有點。
一般而言,本文所描述之結合以下使用之命名法及以下之技術為此項技術中熟知且常用的:細胞及組織培養、分子生物學、免疫學、微生物學、遺傳學及蛋白質及核酸化學及雜交。除非另外指明,否則本發明之方法及技術一般根據此項技術中熟知且如本說明書通篇所引用及討論之各種一般及更具體文獻中所描述的習知方法來進行。酶反應及純化技術根據製造商之說明書進行,如此項技術中通常實現或如本文所描述。本文所描述之結合以下使用之命名法及以下之實驗室程序及技術為此項技術中熟知且常用的:分析化學、合成有機化學及醫學及醫藥化學。
本發明之例示性實施例
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋特異性結合至SARS-CoV-2抗原、SARS-CoV-2病毒顆粒或經SARS-CoV-2感染之細胞的抗體或其抗原結合片段,其中抗體或其抗原結合片段包含:(a)如SEQ ID NO:661所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:662所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b)如SEQ ID NO:663所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:664所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c)如SEQ ID NO:665所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:666所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d)如SEQ ID NO:667所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:668所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e)如SEQ ID NO:669所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:670所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f)如SEQ ID NO:671所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:672所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g)如SEQ ID NO:673所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:674所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h)如SEQ ID NO:675所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:676所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i)如SEQ ID NO:677所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:678所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j)如SEQ ID NO:679所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:680所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k)如SEQ ID NO:681所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:682所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l)如SEQ ID NO:683所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:684所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m)如SEQ ID NO:685所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:686所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(n)如SEQ ID NO:687所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:688所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o)如SEQ ID NO:689所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:670所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p)如SEQ ID NO:671所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:672所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q)如SEQ ID NO:673所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:674所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r)如SEQ ID NO:675所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:676所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s)如SEQ ID NO:677所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:678所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t)如SEQ ID NO:679所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:680所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u)如SEQ ID NO:681所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:682所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v)如SEQ ID NO:683所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:684所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w)如SEQ ID NO:685所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:686所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x)如SEQ ID NO:687所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:688所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y)如SEQ ID NO:689所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:690所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z)如SEQ ID NO:691所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:692所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-i)如SEQ ID NO:693所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:694所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-i)如SEQ ID NO:695所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:696所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-i)如SEQ ID NO:697所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:698所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-i)如SEQ ID NO:699所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:700所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-i)如SEQ ID NO:701所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:702所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-i)如SEQ ID NO:703所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:704所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-i)如SEQ ID NO:705所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:706所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-i)如SEQ ID NO:707所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:708所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-i)如SEQ ID NO:709所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:710所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-i)如SEQ ID NO:711所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:712所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(k-i)如SEQ ID NO:713所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:714所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-i)如SEQ ID NO:715所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:716所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-i)如SEQ ID NO:717所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:718所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-i)如SEQ ID NO:719所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:720所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-i)如SEQ ID NO:721所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:722所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-i)如SEQ ID NO:723所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:724所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-i)如SEQ ID NO:725所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:726所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-i)如SEQ ID NO:727所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:728所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-i)如SEQ ID NO:729所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:730所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-i)如SEQ ID NO:731所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:732所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-i)如SEQ ID NO:733所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:734所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-i)如SEQ ID NO:735所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:736所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-i)如SEQ ID NO:737所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:738所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-i)如SEQ ID NO:739所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:740所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-i)如SEQ ID NO:741所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:742所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-i)如SEQ ID NO:743所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:744所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-ii)如SEQ ID NO:745所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:746所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-ii)如SEQ ID NO:747所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:748所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-ii)如SEQ ID NO:749所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:750所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-ii)如SEQ ID NO:751所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:752所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-ii)如SEQ ID NO:753所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:754所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-ii)如SEQ ID NO:755所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:756所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-ii)如SEQ ID NO:757所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:758所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(h-ii)如SEQ ID NO:759所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:760所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-ii)如SEQ ID NO:761所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:762所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-ii)如SEQ ID NO:763所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:764所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-ii)如SEQ ID NO:765所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:766所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-ii)如SEQ ID NO:767所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:768所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-ii)如SEQ ID NO:769所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:770所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-ii)如SEQ ID NO:771所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:772所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-ii)如SEQ ID NO:773所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:774所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-ii)如SEQ ID NO:775所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:776所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-ii)如SEQ ID NO:777所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:778所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-ii)如SEQ ID NO:779所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:780所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-ii)如SEQ ID NO:781所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:782所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-ii)如SEQ ID NO:783所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:784所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-ii)如SEQ ID NO:785所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:786所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-ii)如SEQ ID NO:787所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:788所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-ii)如SEQ ID NO:789所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:790所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-ii)如SEQ ID NO:791所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:792所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-ii)如SEQ ID NO:793所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:794所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-ii)如SEQ ID NO:795所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:796所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-iii)如SEQ ID NO:797所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:798所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-iii)如SEQ ID NO:799所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:800所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-iii)如SEQ ID NO:801所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:802所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-iii)如SEQ ID NO:803所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:804所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(e-iii)如SEQ ID NO:805所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:806所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-iii)如SEQ ID NO:807所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:808所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-iii)如SEQ ID NO:809所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:810所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-iii)如SEQ ID NO:811所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:812所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-iii)如SEQ ID NO:813所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:814所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-iii)如SEQ ID NO:815所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:816所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-iii)如SEQ ID NO:817所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:818所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-iii)如SEQ ID NO:819所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:820所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-iii)如SEQ ID NO:821所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:822所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-iii)如SEQ ID NO:823所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:824所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-iii)如SEQ ID NO:825所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:826所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-iii)如SEQ ID NO:827所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:828所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-iii)如SEQ ID NO:829所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:830所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-iii)如SEQ ID NO:831所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:832所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-iii)如SEQ ID NO:833所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:834所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-iii)如SEQ ID NO:835所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:836所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-iii)如SEQ ID NO:837所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:838所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-iii)如SEQ ID NO:839所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:840所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-iii)如SEQ ID NO:841所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:842所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-iii)如SEQ ID NO:843所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:844所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-iii)如SEQ ID NO:845所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:846所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-iii)如SEQ ID NO:847所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:848所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-iv)如SEQ ID NO:849所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:850所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(b-iv)如SEQ ID NO:851所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:852所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-iv)如SEQ ID NO:853所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:854所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-iv)如SEQ ID NO:855所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:856所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-iv)如SEQ ID NO:857所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:858所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-iv)如SEQ ID NO:859所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:860所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-iv)如SEQ ID NO:861所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:862所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-iv)如SEQ ID NO:863所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:864所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-iv)如SEQ ID NO:865所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:866所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-iv)如SEQ ID NO:867所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:868所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-iv)如SEQ ID NO:869所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:870所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-iv)如SEQ ID NO:871所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:872所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-iv)如SEQ ID NO:873所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:874所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-iv)如SEQ ID NO:875所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:876所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-iv)如SEQ ID NO:877所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:878所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-iv)如SEQ ID NO:879所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:880所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-iv)如SEQ ID NO:881所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:882所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-iv)如SEQ ID NO:883所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:884所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-iv)如SEQ ID NO:885所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:886所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-iv)如SEQ ID NO:887所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:888所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-iv)如SEQ ID NO:889所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:890所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-iv)如SEQ ID NO:891所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:892所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-iv)如SEQ ID NO:893所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:894所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-iv)如SEQ ID NO:895所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:896所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(y-iv)如SEQ ID NO:897所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:898所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-iv)如SEQ ID NO:899所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:900所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-v)如SEQ ID NO:901所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:902所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-v)如SEQ ID NO:903所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:904所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-v)如SEQ ID NO:905所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:906所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-v)如SEQ ID NO:907所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:908所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-v)如SEQ ID NO:909所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:910所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-v)如SEQ ID NO:911所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:912所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-v)如SEQ ID NO:913所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:914所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-v)如SEQ ID NO:915所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:916所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-v)如SEQ ID NO:917所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:918所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-v)如SEQ ID NO:919所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:920所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-v)如SEQ ID NO:921所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:922所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-v)如SEQ ID NO:923所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:924所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-v)如SEQ ID NO:925所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:926所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-v)如SEQ ID NO:927所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:928所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-v)如SEQ ID NO:929所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:930所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-v)如SEQ ID NO:931所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:932所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-v)如SEQ ID NO:933所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:934所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-v)如SEQ ID NO:935所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:936所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-v)如SEQ ID NO:937所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:938所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-v)如SEQ ID NO:939所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:940所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-v)如SEQ ID NO:941所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:942所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(v-v)如SEQ ID NO:943所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:944所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-v)如SEQ ID NO:945所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:946所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-v)如SEQ ID NO:947所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:948所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-v)如SEQ ID NO:949所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:950所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-v)如SEQ ID NO:951所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:952所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-vi)如SEQ ID NO:953所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:954所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-vi)如SEQ ID NO:955所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:956所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-vi)如SEQ ID NO:957所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:958所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-vi)如SEQ ID NO:959所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:960所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-vi)如SEQ ID NO:961所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:962所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-vi)如SEQ ID NO:963所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:964所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-vi)如SEQ ID NO:965所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:966所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-vi)如SEQ ID NO:967所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:968所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-vi)如SEQ ID NO:969所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:970所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-vi)如SEQ ID NO:971所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:972所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-vi)如SEQ ID NO:973所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:974所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-vi)如SEQ ID NO:975所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:976所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-vi)如SEQ ID NO:977所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:978所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-vi)如SEQ ID NO:979所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:980所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-vi)如SEQ ID NO:981所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:982所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-vi)如SEQ ID NO:983所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:984所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-vi)如SEQ ID NO:985所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:986所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-vi)如SEQ ID NO:987所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:988所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(s-vi)如SEQ ID NO:989所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:990所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-vi)如SEQ ID NO:991所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:992所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-vi)如SEQ ID NO:993所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:994所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-vi)如SEQ ID NO:995所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:996所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-vi)如SEQ ID NO:997所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:998所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-vi)如SEQ ID NO:999所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1000所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-vi)如SEQ ID NO:1001所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1002所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-vi)如SEQ ID NO:1003所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1004所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-vii)如SEQ ID NO:1005所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1006所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-vii)如SEQ ID NO:1007所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1008所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-vii)如SEQ ID NO:1009所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1010所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-vii)如SEQ ID NO:1011所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:1012所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-vii)如SEQ ID NO:1013所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1014所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-vii)如SEQ ID NO:1015所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1016所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-vii)如SEQ ID NO:1017所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1018所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-vii)如SEQ ID NO:1019所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1020所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-vii)如SEQ ID NO:1021所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1022所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-vii)如SEQ ID NO:1023所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1024所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-vii)如SEQ ID NO:1025所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1026所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-vii)如SEQ ID NO:1027所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1028所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-vii)如SEQ ID NO:1029所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1030所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-vii)如SEQ ID NO:1031所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1032所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-vii)如SEQ ID NO:1033所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1034所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(p-vii)如SEQ ID NO:1035所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1036所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-vii)如SEQ ID NO:1037所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1038所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-vii)如SEQ ID NO:1039所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1040所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-vii)如SEQ ID NO:1041所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1042所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-vii)如SEQ ID NO:1043所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1044所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-vii)如SEQ ID NO:1045所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1046所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-vii)如SEQ ID NO:1047所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1048所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-vii)如SEQ ID NO:1049所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1050所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-vii)如SEQ ID NO:1051所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1052所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-vii)如SEQ ID NO:1053所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1054所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-vii)如SEQ ID NO:1055所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1056所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-viii)如SEQ ID NO:1057所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:1058所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-viii)如SEQ ID NO:1059所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1060所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-viii)如SEQ ID NO:1061所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1062所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-viii)如SEQ ID NO:1063所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1064所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-viii)如SEQ ID NO:1065所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1066所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-viii)如SEQ ID NO:1067所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1068所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-viii)如SEQ ID NO:1069所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1070所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-viii)如SEQ ID NO:1071所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1072所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-viii)如SEQ ID NO:1073所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1074所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-viii)如SEQ ID NO:1075所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1076所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-viii)如SEQ ID NO:1077所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1078所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-viii)如SEQ ID NO:1079所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1080所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
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SEQ ID NO:1242所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-xi)如SEQ ID NO:1243所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1244所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-xi)如SEQ ID NO:1245所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1246所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-xi)如SEQ ID NO:1247所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1248所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-xi)如SEQ ID NO:1249所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1250所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-xi)如SEQ ID NO:1251所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1252所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-xi)如SEQ ID NO:1253所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1254所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-xi)如SEQ ID NO:1255所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1256所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-xi)如SEQ ID NO:1257所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1258所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-xii)如SEQ ID NO:1259所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1260所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-xii)如SEQ ID NO:1261所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1262所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-xii)如SEQ ID NO:1263所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1264所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(a-xii)如SEQ ID NO:1265所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1266所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-xii)如SEQ ID NO:1267所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1268所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-xii)如SEQ ID NO:1269所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1270所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-xii)如SEQ ID NO:1271所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1272所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-xii)如SEQ ID NO:1273所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1274所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-xii)如SEQ ID NO:1275所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1276所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-xii)如SEQ ID NO:1277所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1278所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-xii)如SEQ ID NO:1279所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1280所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-xii)如SEQ ID NO:1281所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1282所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-xii)如SEQ ID NO:1283所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1284所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-xii)如SEQ ID NO:1285所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1286所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-xii)如SEQ ID NO:1287所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:1288所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-xii)如SEQ ID NO:1289所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1290所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-xii)如SEQ ID NO:1291所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1292所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-xii)如SEQ ID NO:1293所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1294所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-xii)如SEQ ID NO:1295所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1296所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-xii)如SEQ ID NO:1297所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1298所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-xii)如SEQ ID NO:1299所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1300所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-xii)如SEQ ID NO:1301所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1302所闡述之輕鏈可變區的三個CDR:或(t-xii)如SEQ ID NO:1303所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1304所闡述之輕鏈可變區的三個CDR:或(u-xii)如SEQ ID NO:1305所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1306所闡述之輕鏈可變區的三個CDR:或(v-xii)如SEQ ID NO:1307所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1308所闡述之輕鏈可變區的三個CDR:或(w-xii)如SEQ ID NO:1309所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1310所闡述之輕鏈可變區的三個CDR:或
(x-xii)如SEQ ID NO:1311所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1312所闡述之輕鏈可變區的三個CDR:或(y-xii)如SEQ ID NO:1313所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1314所闡述之輕鏈可變區的三個CDR:或(z-xii)如SEQ ID NO:1315所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1316所闡述之輕鏈可變區的三個CDR:或(a-xiii)如SEQ ID NO:1317所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1318所闡述之輕鏈可變區的三個CDR:或(b-xiii)如SEQ ID NO:1319所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1320所闡述之輕鏈可變區的三個CDR:或(c-xiii)如SEQ ID NO:2751所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2752所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-xiii)如SEQ ID NO:2753所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2754所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-xiii)如SEQ ID NO:2755所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2756所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-xiii)如SEQ ID NO:2757所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2758所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-xiii)如SEQ ID NO:2759所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2760所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-xiii)如SEQ ID NO:2761所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2762所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-xiii)如SEQ ID NO:2763所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:2764所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-xiii)如SEQ ID NO:2765所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2766所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-xiii)如SEQ ID NO:2767所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2768所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-xiii)如SEQ ID NO:2769所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2770所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-xiii)如SEQ ID NO:2771所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2772所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-xiii)如SEQ ID NO:2773所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2774所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-xiii)如SEQ ID NO:2775所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2776所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-xiii)如SEQ ID NO:2777所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2778所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-xiii)如SEQ ID NO:2779所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2780所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-xiii)如SEQ ID NO:2781所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2782所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-xiii)如SEQ ID NO:2783所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2784所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-xiii)如SEQ ID NO:2785所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2786所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(u-xiii)如SEQ ID NO:2787所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2788所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-xiii)如SEQ ID NO:2789所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2790所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-xiii)如SEQ ID NO:2791所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2792所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-xiii)如SEQ ID NO:2793所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2794所闡述之輕鏈可變區的三個CDR:或(y-xiii)如SEQ ID NO:2795所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2796所闡述之輕鏈可變區的三個CDR:或(z-xiii)如SEQ ID NO:2797所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2798所闡述之輕鏈可變區的三個CDR:或(a-xiv)如SEQ ID NO:2799所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2800所闡述之輕鏈可變區的三個CDR:或(b-xiv)如SEQ ID NO:2801所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2802所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-xiv)如SEQ ID NO:2803所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2804所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-xiv)如SEQ ID NO:2805所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2806所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-xiv)如SEQ ID NO:2807所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2808所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-xiv)如SEQ ID NO:2809所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
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(l-xvi)如SEQ ID NO:2925所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2926所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-xvi)如SEQ ID NO:2927所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2928所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-xvi)如SEQ ID NO:2929所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2930所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-xvi)如SEQ ID NO:2931所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2932所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-xvi)如SEQ ID NO:2933所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2934所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-xvi)如SEQ ID NO:2935所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2936所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-xvi)如SEQ ID NO:2937所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2938所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-xvi)如SEQ ID NO:2939所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2940所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-xvi)如SEQ ID NO:2941所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2942所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-xvi)如SEQ ID NO:2943所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2944所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-xvi)如SEQ ID NO:2945所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2946所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-xvi)如SEQ ID NO:2947所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:2948所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-xvi)如SEQ ID NO:2949所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2950所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-xvi)如SEQ ID NO:2951所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2952所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-xvi)如SEQ ID NO:2953所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2954所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-xvii)如SEQ ID NO:2955所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2956所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-xvii)如SEQ ID NO:2957所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2958所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-xvii)如SEQ ID NO:2959所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2960所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-xvii)如SEQ ID NO:2961所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2962所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-xvii)如SEQ ID NO:2963所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2964所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-xvii)如SEQ ID NO:2965所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2966所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-xvii)如SEQ ID NO:2967所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2968所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-xvii)如SEQ ID NO:2969所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2970所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(i-xvii)如SEQ ID NO:2971所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2972所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-xvii)如SEQ ID NO:2973所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2974所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-xvii)如SEQ ID NO:2975所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2976所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-xvii)如SEQ ID NO:2977所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2978所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-xvii)如SEQ ID NO:2979所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2980所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-xvii)如SEQ ID NO:2981所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2982所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-xvii)如SEQ ID NO:2983所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2984所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-xvii)如SEQ ID NO:2985所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2986所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-xvii)如SEQ ID NO:2987所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2988所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-xvii)如SEQ ID NO:2989所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2990所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-xvii)如SEQ ID NO:2991所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2992所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-xvii)如SEQ ID NO:2993所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:2994所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-xvii)如SEQ ID NO:2995所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2996所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-xvii)如SEQ ID NO:2997所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:2998所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-xvii)如SEQ ID NO:2999所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3000所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-xvii)如SEQ ID NO:3001所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3002所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-xvii)如SEQ ID NO:3003所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3004所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-xvii)如SEQ ID NO:3005所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3006所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-xviii)如SEQ ID NO:3007所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3008所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-xviii)如SEQ ID NO:3009所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3010所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-xviii)如SEQ ID NO:3011所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3012所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-xviii)如SEQ ID NO:3013所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3014所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-xviii)如SEQ ID NO:3015所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3016所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(f-xviii)如SEQ ID NO:3017所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3018所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-xviii)如SEQ ID NO:3019所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3020所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-xviii)如SEQ ID NO:3021所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3022所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-xviii)如SEQ ID NO:3023所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3024所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-xviii)如SEQ ID NO:3025所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3026所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-xviii)如SEQ ID NO:3027所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3028所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-xviii)如SEQ ID NO:3029所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3030所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-xviii)如SEQ ID NO:3031所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3032所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-xviii)如SEQ ID NO:3033所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3034所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-xviii)如SEQ ID NO:3035所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3036所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-xviii)如SEQ ID NO:3037所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3038所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-xviii)如SEQ ID NO:3039所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:3040所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-xviii)如SEQ ID NO:3041所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3042所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-xviii)如SEQ ID NO:3043所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3044所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-xviii)如SEQ ID NO:3045所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3046所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-xviii)如SEQ ID NO:3047所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3048所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-xviii)如SEQ ID NO:3049所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3050所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-xviii)如SEQ ID NO:3051所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3052所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-xviii)如SEQ ID NO:3053所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3054所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-xviii)如SEQ ID NO:3055所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3056所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-xviii)如SEQ ID NO:3057所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3058所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-xviii)如SEQ ID NO:3059所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3060所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-xix)如SEQ ID NO:3061所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3062所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(b-xix)如SEQ ID NO:3063所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3064所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-xix)如SEQ ID NO:3065所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3066所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-xix)如SEQ ID NO:3067所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3068所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-xix)如SEQ ID NO:3069所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3070所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-xix)如SEQ ID NO:3071所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3072所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-xix)如SEQ ID NO:3073所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3074所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-xix)如SEQ ID NO:3075所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3076所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-xix)如SEQ ID NO:3077所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3078所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-xix)如SEQ ID NO:3079所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3080所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-xix)如SEQ ID NO:3081所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3082所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-xix)如SEQ ID NO:3083所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3084所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-xix)如SEQ ID NO:3085所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:3086所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-xix)如SEQ ID NO:3087所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3088所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-xix)如SEQ ID NO:3089所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3090所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-xix)如SEQ ID NO:3091所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3092所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-xix)如SEQ ID NO:3093所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3094所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-xix)如SEQ ID NO:3095所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3096所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-xix)如SEQ ID NO:3097所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3098所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-xix)如SEQ ID NO:3099所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3100所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-xix)如SEQ ID NO:3101所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3102所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-xix)如SEQ ID NO:3103所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3104所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-xix)如SEQ ID NO:3105所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3106所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-xix)如SEQ ID NO:3107所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3108所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(y-xix)如SEQ ID NO:3109所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3110所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-xix)如SEQ ID NO:3111所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3112所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-xx)如SEQ ID NO:3113所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3114所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-xx)如SEQ ID NO:3115所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3116所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-xx)如SEQ ID NO:3117所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3118所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-xx)如SEQ ID NO:3119所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3120所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-xx)如SEQ ID NO:3121所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3122所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-xx)如SEQ ID NO:3123所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3124所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-xx)如SEQ ID NO:3125所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3126所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-xx)如SEQ ID NO:3127所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3128所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-xx)如SEQ ID NO:3129所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3130所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-xx)如SEQ ID NO:3131所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:3132所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-xx)如SEQ ID NO:3133所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3134所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-xx)如SEQ ID NO:3135所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3136所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-xx)如SEQ ID NO:3137所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3138所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-xx)如SEQ ID NO:3139所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3140所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-xx)如SEQ ID NO:3141所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3142所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-xx)如SEQ ID NO:3143所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3144所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-xx)如SEQ ID NO:3145所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3146所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-xx)如SEQ ID NO:3147所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3148所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-xx)如SEQ ID NO:3149所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3150所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-xx)如SEQ ID NO:3151所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3152所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-xx)如SEQ ID NO:3153所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3154所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(v-xx)如SEQ ID NO:3155所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3156所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-xx)如SEQ ID NO:3157所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3158所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-xx)如SEQ ID NO:3159所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3160所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-xx)如SEQ ID NO:3161所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3162所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-xx)如SEQ ID NO:3163所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3164所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-xxi)如SEQ ID NO:3165所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3166所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-xxi)如SEQ ID NO:3167所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3168所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-xxi)如SEQ ID NO:3169所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3170所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-xxi)如SEQ ID NO:3171所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3172所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-xxi)如SEQ ID NO:3173所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3174所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-xxi)如SEQ ID NO:3175所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3176所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-xxi)如SEQ ID NO:3177所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:3178所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-xxi)如SEQ ID NO:3179所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3180所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-xxi)如SEQ ID NO:3181所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3182所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-xxi)如SEQ ID NO:3183所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3184所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-xxi)如SEQ ID NO:3185所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3186所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-xxi)如SEQ ID NO:3187所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3188所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-xxi)如SEQ ID NO:3189所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3190所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-xxi)如SEQ ID NO:3191所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3192所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-xxi)如SEQ ID NO:3193所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3194所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-xxi)如SEQ ID NO:3195所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3196所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-xxi)如SEQ ID NO:3197所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3198所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-xxi)如SEQ ID NO:3199所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3200所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(s-xxi)如SEQ ID NO:3201所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3202所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-xxi)如SEQ ID NO:3203所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3204所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-xxi)如SEQ ID NO:3205所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3206所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-xxi)如SEQ ID NO:3207所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3208所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-xxi)如SEQ ID NO:3209所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3210所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-xxi)如SEQ ID NO:3211所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3212所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-xxi)如SEQ ID NO:3213所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3214所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-xxi)如SEQ ID NO:3215所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3216所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-xxii)如SEQ ID NO:3217所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3218所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-xxii)如SEQ ID NO:3219所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3220所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-xxii)如SEQ ID NO:3221所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3222所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-xxii)如SEQ ID NO:3223所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:3224所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-xxii)如SEQ ID NO:3225所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3226所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-xxii)如SEQ ID NO:3227所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3228所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-xxii)如SEQ ID NO:3229所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3230所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-xxii)如SEQ ID NO:3231所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3232所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-xxii)如SEQ ID NO:3233所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3234所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-xxii)如SEQ ID NO:3235所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3236所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-xxii)如SEQ ID NO:3237所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3238所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-xxii)如SEQ ID NO:3239所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3240所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-xxii)如SEQ ID NO:3241所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3242所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-xxii)如SEQ ID NO:3243所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3244所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-xxii)如SEQ ID NO:3245所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3246所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(p-xxii)如SEQ ID NO:3247所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3248所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-xxii)如SEQ ID NO:3249所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3250所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-xxii)如SEQ ID NO:3251所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3252所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-xxii)如SEQ ID NO:3253所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3254所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-xxii)如SEQ ID NO:3255所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3256所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-xxii)如SEQ ID NO:3257所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3258所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-xxii)如SEQ ID NO:3259所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3260所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-xxii)如SEQ ID NO:3261所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3262所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-xxii)如SEQ ID NO:3263所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3264所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-xxii)如SEQ ID NO:3265所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3266所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-xxii)如SEQ ID NO:3267所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3268所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-xxiii)如SEQ ID NO:3269所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:3270所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-xxiii)如SEQ ID NO:3271所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3272所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-xxiii)如SEQ ID NO:3273所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3274所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-xxiii)如SEQ ID NO:3275所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3276所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-xxiii)如SEQ ID NO:3277所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3278所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-xxiii)如SEQ ID NO:3279所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3280所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-xxiii)如SEQ ID NO:3281所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3282所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-xxiii)如SEQ ID NO:3283所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3284所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-xxiii)如SEQ ID NO:3285所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3286所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-xxiii)如SEQ ID NO:3287所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3288所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-xxiii)如SEQ ID NO:3289所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3290所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-xxiii)如SEQ ID NO:3291所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3292所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(m-xxiii)如SEQ ID NO:3293所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3294所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-xxiii)如SEQ ID NO:3295所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3296所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-xxiii)如SEQ ID NO:3297所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3298所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-xxiii)如SEQ ID NO:3299所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3300所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-xxiii)如SEQ ID NO:3301所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3302所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-xxiii)如SEQ ID NO:3303所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3304所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-xxiii)如SEQ ID NO:3305所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3306所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-xxiii)如SEQ ID NO:3307所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3308所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-xxiii)如SEQ ID NO:3309所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3310所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-xxiii)如SEQ ID NO:3311所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3312所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-xxiii)如SEQ ID NO:3313所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3314所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-xxiii)如SEQ ID NO:3315所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:3316所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-xxiii)如SEQ ID NO:3317所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3318所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-xxiii)如SEQ ID NO:3319所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3320所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-xxiv)如SEQ ID NO:3321所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3322所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-xxiv)如SEQ ID NO:3323所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3324所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-xxiv)如SEQ ID NO:3325所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3326所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-xxiv)如SEQ ID NO:3327所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3328所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-xxiv)如SEQ ID NO:3329所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3330所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-xxiv)如SEQ ID NO:3331所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3332所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-xxiv)如SEQ ID NO:3333所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3334所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-xxiv)如SEQ ID NO:3335所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3336所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-xxiv)如SEQ ID NO:3337所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3338所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(j-xxiv)如SEQ ID NO:3339所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3340所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-xxiv)如SEQ ID NO:3341所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3342所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-xxiv)如SEQ ID NO:3343所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3344所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-xxiv)如SEQ ID NO:3345所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3346所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-xxiv)如SEQ ID NO:3347所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3348所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-xxiv)如SEQ ID NO:3349所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3350所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-xxiv)如SEQ ID NO:3351所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3352所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-xxiv)如SEQ ID NO:3353所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3354所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-xxiv)如SEQ ID NO:3355所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3356所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-xxiv)如SEQ ID NO:3357所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3358所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-xxiv)如SEQ ID NO:3359所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3360所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-xxiv)如SEQ ID NO:3361所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:3362所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-xxiv)如SEQ ID NO:3363所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3364所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-xxiv)如SEQ ID NO:3365所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3366所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-xxiv)如SEQ ID NO:3367所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3368所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-xxiv)如SEQ ID NO:3369所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3370所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-xxiv)如SEQ ID NO:3371所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3372所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-xxv)如SEQ ID NO:3373所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3374所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-xxv)如SEQ ID NO:3375所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3376所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-xxv)如SEQ ID NO:3377所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3378所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-xxv)如SEQ ID NO:3379所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3380所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-xxv)如SEQ ID NO:3381所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3382所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-xxv)如SEQ ID NO:3383所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3384所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(g-xxv)如SEQ ID NO:3385所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3386所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-xxv)如SEQ ID NO:3387所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3388所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-xxv)如SEQ ID NO:3389所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3390所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-xxv)如SEQ ID NO:3391所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3392所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-xxv)如SEQ ID NO:3393所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3394所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-xxv)如SEQ ID NO:3395所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3396所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-xxv)如SEQ ID NO:3397所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3398所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-xxv)如SEQ ID NO:3399所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3400所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-xxv)如SEQ ID NO:3401所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3402所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-xxv)如SEQ ID NO:3403所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3404所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-xxv)如SEQ ID NO:3405所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3406所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-xxv)如SEQ ID NO:3407所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:3408所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-xxv)如SEQ ID NO:3409所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3410所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-xxv)如SEQ ID NO:3411所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3412所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-xxv)如SEQ ID NO:3413所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3414所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-xxv)如SEQ ID NO:3415所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3416所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-xxv)如SEQ ID NO:3417所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3418所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-xxv)如SEQ ID NO:3419所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3420所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-xxv)如SEQ ID NO:3421所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3422所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-xxv)如SEQ ID NO:3423所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3424所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-xxvi)如SEQ ID NO:3425所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3426所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-xxvi)如SEQ ID NO:3427所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3428所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-xxvi)如SEQ ID NO:3429所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3430所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(d-xxvi)如SEQ ID NO:3431所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3432所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-xxvi)如SEQ ID NO:3433所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3434所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-xxvi)如SEQ ID NO:3435所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3436所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-xxvi)如SEQ ID NO:3437所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3438所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-xxvi)如SEQ ID NO:3439所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3440所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-xxvi)如SEQ ID NO:3441所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3442所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-xxvi)如SEQ ID NO:3443所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3444所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-xxvi)如SEQ ID NO:3445所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3446所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-xxvi)如SEQ ID NO:3447所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3448所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-xxvi)如SEQ ID NO:3449所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3450所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-xxvi)如SEQ ID NO:3451所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3452所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-xxvi)如SEQ ID NO:3453所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:3454所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-xxvi)如SEQ ID NO:3455所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3456所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-xxvi)如SEQ ID NO:3457所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3458所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-xxvi)如SEQ ID NO:3459所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3460所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-xxvi)如SEQ ID NO:3461所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3462所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-xxvi)如SEQ ID NO:3463所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3464所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-xxvi)如SEQ ID NO:3465所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3466所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-xxvi)如SEQ ID NO:3467所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3468所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-xxvi)如SEQ ID NO:3469所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3470所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-xxvi)如SEQ ID NO:3471所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3472所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-xxvi)如SEQ ID NO:3473所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3474所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-xxvi)如SEQ ID NO:3475所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3476所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(a-xxvii)如SEQ ID NO:3477所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3478所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-xxvii)如SEQ ID NO:3479所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3480所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-xxvii)如SEQ ID NO:3481所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3482所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-xxvii)如SEQ ID NO:3483所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3484所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-xxvii)如SEQ ID NO:3485所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3486所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-xxvii)如SEQ ID NO:3487所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3488所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-xxvii)如SEQ ID NO:3489所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3490所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-xxvii)如SEQ ID NO:3491所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3492所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-xxvii)如SEQ ID NO:3493所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3494所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-xxvii)如SEQ ID NO:3495所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3496所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-xxvii)如SEQ ID NO:3497所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3498所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-xxvii)如SEQ ID NO:3499所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:3500所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-xxvii)如SEQ ID NO:3501所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3502所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-xxvii)如SEQ ID NO:3503所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3504所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-xxvii)如SEQ ID NO:3505所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3506所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-xxvii)如SEQ ID NO:3507所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3508所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-xxvii)如SEQ ID NO:3509所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3510所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-xxvii)如SEQ ID NO:3511所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3512所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-xxvii)如SEQ ID NO:3513所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3514所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-xxvii)如SEQ ID NO:3515所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3516所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-xxvii)如SEQ ID NO:3517所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3518所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-xxvii)如SEQ ID NO:3519所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3520所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-xxvii)如SEQ ID NO:3521所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3522所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(x-xxvii)如SEQ ID NO:3523所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3524所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-xxvii)如SEQ ID NO:3525所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3526所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-xxvii)如SEQ ID NO:3527所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3528所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-xxviii)如SEQ ID NO:3529所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3530所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-xxviii)如SEQ ID NO:3531所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3532所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-xxviii)如SEQ ID NO:3533所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3534所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-xxviii)如SEQ ID NO:3535所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3536所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-xxviii)如SEQ ID NO:3537所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3538所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-xxviii)如SEQ ID NO:3539所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3540所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-xxviii)如SEQ ID NO:3541所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3542所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-xxviii)如SEQ ID NO:3543所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3544所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-xxviii)如SEQ ID NO:3545所闡述之重鏈可變區的三個CDR及
如SEQ ID NO:3546所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-xxviii)如SEQ ID NO:3547所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3548所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-xxviii)如SEQ ID NO:3549所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3550所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-xxviii)如SEQ ID NO:3551所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3552所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-xxviii)如SEQ ID NO:3553所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3554所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-xxviii)如SEQ ID NO:3555所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3556所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-xxviii)如SEQ ID NO:3557所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3558所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-xxviii)如SEQ ID NO:3559所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3560所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-xxviii)如SEQ ID NO:3561所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3562所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-xxviii)如SEQ ID NO:3563所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3564所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-xxviii)如SEQ ID NO:3565所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3566所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-xxviii)如SEQ ID NO:3567所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3568所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(u-xxviii)如SEQ ID NO:3569所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3570所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-xxviii))如SEQ ID NO:3571所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3572所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-xxviii)如SEQ ID NO:3573所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3574所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-xxviii)如SEQ ID NO:3575所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3576所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-xxviii)如SEQ ID NO:3577所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3578所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-xxviii)如SEQ ID NO:3579所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3580所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-xxix)如SEQ ID NO:3581所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3582所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-xxix)如SEQ ID NO:3583所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3584所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-xxix)如SEQ ID NO:3585所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3586所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-xxix)如SEQ ID NO:3587所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3588所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-xxix)如SEQ ID NO:3589所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3590所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-xxix)如SEQ ID NO:3591所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:3592所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-xxix)如SEQ ID NO:3593所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3594所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-xxix)如SEQ ID NO:3595所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3596所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-xxix)如SEQ ID NO:3597所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3598所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-xxix)如SEQ ID NO:3599所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3600所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-xxix)如SEQ ID NO:3601所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3602所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-xxix)如SEQ ID NO:3603所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3604所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-xxix)如SEQ ID NO:3605所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3606所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-xxix)如SEQ ID NO:3607所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3608所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-xxix)如SEQ ID NO:3609所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3610所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-xxix)如SEQ ID NO:3611所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3612所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-xxix)如SEQ ID NO:3613所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3614所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
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SEQ ID NO:3638所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-xxx)如SEQ ID NO:3639所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3640所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-xxx)如SEQ ID NO:3641所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3642所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-xxx)如SEQ ID NO:3643所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3644所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-xxx)如SEQ ID NO:3645所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3646所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-xxx)如SEQ ID NO:3647所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3648所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-xxx)如SEQ ID NO:3649所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3650所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-xxx)如SEQ ID NO:3651所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3652所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-xxx)如SEQ ID NO:3653所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3654所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-xxx)如SEQ ID NO:3655所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3656所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-xxx)如SEQ ID NO:3657所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3658所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-xxx)如SEQ ID NO:3659所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3660所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
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(l-xxxi)如SEQ ID NO:3707所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3708所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-xxxi)如SEQ ID NO:3709所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3710所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-xxxi)如SEQ ID NO:3711所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3712所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-xxxi)如SEQ ID NO:3713所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3714所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-xxxi)如SEQ ID NO:3715所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3716所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-xxxi)如SEQ ID NO:3717所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3718所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-xxxi)如SEQ ID NO:3719所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3720所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-xxxi)如SEQ ID NO:3721所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3722所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-xxxi)如SEQ ID NO:3723所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3724所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-xxxi)如SEQ ID NO:3725所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3726所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-xxxi)如SEQ ID NO:3727所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3728所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-xxxi)如SEQ ID NO:3729所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:3730所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-xxxi)如SEQ ID NO:3731所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3732所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-xxxi)如SEQ ID NO:3733所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3734所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-xxxi)如SEQ ID NO:3735所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3736所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-xxxii)如SEQ ID NO:3737所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3738所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-xxxii)如SEQ ID NO:3739所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3740所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-xxxii)如SEQ ID NO:3741所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3742所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-xxxii)如SEQ ID NO:3743所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3744所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-xxxii)如SEQ ID NO:3745所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3746所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-xxxii)如SEQ ID NO:3747所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3748所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-xxxii)如SEQ ID NO:3749所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3750所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-xxxii)如SEQ ID NO:3751所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3752所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(i-xxxii)如SEQ ID NO:3753所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3754所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-xxxii)如SEQ ID NO:3755所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3756所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-xxxii)如SEQ ID NO:3757所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3758所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-xxxii)如SEQ ID NO:3759所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3760所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-xxxii)如SEQ ID NO:3761所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3762所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-xxxii)如SEQ ID NO:3763所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3764所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-xxxii)如SEQ ID NO:3765所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3766所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-xxxii)如SEQ ID NO:3767所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3768所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-xxxii)如SEQ ID NO:3769所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3770所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-xxxii)如SEQ ID NO:3771所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3772所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-xxxii)如SEQ ID NO:3773所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3774所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-xxxii)如SEQ ID NO:3775所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:3776所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-xxxii)如SEQ ID NO:3777所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3778所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-xxxii)如SEQ ID NO:3779所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3780所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-xxxii)如SEQ ID NO:3781所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3782所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-xxxii)如SEQ ID NO:3783所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3784所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-xxxii)如SEQ ID NO:3785所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3786所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-xxxii)如SEQ ID NO:3787所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3788所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-xxxiii)如SEQ ID NO:3789所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3790所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-xxxiii)如SEQ ID NO:3791所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3792所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-xxxiii)如SEQ ID NO:3793所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3794所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-xxxiii)如SEQ ID NO:3795所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3796所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-xxxiii)如SEQ ID NO:3797所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3798所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(f-xxxiii)如SEQ ID NO:3799所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3800所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-xxxiii)如SEQ ID NO:3801所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3802所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-xxxiii)如SEQ ID NO:3803所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3804所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-xxxiii)如SEQ ID NO:3805所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3806所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-xxxiii)如SEQ ID NO:3807所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3808所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-xxxiii)如SEQ ID NO:3809所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3810所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-xxxiii)如SEQ ID NO:3811所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3812所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-xxxiii)如SEQ ID NO:3813所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3814所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-xxxiii)如SEQ ID NO:3815所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3816所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-xxxiii)如SEQ ID NO:3817所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3818所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-xxxiii)如SEQ ID NO:3819所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3820所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-xxxiii)如SEQ ID NO:3821所闡述之重鏈可變區的三個CDR及
如SEQ ID NO:3822所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-xxxiii)如SEQ ID NO:3823所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3824所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-xxxiii)如SEQ ID NO:3825所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3826所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-xxxiii)如SEQ ID NO:3827所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3828所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-xxxiii)如SEQ ID NO:3829所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3830所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-xxxiii)如SEQ ID NO:3831所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3832所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-xxxiii)如SEQ ID NO:3833所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3834所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-xxxiii)如SEQ ID NO:3835所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3836所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-xxxiii)如SEQ ID NO:3837所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3838所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-xxxiii)如SEQ ID NO:3839所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3840所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-xxxiv)如SEQ ID NO:3841所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3842所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-xxxiv)如SEQ ID NO:3843所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3844所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(c-xxxiv)如SEQ ID NO:3845所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3846所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-xxxiv)如SEQ ID NO:3847所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3848所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-xxxiv)如SEQ ID NO:3849所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3850所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-xxxiv)如SEQ ID NO:3851所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3852所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-xxxiv)如SEQ ID NO:3853所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3854所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-xxxiv)如SEQ ID NO:3855所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3856所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-xxxiv)如SEQ ID NO:3857所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3858所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-xxxiv)如SEQ ID NO:3859所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3860所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-xxxiv)如SEQ ID NO:3861所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3862所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-xxxiv)如SEQ ID NO:3863所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3864所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-xxxiv)如SEQ ID NO:3865所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3866所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-xxxiv)如SEQ ID NO:3867所闡述之重鏈可變區的三個CDR及
如SEQ ID NO:3868所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-xxxiv)如SEQ ID NO:3869所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3870所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-xxxiv)如SEQ ID NO:3871所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3872所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-xxxiv)如SEQ ID NO:3873所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3874所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-xxxiv)如SEQ ID NO:3875所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3876所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-xxxiv)如SEQ ID NO:3877所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3878所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-xxxiv)如SEQ ID NO:3879所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3880所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-xxxiv)如SEQ ID NO:3881所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3882所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-xxxiv)如SEQ ID NO:3883所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3884所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-xxxiv)如SEQ ID NO:3885所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3886所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-xxxiv)如SEQ ID NO:3887所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3888所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-xxxiv)如SEQ ID NO:3889所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3890所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(z-xxxiv)如SEQ ID NO:3891所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3892所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-xxxv)如SEQ ID NO:3893所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3894所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-xxxv)如SEQ ID NO:3895所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3896所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-xxxv)如SEQ ID NO:3897所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3898所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-xxxv)如SEQ ID NO:3899所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3900所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-xxxv)如SEQ ID NO:3901所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3902所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-xxxv)如SEQ ID NO:3903所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3904所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-xxxv)如SEQ ID NO:3905所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3906所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-xxxv)如SEQ ID NO:3907所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3908所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-xxxv)如SEQ ID NO:3909所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3910所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-xxxv)如SEQ ID NO:3911所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3912所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-xxxv)如SEQ ID NO:3913所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:3914所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-xxxv)如SEQ ID NO:3915所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3916所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-xxxv)如SEQ ID NO:3917所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3918所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-xxxv)如SEQ ID NO:3919所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3920所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-xxxv)如SEQ ID NO:3921所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3922所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-xxxv)如SEQ ID NO:3923所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3924所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-xxxv)如SEQ ID NO:3925所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3926所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-xxxv)如SEQ ID NO:3927所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3928所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-xxxv)如SEQ ID NO:3929所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3930所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-xxxv)如SEQ ID NO:3931所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3932所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-xxxv)如SEQ ID NO:3933所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3934所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-xxxv)如SEQ ID NO:3935所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3936所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(w-xxxv)如SEQ ID NO:3937所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3938所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-xxxv)如SEQ ID NO:3939所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3940所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-xxxv)如SEQ ID NO:3941所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3942所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-xxxv)如SEQ ID NO:3943所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3944所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-xxxvi)如SEQ ID NO:3945所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3946所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-xxxvi)如SEQ ID NO:3947所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3948所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-xxxvi)如SEQ ID NO:3949所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3950所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-xxxvi)如SEQ ID NO:3951所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3952所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-xxxvi)如SEQ ID NO:3953所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3954所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-xxxvi)如SEQ ID NO:3955所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3956所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-xxxvi)如SEQ ID NO:3957所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3958所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-xxxvi)如SEQ ID NO:3959所闡述之重鏈可變區的三個CDR及
如SEQ ID NO:3960所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-xxxvi)如SEQ ID NO:3961所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3962所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-xxxvi)如SEQ ID NO:3963所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3964所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-xxxvi)如SEQ ID NO:3965所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3966所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-xxxvi)如SEQ ID NO:3967所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3968所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-xxxvi)如SEQ ID NO:3969所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3970所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-xxxvi)如SEQ ID NO:3971所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3972所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-xxxvi)如SEQ ID NO:3973所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3974所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-xxxvi)如SEQ ID NO:3975所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3976所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-xxxvi)如SEQ ID NO:3977所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3978所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-xxxvi)如SEQ ID NO:3979所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3980所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-xxxvi)如SEQ ID NO:3981所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3982所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(t-xxxvi)如SEQ ID NO:3983所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3984所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-xxxvi)如SEQ ID NO:3985所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3986所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-xxxvi)如SEQ ID NO:3987所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3988所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-xxxvi)如SEQ ID NO:3989所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3990所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-xxxvi)如SEQ ID NO:3991所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3992所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-xxxvi)如SEQ ID NO:3993所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3994所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-xxxvi)如SEQ ID NO:3995所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3996所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-xxxvii)如SEQ ID NO:3997所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:3998所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-xxxvii)如SEQ ID NO:3999所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4000所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-xxxvii)如SEQ ID NO:4001所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4002所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-xxxvii)如SEQ ID NO:4003所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4004所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-xxxvii)如SEQ ID NO:4005所闡述之重鏈可變區的三個CDR及
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(e-xli)如SEQ ID NO:4781所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4782所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-xli)如SEQ ID NO:4783所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4784所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-xli)如SEQ ID NO:4785所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4786所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-xli)如SEQ ID NO:4787所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4788所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-xli)如SEQ ID NO:4789所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4790所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-xli)如SEQ ID NO:4791所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4792所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-xli)如SEQ ID NO:4793所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4794所闡述之輕鏈可變區的三個CDR:或(l-xli)如SEQ ID NO:4795所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4796所闡述之輕鏈可變區的三個CDR:或(m-xli)如SEQ ID NO:4797所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4798所闡述之輕鏈可變區的三個CDR:或(n-xli)如SEQ ID NO:4799所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4800所闡述之輕鏈可變區的三個CDR:或(o-xli)如SEQ ID NO:4801所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4802所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-xli)如SEQ ID NO:4803所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:4804所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-xli)如SEQ ID NO:4805所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4806所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-xli)如SEQ ID NO:4807所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4808所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-xli)如SEQ ID NO:4809所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4810所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-xli)如SEQ ID NO:4811所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4812所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-xli)如SEQ ID NO:4813所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4814所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-xli)如SEQ ID NO:4815所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4816所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-xli)如SEQ ID NO:4817所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4818所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-xli)如SEQ ID NO:4819所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4820所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-xli)如SEQ ID NO:4821所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4822所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-xli)如SEQ ID NO:4823所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4824所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-xlii)如SEQ ID NO:4825所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4826所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(b-xlii)如SEQ ID NO:4827所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4828所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-xlii)如SEQ ID NO:4829所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4830所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-xlii)如SEQ ID NO:4831所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4832所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-xlii)如SEQ ID NO:4833所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4834所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-xlii)如SEQ ID NO:4835所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4836所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-xlii)如SEQ ID NO:4837所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4838所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-xlii)如SEQ ID NO:4839所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4840所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-xlii)如SEQ ID NO:4841所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4842所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-xlii)如SEQ ID NO:4843所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4844所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-xlii)如SEQ ID NO:4845所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4846所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-xlii)如SEQ ID NO:4847所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4848所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-xlii)如SEQ ID NO:4849所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:4850所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-xlii)如SEQ ID NO:4851所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4852所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-xlii)如SEQ ID NO:4853所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4854所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-xlii)如SEQ ID NO:4855所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4856所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-xlii)如SEQ ID NO:4857所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4858所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-xlii)如SEQ ID NO:4859所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4860所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-xlii)如SEQ ID NO:4861所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4862所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-xlii)如SEQ ID NO:4863所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4864所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-xlii)如SEQ ID NO:4865所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4866所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-xlii)如SEQ ID NO:4867所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4868所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-xlii)如SEQ ID NO:4869所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4870所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-xlii)如SEQ ID NO:4871所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4872所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(y-xlii)如SEQ ID NO:4873所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4874所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-xlii)如SEQ ID NO:4875所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4876所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-xliii)如SEQ ID NO:4877所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4878所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-xliii)如SEQ ID NO:4879所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4880所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-xliii)如SEQ ID NO:4881所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4882所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-xliii)如SEQ ID NO:4883所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4884所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-xliii)如SEQ ID NO:4885所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4886所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-xliii)如SEQ ID NO:4887所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4888所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-xliii)如SEQ ID NO:4889所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4890所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-xliii)如SEQ ID NO:4891所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4892所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-xliii)如SEQ ID NO:4893所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4894所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-xliii)如SEQ ID NO:4895所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:4896所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-xliii)如SEQ ID NO:4897所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4898所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-xliii)如SEQ ID NO:4899所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4900所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-xliii)如SEQ ID NO:4901所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4902所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-xliii)如SEQ ID NO:4903所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4904所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-xliii)如SEQ ID NO:4905所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4906所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-xliii)如SEQ ID NO:4907所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4908所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-xliii)如SEQ ID NO:4909所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4910所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-xliii)如SEQ ID NO:4911所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4912所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-xliii)如SEQ ID NO:4913所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4914所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-xliii)如SEQ ID NO:4915所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4916所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-xliii)如SEQ ID NO:4917所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4918所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(v-xliii)如SEQ ID NO:4919所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4920所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-xliii)如SEQ ID NO:4921所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4922所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-xliii)如SEQ ID NO:4923所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4924所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-xliii)如SEQ ID NO:4925所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4926所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-xliii)如SEQ ID NO:4927所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4928所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-xliv)如SEQ ID NO:4929所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4930所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-xliv)如SEQ ID NO:4931所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4932所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-xliv)如SEQ ID NO:4933所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4934所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-xliv)如SEQ ID NO:4935所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4936所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-xliv)如SEQ ID NO:4937所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4938所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-xliv)如SEQ ID NO:4939所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4940所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-xliv)如SEQ ID NO:4941所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:4942所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-xliv)如SEQ ID NO:4943所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4944所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-xliv)如SEQ ID NO:4945所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4946所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-xliv)如SEQ ID NO:4947所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4948所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-xliv)如SEQ ID NO:4949所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4950所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-xliv)如SEQ ID NO:4951所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4952所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-xliv)如SEQ ID NO:4953所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4954所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-xliv)如SEQ ID NO:4955所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4956所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-xliv)如SEQ ID NO:4957所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4958所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-xliv)如SEQ ID NO:4959所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4960所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-xliv)如SEQ ID NO:4961所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4962所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-xliv)如SEQ ID NO:4963所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4964所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(s-xliv)如SEQ ID NO:4965所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4966所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-xliv)如SEQ ID NO:4967所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4968所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-xliv)如SEQ ID NO:4969所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4970所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-xliv)如SEQ ID NO:4971所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4972所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-xliv)如SEQ ID NO:4973所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4974所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-xliv)如SEQ ID NO:4975所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4976所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-xliv)如SEQ ID NO:4977所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4978所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-xliv)如SEQ ID NO:4979所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4980所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-xlv)如SEQ ID NO:4981所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4982所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-xlv)如SEQ ID NO:4983所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4984所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-xlv)如SEQ ID NO:4985所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4986所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-xlv)如SEQ ID NO:4987所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:4988所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-xlv)如SEQ ID NO:4989所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4990所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-xlv)如SEQ ID NO:4991所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4992所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-xlv)如SEQ ID NO:4993所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4994所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-xlv)如SEQ ID NO:4995所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4996所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-xlv)如SEQ ID NO:4997所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:4998所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-xlv)如SEQ ID NO:4999所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5000所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-xlv)如SEQ ID NO:5001所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5002所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-xlv)如SEQ ID NO:5003所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5004所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-xlv)如SEQ ID NO:5005所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5006所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-xlv)如SEQ ID NO:5007所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5008所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-xlv)如SEQ ID NO:5009所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5010所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
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SEQ ID NO:5034所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-xlvi)如SEQ ID NO:5035所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5036所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-xlvi)如SEQ ID NO:5037所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5038所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-xlvi)如SEQ ID NO:5039所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5040所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-xlvi)如SEQ ID NO:5041所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5042所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-xlvi)如SEQ ID NO:5043所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5044所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-xlvi)如SEQ ID NO:5045所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5046所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-xlvi)如SEQ ID NO:5047所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5048所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-xlvi)如SEQ ID NO:5049所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5050所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-xlvi)如SEQ ID NO:5051所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5052所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-xlvi)如SEQ ID NO:5053所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5054所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-xlvi)如SEQ ID NO:5055所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5056所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(m-xlvi)如SEQ ID NO:5057所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5058所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-xlvi)如SEQ ID NO:5059所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5060所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-xlvi)如SEQ ID NO:5061所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5062所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-xlvi)如SEQ ID NO:5063所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5064所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-xlvi)如SEQ ID NO:5065所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5066所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-xlvi)如SEQ ID NO:5067所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5068所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-xlvi)如SEQ ID NO:5069所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5070所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-xlvi)如SEQ ID NO:5071所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5072所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-xlvi)如SEQ ID NO:5073所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5074所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-xlvi)如SEQ ID NO:5075所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5076所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-xlvi)如SEQ ID NO:5077所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5078所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-xlvi)如SEQ ID NO:5079所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:5080所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-xlvi)如SEQ ID NO:5081所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5082所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-xlvi)如SEQ ID NO:5083所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5084所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-xlvii)如SEQ ID NO:5085所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5086所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-xlvii)如SEQ ID NO:5087所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5088所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-xlvii)如SEQ ID NO:5089所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5090所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-xlvii)如SEQ ID NO:5091所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5092所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-xlvii)如SEQ ID NO:5093所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5094所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-xlvii)如SEQ ID NO:5095所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5096所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-xlvii)如SEQ ID NO:5097所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5098所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-xlvii)如SEQ ID NO:5099所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5100所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-xlvii)如SEQ ID NO:5101所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5102所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(j-xlvii)如SEQ ID NO:5103所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5104所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-xlvii)如SEQ ID NO:5105所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5106所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-xlvii)如SEQ ID NO:5107所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5108所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-xlvii)如SEQ ID NO:5109所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5110所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-xlvii)如SEQ ID NO:5111所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5112所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-xlvii)如SEQ ID NO:5113所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5114所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-xlvii)如SEQ ID NO:5115所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5116所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-xlvii)如SEQ ID NO:5117所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5118所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-xlvii)如SEQ ID NO:5119所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5120所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-xlvii)如SEQ ID NO:5121所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5122所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-xlvii)如SEQ ID NO:5123所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5124所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-xlvii)如SEQ ID NO:5125所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:5126所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-xlvii)如SEQ ID NO:5127所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5128所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-xlvii)如SEQ ID NO:5129所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5130所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-xlvii)如SEQ ID NO:5131所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5132所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-xlvii)如SEQ ID NO:5133所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5134所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-xlvii)如SEQ ID NO:5135所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5136所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-xlviii)如SEQ ID NO:5137所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5138所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-xlviii)如SEQ ID NO:5139所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5140所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-xlviii)如SEQ ID NO:5141所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5142所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-xlviii)如SEQ ID NO:5143所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5144所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-xlviii)如SEQ ID NO:5145所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5146所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-xlviii)如SEQ ID NO:5147所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5148所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(g-xlviii)如SEQ ID NO:5149所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5150所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-xlviii)如SEQ ID NO:5151所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5152所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-xlviii)如SEQ ID NO:5153所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5154所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-xlviii)如SEQ ID NO:5155所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5156所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-xlviii)如SEQ ID NO:5157所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5158所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-xlviii)如SEQ ID NO:5159所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5160所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-xlviii)如SEQ ID NO:5161所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5162所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-xlviii)如SEQ ID NO:5163所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5164所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-xlviii)如SEQ ID NO:5165所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5166所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-xlviii)如SEQ ID NO:5167所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5168所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-xlviii)如SEQ ID NO:5169所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5170所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-xlviii)如SEQ ID NO:5171所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:5172所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-xlviii)如SEQ ID NO:5173所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5174所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-xlviii)如SEQ ID NO:5175所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5176所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-xlviii)如SEQ ID NO:5177所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5178所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-xlviii)如SEQ ID NO:5179所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5180所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-xlviii)如SEQ ID NO:5181所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5182所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-xlviii)如SEQ ID NO:5183所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5184所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-xlviii)如SEQ ID NO:5185所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5186所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-xlviii)如SEQ ID NO:5187所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5188所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-xlix)如SEQ ID NO:5189所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5190所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-xlix)如SEQ ID NO:5191所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5192所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-xlix)如SEQ ID NO:5193所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5194所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(d-xlix)如SEQ ID NO:5195所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5196所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-xlix)如SEQ ID NO:5197所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5198所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-xlix)如SEQ ID NO:5199所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5200所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-xlix)如SEQ ID NO:5201所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5202所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-xlix)如SEQ ID NO:5203所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5204所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-xlix)如SEQ ID NO:5205所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5206所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-xlix)如SEQ ID NO:5207所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5208所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-xlix)如SEQ ID NO:5209所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5210所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-xlix)如SEQ ID NO:5211所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5212所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-xlix)如SEQ ID NO:5213所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5214所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-xlix)如SEQ ID NO:5215所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5216所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-xlix)如SEQ ID NO:5217所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:5218所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-xlix)如SEQ ID NO:5219所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5220所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-xlix)如SEQ ID NO:5221所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5222所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-xlix)如SEQ ID NO:5223所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5224所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-xlix)如SEQ ID NO:5225所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5226所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-xlix)如SEQ ID NO:5227所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5228所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-xlix)如SEQ ID NO:5229所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5230所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-xlix)如SEQ ID NO:5231所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5232所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-xlix)如SEQ ID NO:5233所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5234所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(x-xlix)如SEQ ID NO:5235所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5236所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-xlix)如SEQ ID NO:5237所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5238所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-xlix)如SEQ ID NO:5239所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5240所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(a-l)如SEQ ID NO:5241所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5242所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-l)如SEQ ID NO:5243所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5244所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-l)如SEQ ID NO:5245所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5246所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-l)如SEQ ID NO:5247所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5248所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-l)如SEQ ID NO:5249所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5250所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-l)如SEQ ID NO:5251所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5252所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-l)如SEQ ID NO:5253所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5254所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-l)如SEQ ID NO:5255所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5256所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-l)如SEQ ID NO:5257所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5258所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-l)如SEQ ID NO:5259所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5260所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-l)如SEQ ID NO:5261所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5262所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-l)如SEQ ID NO:5263所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:5264所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(m-l)如SEQ ID NO:5265所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5266所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(n-l)如SEQ ID NO:5267所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5268所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(o-l)如SEQ ID NO:5269所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5270所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(p-l)如SEQ ID NO:5271所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5272所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(q-l)如SEQ ID NO:5273所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5274所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(r-l)如SEQ ID NO:5275所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5276所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(s-l)如SEQ ID NO:5277所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5278所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(t-l)如SEQ ID NO:5279所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5280所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(u-l)如SEQ ID NO:5281所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5282所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(v-l)如SEQ ID NO:5283所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5284所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(w-l)如SEQ ID NO:5285所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5286所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或
(x-l)如SEQ ID NO:5287所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5288所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(y-l)如SEQ ID NO:5289所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5290所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(z-l)如SEQ ID NO:5291所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5292所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(a-li)如SEQ ID NO:5293所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5294所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(b-li)如SEQ ID NO:5295所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5296所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(c-li)如SEQ ID NO:5297所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5298所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(d-li)如SEQ ID NO:5299所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5300所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(e-li)如SEQ ID NO:5301所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5302所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(f-li)如SEQ ID NO:5303所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5304所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(g-li)如SEQ ID NO:5305所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5306所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(h-li)如SEQ ID NO:5307所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5308所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(i-li)如SEQ ID NO:5309所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如
SEQ ID NO:5310所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(j-li)如SEQ ID NO:5311所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5312所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(k-li)如SEQ ID NO:5313所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5314所闡述之輕鏈可變區的三個CDR;或(l-li)如SEQ ID NO:5315所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:5316所闡述之輕鏈可變區的三個CDR。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋抗體或其抗原結合片段,其中抗體或其片段包含:(a)包含重鏈可變區(VH)之殘基31-35的CDR-H1、包含VH之殘基50-65的CDR-H2及包含VH之殘基95-102的CDR-H3;及(b)包含輕鏈可變區(VL)之殘基24-34的CDR-L1、包含VL之殘基50-56的CDR-L2及包含VL之殘基89-97的CDR-L3;且其中CDR編號係根據Kabat。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋抗體或其抗原結合片段,其中抗體或其片段包含:(a)包含VH之殘基26-32的CDR-H1、包含VH之殘基50-58的CDR-H2及包含VH之殘基95-102的CDR-H3;及(b)包含VL之殘基24-34的CDR-L1、包含VL之殘基50-56的CDR-L2及包含VL之殘基89-97的CDR-L3;且其中CDR編號係根據Chothia。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋抗體或其抗原結合片段,其中抗體或其片段包含:(a)包含VH之殘基30-35的CDR-H1、包含VH之殘基47-58的CDR-H2及包含VH之殘基93-101的CDR-H3;及(b)包含VL之殘基30-36的CDR-L1、包含VL之殘基46-55的CDR-L2及包含VL之殘基89-96的CDR-L3;且其中CDR編號係根據MacCallum。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋抗體或其抗原結合片段,其中抗體或其片段包含胺基酸序列與包含奇數編號SEQ ID NO 661-1320、2751-4180及4749-5316中所闡述之重鏈可變區之三個CDR的重鏈可變區序列至少60%一致的重鏈可變區,及胺基酸序列與包含偶數編號SEQ ID NO 661-1320、2751-4180及4749-5316中所闡述之對應輕鏈可變區之三個CDR的輕鏈可變區序列至少60%一致的輕鏈可變區。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋抗體或其抗原結合片段,其中抗體或其片段包含(a)如SEQ ID NO:1225所闡述之VH及如SEQ ID NO:1226所闡述之VL;或(b)如SEQ ID NO:729所闡述之VH及如SEQ ID NO:730所闡述之VL;或(c)如SEQ ID NO:763所闡述之VH及如SEQ ID NO:764所闡述之VL;或(d)如SEQ ID NO:873所闡述之VH及如SEQ ID NO:874所闡述之VL;或(e)如SEQ ID NO:891所闡述之VH及如SEQ ID NO:892所闡述之VL;或(f)如SEQ ID NO:921所闡述之VH及如SEQ ID NO:922所闡述之VL;或(g)如SEQ ID NO:961所闡述之VH及如SEQ ID NO:962所闡述之VL;或(h)如SEQ ID NO:973所闡述之VH及如SEQ ID NO:974所闡述之VL;或(i)如SEQ ID NO:979所闡述之VH及如SEQ ID NO:980所闡述之VL;或(j)如SEQ ID NO:983所闡述之VH及如SEQ ID NO:984所闡述之VL;或(k)如SEQ ID NO:1029所闡述之VH及如SEQ ID NO:1030所闡述之VL;或(l)如SEQ ID NO:1035所闡述之VH及如SEQ ID NO:1036所闡述之VL;或(m)如SEQ ID NO:1039所闡述之VH及如SEQ ID NO:1040所闡述之VL;或(n)如SEQ ID NO:1069所闡述之VH及如SEQ ID NO:1070所闡述之VL;或(o)如SEQ ID NO:1103所闡述之VH及如SEQ ID NO:1104所闡述之VL;或(p)如SEQ ID NO:1107
所闡述之VH及如SEQ ID NO:1108所闡述之VL;或(q)如SEQ ID NO:1111所闡述之VH及如SEQ ID NO:1112所闡述之VL;或(r)如SEQ ID NO:1121所闡述之VH及如SEQ ID NO:1122所闡述之VL;或(s)如SEQ ID NO:1133所闡述之VH及如SEQ ID NO:1134所闡述之VL;或(t)如SEQ ID NO:1157所闡述之VH及如SEQ ID NO:1158所闡述之VL;或(u)如SEQ ID NO:1243所闡述之VH及如SEQ ID NO:1244所闡述之VL;或(v)如SEQ ID NO:1251所闡述之VH及如SEQ ID NO:1252所闡述之VL;或(w)如SEQ ID NO:1255所闡述之VH及如SEQ ID NO:1256所闡述之VL;或(x)如SEQ ID NO:1269所闡述之VH及如SEQ ID NO:1270所闡述之VL。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋抗體或其抗原結合片段,其中抗體或其片段包含:(a)包含SEQ ID NO:5319之重鏈及包含SEQ ID NO:5320之輕鏈;或(b)包含SEQ ID NO:5321之重鏈及包含SEQ ID NO:5322之輕鏈;或(c)包含SEQ ID NO:5323之重鏈及包含SEQ ID NO:5324之輕鏈;或(d)包含SEQ ID NO:5325之重鏈及包含SEQ ID NO:5326之輕鏈;或(e)包含SEQ ID NO:5327之重鏈及包含SEQ ID NO:5328之輕鏈;或(f)包含SEQ ID NO:5329之重鏈及包含SEQ ID NO:5330之輕鏈;或(g)包含SEQ ID NO:5331之重鏈及包含SEQ ID NO:5332之輕鏈;或(h)包含SEQ ID NO:5333之重鏈及包含SEQ ID NO:5334之輕鏈;或(i)包含SEQ ID NO:5335之重鏈及包含SEQ ID NO:5336之輕鏈;或(j)包含SEQ ID NO:5337之重鏈及包含SEQ ID NO:5338之輕鏈;或(k)包含SEQ ID NO:5339之重鏈及包含SEQ ID NO:5340之輕鏈;或(l)包含SEQ ID NO:5341之重鏈及包含SEQ ID NO:5342之輕鏈;或(m)包含SEQ ID NO:5343之重鏈及包含SEQ ID NO:5344之輕鏈;或(n)包含SEQ ID NO:5345
之重鏈及包含SEQ ID NO:5346之輕鏈;或(o)包含SEQ ID NO:5347之重鏈及包含SEQ ID NO:5348之輕鏈;(p)包含SEQ ID NO:5349之重鏈及包含SEQ ID NO:5350之輕鏈;或(q)包含SEQ ID NO:5351之重鏈及包含SEQ ID NO:5352之輕鏈;或(r)包含SEQ ID NO:5353之重鏈及包含SEQ ID NO:5354之輕鏈;或(s)包含SEQ ID NO:5355之重鏈及包含SEQ ID NO:5356之輕鏈;或(t)包含SEQ ID NO:5357之重鏈及包含SEQ ID NO:5358之輕鏈;或(u)包含SEQ ID NO:5359之重鏈及包含SEQ ID NO:5360之輕鏈;或(v)包含SEQ ID NO:5361之重鏈及包含SEQ ID NO:5362之輕鏈;或(w)包含SEQ ID NO:5363之重鏈及包含SEQ ID NO:5364之輕鏈;或(x)包含SEQ ID NO:5365之重鏈及包含SEQ ID NO:5366之輕鏈。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋抗體或其抗原結合片段,其中抗體或其片段包含胺基酸序列與奇數編號SEQ ID NO 661-1320、2751-4180及4749-5316中所闡述之重鏈可變區一致的重鏈可變區,及胺基酸序列與偶數編號SEQ ID NO 661-1320、2751-4180及4749-5316中所闡述之輕鏈可變區一致的輕鏈可變區。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋此章節之前段落中所描述之特異性結合至SARS-CoV棘蛋白的抗體或其抗原結合片段。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋此章節之前段落中所描述之特異性結合至SARS-CoV-2棘蛋白的抗體或其抗原結合片段。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋此章節之前段落中所描述之與SARS-CoV棘蛋白及SARS-CoV-2棘蛋白具有交叉反應性的抗體或其抗原結合片段。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋此章節之前段落
中所描述之為中和抗體的抗體或其抗原結合片段。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋此章節之前段落中所描述之為清除性抗體的抗體或其抗原結合片段。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段,其結合包含SARS-CoV-2棘蛋白之以下殘基中之一或多者的抗原決定基:Y351、Y449、N450、L452、L455、F456、T470、I472、N481、G482、V483、E484、G485、F486、Y489、F490、L492、Q493、S494,其中胺基酸殘基位置對應於SEQ ID NO:5317。在特定實施例中,該抗原決定基包含所列殘基中之兩者或更多者、所列殘基中之三者或更多者,或所列殘基中之五者或更多者。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段,其結合包含SARS-CoV-2棘蛋白之以下殘基中之一或多者的抗原決定基:R403、D405、R408、Q409、T415、G416、K417、D420、Y421、Y453、L455、F456、R457、K458、S459、N460、Y473、Q474、A475、G476、F486、N487、Y489、Q493、S494、Y495、G496、Q498、T500、N501、G502、Y505,其中胺基酸殘基位置對應於SEQ ID NO:5317。在特定實施例中,該抗原決定基包含所列殘基中之兩者或更多者、所列殘基中之三者或更多者,或所列殘基中之五者或更多者。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋此章節之前段落中所描述之結合SARS-CoV-2棘蛋白的抗體或其抗原結合片段,其中抗體結合包含SARS-CoV-2棘蛋白之以下殘基中之一或多者的抗原決定基:
R403、T415、G416、K417、D420、Y421、L455、F456、R457、K458、S459、N460、Y473、Q474、A475、G476、S477、F486、N487、Y489、N501、G502、Y505,其中胺基酸殘基位置對應於SEQ ID NO:5317。在特定實施例中,抗原決定基包含所列殘基中之兩者或更多者、所列殘基中之三者或更多者或所列殘基中之五者或更多者。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋此章節之前段落中所描述之具有IgG1同型的抗體或其抗原結合片段。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段,其包含Fc區,Fc區包含結合至Fc區之N-醣苷鍵聯糖鏈,其中糖鏈不含岩藻醣。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋此章節之前段落中所描述之包含至少一個胺基酸取代的抗體或其抗原結合片段。在特定實施例中,至少一個胺基酸取代為保守性取代。在特定實施例中,至少一個胺基酸取代為將胺基酸取代為非基因編碼胺基酸或合成胺基酸。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段,其結合至免疫調節劑、細胞介素、細胞毒性劑、化學治療劑、診斷劑、抗病毒劑、抗微生物劑或藥物。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋抗體結合物,其包含此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段,該抗體或其抗原結合片段結合至免疫調節劑、細胞介素、細胞毒性劑、化學治療劑、診斷劑、抗病毒劑、抗微生物劑或藥物。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋醫藥組合物,其包含此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段或包含該抗體或其
抗原結合片段之抗體結合物,及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在特定實施例中,醫藥組合物包含至少一種結合SARS-CoV-2棘蛋白之另外抗體。在特定實施例中,醫藥組合物包含組胺酸、氯化鈉、蔗糖及聚山梨醇酯80。在特定實施例中,醫藥組合物具有約6.0之pH。在特定實施例中,醫藥組合物包含5mM組胺酸、50mM NaCl、6%蔗糖及0.05%聚山梨醇酯80且具有約6.0之pH。
在特定實施例中,醫藥組合物中此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段的濃度為約35mg/mL至約125mg/mL。在特定實施例中,醫藥組合物中抗體或其抗原結合片段之濃度為約35mg/mL或約125mg/mL。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋經分離核酸,其編碼胺基酸序列與奇數編號SEQ ID NO 661-1320、2751-4180及4749-5316中所闡述之重鏈可變區一致的重鏈可變區。在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋經分離核酸,其編碼胺基酸序列與偶數編號SEQ ID NO 661-1320、2751-4180及4749-5316中所闡述之輕鏈可變區一致的輕鏈可變區。在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋經分離核酸,其編碼胺基酸序列與奇數編號SEQ ID NO 5319-5366中所闡述之重鏈一致的重鏈。在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋經分離核酸,其編碼胺基酸序列與偶數編號SEQ ID NO 5319-5366中所闡述之輕鏈一致的輕鏈。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋包含以下中之至少一者的載體:(a)編碼胺基酸序列與奇數編號SEQ ID NO 661-1320、2751-4180及4749-5316中所闡述之重鏈可變區一致的重鏈可變區的經分離核酸;及(b)編碼胺基酸序列與偶數編號SEQ ID NO 661-1320、2751-
4180及4749-5316中所闡述之輕鏈可變區一致的輕鏈可變區的經分離核酸。在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋包含以下中之至少一者的載體:(a)編碼胺基酸序列與奇數編號SEQ ID NO 5319-5366中所闡述之重鏈一致的重鏈的經分離核酸;及(b)編碼胺基酸序列與偶數編號SEQ ID NO 5319-5366中所闡述之輕鏈一致的輕鏈的經分離核酸。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋包含以下中之至少一者的宿主細胞:(a)編碼胺基酸序列與奇數編號SEQ ID NO 661-1320、2751-4180及4749-5316中所闡述之重鏈可變區一致的重鏈可變區的經分離核酸;及(b)編碼胺基酸序列與偶數編號SEQ ID NO 661-1320、2751-4180及4749-5316中所闡述之輕鏈可變區一致的輕鏈可變區的經分離核酸。在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋包含以下中之至少一者的宿主細胞:(a)編碼胺基酸序列與奇數編號SEQ ID NO 5319-5366中所闡述之重鏈一致的重鏈的經分離核酸;及(b)編碼胺基酸序列與偶數編號SEQ ID NO 5319-5366中所闡述之輕鏈一致的輕鏈的經分離核酸。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋包含載體的宿主細胞,該載體包含以下中之至少一者:(a)編碼胺基酸序列與奇數編號SEQ ID NO 661-1320、2751-4180及4749-5316中所闡述之重鏈可變區一致的重鏈可變區的經分離核酸;及(b)編碼胺基酸序列與偶數編號SEQ ID NO 661-1320、2751-4180及4749-5316中所闡述之輕鏈可變區一致的輕鏈可變區的經分離核酸。在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋包含載體的宿主細胞,該載體包含以下中之至少一者:(a)編碼胺基酸序列與奇數編號SEQ ID NO 5319-5366中所闡述之重鏈一致的重鏈的經分離核酸;及(b)編碼胺基酸序列與偶數編號SEQ ID NO 5319-5366中所闡述之輕鏈一
致的輕鏈的經分離核酸。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋用於產生此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段的方法,該方法包含(a)在使得抗體或其抗原結合片段經表現之條件下培養之前段落中所描述之宿主細胞;及(b)回收所表現之抗體或其抗原結合片段。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋適用於診斷或治療SARS-Co-V或SARS-Co-V-2關聯疾病之製品,其包含容器,該容器包含此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段,或包含該抗體或其抗原結合片段之抗體結合物,或包含該抗體或其抗原結合片段之醫藥組合物,及使用該等物質治療或診斷SARS-Co-V或SARS-Co-V-2關聯疾病之指導材料。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋鑑別經SARS-Co-V或SARS-CoV-2感染之細胞的方法,其包含:(a)使細胞與此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段接觸,該抗體或其抗原結合片段結合至可偵測劑;及(b)偵測抗體或其抗原結合片段與細胞之特異性結合。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋診斷患者之SARS-Co-V或SARS-CoV-2感染的方法,其包含:(a)使獲自患者之樣品與此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段接觸,該抗體或其抗原結合片段結合至可偵測劑;及(b)偵測抗體或其抗原結合片段與樣品中存在的SARS-Co-V或SARS-CoV-2抗原之特異性結合。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋治療或預防SARS-Co-V或SARS-Co-V-2關聯疾病之方法,其包含向患者投與治療有
效量之此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段,或包含該抗體或其抗原結合片段之抗體結合物,或包含該抗體或其抗原結合片段之醫藥組合物。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋預防或治療COVID-19之方法,其包含:(a)使獲自患者之樣品與此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段接觸,該抗體或其抗原結合片段結合至可偵測劑;(b)偵測抗體或其抗原結合片段與樣品中存在的SARS-CoV-2抗原之特異性結合;及(c)向患者投與治療有效量之此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段,或包含該抗體或其抗原結合片段之醫藥組合物。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋此章節中所描述之預防及治療方法,其中抗體或其抗原結合片段係或可以約700mg至約7000mg向患者靜脈內或皮下投與。在特定實施例中,抗體以約700mg向患者靜脈內或皮下投與。在一些實施例中,在此章節中所描述之預防及治療方法中,抗體或其抗原結合片段係或可以約35mg至約700mg向患者靜脈內或皮下投與。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋此章節中所描述之預防及治療方法,其中該方法進一步包含向患者投與結合SARS-CoV-2 S蛋白之另一抗體或其抗原結合片段。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋此章節中所描述之預防及治療方法,其中患者患有輕度至中度COVID-19。在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋此章節中所描述之預防及治療方法,其中患者具有感染COVID-19之風險。在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋此章節中所描述之預防及治療方法,其中患者具有進展為重度COVID-19或
住院之高風險。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段或包含該抗體或其抗原結合片段之醫藥組合物,其用於診斷、治療診斷、治療及/或預防SARS-CoV或SARS-CoV-2相關疾病或症狀。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段或包含該抗體或其抗原結合片段之醫藥組合物,其用於製造用於診斷、治療診斷、治療及/或預防SARS-CoV或SARS-CoV-2相關疾病或症狀的藥劑。
在特定實施例中,本文所揭示之發明涵蓋測試抗冠狀病毒疫苗之方法,其包含(a)使抗冠狀病毒疫苗之樣品與此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段接觸,該抗體或其抗原結合片段結合至可偵測劑;及(b)偵測抗體或其抗原結合片段與樣品中存在的抗冠狀病毒疫苗之特異性結合;其中抗冠狀病毒疫苗包含冠狀病毒次單元或其片段。
抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)
本發明係關於抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)及其在診斷、治療診斷、治療及/或預防SARS-CoV及SARS-CoV-2感染及相關症狀(亦即,SARS及COVID-19冠狀病毒病)中之用途。如本文所用,術語「抗冠狀病毒抗體」描述特異性識別SARS-COV及/或SARS-CoV-2棘蛋白上存在的一或多種抗原、結合至該等抗原或以其他方式與該等抗原締合的抗體(亦即,涵蓋對一種或另一種蛋白具特異性或具交叉反應性之抗體)。本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可單獨或結合廣泛多種其他化合物或生物反應調節劑使用。在其他所選實施例中,
兩種或更多種各別抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可組合使用以提供增強之治療效果,或可用於製造多特異性構築體。因此,亦提供包含兩種、三種或更多種各別抗冠狀病毒抗體之組合物。本文中之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)在本質上為重組的。
本文提供特異性結合至SARS-CoV-2抗原、SARS-CoV-2病毒顆粒或經SARS-CoV-2感染之細胞的抗體或其抗原結合片段(「抗SARS-CoV-2抗體或抗原結合片段」)。在一些實施例中,抗SARS-CoV-2抗體或抗原結合片段特異性結合SARS-CoV-2之棘(S)蛋白。除非另外指明,否則如本文所用之術語「結合」意欲意謂一蛋白質或分子與另一蛋白質或分子形成化學鍵或吸引相互作用的能力,如藉由此項技術中已知之常見方法所確定,其引起兩個蛋白質或分子接近。
最近已描述SARS-CoV-2 S蛋白之低溫電子顯微術結構,且展示SARS-CoV-2 S蛋白為三聚第I類融合蛋白,其以介穩定融合前構形存在,且經歷實質性結構重排以將病毒膜與宿主細胞膜融合(Wrapp等人,Science 367,1260-1263,2020)。此過程在以下時觸發:SARS-CoV-2 S蛋白之S1次單元的受體結合域(RBD)結合至宿主細胞受體血管收縮素轉化酶2(ACE2);且受體結合使融合前三聚體不穩定,引起S1次單元脫落及S2次單元轉變為穩定融合後構形(Wrapp等人,Science 367,1260-1263,2020)。
SARS-CoV-2棘(S)蛋白之胺基酸序列之前已描述於例如GenBank寄存編號:VP_009724390.1中,提供如以下所示之例示性序列:
受體結合域(RBD)包含SARS-CoV-2 S蛋白之胺基酸329至520,例如SEQ ID NO:5317之胺基酸329至520,或包含一或多個突變之變異體;N末端域(NTD)包含SARS-CoV-2 S蛋白之胺基酸16-328,例如SEQ ID NO:5317之胺基酸16-328,或包含一或多個突變之變異體;S2域包含SARS-CoV-2 S蛋白之胺基酸686-1213,例如SEQ ID NO:5317之胺基酸686-1213,或包含一或多個突變之變異體(參見Wrapp等人,Science 367,1260-1263,2020)。
SARS-CoV棘蛋白之胺基酸序列之前亦已描述,例如UniProt ID:P59594,如以下所示:
在一些實施例中,本文提供如本文所描述之內部名稱為258至577及589至1587的抗SARS-CoV-2抗體。在一些實施例中,本文提供包含抗體258至577及589至1587中之任一者的VH及/或VL之抗SARS-CoV-2抗體或抗原結合片段。在一些實施例中,本文提供抗SARS-CoV-2抗體或抗原結合片段,其包含與抗體258至577及589至1587中之任一者的VH域具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少
99%或100%一致性的VH域,或與抗體258至577及589至1587中之任一者的VL域具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%或100%一致性的VL域。在一些實施例中,本文提供抗SARS-CoV-2抗體或抗原結合片段,其包含與抗體258至577及589至1587中之任一者的VH域具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%或100%一致性的VH域,及與抗體258至577及589至1587中之任一者的VL域具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%或100%一致性的VL域,較佳其中此等同源VH及VL域對應於同一抗體之VH及VL域。
在一些實施例中,本文提供抗SARS-CoV-2抗體或抗原結合片段,其包括包含與抗體258至577及589至1587中之任一者的VH域中所包含之三個CDR相同的三個CDR的VH域,及/或包括包含與抗體258至577及589至1587中之任一者的VL域相同的三個CDR的VL域,其中CDR由Kabat、Chothia或MacCallum編號定義。
在一些實施例中,本文所提供之抗SARS-CoV-2抗體或抗原結合片段為中和抗體。在特定實施例中,中和抗SARS-CoV-2抗體或抗原結合片段包含:(1)如SEQ ID NO:729所闡述之重鏈可變區(VH)中的三個CDR及如SEQ ID NO:730所闡述之輕鏈可變區(VL)中的三個CDR;(2)如SEQ ID NO:763所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:764所闡述之VL中的三個CDR;(3)如SEQ ID NO:873所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:874所闡述之VL中的三個CDR;(4)如SEQ ID NO:891所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:892所闡述之VL中的三個CDR;(5)如SEQ ID NO:921所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:
922所闡述之VL中的三個CDR;(6)如SEQ ID NO:961所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:962所闡述之VL中的三個CDR;(7)如SEQ ID NO:973所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:974所闡述之VL中的三個CDR;(8)如SEQ ID NO:979所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:980所闡述之VL中的三個CDR;(9)如SEQ ID NO:983所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:984所闡述之VL中的三個CDR;(10)如SEQ ID NO:1029所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1030所闡述之VL中的三個CDR;(11)如SEQ ID NO:1035所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1036所闡述之VL中的三個CDR;(12)如SEQ ID NO:1039所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1040所闡述之VL中的三個CDR;(13)如SEQ ID NO:1069所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1070所闡述之VL中的三個CDR;(14)如SEQ ID NO:1103所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1104所闡述之VL中的三個CDR;(15)如SEQ ID NO:1107所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1108所闡述之VL中的三個CDR;(16)如SEQ ID NO:1111所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1112所闡述之VL中的三個CDR;(17)如SEQ ID NO:1121所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1122所闡述之VL中的三個CDR;(18)如SEQ ID NO:1133所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1134所闡述之VL中的三個CDR;(19)如SEQ ID NO:1157所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1158所闡述之VL中的三個CDR;(20)如SEQ ID NO:1225所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1226所闡述之VL中的三個CDR;(21)如SEQ ID NO:1243所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1244所闡述之VL中的三個CDR;(22)
如SEQ ID NO:1251所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1252所闡述之VL中的三個CDR;(23)如SEQ ID NO:1255所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1256所闡述之VL中的三個CDR;或(24)如SEQ ID NO:1269所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1270所闡述之VL中的三個CDR;其中CDR由Kabat、Chothia或MacCallum編號定義。
在其他實施例中,中和抗SARS-CoV-2抗體或抗原結合片段包含:(1)如SEQ ID NO:729所闡述之VH及如SEQ ID NO:730所闡述之VL;(2)如SEQ ID NO:763所闡述之VH及如SEQ ID NO:764所闡述之VL;(3)如SEQ ID NO:873所闡述之VH及如SEQ ID NO:874所闡述之VL;(4)如SEQ ID NO:891所闡述之VH及如SEQ ID NO:892所闡述之VL;(5)如SEQ ID NO:921所闡述之VH及如SEQ ID NO:922所闡述之VL;(6)如SEQ ID NO:961所闡述之VH及如SEQ ID NO:962所闡述之VL;(7)如SEQ ID NO:973所闡述之VH及如SEQ ID NO:974所闡述之VL;(8)如SEQ ID NO:979所闡述之VH及如SEQ ID NO:980所闡述之VL;(9)如SEQ ID NO:983所闡述之VH及如SEQ ID NO:984所闡述之VL;(10)如SEQ ID NO:1029所闡述之VH及如SEQ ID NO:1030所闡述之VL;(11)如SEQ ID NO:1035所闡述之VH及如SEQ ID NO:1036所闡述之VL;(12)如SEQ ID NO:1039所闡述之VH及如SEQ ID NO:1040所闡述之VL;(13)如SEQ ID NO:1069所闡述之VH及如SEQ ID NO:1070所闡述之VL;(14)如SEQ ID NO:1103所闡述之VH及如SEQ ID NO:1104所闡述之VL;(15)如SEQ ID NO:1107所闡述之VH及如SEQ ID NO:1108所闡述之VL;(16)如SEQ ID NO:1111所闡述之VH及如SEQ ID NO:1112所闡述之VL;(17)如SEQ ID NO:1121所闡述之VH及如SEQ ID NO:1122
所闡述之VL;(18)如SEQ ID NO:1133所闡述之VH及如SEQ ID NO:1134所闡述之VL;(19)如SEQ ID NO:1157所闡述之VH及如SEQ ID NO:1158所闡述之VL;(20)如SEQ ID NO:1225所闡述之VH及如SEQ ID NO:1226所闡述之VL;(21)如SEQ ID NO:1243所闡述之VH及如SEQ ID NO:1244所闡述之VL;(22)如SEQ ID NO:1251所闡述之VH及如SEQ ID NO:1252所闡述之VL;(23)如SEQ ID NO:1255所闡述之VH及如SEQ ID NO:1256所闡述之VL;或(24)如SEQ ID NO:1269所闡述之VH及如SEQ ID NO:1270所闡述之VL。
在一些實施例中,本文所提供之抗SARS-CoV-2抗體或抗原結合片段為阻斷SARS-CoV-2與ACE2結合之抗體,亦即ACE2阻斷劑。在特定實施例中,ACE2阻斷性抗SARS-CoV-2抗體或抗原結合片段包含:(i)如SEQ ID NO:729所闡述之重鏈可變區(VH)中的三個CDR及如SEQ ID NO:730所闡述之輕鏈可變區(VL)中的三個CDR;(ii)如SEQ ID NO:891所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:892所闡述之VL中的三個CDR;(ii)如SEQ ID NO:961所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:962所闡述之VL中的三個CDR;(iv)如SEQ ID NO:979所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:980所闡述之VL中的三個CDR;(v)如SEQ ID NO:1039所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1040所闡述之VL中的三個CDR;(vi)如SEQ ID NO:1103所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1104所闡述之VL中的三個CDR;(vii)如SEQ ID NO:1107所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1108所闡述之VL中的三個CDR;(viii)如SEQ ID NO:1111所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1112所闡述之VL中的三個CDR;(ix)如SEQ ID NO:1121所闡述之
VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1122所闡述之VL中的三個CDR;(x)如SEQ ID NO:1133所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1134所闡述之VL中的三個CDR;(xi)如SEQ ID NO:1157所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1158所闡述之VL中的三個CDR;(xii)如SEQ ID NO:1143所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1144所闡述之VL中的三個CDR;(xiii)如SEQ ID NO:1251所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1252所闡述之VL中的三個CDR;或(xiv)如SEQ ID NO:1255所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1256所闡述之VL中的三個CDR;其中CDR由Kabat、Chothia或MacCallum編號定義。
在其他實施例中,ACE2阻斷性抗SARS-CoV-2抗體或抗原結合片段包含:(i)如SEQ ID NO:729所闡述之VH及如SEQ ID NO:730所闡述之VL;(ii)如SEQ ID NO:891所闡述之VH及如SEQ ID NO:892所闡述之VL;(iii)如SEQ ID NO:961所闡述之VH及如SEQ ID NO:962所闡述之VL;(iv)如SEQ ID NO:979所闡述之VH及如SEQ ID NO:980所闡述之VL;(v)如SEQ ID NO:1039所闡述之VH及如SEQ ID NO:1040所闡述之VL;(vi)如SEQ ID NO:1103所闡述之VH及如SEQ ID NO:1104所闡述之VL;(vii)如SEQ ID NO:1107所闡述之VH及如SEQ ID NO:1108所闡述之VL;(viii)如SEQ ID NO:1111所闡述之VH及如SEQ ID NO:1112所闡述之VL;(ix)如SEQ ID NO:1121所闡述之VH及如SEQ ID NO:1122所闡述之VL;(x)如SEQ ID NO:1133所闡述之VH及如SEQ ID NO:1134所闡述之VL;(xi)如SEQ ID NO:1157所闡述之VH及如SEQ ID NO:1158所闡述之VL;(xii)如SEQ ID NO:1143所闡述之VH及如SEQ ID NO:1144所闡述之VL;(xiii)如SEQ ID NO:1251所闡述之VH及如SEQ ID NO:1252
所闡述之VL;或(xiv)如SEQ ID NO:1255所闡述之VH及如SEQ ID NO:1256所闡述之VL。
前述段落中所描述之抗體的胺基酸序列提供於下:
292-VH(SEQ ID NO:729)
EVQLVESGGGLIQPGGSLRLSCAASGFTVSSNYMSWVRQAPGKGLEWVSVIYSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLQGGGGPWGQGTLVTVSS
292-VL(SEQ ID NO:730)
AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQDYNYPRTFGQGTKVEIK
309-VH(SEQ ID NO:763)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPYSGSYQSYFDYWGQGTLVTVSS
309-VL(SEQ ID NO:764)
EIVMTQSPGTISLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPLTFGGGTKVEIK
364-VH(SEQ ID NO:873)
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCTASGFTFGDYAMSWFRQAPGKGLEWVGFIRSKAYGGTTEYAASVKGRFTISRDDSKSIAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRFGIDYDYIWGSYRYTTLFDYWGQGTLVTVSS
364-VL(SEQ ID NO:874)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYSYTFGQGTKLEIK
373-VH(SEQ ID NO:891)
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGPDYYDFWSGYFYGMDVWGQGTTVTVSS
373-VL(SEQ ID NO:892)
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSLTFGGGTKVEIK
388-VH(SEQ ID NO:921)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFNSYAIHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGRGGYRSYFDYWGQGTLVTVSS
388-VL(SEQ ID NO:922)
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPNTFGQGTKLEIK
408-VH(SEQ ID NO:961)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGADTPHYSGYDFLSVGYYYYGMDVWGQGTTVTVSS
408-VL(SEQ ID NO:962)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSFQSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSAPFTFGPGTKVDIK
414-VH(SEQ ID NO:973)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDPPGRDFWSGYYFGAPDYYYYYGMDVWGQGTTVTVSS
414-VL(SEQ ID NO:974)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWFQQKPGKAPKSLIYAASSLQSGVPSKFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPYTFGQGTKLEIK
417-VH(SEQ ID NO:979)
QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSSYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYYSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARAPIMITFGGVTGHFDYWGQGTLVTVSS
417-VL(SEQ ID NO:980)
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPLTFGGGTKVEIK
419-VH(SEQ ID NO:983)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDWTQSSGYDYYYGLDVWGQGTTVTVSS
419-VL(SEQ ID NO:984)
SYELTQPPSVSVSPGQTARITCSGDALPKQYAYWYQQKPGQAPVVVIYKDSERPSGIPERFSGSSSGTTVTLTISGVQAEDEADYYCQSADSSGTYVVFGGGTKLTVL
442-VH(SEQ ID NO:1029)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSSAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPKGGSYSDAFDIWGQGTMVTVSS
442-VL(SEQ ID NO:1030)
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPQSFGPGTKVDIK
445-VH(SEQ ID NO:1035)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDPTEVGATSEYYYYGMDVWGQGTTVTVSS
445-VL(SEQ ID NO:1036)
SYELTQPPSVSVSPGQTARITCSGDALPKQYAYWYQQKPGQAPVLVIYKDSERPSGIPERFSGSSSGTTVTLTISGVQAEDEADYYCQSADSSGTYVVFGGGTKLTVL
447-VH(SEQ ID NO:1039)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNYMSWVRQAPGKGLEWVSVIYSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDKSSGSGPWGQGTLVTVSS
447-VL(SEQ ID NO:1040)
AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQDYNYPRTFGQGTKVEIK
462-VH(SEQ ID NO:1069)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGNNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDPTWFGELPSYYYYGMDVWGQGTTVTVSS
462-VL(SEQ ID NO:1070)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYPPITFGQGTRLEIK
479-VH(SEQ ID NO:1103)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSYISSSSSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLGARTPWDIVVVPAAMDYWGQGTLVTVSS
479-VL(SEQ ID NO:1104)
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGRSPNTFGQGTKLEIK
481-VH(SEQ ID NO:1107)
EVQLVESGGGLIQPGGSLRLSCAASGFTVSSNYMSWVRQAPGKGLEWVSVIYSGGSTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREVAGTYDYWGQGTLVTVSS
481-VL(SEQ ID NO:1108)
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPGGTFGPGTKVDIK
483-VH(SEQ ID NO:1111)
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARAPEEKSSEIGELVGWGWFDPWGQGTLVTVSS
483-VL(SEQ ID NO:1112)
SYELTQPPSVSVSPGQTASIICSGDKLGDKYACWYQQKPGQSPVLVIYQDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWDSSTVVFGGGTKLTVL
488-VH(SEQ ID NO:1121)
EVQLVESGGGLIQPGGSLRLSCAASGLTVSSNYMSWVRQAPGKGLEWVSVIYSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSPYGGNSWGQGTLVTVSS
488-VL(SEQ ID NO:1122)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYDNLPITFGQGTRLEIK
494-VH(SEQ ID NO:1133)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNYMSWVRQAPGKGLEWVSVIYSGGSTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDSGDQLLDYWGQGTLVTVSS
494-VL(SEQ ID NO:1134)
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLNSYPPFTFGPGTKVDIK
506-VH(SEQ ID NO:1157)
QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGVGVGWIRQPPGKALEWLALIYWDDDKRYSPSLKSRLTITKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCAHHSLSSIFDYWGQGTLVTVSS
506-VL(SEQ ID NO:1158)
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGDYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYEVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTVFGGGTKLTVL
540-VH(SEQ ID NO:1225)
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSWVRQAPGKGLEWVGHIKSKTDGGTTDYAAPVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTREPYYFDYWGQGTLVTVSS
540-VL(SEQ ID NO:1226)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYRYTFGQGTKLEIK
549-VH(SEQ ID NO:1243)
EVQLVESGGGLIQPGGSLRLSCAASGLTVSSNYMSWVRQAPGKGLEWVSVIYSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSPYGGNSWGQGTLVTVSS
549-VL(SEQ ID NO:1244)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQTIYNYLNWYQQKPGKAPKFLIYAASSFQNGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDFATYYCQQGYSTPLTFGGGTKVEIK
553-VH(SEQ ID NO:1251)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDRGYAATFGVFDYWGQGTLVTVSS
553-VL(SEQ ID NO:1252)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLISAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTAFTFGPGTKVDIK
555-VH(SEQ ID NO:1255)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGYYEARHYYYYYAMDVWGQGTAVTVSS
555-VL(SEQ ID NO:1256)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLSWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTITSLQPEDFATYYCQQSYSTPRTFGQGTKVEIK
562-VH(SEQ ID NO:1269)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARASSGGYQGPFDPWGQGTLVTVSS
562-VL(SEQ ID NO:1270)
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNT
ASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTLLYVFGTGTKVTVL
在一些實施例中,本文所提供之抗SARS-CoV-2抗體具有IgG1同型。在一些實施例中,本文所提供之抗SARS-CoV-2抗體具有IgG1m3同種異型。
在一些實施例中,本文提供包含包括SEQ ID NO:5319之
重鏈及包括SEQ ID NO:5320之輕鏈的抗體。在一些實施例中,本文提供包含包括SEQ ID NO:5321之重鏈及包括SEQ ID NO:5322之輕鏈的抗體。在一些實施例中,本文提供包含包括SEQ ID NO:5322之重鏈及包括SEQ ID NO:5323之輕鏈的抗體。在一些實施例中,本文提供包含包括SEQ ID NO:5327之重鏈及包括SEQ ID NO:5328之輕鏈的抗體。在一些實施例中,本文提供包含包括SEQ ID NO:5329之重鏈及包括SEQ ID NO:5330之輕鏈的抗體。在一些實施例中,本文提供包含包括SEQ ID NO:5331之重鏈及包括SEQ ID NO:5332之輕鏈的抗體。在一些實施例中,本文提供包含包括SEQ ID NO:5333之重鏈及包括SEQ ID NO:5334之輕鏈的抗體。在一些實施例中,本文提供包含包括SEQ ID NO:5337之重鏈及包括SEQ ID NO:5338之輕鏈的抗體。在一些實施例中,本文提供包含包括SEQ ID NO:5339之重鏈及包括SEQ ID NO:5340之輕鏈的抗體。在一些實施例中,本文提供包含包括SEQ ID NO:5341之重鏈及包括SEQ ID NO:5342之輕鏈的抗體。在一些實施例中,本文提供包含包括SEQ ID NO:5343之重鏈及包括SEQ ID NO:5344之輕鏈的抗體。在一些實施例中,本文提供包含包括SEQ ID NO:5345之重鏈及包括SEQ ID NO:5346之輕鏈的抗體。在一些實施例中,本文提供包含包括SEQ ID NO:5349之重鏈及包括SEQ ID NO:5350之輕鏈的抗體。在一些實施例中,本文提供包含包括SEQ ID NO:5353之重鏈及包括SEQ ID NO:5354之輕鏈的抗體。在一些實施例中,本文提供包含包括SEQ ID NO:5355之重鏈及包括SEQ ID NO:5356之輕鏈的抗體。在一些實施例中,本文提供包含包括SEQ ID NO:5357之重鏈及包括SEQ ID NO:5358之輕鏈的抗體。在一些實施例中,本文提供包含包括SEQ ID NO:5359之重鏈及包括SEQ ID NO:
5360之輕鏈的抗體。在一些實施例中,本文提供包含包括SEQ ID NO:5361之重鏈及包括SEQ ID NO:5362之輕鏈的抗體。在一些實施例中,本文提供包含包括SEQ ID NO:5365之重鏈及包括SEQ ID NO:5366之輕鏈的抗體。
之前段落中所描述之抗體的胺基酸序列提供於下:
292重鏈全長序列(SEQ ID NO:5319)
292輕鏈全長序列(SEQ ID NO:5320)
309重鏈全長序列(SEQ ID NO:5321)
309輕鏈全長序列(SEQ ID NO:5322)
364重鏈全長序列(SEQ ID NO:5323)
364輕鏈全長序列(SEQ ID NO:5324)
373重鏈全長序列(SEQ ID NO:5325)
373輕鏈全長序列(SEQ ID NO:5326)
388重鏈全長序列(SEQ ID NO:5327)
388輕鏈全長序列(SEQ ID NO:5328)
408重鏈全長序列(SEQ ID NO:5329)
408輕鏈全長序列(SEQ ID NO:5330)
414重鏈全長序列(SEQ ID NO:5331)
414輕鏈全長序列(SEQ ID NO:5332)
417重鏈全長序列(SEQ ID NO:5333)
417輕鏈全長序列(SEQ ID NO:5334)
419重鏈全長序列(SEQ ID NO:5335)
419輕鏈全長序列(SEQ ID NO:5336)
442重鏈全長序列(SEQ ID NO:5337)
442輕鏈全長序列(SEQ ID NO:5338)
445重鏈全長序列(SEQ ID NO:5339)
445輕鏈全長序列(SEQ ID NO:5340)
447重鏈全長序列(SEQ ID NO:5341)
447輕鏈全長序列(SEQ ID NO:5342)
462重鏈全長序列(SEQ ID NO:5343)
462輕鏈全長序列(SEQ ID NO:5344)
479重鏈全長序列(SEQ ID NO:5345)
479輕鏈全長序列(SEQ ID NO:5346)
481重鏈全長序列(SEQ ID NO:5347)
481輕鏈全長序列(SEQ ID NO:5348)
483重鏈全長序列(SEQ ID NO:5349)
483輕鏈全長序列(SEQ ID NO:5350)
488重鏈全長序列(SEQ ID NO:5351)
488輕鏈全長序列(SEQ ID NO:5352)
494重鏈全長序列(SEQ ID NO:5353)
494輕鏈全長序列(SEQ ID NO:5354)
506重鏈全長序列(SEQ ID NO:5355)
506輕鏈全長序列(SEQ ID NO:5356)
540重鏈全長序列(SEQ ID NO:5357)
540輕鏈全長序列(SEQ ID NO:5358)
549重鏈全長序列(SEQ ID NO:5359)
549輕鏈全長序列(SEQ ID NO:5360)
553重鏈全長序列(SEQ ID NO:5361)
553輕鏈全長序列(SEQ ID NO:5362)
555重鏈全長序列(SEQ ID NO:5363)
555輕鏈全長序列(SEQ ID NO:5364)
562重鏈全長序列(SEQ ID NO:5365)
562輕鏈全長序列(SEQ ID NO:5366)
具有ACT5突變之Fc區(SEQ ID NO:5367)
在特定實施例中,前述抗體包含包括SEQ ID NO:5363之重鏈及包括SEQ ID NO:5364之輕鏈。在一些實施例中,前述抗體包含包括SEQ ID NO:5335之重鏈及包括SEQ ID NO:5336之輕鏈。在一些實施例中,前述抗體包含包括SEQ ID NO:5347之重鏈及包括SEQ ID NO:5348之輕鏈。在一些實施例中,前述抗體包含包括SEQ ID NO:5351之重鏈及包括SEQ ID NO:5352之輕鏈。在一些實施例中,前述抗體包含包括SEQ ID NO:5325之重鏈及包括SEQ ID NO:5326之輕鏈。
本文亦提供結合SARS-CoV-2棘蛋白之抗體,其中抗體結合包含SARS-CoV-2棘蛋白之胺基酸434-444及459-495內之一或多個殘基的抗原決定基,其中胺基酸殘基位置對應於SEQ ID NO:5317。在一些實施例中,本文提供結合SARS-CoV-2棘蛋白之抗體,其中抗體結合包含SARS-CoV-2棘蛋白之胺基酸434-444及459-495內之兩個、三個、四個、五個或更多個殘基的抗原決定基,其中胺基酸殘基位置對應於SEQ ID NO:5317。在一些實施例中,藉由HDX-MS(氫-氘交換質譜)確定抗原決定基。
本文亦提供結合SARS-CoV-2棘蛋白之抗體,其中抗體結合包含SARS-CoV-2棘蛋白之以下殘基中之一或多者的抗原決定基:Y351、Y449、N450、L452、L455、F456、T470、I472、N481、G482、V483、E484、G485、F486、Y489、F490、L492、Q493、S494,其中胺基酸殘基位置對應於SEQ ID NO:5317。在一些實施例中,抗原決定基包含所列殘基中之兩者或更多者(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19個)。在一些實施例中,抗原決定基包含所列殘基中之三者或更多者。在一些實施例中,抗原決定基包含所列殘基中之四者或更多者。在一些實施例中,抗原決定基包含所列殘基中之五者或更多者。在一些實施例中,藉由X射線結晶學確定抗原決定基。
本文亦提供結合SARS-CoV-2棘蛋白之抗體,其中抗體結合包含SARS-CoV-2棘蛋白之以下殘基中之一或多者的抗原決定基:R403、D405、R408、Q409、T415、G416、K417、D420、Y421、Y453、L455、F456、R457、K458、S459、N460、Y473、Q474、A475、G476、F486、N487、Y489、Q493、S494、Y495、G496、Q498、T500、N501、G502、Y505,其中胺基酸殘基位置對應於SEQ ID NO:5317。在一些實施例中,抗原決定基包含所列殘基中之兩者或更多者(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32個)。在一些實施例中,抗原決定基包含所列殘基中之三者或更多者。在一些實施例中,抗原決定基包含所列殘基中之四者或更多者。在一些實施例中,抗原決定基包含所列殘基中之五者或更多者。在一些實施例中,藉
由X射線結晶學確定抗原決定基。
本文亦提供結合SARS-CoV-2棘蛋白之抗體,其中抗體結合包含SARS-CoV-2棘蛋白之以下殘基中之一或多者的抗原決定基:R403、T415、G416、K417、D420、Y421、L455、F456、R457、K458、S459、N460、Y473、Q474、A475、G476、S477、F486、N487、Y489、N501、G502、Y505,其中胺基酸殘基位置對應於SEQ ID NO:5317。在一些實施例中,抗原決定基包含所列殘基中之兩者或更多者(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23個)。在一些實施例中,抗原決定基包含所列殘基中之三者或更多者。在一些實施例中,抗原決定基包含所列殘基中之四者或更多者。在一些實施例中,抗原決定基包含所列殘基中之五者或更多者。在一些實施例中,藉由X射線結晶學確定抗原決定基。
術語「抗原決定基」係指抗體所結合之抗原的胺基酸殘基。抗原決定基可為線性抗原決定基、構形抗原決定基或雜交抗原決定基。抗原決定基可根據不同實驗技術,亦稱作「抗原決定基定位技術」來確定。應理解,抗原決定基之確定可根據所使用之不同抗原決定基定位技術而變化,且亦可隨所使用之不同實驗條件而變化,例如歸因於由特定實驗條件誘導之抗原的構形變化或裂解。抗原決定基定位技術為此項技術中已知的(例如Rockberg及Nilvebrant,Epitope Mapping Protocols:Methods in Molecular Biology,Humana Press,第3版.2018),包括但不限於X射線結晶學、核磁共振(NMR)波譜學、電子顯微術、定點突變誘發、物種交換突變誘發、丙胺酸掃描突變誘發、氫-氘交換(HDX)及交叉阻斷分析。
在一些實施例中,本文提供包含兩種或三種抗SARS-CoV-
2抗體或其抗原結合片段之組合物(例如醫藥組合物),其中至少一種抗體或其抗原結合片段選自本文所描述之抗體或抗原結合片段。在一些實施例中,本文提供包含兩種或三種本文所描述之抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段的組合物(例如醫藥組合物)。在一些實施例中,本文提供包含選自抗體258至577及589至1587之兩種或三種SARS-CoV-2抗體的組合物(例如醫藥組合物)。在一些實施例中,本文提供包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體之組合物(例如醫藥組合物),其中抗體中之至少一者中和SARS-CoV-2。在一些實施例中,本文提供包含選自以下之兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體之組合物(例如醫藥組合物):抗體292、309、364、373、388、408、414、417、419、442、445、447、462、479、481、483、488、494、506、540、549、553、555及562。
在一些實施例中,本文提供包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體之組合物(例如醫藥組合物),其中至少一種抗體或其抗原結合片段阻斷SARS-CoV-2與ACE2結合。在一些實施例中,本文提供包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段之組合物(例如醫藥組合物),其中至少一種抗體或其抗原結合片段選自抗體292、373、408、417、447、479、481、483、488、494、506、549、553及555。
在一些實施例中,本文提供包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段之組合物(例如醫藥組合物),其中至少一種抗體或其抗原結合片段結合SARS-CoV-2 S蛋白之RBD。在一些實施例中,本文提供包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段之組合物(例如醫藥組合物),其中至少一種抗體或其抗原結合片段為選自292、447、481、488、494、506、549、553及555之抗體。在一些實施例中,
本文提供包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段之組合物(例如醫藥組合物),其中抗SARS-CoV-2抗體中之至少一者為555。在一些實施例中,本文提供包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段之組合物(例如醫藥組合物),其中抗SARS-CoV-2抗體中之至少一者包含包括SEQ ID NO:5363之重鏈及包括SEQ ID NO:5364之輕鏈。
在一些實施例中,本文提供包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段之組合物(例如醫藥組合物),其中至少一種抗體或其抗原結合片段結合SARS-CoV-2 S蛋白之N末端域(NTD)。在一些實施例中,本文提供包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段之組合物(例如醫藥組合物),其中至少一種抗體或其抗原結合片段為選自抗體417、419及479之抗體。
在一些實施例中,本文提供包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段之組合物(例如醫藥組合物),其中至少一種抗體或其抗原結合片段結合SARS-CoV-2 S蛋白之S2域/次單元。在一些實施例中,本文提供包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段之組合物(例如醫藥組合物),其中至少一種抗體或其抗原結合片段為選自抗體309、364、373、388、442、462、540及562之抗體。
在一些實施例中,本文提供包含結合SARS-CoV-2 S蛋白之不同抗原決定基的兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段的組合物(例如醫藥組合物)。在一些實施例中,本文提供組合物(例如醫藥組合物),其包含結合SARS-CoV-2 S蛋白之受體結合域(RBD)中之第一抗原決定基的第一抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段,及結合SARS-CoV-2 S蛋白之第二抗原決定基的第二抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合
片段,其中第二抗原決定基不同於第一抗原決定基。
可在組合物中使用之其他適合抗SARS-CoV-2抗體包括Shi,R.等人,A human neutralizing antibody targets the receptor binding site of SARS-CoV-2.Nature 2020,https://doi.org/10.1038/s41586-020-2381-y中所描述之抗體,例如CB6或CA1。根據作者,CA1及CB6抗體之序列已以寄存碼MT470194-MT470197保藏於GenBank中,其中MT470194及MT470195編碼CA1之輕鏈及重鏈;且MT470196及MT470197編碼CB6之輕鏈及重鏈。
在一些實施例中,本文提供包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段之組合物(例如醫藥組合物),其中抗SARS-CoV-2抗體中之至少一者為本文所描述之抗SARS-CoV-2抗體,且另一抗體為CA1或CB6。在一些實施例中,本文提供包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段之組合物(例如醫藥組合物),其中抗SARS-CoV-2抗體中之至少一者為555,且另一抗體為CB6。555亦稱為巴蘭尼單抗(bamlanivimab);且CB6亦稱為艾賽維單抗(etesevimab)。
在一些實施例中,本文提供包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段之組合物(例如醫藥組合物),其中至少一種抗體或其抗原結合片段結合SARS-CoV-2 S蛋白之RBD,且至少一種抗體或其抗原結合片段結合SARS-CoV-2 S蛋白之NTD或S2域。
在一些實施例中,本文提供包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段之組合物(例如醫藥組合物),該等抗體或其抗原結合片段均為ACE2阻斷性且結合至SARS-CoV-2 S蛋白之受體結合域(RBD)或N末端域(NTD)中的抗原決定基。在特定實施例中,至少一種抗
體或其抗原結合片段包含:(i)如SEQ ID NO:729所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:730所闡述之VL中的三個CDR;(ii)如SEQ ID NO:779所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:780所闡述之VL中的三個CDR;(iii)如SEQ ID NO:1039所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1040所闡述之VL中的三個CDR;(iv)如SEQ ID NO:1107所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1108所闡述之VL中的三個CDR;(v)如SEQ ID NO:1121所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1122所闡述之VL中的三個CDR;(vi)如SEQ ID NO:1133所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1134所闡述之VL中的三個CDR;(vii)如SEQ ID NO:1157所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1158所闡述之VL中的三個CDR;(viii)如SEQ ID NO:1243所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1244所闡述之VL中的三個CDR;(ix)如SEQ ID NO:1251所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1252所闡述之VL中的三個CDR;或(x)如SEQ ID NO:1255所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1256所闡述之VL中的三個CDR;其中CDR由Kabat、Chothia或MacCallum編號定義。
在其他實施例中,既具有ACE2阻斷性亦結合至SARS-CoV-2 S蛋白之受體結合域(RBD)或N末端域(NTD)中之抗原決定基的至少一種抗體或其抗原結合片段包含:(i)如SEQ ID NO:729所闡述之VH及如SEQ ID NO:730所闡述之VL;(ii)如SEQ ID NO:779所闡述之VH及如SEQ ID NO:780所闡述之VL;(iii)如SEQ ID NO:1039所闡述之VH及如SEQ ID NO:1040所闡述之VL;(iv)如SEQ ID NO:1107所闡述之VH及如SEQ ID NO:1108所闡述之VL;(v)如SEQ ID NO:1121所闡述之VH及如
SEQ ID NO:1122所闡述之VL;(vi)如SEQ ID NO:1133所闡述之VH及如SEQ ID NO:1134所闡述之VL;(vii)如SEQ ID NO:1157所闡述之VH及如SEQ ID NO:1158所闡述之VL;(viii)如SEQ ID NO:1243所闡述之VH及如SEQ ID NO:1244所闡述之VL;(ix)如SEQ ID NO:1251所闡述之VH及如SEQ ID NO:1252所闡述之VL;或(x)如SEQ ID NO:1255所闡述之VH及如SEQ ID NO:1256所闡述之VL。
在特定實施例中,抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)為中和抗體。在再其他實施例中,抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)為清除性抗體。此外,如同前述融合構築體,抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可與所選細胞毒性劑、聚合物、生物反應調節劑或其類似物結合、鍵聯或以其他方式締合,以提供具有各種(及視情況多種)作用機制的被動免疫療法。
已經SARS-CoV-2感染(且已自其恢復)之供體為發現、測試、開發及製造作為治療性處理、預防對策及診斷試劑的抗體以快速解決新出現及復發之病毒威脅的免疫細胞理想來源。此類抗體可在自供體抽取之血液樣品中發現,在抽血之前,供體已經SARS-CoV-2感染最少2週,例如最少7至8週。如此,使用最小侵襲性抽血,最早確診之患者,及甚至索引患者可為治療性、預防性及診斷性抗體的來源。可藉由監測經感染群體及鑑別識別若干病毒株之交叉反應性抗體來降低因抗原漂移引起之病毒逃脫的風險。然而,顯著縮短藥物發現過程,涵蓋自索引或早期患者發現、測試及製造治療性、預防性及診斷性抗體的快速反應為迅速預防新出現的病毒威脅變成對全球衛生及金融與政治穩定之威脅的關鍵。
熟習此項技術者應瞭解,抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-
CoV-2抗體)可以結合或非結合形式使用。亦即,抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可與醫藥學活性化合物、生物反應調節劑、診斷部分或生物相容性調節劑締合或結合(例如共價或非共價)。就此而言,應理解,此類結合物可包含肽、多肽、蛋白質、融合蛋白、核酸分子、小分子、模擬劑、合成藥物、無機分子、有機分子及放射性同位素。此外,至少部分視用於實現結合之方法而定,結合物可以各種莫耳比共價或非共價鍵聯至抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)。
如本文所用,術語「抗體」或「免疫球蛋白」可互換且在最廣泛意義上使用,且涵蓋完整分子及其免疫反應性片段兩者。此等術語涵蓋例如合成抗體、單株抗體、寡株(oligoclonal)或多株(polyclonal)抗體、多株(multiclonal)抗體、重組產生之抗體、胞內抗體、多特異性抗體、雙特異性抗體、單價抗體、多價抗體、人類抗體、人類化抗體、嵌合抗體、CDR移植抗體、靈長類化抗體、Fab片段、F(ab')片段、F(ab')2片段、F(ab)c片段、單鏈FvFc(scFvFc)、單鏈Fv(scFv)、Dab、奈米抗體、抗遺傳型(抗Id)抗體及其任何其他免疫反應性/抗原結合片段。
抗體分成可以生物化學方式區分之五種相異類別,且視其重鏈恆定域之胺基酸序列而定,可容易地指派給適當類別。出於歷史原因,完整抗體之主要類別稱為IgA、IgD、IgE、IgG及IgM。在人類中,視結構及某些生物化學特性而定,IgG及IgA類別可進一步分成公認子類別(同型),亦即IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。應瞭解,人類中IgG同型按其在血清中之豐度的次序命名,其中IgG1最豐富。
儘管所有五種類別之抗體(亦即IgA、IgD、IgE、IgG及IgM)及所有同型(亦即,IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)以及其
變化形式均在本發明之範疇內,但出於說明目的,僅較詳細地論述屬於IgG類別之較佳實施例。舉例而言,在一些實施例中,本文所描述之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)具有IgG1同型。然而,應理解,此類揭示僅示範例示性組合物及方法且不以任何方式限制。
就此而言,視同型而定,人類IgG免疫球蛋白包含兩條分子量大致23,000道爾頓之相同輕多肽鏈,及兩條分子量53,000至70,000之相同重鏈。對應於不同類別抗體之重鏈恆定域分別由對應小寫希臘字母α、δ、ε、γ及μ表示。來自任何脊椎動物物種之抗體的輕鏈可根據其恆定域之胺基酸序列指派給稱作卡帕(κ)及拉目達(λ)之兩種明顯相異類型之一。熟習此項技術者應瞭解,不同類別之免疫球蛋白的次單元結構及三維組態為人所熟知。
四條鏈由二硫鍵以「Y」組態接合,其中輕鏈支托重鏈,在「Y」口部起始且經可變區繼續至「Y」之雙端。各輕鏈由一個共價二硫鍵鍵聯至重鏈,而鉸鏈區中之兩個二硫鍵接合重鏈。各別重鏈及輕鏈亦具有規則隔開的鏈內二硫橋鍵,其數目可根據IgG之同型而變化。
各重鏈在一端具有可變區(VH),後接數個恆定區。各輕鏈在一端具有可變區(VL)且在其另一端具有恆定區;輕鏈之恆定區與重鏈之第一恆定區對齊,且輕鏈可變區與重鏈之可變區對齊。輕鏈部分可變區(VL)以及重鏈部分可變區(VH)決定抗原識別及特異性。相反,輕鏈恆定區(CL)及重鏈恆定區(CH 1、CH2或CH3)賦予且調控重要生物特性,諸如分泌、經胎盤遷移、循環半衰期、補體結合及其類似者。按照慣例,恆定區之區的編號隨其愈加遠離抗體之抗原結合位點或胺基末端而增加。因此,抗體之胺基或N末端構成可變區且羧基或C末端構成恆定區。因此,CH3
及CL區實際上分別包含重鏈及輕鏈之羧基末端。
在免疫球蛋白中,重鏈及輕鏈兩者之可變區的部分在序列中差異很大,且此等高變位點很大程度上界定特定抗體之結合及特異性。此等高變位點自身顯現在被稱為互補決定區(CDR)的三個區段中。可變區側接CDR之保守性較高的部分稱為構架區(FR)。更具體而言,在天然存在之單體IgG抗體中,存在於抗體各臂上之六個CDR為短的非連續胺基酸序列,其經特異性定位以在抗體活體內或活體外採取其三維組態時形成抗原結合位點。CDR涵蓋使用此項技術中已知且如下文所描述之任何基於序列或結構之方法或命名法系統鑑別的胺基酸殘基。
舉例而言,可使用Kabat等人所描述之命名法(1991,NIH出版物91-3242,國家技術資訊服務中心(National Technical Information Service),Springfield,Va.)定義CDR,具體而言,重鏈可變區中之殘基31-35(CDR-H1)、50-65(CDR-H2)及95-102(CDR-H3),及輕鏈可變區中之殘基24-34(CDR-L1)、50-56(CDR-L2)及89-97(CDR-L3)。
舉例而言,亦可使用Chothia等人所描述之命名法(J.Mol.Biol.196:901-917(1987);Nature 342,第877-883頁(1989))定義CDR,具體而言,重鏈可變區中之殘基26-32(CDR-H1)、50-58(CDR-H2)及95-102(CDR-H3),及輕鏈可變區中之殘基23-34(CDR-L1)、50-56(CDR-L2)及89-97(CDR-L3)。
舉例而言,亦可使用MacCallum等人所描述之命名法(J.Mol.Biol.262:732-745(1996)定義CDR,具體而言,重鏈可變區中之殘基30-35(CDR-H1)、47-58(CDR-H2)及93-101(CDR-H3),及輕鏈可變區中之殘基30-36(CDR-L1)、46-55(CDR-L2)及89-96(CDR-L3)。
CDR在抗體間變化顯著(且根據定義將不展現與Kabat共有序列之同源性)。構架殘基之最大比對常常需要在編號系統中插入間隔殘基以用於Fv區。另外,歸因於種間或對偶基因趨異,任何給定Kabat位點編號處之某些個別殘基的屬性可在抗體鏈之間變化。
對於本文所闡述之每一各別抗體重鏈及輕鏈序列,熟習此項技術者可容易地定義、鑑別推導及/或枚舉如Kabat等人、Chothia等人或MacCallum等人所定義之CDR。因此,本發明CDR及包含由所有此類命名法定義之CDR的抗體中之每一者明確包括於本發明範疇內。
構架區包含重鏈及輕鏈可變區之其餘部分,且因此包含長度在約100至120個胺基酸之間的非連續序列。舉例而言,使用Kabat等人之命名法,構架區1對應於可變區涵蓋胺基酸1-30之區;構架區2對應於可變區涵蓋胺基酸36-49之區;構架區3對應於可變區涵蓋胺基酸66-94之區,且構架區4對應於可變區自胺基酸103至可變區之端的區。類似地,使用Chothia等人之CDR定義(例如CDR-L1 23-34、CDR-L2 50-56、CDR-L3 89-97;CDR-H1 26-32、CDR-H2 50-58、CDR-H3 95-102)或McCallum等人之CDR定義,構架區邊界由如上文所描述之各別CDR末端分隔開。
構架區在胺基酸序列中展示較小分子間變化性,且很大程度上採取β褶板構形,且CDR形成連接β褶板結構且在一些情況下形成β褶板結構之一部分的環。因此,此等構架區用以形成支架,其藉由鏈間非共價相互作用提供六個CDR在正確方向上之定位。由經定位之CDR形成的抗原結合位點界定與免疫反應性抗原上之抗原決定基互補的表面。此互補表面促進抗體與免疫反應性抗原抗原決定基之非共價結合。
重鏈及輕鏈可變區之全部或部分可使用標準重組及表現技術重組或工程改造,以改良所得抗體之一或多種特性。亦即,可將來自第一抗體之重鏈或輕鏈可變區(或其任何部分)與來自第二抗體之重鏈或輕鏈可變區的任何所選部分混合且匹配。舉例而言,在一個實施例中,可將包含第一抗體之三個輕鏈CDR的整個輕鏈可變區與包含第二抗體之三個重鏈CDR的整個重鏈可變區配對。此外,在其他實施例中,可將衍生自各種抗體之個別重鏈及輕鏈CDR混合且匹配,以提供具有最佳化特徵之所要抗體。因此,例示性抗體可包含來自第一抗體之三個輕鏈CDR、衍生自第二抗體之兩個重鏈CDR及來自第三抗體之第三重鏈CDR。
思及前述結構考慮因素,熟習此項技術者應瞭解,本發明之抗體可包含數個功能實施例中之任一者。就此而言,相容性抗體可包含在個體中提供所要生理反應的任何免疫反應性抗體(如術語在本文中所定義)。儘管所揭示之抗體中之任一者可結合本發明教示使用,但本發明之某些實施例將包含嵌合、人類化或人類單株抗體或其免疫反應性片段。再其他實施例可例如包含同質或異質多聚構築體、Fc變異體及結合或醣基化改變抗體。此外,應理解,此類組態並非互斥且相容性個別抗體可包含本文所揭示之功能態樣中之一或多者。舉例而言,相容性抗體可包含具有人類化可變區之單鏈雙功能抗體(diabody),或具有改變醣基化模式以調節血清半衰期之Fc修飾的完全人類全長IgG3抗體。其他例示性實施例對於熟習此項技術者顯而易見,且可容易地辨別為在本發明之範疇內。
由原始庫產生之抗體(天然抑或合成的)可具有中等親和力(Ka為約106至107M-1),但如此項技術中所描述,亦可藉由構築二級庫且自其再選擇活體外模擬親和力成熟。舉例而言,可藉由使用易錯聚合酶活
體外隨機引入突變。
另外,可藉由例如使用PCR用攜載跨越所關注CDR之隨機序列的引子,在所選個別Fv純系中隨機突變一或多個CDR,且篩選較高親和力純系來進行親和力成熟。另一方法為將藉由噬菌體呈現選擇的VH或VL區與獲自未經免疫之供體的天然存在之可變區變異體的譜系重組合,且在若干輪鏈改組(reshuffling)中篩選較高親和力。此技術使得可產生解離常數Kd(koff/kon)為約10-9M或更小之抗體及抗體片段。
不管抗體之類型如何(例如嵌合、人類化等),熟習此項技術者應瞭解,亦可使用且免疫反應性或抗原結合片段。最廣義而言,抗體片段包含完整抗體(例如天然存在之免疫球蛋白)的至少一部分。更特定地,術語「片段」係指與完整(intact/complete)抗體或抗體鏈相比,包含較少胺基酸殘基之抗體或抗體鏈的一部分(part/portion)。如本文所用,術語「抗原結合片段」係指免疫球蛋白或抗體之多肽片段,其結合抗原或與完整抗體(亦即,衍生其之完整抗體)競爭抗原結合(亦即,特異性結合)。如本文所用,抗原結合片段包括抗體輕鏈(VL)、抗體重鏈(VH)、單鏈抗體(scFv)、F(ab')2片段、Fab片段、Fd片段、Fv片段、單區抗體片段、雙功能抗體、線性抗體、單鏈抗體分子及由抗體片段形成之多特異性抗體。
熟習此項技術者亦將瞭解,可經由化學或酶處理完整調節子(例如抗體或抗體鏈)或藉由重組手段獲得抗體片段。就此而言,儘管各種抗體片段根據完整抗體之消化定義,但熟習此項技術者應瞭解,可以化學方式抑或藉由使用重組DNA方法從頭合成此類片段。
舉例而言,木瓜蛋白酶消化抗體產生兩個相同抗原結合片段,稱作Fab片段,各自具有單一抗原結合位點;及殘餘Fc片段,其名稱
反映其容易結晶之能力。胃蛋白酶處理產生F(ab')2片段,其具有兩個抗原結合位點且仍能夠交聯抗原。Fab片段亦含有輕鏈之恆定區及重鏈之第一恆定區(CH1)。Fab'片段與Fab片段之不同之處在於,在下重鏈CH 1區之羧基末端處添加數個殘基,包括來自抗體鉸鏈區之一或多個半胱胺酸。Fab'-SH為本文中Fab'之名稱,其中恆定區之半胱胺酸殘基攜有至少一個自由硫醇基。F(ab')2抗體片段最初以Fab'片段對形式產生,片段之間具有鉸鏈半胱胺酸。亦已知抗體片段之其他化學偶合。
進一步舉例而言,Fv片段為含有完整抗原識別及結合位點之抗體片段。此區由緊密締合之一個重鏈可變區及一個輕鏈可變區的二聚體構成,締合在本質上可為共價的,例如在scFv中。正是在此組態中,各可變區之三個CDR相互作用以界定VH-VL二聚體表面上之抗原結合位點。六個CDR或其子集共同賦予抗體抗原結合特異性。然而,即使單一可變區(或僅包含對抗原具特異性之三個CDR的半個Fv)亦具有識別且結合抗原之能力,不過親和力通常比完整結合位點低。
在一些實施例中,抗冠狀病毒抗體片段(例如抗SARS-CoV-2抗體片段)例如為一種抗體片段,其包含Fc區,保留存在於完整抗體時通常與Fc區相關之生物功能中之至少一者,諸如FcRn結合、抗體半衰期調節、ADCC功能及補體結合。在一個實施例中,抗體片段為活體內半衰期實質上類似於完整抗體之單價抗體。舉例而言,此類抗體片段可包含與能夠賦予該片段活體內穩定性之Fc序列連接的抗原結合臂。
熟習此項技術者亦將瞭解,本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可為單價或多價(例如二價、三價等)。如本文所用,術語「價數」係指與抗體相關之潛在結合位點的數目。各目標結合
位點特異性結合一個目標分子或目標分子上的特定位置或基因座。當本發明之抗體包含多於一個目標結合位點(多價)時,各目標結合位點可特異性結合相同或不同分子(例如可結合至不同配位體或不同抗原,或相同抗原上之不同抗原決定基或位置)。在一些實施例中,本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)將為單價,因為分子之各結合位點將特異性結合至單一位置或抗原決定基。在其他實施例中,本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)將為多價,因為其包含多於一個結合位點且不同結合位點與多於單一位置或抗原決定基特異性締合。在此類情況下,多個抗原決定基可存在於呈現病毒抗原之病毒粒子(virion)或經感染細胞上,或單一抗原決定基可存在於一個分子上而第二不同抗原決定基可存在於另一分子或表面上。
如上文所提及,多價抗體可免疫特異性結合至所要目標分子之不同抗原決定基,或可免疫特異性結合至目標分子以及異源抗原決定基,諸如異源多肽或固體撐體材料。儘管本文所揭示之一些抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)僅結合兩種抗原(亦即為雙特異性抗體),但亦涵蓋具有其他特異性之抗體,諸如三特異性抗體。雙特異性抗體之實例包括但不限於一個臂針對SARS-CoV或SARS-CoV-2棘蛋白且另一臂針對任何其他抗原的抗體。用於製備雙特異性抗體之方法為此項技術中已知。全長雙特異性抗體之傳統產生基於兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對之共表現,其中兩條鏈具有不同特異性。亦已知其他較複雜相容性多特異性構築體及其製造方法。
在其他實施例中,具有所要結合特異性(抗體-抗原組合位點)之抗體可變區與免疫球蛋白恆定區序列融合。融合較佳係與免疫球蛋
白重鏈恆定區融合,該恆定區包含鉸鏈、CH2及/或CH3區之至少部分。在一個實例中,含有輕鏈結合必需之位點的第一重鏈恆定區(CH1)存在於融合體中之至少一者中。將編碼免疫球蛋白重鏈融合體及(若需要)免疫球蛋白輕鏈之DNA插入至獨立表現載體中,且共轉染至適合宿主生物體中。在用於構築之三個多肽鏈之不相等比率提供最佳產量之實施例中,此為調節三個多肽片段之相互比例提供很大靈活性。然而,當至少兩條多肽鏈以相等比率表現引起高產量時或當比率不具有特定意義時,有可能在一個表現載體中插入兩條或全部三條多肽鏈的編碼序列。
在此方法的一個實施例中,雙特異性抗體由一臂中具有第一結合特異性的雜交免疫球蛋白重鏈及另一臂中之雜交免疫球蛋白重鏈-輕鏈對(提供第二結合特異性)構成。發現此不對稱結構促進所要雙特異性化合物與非所需免疫球蛋白鏈組合的分離,因為雙特異性分子的僅一半存在免疫球蛋白輕鏈提供便捷分離方式。
根據此項技術中已知的另一方法,抗體分子對可經工程改造以使自重組細胞培養物回收之異二聚體的百分比達到最大。較佳界面包含抗體恆定區之CH3區的至少一部分。在此方法中,將來自第一抗體分子之界面的一或多個小胺基酸側鏈用較大側鏈(例如酪胺酸或色胺酸)置換。藉由用較小胺基酸側鏈(例如丙胺酸或蘇胺酸)置換大胺基酸側鏈,在第二抗體分子之界面上產生與大側鏈相同或相似大小的補償腔。此提供了使異二聚體產量增加超過其他非所需最終產物(諸如同二聚體)的機制。
雙特異性抗體亦包括交聯或異結合抗體。異結合抗體可使用任何方便的交聯方法製備。適合交聯劑及技術為此項技術中所熟知。
除本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗
體)之可變區或結合區的各種修飾、取代、添加或缺失之外,熟習此項技術者應瞭解,所選實施例亦可包含恆定區(亦即Fc區)之取代或修飾。更特定地,經考慮,本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可含有一或多種另外胺基酸殘基取代、突變及/或修飾,其引起具有包括但不限於以下之較佳特徵的化合物:藥物動力學改變、血清半衰期延長、結合親和力提高、免疫原性降低、產量增加、Fc配位體結合改變、ADCC或CDC活性增強或降低、醣基化及/或二硫鍵改變及結合特異性修改。
如本文所用,術語「Fc區」定義免疫球蛋白重鏈之C末端區,包括天然序列Fc區及變異Fc區。雖然免疫球蛋白重鏈之Fc區邊界可變化,但人類IgG重鏈Fc區通常定義為自位置Cys226處之胺基酸殘基或自Pro230延伸至其羧基末端。可移除Fc區之C末端離胺酸(殘基447,根據EU編號系統),例如在抗體之產生或純化期間,或藉由以重組方式工程改造編碼抗體之重鏈的核酸。因此,完整抗體之組合物可包含移除所有K447殘基之抗體群、未移除K447殘基之抗體群及具有帶有及不帶有K447殘基之抗體之混合物的抗體群。功能性Fc區具有天然序列Fc區之效應功能。例示性效應功能包括C1 q結合;CDC;Fc受體結合;ADCC;吞噬作用;下調細胞表面受體(例如B細胞受體;BCR)等。此類效應功能一般需要Fc區與結合區(例如抗體可變區)組合,且可使用例如本文定義中所揭示之各種分析進行評定。
如本文所用,術語「Fc受體」或FcR描述結合至抗體之Fc區的受體。在一些實施例中,FcR為天然人類FcR。在一些實施例中,FcR為結合IgG抗體之FcR(γ受體)且包括FcγRI、Fc.RII及FcγRIII子類別之受體,包括彼等受體之對偶基因變異體及交替剪接形式。Fcγll受體包
括FcγRIIA(活化性受體)及FcγRIIB(抑制性受體),其具有相似胺基酸序列,不同之處主要在於其細胞質區。
活化性受體Fey RIIA在其細胞質區中含有免疫受體基於酪胺酸之活化基序(ITAM)。抑制性受體FyRIIB在其細胞質區中含有免疫受體基於酪胺酸之抑制基序(ITIM)。量測與FcRn之結合的方法為此項技術中已知。
如本文所用,「補體依賴性細胞毒性」或CDC係指在補體存在下目標細胞之溶解。補體活化路徑藉由補體系統之第一組分(C1 q)結合至與同源抗原複合之分子,例如抗體而起始。為評定補體活化,可進行CDC分析。此外,抗體依賴性細胞介導之細胞毒性或ADCC係指細胞毒性之一種形式,其中結合至存在於某些細胞毒性細胞(例如自然殺手(NK)細胞、嗜中性白血球及巨噬細胞)上之Fc受體(FcR)上的分泌的Ig使得此等細胞毒性效應細胞能夠特異性結合至攜有抗原之目標細胞,且隨後用細胞毒素殺死目標細胞。特異性高親和力IgG抗體針對目標臂細胞毒性細胞且對於此類殺死而言絕對必需。目標細胞之溶解在細胞外,需要直接的細胞與細胞接觸且不涉及補體。
本文所揭示之FcR結合親和力或ADCC活性改變之變異抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)為與親本或未經修飾之抗體相比或與包含天然序列Fc區之調節子相比,FcR結合活性及/或ADCC活性增強或減弱之抗體。與親本或未經修飾抗體相比或與包含天然序列Fc區之調節子相比,顯示與FcR之結合增加的變異抗體以較好親和力結合至少一種FcR。與親本或未經修飾抗體相比或與包含天然序列Fc區之調節子相比,顯示與FcR之結合減少的變異抗體以較差親和力結合至少一種FcR。顯示
與FcR之結合減少的此類變異體可具有很少或不具有與FcR之明顯結合,例如藉由此項技術中熟知之技術所測定,例如與天然序列IgG Fc區相比,0%至20%的與FcR之結合。在一些實施例中,本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)具有增強之ADCC活性。
關於FcRn,本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)亦可涵蓋具有對恆定區之修飾的Fc變異體,該等修飾提供在哺乳動物,較佳人類中大於5天、大於10天、大於15天,較佳大於20天、大於25天、大於30天、大於35天、大於40天、大於45天、大於2個月、大於3個月、大於4個月或大於5個月之半衰期(例如血清半衰期)。本發明之抗體(或含Fc分子)在哺乳動物,較佳人類中之延長半衰期引起哺乳動物中抗體或抗體片段之較高血清效價,且因此降低抗體或抗體片段之投與頻率及/或降低待投與之抗體或抗體片段的濃度。活體內半衰期延長之抗體可藉由熟習此項技術者已知的技術產生。舉例而言,活體內半衰期延長之抗體可藉由修飾(例如取代、缺失或添加)鑑別為Fc區與FcRn受體之間相互作用中所涉及的胺基酸殘基而產生。可例如在表現人類FcRn之基因轉殖小鼠或經轉染人類細胞株中,或在投與具有變異Fc區之多肽的靈長類動物中分析人類FcRn高親和力結合多肽活體內與人類FcRn之結合至及血清半衰期。
在一些實施例中,本文所揭示之抗SARS-CoV-2抗體可涵蓋具有改良抗體在人類中之半衰期(例如血清半衰期)之修飾的Fc區。研究已展示,增強FcRn結合之某一Fc突變引起與類風濕性因子(RF)之結合增加,而一些Fc突變組合增強FcRn結合且延長抗體半衰期而不增加與RF之結合,例如N434A/Y436T/Q438R/S440E (ACT1)、
N434A/Y436V/Q438R/S440E (ACT2)、M428L/N434A/Y436T/Q438R/S440E (ACT3)、M428L/N434A/Y436V/Q438R/S440E (ACT4)、M428L/N434A/Q438R/S440E (ACT5)(Maeda等人,MABS 2017,9(5):844-853,根據EU索引編號進行位置編號)。在一些實施例中,本文所揭示之抗SARS-CoV-2抗體包含Fc區,其包含選自ACT1、ACT2、ACT3、ACT4或ACT5之任何突變集。在一些實施例中,本文所揭示之抗SARS-CoV-2抗體包含Fc區,其包含ACT5突變:M428L/N434A/Q438R/S440E(根據EU索引編號進行位置編號)。舉例而言,本文所揭示之抗SARS-CoV-2抗體可包含包括SEQ ID NO:5367之Fc區。
在再其他實施例中,本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)的醣基化模式或組成經修飾。更特定地,較佳實施例可包含一或多種經工程改造之醣型(glycoform),亦即,共價連接至包含Fc區之分子的改變醣基化模式或改變碳水化合物組成。經工程改造之糖型可能適用於各種目的,包括但不限於增強或降低效應功能,提高抗體對目標抗原之親和力或促進抗體產生。在需要降低之效應功能的情況下,應瞭解,抗體可經工程改造而以去醣基化形式表現。此類碳水化合物修飾可藉由例如改變抗體序列內一或多個醣基化位點而實現。亦即,可進行引起一或多個可變區構架醣基化位點消除之一或多個胺基酸取代,藉此消除該位點處之醣基化。相反,可藉由在一或多個另外醣基化位點中進行工程改造來將增強之效應功能或改良結合賦予含Fc分子。
另外或可替代地,可製得具有改變醣基化組成之Fc變異體,諸如具有減少量之岩藻醣基殘基的低岩藻醣基化抗體或具有增加之等
分GlcNAc結構的抗體。已證明此等及相似改變醣基化模式提高抗體之ADCC能力。可藉由熟習此項技術者已知的任何方法產生經工程改造之醣型,例如藉由使用經工程改造或變異表現株系,藉由與一或多種酶(例如N-乙醯葡萄糖胺基轉移酶III(GnTI1 1))共表現,藉由在各種生物體或來自各種生物體之細胞株中表現包含Fc區之分子或藉由在包含Fc區之分子已表現之後修飾碳水化合物。
在一些實施例中,本文所描述之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)具有降低之岩藻醣基化。在一些實施例中,本文所描述之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)包含Fc區,其包含結合至Fc區之N-醣苷鍵聯糖鏈,其中糖鏈不含岩藻醣。在一些實施例中,與包含包括岩藻醣之N-醣苷鍵聯糖鏈的相同抗體相比,本文所描述之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)具有提高之ADCC活性。
抗冠狀病毒抗體之特徵化
不管如何獲得或抗體調節子採取前述形式中哪一種(例如人類化、人類等),本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)展現一或多種期望特徵。因此,可針對此等期望特徵,包括例如穩健生長、高抗體產量及在下文更詳細論述的期望抗體特徵,選擇、選殖且進一步篩選產抗冠狀病毒抗體細胞(例如人類B細胞、融合瘤或酵母群落)。融合瘤可在同基因型動物中,在缺乏免疫系統之動物,例如裸鼠中活體內擴增,或在細胞培養物中活體外擴增。選擇、選殖及擴增融合瘤及/或群落(其各自產生離散抗體物種)之方法為一般熟習此項技術者所熟知。
舉例而言,抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之特徵可為其經由識別受體結合及/或進入宿主細胞所必需的病毒表面抗原
中和病毒粒子的能力。抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之特徵亦可為其經由補體依賴性細胞毒性(CDC)、抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)或抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)消除在表面處呈現病毒抗原之經感染細胞的能力。抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之特徵亦可為其經由抗體依賴性細胞介導之病毒抑制(ADCVI)直接影響病毒傳播的能力。抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之特徵亦可為其抗原決定基特異性或數種不同物理特徵,包括例如結合親和力、熔融溫度(Tm)及等電點。
在一些實施例中,本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)為中和抗體。如本文所用,術語「中和抗體」係指結合至病毒粒子或與病毒粒子相互作用且阻止病毒粒子與宿主細胞結合或締合及/或進入宿主細胞或充當出口抑制劑之抗體,該抗體在習知活體外中和分析可能似乎並非中和抗體,但只要抗體仍抑制病毒感染傳播即可。
中和分析之實例包括基於對培養細胞之病毒細胞病變效應(CPE)之抑制的習知中和分析。舉例而言,可藉由減少或阻斷經SARS-CoV或SARS-CoV-2感染之細胞中CPE的形成來測試中和。可將病毒及抗體在添加至細胞中之前預混合,接著量測對病毒進入之阻斷。血球凝集素抑制(HI)可活體外測試且可偵測對病毒結合至紅細胞之能力的阻斷。阻斷唾液酸受體結合位點之抗體將中和病毒與細胞結合,藉此阻斷感染。中和分析亦可偵測對病毒出口之阻斷,如在如TAMIFLU®之神經胺糖酸酶抑制劑的情況下。在一些實施例中,中和分析可為假中和分析,例如如以下實例中所描述。在一些實施例中,中和分析可為活病毒中和發現,例如如以下實例中所描述。
在其他實施例中,本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)為清除性抗體。如本文所用,術語「清除性抗體」係指與經感染細胞表面上或附近之SARS-CoV-2抗原結合或締合,且誘導、促進或引起細胞死亡、失能或消除(例如藉由補體依賴性細胞毒性(CDC)、抗體依賴性細胞毒性(ADCC)或抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP))的抗體。較佳清除性抗體將能夠移除、失能化、消除或殺死已確定細胞群中經感染細胞之至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、97%或99%。
本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之特徵亦可為其抗原決定基特異性。本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)將與所選目標所呈現之離散抗原決定基或決定子締合或結合。如本文所用,術語「抗原決定基」係指目標抗原能夠由特定抗體識別且特異性結合的部分。抗原決定基可由連續胺基酸及由蛋白質三級摺疊並列的非連續胺基酸兩者形成。由連續胺基酸形成之抗原決定基通常在蛋白質變性後保留,而由三級摺疊形成之抗原決定基通常在蛋白質變性後丟失。抗原決定基通常以獨特空間構形包括至少3個且通更常至少5至10個胺基酸。更具體而言,熟習此項技術者應瞭解,術語抗原決定基包括能夠特異性結合至免疫球蛋白或T細胞受體或以其他方式與分子相互作用之任何蛋白決定子。抗原決定基決定子一般由諸如胺基酸或碳水化合物或糖側鏈之分子之化學活性表面基團組成,且一般具有特定三維結構特徵,以及荷質比特徵。另外,抗原決定基可為線性或構形的。在線性抗原決定基中,蛋白質與相互作用分子(諸如抗體)之間的所有相互作用點沿著蛋白質之一級胺基酸序列線性存在。在構形抗原決定基中,相互作用點跨蛋白
質上彼此線性分隔開之胺基酸殘基存在。
一旦確定抗原上之所要抗原決定基,則有可能產生針對該抗原決定基之抗體,例如藉由使用此項技術中已知的技術用包含抗原決定基之肽進行免疫接種。可替代地,在發現過程期間,抗體之產生及特徵化可闡明關於期望抗原決定基之資訊。根據此資訊,隨後可競爭性篩選結合至相同抗原決定基之抗體。達成此之一方法為進行競爭研究,以發現彼此競爭性結合之抗體,亦即抗體競爭與抗原之結合。此項技術中已知用於根據抗體交叉競爭框併抗體之高通量方法。
如本文所用,術語「框併」係指基於抗體之抗原結合特徵對抗體進行分組之方法。分組在某種程度上為任意的,視觀測到的測試抗體之結合模式的差異程度而定。因此,儘管該技術為適用於分類抗體之工具,但框組並不總是與抗原決定基直接相關,且此類抗原決定基結合之初始確定應藉由其他此項技術公認的方法進一步確認。
在此警告之情況下,吾人可藉由使用此項技術中已知的方法,判定所選初級抗體(或其片段)是否結合至相同抗原決定基或交叉競爭與第二抗體之結合。在一個實施例中,吾人將病毒粒子或一或多種經感染細胞在飽和條件下暴露於第一抗體,且接著量測第二抗體結合至相同病毒粒子或細胞群之能力。若第二抗體能夠結合,則第二抗體結合至與第一抗體不同之抗原決定基。然而,若第二抗體不能結合,則第二抗體結合至相同抗原決定基、重疊抗原決定基或與第一抗體所結合之抗原決定基非常接近的抗原決定基。如此項技術中已知,可使用固相直接或間接放射免疫分析(RIA)、固相直接或間接酶免疫分析(EIA)、夾心競爭分析、表面電漿子共振、生物層干涉量測術或流式細胞量測方法獲得所要資料。
如本文所用,術語「競爭」意謂如藉由受測試抗體或免疫反應性片段阻止或抑制參考抗體與共同抗原之特異性結合的分析所確定的抗體之間的競爭。通常,此類分析涉及使用結合至帶有未經標記之測試免疫球蛋白及經標記之參考免疫球蛋白中任一者的固體表面或細胞之經純化抗原。藉由測定在測試免疫球蛋白存在下結合至固體表面或細胞之標記的量來量測競爭性抑制。測試免疫球蛋白通常過量存在。藉由競爭分析鑑別之抗體(競爭抗體)包括與參考抗體結合至相同抗原決定基之抗體,及結合至與參考抗體所結合之抗原決定基足夠接近以發生位阻之鄰近抗原決定基的抗體。關於測定競爭結合之方法的其他細節提供於本文中之實例中。通常,當競爭性抗體以過量存在時,其將抑制參考抗體與共同抗原之特異性結合至少40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%或75%。在一些情況下,結合被抑制至少80%、85%、90%、95%或97%或更多。
本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之特徵亦可為其結合親和力。在一些實施例中,抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)特異性結合至病毒粒子或經感染細胞上表現之目標抗原,亦即,解離常數Kd(koff/kon)10-8M。當Kd 5×10-9M時,抗體以高親和力特異性結合其抗原,且當Kd 5×10-10M時,以極高親和力結合。在特定實施例中,抗體Kd 10-9M且解離速率為約1×10-4/秒。在其他實施例中,解離速率1×10-5/秒。在其他實施例中,抗體將以約10-8M與10-10M之間的Kd結合,且在其他實施例中,抗體以Kd 2×10-10M結合。再其他所選實施例包含具有以下解離常數或Kd(koff/kon)之抗體:小於10-2M、小於5×10-2M、小於10-3M、小於5×10-3M、小於10-4M、小於5×10-4M、小於10-5M、小於5×10-5M、小於10-6M、小於5×10-6M、小於10-7
M、小於5×10-7M、小於10-8M、小於5×10-8M、小於10-9M、小於5×10-9M、小於10-10M、小於5×10-10M、小於10-11M、小於5×10-11M、小於10-12M、小於5×10-12M、小於10-13M、小於5×10-13M、小於10-14M、小於5×10-14M、小於10-15M或小於5×10-15M。
在另一實施例中,特異性結合至其抗原(例如在呈現病毒抗原之病毒粒子或經感染細胞上)之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)的締合速率常數或kon速率((Ab)+抗原(Ag)k on←Ab-Ag)為至少105M-1s-1、至少2×105M-1s-1、至少5×105M-1s-1、至少106M-1s-1、至少5×106M-1s-1、至少107M-1s-1、至少5×107M-1s-1或至少108M-1s-1。
在另一實施例中,特異性結合至其抗原(例如在呈現病毒抗原之病毒粒子或經感染細胞上)之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)的解離速率常數或k off 速率((Ab)+抗原(Ag)k off←Ab-Ag)為小於10-1s-1、小於5×10-1s-1、小於10-2s-1、小於5×10-2s-1、小於10-3s-1、小於5×10-3s-1、小於10-4s-1、小於5×10-4s-1、小於10-5s-1、小於5×10-5s-1、小於10-6s-1、小於5×10-6s-1、小於10-7s-1、小於5×10-7s-1、小於10-8s-1、小於5×10-8s-1、小於10-9s-1、小於5×10-9s-1或小於10-10s-1。
在另一實施例中,特異性結合至其抗原(例如在呈現病毒抗原之病毒粒子或經感染細胞上)之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)的親和力常數或Ka(kon/koff)將為至少102M-1、至少5×102M-1、至少103M-1、至少5×103M-1、至少104M-1、至少5×104M-1、至少105M-1、至少5×105M-1、至少106M-1、至少5×106M-1、至少107M-1、至少5×107M-1、至少108M-1、至少5×108M-1、至少109M-1、至少5×109M-1、至少1010M-1、至少5×1010M-1、至少10nM-1、至少5×10nM-1、至少1012M- 1、至少5×1012M-1、至少1013M-1、至少5×1013M-1、至少1014M-1、至少5×1014M-1、至少1015M-1或至少5×1015M-1。
本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之特徵亦可為由其各別熔點(Tm)反映之其熱穩定性。抗體之Fab區的Tm可為抗體之熱穩定性的良好指示物且可進一步提供存放期之指示。對於給定區或序列,Tm僅為50%去摺疊之溫度。較低Tm指示較多聚集/較低穩定性,而較高Tm指示較少聚集/較高穩定性。因此,具有較高Tm之抗體或片段或衍生物較佳。此外,使用此項技術中公認的技術,有可能改變抗體或其區之組成以提高或最佳化分子穩定性。蛋白質區(例如Fab區)之熱熔融溫度(Tm)可使用此項技術中已知的任何標準方法,例如藉由差示掃描量熱法量測。
在一些實施例中,本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之Fab區的Tm值高於至少50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃或120℃。在另一實施例中,本文所揭示之抗冠狀病毒抗體之Fab區的Tm值高於至少約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃、約100℃、約105℃、約110℃、約115℃或約120℃。
本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之特徵亦可為其等電點(pI),其一般定義為多肽不攜載淨電荷時之pH。此項技術中已知,當溶液之pH等於蛋白質之等電點(pi)時,蛋白質溶解度通常最低。因此,有可能藉由改變抗體中可電離殘基之數目及位置以調節pI來最佳化溶解度。舉例而言,可藉由進行適當胺基酸取代(例如藉由將諸
如離胺酸之帶電胺基酸取代為諸如丙胺酸之不帶電殘基),操縱多肽之pI。在不希望受任何特定理論束縛之情況下,抗體之引起該抗體pI變化之胺基酸取代可改良抗體之溶解度及/或穩定性。熟習此項技術者應理解哪些胺基酸取代將對特定抗體達成所要pI最適合。蛋白質之pI可藉由各種方法測定,包括但不限於等電聚焦及各種電腦演算法。
在一些實施例中,本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之pI高於約6.5、約7.0、約7.5、約8.0、約8.5或約9.0。在另一實施例中,本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)的pI高於6.5、7.0、7.5、8.0、8.5或9.0。在又一實施例中,引起本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之pI改變的取代將不顯著減弱其結合親和力。如在下文更詳細地論述,經特別考慮,引起與FcγR之結合改變的Fc區之取代亦可引起pI變化。在一較佳實施例中,Fc區之取代經特別選擇,以實現FcγR結合之所要改變及pI之任何所要變化兩者。如本文所用,pI值定義為主導電荷形式之pI。
核酸及抗冠狀病毒抗體表現
本文亦提供編碼本文所揭示之新穎抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之重鏈或輕鏈或VH或VL的核酸,及包含一或多種此類核酸之載體。如本文中可互換使用,術語「核酸」或「聚核苷酸」係指核苷酸之聚合物,包括含單股及/或雙股核苷酸分子,諸如DNA、cDNA及RNA分子,其併入有天然核苷酸、經修飾核苷酸及/或核苷酸之類似物。本發明之聚核苷酸亦可包括例如藉由DNA或RNA聚合酶或合成反應併入其中之受質。在一些實施例中,本文提供編碼本文所描述之抗SARS-CoV-2抗體,例如Ab 258至577及589至1587中之任一者之重鏈或輕鏈的
核酸。在一些實施例中,本文提供編碼本文所描述之抗SARS-CoV-2抗體,例如Ab 258至577及589至1587中之任一者之VH或VL的核酸。在一些實施例中,本文提供編碼包含SEQ ID NO:661-1320、2751-4180及4749-5316中之任一者之VH或VL的核酸。在一些實施例中,本文提供包含來自SEQ ID NO:1-660、1321-2750及4181-4748中之任一者之序列的核酸。
在一些實施例中,本文提供編碼本文所描述之抗SARS-CoV-2抗體之重鏈或輕鏈的核酸。在一些實施例中,本文提供編碼包含SEQ ID NO:5363之重鏈、包含SEQ ID NO:5364之輕鏈或包含SEQ ID NO:5363之重鏈及包含SEQ ID NO:5364之輕鏈兩者的核酸。在一些實施例中,本文提供編碼包含SEQ ID NO:5335之重鏈、包含SEQ ID NO:5336之輕鏈或包含SEQ ID NO:5335之重鏈及包含SEQ ID NO:5336之輕鏈兩者的核酸。在一些實施例中,本文提供編碼包含SEQ ID NO:5347之重鏈、包含SEQ ID NO:5348之輕鏈或包含SEQ ID NO:5347之重鏈及包含SEQ ID NO:5348之輕鏈兩者的核酸。在一些實施例中,本文提供編碼包含SEQ ID NO:5351之重鏈、包含SEQ ID NO:5352之輕鏈或包含SEQ ID NO:5351之重鏈及包含SEQ ID NO:5352之輕鏈兩者的核酸。在一些實施例中,本文提供編碼包含SEQ ID NO:5325之重鏈、包含SEQ ID NO:5326之輕鏈或包含SEQ ID NO:5325之重鏈及包含SEQ ID NO:5326之輕鏈兩者的核酸。
編碼本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)的DNA可使用習知程序(例如藉由使用能夠特異性結合至編碼抗體重鏈及輕鏈之基因的寡核苷酸探針)容易地分離且定序。經分離及次選殖之融
合瘤細胞(或噬菌體或酵母衍生群落)可充當此類DNA之較佳來源。更特定地,經分離之DNA(其可經修飾)可用於選殖用於製造抗體之恆定區序列及可變區序列。
一種例示性方法需要自所選細胞提取RNA,轉化為cDNA,且使用抗體特異性引子藉由PCR進行擴增。適合引子為此項技術中所熟知,且如本文中所例示,可容易地自大量商業來源獲得。應瞭解,為表現藉由篩選組合性庫分離之重組人類或非人類抗體,將編碼抗體之DNA選殖至重組表現載體中,且引入至包括哺乳動物細胞、昆蟲細胞、植物細胞、酵母及細菌之宿主細胞中。在其他實施例中,將調節子引入至原本不產生所要構築體之猴COS細胞、NS0細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或骨髓瘤細胞中,且由該等細胞表現。如在下文更詳細地論述,可以相對較大量生長表現所要調節子之經轉型細胞,以提供融合構築體或免疫球蛋白之臨床及商業供應。
無論編碼本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)的核酸獲自或衍生自噬菌體呈現技術、酵母庫、基於融合瘤之技術、合成或獲自或衍生自商業來源,應理解,本文所揭示之發明涵蓋編碼抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)、其融合蛋白或抗原結合片段或衍生物的核酸分子及序列。本文所揭示之發明進一步涵蓋核酸或核酸分子(例如聚核苷酸),其在高嚴格度下,或替代地在中等或較低嚴格度雜交條件(例如如下所定義)下雜交至與具有編碼本發明之調節子或其片段或變異體之聚核苷酸序列的核酸互補的聚核苷酸。如本文所用,術語核酸分子或經分離核酸分子意欲包括至少DNA分子及RNA分子。核酸分子可為單股或雙股,但較佳為雙股DNA。此外,本發明包含併入有此類調節
子編碼聚核苷酸之任何媒劑或構築體,包括但不限於載體、質體、宿主細胞、黏質體或病毒構築體。
如本文所用,術語「經分離核酸」係指核酸,其(i)經活體外擴增,例如藉由聚合酶鏈反應(PCR),(ii)藉由選殖重組產生,(iii)經純化,例如藉由裂解及凝膠電泳分級分離,或(iv)經合成,例如藉由化學合成。經分離核酸為可用於藉由重組DNA技術操縱之核酸。
更具體而言,本文亦涵蓋編碼本文所描述之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之核酸,足以用作雜交探針之聚核苷酸,用於鑑別、分析、突變或擴增編碼多肽之聚核苷酸的PCR引子或定序引子,用於抑制聚核苷酸表現之反義核酸,及前述之互補序列。此類核酸可為任何長度。其可為例如5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、750、1,000、1,500、3,000、5,000個或更多個核苷酸長,及/或可包含一或多種另外序列,例如調控序列,及/或為較大核酸,例如載體之一部分。此等核酸可為單股或雙股,且可包含RNA及/或DNA核苷酸及其人工變異體(例如肽核酸)。
如所指示,本發明進一步提供在特定雜交條件下與其他核酸雜交之核酸。用於雜交核酸之方法為此項技術中所熟知。舉例而言,中度嚴格雜交條件使用含有5×氯化鈉/檸檬酸鈉(SSC)、0.5% SDS、1.0mM EDTA(pH 8.0)之預洗滌溶液,約50%甲醯胺、6×SSC之雜交緩衝液及55℃之雜交溫度(或其他類似雜交溶液,諸如含有約50%甲醯胺之雜交溶液,雜交溫度為42℃),及60℃,於0.5×SSC、0.1% SDS中之洗滌條件。嚴格雜交條件在45℃下在6×SSC中雜合,接著在68℃下在0.1×SSC、
0.2% SDS中一或多次洗滌。熟習此項技術者可操縱雜交及/或洗滌條件以提高或降低雜交嚴格度,使得包含與彼此至少65、70、75、80、85、90、95、98或99%一致之核苷酸序列的核酸通常仍然彼此雜交。更一般而言,出於本發明目的,關於核酸序列之術語「實質上一致」係指展現與參考核酸序列至少約85%、或90%、或95%或97%序列一致性的核苷酸序列。影響雜交條件之選擇的基本參數及對於設計適合條件之指導為人所熟知,且可由一般熟習此項技術者基於例如核酸之長度及/或鹼基組成容易地確定。
進一步應瞭解,核酸可單獨或與可能同源或異源之其他核酸組合存在。在較佳實施例中,核酸功能性鍵聯至相對於該核酸可能同源或異源之表現控制序列。在此上下文中,術語「同源」意謂核酸亦天然功能性鍵聯至表現控制序列,且術語「異源」意謂核酸不天然功能性鍵聯至表現控制序列。
若諸如表現RNA及/或蛋白質或肽之核酸的核酸與表現控制序列彼此共價鍵聯,其方式為使得核酸之表現或轉錄處於該表現控制序列之控制或影響下,則核酸與表現控制序列彼此功能性鍵聯。若核酸轉譯成功能蛋白,則在功能性鍵聯至編碼序列之表現控制序列之情況下,誘導表現控制序列引起核酸轉錄,而不造成編碼序列中框移或編碼序列不能轉譯成所要蛋白質或肽。如本文所用,術語「表現控制序列」包括啟動子、核糖體結合位點、增強子及調控基因轉錄或mRNA轉譯之其他控制元件。在特定實施例中,表現控制序列可經調控。表現控制序列之確切結構可隨物種或細胞類型而改變,但一般包含5'-非轉錄序列及5'-及3'-非轉譯序列,其分別涉及轉錄及轉譯之起始,諸如TATA盒、加帽序列、CAAT序
列及其類似序列。更具體而言,5'-非轉錄表現控制序列包含啟動子區,其包括用於功能性鍵聯核酸之轉錄控制的啟動子序列。表現控制序列亦可包含增強子序列或上游活化子序列。
如本文所用,術語「啟動子」或「啟動子區」係關於位於所表現之核酸序列的上游(5')且藉由提供RNA聚合酶之識別及結合位點來控制序列表現的核酸序列。啟動子區可包括基因轉錄調控中所涉及之其他因子的其他識別及結合位點。啟動子可控制原核或真核基因之轉錄。此外,啟動子可為誘導型的且可回應於誘導劑起始轉錄,或若轉錄不受誘導劑控制,則可為組成型的。若誘導劑不存在,則處於誘導型啟動子控制下之基因不表現或僅以低程度表現。在誘導劑存在下,基因打開或轉錄量增加。此一般藉由結合特定轉錄因子來介導。
用於產生本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之啟動子包括SP6、T3及T7聚合酶之啟動子,人類U6 RNA啟動子,CMV啟動子及其人工雜合啟動子(例如CMV),其中一或多個部分與其他細胞蛋白(例如人類GAPDH(甘油醛-3-磷酸去氫酶))之基因之啟動子的一或多個部分融合,且可包括(一或多個)另外內含子。
如本文所用,術語「表現」以其最一般含義使用且包含RNA或RNA及蛋白質/肽之產生。其亦包含核酸之部分表現。此外,表現可短暫或穩定進行。
在一較佳實施例中,核酸分子存在於載體中,適當時與控制核酸表現之啟動子一起。如本文所用,術語「載體」在此處以其最一般含義使用且包含用於核酸之任何中間媒劑,其使得核酸能夠例如引入至原核及/或真核細胞中且在適當時整合於基因體中。此類載體較佳在細胞中
複製及/或表現。載體可包含質體、噬質體、細菌噬菌體或病毒基因體。如本文所用,術語「質體」一般係關於染色體外遺傳物質之構築體,通常環狀DNA雙螺旋,其可獨立於染色體DNA複製。在一較佳實施例中,表現載體為麩醯胺酸合成酶(GS)表現載體。
熟習此項技術者應瞭解,視情況使用分子生物學、微生物學及重組DNA技術中之許多習知技術。此類習知技術係關於如本文所定義之載體、宿主細胞及重組方法。另外,基本上任何聚核苷酸(包括例如經標記或經生物素標記之聚核苷酸)可獲自各種商業來源中之任一者。
本文所揭示之發明亦涵蓋使得可重組表現本發明抗體或其部分之重組宿主細胞。藉由在此類重組宿主細胞中表現而產生之本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)在本文中稱作重組抗體。本文所揭示之發明亦涵蓋此類宿主細胞之子代細胞,及由其產生之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)。在一較佳實施例中,宿主細胞為中國倉鼠卵巢(CHO)細胞。
如本文所用,術語「重組宿主細胞」或「宿主細胞」意謂已引入重組表現載體之細胞。應理解,重組宿主細胞及宿主細胞不僅意謂特定個體細胞,且亦意謂此類細胞之子代。因為歸因於突變抑或環境影響,某些修飾可在後代中發生,所以此類子代事實上可能與母細胞不相同,但仍包括於如本文所用之術語宿主細胞的範疇內。此類細胞可包含如上文所描述之載體。
本文所揭示之發明亦涵蓋用於製造本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)的方法。根據一個實施例,此類方法包含培養經如上文所描述之載體轉染或轉型之細胞,及分離抗體。
如上文所指示,表現抗體較佳包含含有編碼抗冠狀病毒抗體之聚核苷酸的表現載體。可使用熟習此項技術者所熟知的方法來構築包含抗體編碼序列及適當轉錄及轉譯控制信號的表現載體。此等方法包括例如活體外重組DNA技術、合成技術及活體內基因重組。特定實施例提供可複製載體,其包含可操作地鍵聯至啟動子之編碼本文所揭示之抗冠狀病毒抗體的核苷酸序列。在較佳實施例中,此類載體可包括編碼抗體分子(或其片段)之重鏈的核苷酸序列,編碼抗體(或其片段)之輕鏈的核苷酸序列,或編碼重鏈及輕鏈兩者之核苷酸序列。
使用此項技術公認之分子生物學技術及當前蛋白質表現方法,可產生大量本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)。更具體而言,編碼此類抗體之核酸分子可整合於包含各種類型之宿主細胞的熟知且可商購的蛋白質產生系統中,以提供臨床前、臨床或商業量之所要醫藥產品。在較佳實施例中,編碼抗體之核酸分子經工程改造至載體或表現載體中,該等載體提供向所選宿主細胞中之高效整合及後續抗體之高表現量。
較佳地,編碼本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)的核酸分子及包含此等核酸分子之載體可用於轉染適合哺乳動物、植物、細菌或酵母宿主細胞,不過應瞭解,亦可使用原核系統。轉染可藉由用於將聚核苷酸引入至宿主細胞中之任何已知方法進行。用於將異源聚核苷酸引入至哺乳動物細胞中之方法為此項技術中熟知,且包括聚葡萄糖介導之轉染、磷酸鈣沈澱、凝聚胺介導之轉染、原生質體融合、電穿孔、將聚核苷酸囊封在脂質體中及將DNA直接顯微注射至細胞核中。另外,核酸分子可藉由病毒載體引入至哺乳動物細胞中。轉型哺乳動物細
胞之方法為此項技術中所熟知。轉型植物細胞之方法亦為此項技術中所熟知,包括例如土壤桿菌屬(agrobacterium)介導之轉型作用、基因槍轉型作用、直接注射、電穿孔及病毒轉型作用。轉型細菌及酵母細胞之方法亦為此項技術中所熟知。
此外,宿主細胞可經本發明之兩個表現載體,例如編碼重鏈多肽之第一載體及編碼輕鏈多肽之第二載體共轉染。兩個載體可含有使得能夠實質上相等表現重鏈及輕鏈多肽之相同可選標記物。可替代地,可使用編碼且能夠表現重鏈及輕鏈多肽兩者的單一載體。在此類情況下,輕鏈較佳置放在重鏈之前以避免過量毒性自由重鏈。重鏈及輕鏈之編碼序列可包含cDNA或基因體DNA。
各種各樣的宿主表現載體系統(許多可商購)可用於表現本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)。此類宿主表現系統代表媒劑,所關注之編碼序列可藉由其表現且隨後純化;且亦代表細胞,其在經適當核苷酸編碼序列轉型或轉染時可原位表現本發明之分子。此類系統包括但不限於微生物,諸如經含有調節子編碼序列之重組細菌噬菌體DNA、質體DNA或黏質體DNA表現載體轉型的細菌(例如大腸桿菌(E.coli)、枯草桿菌(B.subtilis)、鏈黴菌屬(streptomyces));經含有調節子編碼序列之重組酵母表現載體轉染的酵母(例如酵母菌屬(Saccharomyces)、畢赤酵母屬(Pichia));經含有調節子編碼序列之重組病毒表現載體(例如桿狀病毒)感染的昆蟲細胞系統;經重組病毒表現載體(例如花椰菜嵌紋病毒,CaMV;菸草嵌紋病毒,TMV)感染或經含有調節子編碼序列之重組質體表現載體(例如Ti質體)轉染的植物細胞系統(例如菸草屬(Nicotiana)、芥菜屬(Arabidopsis)、浮萍、玉米、小麥、馬鈴薯
等);或攜帶含有衍生自哺乳動物細胞基因體之啟動子(例如金屬硫蛋白啟動子)或衍生自哺乳動物病毒之啟動子(例如腺病毒晚期啟動子;牛痘病毒7.5K啟動子)之重組表現構築體的哺乳動物細胞系統(例如COS、CHO、BHK、293、3T3細胞)。
在細菌系統中,數種表現載體可有利地根據所表現之分子的預期用途來選擇。舉例而言,當欲產生大量此類蛋白質以便產生醫藥組合物時,直接表現高含量容易純化之融合蛋白產物的載體可能合乎需要。
在昆蟲系統中,加洲苜蓿夜蛾(Autographa californica)核多角體病毒(AcNPV)可用作表現外來基因之載體。病毒生長於草地貪夜蛾(Spodoptera frugiperda)細胞中。編碼序列可分別選殖至病毒之非必需區(例如多角體蛋白(polyhedrin)基因)中,且置於AcNPV啟動子(例如多角體蛋白啟動子)的控制下。
在哺乳動物宿主細胞中,可使用數種基於病毒之表現系統來引入所要核苷酸序列。在腺病毒用作表現載體之情況下,所關注之編碼序列可連接至腺病毒轉錄/轉譯控制複合物,例如晚期啟動子及三聯前導序列。此嵌合基因可隨後藉由活體外或活體內重組而插入腺病毒基因體中。病毒基因體之非必需區(例如E 1或E3區)中的插入將產生重組病毒,其有活力且能夠在經感染宿主中表現分子。亦可需要特定起始信號以高效轉譯所插入之編碼序列。此等信號包括ATG起始密碼子及相鄰序列。此外,起始密碼子必須與所要編碼序列的閱讀框架同相,以確保完整插入物之轉譯。此等外源性轉譯控制信號及起始密碼子可為多種來源,天然及合成兩者。可藉由包括適當轉錄增強子元件、轉錄終止子及其類似物來提高表現效率。因此,可用作表現之宿主的相容性哺乳動物細胞株為此項技術
中所熟知,且包括可獲自美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection;ATCC)之許多不朽化細胞株。此等包括尤其中國倉鼠卵巢(CHO)細胞、NS0細胞、SP2細胞、HEK-293T細胞、293自由式(Freestyle)細胞(Life Technologies)、NIH-3T3細胞、海拉(HeLa)細胞、幼倉鼠腎(BHK)細胞、非洲綠猴腎細胞(COS)、人類肝細胞癌細胞(例如Hep G2)、A549細胞及多種其他細胞株。
為長期高產量產生重組蛋白,較佳為穩定表現。因此,可使用標準的此項技術公認的技術工程改造穩定地表現所選調節子之細胞株。宿主細胞可經受適當表現控制元件(例如啟動子、增強子、序列、轉錄終止子、聚腺苷酸化位點等)控制之DNA及可選標記物轉型,而非使用含有病毒複製起點之表現載體。在引入外來DNA之後,可使經工程改造之細胞在滋養培養基中生長1至2天,且隨後切換至選擇性培養基。重組質體中之可選標記物賦予選擇抗性,且允許細胞將質體穩定地整合至其染色體中且生長以形成變異區(foci),該等變異區又可選殖及擴增至細胞株中。此方法可有利地用於工程改造表現分子之細胞株。此類經工程改造之細胞株尤其可適用於篩選及評估與分子直接或間接相互作用之組合物。
此項技術中熟知且可使用多種選擇系統,包括但不限於單純疱疹病毒胸苷激酶、次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶及腺嘌呤磷酸核糖轉移酶基因可分別用於tk-、hgprt-或aprt-細胞。此外,抗代謝物抗性可用作選擇以下基因之基礎:dhfr,其賦予對甲胺喋呤之抗性;gpt,其賦予對黴酚酸之抗性;neo,其賦予對胺基醣苷G-418之抗性;及hygro,其賦予對濕黴素之抗性。
可常規地應用重組DNA技術領域中通常已知的方法以選擇
所要重組純系。熟習此項技術者應瞭解,建立穩定高產量細胞株之一種尤佳方法包含麩醯胺酸合成酶基因表現系統(GS系統),其提供在某些條件下增強表現之高效方法。
另外,可選擇調節插入序列之表現或以所要特定方式修飾且加工基因產物的宿主細胞株。蛋白質產物之此類修飾(例如醣基化)及加工(例如裂解)對於蛋白質之功能及/或純化而言可能重要。不同宿主細胞具有用於蛋白質及基因產物之轉譯後加工及修飾的特徵及特定機制。如此項技術中已知,可選擇適當細胞株或宿主系統以確保所表現之多肽的所要修飾及加工。為此目的,具有用於初級轉錄物之適當加工、基因產物之醣基化及磷酸化之細胞機構的真核宿主細胞尤其有效。因此,一些較佳哺乳動物宿主細胞株包括但不限於CHO、VERY、BHK、海拉、COS、NS0、MDCK、293、3T3及W138。視抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)及所選產生系統而定,熟習此項技術者可容易地選擇且最佳化適當宿主細胞以便高效表現抗體。
熟習此項技術者應瞭解,本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可使用此項技術中已知的技術化學合成。舉例而言,可藉由使用肽合成儀合成對應於本發明之多肽片段的肽。必要時,非基因編碼胺基酸或合成胺基酸可取代或添加至多肽序列中。
代表性非基因編碼胺基酸包括但不限於2-胺基己二酸;3-胺基己二酸;β-胺基丙酸;2-胺基丁酸;4-胺基丁酸(哌啶酸);6-胺基己酸;2-胺基庚酸;2-胺基異丁酸;3-胺基異丁酸;2-胺基庚二酸;2,4-二胺基丁酸;鎖鏈素(desmosine);2,2'-二胺庚二酸;2,3-二胺基丙酸;N-乙基甘胺酸;N-乙基天冬醯胺;羥基離胺酸;別羥基離胺酸;3-羥基脯胺
酸;4-羥基脯胺酸;異鎖鏈素;別異白胺酸;N-甲基甘胺酸(肌胺酸);N-甲基異白胺酸;N-甲基纈胺酸;正纈胺酸;正白胺酸;及鳥胺酸。
代表性合成胺基酸包括例如自由胺基已經衍生化以形成胺鹽酸鹽、對甲苯磺醯基、苄氧羰基、第三丁氧基羰基、氯乙醯基或甲醯基之分子。自由羧基可經衍生化以形成鹽、甲酯及乙酯或其他類型的酯或醯肼。自由羥基可經衍生化以形成O-醯基或O-烷基衍生物。組胺酸之咪唑氮可經衍生化以形成N-im-苄基組胺酸。
亦可經由產生對於所關注之免疫球蛋白重鏈及輕鏈序列(或其片段或衍生物或變異體)而言為基因轉殖的哺乳動物或植物,且以可回收形式產生所要化合物,以轉殖基因方法產生本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)。舉例而言,抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可在例如山羊、奶牛或其他哺乳動物之乳汁中產生且自其回收。在一些實施例中,包含人類免疫球蛋白基因座之非人類基因轉殖動物經如上文所描述之SARS-CoV-2病毒粒子或其免疫原性部分免疫接種。
可藉由標準基因轉殖技術,藉由將一或多種編碼抗冠狀病毒抗體之核酸分子引入至動物或植物中來產生非人類基因轉殖動物或植物。用於製造基因轉殖動物之基因轉殖細胞可為胚胎幹細胞或體細胞或受精卵。基因轉殖非人類生物體可為嵌合、非嵌合異型接合子及非嵌合同型接合子。在一些實施例中,基因轉殖非人類動物具有由編碼例如所關注之重鏈及/或輕鏈的靶向構築體進行的靶向破壞及置換。儘管本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可在任何基因轉殖動物中產生,但尤佳實施例包括小鼠、大鼠、綿羊、豬、山羊、牛及馬。在特定實施例中,非人類基因轉殖動物在血液、乳汁、尿液、唾液、淚液、黏液及
其他體液中表現所要醫藥產品,可使用此項技術公認的純化技術容易地自該等物質獲得醫藥產品。
由不同細胞株表現或在基因轉殖動物中表現之調節子,包括抗體可能將具有彼此不同的醣基化模式。然而,本發明涵蓋由本文所提供之核酸分子編碼或包含本文所提供之胺基酸序列的抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體),無關於分子之醣基化狀態,且更一般而言,無關於是否存在轉譯後修飾。本發明亦涵蓋抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體),其在轉譯期間或之後經差異性修飾,例如藉由醣基化、乙醯化、磷酸化、醯胺化、由已知保護/阻隔基衍生化、蛋白水解裂解、鍵聯至抗體分子或其他細胞配位體等。大量化學修飾中之任一者可藉由已知技術進行,包括但不限於由溴化氰、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、木瓜蛋白酶、V8蛋白酶特異性化學裂解,乙醯化,甲醯化,氧化,還原,在衣黴素存在下代謝合成等。本發明亦涵蓋各種轉譯後修飾,包括例如N鍵聯或O鍵聯碳水化合物鏈、N末端或C末端加工、將化學部分連接至胺基酸骨架、化學修飾N鍵聯或O鍵聯碳水化合物鏈及由於原核宿主細胞表現添加或缺失N末端甲硫胺酸殘基。此外,如本文及下文所闡述,本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)亦可經可偵測標記,諸如酶、螢光、放射性同位素或親和力標記修飾,以允許其偵測及分離。
一旦本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)已藉由重組表現或本文所揭示之其他技術中之任一者產生,則其可藉由此項技術中已知的用於純化免疫球蛋白之任何方法,或更一般而言藉由用於純化蛋白質之任何其他標準技術純化。就此而言,抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可經分離。如本文所用,「經分離抗冠狀病毒抗
體」為已自其天然環境之組分鑑別且分離及/或回收的抗體。其天然環境之污染物組分為將干擾抗體之診斷或治療性用途的材料,且可包括酶、激素及其他蛋白質或非蛋白質溶解物。經分離抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)包括重組細胞內原位之抗體,因為將不存在抗體之天然環境的至少一種組分。
當使用重組技術時,本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可在細胞內產生,在周質空間中產生或直接分泌於培養基中。若所要分子在細胞內產生,則作為第一步,可例如藉由離心或超濾移除微粒碎片,微粒碎片為宿主細胞抑或溶解片段。在抗體分泌於培養基中時,一般首先使用可商購的蛋白質濃縮過濾器濃縮來自此類表現系統之上清液。在任何先前步驟中可包括諸如PMSF之蛋白酶抑制劑以抑制蛋白水解,且可包括抗生素以防止外來污染物之生長。
包含由細胞製備之本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)的組合物可使用例如羥基磷灰石層析、凝膠電泳、透析及親和層析來純化。蛋白A作為親和配位體之適合性視所選構築體中存在的任何免疫球蛋白Fc區之物種及同型而定。蛋白A可用於純化基於人類IgG1、IgG2或IgG4重鏈之抗體。建議蛋白G用於所有小鼠同型及用於人類IgG3。親和配位體所連接之基質最常為瓊脂糖,但其他基質係可用的。與在瓊脂糖之情況下所達成的流動速率及加工時間相比,機械穩定基質,諸如受控微孔玻璃或聚(苯乙烯二乙烯基)苯允許較快流動速率及較短加工時間。在抗體包含CH3區時,BAKERBOND ABXTM樹脂適用於純化。視待回收之抗體而定,用於蛋白質純化之其他技術諸如在離子交換管柱上分級分離、乙醇沈澱、反相HPLC、二氧化矽層析、肝素層析、陰離
子或陽離子交換樹脂(諸如聚天冬胺酸管柱)SEPHAROSE®層析、層析聚焦、SDS-PAGE及硫酸銨沈澱亦可用。在一些實施例中,本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)使用蛋白A或蛋白G親和層析至少部分純化。
藉助於前述內容之說明,可將編碼抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)重鏈及輕鏈的cDNA序列選殖及工程改造至麩醯胺酸合成酶(GS)表現載體中。經工程改造的免疫球蛋白表現載體可隨後穩定轉染至CHO細胞中。如熟習此項技術者應瞭解,抗體之哺乳動物表現會引起糖基化,通常在Fc區中之高度保守的N-醣基化位點處。可驗證穩定純系以便表現特異性結合至SARS-CoV棘蛋白或SARS-CoV-2棘蛋白之抗體。可將陽性純系在無血清培養基中擴增用於在生物反應器中產生抗體。可藉由習知技術純化其中已分泌有抗體之培養基。舉例而言,可將培養基方便地施加至已用相容性緩衝液(諸如磷酸鹽緩衝生理食鹽水)平衡之蛋白A或G SEPHAROSE® FF管柱。洗滌管柱以移除非特異性結合組分。例如藉由pH梯度溶離經結合的抗體,且諸如藉由SDS-PAGE偵測抗體溶離份且隨後合併。可使用常見技術濃縮及/或無菌過濾抗體。可藉由常見技術,包括尺寸排阻、疏水性相互作用、離子交換或羥基磷灰石層析,有效移除可溶性聚集物及多聚物。產物可緊接著例如在-70℃下冷凍或可凍乾。
抗冠狀病毒抗體結合物
一旦本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)已經純化,則其可與診斷部分或生物相容性調節劑鍵聯、融合、結合(例如共價或非共價)或以其他方式締合。如本文所用,術語「結合物」意謂無關於締合方法,與本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-
2抗體)締合的任何分子。就此而言,應理解,此類結合物可包含肽、多肽、蛋白質、聚合物、核酸分子、小分子、模擬劑、合成藥物、無機分子、有機分子及放射性同位素。此外,如上文所指示,所選結合物可共價或非共價鍵聯至抗體且展現各種莫耳比,至少部分視用於實現結合之方法而定。
在一些實施例中,本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可與賦予所選特徵之蛋白質、多肽或肽(例如生物毒素、生物標記物、純化標籤等)結合或締合。在特定實施例中,本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)重組融合或化學結合(包括共價及非共價結合兩者)至異源蛋白質或多肽,其中多肽包含至少10、至少20、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90或至少100個胺基酸。構築體不一定需要直接鍵聯,而是可經由連接序列進行。舉例而言,抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)藉由將抗體與對其他抗原具特異性之其他抗體融合或結合,可用於活體外抑或活體內將異源多肽靶向病毒粒子或經感染細胞。此外,與異源多肽融合或結合之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)亦可用於活體外免疫分析,且可與此項技術中已知的純化方法相容。
在一些實施例中,本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可與可用於調節、改變、改良或緩和抗體特性之生物相容性調節劑結合或以其他方式締合。舉例而言,活體內半衰期延長的抗體或融合構築體可藉由連接相對高分子量聚合物分子,諸如可商購的聚乙二醇(PEG)或類似生物相容性聚合物來產生。熟習此項技術者應瞭解,PEG可以許多不同分子量及分子組態獲得,分子量及分子組態可經選擇以
賦予抗體特定特性(例如可調適半衰期)。PEG可在具有或不具有多官能連接子之情況下,經由PEG定點結合至抗體之N末端或C末端或經由離胺酸殘基上存在的ε胺基連接至調節子或抗體片段或衍生物。可使用使生物活性損失最小之直鏈或分支鏈聚合物衍生化。結合度可藉由SDS-PAGE及質譜密切監測以確保PEG分子與抗體分子之最佳結合。未反應之PEG可藉由例如尺寸排阻或離子交換層析與抗體-PEG結合物分離。以類似方式,所揭露之調節子可結合至白蛋白,以便使抗體或抗體片段在活體內較穩定或在活體內具有較長半衰期。該等技術為此項技術中所熟知。其他生物相容性結合物對一般技術者而言顯而易見,且可根據本文中之教示容易地鑑別及利用。
在其他實施例中,本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)結合至可為生物分子(例如肽或核苷酸)、小分子、螢光團或放射性同位素的診斷劑或可偵測劑、標記物或報導分子。經標記之調節子可適用於監測SARS-CoV-2感染之發展或進展,或作為臨床測試程序之一部分以確定包括本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之特定療法的功效(亦即治療診斷劑),或確定未來治療過程。此類標記物或報導分子亦可適用於純化本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)。
診斷及偵測可藉由將調節子偶合至可偵測物質而實現,該等可偵測物質包括但不限於各種酶,包含例如辣根過氧化酶、鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙醯膽鹼酯酶;輔基,諸如但不限於抗生蛋白鏈菌素/生物素及抗生物素蛋白/生物素;螢光物質,諸如但不限於繖酮(umbelliferone)、螢光素、異硫氰酸螢光素、若丹明(rhodamine)、二氯
三基胺螢光素、丹磺醯氯(dansyl chloride)或藻紅素(phycoerythrin);發光物質,諸如但不限於流明諾(luminol);生物發光物質,諸如但不限於螢光素酶、螢光素及水母發光蛋白(aequorin);放射性物質,諸如但不限於碘(131I、125I、123I、121I)、碳(14C)、硫(35S)、氚(3H)、銦(115In、113In、112In、111In)及鍀(99Tc)、鉈(201Ti)、鎵(68Ga、67Ga)、鈀(103Pd)、鉬(99Mo)、氙(133Xe)、氟(18F)、153Sm、177Lu、59Gd、49Pm、140La、175Yb、166Ho、90Y、47Sc、186Re、188Re、142Pr、105Rh、97Ru、68Ge、57Co、65Zn、85Sr、32P、153Gd、169Yb、51Cr、54Mn、75Se、1 13Sn及I 17Tin;使用各種正子發射斷層掃描之正電子發射金屬、非放射性順磁性金屬離子及經放射性標記或結合至特定放射性同位素的分子。在此類實施例中,適當偵測方法在此項技術中已熟知且容易自大量商業來源獲得。
在其他實施例中,本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可與標記物序列,諸如肽或螢光團融合,以便於純化或診斷程序,諸如免疫組織化學或FAC。在一些實施例中,標記物胺基酸序列為六組胺酸肽,諸如pQE載體中所提供之標籤,以及其他,其中許多為可商購的。適用於純化之其他肽標籤包括但不限於血球凝集素「HA」標籤,其對應於衍生自流感血球凝集素蛋白之抗原決定基,及「旗標(flag)」標籤。
在其他實施例中,本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可結合至免疫調節劑、細胞介素、細胞毒性劑、化學治療劑、抗病毒劑、抗微生物劑或其他藥物。在一些實施例中,抗體結合至抗病毒劑。
使用抗冠狀病毒抗體之診斷方法
本文所揭示之發明亦涵蓋用於偵測、診斷或監測冠狀病毒感染之活體外或活體內方法,及自患者篩選細胞以鑑別經冠狀病毒感染之細胞的方法,該等細胞包括來自當前經SARS-CoV-2感染之患者的細胞,或來自由過去SARS-CoV-2感染恢復之患者的細胞。此類方法包括鑑別經冠狀病毒感染之個體以進行治療,監測冠狀病毒感染之進展,包含使患者或獲自患者之樣品與本文所揭示之一或多種抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)接觸,及偵測是否存在抗體與樣品中之冠狀病毒抗原的締合或締合水準。在一尤佳實施例中,本文所揭示之一或多種抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可用於偵測及定量患者樣品(例如血漿或血液)中之冠狀病毒量。與樣品中之冠狀病毒抗原締合可能表示個體可經本文所揭示之一或多種抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)有效治療。方法可進一步包含比較與對照之結合水準的步驟。與本文中之教示相容的其他診斷或治療診斷方法為此項技術中所熟知,且可使用諸如專用報導系統之商業材料實踐。
例示性相容性分析方法包括放射免疫分析、酶免疫分析、競爭結合分析、螢光免疫分析、免疫墨點分析、西方墨點分析、流式細胞量測術分析及ELISA分析。更一般而言,偵測生物樣品中之冠狀病毒可使用任何此項技術已知的分析來實現。相容性活體內治療診斷學或診斷學可包含此項技術公認的成像或監測技術,諸如磁共振成像(MRI)、電腦化斷層掃描(例如CAT掃描)、正電子斷層掃描(例如PET掃描)放射線照相術、超音波等。基於病症之病因、病理表現或臨床進展,熟習此項技術者將能夠容易地識別且實施適當偵測、監測或成像技術(通常包含可商購來源)。
在另一實施例中,本發明提供活體內分析冠狀病毒感染進
展及/或致病機制之方法。
在另一態樣中,且如下文更詳細地論述,本文所揭示之發明亦涵蓋用於偵測、監測或診斷冠狀病毒感染,鑑別患有冠狀病毒感染之個體以進行可能的治療或監測患者之感染進展(或消退)的套組,其中該套組包含如本文所描述之抗冠狀病毒抗體,及用於偵測抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)對來自患者之樣品之效果的試劑。
本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)及包含其之細胞、培養物、群體及組合物,包括其子代亦可用於篩選或鑑別藉由結合至病毒粒子或經感染細胞表面上存在的抗原,影響冠狀病毒病毒粒子或經冠狀病毒感染細胞或其子代之功能或活性的化合物或藥劑(例如藥物)。因此,本文所揭示之發明涵蓋用於評估或鑑別可影響冠狀病毒病毒之功能或活性之化合物或藥劑的系統及方法。此類化合物及藥劑可為例如針對治療冠狀病毒感染經篩選的候選藥物。在一個實施例中,系統或方法包含冠狀病毒病毒粒子及/或經冠狀病毒感染之細胞及化合物或藥劑(例如藥物),其中病毒粒子/細胞及化合物或藥劑(例如藥物)彼此接觸。
本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)亦可用作測試疫苗,諸如不活化病毒、活減毒疫苗或重組次單元疫苗的試劑。在一些實施例中,此類抗SARS-CoV-2抗體或抗原結合片段包含:(i)如SEQ ID NO:661所闡述之重鏈可變區(VH)中的三個CDR及如SEQ ID NO:662所闡述之輕鏈可變區(VL)中的三個CDR;(ii)如SEQ ID NO:727所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:728所闡述之VL中的三個CDR;(iii)如SEQ ID NO:761所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:762所闡述之VL中的三個CDR;(iv)如SEQ ID NO:867所闡述之VH中的
三個CDR及如SEQ ID NO:868所闡述之VL中的三個CDR;(v)如SEQ ID NO:1123所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1124所闡述之VL中的三個CDR;(vi)如SEQ ID NO:1167所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1168所闡述之VL中的三個CDR;(vii)如SEQ ID NO:1267所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1268所闡述之VL中的三個CDR;或(viii)如SEQ ID NO:1313所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO:1314所闡述之VL中的三個CDR;其中CDR由Kabat、Chothia或MacCallum編號定義。在其他實施例中,此類抗SARS-CoV-2抗體或抗原結合片段包含(i)如SEQ ID NO:661所闡述之重鏈可變區(VH)及如SEQ ID NO:662所闡述之輕鏈可變區(VL);(ii)如SEQ ID NO:727所闡述之VH及如SEQ ID NO:728所闡述之VL;(iii)如SEQ ID NO:761所闡述之VH及如SEQ ID NO:762所闡述之VL;(iv)如SEQ ID NO:867所闡述之VH及如SEQ ID NO:868所闡述之VL;(v)如SEQ ID NO:1123所闡述之VH及如SEQ ID NO:1124所闡述之VL;(vi)如SEQ ID NO:1167所闡述之VH及如SEQ ID NO:1168所闡述之VL;(vii)如SEQ ID NO:1267所闡述之VH及如SEQ ID NO:1268所闡述之VL;或(viii)如SEQ ID NO:1313所闡述之VH及如SEQ ID NO:1314所闡述之VL。
前述段落中所描述之抗體的胺基酸序列提供於下:
258-VH(SEQ ID NO:661)
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPAGKGLEWIGRIYTSGSTNYNPSLKSRVTMSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAAGYGSIDYWGQGTLVTVSS
258-VL(SEQ ID NO:662)
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TDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPRTFGQGTKLEIK
291-VH(SEQ ID NO:727)
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291-VL(SEQ ID NO:728)
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3()8-VH(SEQ ID NO:761)
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308-VL(SEQ ID NO:762)
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361-VH(SEQ ID NO:867)
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361-VL(SEQ ID NO:868)
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EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQTVSSNLVWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNNWPPYTFGQGTKLEIK
511-VH(SEQ ID NO:1167)
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511-VL(SEQ ID NO:1168)
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561-VH(SEQ ID NO:1267)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLSGSYRSAFDIWGQGTMVTVSS
561-VL(SEQ ID NO:1268)
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNNWPPRTFGQGTKVEIK
585-VH(SEQ ID NO:1313)
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585-VL(SEQ ID NO:1314)
SYELTQPPSVSVSPGQTATIICSGDKLGEKYASWYQQKPGQSPALVIYQDRKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWDSSNSVVFGGGTKLTVP
可調節之例示性活性或功能包括細胞形態之變化、標記物之表現、分化或去分化、成熟、增殖、存活力、凋亡或細胞死亡神經元前驅細胞或其子代。
篩選及鑑別藥劑及化合物之方法包括適合於高通量篩選之方法,其包括定位或置放於視情況預定之位置或地址處的細胞陣列(例如微陣列)。高通量機器人或人工操作方法可在短時間段內探測化學相互作用且測定許多基因的表現量。已開發出利用分子信號(例如螢光團)及以極快速率加工資訊之自動化分析的技術。
此類篩選方法(例如高通量)可快速且高效鑑別活性劑及化合物。舉例而言,可將細胞定位或置放(預接種)於培養皿、管、燒瓶、滾瓶或培養盤(例如單一多孔培養盤或培養皿,諸如8、16、32、64、96、384及1536多孔培養盤或培養皿)上,視情況在已確定之位置處,以便鑑別潛在治療性分子。可篩選之庫包括例如小分子庫、噬菌體呈現庫、完全人類抗體酵母呈現庫、siRNA庫及腺病毒轉染載體。
醫藥組合物及治療性用途
本文提供藉由向患者投與治療有效量之本文所描述之一或
多種抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體),或包含本文所描述之一或多種(例如兩種或三種)抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)的醫藥組合物,治療或預防SARS-Co-V或SARS-Co-V-2關聯疾病(例如COVID-19)之方法。
如本文中可互換使用,「治療(treatment/treating/treat)」係指所有方法,其中可存在本文所揭示之病症或疾病,例如SARS-CoV-2病毒感染或COVID-19疾病之症狀或併發症減緩、中斷、遏制、控制、停止、減輕或改善或進展之逆轉,但不一定指示完全消除所有疾病或病症之症狀。
如本文所用,本文中可互換使用之「預防(prevention/prevent/preventing)」係指預防性治療疾病或病症,或延遲該疾病或病症,例如SARS-CoV-2病毒感染或COVID-19疾病之發病或進展。
在一些實施例中,治療或預防SARS-Co-V或SARS-Co-V-2關聯疾病(例如COVID-19)之方法包含向患者投與包含本文所描述之一或多種(例如兩種或三種)抗SARS-CoV-2抗體的醫藥組合物。在一些實施例中,此類方法包含向患者投與包含結合SARS-CoV-2 S蛋白之不同抗原決定基的兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段的醫藥組合物。在一些實施例中,此類方法包含向患者投與包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體之醫藥組合物,其中抗體中之至少一者選自抗體258至577及589至1587。在一些實施例中,此類方法包含向患者投與包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體之醫藥組合物,其中抗體中之至少一者選自抗體292、309、364、373、388、408、414、417、419、442、445、447、462、479、481、483、488、494、506、540、549、553、555及562。
在一些實施例中,此類方法包含向患者投與包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體之醫藥組合物,其中抗體中之至少一者為555。在一些實施例中,此類方法包含向患者投與包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體之醫藥組合物,其中抗體中之至少一者中和SARS-CoV-2。在一些實施例中,此類方法包含向患者投與包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體之醫藥組合物,其中至少一種抗體或其抗原結合片段阻斷SARS-CoV-2與ACE2結合。在一些實施例中,此類方法包含向患者投與包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體之醫藥組合物,其中至少一種抗體或其抗原結合片段結合SARS-CoV-2 S蛋白之RBD。在一些實施例中,此類方法包含向患者投與包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體之醫藥組合物,其中至少一種抗體或其抗原結合片段結合SARS-CoV-2 S蛋白之NTD域。在一些實施例中,此類方法包含向患者投與包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體之醫藥組合物,其中至少一種抗體或其抗原結合片段結合SARS-CoV-2 S蛋白之S2域。在一些實施例中,此類方法包含向患者投與包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體之醫藥組合物,其中至少一種抗體或其抗原結合片段結合SARS-CoV-2 S蛋白之RBD,且至少一種抗體或其抗原結合片段結合SARS-CoV-2 S蛋白之NTD或S2域。
在一些實施例中,本文提供治療或預防SARS-CoV-2關聯疾病(例如COVID-19)之方法,其包含向患者投與包含包括SEQ ID NO:5363之重鏈及包括SEQ ID NO:5364之輕鏈的抗體,或包含此類抗體之醫藥組合物。在一些實施例中,此類方法進一步包含向患者投與結合SARS-CoV-2 S蛋白之另一抗體,例如CB-6。在一些實施例中,本文提供治療或預防SARS-CoV-2關聯疾病(例如COVID-19)之方法,其包含向患者投與
包含包括包含SEQ ID NO:5363之重鏈及包含SEQ ID NO:5364之輕鏈的抗體的醫藥組合物,及至少一種結合SARS-CoV-2之另外抗體(例如CB6)。
在一些實施例中,本文提供預防COVID-19之方法,其包含向具有感染COVID-19之風險的患者投與包含包括SEQ ID NO:5363之重鏈及包括SEQ ID NO:5364之輕鏈的抗體,或包含此類抗體之醫藥組合物。在一些實施例中,此類方法進一步包含向患者投與結合SARS-CoV-2 S蛋白之另一抗體,例如CB-6。
在一些實施例中,本文提供藉由向患者投與治療有效量之本文所描述之抗SARS-CoV-2抗體或包含此類抗體之醫藥組合物,減少患有COVID-19之患者的COVID-19相關住院或急診室(ER)就診的方法。在一些實施例中,本文提供藉由向患者投與治療有效量之包含包括SEQ ID NO:5363之重鏈及包括SEQ ID NO:5364之輕鏈的抗體,或包含此類抗體之醫藥組合物,減少患有COVID-19之患者的COVID-19相關住院或ER就診的方法。在一些實施例中,本文提供藉由向患者投與治療有效量之包含包括SEQ ID NO:5363之重鏈及包括SEQ ID NO:5364之輕鏈的抗體,及另一抗SARS-CoV-2抗體(例如結合SARS-CoV-2 S蛋白之抗體,例如CB6),減少患有COVID-19之患者的COVID-19相關住院或ER就診的方法。
在一些實施例中,本文提供預防或治療COVID-19之方法,其包含:使獲自患者之樣品與結合至可偵測劑的本文所描述之抗體或其抗原結合片段接觸;偵測抗體或其抗原結合片段與樣品中存在的SARS-CoV-2抗原之特異性結合;及向患者投與治療有效量之本文所描述之抗體
或其抗原結合片段,或包含此類抗體或其抗原結合片段之醫藥組合物。
在一些實施例中,患者患有中度至重度COVID-19,但未住院。在一些實施例中,患者患有輕度至中度COVID-19。舉例而言,輕度COVID-19患者可包括具有例如發熱、咳嗽、喉嚨痛、不適、頭痛、肌肉痛、無呼吸急促、呼吸困難或異常成像之各種病徵及症狀中之任一者的個體。中度COVID-19患者可包括藉由臨床評定或成像具有下呼吸道疾病之證據,且海平面處室內空氣氧飽和度(SaO2)大於(>)93百分比(%)的個體。在一些實施例中,患者具有感染COVID-19之風險。在一些實施例中,患者具有陽性SARS-CoV-2病毒測試結果。在一些實施例中,患者為12歲及更年長且體重至少40公斤(kg)之成人或小兒科患者。在一些實施例中,患者具有進展為重度COVID-19及/或住院之高風險,例如患者(i)為65歲或更年長(65);(ii)身體質量指數(BMI)為35或更大(35);(iii)患有慢性腎病;(iv)患有糖尿病;(v)患有免疫抑制性疾病,(vi)接受免疫抑制治療;(vii)為55歲或更年長(55)且患有心血管疾病、高血壓、慢性阻塞性肺病或其他慢性呼吸道疾病;或(viii)為12至17歲且對於其年齡及性別BMI 85%,或患有鐮狀細胞病、先天性或後天性心臟病、神經發展性病症(例如腦性麻痺)、醫療相關技術依賴性(例如與COVID-19無關之氣管切開術、胃造口術或正壓換氣)或哮喘、反應性氣道或需要每日藥物治療以便控制之其他慢性呼吸道疾病。在一些實施例中,患者患有輕度至中度COVID-19且患者具有進展為重度COVID-19及/或住院之高風險,例如患者(i)為65歲或更年長(65);(ii)身體質量指數(BMI)為35或更大(35);(iii)患有慢性腎病;(iv)患有糖尿病;(v)患有免疫抑制性疾病,(vi)接受免疫抑制治療;(vii)為55歲或更年長(55)且患有心血管疾病、高血壓、
慢性阻塞性肺病或其他慢性呼吸道疾病;或(viii)為12至17歲且對於其年齡及性別BMI 85%,或患有鐮狀細胞病、先天性或後天性心臟病、神經發展性病症(例如腦性麻痺)、醫療相關技術依賴性(例如與COVID-19無關之氣管切開術、胃造口術或正壓換氣)或哮喘、反應性氣道或需要每日藥物治療以便控制之其他慢性呼吸道疾病。
亦提供抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)或抗原結合片段,或包含一或多種(例如兩種或三種)抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)或抗原結合片段之醫藥組合物,其用於療法。在一些實施例中,抗SARS-CoV-2抗體或抗原結合片段或醫藥組合物包含一或多種(例如兩種或三種)抗SARS-CoV-2抗體或抗原結合片段,用於治療或預防COVID-19。本文進一步提供本文所描述之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)或抗原結合片段之用途,其用於製造用於治療或預防COVID-19之藥劑。
視抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之形式、意欲遞送模式及大量其他變數而定,本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可視需要使用此項技術公認的技術調配。各種醫藥學上可接受之載劑,包括媒劑、佐劑及稀釋劑,可容易自大量商業來源獲得。此外,亦可用各種醫藥學上可接受之輔助物質,諸如pH調節及緩衝劑、張力調節劑、穩定劑、潤濕劑及其類似物。某些非限制性例示性載劑包括生理食鹽水、緩衝生理食鹽水、右旋糖、水、甘油、乙醇及其組合。
在一些實施例中,抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可純淨地或與最少另外組分一起向患者投與。在其他實施例中,抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可經調配以含有適合之醫藥學上可
接受之載劑,包含賦形劑及助劑,其為此項技術中所熟知且為相對惰性物質,使投與便利或幫助將活性化合物加工成針對遞送在醫藥學上最佳化之製劑。舉例而言,賦形劑可給予形式或一致性或充當稀釋劑以改良抗體之藥物動力學。適合之賦形劑包括但不限於穩定劑、潤濕劑及乳化劑、用於改變滲透重量莫耳濃度之鹽、囊封劑、緩衝劑及皮膚滲透增強劑。
本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可調配用於經腸、非經腸或局部投與。實際上,所有三種類型的調配物可同時使用以達成活性成分的全身性投與。用於非經腸及不非經腸藥物遞送之賦形劑以及調配物為此項技術中已知。用於非經腸投與之適合調配物包括呈水溶性形式,例如水溶性鹽之活性化合物的水溶液。另外,可投與適於油性注射懸浮液之活性化合物的懸浮液。適合之親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油,例如芝麻油,或合成脂肪酸酯,例如油酸乙酯或三酸甘油酯。水性注射懸浮液可含有提高懸浮液之黏度且包括例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇及/或聚葡萄糖的物質。視情況,懸浮液亦可含有穩定劑。脂質體亦可用於囊封藥劑以便遞送至細胞中。
適用於經腸投與的調配物包括硬或軟明膠膠囊、丸劑、錠劑(包括包衣錠劑)、酏劑、懸浮液、糖漿或吸入劑及其控制釋放形式。
在一些實施例中,抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可吸附至紅細胞上以促進優先遞送至肺,阻止經由在肝臟及脾臟中加工而縮短之半衰期且在肺中提供較高濃度。
一般而言,本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可藉由各種途徑向有需要之個體活體內投與,該等途徑包括但不限於經口、靜脈內、動脈內、皮下、非經腸、鼻內、肌內、心內、室
內、氣管內、頰內、經直腸、腹膜內、皮內、局部、透皮及鞘內,或以其他方式藉由植入或吸入。組合物可以固體、半固體、液體或氣態形式調配成製劑;包括但不限於錠劑、膠囊、散劑、顆粒劑、軟膏、溶液、栓劑、灌腸劑、注射劑、吸入劑及氣霧劑。適當調配物及投藥途徑可根據預定應用及治療方案選擇。
在一些實施例中,本文所描述之醫藥組合物包含一或多種抗SARS-CoV-2抗體。在一些實施例中,醫藥組合物進一步包含以下賦形劑中之一或多者:組胺酸、氯化鈉、蔗糖、聚山梨醇酯80。在一些實施例中,醫藥組合物包含至少一種抗SARS-CoV-2抗體(例如555)、組胺酸、氯化鈉、蔗糖、聚山梨醇酯80。在一些實施例中,醫藥組合物具有約6.0之pH。在一些實施例中,醫藥組合物包含至少一種抗SARS-CoV-2抗體(例如555)、5mM組胺酸、50mM NaCl、6%蔗糖及0.05%聚山梨醇酯80且具有約6.0之pH。在一些實施例中,醫藥組合物中之抗SARS-CoV-2抗體濃度為約10mg/mL至約150mg/mL。在一些實施例中,醫藥組合物中之抗SARS-CoV-2抗體濃度為約35mg/mL至約125mg/mL。在一些實施例中,醫藥組合物中之抗SARS-CoV-2抗體濃度為約35mg/mL。在一些實施例中,醫藥組合物中之抗SARS-CoV-2抗體濃度為約125mg/mL。
類似地,特定給藥方案,亦即劑量、時間安排及重複將視特定個體及該個體之病史而定。經驗考慮因素,諸如藥物動力學(例如半衰期、清除率等)將促成劑量之確定。投與頻率可在療法過程中確定且調節,且係基於減少過度增生性或贅生性細胞(包括腫瘤起始細胞)之數目、維持此類贅生性細胞之減少、減少贅生性細胞之增生或延遲轉移發展。可替代地,主題治療性組合物之持續連續釋放調配物可為適當的。用於達成
持續釋放之各種調配物及裝置為此項技術中已知。
醫藥組合物以治療有效量投與以便治療或預防冠狀病毒感染。如本文所用,術語「治療有效量」意謂將在個體內引發醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或醫療反應之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)或包含其之醫藥組合物的量。特定而言,關於病毒感染及病毒增殖,「治療有效量」意欲包括足以達成以下效應中之一或多者的量:(i)降低或改善病毒感染、病毒性疾病或其相關症狀之嚴重程度;(ii)減少病毒感染、病毒性疾病或其相關症狀之持續時間;(iii)預防病毒感染、病毒性疾病或其相關症狀之進展;(iv)使病毒感染、病毒性疾病或其相關症狀消退;(v)預防病毒感染、病毒性疾病或其相關症狀之發展或發病;(vi)預防病毒感染、病毒性疾病或其相關症狀之復發;(vii)減少或預防冠狀病毒自一個細胞至另一細胞、一個組織至另一組織或一個器官至另一器官的擴散;(viii)預防或減少冠狀病毒自一個個體至另一個體之擴散/傳播;(ix)減少與病毒感染或病毒性疾病相關之器官衰竭;(x)減少個體之住院;(xi)縮短住院時長;(xii)提高患有冠狀病毒感染或其相關疾病之個體的存活率;(xiii)消除冠狀病毒感染或其相關疾病;(xiv)抑制或減少病毒複製;(xv)抑制或減少病毒粒子與宿主細胞之結合或融合;(xvi)抑制或減少病毒粒子進入宿主細胞;(xvii)抑制或減少病毒基因體複製;(xviii)抑制或減少病毒蛋白合成;(xix)抑制或減少病毒顆粒組裝;(xx)抑制或減少病毒顆粒自宿主細胞釋放;(xxi)降低病毒滴度,(xxii)減少與冠狀病毒感染或病毒性疾病相關之症狀的數目;(xxiii)促進、改良、增補、補充或加強另一療法之預防或治療效果;(xxiv)預防與病毒感染相關之繼發感染之發病或進展;(xxv)預防繼發於冠狀病毒感染之另一疾病的發病或減弱其嚴重程
度;及/或(xxvi)免疫反應冠狀病毒感染之變化,包括細胞介素、趨化介素、補體、細胞反應等。
在一些實施例中,治療有效量之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)或包含其之醫藥組合物具有有益效果,但不治癒病毒感染或其相關疾病。在某些實施例中,療法可涵蓋以某一頻率投與多次劑量之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)或包含其之醫藥組合物,以達成具有預防及/或治療效果之療法量。
可容易地觀測到之與冠狀病毒及其他病毒感染相關的症狀包括發熱、咳嗽及/或喉嚨痛、流鼻涕或鼻塞、頭痛及/或身體疼痛、發冷、疲勞、全身性無力、噁心及嘔吐及/或腹瀉。
治療有效量通常視所治療之個體的體重、他或她的身體狀況、待治療之病狀的廣泛性及所治療之個體的年齡而定。一般而言,本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可以在每劑量約10奈克/公斤體重至約100奈克/公斤體重範圍內之量投與。在某些實施例中,抗體可以在每劑量約50微克/公斤體重至約5毫克/公斤體重範圍內之量投與。在其他實施例中,抗體可以在每劑量約100微克/公斤體重至約10毫克/公斤體重範圍內之量投與。在其他實施例中,抗體可以在每劑量約100微克/公斤體重至約20毫克/公斤體重範圍內之量投與。在其他實施例中,抗體可以在每劑量約0.5毫克/公斤體重至約20毫克/公斤體重範圍內之量投與。在其他實施例中,抗體可以至少約100微克/公斤體重、至少約250微克/公斤體重、至少約750微克/公斤體重、至少約3毫克/公斤體重、至少約5毫克/公斤體重或至少約10毫克/公斤體重之劑量投與。
在一些實施例中,抗SARS-CoV-2抗體或包含此類抗體之
醫藥組合物以約100mg至約10,000mg之劑量向患者靜脈內或皮下投與。在一些實施例中,抗SARS-CoV-2抗體(例如555)或包含此類抗體之醫藥組合物以約700mg至約7000mg之劑量向患者靜脈內或皮下投與(劑量例如約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg、約1800mg、約1900mg、約2000mg、約2100mg、約2200mg、約2300mg、約2400mg、約2500mg、約2600mg、約2700mg、約2800mg、約2900mg、約3000mg、約3100mg、約3200mg、約3300mg、約3400mg、約3500mg、約3600mg、約3700mg、約3800mg、約3900mg、約4000mg、約4100mg、約4200mg、約4300mg、約4400mg、約4500mg、約4600mg、約4700mg、約4800mg、約4900mg、約5000mg、約5100mg、約5200mg、約5300mg、約5400mg、約5500mg、約5600mg、約5700mg、約5800mg、約5900mg、約6000mg、約6100mg、約6200mg、約6300mg、約6400mg、約6500mg、約6600mg、約6700mg、約6800mg、約6900mg、約7000mg)。在一些實施例中,抗SARS-CoV-2抗體(例如555)或包含此類抗體之醫藥組合物以約700mg、1400mg、2800mg、4200mg、5600mg或7000mg之劑量向患者靜脈內或皮下投與。在一些實施例中,抗SARS-CoV-2抗體(例如555)或包含此類抗體之醫藥組合物以約35mg至約700mg之劑量向患者靜脈內或皮下投與(劑量例如約35mg、約70mg、約105mg、約140mg、約150mg、約175mg、約210mg、約245mg、約280mg、約315mg、約350mg、385mg、420mg、455mg、490mg、525mg、560mg、595mg、630mg、665mg或700mg)。在一些實施例中,抗SARS-
CoV-2抗體(例如555)或包含此類抗體之醫藥組合物以約70mg、140mg、150mg、175mg、210mg、280mg、350mg、420mg、490mg、560mg或630mg之劑量向患者靜脈內或皮下投與。在一些實施例中,抗SARS-CoV-2抗體(例如555)或包含此類抗體之醫藥組合物以約700mg之劑量向患者靜脈內或皮下投與。在一些實施例中,抗SARS-CoV-2抗體(例如555)或包含此類抗體之醫藥組合物以約350mg之劑量向患者靜脈內或皮下投與。在一些實施例中,抗SARS-CoV-2抗體(例如555)或包含此類抗體之醫藥組合物以約175mg之劑量向患者靜脈內或皮下投與。在一些實施例中,抗SARS-CoV-2抗體(例如555)或包含此類抗體之醫藥組合物以約150mg之劑量向患者靜脈內或皮下投與。
其他給藥方案可按體表面積(BSA)計算預測。如此項技術中所熟知,患者之BSA使用患者之身高及體重計算,且提供如由他或她的身體之表面積所表示之個體大小的量度。在一些實施例中,本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)以10mg/m2至800mg/m2之劑量投與。在其他實施例中,抗體以50mg/m2至500mg/m2之劑量投與,且甚至更佳以100mg/m2、150mg/m2、200mg/m2、250mg/m2、300mg/m2、350mg/m2、400mg/m2或450mg/m2之劑量投與。
可在不存在臨床醫師可合理認為將給患者帶來不當安全風險之任何臨床顯著事件的情況下,由臨床醫師酌情進行個別患者之升級,例如3級非血液學毒性,不可由最大止吐/抗腹瀉療法控制的3級噁心、嘔吐或腹瀉,在不存在生長因子支持之情況下4級嗜中性白血球減少症持續>7天,伴隨發熱38.5℃及/或全身感染之任何持續時間的3級或4級嗜中性白血球減少症,或其他4級血液學毒性。
本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)通常在多個場合下向患者投與。例示性治療方案需要每兩週一次、一月一次或每3至6個月一次投與。舉例而言,患者可按每四週一次週期,例如每二十八天接受抗體(例如呈靜脈內調配物形式)。給藥頻率可視患者中抗體之藥物動力學概況而定進行調節。舉例而言,抗體之半衰期可保證兩週給藥頻率。在一些方法中,可同時投與具有不同結合特異性之兩種或更多種抗體,在此情況下,所投與之各抗體的劑量在指定範圍內。單次劑量之間的間隔可為每週、每月或每年。間隔亦可為不規則的,視血液中之抗體量及其他臨床標誌而定。在一些方法中,劑量經調節以達成約1至1000μg/mL或約25至300μg/mL之血漿抗體濃度。替代性地,抗體可以持續釋放調配物之形式投予,在此情況下需要較不頻繁之投藥。可向患者投與抗體至少9個月、至少12個月或較長時間段以達成所要結果。
劑量及頻率視患者中之抗體之半衰期而變化。一般而言,人類抗體展示最長半衰期,繼而為人類化抗體、嵌合抗體及非人類抗體。投與之劑量及頻率可視治療為預防性或治療性而變化。在預防性應用中,在長時間段內以相對不頻繁間隔投與相對低劑量。一些患者在其餘生中繼續接受治療。在治療性應用中,有時需要在相對短間隔下之相對高劑量,直至疾病進展減少或終止,直至達成部分或完全反應及/或直至患者展示疾病症狀之減輕或改善。其後,患者可經預防性方案投與。
治療方案之持續時間視所治療之疾病、患者之年齡及病狀、患者疾病之階段及類型、患者對治療反應如何等而定。臨床醫師可密切觀測療法之效果且按需要進行任何調節。當藥劑組合使用時,兩種或更多種治療劑同時或按任何次序依序投與,亦即,本文所揭示之抗體在投與
第二治療劑之前投與,與第二治療劑並行投與,或在投與第二治療劑之後投與。舉例而言,組合療法可藉由以下進行:在投與第二治療劑之前(例如1分鐘、5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之前),與投與第二治療劑並行,或在投與第二治療劑之後(例如1分鐘、5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之後)投與第一治療劑。
組合療法之各組分的劑量、頻率及投與模式可獨立控制。舉例而言,一種治療劑可每天三次經口投與,而第二治療劑可每天一次肌內投與。可以包括休息期之給藥及停藥週期給予組合療法。化合物亦可摻合或以其他方式調配在一起,使得一次投與遞送兩種治療劑。在此情況下,各治療劑一般以組合物之總重量之1重量%至95重量%的量存在。可替代地,治療劑可分開且以個別劑量調配。用於治療之治療劑組合可提供為醫藥包之組分。
較佳地,組合療法引發協同治療效果,亦即,大於其個別效果或治療結果(諸如上文所描述之彼等)之和的效果。舉例而言,協同治療效果可為一種效果,其比給定組合之單一藥劑所引發之治療效果的總和大至少約兩倍,或大至少約五倍,或大至少約十倍,或大至少約二十倍,或大至少約五十倍,或大至少約一百倍。協同治療效果亦可觀測為與給定組合之單一藥劑所引發之治療效果的總和相比,治療效果提高至少10%,或至少20%,或至少30%,或至少40%,或至少50%,或至少60%,或至少70%,或至少80%,或至少90%,或至少100%或更多。協同效果亦為
當治療劑組合使用時准許減少治療劑給藥之效果。
製品
本文所揭示之發明亦涵蓋醫藥包及套組,其包含一或多個容器且包含一或多次劑量之本文所揭示之抗冠狀病毒(例如抗SARS-CoV-2抗體)。在某些實施例中,提供單位劑量,其中單位劑量含有預定量之組合物,其包含例如本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體),具有或不具有一或多種另外藥劑。對於其他實施例,此類單位劑量在單次用預填充注射器中供應以用於注射。在再其他實施例中,單位劑量中所含有之組合物可包含生理食鹽水、蔗糖或其類似物;緩衝劑,諸如磷酸鹽或其類似物;及/或調配在穩定且有效pH範圍內。可替代地,在某些實施例中,組合物可提供為凍乾粉,其可在添加例如無菌水之適當液體後復原。在某些較佳實施例中,組合物包含一或多種抑制蛋白質聚集之物質,包括但不限於蔗糖及精胺酸。容器上或與容器相關之任何標籤指示所封閉之組合物係用於診斷或治療。
本發明亦提供用於產生本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)及視情況選用之一或多種其他診斷劑或治療劑的單次劑量或多次劑量投與單位的套組。套組包含容器及容器上或與容器相關之標籤或藥品說明書。適合之容器包括例如瓶、小瓶、注射器等。容器可由多種材料(諸如玻璃或塑膠)形成。容器容納能有效治療病狀之組合物且可具有無菌接取口(例如容器可為靜脈內溶液袋或具有可由皮下注射針頭刺穿之塞的小瓶)。此類套組一般將在適合之容器中含有抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之醫藥學上可接受之調配物,且視情況在相同或不同容器中含有一或多種其他診斷劑或治療劑。套組亦可含有用於診斷
抑或組合療法之其他醫藥學上可接受之調配物。此類套組亦可提供適當試劑以將抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)與其他診斷劑或治療劑結合。
更特定而言,套組可具有單一容器,其含有抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體),具有或不具有另外組分;或該等套組可針對各所要藥劑具有不同容器。在提供組合治療劑用於結合時,可以莫耳當量組合抑或在一種組分超過另一者之情況下預混單一溶液。可替代地,可將套組之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)及任何視情況選用之診斷劑或治療劑分開維持在不同容器內,隨後投與患者。套組亦可包含第二/第三容器構件,其用於容納無菌、醫藥學上可接受之緩衝液或其他稀釋劑,諸如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)、林格氏溶液(Ringer's solution)及右旋糖溶液。
當套組之組分以一或多種液體溶液提供時,液體溶液較佳為水溶液,其中無菌水溶液尤佳。然而,套組之組分可提供為乾燥粉末。當試劑或組分提供為乾粉時,可藉由添加適合溶劑來復原粉末。設想溶劑亦可提供於另一容器中。
如上文簡單指示,套組亦可含有藉以向患者投與抗體及任何視情況選用之組分的構件,例如一或多個針頭或注射器,或甚至滴眼管、移液管或其他類似設備,可將調配物自其中注射或引入至患者中。此類套組亦將通常包括用於以緊密約束容納小瓶或類似物及其他組分以供商業銷售之構件,例如注射模製或吹模塑膠容器,所要小瓶及其他設備置放且保留於其中。任何標記或藥品說明書指示抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)組合物用於治療癌症,例如大腸直腸癌。
在其他較佳實施例中,本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可結合適用於診斷或治療增生性病症之診斷或治療裝置使用,或包含該等裝置。舉例而言,在一個實施例中,抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可與可用於偵測、監測、定量或剖析冠狀病毒感染之病因或表現中所涉及之細胞或標記化合物的某些診斷裝置或儀器組合。
已包括以下實例以說明本文所揭示之發明的態樣。鑒於本發明及此項技術中一般技術水平,熟習此項技術者瞭解,以下實例僅意欲為例示性的,且可採用大量變化、修改及改變而不背離本發明之範疇。
實例1
單株抗體之分離及產生
自患有確診SARS-CoV抑或SARS-CoV-2感染之恢復期人類供體獲得血液樣品。樣品富含抗體分泌性B細胞且使用單細胞分泌分析進行篩選,以使用兩種不同微型化單細胞分泌分析針對結合至重組SARS-CoV棘蛋白及/或SARS-CoV-2棘蛋白之抗體進行富集:基於多重珠粒之分析及活細胞分析。活細胞分析為在大流行期間快速表現及篩選未知抗原之理想策略,不需要重組蛋白表現及對目標之深度瞭解。
對於珠粒分析,使用高通量流式細胞量測術上之多重珠粒分析確認獨特抗體序列結合篩選目標(SARS-CoV-2全長棘)。將不同光學編碼珠粒類型結合至以下獨特抗原之一:SARS-CoV-2、MERS、SARS-CoV、HKU1、WIV1之全長棘,或SARS-CoV-2棘之S1次單元。將經純化抗體與多重珠粒一起培育,且陰性對照珠粒結合至50nM、10nM或2
nM抗體濃度BSA-His或FoldOn-Hisat,在室溫下30分鐘。洗滌珠粒且藉由使用螢光標記之抗人類二級抗體偵測結合。使用高通量基於培養盤之流式細胞量測術量測螢光。歸因於SARS-CoV與SARS-CoV-2之間棘序列的相似性,鑑別為SARS-CoV之基準抗體用作陽性對照;人類IgG同型及不相關抗體用作陰性對照。結合至全長三聚SARS-CoV棘蛋白及全長三聚SARS-CoV-2棘蛋白之多重珠粒富含對SARS-CoV抑或SARS-CoV-2具單特異性,或對兩者具交叉反應性之抗體。
對於活細胞分析,使用高通量流式細胞量測術確認獨特抗體序列結合篩選目標(SARS-CoV-2全長棘)。CHO細胞經短暫轉染以在細胞表面上表現野生型或突變體(V483A、D614G、V367F)SARS-CoV-2之全長棘蛋白。野生型或報導病毒突變體(V483A、D614G、V467F)之全長棘蛋白序列。將SARS-CoV-2及GFP插入物選殖至載體骨架pCDNA3.1中。使用電穿孔用質體短暫轉染懸浮CHO細胞。使用流式細胞量測術,藉由用針對SARS-CoV所發現之靶向不同莖及頭域之基準抗體進行測試,確認全長天然構形棘蛋白表現。用全細胞及質膜分離物進行西方墨點,以確認細胞表面上之全長蛋白質表現。
將經純化抗體與讀出細胞(readout cells)及未經轉染之對照CHO細胞株在50nM、10nM或2nM抗體濃度在4℃一起培育30分鐘。洗CHO細胞且藉由使用螢光標記之抗人類二級抗體偵測結合。使用高通量基於培養盤之流式細胞量測術量測螢光。歸因於SARS-CoV與SARS-CoV-2之間棘序列的相似性,使用鑑別為SARS-CoV之基準抗體作為陽性對照;使用人類IgG同型及不相關抗體作為陰性對照。將對於各別抗原之各抗體之中值螢光強度相對於人類同型對照之中值螢光強度標準化。將來
自不同驗證實驗之相比於同型的中值倍數值繪圖。適用時,計算平均值及標準差,且將各值繪製為條形圖,其中相比於同型之中值倍數在Y軸上,且不同抗體沿X軸表示。相比於同型大於5倍之抗體值視為結合子。基於與陰性對照之結合確定截止值。
自微流體裝置回收鑑別為具有陽性結合事件(命中)之室的個別B細胞,自所回收之單細胞產生抗體基因之次世代定序(NGS)庫且使用MiSeq平台(Illumina,USA)定序。
在測定抗原反應性B細胞之VH及VL序列之後,將其轉化為全長IgG1抗體序列。基於VH序列構築IgG1m3同種異型之全長重鏈序列,且基於VL序列構築全長輕鏈κ或λ序列。將全長重鏈及輕鏈序列選殖至表現載體中且重組表現。
表1-1展示上文所描述之珠粒分析的結果,展現哪些例示性抗冠狀病毒抗體結合至野生型SARS-CoV-2。A-F欄:50nM SARS-CoV-2。G及H欄:10nM SARS-CoV-2。I欄:2nM SARS-CoV-2。空白單元格:資料不可用。
表1-2展示上文所描述之活細胞分析的結果,展現哪些例示性抗冠狀病毒抗體結合至野生型SARS-CoV-2。A-E欄:50nM SARS-CoV-2。F及G欄:10nM SARS-CoV-2。H欄:2nM SARS-CoV-2。空白單元格:資料不可用。
表1-3展示上文所描述之活細胞分析的結果,展現哪些例示性抗冠狀病毒抗體結合至野生型SARS-CoV-2。A-E欄:50nM SARS-CoV-2 V483A突變體。F欄:50nM SARS-CoV-2 V367F突變體。G欄:50nM SARS-CoV-2 D641G突變體。空白單元格:資料不可用。
表1-4展示上文所描述之珠粒分析的結果,展現哪些例示性抗冠狀病毒抗體與SARS交叉反應。A-E欄:50nM SARS。F及G欄:10nM SARS。H欄:2nM SARS。空白單元格:資料不可用。
表1-5展示上文所描述之珠粒分析的結果,展現哪些例示性抗冠狀病毒抗體與WIV1交叉反應。A-E欄:50nM WIV1。F及G欄:10nM WIV1。H欄:2nM WIV1。空白單元格:資料不可用。
實例2
抗體之表現及純化
基本上如下表現及純化抗體。將適當宿主細胞,諸如HEK 293或CHO用分泌抗體之表現系統使用最佳預定HC:LC載體比(諸如1:3或1:2),或編碼HC及LC兩者之單一載體系統短暫抑或穩定轉染。使用許多常用技術中之任一者純化其中已分泌抗體之澄清培養基。舉例而言,培養基可方便地施加至MABSELECT®管柱(GE Healthcare)或供Fab片段用的KappaSelect管柱(GE Healthcare)上,該管柱已利用相容性緩衝液(諸如磷酸鹽緩衝生理食鹽水(pH 7.4))平衡。
洗滌管柱以移除非特異性結合組分。例如藉由pH梯度(諸如20mM Tris緩衝液,pH 7.0至10mM檸檬酸鈉緩衝液,pH 3.0,或磷酸鹽緩衝生理食鹽水pH 7.4至100mM甘胺酸緩衝液,pH 3.0)溶離結合的抗體。諸如藉由SDS-PAGE偵測抗體溶離份,且隨後將其合併。進一步純化視為視情況選用的,視預期用途而定。
使用常見技術濃縮及/或無菌過濾各抗體群體。藉由常見技術,包括尺寸排阻、疏水性相互作用、離子交換、多模式或羥基磷灰石層析,有效移除可溶性聚集物及多聚物。此等層析步驟之後,抗體之純度在約95%至約99%之間。產物經冷藏緊接著在-70℃下冷凍,抑或經凍乾。
使用此項技術中已知的方法確定各種物理及表現相關特徵特定例示性抗體(參見以下表2-1至表2-5)。
使用製造商之建議方案且進行一些修改,將編碼抗體之質體DNA轉染至Expi293-FTM細胞(GIBCO)中以產生抗體。將Expi293-FTM細胞等分至24孔培養盤中,且在37℃以及8% CO2及85%濕度下在振盪情況下培育。將重鏈及輕鏈質體以1:1重鏈與輕鏈質量合併,與Expi293Fectamine混合,且逐滴添加至各孔中之細胞中。轉染後20小時添加Expi293F增強子I及II,且在轉染後4天收集細胞上清液。在Octet HTX儀器(ForteBio)上藉由生物層干涉量測術量測抗體效價。參見表2-1。表現體積為4mL。
將編碼抗體之質體DNA轉染至Expi293-FTM細胞(GIBCO)中,對於蛋白質純化,將8μL磁性蛋白A珠粒(GenScript)之25%漿料溶液添加至30μg所表現之mAb中,且在37℃下在振盪之情況下培育隔夜。次日,洗滌珠粒且用480μL 100mM甘胺酸pH 2.0溶離蛋白質。將溶離份中和至pH 7.0且乾燥至過濾板上。將經乾燥之mAb再懸浮於緩衝液中,至大致1mg/mL之最終濃度,且無菌過濾。使用Octet HTX儀器(forteBIO)藉由生物層干涉量測術對經純化mAb進行定量。根據製造商之方案使用LabChip儀器(Perkin Elmer)藉由變性毛細管電泳(CE)SDS page分析mAb之純度。使用LabChip GX Reviewer軟體(Perkin Elmer)分析資料。參見表2-2及表2-3。空處無可用值。
使用熱循環儀(Bio-Rad))藉由差示掃描螢光測定法(DSF)
評定mAb之熔融溫度(Tm)。將6μL 350μg/mL下之mAb溶液與6μL 19×濃縮SYPROTM橙溶液(Thermo Fisher)混合。如藉由螢光變化評定之熱去摺疊以25℃之起始溫度量測,且以0.5℃/分鐘增量升高至95℃。使用Bio-Rad CFX Maestro軟體分析資料且對熔融曲線進行積分。Tm定義為取自熔融曲線之導數的局部最小值。參見表2-4。空處無可用值。
在DYNAPRO®讀盤器III儀器(Wyatt)上藉由動態光散射(DLS)評定mAb之聚集百分比及多分散性。在20℃下以每樣品5×5 s採集獲得個別樣品(7μL在變化濃度(0.5至2mg/mL)下之mAb)之DLS。在Dynamics軟體(Wyatt)中使用正則化演算法分析資料。對於2至10nm之大
小範圍,計算可溶性mAb之多分散性百分比及質量百分比。參見表2-5。空處無可用值。
實例3
使用高通量表面電漿子共振進行之抗體表徵
在配備有HC-30M晶片類型之CARTERRA® LSATM儀器上進行高通量表面電漿子共振捕獲動力學實驗。藉由直接偶合將獲自HEK細胞之經純化單株抗體固定在晶片上。將晶片表面活化且將稀釋至10μg/mL抑或1μg/mL之mAb印刷至晶片表面上10min。淬滅晶片表面,接著洗滌。亦將相關基準及陰性對照mAb印刷在晶片表面上。
將以300nM ir起始的所關注之抗原的3倍稀釋系列依序注射至晶片表面上。對於各濃度,將Ag注射5min(締合期),後接運作緩衝液注射15min(解離期)。在各稀釋系列之間進行再生循環。使用CARTERRA®動力學分析軟體分析資料,且將其全局擬合至1:1朗繆爾(Langmuir)結合模型,以確定表觀締合(ka)及解離(kd)動力學速率常數及結合親和力常數(KD)。參見表3-1。
使用CARTERRA® LSA儀器進行與晶片偶合之mAb的抗原決定基框併實驗,藉由將呈10至20倍莫耳過量之各mAb與Ag混合製備樣品(1:1新鮮製備的100μg/mL mAb與40nM Ag之混合物)。將各Ag-mAb預混合物依序注射於晶片表面上4min(與先前印刷至晶片上之配位體的締合期),後接運作緩衝液注射2min(解離期)。在樣品之間進行再生循環。進行僅Ag注射(20nM濃度)作為參考。使用CARTERRA®抗原決定基分析軟體分析資料,以產生熱圖(參見圖1)。
進行抗體阻斷競爭實驗,以測試抗體與SARS-CoV-2棘蛋白之特定域的結合。具有已知結合域之基準抗體以上文所描述之相同設置用於競爭實驗。藉由分析與已建立之基準競爭的抗體之資料,確定與特定棘蛋白域之結合。與已知抗體基準競爭指示結合至相同域。參見表3-2)。C指示競爭,C*指示對稱競爭(無關於兩種抗體中之哪一者結合至晶片及哪一者可溶,觀測到競爭),NC指示無競爭,且空白指示無可用資料。
實例4
所選mAb之抗原決定基框併、ACE2阻斷及結合動力學
使用CARTERRA® LSATM儀器,一種完全整合式HT-SPRTM(高通量表面電漿子共振)系統以進行群落選殖於CHO細胞之所選抗SARS-CoV-2 mAb的預混合抗原決定基框併、ACE2阻斷分析及結合動力學量測。根據製造商之手冊進行分析。實驗中所使用之試劑展示於表4-1中。
儀器用途在pH 5.5下之25mM MES的多通道緩衝液,及
1×HBSEP+之單通道緩衝液。使用HC30M晶片且根據CARTERRA®方案進行陣列製備,包括在活化緩衝液(100μL ECD+100μL sNHS+100μL 25mM MES pH 5.5)中晶片活化7分鐘,與10mM乙酸鹽(pH 4.0)中之樣品偶合10分鐘,且在1M乙醇胺(pH 8.5)中去活化7分鐘。
對於預混合抗原決定基框併,將20nM SARS-CoV-2棘蛋白與稀釋於含0.1mg/mL BSA之1×HBSEP中的200nM mAb預混合,且培育最少3小時。接著針對與所製備之HC30M晶片上之固定mAb的結合測試棘蛋白/mAb之複合物,其中締合5分鐘且解離1分鐘。再生在20mM甘胺酸(pH 2.0)以及1M NaCl中進行45秒,兩次。
為測試mAb阻斷ACE2之能力,將20nM SARS-CoV-2棘蛋白與稀釋於含0.5M NaCl、1% BSA、1×聚葡萄糖及2mg/mL肝素之1×HBSEP中的200nM加His標籤之ACE2(ACE2-His)預混合,且培育約12小時。接著針對與所製備之HC30M晶片上之固定mAb的結合測試棘蛋白/ACE2-His之複合物,其中締合5分鐘且解離1分鐘。再生在20mM甘胺酸pH 2.0以及1M NaCl中進行30秒,兩次。
為測試結合動力學,用在200nM下開始以三倍連續稀釋進行之滴定法針對SARS-CoV-2棘蛋白測試所製備之HC30M晶片,其中締合5分鐘且解離20分鐘。再生在20mM甘胺酸(pH 2.0)以及1M NaCl中進行45秒,兩次。對於域特異性蛋白(RBD、S2或S1次單元),所測試之濃度為500nM、250nM及125nM。測試在25℃抑或37℃下進行。
表4-2及表4-3概述所選mAb,包括292、309、364、373、388、408、414、417、419、442、445、447、462、479、481、483、488、494、506、540、549、553、555及562之抗原決定基框組、結合動
力學、中和及ACE2阻斷活性。
實例5
所選mAb之生物物理學表徵
材料及方法
對mAb進行若干生物物理學表徵,包括分析尺寸排阻層析(SEC-HPLC)、疏水相互作用層析-高效液相層析(HIC-HPLC)、肝素層析(肝素-HPLC)、交叉相互作用層析(CIC)及親和力捕獲自身相互作用奈米顆粒光譜學(AC-SINS)。參見表5-1。
SEC-HPLC
將4μg樣品注射至Waters BEH200 SEC,4.6×150mm,1.7μm管柱(Waters目錄號186005225)上。使用0.3mL/min之流動速率,其中運作緩衝液含有50mM磷酸鈉,pH 6.8,0.3M NaCl,0.005%疊氮化鈉。使用Agilent 1260 HPLC在280nm下監測UV吸光度。報告主峰之滯留時間(RT)及單體百分比。
HIC-HPLC
將20μg IgG樣品(1mg/mL)用2×緩衝液A濃縮液(2M硫酸銨,0.1M磷酸鈉,在pH 6.8下)1:1稀釋,以達成1M之最終硫酸銨濃度,隨後進行分析。將TSKGEL®丁基-NPR(4.6mm ID×10cm,2.5μm,Tosoh # 42168)管柱與移動相A(1M硫酸銨,50mM磷酸鈉,pH 6.8)及移動相B溶液(50mM磷酸鈉,pH 6.8)之線性梯度(0%至100%緩衝液B)一起使用,歷時23min,流動速率1mL/min,在280nm下進行UV吸光度監測。報告主峰之滯留時間。
肝素-HPLC
將20μg於PBS中之IgG樣品(1mg/mL)注射至POROSTM肝素50μm(4.6×50mm,0.8mL,Thermo Scientific #4333412)管柱上。流動保持在1.5mL/mL下,初始線性梯度在6分鐘內自0%緩衝液B至40%緩衝液B,接著在2分鐘內至60% B,接著1分鐘梯度提高至100% B。將梯度在100%下再保持一分鐘,以移除任何剩餘蛋白質。報告主峰之滯留時間。
CIC
如先前所描述進行CIC(Jacobs,S.A.等人,Pharm.Res.27,65-71,2010)。簡言之,藉由將約30mg人類血清多株抗體(I4506;Sigma)與1-mL HITRAP®管柱(17-0716-01;GE Healthcare)偶合,接著用乙醇胺淬滅來製備CIC管柱。除不含人類血清IgG外,以相同方式製備空白管柱。在Agilent 1260系列HPLC系統上使用10mM檸檬酸鈉,10mM NaCl,pH 6.5作為移動相以0.2mL/min流動速率測試大致20μg各抗體。使用由IgG及空白管柱兩者獲得的滯留時間來計算k'。另外,歸因於一些樣品中之峰拖尾,亦獲得50%高度下之峰寬以監測測試抗體之非特異性相互作用。
AC-SINS
如先前所描述且進行修改,進行AC-SINS分析(Wu,J.等人,Protein Eng.Des.Sel.28,403-14,2015)。簡言之,將金奈米顆粒(15705;Ted Pella Inc.)用100%捕獲抗人類山羊IgG Fc(109-005-008;Jackson ImmunoResearch)塗佈。將結合反應用1μg/mL聚乙二醇(PEG)淬滅且溶離至0.25×PRS中。在使用之前,將PEG以0.2μg/mL之濃度添加至結合金混合物中。接著將所關注之抗體與經塗佈金顆粒在室溫下一起培育
1小時,且使用Tecan M1000 Pro讀盤器在475至625nm範圍內以1nm增量量測波長位移。將測試抗體稀釋於PBS抑或10mM組胺酸,pH 6.0中,隨後培育。報告與緩衝液對照相比之電漿波長位移差量。自身相互作用抗體展示遠離緩衝液對照之較高波長位移。
實例6
假中和分析
使用四種抗體濃度進行假中和分析。將抗體稀釋液與表現SARS-CoV-2全長棘蛋白之假型慢病毒預混合,且與短暫表現人類ACE2受體之293T細胞一起培育72小時。溶解細胞且使用讀盤器藉由Promega螢光素酶分析套組對病毒進入細胞進行定量。藉由與僅病毒(0%中和)及僅細胞(100%中和)對照孔進行比較,計算在各濃度下之中和%(參見表6-1)。所有分析重複兩次運作。基準mAb S652-118及經免疫接種之小鼠血清用作陽性對照,使用七個滴定點計算IC50、IC80及IC90值(參見表6-2及表6-3)。產生S形曲線且分別按中和50%及80%病毒所需之抗體濃度計算IC50及IC80值(參見表6-4)。曲線無法擬合之抗體指示為IC50值>50ug/mL。
實例7
藉由氫氘交換質譜(HDX-MS)進行之抗SARS-CoV-2抗體555及其他抗SARS-CoV-2抗體之抗原決定基定位
進行氫氘交換質譜(HDX-MS)以便確定例示性抗體(mAb 555)結合SARS-CoV-2棘蛋白之位置。在Waters SYNAPTTM G2Si(Waters Corporation)儀器上在零交換(於H2O中之0.1×PBS)下使用5μg SARS-CoV-2棘,使用豬籠草蛋白酶(nepenthesin)II(Nep II)用於消化,進行SARS Cov-2棘之肽鑑別。質譜儀設置為HDMSe(遷移ESI+模式);質量獲取範圍為m/z 255.00-1950.00;掃描時間為0.4s。使用PLGS 2.3.2(Waters Corporation)加工資料。對於交換實驗,在含150mM NaCl之10mM磷酸鈉緩衝液,pH 7.4(1×PBS緩衝液)中以1:1.2之莫耳比製備人類SARS COV-2棘與mAb 555之複合物。使用定製Tecan樣品製備系統(Espada等人,J.Am.Soc.Mass Spectrom.,2019,30:2580-2583),藉由在15℃下將25μL含有0.1×PBS之D2O緩衝液添加至2.5μl棘(1mg/mL)或棘-mAb 555複合物中持續各種時間量(0s、10s、30s、2min、10min及120min)起始實驗。將反應使用等體積的0.32M TCEP、3M鹽酸胍、0.1M磷酸鹽pH 2.5在4℃下淬滅兩分鐘,且緊接著在-70℃下冷凍。樣品注射系統包含UR3機器人、LEAP PAL3 HDX自動進樣器及與Waters SYNAPT®
G2-Si(Waters Corporation)介接之HPLC系統(自Espada等人修改)。LC移動相由各自含有0.2%甲酸之水(A)及乙腈(B)組成。將各樣品使用50μL 0.32M TCEP、1.5M鹽酸胍、0.1M磷酸鹽pH 2.5解凍1min,且在4℃下用移動相A以250μL/min之流動速率注射至用於消化之Nep II管柱上2.5分鐘。所得肽在4℃下截留於Waters BEH VANGUARDTM預柱上,且在4℃下使用Waters ACQUITY UPLCTM BEH C18分析管柱以200μL/min之流動速率及3%至85%移動相B之梯度歷時7分鐘層析分離,且導入質譜儀中進行質量分析。在使用之前,將SYNAPT® G2-Si用Glu-纖維蛋白肽校準。以HDMS模式在255至1950之m/z範圍內獲取質譜,鎖定質量m/z為556.2771(白胺酸腦啡肽)。使用DYNAMXTM 3.0(Waters Corporation)中之經鑑別肽清單,藉由加工氘化樣品以及非氘化對照之MS資料,確定各肽之相對氘併入。針對氘併入差異比較SARS-CoV-2棘之自由態及結合態。
結果展示於表7.1中。SARS-CoV-2棘之序列覆蓋率為63.5%。在殘基459-495(SNLKPERISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSY;SEQ ID NO:5380)及434-444(IAWNSNNLDSK;SEQ ID NO:5379)之間觀測到SARS-CoV-2棘外加mAb 555複合物與單獨的SARS-CoV-2棘之間的氘吸收減少,指向可能的抗原決定基區。此等資料表明mAb 555具有包含SARS-CoV-2棘蛋白之胺基酸434-444及459-495內之一或多個殘基的抗原決定基。mAb 555之抗原決定基區與SARS-CoV-2棘RBD區中之ACE2結合位點相關(Yan等人,2020,Science.367(6485):1444-1448)。
對於另外抗SARS-CoV-2抗體亦進行HDX-MS。結果概述於表7.2中。
實例8
藉由負染色電子顯微術(nsEM)進行之抗SARS-CoV-2 Fab的抗原決定基定位
抗SARS-CoV-2抗體藉由在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中表現而產生,且使用標準抗體純化技術純化。藉由使用木瓜蛋白酶進行蛋白水解消化,接著使用標準層析技術移除未裂解蛋白質產生抗體之Fab部分。
將SARS-CoV-2棘胞外域在10倍過量Fab存在下在2mM Tris pH 8.0、200mM NaCl、0.02%NaN3(稀釋緩衝液)中稀釋至0.04mg/mL,且在冰上培育10秒(Fab 555)、2分鐘(Fab 447)、5分鐘(Fab 309、488、562、506、442、417、462、292、540、479、553、388)或20分鐘(Fab 447、483、419、494)。將CF400-Cu柵格(Electron Microscopy Sciences)在SOLARUS® 950電漿清洗機(Gatan)中以4:1 O2/H2比電漿清洗30秒。將4.8μl蛋白質樣品施加至柵格且使其培育30秒。接著用經鎢酸甲胺(NANO-W,Nanoprobes)染色之稀釋緩衝液洗滌柵格兩次。接著使用FEI TALOSTM TEM(Thermo Scientific)及Ceta 16M偵測器對柵格進行成像。使用TIA v4.14軟體以×92,000放大率,對應於1.63Å/像素之像素尺寸手動收集顯微照片。在cisTEM中進行CTF估計及顆粒挑選。在cisTEM(Grant等人,2018.「CisTEM,User-Friendly Software for Single-Particle Image Processing.」Edward H Egelman編.ELife 7(3月):e35383)抑或CRYOSPARCTM(Punjani,Nature Methods 14
(3):290-96,2017)中進行2D分類,且在CRYOSPARCTM中進行3D圖之全始(ab initio)重建及改進。
基於生物層干涉量測術確定結合動力學。使用Octet RED96e(FortéBio),將50nM於BLI緩衝液(10mM HEPES pH 7.5、150mM NaCl、3mM EDTA、0.05%吐溫(Tween)20及1mg/mL BSA)中之2×加鏈黴素標籤之SARS-CoV-2胞外域固定至抗生蛋白鏈菌素生物感測器(FortéBio)上600s。接著將生物感測器浸漬至100nM Fab(稀釋於BLI緩衝液中)中,且量測締合信號600秒。在此之後,將生物感測器浸漬至BLI緩衝液中以量測解離信號600秒。使用Octet資料分析軟體v11.1(FortéBio),將資料進行參考減除且擬合至1:1結合模型。
Fab 555、447、494、483、419及388之nsEM結果及結合動力學展示於圖2至圖8中。其他Fab未藉由nsEM看見。複合物之nsEM成像及三維重建證實Fab 555以將直接干擾已知ACE2-棘蛋白相互作用之方向結合SARS-CoV-2棘蛋白之RBD域(Yan等人,2020,Science 367(6485):1444-1448)。
實例9
抗SARS-CoV-2抗體之活病毒中和分析
藉由使用經培養之非洲綠猴腎(Vero)E6細胞以劑量-反應模式偵測感染性SARS-CoV-2病毒之中和,量測一些抗SARS-CoV-2抗體(mAb 555、419、481、488、373)之功效。已知此等細胞極易受SARS-CoV-2感染。藉由修改先前公開的與SARS-CoV-2一起使用之方法,在三個獨立實驗室處開發且進行分析。
實驗室1及實驗室2處之分析使用天然病毒進行,該等病毒
藉由用SARS-CoV-2臨床分離株USA/WA/1/2020(BEI資源號NR52281)感染經培養之非洲綠猴腎E6細胞,且在37℃下培育直至細胞病理學明顯(通常48至72小時)而產生。擴增僅限於在細胞培養中1至2次傳代,以保留初始病毒序列之完整性。藉由標準溶菌斑分析對病毒原液進行定量,且將等分試樣儲存在-80℃下。新鮮解凍等分試樣用於各中和實驗。
亦使用類似地在非洲綠猴腎E6細胞中生長,藉由溶菌斑分析滴定且冷凍儲存的SARS-CoV-2之Italy-INMI1分離株(European Virus Archive-Global,參考號008V-03893)進行實驗室2處之分析。
使用非必需基因(ORF7)經NANOLUC®螢光素酶報導基因(Promega)置換的USA/WA/1/2020分離株之經修改形式,進行實驗室3處之分析。先前針對SARS-CoV及MERS-CoV描述此技術(Sheahan等人,Sci.Transl.Med.2017;9 eaal3653)。
簡言之,將20至140個溶菌斑形成單位之病毒與抗SARS-CoV-2抗體連續稀釋液(每曲線8至10個點)在37℃下一起預培育1小時,接種至單層非洲綠猴腎E6細胞上,且在37℃下培育以使未經中和之病毒複製。
藉由以下方法偵測由mAb555進行病毒中和引起之複製抑制:
如使用針對SARS-CoV-2 NP之鼠類單株抗體用標準免疫染色技術偵測之病毒核衣殼蛋白(NP)的產生減少(實驗室1方法)。
如藉由標準溶菌斑分析偵測之對病毒誘發之細胞死亡的保護措施(實驗室2方法)。
來自所插入之螢光素酶報導基因的信號減少(實驗室3方
法)。
使用每抗體稀釋液2至3次重複實驗測試各樣品。小鼠抑或人類恢復期血清用作陽性對照。相對於由IgG同型抗體對照及無病毒對照產生之信號計算中和百分比,且使用非線性回歸用四參數擬合分析(GraphPad Prism v8.0.0)繪製資料。使用隨機效應模型(Berkey等人,Stat Med.1995;14(4):395-411)及R包metafor(Viechtbauer,J.Stat.Software 2010;36(3):1-48),用來自4個實驗室之所有資料根據使用綜合分析進行IC50及IC99之整體估計。
mAb 555、419、481、488及373之中和分析的結果呈現於表9.1及表9.2中。綜合而言,mAb 555展示為病毒感染性之強效抑制劑,對於USA/WA/1/2020臨床分離株之估計IC50=0.03μg/mL(95% CI:0.01μg/mL,0.12μg/mL)且IC99=0.43μg/mL(95% CI:0.13μg/mL,1.43μg/mL),且對於Italy-INMI1臨床分離株之估計IC50=0.05μg/mL(95% CI:0.04μg/mL,0.05μg/mL)且IC99=1.42μg/mL(95% CI:0.94μg/mL,2.13μg/mL)。僅針對mAb 555計算IC99。
實例10
抗SARS-CoV-2抗體555與具有已知突變之SARS-CoV-2棘蛋白的結合
為鑑別病毒群體中產生的可削弱由mAb 555進行之結合及中和的突變,建立內部病毒監測生物資訊學工作流。每4天自GISAID資料庫(Elbe,S.及Buckland-Merrett,G.,2017,Global Challenges,1:33-46)下載呈全長DNA序列形式的SARS-CoV-2之序列,接著經由定製MATLAB®(MathWorks)腳本對其進行加工,以相對於來自病毒株hCoV-19/Wuhan/IVDC-HB-01/2019(EPI_ISL_402119)之參考棘蛋白序列比對棘序列且提取突變資訊。由生物資訊學工具Nextstrain(Hadfield等人,2018,Bioinformatics;34(23),4121-4123)產生之視情況選用之患者後設資料用於補充序列資料。若序列含有>5%棘蛋白不明確鹼基,與參考棘具有<80% DNA一致性,或含有多個插入或缺失鹼基(其皆指示定序誤差而非抗原漂移),則棄去序列。MATLAB®腳本剖析經過濾資料以概述突變頻率、突變殘基之密碼子、潛在突變、循環中持續時間及病毒株分離之位置。對於在mAb 555之情況下在深度結合表徵中考慮的棘突變,使用以下臨限:突變必須出現>5次,自>1個位置分離,循環>13天,及存在於受體
結合域(RBD,殘基329-520)內。
表10.1中列出在SARS-CoV-2變異體之受體結合域中出現的突變,以及出現次數。RBD突變罕見且總體而言出現於所保藏之序列的0.5%中。
用全長SARS-CoV-2棘蛋白進行結合實驗。使用電穿孔用質體短暫轉染懸浮CHO細胞。使用流式細胞量測術,藉由用發現針對SARS-CoV靶向不同莖及頭部域之基準抗體進行測試,確認全長棘蛋白表現(使用初始Wuhan參考序列)。此外,用全細胞及質膜分離物進行西方墨點,以確認細胞表面上之全長蛋白質表現。使用高通量流式細胞量測術,確認mAb 555結合篩選目標(SARS-CoV-2全長棘)。CHO細胞經短暫轉染以在細胞表面上表現SARS-CoV-2棘蛋白之參考序列抑或突變體之全長棘蛋白。將mAb 555與讀出細胞及未經轉染之對照CHO細胞株在4℃下在50nM抗體濃度下一起培育30分鐘。洗滌CHO細胞,且藉由使用螢光標記之抗人類二級抗體偵測結合。使用高通量基於培養盤之流式細胞量測術量測螢光。歸因於SARS與SARS-CoV-2之間棘序列的相似性,鑑別為SARS之基準抗體用作陽性對照;人類IgG同型及不相關抗體用作陰性對照。對於各別抗原,將各抗體之中值螢光強度相對於人類同型對照之中值螢光強度標準化。相比於同型大於5倍之抗體值視為結合子。基於與陰性對照之結合確定截止值。
mAb 555能夠結合至所測試之突變中的三種(表10.2)。在已觀測到之突變中,僅兩個突變殘基(G476S及V483A)存在於mAb 555之抗原決定基內。產生之此等的第一突變V483A併入至經分離受體結合域中,且如上文所描述測試此試劑與mAb 555之結合親和力。在此實驗中,
mAb555以相似親和力結合參考受體結合域及含有V483A之突變域兩者(表10.3)。
實例11
mAb 555之編碼基因的核酸序列及經轉譯之胺基酸序列
非編碼序列為斜體。mskappa ss之DNA編碼序列加實線底線。可變域之DNA編碼序列呈粗體。人類κ恆定域之DNA編碼序列呈正常
字體。轉譯終止密碼子之DNA編碼序列為斜體且加實線底線。
用於編碼mAb 555 HC之DNA序列
非編碼序列為斜體。編碼mskappa ss之DNA加實線底線。編碼抗SARS-CoV-2 HC之可變域的DNA呈粗體。人類IgG1恆定域之DNA編碼序列呈正常字體。轉譯終止密碼子之DNA編碼序列為斜體且加實線底線。
用於編碼mAb 555 LC之DNA序列
非編碼序列為斜體。mskappa ss之DNA編碼序列加實線底線。可變域之DNA編碼序列呈粗體。人類κ恆定域之DNA編碼序列呈正常字體。轉譯終止密碼子之DNA編碼序列為斜體且加實線底線。
所推斷之mAb 555 HC之成熟胺基酸序列(SEQ ID NO:5363)
可變域呈粗體且人類IgG1 G1m3恆定鏈呈正常字體。IgG1鉸鏈區加底線。CDR序列使用邊框展示。
所推斷之mAb 555 LC之成熟胺基酸序列(SEQ ID NO:5364)
可變域呈粗體且人類κ恆定鏈域呈正常字體。CDR序列使用邊框展示。
其他例示性抗體之CDR序列展示於以下表11-2中。
實例12
所選抗SARS-CoV-2抗體之X射線結晶學分析
如下進行抗SARS-CoV-2 Fab 555、481及488(均為RBD結合子)之X射線結晶學分析。將12mg/mL 555 Fab-RBD複合物之溶液用100mM乙酸鈉pH 4.6及20% PEG 10K之孔溶液以1:1以之比設置在蒸氣擴散坐滴中。晶體在兩天內出現,且在設置之後第3天收集晶體。將11.5mg/mL 481 Fab-RBD複合物之溶液用100mM檸檬酸三鈉pH=5.8及14% PEG 4K及10% 2-丙醇之孔溶液以1:1以之比設置在蒸氣擴散坐滴中。晶體
在兩天內出現,且在設置之後第4天收集晶體。將11.7mg/mL 488 Fab-RBD複合物之溶液用100mM HEPES pH=7.7及8% PEG 3350及200mM L-脯胺酸之孔溶液以1:1以之比設置在蒸氣擴散坐滴中。晶體在一天內出現且在兩天內生長至其全尺寸。在設置之後第3天收集晶體。在母液中含有25%甘油之低溫保護劑溶液中1分鐘培育之後,將晶體在液氮中急驟冷凍。
在Lilly Research Laboratories Collaborative Access Team(LRL-CAT)及位於Argonne National Laboratory,Chicago,Illinois之先進光子源(Advanced Photon Source)第31區之光束線處收集繞射資料。將儲存於液氮中之晶體安裝於配備有維持在100°K之溫度下之Oxford Cryosystems低溫恆溫器的測角計上。所使用之波長為0.9793Å,以392mm距離在Pilatus3 S 6M偵測器上以0.2度振盪角及0.12秒曝光時間收集900張繞射影像。將繞射資料使用自動PROC/XDS編索引且整合,且在來自CCP4程式組之AIMLESS中合併且按比例調整(Vonrhein,Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 67,293-302,2011;Kabsch,Acta crystallographica.D部分,Biological crystallography 66,133-144,2010;Evans,Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 69,1204-1214,2013;Winn,Acta crystallographica.D部分,Biological crystallography 67,235-242,2011)。
對於來自專用Eli Lilly結構資料庫之Fab部分晶體結構及SARS2棘RBD使用公共域結構利用存取碼6yla[Huo等人2020;手稿在製備中],非同形資料藉由分子置換容易地產生初始結構。使用Refmac5(CCP4)應用等向性溫度因子,進一步改進各資料集之初始結構座標。用Coot(CCP4)進行模型建構,且用MolProbity(Chen等人,Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 66:12-21,2010)及CCP4驗證工具進行最終結構驗證。
與SARS-CoV-2棘蛋白RBD複合的Fab 481、488及555之晶體結構展示於圖9A中。Fab 481及488以幾乎相同方式結合,幾乎完全遮擋ACE2結合位點。預期此結合位點在RBD之「向上」構形中可接近。Fab 555結合至RBD上之不同抗原決定基,其與ACE2結合位點略微重疊(圖9B)。預測Fab 555之抗原決定基(圖9C及圖9D)在RBD之「向上」及「向下」構形兩者上完全可接近。此預測藉由高解析度低溫-EM成像證實,其中在向上及向下構形兩者中觀測到三個555Fab結合至單一SARS-CoV-2棘蛋白之複合物(圖9E及圖9F)。
如下進行Fab 555、481及488之詳細抗原決定基分析。使用來自Chemical Computing Group(CCG)之分子操作環境(MOE)軟體來量測接觸表面積(使用分子接觸表面分析SVL腳本)且產生圖。使用CCP4接觸軟體來鑑別凡得瓦(van der Waals)及氫鍵結相互作用之數目(數目在括號中,分別在表12.1、12.2及12.3中)3.5埃(Å)之距離截止值用於氫鍵結相互作用,且4.5Å用於凡得瓦接觸。至少一個原子在抗體/Fab之任何殘基的4.5Å內之SARS-CoV-2棘蛋白殘基視為抗體/Fab之抗原決定基的一部分。
如表12.1中所展示,Fab/mAb 555之抗原決定基包含SARS-CoV-2棘蛋白之以下胺基酸殘基中之一或多者:Y351、Y449、N450、L452、L455、F456、T470、I472、N481、G482、V483、E484、G485、F486、Y489、F490、L492、Q493、S494(殘基位置對應於SEQ ID NO:5317)。
如表12.2中所展示,Fab/mAb 481之抗原決定基包含
SARS-CoV-2棘蛋白之以下胺基酸殘基中之一或多者:R403、D405、R408、Q409、T415、G416、K417、D420、Y421、Y453、L455、F456、R457、K458、S459、N460、Y473、Q474、A475、G476、F486、N487、Y489、Q493、S494、Y495、G496、Q498、T500、N501、G502、Y505(殘基位置對應於SEQ ID NO:5317)。
如表12.3中所展示,Fab/mAb 488之抗原決定基包含SARS-CoV-2棘蛋白之以下胺基酸殘基中之一或多者:R403、T415、G416、K417、D420、Y421、L455、F456、R457、K458、S459、N460、Y473、Q474、A475、G476、S477、F486、N487、Y489、N501、G502、Y505(殘基位置對應於SEQ ID NO:5317)。
實例13
SARS-CoV-2感染之恆河猴模型
為評定mAb 555(亦稱為LY-CoV555)保護免受病毒攻擊之能力,在病毒攻擊之前24小時,恆河猴靜脈內(IV)投與1mg/kg、2.5mg/kg、15mg/kg或50mg/kg mAb 555或50mg/kg IgG1對照抗體。恆河猴鼻內及氣管內接種總共1.1×105 TCID50 SARS-CoV-2(USA-WA1/2020),且藉由每日兩次籠旁觀測及在整個研究中之呼吸道檢查來監測。獼猴中疾病之呼吸道及臨床徵象有限,且在第6天收集之大體屍體剖檢觀測結果為輕度。在病毒攻擊(研究第0天)之後第1、3及6天收集支氣管肺泡灌洗(BAL)液、鼻及喉拭子。在鼻內及氣管內接種SARS-CoV-2之後,在所有動物之BAL、喉拭子及鼻拭子中可偵測指示活躍病毒複製之病毒基因體(gRNA)及次基因體RNA(sg mRNA)(圖10A至圖10H)。
在所有經LY-CoV555處理之組的上呼吸道及下呼吸道中展現病毒負載之顯著減少(圖10A、圖10C、圖10E、圖10G及表13.1)。在BAL及喉拭子中,LY-CoV555處理引起接種後1天gRNA的1.5至5對數下降,在15mg/kg(BAL)及2.5、15及50mg/kg(喉)下具有顯著性(q值<0.05)。第3天及第6天,2.5、15及50mg/kg劑量之LY-CoV555展現BAL及鼻gRNA之顯著減少(q值<0.05)。與BAL gRNA一致,在2.5mg/kg及以上劑量之LY-CoV555下,第6天肺組織亦展現gRNA之顯著(q值<0.05)減少。gRNA之整體減少為劑量相關的,在2.5mg/kg及以上劑量下觀測到最大保護。除病毒負載測定之外,藉由次世代定序對來自第3天及第6天之BAL樣品進行全基因體定序。在具有足夠覆蓋率以鑑別基因體變異體之樣品(N=12)中,未偵測到與參考相比在LY-CoV555或RBD域中之序列改變
(表13.1)。
次基因體RNA分析展現LY-CoV555處理對病毒複製之深遠影響(圖10B、圖10D、圖10F、圖10H及表13.1)。在第1天BAL、喉及鼻樣品中,針對所有經LY-CoV555處理之組發現sgRNA之1至4對數下降,在喉樣品中之所有組及BAL及鼻樣品中之1、2.5及15或50mg/kg組中觀測到顯著性(q值<0.05)。值得注意的是,截至第3天,在經2.5至50mg/kg LY-CoV555給藥之動物中,BAL及鼻樣品中之sgRNA不可偵測,相對於對照觀測到顯著的3至4對數降低(q值<0.05)。在第6天,在2.5至50mg/kg劑量下,展現肺組織中sgRNA之顯著減少(q值<0.05)。總體而言,此等資料展示非人類靈長類動物模型中由mAb 555進行之對SARS-CoV-2的強效中和。
為支持模型之劑量-反應評估,藉由ELISA測定評估LY-CoV555之血清濃度。LY-CoV555展現IV投與之後的持續血清濃度,與非人類靈長類動物模型中人類IgG之預期藥物動力學一致(表13.2)。血清LY-CoV555之劑量反應性濃度與肺、喉及鼻通道中之病毒負載的劑量相關降低一致。重要的是,在2.5mg/kg及更高劑量下LY-CoV555之血清濃度與此恆河猴感染模型中之最大保護相關,且在低mg/kg劑量下清楚展現強效活體內活性。對鼻拭子中病毒負載之延遲影響可反映與肺或喉相比,抗體分佈至鼻上皮內層液中較慢。
用於恆河猴研究之方法
根據Chandrashekar等人,Science 2020之方法建立SARS-CoV-2感染之恆河猴模型。此研究根據動物福祉需求及認定經BioQual Inc.機構動物護理及使用委員會(Institutional Animal Care and Use
Committee)批准。動物圈養及處置根據AAALAC國際參考資源之標準進行:第八版實驗室動物護理及使用指南(Guide for the Care and Use of Laboratory animals),動物福祉法案(Animal Welfare Act)修訂版,及公共衛生處(PHS)實驗室動物人類護理及使用政策(Public Health Service(PHS)Policy on Human Care and Use of Laboratory Animals)2015年重印本。樣品及動物處置遵從微生物學及生物醫學實驗室生物安全(Biosafety in Microbiological and Biomedical Laboratories;BMBL),第5版(疾病控制中心(Centers for Disease Control))。未經處理之印度來源的雌性恆河猴(經目的培育,來自PrimGen 8至12歲的恆河獼猴(Macaca mulatta))藉由緩慢靜脈內推注經1、2.5、15或50mg/kg LY-CoV555或50mg/kg IgG1對照抗體投與(每組N=3或4隻動物)。在研究第0天(抗體投與之後一天),猴接受以0.5mL/鼻孔(IN)及1.0mL氣管內(IT)形式分開投與之2mL體積的1.1×10^5 PFU SARS-CoV-2 USA-WA1/2020之病毒攻擊。研究前至屍體剖檢(第6天)監測存活期參數。每日在有意識之動物中收集COVID特異性觀測結果,以監測整體健康及福祉且確定對獸醫干預及/或安樂死之需求。COVID觀測結果按照0至10之等級評分,且包括對呼吸速率及呼吸困難、整體外觀、活動性及反應性的量度。臨床觀測結果每日在籠旁評定兩次,且包括對整體動物外觀、糞便稠度及食慾。每日在經麻醉動物中量測體重及直腸體溫。在研究第6天終止時,由委員會認證之獸醫病理學家評估肺之宏觀觀測結果。
在第1、3及6天收集支氣管肺泡灌洗(BAL)、鼻及口腔拭子,且收集肺組織樣品(在屍體剖檢時,第6天)以如所報導(Chandrashekar等人,Science 2020)經由qRT PCR評定基因體及次基因體
病毒RNA。基因體及次基因體RNA複本之偵測下限為50。在值低於分析中之偵測下限時,將值25(定量限之1/2)用於計算。亦收集血清樣品以便藉由總人類IgG ELISA分析測定LYCoV-555濃度。
實例14
另外抗SARS-CoV-2抗體之表徵
使用實例3至6、9及10中所描述之方法表徵另外抗SARS-CoV-2抗體。使用實例4中所描述之方法進行棘蛋白結合、ACE2阻斷及結合親和力測定。使用實例6中所描述之方法進行假中和分析。使用類似於實例4中所描述之抗原決定基框併分析的方法進行競爭結合分析。結果展示於表14-1中。
在實驗室4處使用經SARS-CoV-2病毒臨床分離株USA/WA/1/2020感染之經培養非洲綠猴腎E6細胞進行活病毒中和分析。將SARS-CoV-2病毒與所測試之抗SARS-CoV-2抗體之預混合溶液添加至非洲綠猴腎E6細胞中,且在37℃下培育24小時以允許未經中和之SARS-CoV-2病毒複製。如使用標準免疫染色技術偵測到病毒核衣殼蛋白產生減少。計算IC50且結果展示於表14-1中。
儘管已參考特定實施例揭示本發明,但顯而易見,熟習此項技術者可設計本文所揭示之發明的其他實施例及變化形式而不背離本發明之真實精神及範疇。所附申請專利範圍包括所有此類實施例及等效變化形式。
Claims (38)
- 一種特異性結合至SARS-CoV-2抗原、SARS-CoV-2病毒顆粒或經SARS-CoV-2感染之細胞的抗體或其抗原結合片段,其中該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO:1255所述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO:1256所述之輕鏈可變區的三個CDR,其中該CDR編號係根據Kabat、Chothia或MacCallum。
- 如請求項1之抗體或其抗原結合片段,其中該抗體或其片段包含:(a)包含重鏈可變區(VH)之殘基31-35的CDR-H1,包含VH之殘基50-65的CDR-H2,及包含VH之殘基95-102的CDR-H3;及(b)包含輕鏈可變區(VL)之殘基24-34的CDR-L1,包含VL之殘基50-56的CDR-L2,及包含VL之殘基89-97的CDR-L3;且其中CDR編號係根據Kabat。
- 如請求項1之抗體或其抗原結合片段,其中該抗體或其片段包含:(a)包含VH之殘基26-32的CDR-H1,包含VH之殘基50-58的CDR-H2,及包含VH之殘基95-102的CDR-H3;及(b)包含VL之殘基24-34的CDR-L1,包含VL之殘基50-56的CDR-L2,及包含VL之殘基89-97的CDR-L3;且其中CDR編號係根據Chothia。
- 如請求項1之抗體或其抗原結合片段,其中該抗體或其片段包含: (a)包含VH之殘基30-35的CDR-H1,包含VH之殘基47-58的CDR-H2,及包含VH之殘基93-101的CDR-H3;及(b)包含VL之殘基30-36的CDR-L1,包含VL之殘基46-55的CDR-L2,及包含VL之殘基89-96的CDR-L3;且其中CDR編號係根據MacCallum。
- 如請求項1之抗體或其抗原結合片段,其進一步包含具有與SEQ ID NO:1255所述之重鏈可變區序列至少95%一致之胺基酸序列的重鏈可變區,及具有與SEQ ID NO:1256所述之輕鏈可變區序列至少95%一致之胺基酸序列的輕鏈可變區。
- 如請求項1之抗體或其抗原結合片段,其中該抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO:1255所述之重鏈可變區及如SEQ ID NO:1256所述之輕鏈可變區。
- 如請求項1之抗體,其中該抗體包含包含SEQ ID NO:5363之重鏈及包含SEQ ID NO:5364之輕鏈。
- 一種結合SARS-CoV-2棘蛋白之抗體,其中該抗體包含如SEQ ID NO:1255所述之VH及如SEQ ID NO:1256所述之VL。
- 如請求項1至8中任一項之抗體,其中該抗體具有IgG1同型(isotype)。
- 如請求項1至8中任一項之抗體,其中該抗體具有IgG1m3同種異型(allotype)。
- 如請求項1至8中任一項之抗體,其中該抗體包含Fc區,其包含結合至該Fc區之N-醣苷鍵聯糖鏈,其中該等糖鏈不含岩藻醣。
- 如請求項1至8中任一項之抗體或其抗原結合片段,其與SARS-CoV棘蛋白及SARS-CoV-2棘蛋白具有交叉反應性。
- 如請求項1至8中任一項之抗體或其抗原結合片段,其為中和抗體。
- 如請求項13之抗體,其中該抗體中和SARS-CoV-2。
- 如請求項1至8中任一項之抗體或其抗原結合片段,其為清除性抗體(depleting antibody)。
- 如請求項6至8中任一項之抗體或其抗原結合片段,其於構架區或恆定區中包含至少一個胺基酸取代。
- 如請求項16之抗體或其抗原結合片段,其中該至少一個胺基酸取代係保守性取代。
- 如請求項16之抗體或其抗原結合片段,其中該至少一個胺基酸取代係將胺基酸取代為非基因編碼胺基酸或合成胺基酸。
- 如請求項1至8中任一項之抗體或其抗原結合片段,其結合至免疫調節劑、細胞介素、細胞毒性劑、化學治療劑、診斷劑、抗病毒劑、抗微生物劑或藥物。
- 一種抗體結合物,其包含如請求項1至18中任一項之抗體或其抗原結合片段結合至免疫調節劑、細胞介素、細胞毒性劑、化學治療劑、診斷劑、抗病毒劑、抗微生物劑或藥物。
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項1至19中任一項之抗體或其抗原結合片段或如請求項20之抗體結合物,及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
- 如請求項21之醫藥組合物,其中該醫藥組合物包含至少一種結合SARS-CoV-2棘蛋白之另外抗體。
- 如請求項21或22之醫藥組合物,其中該醫藥組合物進一步包含組胺酸、氯化鈉、蔗糖及聚山梨醇酯80。
- 如請求項21或22之醫藥組合物,其中該醫藥組合物具有6.0之pH。
- 如請求項21或22之醫藥組合物,其中該醫藥組合物包含5mM組胺酸、50mM NaCl、6%蔗糖及0.05%聚山梨醇酯80且具有6.0之pH。
- 如請求項21或22之醫藥組合物,其中該醫藥組合物中之抗體濃度係介於35mg/mL至125mg/mL。
- 如請求項26之醫藥組合物,其中該醫藥組合物中之抗體濃度係35mg/mL。
- 如請求項26之醫藥組合物,其中該醫藥組合物中之抗體濃度係125mg/mL。
- 一種核酸,其編碼:(a)具有與如請求項1至18中任一項中所述的重鏈可變區序列中之一者一致之胺基酸序列的重鏈可變區;或(b)具有與如請求項1至18中任一項中所述的輕鏈可變區序列中之一者一致之胺基酸序列的輕鏈可變區;或(c)具有與如請求項1至18中任一項中所述的重鏈可變區序列中之一者一致之胺基酸序列的重鏈可變區,及具有與對應於重鏈可變區序列之輕鏈可變區序列一致之胺基酸序列的輕鏈可變區。
- 一種核酸,其編碼如請求項1至18中任一項之抗體的重鏈、輕鏈或重鏈及輕鏈兩者。
- 一種載體,其包含如請求項29或30中任一項之核酸。
- 一種宿主細胞,其包含如請求項29或30中任一項之核酸或如請求項31之載體。
- 一種用於產生抗體之方法,其包含:(a)如請求項32之宿主細胞在表現該抗體之條件下培養;及(b)回收所表現之抗體。
- 一種適用於診斷或治療SARS-Co-V或SARS-Co-V-2關聯疾病之製品,其包含容器,該容器包含如請求項1至19中任一項之抗體或其抗原結合片段、如請求項20之抗體結合物或如請求項21至28中任一項之醫藥組合物,及使用該等治療或診斷該SARS-Co-V或SARS-Co-V-2關聯疾病之指導教材。
- 一種鑑別經SARS-Co-V或SARS-CoV-2感染之細胞之方法,其包含:(a)使細胞於活體外與如請求項1至19中任一項之抗體或其抗原結合片段接觸,該抗體或其抗原結合片段結合至可偵測劑;及(b)偵測該抗體或其抗原結合片段與該細胞之特異性結合。
- 一種診斷患者之SARS-Co-V或SARS-CoV-2感染之方法,其包含: (a)使獲自患者之樣品與如請求項1至19中任一項之抗體或其抗原結合片段接觸,該抗體或其抗原結合片段結合至可偵測劑;及(b)偵測該抗體或其抗原結合片段與該樣品中存在的SARS-Co-V或SARS-CoV-2抗原之特異性結合。
- 一種請求項1至19中任一項之抗體或其抗原結合片段、如請求項20之抗體結合物或如請求項21至28中任一項之醫藥組合物之用途,其係用於製備治療或預防SARS-Co-V或SARS-Co-V-2關聯疾病之藥物。
- 一種測試抗冠狀病毒疫苗之方法,其包含:(a)使抗冠狀病毒疫苗之樣品與結合至可偵測劑的如請求項1至19中任一項之抗體或其抗原結合片段接觸;及(b)偵測該抗體或其抗原結合片段與該樣品中存在的該抗冠狀病毒疫苗之特異性結合;其中該抗冠狀病毒疫苗包含冠狀病毒次單元或其片段。
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