CN116096744A - 抗冠状病毒抗体及使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及结合SARS‑CoV刺突蛋白、SARS‑CoV‑2刺突蛋白的抗体，以及用于使用所述抗体来治疗或预防与SARS或COVID‑19相关的病状及用于检测SARS‑CoV或SARS‑CoV‑2的方法。

Description

抗冠状病毒抗体及使用方法
相关申请的交叉引用
要求下列美国临时申请的优先权：2020年3月9日提交的第 62/987,313号；2020年4月16日提交的第63/010,999号；2020年5月 27日提交的第63/030,530号；2020年6月8日提交的第63/036,089号； 2020年9月18日提交的第63/080,351号；2020年9月29日提交的第63/085,042号；和2020年11月20日提交的第63/116,483号，其各自 通过提及而以其整体合并入本文。
序列表
本申请包含序列表，该序列表已通过EFS-Web以ASCII格式提交， 并且通过提及而以其整体合并入本文。所述ASCII副本(创建于2021年 3月2日)的名称为27050016WO01030221 SEQLST25.txt，和大小为 4,791,037字节。
关于联邦政府资助的研究或开发的声明
本发明在由国防高等研究计划局所授予的D18AC00002下经政府支 持进行。政府对于本发明可具有某些权利。
本发明的技术领域
本公开内容总体上涉及医药、免疫学和感染性疾病的领域。更具体而 言，本公开内容涉及抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)和抗 体样分子，并且特别地涉及人抗体、抗体片段及其核酸载体化形式，以及 用于治疗冠状病毒感染的方法、用于预防冠状病毒感染的方法和用于检 测冠状病毒的免疫测定法。
发明背景
在过去数十年中，每年均有新的或再出现的病毒爆发，包括严重急性 呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、西尼罗病毒、埃博拉病毒、中东呼 吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)、寨卡病毒和大流行流感。大流行的风 险因增长的人口以及城市化、气候变化、全球旅行和国内冲突而倍增。最 近，2019新型冠状病毒(SARS-CoV-2)爆发已导致世界卫生组织(WHO) 宣布全球卫生紧急事件。这些病毒爆发对人类社会产生重大后果，其中对 卫生保健系统造成巨大负担和对经济具有重大影响。
大流行爆发给全球安全和贸易带来严重风险。举例而言，1918H1N1 大流行流感病毒(西班牙流感)在数月的内即夺去了估计5000万人的生 命。世界银行估计，该种规模的大流行将会带来大约5％的全球国内生产 总值(GDP)，或大约3万亿美元的损失。据估计，更新近的2009H1N1 大流行感染了世界人口的11-21％(80％在65岁以下)，并且夺去了 151,700至575,400人的生命。在非大流行年份，WHO估计有三百万至 五百万例的严重流感，其导致全球250,000至500,000人死亡。倾向于快 速基因变化、抗原多样性和潜在宿主的广度使得A型流感具有相当大的 大流行潜力。表面抗原的快速突变允许该病毒逃避免疫应答，从而需要每 年预测循环中的毒株以包括在季节性疫苗中。
可提供长期且跨毒株的保护作用的通用流感疫苗到目前为止是难以 实现的，并且尽管临床前和临床试验中存在候选物，但是在一种疫苗变得 可用之前可能需要若干年。比季节性漂移更难预测的在人兽互传病宿主 中血凝素或神经氨酸酶的基因重排列(抗原性转变)可产生新型流感病毒 毒株，其可转移至人类并且导致跨在免疫学上幼稚的群体的快速传播大 流行。发现California 2009H1N1毒株起源于猪，并且认为西班牙流感 和HongKong 1957大流行毒株均源自禽类来源。目前不可能对在家养 和野生的人兽互传病宿主中的快速转变性毒力因子进行监控，从而增加 了对新出现的流感大流行的快速反应策略的迫切需求。针对构成当前或 未来威胁的病毒家族的大量人抗体的可得性将会通过允许快速鉴定具有 适合于诊断、预防或治疗的特性的抗体而加快对爆发的反应。
冠状病毒的大流行潜力
冠状病毒为感染哺乳动物和鸟类的病毒大家族，其中四种地方性毒 株通常在人类中循环，包括人冠状病毒229E、OC43、NL63和HKU1。 这些地方性毒株一般导致轻度流感样症状，但在脆弱群体中亦可导致更 严重的肺炎。然而，当新型冠状病毒从人兽互传病宿主(蝙蝠、鸟类、骆 驼等)跳转至人类时，其会导致可在人群中快速传播的严重得多的呼吸系统疾病。此类爆发的实例包括2003年由SARS相关冠状病毒(SARS- CoV)引起的严重急性呼吸综合征(SARS)，其导致全世界感染超过8,000 人并且致死率为～10％的爆发；和2012年由MERS-CoV引起的中东呼吸 综合征(MERS)，其迄今为止感染了超过2,500人，其中致死率为大致 35％。
在本申请之时，被命名为SARS-CoV-2的新型冠状病毒已变为严重 的全球爆发，其引起被称作COVID-19的严重呼吸系统疾病，并且看起 来必定变为全球大流行。在2019年底报导的病例之后，目前全球存在超 过100,000例确诊病例，导致超过3,500人死亡。SARS-CoV-2现为历史 上最严重的冠状病毒爆发。不同于MERS-CoV和SARS-CoV，SARS- CoV-2在全球范围内快速传播，迄今为止在超过90个国家中存在确诊病 例。
已存在有许多新出现的SARS-CoV-2变体。一些SARS-CoV-2变体 包含N439K突变，该突变增强与人ACE2受体的结合亲和力(Thomson, E.C.等人,"The circulating SARS-CoV-2Spike variant N439K maintains fitness while evading antibody-mediatedimmunity."bioRxiv,2020)。一 些SARS-CoV-2变体包含N501Y突变，该突变与增加的传播性相关，包 括谱系B.1.1.7(也称为20I/501Y.V1和VOC 202012/01)和B.1.351(也 称为20H/501Y.V2)，它们分别在英国和南非被发现(Tegally,H.等人, "Emergence and rapidspread of a new severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2(SARS-CoV-2)lineage with multiple Spike mutations in South Africa."medRxiv,2020:p.2020.12.21.20248640；Leung,K.等人,"Early empirical assessment of the N501Ymutant strains of SARS-CoV-2in the United Kingdom, October to November 2020."medRxiv,2020:p.2020.12.20.20248581)。 B.1.351还包括在SARS-CoV-2刺突蛋白的RBD结构域中的两个其他突 变，K417N和E484K(Tegally,H.等人,"Emergence and rapid spreadof a new severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2(SARS- CoV-2)lineage with multiple Spike mutations in South Africa."medRxiv, 2020:p.2020.12.21.20248640)。其他SARS-CoV-2变体包括谱系 B.1.1.28，其在巴西首次报道；变体P.1，谱系B.1.1.28(也称为 20J/501Y.V3)，其在日本首次报道；变体L452R，其在美国加利福尼亚 首次报道(Pan American Health Organization,Epidemiological update:Occurrence of variants of SARS-CoV-2in the Americas,January 20, 2021,可在reliefweb.int/sites/reliefweb.int/files/resources/2021-jan-20- phe-epi-update-SARS-CoV-2.pdf处得到)。其他SARS-CoV-2变体包括 进化枝19A的SARS CoV-2；进化枝19B的SARS CoV-2；进化枝20A 的SARS CoV-2；进化枝20B的SARS CoV-2；进化枝20C的SARS CoV-2；进化枝20D的SARS CoV-2；进化枝20E(EU1)的SARS CoV- 2；进化枝20F的SARSCoV-2；进化枝20G的SARS CoV-2；SARS CoV-2B1.1.207；和在Rambaut,A.等人,"A dynamicnomenclature proposal for SARS-CoV-2lineages to assist genomic epidemiology."Nat Microbiol 5,1403–1407(2020)中所描述的其他SARS CoV-2谱系。
响应于此爆发，迫切需要基于抗体的治疗剂、预防剂和诊断剂以治疗、 预防和检测该疾病。这些应用中的每一个需要具有特定特性(包括表位识 别、亲和力、易于制备、溶解性和特异性)的抗体。此外，对于在治疗性 应用中的使用，需要人抗体。具有针对冠状病毒的特异性的人抗体的大型 且多样的文库的可得性将会是用于对新出现的冠状病毒爆发作出快速反 应的宝贵资源，其中允许快速筛选和选择适合于治疗、预防和诊断用途的 抗体。
作为针对病毒威胁的对策的抗体
尽管疫苗是最便宜且最有效的保护对策，但是针对具有高抗原性漂 移、抗原性转变的病毒和针对来自人兽互传病宿主的新出现的病毒毒株 (人类对其具有很少或不具有群体免疫)其使用受到限制。在疫苗接种之 后，免疫系统需要免疫接种后若干天以产生保护性免疫–这在大流行情 况下常常是不切实际的，因为必须将人力快速部署于爆发区域并且需要 立即行动以预防或治疗感染。用抗病毒单克隆抗体(mAb)进行被动免疫 接种已成为保护具有风险的群体免于季节性流行和快速活动大流行的可 行策略。
与大规模部署此类方法相关的挑战已促使进行从恢复期患者中分离 可用作预防剂或治疗剂的中和抗体的工作。若干小组已显示，在极短时间 框内发现并递送高度强效mAb是可行的。在2014-2015MERS-CoV爆 发期间，两个小组在相对较短的时间框内分离出高度强效的MERS-特异 性mAb，以克量重组产生它们，并且在动物模型中测试了它们：Corti和同事在四个月内从由单个人恢复期供体进行无限增殖化B-细胞筛选前进 至产生在预防上有保护作用的mAb。Pascal和同事使用杂交瘤和B-细胞 分选方法两者，在数周内从经免疫接种的转基因小鼠中鉴定出强效的完 全人的mAb。同样地，在2015-2016埃博拉流行期间，若干小组快速地 从恢复期人供体的记忆B-细胞产生强效的埃博拉病毒GP-特异性中和mAb。在所有这些情况下，以足以用于大规模部署的量制备抗体蛋白为 适时地产生有效对策的限制因素。
尽管多种抗病毒mAb处于临床前和临床开发中，但是市场上仅存在 一种经批准的抗病毒mAb(来自MedImmune的用于呼吸道合胞病毒 (RSV)的帕利珠单抗)。虽然mAb在其他适应症例如肿瘤学和免疫病 症中获得很大成功，但是在抗病毒mAb发现中的障碍很大程度上来源于 两个因素：第一，相对较高的mAb生产成本和要求过高的施用方案可使 得该方法难以在全球范围内应用。第二，仅小比例的受感染个体对于具有 高抗原性变异性的病毒(即HIV、埃博拉、拉沙和流感)产生广泛且强效 的中和应答。这些罕见mAb一般代表了在受感染个体中的B细胞的一小 部分，这使得它们非常难以发现。
历史上，杂交瘤方法为抗体发现的主要驱动力，但是其对于发现罕见 mAb来说是非常低效的。计算机展示技术解决了杂交瘤的无能中的一部 分，但是以此方式发现的mAb组绕过了自然的严格选择过程，并且因此 常常遭受低的多样性和差的可发展性问题。事实上，近来在罕见mAb发 现(即针对HIV、RSV、HMPV、拉沙和HCMV)方面的爆发来自可以 直接筛选患者样品的高通量单B细胞方法。对天然免疫储库的此种高通 量询问可鉴定出罕见的、交叉反应性的且强效的mAb，其可降低给药频 率和随之降低治疗单位成本。分子改造可以另外改善效力和交叉反应性 两者，并且延长mAb半衰期。在基于核酸的mAb递送方面的最新进展 已显示出降低成本和给药频率两者的前景。临床研究已证明，施用针对基 孔贡亚病毒的由mRNA编码的抗体可以在人患者中产生中和滴度而没有 毒性。此外，这些抗体可以以高纯度以商业规模生产，并且被配制成便于 储存和运输，其均是在快速地和在全球范围内部署mAb方面的重要因素。
大流行反应
作为我们参与美国国防高等研究计划局(Defense Advanced Research ProjectsAgency；DARPA)大流行预防平台(Pandemic Prevention Platform)(P3)项目的一部分，我们旨在建立用于响应于任 何病毒爆发而发现和递送现场就绪型治疗对策的超快速反应管线。在P3 下，在模拟的大流行情境下，我们使用微流体高通量单B细胞筛选来直 接从人供体中发现针对大流行2009H1N1流感的mAb。我们设计了机器 学习工具以使在筛选期间mAb的高信赖度选择自动化，对数百种H1-反 应性mAb快速地进行了测序，并且向下选择用于临床前测试的候选物， 通过使用生物信息学管线和数据可视化软件。我们开发了高通量且自动 化的克隆和表达策略，以产生用于中和测定法的重组mAb，然后在致死 性攻击小鼠模型中施用编码为质粒DNA(DMAb)的居前的中和剂，并 且显示出针对20×LD50剂量的大流行H1N1流感病毒的100％保护作用。 从发现至成功临床前测试的这一示范仅跨越五十五天，这显示DMAb对 于在临床前疾病模型中中和大流行病毒毒株可以是有效的，并且在快速 反应时间线内从新发现和开发治疗性mAb作为针对大流行病毒的对策是 可能的。
发明概述
本公开内容涉及可以在诊断、监测和治疗或预防SARS-CoV和 SARS-CoV-2关联疾病(例如COVID-19)中使用的方法、物质组合物 (composition of matter)和制品。为此，本文提供了针对冠状病毒(例 如SARS-CoV-2)的刺突(S)蛋白的完全人的抗体的大型文库。最初从 感染冠状病毒后的恢复期患者中鉴定出这些抗体的重链和轻链可变区 (VH和VL)的序列，将其转换为全长人IgG1同种型(例如IgG1m3同 种异型)，并且随后如在本文中所描述的那样产生和表征这些抗体的重组 形式。因此，这些抗体在本质上是重组的。本文所提供的抗体各自与 SARS-CoV-2病毒的刺突蛋白相结合，并且所述抗体中的一些与一种或 多种其他冠状病毒的刺突蛋白交叉反应。
在一个实施方案中，将所述文库储存为该文库的每个成员的重链和 轻链可变区的电子DNA序列的集合。在另一个实施方案中，将所述文库 储存为编码该文库中的每个成员的重链和轻链可变区的DNA分子。在另 一个实施方案中，将所述文库储存为抗体蛋白分子以用于供快速测试。在 另一个实施方案中，将所述文库储存为抗体蛋白的由核酸编码的形式，以 mRNA或DNA格式和表达载体(其适合于以核酸而非蛋白质形式直接 施用至人)。
由内部名称抗体258至577和589至1587进行标注的一千三百二 十九种抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)的文库公开在本文 中并且显示在SEQ ID NO:1-5316中。编码这些抗体的重链可变区(VH) 的核酸显示于在本文中详述的SEQ ID NO:1-660、1321-2750和4181- 4748中的奇数编号序列之中。编码这些抗体的轻链可变区(VL)的核酸 显示于在本文中详述的SEQ ID NO:1-660、1321-2750和4181-4748中 的偶数编号序列之中。这些抗体的重链可变区(VH)的氨基酸序列显示 于在本文中详述的SEQ ID NO:661-1320、2751-4180和4749-5316中 的奇数编号序列之中。这些抗体的轻链可变区的氨基酸序列显示于在本 文中详述的SEQ ID NO:661-1320、2751-4180和4749-5316中的偶数 编号序列之中。如本领域技术人员将会意识到的，属于任何特定抗体的四 个序列将会通过属于其他抗体的序列来分隔开。举例而言，分配给第一抗 体(命名为258)的SEQ ID NO为SEQ ID NO:1、2、661和662，而 分配给第二抗体(命名为259)的SEQ ID NO为SEQ ID NO:3、4、663 和664，诸如此类，直至第一千三百二十九种抗体(命名为1587)，其被 分配SEQ ID NO:4747、4748、5315和5316。
在一些实施方案中，所述抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗 体)或其抗原结合片段包含：(a)重链可变区，其包含残基31-35用于 CDR-H1、残基50-65用于CDR-H2和残基95-102用于CDR-H3；和(b) 轻链可变区，其包含残基24-34用于CDR-L1、残基50-56用于CDR-L2 和残基89-97用于CDR-L3；其中CDR编号是按照Kabat的。
在一些实施方案中，所述抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗 体)或其抗原结合片段包含：(a)重链可变区，其包含残基26-32用于 CDR-H1、残基50-58用于CDR-H2和残基95-102用于CDR-H3；和(b) 轻链可变区，其包含残基24-34用于CDR-L1、SEQ ID NO:62的残基 50-56用于CDR-L2和SEQ ID NO:62的残基89-97用于CDR-L3；其 中CDR编号是按照Chothia的。
在一些实施方案中，所述抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗 体)或其抗原结合片段包含：(a)重链可变区，其包含残基30-35用于 CDR-H1、残基47-58用于CDR-H2和残基93-101用于CDR-H3；和(b) 轻链可变区，其包含残基30-36用于CDR-L1、残基46-55用于CDR-L2 和用于CDR-L3；其中CDR编号是按照MacCallum的。
在一些实施方案中，所述抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗 体)通过完整的重链和轻链来定义。这些抗体的重链的氨基酸序列在奇数 编号的SEQ ID NO:5319-5366、5575-5592和5707-5744中示出，并且 这些抗体的轻链的氨基酸序列在奇数编号的SEQ IDNO:5319-5366、 5575-5592和5707-5744中示出。
在一些实施方案中，所述抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗 体)或其抗原结合片段包含：具有与在SEQ ID NO:661-1320、2751- 4180和4749-5316中明确公开的重链可变区序列之一至少60％、70％、 80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的 重链可变区，和具有与在SEQ ID NO:661-1320、2751-4180和4749- 5316中明确公开的轻链可变区序列之一至少60％、70％、80％、85％、 90％、95％、96％、97％、98％或99％同一的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体文库的成员对于SARS-CoV-2是特异 性的。在一些实施方案中，已知所述抗体针对SARS-CoV和SARS-CoV- 2刺突蛋白交叉反应。在一些实施方案中，所述抗体对于SARS-CoV刺 突蛋白是特异性的。
在一些实施方案中，所述抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗 体)或其抗原结合片段为中和抗体。在其他实施方案中，所述抗体或其抗 原结合片段为耗竭性抗体。
在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含至少一个氨基 酸置换。在特定实施方案中，所述至少一个氨基酸置换为保守性置换。在 一些实施方案中，所述至少一个氨基酸置换为将氨基酸置换为非遗传编 码的氨基酸或合成的氨基酸。
在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段缀合至免疫调节剂、 细胞因子、细胞毒性试剂、化学治疗试剂、诊断试剂、抗病毒试剂、抗微 生物试剂或药物。
在一些实施方案中，将所述抗体或其抗原结合片段配制成药学组合 物。在一些实施方案中，所述药学组合物可以包含一种或多种在药学上可 接受的载剂、稀释剂或赋形剂。在特定实施方案中，所述抗体或其抗原结 合片段可以在配制之前缀合至免疫调节剂、细胞因子、细胞毒性试剂、化 学治疗试剂、诊断试剂、抗病毒试剂、抗微生物试剂或药物。
本文所公开的发明还涵盖分离的核酸，其编码本文所公开的抗冠状 病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)及其抗原结合片段的部分或全部。 在一些实施方案中，前述核酸可以掺入到载体中。在一些实施方案中，前 述核酸可以掺入到宿主细胞中，或者掺入到载体中并随后掺入到宿主细 胞中。
本文所公开的发明还涵盖鉴定经SARS-CoV-2感染的细胞的方法， 其包括：使细胞与缀合至可检测试剂的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS- CoV-2抗体)或其抗原结合片段相接触，和检测所述抗体或其抗原结合片 段与所述细胞的特异性结合。
本文所公开的发明还涵盖使用抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV- 2抗体)或其抗原结合片段作为用于开发和生产针对SARS-CoV-2疾病 (例如COVID-19)的疫苗(例如灭活的病毒)的测试试剂的方法。
本文所公开的发明还涵盖在患者中诊断SARS-CoV-2感染的方法， 其包括：使获得自患者的样品与缀合至可检测试剂的SARS-CoV-2抗体 或其抗原结合片段相接触，和检测所述抗体或其抗原结合片段与在所述 样品中存在的SARS-CoV-2抗原的特异性结合。
本文所公开的发明还涵盖治疗SARS-CoV关联疾病(SARS)或 SARS-CoV-2关联疾病(诸如COVID-19)的方法，其包括向患者施用治 疗有效量的SARS-CoV-2抗体或其抗原结合片段。在施用之前，可以将 所述抗体或其抗原结合片段缀合(例如，缀合至抗病毒试剂)或配制成药 学组合物。
本文所公开的发明还涵盖对于诊断或治疗SARS-CoV-2关联疾病来 说有用的制品，其包括容器，所述容器包含SARS-CoV-2抗体或其抗原 结合片段，或者抗体缀合物，或者药学组合物，以及关于使用其来治疗或 诊断所述SARS-CoV-2关联疾病的指导材料。
本文所公开的发明还涵盖用于产生SARS-CoV-2抗体的方法，其包 括：将宿主细胞在使得所述抗体得到表达的条件下进行培养，和回收所表 达出的抗体。
前文为概述，并因此必然包含细节的简化、概括和省略；因此，本领 域技术人员将会意识到，所述概述仅是举例说明性的，并且并不意欲以任 何方式进行限制。本文所描述的方法、组合物和/或装置和/或其他主题的 其他方面、特征和优势将会在本文所阐述的教导内容中变得明显。提供该 概述是为了以简化形式引入一些构思，这些构思进一步描述在下文的“详 细描述”中。该概述并不意欲识别所要求保护的主题的关键特征或必要特 征，也并不意欲在确定所要求保护的主题的范围中用作辅助。
附图的几种视图的简要描述
图1为使用
Figure BDA0003930884380000101
表位分析软件从表位框并实验产生的热图。 将结合信号相对于等价于一个RU(相对单位)的仅Ag信号平均值进行 标准化。阈值窗(0.9RU至1.1RU)用于将分析物分类成3个类别，即 阻断剂(结合信号低于下限阈值的分析物)、夹心物(sandwicher)(结合 信号高于上限阈值的分析物)和不明确(信号落在在下限阈值与上限阈值 之间的分析物)。所述软件自动将行为类似的mAb簇聚成热图。B＝阻断 剂(2种mAb，其彼此阻断并且可能竞争相同表位；中灰色)。NB＝非阻 断剂(2种mAb，其不彼此阻断并且可能结合2种不同表位，或“夹心”； 白色)。A＝不明确(浅灰色)。自身与自身相互作用以深灰色突出显示。
图2A显示了Fab 555与SARS-CoV-2刺突蛋白的结合动力学曲线。 图2B显示了在与三聚体SARS-CoV-2刺突蛋白的复合物中的Fab 555 的代表性负染色电子显微术影像。图2C显示了在类平均图像密度(class- averaged image density)内Fab 555与SARS-CoV-2刺突蛋白的复合物 的三维重建；其中相应于来源于HDXMS实验的表位信息的肽区域被标 记为深灰色。
图3A显示了Fab 447与SARS-CoV-2刺突蛋白的结合动力学曲线。 图3B显示了在与三聚体SARS-CoV-2刺突蛋白的复合物中的Fab 447 的代表性负染色电子显微术影像。图3C显示了在类平均图像密度内Fab 447与SARS-CoV-2刺突蛋白的复合物的三维重建。
图4A显示了Fab 483与SARS-CoV-2刺突蛋白的结合动力学曲线。 图4B显示了在与三聚体SARS-CoV-2刺突蛋白的复合物中的Fab 483 的代表性负染色电子显微术影像。图4C显示了在类平均图像密度内Fab 483与SARS-CoV-2刺突蛋白的复合物的三维重建。
图5A显示了Fab 419与SARS-CoV-2刺突蛋白的结合动力学曲线。 图5B显示了在与三聚体SARS-CoV-2刺突蛋白的复合物中的Fab 419 的代表性负染色电子显微术影像。图5C显示了在类平均图像密度内Fab 419与SARS-CoV-2刺突蛋白的复合物的三维重建。
图6A显示了Fab 388与SARS-CoV-2刺突蛋白的结合动力学曲线。 图6B显示了在与三聚体SARS-CoV-2刺突蛋白的复合物中的Fab 388 的代表性负染色电子显微术影像。图6C显示了在类平均图像密度内Fab 388与SARS-CoV-2刺突蛋白的复合物的三维重建。
图7显示了在SARS-CoV-2刺突蛋白上的Fab 555、447、483、419、 388的相对结合位点。
图8A显示了Fab 494与SARS-CoV-2刺突蛋白的结合动力学曲线。 图8B显示了在与三聚体SARS-CoV-2刺突蛋白的复合物中的Fab 494 的代表性负染色电子显微术影像。图8C显示了在类平均图像密度内Fab 494与SARS-CoV-2刺突蛋白的复合物的三维重建。
图9A为结构化的LY-CoV555/481/488的Fab:RBD结构域复合物的 带状图，其通过X-射线晶体学来测定。图9B显示了RBD-LY-CoV555 的Fab复合物的晶体结构，其与来自RBD-ACE2复合物的结构(PDB ID：6M0J)的ACE2受体重叠。图9C为在LY-CoV555的Fab轻链与SARS-CoV-2刺突蛋白的RBD的界面处的关键原子相互作用的放大视 图。图9D为在LY-CoV555的Fab重链与SARS-CoV-2刺突蛋白的RBD 的界面处的关键原子相互作用的放大视图。图9E显示了LY-CoV555的 Fab-刺突蛋白复合物的cryo-EM结构，其低通滤波至
Figure BDA0003930884380000111
分辨率并且以 低阈值来显示以便使所有三个Fab可视化。图9F为LY-CoV555的Fab- 刺突蛋白复合物的高分辨率cryo-EM图。
图10A-10H显示了mAb 555(也称为LY-CoV555)对于在用SARS- CoV-2进行攻击的恒河猴中的病毒载量的效果。在病毒攻击之前24小时， 向恒河猴施用变化量的LY-CoV555(作为单个IV剂量)。通过利用qRT- PCR测量基因组RNA(图10A、10C、10E、10G)或次基因组mRNA (图10B、10D、10F、10H)，在接种后6天的过程中评估在BAL(图 10A和10B)、咽喉拭子(图10C和10D)、鼻拭子(图10E和10F)或 肺组织(图10G和图10H)中的病毒载量。图10A-10F：值代表3或4 只动物的平均值和平均值的标准误差。图10G和10H：条形物代表3或 4只动物的平均值。低于定量下限(LLOQ)的样品被指派1/2LLOQ的值。 LLOQ＝关于基因组或sg mRNA的50个拷贝。
图11为线状图，其显示了一系列噬斑减少中和测试的结果，它们证 明了在Vero76/E6细胞中mAb 555和1404中和SARS-CoV-2(hCoV- 19/Canada/ON_ON-VIDO-01-2/202)的能力。每种抗体的IC50提供在X- 轴上方的右下角。
图12为线状图，其显示了一系列免疫荧光测定法的结果，它们证明 了在Vero 76/E6细胞中mAb 555和1404中和SARS-CoV-2 (MT020880.1)的能力。每种抗体的IC50提供在X-轴上方的右下角。
发明详细描述
尽管本发明可以许多不同形式来实施，但是本文中公开了例示本发 明的原理的其具体的举例说明性实施方案。应当强调，本发明不限于所举 例说明的具体实施方案。此外，本文中所使用的任何章节标题仅出于组织 目的，并且不应被理解为限制所描述的主题。
除非本文中另外定义，否则与本发明相关联地使用的科学与技术术 语应当具有本领域技术人员通常所理解的含义。此外，除非上下文另外需 要，否则单数术语应当包括复数，并且复数术语应当包括单数。更具体而 言，如在本说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“a”、“an” 和“the”包括复数所指事物，除非上下文另外明确规定。因此，举例而 言，提及“蛋白质”包括多个蛋白质；提及“细胞”包括细胞的混合物， 等等。另外，在本说明书和所附权利要求书中所提供的范围包括两个端点 和介于端点之间的所有点。因此，2.0至3.0的范围包括2.0、3.0和介于 2.0与3.0之间的所有点。
一般而言，本文所描述的与以下方面相关联地使用的命名法以及以 下方面的技术是本领域中熟知且通常使用的那些：细胞和组织培养、分子 生物学、免疫学、微生物学、遗传学以及蛋白质和核酸化学和杂交。除非 另外指明，否则本发明的方法和技术一般按照本领域中熟知和在本说明 书通篇所引用和讨论的各种一般和更具体参考文献中所描述的常规方法 来进行。酶促反应和纯化技术按照制备商的说明书来进行，如在本领域中 通常实现的或如在本文中所描述的。本文所描述的与以下方面相关联地 使用的命名法以及以下方面的实验室程序和技术是本领域中熟知且通常 使用的那些：分析化学、合成有机化学以及医学和制药化学。
本发明的例示性实施方案
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖与SARS-CoV-2抗原、 SARS-CoV-2病毒颗粒或经SARS-CoV-2感染的细胞特异性结合的抗体 或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：
(a)如SEQ ID NO:661所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:662所示的轻链可变区的三个CDR；或
(b)如SEQ ID NO:663所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:664所示的轻链可变区的三个CDR；或
(c)如SEQ ID NO:665所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:666所示的轻链可变区的三个CDR；或
(d)如SEQ ID NO:667所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:668所示的轻链可变区的三个CDR；或
(e)如SEQ ID NO:669所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:670所示的轻链可变区的三个CDR；或
(f)如SEQ ID NO:671所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:672所示的轻链可变区的三个CDR；或
(g)如SEQ ID NO:673所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:674所示的轻链可变区的三个CDR；或
(h)如SEQ ID NO:675所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:676所示的轻链可变区的三个CDR；或
(i)如SEQ ID NO:677所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:678所示的轻链可变区的三个CDR；或
(j)如SEQ ID NO:679所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:680所示的轻链可变区的三个CDR；或
(k)如SEQ ID NO:681所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:682所示的轻链可变区的三个CDR；或
(l)如SEQ ID NO:683所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:684所示的轻链可变区的三个CDR；或
(m)如SEQ ID NO:685所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:686所示的轻链可变区的三个CDR；或
(n)如SEQ ID NO:687所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:688所示的轻链可变区的三个CDR；或
(o)如SEQ ID NO:689所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:670所示的轻链可变区的三个CDR；或
(p)如SEQ ID NO:671所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:672所示的轻链可变区的三个CDR；或
(q)如SEQ ID NO:673所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:674所示的轻链可变区的三个CDR；或
(r)如SEQ ID NO:675所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:676所示的轻链可变区的三个CDR；或
(s)如SEQ ID NO:677所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:678所示的轻链可变区的三个CDR；或
(t)如SEQ ID NO:679所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:680所示的轻链可变区的三个CDR；或
(u)如SEQ ID NO:681所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:682所示的轻链可变区的三个CDR；或
(v)如SEQ ID NO:683所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:684所示的轻链可变区的三个CDR；或
(w)如SEQ ID NO:685所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:686所示的轻链可变区的三个CDR；或
(x)如SEQ ID NO:687所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:688所示的轻链可变区的三个CDR；或
(y)如SEQ ID NO:689所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:690所示的轻链可变区的三个CDR；或
(z)如SEQ ID NO:691所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:692所示的轻链可变区的三个CDR；或
(a-i)如SEQ ID NO:693所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:694所示的轻链可变区的三个CDR；或
(b-i)如SEQ ID NO:695所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:696所示的轻链可变区的三个CDR；或
(c-i)如SEQ ID NO:697所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:698所示的轻链可变区的三个CDR；或
(d-i)如SEQ ID NO:699所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:700所示的轻链可变区的三个CDR；或
(e-i)如SEQ ID NO:701所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:702所示的轻链可变区的三个CDR；或
(f-i)如SEQ ID NO:703所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:704所示的轻链可变区的三个CDR；或
(g-i)如SEQ ID NO:705所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:706所示的轻链可变区的三个CDR；或
(h-i)如SEQ ID NO:707所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:708所示的轻链可变区的三个CDR；或
(i-i)如SEQ ID NO:709所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:710所示的轻链可变区的三个CDR；或
(j-i)如SEQ ID NO:711所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:712所示的轻链可变区的三个CDR；或
(k-i)如SEQ ID NO:713所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:714所示的轻链可变区的三个CDR；或
(l-i)如SEQ ID NO:715所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:716所示的轻链可变区的三个CDR；或
(m-i)如SEQ ID NO:717所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:718所示的轻链可变区的三个CDR；或
(n-i)如SEQ ID NO:719所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:720所示的轻链可变区的三个CDR；或
(o-i)如SEQ ID NO:721所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:722所示的轻链可变区的三个CDR；或
(p-i)如SEQ ID NO:723所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:724所示的轻链可变区的三个CDR；或
(q-i)如SEQ ID NO:725所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:726所示的轻链可变区的三个CDR；或
(r-i)如SEQ ID NO:727所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:728所示的轻链可变区的三个CDR；或
(s-i)如SEQ ID NO:729所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:730所示的轻链可变区的三个CDR；或
(t-i)如SEQ ID NO:731所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:732所示的轻链可变区的三个CDR；或
(u-i)如SEQ ID NO:733所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:734所示的轻链可变区的三个CDR；或
(v-i)如SEQ ID NO:735所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:736所示的轻链可变区的三个CDR；或
(w-i)如SEQ ID NO:737所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:738所示的轻链可变区的三个CDR；或
(x-i)如SEQ ID NO:739所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:740所示的轻链可变区的三个CDR；或
(y-i)如SEQ ID NO:741所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:742所示的轻链可变区的三个CDR；或
(z-i)如SEQ ID NO:743所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:744所示的轻链可变区的三个CDR；或
(a-ii)如SEQ ID NO:745所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:746所示的轻链可变区的三个CDR；或
(b-ii)如SEQ ID NO:747所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:748所示的轻链可变区的三个CDR；或
(c-ii)如SEQ ID NO:749所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:750所示的轻链可变区的三个CDR；或
(d-ii)如SEQ ID NO:751所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:752所示的轻链可变区的三个CDR；或
(e-ii)如SEQ ID NO:753所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:754所示的轻链可变区的三个CDR；或
(f-ii)如SEQ ID NO:755所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:756所示的轻链可变区的三个CDR；或
(g-ii)如SEQ ID NO:757所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:758所示的轻链可变区的三个CDR；或
(h-ii)如SEQ ID NO:759所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:760所示的轻链可变区的三个CDR；或
(i-ii)如SEQ ID NO:761所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:762所示的轻链可变区的三个CDR；或
(j-ii)如SEQ ID NO:763所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:764所示的轻链可变区的三个CDR；或
(k-ii)如SEQ ID NO:765所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:766所示的轻链可变区的三个CDR；或
(l-ii)如SEQ ID NO:767所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:768所示的轻链可变区的三个CDR；或
(m-ii)如SEQ ID NO:769所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:770所示的轻链可变区的三个CDR；或
(n-ii)如SEQ ID NO:771所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:772所示的轻链可变区的三个CDR；或
(o-ii)如SEQ ID NO:773所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:774所示的轻链可变区的三个CDR；或
(p-ii)如SEQ ID NO:775所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:776所示的轻链可变区的三个CDR；或
(q-ii)如SEQ ID NO:777所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:778所示的轻链可变区的三个CDR；或
(r-ii)如SEQ ID NO:779所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:780所示的轻链可变区的三个CDR；或
(s-ii)如SEQ ID NO:781所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:782所示的轻链可变区的三个CDR；或
(t-ii)如SEQ ID NO:783所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:784所示的轻链可变区的三个CDR；或
(u-ii)如SEQ ID NO:785所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:786所示的轻链可变区的三个CDR；或
(v-ii)如SEQ ID NO:787所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:788所示的轻链可变区的三个CDR；或
(w-ii)如SEQ ID NO:789所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:790所示的轻链可变区的三个CDR；或
(x-ii)如SEQ ID NO:791所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:792所示的轻链可变区的三个CDR；或
(y-ii)如SEQ ID NO:793所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:794所示的轻链可变区的三个CDR；或
(z-ii)如SEQ ID NO:795所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:796所示的轻链可变区的三个CDR；或
(a-iii)如SEQ ID NO:797所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:798所示的轻链可变区的三个CDR；或
(b-iii)如SEQ ID NO:799所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:800所示的轻链可变区的三个CDR；或
(c-iii)如SEQ ID NO:801所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:802所示的轻链可变区的三个CDR；或
(d-iii)如SEQ ID NO:803所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:804所示的轻链可变区的三个CDR；或
(e-iii)如SEQ ID NO:805所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:806所示的轻链可变区的三个CDR；或
(f-iii)如SEQ ID NO:807所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:808所示的轻链可变区的三个CDR；或
(g-iii)如SEQ ID NO:809所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:810所示的轻链可变区的三个CDR；或
(h-iii)如SEQ ID NO:811所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:812所示的轻链可变区的三个CDR；或
(i-iii)如SEQ ID NO:813所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:814所示的轻链可变区的三个CDR；或
(j-iii)如SEQ ID NO:815所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:816所示的轻链可变区的三个CDR；或
(k-iii)如SEQ ID NO:817所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:818所示的轻链可变区的三个CDR；或
(l-iii)如SEQ ID NO:819所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:820所示的轻链可变区的三个CDR；或
(m-iii)如SEQ ID NO:821所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:822所示的轻链可变区的三个CDR；或
(n-iii)如SEQ ID NO:823所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:824所示的轻链可变区的三个CDR；或
(o-iii)如SEQ ID NO:825所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:826所示的轻链可变区的三个CDR；或
(p-iii)如SEQ ID NO:827所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:828所示的轻链可变区的三个CDR；或
(q-iii)如SEQ ID NO:829所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:830所示的轻链可变区的三个CDR；或
(r-iii)如SEQ ID NO:831所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:832所示的轻链可变区的三个CDR；或
(s-iii)如SEQ ID NO:833所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:834所示的轻链可变区的三个CDR；或
(t-iii)如SEQ ID NO:835所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:836所示的轻链可变区的三个CDR；或
(u-iii)如SEQ ID NO:837所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:838所示的轻链可变区的三个CDR；或
(v-iii)如SEQ ID NO:839所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:840所示的轻链可变区的三个CDR；或
(w-iii)如SEQ ID NO:841所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:842所示的轻链可变区的三个CDR；或
(x-iii)如SEQ ID NO:843所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:844所示的轻链可变区的三个CDR；或
(y-iii)如SEQ ID NO:845所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:846所示的轻链可变区的三个CDR；或
(z-iii)如SEQ ID NO:847所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:848所示的轻链可变区的三个CDR；或
(a-iv)如SEQ ID NO:849所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:850所示的轻链可变区的三个CDR；或
(b-iv)如SEQ ID NO:851所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:852所示的轻链可变区的三个CDR；或
(c-iv)如SEQ ID NO:853所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:854所示的轻链可变区的三个CDR；或
(d-iv)如SEQ ID NO:855所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:856所示的轻链可变区的三个CDR；或
(e-iv)如SEQ ID NO:857所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:858所示的轻链可变区的三个CDR；或
(f-iv)如SEQ ID NO:859所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:860所示的轻链可变区的三个CDR；或
(g-iv)如SEQ ID NO:861所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:862所示的轻链可变区的三个CDR；或
(h-iv)如SEQ ID NO:863所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:864所示的轻链可变区的三个CDR；或
(i-iv)如SEQ ID NO:865所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:866所示的轻链可变区的三个CDR；或
(j-iv)如SEQ ID NO:867所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:868所示的轻链可变区的三个CDR；或
(k-iv)如SEQ ID NO:869所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:870所示的轻链可变区的三个CDR；或
(l-iv)如SEQ ID NO:871所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:872所示的轻链可变区的三个CDR；或
(m-iv)如SEQ ID NO:873所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:874所示的轻链可变区的三个CDR；或
(n-iv)如SEQ ID NO:875所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:876所示的轻链可变区的三个CDR；或
(o-iv)如SEQ ID NO:877所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:878所示的轻链可变区的三个CDR；或
(p-iv)如SEQ ID NO:879所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:880所示的轻链可变区的三个CDR；或
(q-iv)如SEQ ID NO:881所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:882所示的轻链可变区的三个CDR；或
(r-iv)如SEQ ID NO:883所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:884所示的轻链可变区的三个CDR；或
(s-iv)如SEQ ID NO:885所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:886所示的轻链可变区的三个CDR；或
(t-iv)如SEQ ID NO:887所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:888所示的轻链可变区的三个CDR；或
(u-iv)如SEQ ID NO:889所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:890所示的轻链可变区的三个CDR；或
(v-iv)如SEQ ID NO:891所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:892所示的轻链可变区的三个CDR；或
(w-iv)如SEQ ID NO:893所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:894所示的轻链可变区的三个CDR；或
(x-iv)如SEQ ID NO:895所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:896所示的轻链可变区的三个CDR；或
(y-iv)如SEQ ID NO:897所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:898所示的轻链可变区的三个CDR；或
(z-iv)如SEQ ID NO:899所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:900所示的轻链可变区的三个CDR；或
(a-v)如SEQ ID NO:901所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:902所示的轻链可变区的三个CDR；或
(b-v)如SEQ ID NO:903所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:904所示的轻链可变区的三个CDR；或
(c-v)如SEQ ID NO:905所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:906所示的轻链可变区的三个CDR；或
(d-v)如SEQ ID NO:907所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:908所示的轻链可变区的三个CDR；或
(e-v)如SEQ ID NO:909所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:910所示的轻链可变区的三个CDR；或
(f-v)如SEQ ID NO:911所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:912所示的轻链可变区的三个CDR；或
(g-v)如SEQ ID NO:913所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:914所示的轻链可变区的三个CDR；或
(h-v)如SEQ ID NO:915所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:916所示的轻链可变区的三个CDR；或
(i-v)如SEQ ID NO:917所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:918所示的轻链可变区的三个CDR；或
(j-v)如SEQ ID NO:919所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:920所示的轻链可变区的三个CDR；或
(k-v)如SEQ ID NO:921所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:922所示的轻链可变区的三个CDR；或
(l-v)如SEQ ID NO:923所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:924所示的轻链可变区的三个CDR；或
(m-v)如SEQ ID NO:925所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:926所示的轻链可变区的三个CDR；或
(n-v)如SEQ ID NO:927所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:928所示的轻链可变区的三个CDR；或
(o-v)如SEQ ID NO:929所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:930所示的轻链可变区的三个CDR；或
(p-v)如SEQ ID NO:931所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:932所示的轻链可变区的三个CDR；或
(q-v)如SEQ ID NO:933所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:934所示的轻链可变区的三个CDR；或
(r-v)如SEQ ID NO:935所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:936所示的轻链可变区的三个CDR；或
(s-v)如SEQ ID NO:937所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:938所示的轻链可变区的三个CDR；或
(t-v)如SEQ ID NO:939所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:940所示的轻链可变区的三个CDR；或
(u-v)如SEQ ID NO:941所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:942所示的轻链可变区的三个CDR；或
(v-v)如SEQ ID NO:943所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:944所示的轻链可变区的三个CDR；或
(w-v)如SEQ ID NO:945所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:946所示的轻链可变区的三个CDR；或
(x-v)如SEQ ID NO:947所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:948所示的轻链可变区的三个CDR；或
(y-v)如SEQ ID NO:949所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:950所示的轻链可变区的三个CDR；或
(z-v)如SEQ ID NO:951所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:952所示的轻链可变区的三个CDR；或
(a-vi)如SEQ ID NO:953所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:954所示的轻链可变区的三个CDR；或
(b-vi)如SEQ ID NO:955所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:956所示的轻链可变区的三个CDR；或
(c-vi)如SEQ ID NO:957所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:958所示的轻链可变区的三个CDR；或
(d-vi)如SEQ ID NO:959所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:960所示的轻链可变区的三个CDR；或
(e-vi)如SEQ ID NO:961所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:962所示的轻链可变区的三个CDR；或
(f-vi)如SEQ ID NO:963所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:964所示的轻链可变区的三个CDR；或
(g-vi)如SEQ ID NO:965所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:966所示的轻链可变区的三个CDR；或
(h-vi)如SEQ ID NO:967所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:968所示的轻链可变区的三个CDR；或
(i-vi)如SEQ ID NO:969所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:970所示的轻链可变区的三个CDR；或
(j-vi)如SEQ ID NO:971所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:972所示的轻链可变区的三个CDR；或
(k-vi)如SEQ ID NO:973所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:974所示的轻链可变区的三个CDR；或
(l-vi)如SEQ ID NO:975所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:976所示的轻链可变区的三个CDR；或
(m-vi)如SEQ ID NO:977所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:978所示的轻链可变区的三个CDR；或
(n-vi)如SEQ ID NO:979所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:980所示的轻链可变区的三个CDR；或
(o-vi)如SEQ ID NO:981所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:982所示的轻链可变区的三个CDR；或
(p-vi)如SEQ ID NO:983所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:984所示的轻链可变区的三个CDR；或
(q-vi)如SEQ ID NO:985所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:986所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(s-vi)如SEQ ID NO:989所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:990所示的轻链可变区的三个CDR；或
(t-vi)如SEQ ID NO:991所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:992所示的轻链可变区的三个CDR；或
(u-vi)如SEQ ID NO:993所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:994所示的轻链可变区的三个CDR；或
(v-vi)如SEQ ID NO:995所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:996所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(z-vi)如SEQ ID NO:1003所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1004所示的轻链可变区的三个CDR；或
(a-vii)如SEQ ID NO:1005所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1006所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(d-vii)如SEQ ID NO:1011所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1012所示的轻链可变区的三个CDR；或
(e-vii)如SEQ ID NO:1013所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1014所示的轻链可变区的三个CDR；或
(f-vii)如SEQ ID NO:1015所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1016所示的轻链可变区的三个CDR；或
(g-vii)如SEQ ID NO:1017所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1018所示的轻链可变区的三个CDR；或
(h-vii)如SEQ ID NO:1019所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1020所示的轻链可变区的三个CDR；或
(i-vii)如SEQ ID NO:1021所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1022所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(o-vii)如SEQ ID NO:1033所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1034所示的轻链可变区的三个CDR；或
(p-vii)如SEQ ID NO:1035所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1036所示的轻链可变区的三个CDR；或
(q-vii)如SEQ ID NO:1037所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1038所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(u-vii)如SEQ ID NO:1045所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1046所示的轻链可变区的三个CDR；或
(v-vii)如SEQ ID NO:1047所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1048所示的轻链可变区的三个CDR；或
(w-vii)如SEQ ID NO:1049所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1050所示的轻链可变区的三个CDR；或
(x-vii)如SEQ ID NO:1051所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1052所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(z-vii)如SEQ ID NO:1055所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1056所示的轻链可变区的三个CDR；或
(a-viii)如SEQ ID NO:1057所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1058所示的轻链可变区的三个CDR；或
(b-viii)如SEQ ID NO:1059所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1060所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(d-viii)如SEQ ID NO:1063所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1064所示的轻链可变区的三个CDR；或
(e-viii)如SEQ ID NO:1065所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1066所示的轻链可变区的三个CDR；或
(f-viii)如SEQ ID NO:1067所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1068所示的轻链可变区的三个CDR；或
(g-viii)如SEQ ID NO:1069所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1070所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(j-viii)如SEQ ID NO:1075所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1076所示的轻链可变区的三个CDR；或
(k-viii)如SEQ ID NO:1077所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1078所示的轻链可变区的三个CDR；或
(l-viii)如SEQ ID NO:1079所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1080所示的轻链可变区的三个CDR；或
(m-viii)如SEQ ID NO:1081所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1082所示的轻链可变区的三个CDR；或
(n-viii)如SEQ ID NO:1083所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1084所示的轻链可变区的三个CDR；或
(o-viii)如SEQ ID NO:1085所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1086所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(q-viii)如SEQ ID NO:1089所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1090所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(v-viii)如SEQ ID NO:1099所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1100所示的轻链可变区的三个CDR；或
(w-viii)如SEQ ID NO:1101所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1102所示的轻链可变区的三个CDR；或
(x-viii)如SEQ ID NO:1103所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1104所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(z-viii)如SEQ ID NO:1107所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1108所示的轻链可变区的三个CDR；或
(a-vix)如SEQ ID NO:1109所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1110所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(f-x)如SEQ ID NO:1171所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:1172所示的轻链可变区的三个CDR；或
(g-x)如SEQ ID NO:1173所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1174所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(i-x)如SEQ ID NO:1177所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:1178所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(k-x)如SEQ ID NO:1181所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1182所示的轻链可变区的三个CDR；或
(l-x)如SEQ ID NO:1183所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:1184所示的轻链可变区的三个CDR；或
(m-x)如SEQ ID NO:1185所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1186所示的轻链可变区的三个CDR；或
(n-x)如SEQ ID NO:1187所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1188所示的轻链可变区的三个CDR；或
(o-x)如SEQ ID NO:1189所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1190所示的轻链可变区的三个CDR；或
(p-x)如SEQ ID NO:1191所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1192所示的轻链可变区的三个CDR；或
(q-x)如SEQ ID NO:1193所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1194所示的轻链可变区的三个CDR；或
(r-x)如SEQ ID NO:1195所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:1196所示的轻链可变区的三个CDR；或
(s-x)如SEQ ID NO:1197所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:1198所示的轻链可变区的三个CDR；或
(t-x)如SEQ ID NO:1199所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:1200所示的轻链可变区的三个CDR；或
(u-x)如SEQ ID NO:1201所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1202所示的轻链可变区的三个CDR；或
(v-x)如SEQ ID NO:1203所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1204所示的轻链可变区的三个CDR；或
(w-x)如SEQ ID NO:1205所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1206所示的轻链可变区的三个CDR；或
(x-x)如SEQ ID NO:1207所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1208所示的轻链可变区的三个CDR；或
(y-x)如SEQ ID NO:1209所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1210所示的轻链可变区的三个CDR；或
(z-x)如SEQ ID NO:1211所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1212所示的轻链可变区的三个CDR；或
(a-xi)如SEQ ID NO:1213所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1214所示的轻链可变区的三个CDR；或
(b-xi)如SEQ ID NO:1215所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1216所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(z-xii)如SEQ ID NO:1263所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1264所示的轻链可变区的三个CDR；或
(a-xii)如SEQ ID NO:1265所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1266所示的轻链可变区的三个CDR；或
(b-xii)如SEQ ID NO:1267所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1268所示的轻链可变区的三个CDR；或
(c-xii)如SEQ ID NO:1269所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1270所示的轻链可变区的三个CDR；或
(d-xii)如SEQ ID NO:1271所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1272所示的轻链可变区的三个CDR；或
(e-xii)如SEQ ID NO:1273所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1274所示的轻链可变区的三个CDR；或
(f-xii)如SEQ ID NO:1275所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1276所示的轻链可变区的三个CDR；或
(g-xii)如SEQ ID NO:1277所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1278所示的轻链可变区的三个CDR；或
(h-xii)如SEQ ID NO:1279所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1280所示的轻链可变区的三个CDR；或
(i-xii)如SEQ ID NO:1281所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1282所示的轻链可变区的三个CDR；或
(j-xii)如SEQ ID NO:1283所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1284所示的轻链可变区的三个CDR；或
(k-xii)如SEQ ID NO:1285所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1286所示的轻链可变区的三个CDR；或
(l-xii)如SEQ ID NO:1287所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1288所示的轻链可变区的三个CDR；或
(m-xii)如SEQ ID NO:1289所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1290所示的轻链可变区的三个CDR；或
(n-xii)如SEQ ID NO:1291所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1292所示的轻链可变区的三个CDR；或
(o-xii)如SEQ ID NO:1293所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1294所示的轻链可变区的三个CDR；或
(p-xii)如SEQ ID NO:1295所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1296所示的轻链可变区的三个CDR；或
(q-xii)如SEQ ID NO:1297所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:1298所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(n-xiii)如SEQ ID NO:2773所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2774所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(q-xiii)如SEQ ID NO:2779所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2780所示的轻链可变区的三个CDR；或
(r-xiii)如SEQ ID NO:2781所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2782所示的轻链可变区的三个CDR；或
(s-xiii)如SEQ ID NO:2783所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2784所示的轻链可变区的三个CDR；或
(t-xiii)如SEQ ID NO:2785所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2786所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(y-xiii)如SEQ ID NO:2795所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2796所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(n-xiv)如SEQ ID NO:2825所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2826所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(q-xiv)如SEQ ID NO:2831所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2832所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(s-xiv)如SEQ ID NO:2835所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2836所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(u-xiv)如SEQ ID NO:2839所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2840所示的轻链可变区的三个CDR；或
(v-xiv)如SEQ ID NO:2841所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2842所示的轻链可变区的三个CDR；或
(w-xiv)如SEQ ID NO:2843所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2844所示的轻链可变区的三个CDR；或
(x-xiv)如SEQ ID NO:2845所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2846所示的轻链可变区的三个CDR；或
(y-xiv)如SEQ ID NO:2847所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2848所示的轻链可变区的三个CDR；或
(z-xiv)如SEQ ID NO:2849所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2850所示的轻链可变区的三个CDR；或
(a-xv)如SEQ ID NO:2851所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2852所示的轻链可变区的三个CDR；或
(b-xv)如SEQ ID NO:2853所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2854所示的轻链可变区的三个CDR；或
(c-xv)如SEQ ID NO:2855所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2856所示的轻链可变区的三个CDR；或
(d-xv)如SEQ ID NO:2857所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2858所示的轻链可变区的三个CDR；或
(e-xv)如SEQ ID NO:2859所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2860所示的轻链可变区的三个CDR；或
(f-xv)如SEQ ID NO:2861所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2862所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(s-xvi)如SEQ ID NO:2939所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2940所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(u-xvi)如SEQ ID NO:2943所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2944所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(w-xvi)如SEQ ID NO:2947所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2948所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(h-xvii)如SEQ ID NO:2969所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2970所示的轻链可变区的三个CDR；或
(i-xvii)如SEQ ID NO:2971所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2972所示的轻链可变区的三个CDR；或
(j-xvii)如SEQ ID NO:2973所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2974所示的轻链可变区的三个CDR；或
(k-xvii)如SEQ ID NO:2975所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2976所示的轻链可变区的三个CDR；或
(l-xvii)如SEQ ID NO:2977所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2978所示的轻链可变区的三个CDR；或
(m-xvii)如SEQ ID NO:2979所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2980所示的轻链可变区的三个CDR；或
(n-xvii)如SEQ ID NO:2981所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2982所示的轻链可变区的三个CDR；或
(o-xvii)如SEQ ID NO:2983所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2984所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(s-xvii)如SEQ ID NO:2991所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2992所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(v-xvii)如SEQ ID NO:2997所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:2998所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(x-xvii)如SEQ ID NO:3001所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3002所示的轻链可变区的三个CDR；或
(y-xvii)如SEQ ID NO:3003所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3004所示的轻链可变区的三个CDR；或
(z-xvii)如SEQ ID NO:3005所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3006所示的轻链可变区的三个CDR；或
(a-xviii)如SEQ ID NO:3007所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3008所示的轻链可变区的三个CDR；或
(b-xviii)如SEQ ID NO:3009所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3010所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(g-xviii)如SEQ ID NO:3021所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3022所示的轻链可变区的三个CDR；或
(h-xviii)如SEQ ID NO:3023所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3024所示的轻链可变区的三个CDR；或
(i-xviii)如SEQ ID NO:3025所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3026所示的轻链可变区的三个CDR；或
(j-xviii)如SEQ ID NO:3027所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3028所示的轻链可变区的三个CDR；或
(k-xviii)如SEQ ID NO:3029所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3030所示的轻链可变区的三个CDR；或
(l-xviii)如SEQ ID NO:3031所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3032所示的轻链可变区的三个CDR；或
(m-xviii)如SEQ ID NO:3033所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3034所示的轻链可变区的三个CDR；或
(n-xviii)如SEQ ID NO:3035所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3036所示的轻链可变区的三个CDR；或
(o-xviii)如SEQ ID NO:3037所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3038所示的轻链可变区的三个CDR；或
(p-xviii)如SEQ ID NO:3039所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3040所示的轻链可变区的三个CDR；或
(q-xviii)如SEQ ID NO:3041所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3042所示的轻链可变区的三个CDR；或
(r-xviii)如SEQ ID NO:3043所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3044所示的轻链可变区的三个CDR；或
(s-xviii)如SEQ ID NO:3045所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3046所示的轻链可变区的三个CDR；或
(t-xviii)如SEQ ID NO:3047所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3048所示的轻链可变区的三个CDR；或
(u-xviii)如SEQ ID NO:3049所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3050所示的轻链可变区的三个CDR；或
(v-xviii)如SEQ ID NO:3051所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3052所示的轻链可变区的三个CDR；或
(w-xviii)如SEQ ID NO:3053所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3054所示的轻链可变区的三个CDR；或
(x-xviii)如SEQ ID NO:3055所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3056所示的轻链可变区的三个CDR；或
(y-xviii)如SEQ ID NO:3057所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3058所示的轻链可变区的三个CDR；或
(z-xviii)如SEQ ID NO:3059所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3060所示的轻链可变区的三个CDR；或
(a-xix)如SEQ ID NO:3061所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3062所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(d-xix)如SEQ ID NO:3067所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3068所示的轻链可变区的三个CDR；或
(e-xix)如SEQ ID NO:3069所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3070所示的轻链可变区的三个CDR；或
(f-xix)如SEQ ID NO:3071所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3072所示的轻链可变区的三个CDR；或
(g-xix)如SEQ ID NO:3073所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3074所示的轻链可变区的三个CDR；或
(h-xix)如SEQ ID NO:3075所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3076所示的轻链可变区的三个CDR；或
(i-xix)如SEQ ID NO:3077所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3078所示的轻链可变区的三个CDR；或
(j-xix)如SEQ ID NO:3079所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3080所示的轻链可变区的三个CDR；或
(k-xix)如SEQ ID NO:3081所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3082所示的轻链可变区的三个CDR；或
(l-xix)如SEQ ID NO:3083所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3084所示的轻链可变区的三个CDR；或
(m-xix)如SEQ ID NO:3085所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3086所示的轻链可变区的三个CDR；或
(n-xix)如SEQ ID NO:3087所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3088所示的轻链可变区的三个CDR；或
(o-xix)如SEQ ID NO:3089所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3090所示的轻链可变区的三个CDR；或
(p-xix)如SEQ ID NO:3091所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3092所示的轻链可变区的三个CDR；或
(q-xix)如SEQ ID NO:3093所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3094所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(s-xix)如SEQ ID NO:3097所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3098所示的轻链可变区的三个CDR；或
(t-xix)如SEQ ID NO:3099所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3100所示的轻链可变区的三个CDR；或
(u-xix)如SEQ ID NO:3101所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3102所示的轻链可变区的三个CDR；或
(v-xix)如SEQ ID NO:3103所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3104所示的轻链可变区的三个CDR；或
(w-xix)如SEQ ID NO:3105所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3106所示的轻链可变区的三个CDR；或
(x-xix)如SEQ ID NO:3107所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3108所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(z-xix)如SEQ ID NO:3111所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3112所示的轻链可变区的三个CDR；或
(a-xx)如SEQ ID NO:3113所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3114所示的轻链可变区的三个CDR；或
(b-xx)如SEQ ID NO:3115所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3116所示的轻链可变区的三个CDR；或
(c-xx)如SEQ ID NO:3117所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3118所示的轻链可变区的三个CDR；或
(d-xx)如SEQ ID NO:3119所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3120所示的轻链可变区的三个CDR；或
(e-xx)如SEQ ID NO:3121所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3122所示的轻链可变区的三个CDR；或
(f-xx)如SEQ ID NO:3123所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3124所示的轻链可变区的三个CDR；或
(g-xx)如SEQ ID NO:3125所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3126所示的轻链可变区的三个CDR；或
(h-xx)如SEQ ID NO:3127所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3128所示的轻链可变区的三个CDR；或
(i-xx)如SEQ ID NO:3129所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3130所示的轻链可变区的三个CDR；或
(j-xx)如SEQ ID NO:3131所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3132所示的轻链可变区的三个CDR；或
(k-xx)如SEQ ID NO:3133所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3134所示的轻链可变区的三个CDR；或
(l-xx)如SEQ ID NO:3135所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3136所示的轻链可变区的三个CDR；或
(m-xx)如SEQ ID NO:3137所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3138所示的轻链可变区的三个CDR；或
(n-xx)如SEQ ID NO:3139所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3140所示的轻链可变区的三个CDR；或
(o-xx)如SEQ ID NO:3141所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3142所示的轻链可变区的三个CDR；或
(p-xx)如SEQ ID NO:3143所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3144所示的轻链可变区的三个CDR；或
(q-xx)如SEQ ID NO:3145所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3146所示的轻链可变区的三个CDR；或
(r-xx)如SEQ ID NO:3147所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3148所示的轻链可变区的三个CDR；或
(s-xx)如SEQ ID NO:3149所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3150所示的轻链可变区的三个CDR；或
(t-xx)如SEQ ID NO:3151所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3152所示的轻链可变区的三个CDR；或
(u-xx)如SEQ ID NO:3153所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3154所示的轻链可变区的三个CDR；或
(v-xx)如SEQ ID NO:3155所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3156所示的轻链可变区的三个CDR；或
(w-xx)如SEQ ID NO:3157所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3158所示的轻链可变区的三个CDR；或
(x-xx)如SEQ ID NO:3159所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3160所示的轻链可变区的三个CDR；或
(y-xx)如SEQ ID NO:3161所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3162所示的轻链可变区的三个CDR；或
(z-xx)如SEQ ID NO:3163所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3164所示的轻链可变区的三个CDR；或
(a-xxi)如SEQ ID NO:3165所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3166所示的轻链可变区的三个CDR；或
(b-xxi)如SEQ ID NO:3167所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3168所示的轻链可变区的三个CDR；或
(c-xxi)如SEQ ID NO:3169所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3170所示的轻链可变区的三个CDR；或
(d-xxi)如SEQ ID NO:3171所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3172所示的轻链可变区的三个CDR；或
(e-xxi)如SEQ ID NO:3173所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3174所示的轻链可变区的三个CDR；或
(f-xxi)如SEQ ID NO:3175所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3176所示的轻链可变区的三个CDR；或
(g-xxi)如SEQ ID NO:3177所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3178所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(i-xxi)如SEQ ID NO:3181所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3182所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(k-xxi)如SEQ ID NO:3185所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3186所示的轻链可变区的三个CDR；或
(l-xxi)如SEQ ID NO:3187所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3188所示的轻链可变区的三个CDR；或
(m-xxi)如SEQ ID NO:3189所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3190所示的轻链可变区的三个CDR；或
(n-xxi)如SEQ ID NO:3191所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3192所示的轻链可变区的三个CDR；或
(o-xxi)如SEQ ID NO:3193所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3194所示的轻链可变区的三个CDR；或
(p-xxi)如SEQ ID NO:3195所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3196所示的轻链可变区的三个CDR；或
(q-xxi)如SEQ ID NO:3197所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3198所示的轻链可变区的三个CDR；或
(r-xxi)如SEQ ID NO:3199所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3200所示的轻链可变区的三个CDR；或
(s-xxi)如SEQ ID NO:3201所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3202所示的轻链可变区的三个CDR；或
(t-xxi)如SEQ ID NO:3203所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3204所示的轻链可变区的三个CDR；或
(u-xxi)如SEQ ID NO:3205所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3206所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(x-xxi)如SEQ ID NO:3211所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3212所示的轻链可变区的三个CDR；或
(y-xxi)如SEQ ID NO:3213所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3214所示的轻链可变区的三个CDR；或
(z-xxi)如SEQ ID NO:3215所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3216所示的轻链可变区的三个CDR；或
(a-xxii)如SEQ ID NO:3217所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3218所示的轻链可变区的三个CDR；或
(b-xxii)如SEQ ID NO:3219所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3220所示的轻链可变区的三个CDR；或
(c-xxii)如SEQ ID NO:3221所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3222所示的轻链可变区的三个CDR；或
(d-xxii)如SEQ ID NO:3223所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3224所示的轻链可变区的三个CDR；或
(e-xxii)如SEQ ID NO:3225所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3226所示的轻链可变区的三个CDR；或
(f-xxii)如SEQ ID NO:3227所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3228所示的轻链可变区的三个CDR；或
(g-xxii)如SEQ ID NO:3229所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3230所示的轻链可变区的三个CDR；或
(h-xxii)如SEQ ID NO:3231所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3232所示的轻链可变区的三个CDR；或
(i-xxii)如SEQ ID NO:3233所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3234所示的轻链可变区的三个CDR；或
(j-xxii)如SEQ ID NO:3235所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3236所示的轻链可变区的三个CDR；或
(k-xxii)如SEQ ID NO:3237所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3238所示的轻链可变区的三个CDR；或
(l-xxii)如SEQ ID NO:3239所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3240所示的轻链可变区的三个CDR；或
(m-xxii)如SEQ ID NO:3241所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3242所示的轻链可变区的三个CDR；或
(n-xxii)如SEQ ID NO:3243所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3244所示的轻链可变区的三个CDR；或
(o-xxii)如SEQ ID NO:3245所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3246所示的轻链可变区的三个CDR；或
(p-xxii)如SEQ ID NO:3247所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3248所示的轻链可变区的三个CDR；或
(q-xxii)如SEQ ID NO:3249所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3250所示的轻链可变区的三个CDR；或
(r-xxii)如SEQ ID NO:3251所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3252所示的轻链可变区的三个CDR；或
(s-xxii)如SEQ ID NO:3253所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3254所示的轻链可变区的三个CDR；或
(t-xxii)如SEQ ID NO:3255所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3256所示的轻链可变区的三个CDR；或
(u-xxii)如SEQ ID NO:3257所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3258所示的轻链可变区的三个CDR；或
(v-xxii)如SEQ ID NO:3259所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3260所示的轻链可变区的三个CDR；或
(w-xxii)如SEQ ID NO:3261所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3262所示的轻链可变区的三个CDR；或
(x-xxii)如SEQ ID NO:3263所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3264所示的轻链可变区的三个CDR；或
(y-xxii)如SEQ ID NO:3265所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3266所示的轻链可变区的三个CDR；或
(z-xxii)如SEQ ID NO:3267所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3268所示的轻链可变区的三个CDR；或
(a-xxiii)如SEQ ID NO:3269所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3270所示的轻链可变区的三个CDR；或
(b-xxiii)如SEQ ID NO:3271所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3272所示的轻链可变区的三个CDR；或
(c-xxiii)如SEQ ID NO:3273所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3274所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(f-xxiii)如SEQ ID NO:3279所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3280所示的轻链可变区的三个CDR；或
(g-xxiii)如SEQ ID NO:3281所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3282所示的轻链可变区的三个CDR；或
(h-xxiii)如SEQ ID NO:3283所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3284所示的轻链可变区的三个CDR；或
(i-xxiii)如SEQ ID NO:3285所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3286所示的轻链可变区的三个CDR；或
(j-xxiii)如SEQ ID NO:3287所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3288所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(l-xxiii)如SEQ ID NO:3291所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3292所示的轻链可变区的三个CDR；或
(m-xxiii)如SEQ ID NO:3293所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3294所示的轻链可变区的三个CDR；或
(n-xxiii)如SEQ ID NO:3295所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3296所示的轻链可变区的三个CDR；或
(o-xxiii)如SEQ ID NO:3297所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3298所示的轻链可变区的三个CDR；或
(p-xxiii)如SEQ ID NO:3299所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3300所示的轻链可变区的三个CDR；或
(q-xxiii)如SEQ ID NO:3301所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3302所示的轻链可变区的三个CDR；或
(r-xxiii)如SEQ ID NO:3303所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3304所示的轻链可变区的三个CDR；或
(s-xxiii)如SEQ ID NO:3305所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3306所示的轻链可变区的三个CDR；或
(t-xxiii)如SEQ ID NO:3307所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3308所示的轻链可变区的三个CDR；或
(u-xxiii)如SEQ ID NO:3309所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3310所示的轻链可变区的三个CDR；或
(v-xxiii)如SEQ ID NO:3311所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3312所示的轻链可变区的三个CDR；或
(w-xxiii)如SEQ ID NO:3313所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3314所示的轻链可变区的三个CDR；或
(x-xxiii)如SEQ ID NO:3315所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3316所示的轻链可变区的三个CDR；或
(y-xxiii)如SEQ ID NO:3317所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3318所示的轻链可变区的三个CDR；或
(z-xxiii)如SEQ ID NO:3319所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3320所示的轻链可变区的三个CDR；或
(a-xxiv)如SEQ ID NO:3321所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3322所示的轻链可变区的三个CDR；或
(b-xxiv)如SEQ ID NO:3323所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3324所示的轻链可变区的三个CDR；或
(c-xxiv)如SEQ ID NO:3325所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3326所示的轻链可变区的三个CDR；或
(d-xxiv)如SEQ ID NO:3327所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3328所示的轻链可变区的三个CDR；或
(e-xxiv)如SEQ ID NO:3329所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3330所示的轻链可变区的三个CDR；或
(f-xxiv)如SEQ ID NO:3331所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3332所示的轻链可变区的三个CDR；或
(g-xxiv)如SEQ ID NO:3333所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3334所示的轻链可变区的三个CDR；或
(h-xxiv)如SEQ ID NO:3335所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3336所示的轻链可变区的三个CDR；或
(i-xxiv)如SEQ ID NO:3337所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3338所示的轻链可变区的三个CDR；或
(j-xxiv)如SEQ ID NO:3339所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3340所示的轻链可变区的三个CDR；或
(k-xxiv)如SEQ ID NO:3341所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3342所示的轻链可变区的三个CDR；或
(l-xxiv)如SEQ ID NO:3343所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3344所示的轻链可变区的三个CDR；或
(m-xxiv)如SEQ ID NO:3345所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3346所示的轻链可变区的三个CDR；或
(n-xxiv)如SEQ ID NO:3347所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3348所示的轻链可变区的三个CDR；或
(o-xxiv)如SEQ ID NO:3349所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3350所示的轻链可变区的三个CDR；或
(p-xxiv)如SEQ ID NO:3351所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3352所示的轻链可变区的三个CDR；或
(q-xxiv)如SEQ ID NO:3353所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3354所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(h-xxviii)如SEQ ID NO:3543所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3544所示的轻链可变区的三个CDR；或
(i-xxviii)如SEQ ID NO:3545所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3546所示的轻链可变区的三个CDR；或
(j-xxviii)如SEQ ID NO:3547所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3548所示的轻链可变区的三个CDR；或
(k-xxviii)如SEQ ID NO:3549所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3550所示的轻链可变区的三个CDR；或
(l-xxviii)如SEQ ID NO:3551所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3552所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(o-xxviii)如SEQ ID NO:3557所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3558所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(v-xxviii))如SEQ ID NO:3571所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3572所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(y-xxviii)如SEQ ID NO:3577所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3578所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(h-xxx)如SEQ ID NO:3647所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3648所示的轻链可变区的三个CDR；或
(i-xxx)如SEQ ID NO:3649所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3650所示的轻链可变区的三个CDR；或
(j-xxx)如SEQ ID NO:3651所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:3652所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(g-xxxvi)如SEQ ID NO:3957所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3958所示的轻链可变区的三个CDR；或
(h-xxxvi)如SEQ ID NO:3959所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3960所示的轻链可变区的三个CDR；或
(i-xxxvi)如SEQ ID NO:3961所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3962所示的轻链可变区的三个CDR；或
(j-xxxvi)如SEQ ID NO:3963所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3964所示的轻链可变区的三个CDR；或
(k-xxxvi)如SEQ ID NO:3965所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3966所示的轻链可变区的三个CDR；或
(l-xxxvi)如SEQ ID NO:3967所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3968所示的轻链可变区的三个CDR；或
(m-xxxvi)如SEQ ID NO:3969所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3970所示的轻链可变区的三个CDR；或
(n-xxxvi)如SEQ ID NO:3971所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3972所示的轻链可变区的三个CDR；或
(o-xxxvi)如SEQ ID NO:3973所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3974所示的轻链可变区的三个CDR；或
(p-xxxvi)如SEQ ID NO:3975所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3976所示的轻链可变区的三个CDR；或
(q-xxxvi)如SEQ ID NO:3977所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3978所示的轻链可变区的三个CDR；或
(r-xxxvi)如SEQ ID NO:3979所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3980所示的轻链可变区的三个CDR；或
(s-xxxvi)如SEQ ID NO:3981所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3982所示的轻链可变区的三个CDR；或
(t-xxxvi)如SEQ ID NO:3983所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3984所示的轻链可变区的三个CDR；或
(u-xxxvi)如SEQ ID NO:3985所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3986所示的轻链可变区的三个CDR；或
(v-xxxvi)如SEQ ID NO:3987所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3988所示的轻链可变区的三个CDR；或
(w-xxxvi)如SEQ ID NO:3989所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3990所示的轻链可变区的三个CDR；或
(x-xxxvi)如SEQ ID NO:3991所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3992所示的轻链可变区的三个CDR；或
(y-xxxvi)如SEQ ID NO:3993所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3994所示的轻链可变区的三个CDR；或
(z-xxxvi)如SEQ ID NO:3995所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3996所示的轻链可变区的三个CDR；或
(a-xxxvii)如SEQ ID NO:3997所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:3998所示的轻链可变区的三个CDR；或
(b-xxxvii)如SEQ ID NO:3999所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4000所示的轻链可变区的三个CDR；或
(c-xxxvii)如SEQ ID NO:4001所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4002所示的轻链可变区的三个CDR；或
(d-xxxvii)如SEQ ID NO:4003所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4004所示的轻链可变区的三个CDR；或
(e-xxxvii)如SEQ ID NO:4005所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4006所示的轻链可变区的三个CDR；或
(f-xxxvii)如SEQ ID NO:4007所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4008所示的轻链可变区的三个CDR；或
(g-xxxvii)如SEQ ID NO:4009所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4010所示的轻链可变区的三个CDR；或
(h-xxxvii)如SEQ ID NO:4011所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4012所示的轻链可变区的三个CDR；或
(i-xxxvii)如SEQ ID NO:4013所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4014所示的轻链可变区的三个CDR；或
(j-xxxvii)如SEQ ID NO:4015所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4016所示的轻链可变区的三个CDR；或
(k-xxxvii)如SEQ ID NO:4017所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4018所示的轻链可变区的三个CDR；或
(l-xxxvii)如SEQ ID NO:4019所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4020所示的轻链可变区的三个CDR；或
(m-xxxvii)如SEQ ID NO:4021所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4022所示的轻链可变区的三个CDR；或
(n-xxxvii)如SEQ ID NO:4023所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4024所示的轻链可变区的三个CDR；或
(o-xxxvii)如SEQ ID NO:4025所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4026所示的轻链可变区的三个CDR；或
(p-xxxvii)如SEQ ID NO:4027所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4028所示的轻链可变区的三个CDR；或
(q-xxxvii)如SEQ ID NO:4029所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4030所示的轻链可变区的三个CDR；或
(r-xxxvii)如SEQ ID NO:4031所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4032所示的轻链可变区的三个CDR；或
(s-xxxvii)如SEQ ID NO:4033所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4034所示的轻链可变区的三个CDR；或
(t-xxxvii)如SEQ ID NO:4035所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4036所示的轻链可变区的三个CDR；或
(u-xxxvii)如SEQ ID NO:4037所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4038所示的轻链可变区的三个CDR；或
(v-xxxvii)如SEQ ID NO:4039所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4040所示的轻链可变区的三个CDR；或
(w-xxxvii)如SEQ ID NO:4041所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4042所示的轻链可变区的三个CDR；或
(x-xxxvii)如SEQ ID NO:4043所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4044所示的轻链可变区的三个CDR；或
(y-xxxvii)如SEQ ID NO:4045所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4046所示的轻链可变区的三个CDR；或
(z-xxxvii)如SEQ ID NO:4047所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4048所示的轻链可变区的三个CDR；或
(a-xxxviii)如SEQ ID NO:4049所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4050所示的轻链可变区的三个CDR；或
(b-xxxviii)如SEQ ID NO:4051所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4052所示的轻链可变区的三个CDR；或
(c-xxxviii)如SEQ ID NO:4053所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4054所示的轻链可变区的三个CDR；或
(d-xxxviii)如SEQ ID NO:4055所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4056所示的轻链可变区的三个CDR；或
(e-xxxviii)如SEQ ID NO:4057所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4058所示的轻链可变区的三个CDR；或
(f-xxxviii)如SEQ ID NO:4059所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4060所示的轻链可变区的三个CDR；或
(g-xxxviii)如SEQ ID NO:4061所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4062所示的轻链可变区的三个CDR；或
(h-xxxviii)如SEQ ID NO:4063所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4064所示的轻链可变区的三个CDR；或
(i-xxxviii)如SEQ ID NO:4065所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4066所示的轻链可变区的三个CDR；或
(j-xxxviii)如SEQ ID NO:4067所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4068所示的轻链可变区的三个CDR；或
(k-xxxviii)如SEQ ID NO:4069所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4070所示的轻链可变区的三个CDR；或
(l-xxxviii)如SEQ ID NO:4071所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4072所示的轻链可变区的三个CDR；或
(m-xxxviii)如SEQ ID NO:4073所示的重链可变区的三个CDR 和如SEQ ID NO:4074所示的轻链可变区的三个CDR；或
(n-xxxviii)如SEQ ID NO:4075所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4076所示的轻链可变区的三个CDR；或
(o-xxxviii)如SEQ ID NO:4077所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4078所示的轻链可变区的三个CDR；或
(p-xxxviii)如SEQ ID NO:4079所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4080所示的轻链可变区的三个CDR；或
(q-xxxviii)如SEQ ID NO:4081所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4082所示的轻链可变区的三个CDR；或
(r-xxxviii)如SEQ ID NO:4083所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4084所示的轻链可变区的三个CDR；或
(s-xxxviii)如SEQ ID NO:4085所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4086所示的轻链可变区的三个CDR；或
(t-xxxviii)如SEQ ID NO:4087所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4088所示的轻链可变区的三个CDR；或
(u-xxxviii)如SEQ ID NO:4089所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4090所示的轻链可变区的三个CDR；或
(v-xxxviii)如SEQ ID NO:4091所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4092所示的轻链可变区的三个CDR；或
(w-xxxviii)如SEQ ID NO:4093所示的重链可变区的三个CDR 和如SEQ ID NO:4094所示的轻链可变区的三个CDR；或
(x-xxxviii)如SEQ ID NO:4095所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4096所示的轻链可变区的三个CDR；或
(y-xxxviii)如SEQ ID NO:4097所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4098所示的轻链可变区的三个CDR；或
(z-xxxviii)如SEQ ID NO:4099所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4100所示的轻链可变区的三个CDR；或
(a-xxxix)如SEQ ID NO:4101所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4102所示的轻链可变区的三个CDR；或
(b-xxxix)如SEQ ID NO:4103所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4104所示的轻链可变区的三个CDR；或
(c-xxxix)如SEQ ID NO:4105所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4106所示的轻链可变区的三个CDR；或
(d-xxxix)如SEQ ID NO:4107所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4108所示的轻链可变区的三个CDR；或
(e-xxxix)如SEQ ID NO:4109所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4110所示的轻链可变区的三个CDR；或
(f-xxxix)如SEQ ID NO:4111所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4112所示的轻链可变区的三个CDR；或
(g-xxxix)如SEQ ID NO:4113所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4114所示的轻链可变区的三个CDR；或
(h-xxxix)如SEQ ID NO:4115所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4116所示的轻链可变区的三个CDR；或
(i-xxxix)如SEQ ID NO:4117所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4118所示的轻链可变区的三个CDR；或
(j-xxxix)如SEQ ID NO:4119所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4120所示的轻链可变区的三个CDR；或
(k-xxxix)如SEQ ID NO:4121所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4122所示的轻链可变区的三个CDR；或
(l-xxxix)如SEQ ID NO:4123所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4124所示的轻链可变区的三个CDR；或
(m-xxxix)如SEQ ID NO:4125所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4126所示的轻链可变区的三个CDR；或
(n-xxxix)如SEQ ID NO:4127所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4128所示的轻链可变区的三个CDR；或
(o-xxxix)如SEQ ID NO:4129所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4130所示的轻链可变区的三个CDR；或
(p-xxxix)如SEQ ID NO:4131所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4132所示的轻链可变区的三个CDR；或
(q-xxxix)如SEQ ID NO:4133所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4134所示的轻链可变区的三个CDR；或
(r-xxxix)如SEQ ID NO:4135所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4136所示的轻链可变区的三个CDR；或
(s-xxxix)如SEQ ID NO:4137所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4138所示的轻链可变区的三个CDR；或
(t-xxxix)如SEQ ID NO:4139所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4140所示的轻链可变区的三个CDR；或
(u-xxxix)如SEQ ID NO:4141所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4142所示的轻链可变区的三个CDR；或
(v-xxxix)如SEQ ID NO:4143所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4144所示的轻链可变区的三个CDR；或
(w-xxxix)如SEQ ID NO:4145所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4146所示的轻链可变区的三个CDR；或
(x-xxxix)如SEQ ID NO:4147所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4148所示的轻链可变区的三个CDR；或
(y-xxxix)如SEQ ID NO:4149所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4150所示的轻链可变区的三个CDR；或
(z-xxxix)如SEQ ID NO:4151所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:4152所示的轻链可变区的三个CDR；或
(a-xl)如SEQ ID NO:4153所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4154所示的轻链可变区的三个CDR；或
(b-xl)如SEQ ID NO:4155所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4156所示的轻链可变区的三个CDR；或
(c-xl)如SEQ ID NO:4157所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4158所示的轻链可变区的三个CDR；或
(d-xl)如SEQ ID NO:4159所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4160所示的轻链可变区的三个CDR；或
(e-xl)如SEQ ID NO:4161所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4162所示的轻链可变区的三个CDR；或
(f-xl)如SEQ ID NO:4163所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4164所示的轻链可变区的三个CDR；或
(g-xl)如SEQ ID NO:4165所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4166所示的轻链可变区的三个CDR；或
(h-xl)如SEQ ID NO:4167所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4168所示的轻链可变区的三个CDR；或
(i-xl)如SEQ ID NO:4169所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4170所示的轻链可变区的三个CDR；或
(j-xl)如SEQ ID NO:4171所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4172所示的轻链可变区的三个CDR；或
(k-xl)如SEQ ID NO:4173所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4174所示的轻链可变区的三个CDR；或
(l-xl)如SEQ ID NO:4175所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4176所示的轻链可变区的三个CDR；或
(m-xl)如SEQ ID NO:4177所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4178所示的轻链可变区的三个CDR；或
(n-xl)如SEQ ID NO:4179所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4180所示的轻链可变区的三个CDR；或
(o-xl)如SEQ ID NO:4749所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4750所示的轻链可变区的三个CDR；或
(p-xl)如SEQ ID NO:4751所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4752所示的轻链可变区的三个CDR；或
(q-xl)如SEQ ID NO:4753所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4754所示的轻链可变区的三个CDR；或
(r-xl)如SEQ ID NO:4755所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4756所示的轻链可变区的三个CDR；或
(s-xl)如SEQ ID NO:4757所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4758所示的轻链可变区的三个CDR；或
(t-xl)如SEQ ID NO:4759所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4760所示的轻链可变区的三个CDR；或
(u-xl)如SEQ ID NO:4761所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4762所示的轻链可变区的三个CDR；或
(v-xl)如SEQ ID NO:4763所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4764所示的轻链可变区的三个CDR；或
(w-xl)如SEQ ID NO:4765所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4766所示的轻链可变区的三个CDR；或
(x-xl)如SEQ ID NO:4767所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4768所示的轻链可变区的三个CDR；或
(y-xl)如SEQ ID NO:4769所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4770所示的轻链可变区的三个CDR；或
(z-xl)如SEQ ID NO:4771所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4772所示的轻链可变区的三个CDR；或
(a-xli)如SEQ ID NO:4773所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4774所示的轻链可变区的三个CDR；或
(b-xli)如SEQ ID NO:4775所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4776所示的轻链可变区的三个CDR；或
(c-xli)如SEQ ID NO:4777所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4778所示的轻链可变区的三个CDR；或
(d-xli)如SEQ ID NO:4779所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4780所示的轻链可变区的三个CDR；或
(e-xli)如SEQ ID NO:4781所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4782所示的轻链可变区的三个CDR；或
(f-xli)如SEQ ID NO:4783所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4784所示的轻链可变区的三个CDR；或
(g-xli)如SEQ ID NO:4785所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4786所示的轻链可变区的三个CDR；或
(h-xli)如SEQ ID NO:4787所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4788所示的轻链可变区的三个CDR；或
(i-xli)如SEQ ID NO:4789所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4790所示的轻链可变区的三个CDR；或
(j-xli)如SEQ ID NO:4791所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4792所示的轻链可变区的三个CDR；或
(k-xli)如SEQ ID NO:4793所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4794所示的轻链可变区的三个CDR；或
(l-xli)如SEQ ID NO:4795所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4796所示的轻链可变区的三个CDR；或
(m-xli)如SEQ ID NO:4797所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4798所示的轻链可变区的三个CDR；或
(n-xli)如SEQ ID NO:4799所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4800所示的轻链可变区的三个CDR；或
(o-xli)如SEQ ID NO:4801所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4802所示的轻链可变区的三个CDR；或
(p-xli)如SEQ ID NO:4803所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4804所示的轻链可变区的三个CDR；或
(q-xli)如SEQ ID NO:4805所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4806所示的轻链可变区的三个CDR；或
(r-xli)如SEQ ID NO:4807所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4808所示的轻链可变区的三个CDR；或
(s-xli)如SEQ ID NO:4809所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4810所示的轻链可变区的三个CDR；或
(t-xli)如SEQ ID NO:4811所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4812所示的轻链可变区的三个CDR；或
(u-xli)如SEQ ID NO:4813所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4814所示的轻链可变区的三个CDR；或
(v-xli)如SEQ ID NO:4815所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4816所示的轻链可变区的三个CDR；或
(w-xli)如SEQ ID NO:4817所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4818所示的轻链可变区的三个CDR；或
(x-xli)如SEQ ID NO:4819所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4820所示的轻链可变区的三个CDR；或
(y-xli)如SEQ ID NO:4821所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4822所示的轻链可变区的三个CDR；或
(z-xli)如SEQ ID NO:4823所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4824所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(e-xlii)如SEQ ID NO:4833所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4834所示的轻链可变区的三个CDR；或
(f-xlii)如SEQ ID NO:4835所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4836所示的轻链可变区的三个CDR；或
(g-xlii)如SEQ ID NO:4837所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4838所示的轻链可变区的三个CDR；或
(h-xlii)如SEQ ID NO:4839所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4840所示的轻链可变区的三个CDR；或
(i-xlii)如SEQ ID NO:4841所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4842所示的轻链可变区的三个CDR；或
(j-xlii)如SEQ ID NO:4843所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4844所示的轻链可变区的三个CDR；或
(k-xlii)如SEQ ID NO:4845所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4846所示的轻链可变区的三个CDR；或
(l-xlii)如SEQ ID NO:4847所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4848所示的轻链可变区的三个CDR；或
(m-xlii)如SEQ ID NO:4849所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4850所示的轻链可变区的三个CDR；或
(n-xlii)如SEQ ID NO:4851所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:4852所示的轻链可变区的三个CDR；或
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(e-xlviii)如SEQ ID NO:5145所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:5146所示的轻链可变区的三个CDR；或
(f-xlviii)如SEQ ID NO:5147所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:5148所示的轻链可变区的三个CDR；或
(g-xlviii)如SEQ ID NO:5149所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:5150所示的轻链可变区的三个CDR；或
(h-xlviii)如SEQ ID NO:5151所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:5152所示的轻链可变区的三个CDR；或
(i-xlviii)如SEQ ID NO:5153所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5154所示的轻链可变区的三个CDR；或
(j-xlviii)如SEQ ID NO:5155所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5156所示的轻链可变区的三个CDR；或
(k-xlviii)如SEQ ID NO:5157所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:5158所示的轻链可变区的三个CDR；或
(l-xlviii)如SEQ ID NO:5159所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5160所示的轻链可变区的三个CDR；或
(m-xlviii)如SEQ ID NO:5161所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:5162所示的轻链可变区的三个CDR；或
(n-xlviii)如SEQ ID NO:5163所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:5164所示的轻链可变区的三个CDR；或
(o-xlviii)如SEQ ID NO:5165所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:5166所示的轻链可变区的三个CDR；或
(p-xlviii)如SEQ ID NO:5167所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:5168所示的轻链可变区的三个CDR；或
(q-xlviii)如SEQ ID NO:5169所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:5170所示的轻链可变区的三个CDR；或
(r-xlviii)如SEQ ID NO:5171所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:5172所示的轻链可变区的三个CDR；或
(s-xlviii)如SEQ ID NO:5173所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:5174所示的轻链可变区的三个CDR；或
(t-xlviii)如SEQ ID NO:5175所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5176所示的轻链可变区的三个CDR；或
(u-xlviii)如SEQ ID NO:5177所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:5178所示的轻链可变区的三个CDR；或
(v-xlviii)如SEQ ID NO:5179所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:5180所示的轻链可变区的三个CDR；或
(w-xlviii)如SEQ ID NO:5181所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:5182所示的轻链可变区的三个CDR；或
(x-xlviii)如SEQ ID NO:5183所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:5184所示的轻链可变区的三个CDR；或
(y-xlviii)如SEQ ID NO:5185所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:5186所示的轻链可变区的三个CDR；或
(z-xlviii)如SEQ ID NO:5187所示的重链可变区的三个CDR和 如SEQ ID NO:5188所示的轻链可变区的三个CDR；或
(a-xlix)如SEQ ID NO:5189所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5190所示的轻链可变区的三个CDR；或
(b-xlix)如SEQ ID NO:5191所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5192所示的轻链可变区的三个CDR；或
(c-xlix)如SEQ ID NO:5193所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5194所示的轻链可变区的三个CDR；或
(d-xlix)如SEQ ID NO:5195所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5196所示的轻链可变区的三个CDR；或
(e-xlix)如SEQ ID NO:5197所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5198所示的轻链可变区的三个CDR；或
(f-xlix)如SEQ ID NO:5199所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5200所示的轻链可变区的三个CDR；或
(g-xlix)如SEQ ID NO:5201所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5202所示的轻链可变区的三个CDR；或
(h-xlix)如SEQ ID NO:5203所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5204所示的轻链可变区的三个CDR；或
(i-xlix)如SEQ ID NO:5205所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5206所示的轻链可变区的三个CDR；或
(j-xlix)如SEQ ID NO:5207所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5208所示的轻链可变区的三个CDR；或
(k-xlix)如SEQ ID NO:5209所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5210所示的轻链可变区的三个CDR；或
(l-xlix)如SEQ ID NO:5211所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5212所示的轻链可变区的三个CDR；或
(m-xlix)如SEQ ID NO:5213所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5214所示的轻链可变区的三个CDR；或
(n-xlix)如SEQ ID NO:5215所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5216所示的轻链可变区的三个CDR；或
(o-xlix)如SEQ ID NO:5217所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5218所示的轻链可变区的三个CDR；或
(p-xlix)如SEQ ID NO:5219所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5220所示的轻链可变区的三个CDR；或
(q-xlix)如SEQ ID NO:5221所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5222所示的轻链可变区的三个CDR；或
(r-xlix)如SEQ ID NO:5223所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5224所示的轻链可变区的三个CDR；或
(s-xlix)如SEQ ID NO:5225所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5226所示的轻链可变区的三个CDR；或
(t-xlix)如SEQ ID NO:5227所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5228所示的轻链可变区的三个CDR；或
(u-xlix)如SEQ ID NO:5229所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5230所示的轻链可变区的三个CDR；或
(v-xlix)如SEQ ID NO:5231所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5232所示的轻链可变区的三个CDR；或
(w-xlix)如SEQ ID NO:5233所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5234所示的轻链可变区的三个CDR；或
(x-xlix)如SEQ ID NO:5235所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5236所示的轻链可变区的三个CDR；或
(y-xlix)如SEQ ID NO:5237所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5238所示的轻链可变区的三个CDR；或
(z-xlix)如SEQ ID NO:5239所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5240所示的轻链可变区的三个CDR；或
(a-l)如SEQ ID NO:5241所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:5242所示的轻链可变区的三个CDR；或
(b-l)如SEQ ID NO:5243所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:5244所示的轻链可变区的三个CDR；或
(c-l)如SEQ ID NO:5245所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:5246所示的轻链可变区的三个CDR；或
(d-l)如SEQ ID NO:5247所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:5248所示的轻链可变区的三个CDR；或
(e-l)如SEQ ID NO:5249所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:5250所示的轻链可变区的三个CDR；或
(f-l)如SEQ ID NO:5251所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:5252所示的轻链可变区的三个CDR；或
(g-l)如SEQ ID NO:5253所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:5254所示的轻链可变区的三个CDR；或
(h-l)如SEQ ID NO:5255所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:5256所示的轻链可变区的三个CDR；或
(i-l)如SEQ ID NO:5257所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:5258所示的轻链可变区的三个CDR；或
(j-l)如SEQ ID NO:5259所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:5260所示的轻链可变区的三个CDR；或
(k-l)如SEQ ID NO:5261所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:5262所示的轻链可变区的三个CDR；或
(l-l)如SEQ ID NO:5263所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:5264所示的轻链可变区的三个CDR；或
(m-l)如SEQ ID NO:5265所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5266所示的轻链可变区的三个CDR；或
(n-l)如SEQ ID NO:5267所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:5268所示的轻链可变区的三个CDR；或
(o-l)如SEQ ID NO:5269所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:5270所示的轻链可变区的三个CDR；或
(p-l)如SEQ ID NO:5271所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:5272所示的轻链可变区的三个CDR；或
(q-l)如SEQ ID NO:5273所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:5274所示的轻链可变区的三个CDR；或
(r-l)如SEQ ID NO:5275所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:5276所示的轻链可变区的三个CDR；或
(s-l)如SEQ ID NO:5277所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:5278所示的轻链可变区的三个CDR；或
(t-l)如SEQ ID NO:5279所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:5280所示的轻链可变区的三个CDR；或
(u-l)如SEQ ID NO:5281所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:5282所示的轻链可变区的三个CDR；或
(v-l)如SEQ ID NO:5283所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:5284所示的轻链可变区的三个CDR；或
(w-l)如SEQ ID NO:5285所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5286所示的轻链可变区的三个CDR；或
(x-l)如SEQ ID NO:5287所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:5288所示的轻链可变区的三个CDR；或
(y-l)如SEQ ID NO:5289所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:5290所示的轻链可变区的三个CDR；或
(z-l)如SEQ ID NO:5291所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:5292所示的轻链可变区的三个CDR；或
(a-li)如SEQ ID NO:5293所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5294所示的轻链可变区的三个CDR；或
(b-li)如SEQ ID NO:5295所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5296所示的轻链可变区的三个CDR；或
(c-li)如SEQ ID NO:5297所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5298所示的轻链可变区的三个CDR；或
(d-li)如SEQ ID NO:5299所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5300所示的轻链可变区的三个CDR；或
(e-li)如SEQ ID NO:5301所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5302所示的轻链可变区的三个CDR；或
(f-li)如SEQ ID NO:5303所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5304所示的轻链可变区的三个CDR；或
(g-li)如SEQ ID NO:5305所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5306所示的轻链可变区的三个CDR；或
(h-li)如SEQ ID NO:5307所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5308所示的轻链可变区的三个CDR；或
(i-li)如SEQ ID NO:5309所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5310所示的轻链可变区的三个CDR；或
(j-li)如SEQ ID NO:5311所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5312所示的轻链可变区的三个CDR；或
(k-li)如SEQ ID NO:5313所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5314所示的轻链可变区的三个CDR；或
(l-li)如SEQ ID NO:5315所示的重链可变区的三个CDR和如 SEQ ID NO:5316所示的轻链可变区的三个CDR。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖抗体或其抗原结合片段， 其中所述抗体或其片段包含：(a)包含重链可变区(VH)的残基31-35的 CDR-H1、包含VH的残基50-65的CDR-H2和包含VH的残基95-102 的CDR-H3；和(b)包含轻链可变区(VL)的残基24-34的CDR-L1、包 含VL的残基50-56的CDR-L2和包含VL的残基89-97的CDR-L3；并 且其中CDR编号是按照Kabat的。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖抗体或其抗原结合片段， 其中所述抗体或其片段包含：(a)包含VH的残基26-32的CDR-H1、包 含VH的残基50-58的CDR-H2和包含VH的残基95-102的CDR-H3； 和(b)包含VL的残基24-34的CDR-L1、包含VL的残基50-56的CDR- L2和包含VL的残基89-97的CDR-L3；并且其中CDR编号是按照 Chothia的。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖抗体或其抗原结合片段， 其中所述抗体或其片段包含：(a)包含VH的残基30-35的CDR-H1、包 含VH的残基47-58的CDR-H2和包含VH的残基93-101的CDR-H3； 和(b)包含VL的残基30-36的CDR-L1、包含VL的残基46-55的CDR- L2和包含VL的残基89-96的CDR-L3；并且其中CDR编号是按照 MacCallum的。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖抗体或其抗原结合片段， 其中所述抗体或其片段包含：重链可变区，其具有与包含在奇数编号的 SEQ ID NO:661-1320、2751-4180和4749-5316中所示的重链可变区 的三个CDR的重链可变区序列至少60％同一(例如至少70％、至少80％、 至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％同一)的氨基酸序列；和轻链可变区，其具有与包含在偶数编号的SEQ ID NO: 661-1320、2751-4180和4749-5316中所示的相应的轻链可变区的三个 CDR的轻链可变区序列之一至少60％同一(例如至少70％、至少80％、 至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％同一) 的氨基酸序列。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖抗体或其抗原结合片段， 其中所述抗体或其片段包含：(a)如SEQ ID NO:4949所示的重链可变 区和如SEQ ID NO:4950所示的轻链可变区；或(b)如SEQ ID NO:3275 所示的重链可变区和如SEQ ID NO:3276所示的轻链可变区；或(c)如SEQ ID NO:3361所示的重链可变区和如SEQ ID NO:3362所示的轻链 可变区；或(d)如SEQ ID NO:3365所示的重链可变区和如SEQ ID NO: 3366所示的轻链可变区；或(e)如SEQ ID NO:3421所示的重链可变区 和如SEQ ID NO:3422所示的轻链可变区；或(f)如SEQ ID NO:3447 所示的重链可变区和如SEQ ID NO:3448所示的轻链可变区；或(g)如 SEQ ID NO:3515所示的重链可变区和如SEQ ID NO:3516所示的轻链 可变区；或(h)如SEQ ID NO:3605所示的重链可变区和如SEQ ID NO: 3606所示的轻链可变区；或(i)如SEQID NO:3647所示的重链可变区 和如SEQ ID NO:3648所示的轻链可变区；或(j)如SEQ IDNO:3649 所示的重链可变区和如SEQ ID NO:3650所示的轻链可变区；或(k)如 SEQ ID NO:3725所示的重链可变区和如SEQ ID NO:3726所示的轻链 可变区；或(l)如SEQ ID NO:3835所示的重链可变区和如SEQ ID NO: 3836所示的轻链可变区；或(m)如SEQ ID NO:3845所示的重链可变区 和如SEQ ID NO:3846所示的轻链可变区；或(n)如SEQ ID NO:3853 所示的重链可变区和如SEQ ID NO:3854所示的轻链可变区；或(o)如 SEQ ID NO:3873所示的重链可变区和如SEQ ID NO:3874所示的轻链 可变区；或(p)如SEQ ID NO:5029所示的重链可变区和如SEQ ID NO: 5030所示的轻链可变区；或(q)如SEQ ID NO:5131所示的重链可变区和如SEQ ID NO:5132所示的轻链可变区；或(r)如SEQ ID NO:5217 所示的重链可变区和如SEQ ID NO:5218所示的轻链可变区；或(s)如 SEQ ID NO:5311所示的重链可变区和如SEQID NO:5312所示的轻链 可变区。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖抗体，其包含：(a)包含 SEQ ID NO:5735的重链和包含SEQ ID NO:5736的轻链；或(b)包含 SEQ ID NO:5707的重链和包含SEQID NO:5708的轻链；或(c)包含 SEQ ID NO:5709的重链和包含SEQ ID NO:5710的轻链；或(d)包含 SEQ ID NO:5711的重链和包含SEQ ID NO:5712的轻链；或(e)包含 SEQ ID NO:5713的重链和包含SEQ ID NO:5714的轻链；或(f)包含 SEQ ID NO:5715的重链和包含SEQID NO:5716的轻链；或(g)包含 SEQ ID NO:5717的重链和包含SEQ ID NO:5718的轻链；或(h)包含 SEQ ID NO:5719的重链和包含SEQ ID NO:5720的轻链；或(i)包含 SEQ ID NO:5721的重链和包含SEQ ID NO:5722的轻链；或(j)包含SEQ ID NO:5723的重链和包含SEQID NO:5724的轻链；或(k)包含 SEQ ID NO:5725的重链和包含SEQ ID NO:5726的轻链；或(l)包含 SEQ ID NO:5727的重链和包含SEQ ID NO:5728的轻链；或(m)包含 SEQ ID NO:5729的重链和包含SEQ ID NO:5730的轻链；或(n)包含 SEQ ID NO:5731的重链和包含SEQID NO:5732的轻链；或(o)包含 SEQ ID NO:5733的重链和包含SEQ ID NO:5734的轻链；或(p)包含 SEQ ID NO:5737的重链和包含SEQ ID NO:5738的轻链；或(q)包含 SEQ ID NO:5739的重链和包含SEQ ID NO:5740的轻链；或(r)包含 SEQ ID NO:5741的重链和包含SEQID NO:5742的轻链；或(s)包含 SEQ ID NO:5743的重链和包含SEQ ID NO:5744的轻链。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖抗体或其抗原结合片段， 其中所述抗体或其片段包含：重链可变区，其具有与在奇数编号的SEQ ID NO:661-1320、2751-4180和4749-5316中所示的重链可变区相同的 氨基酸序列；和轻链可变区，其具有与在偶数编号的SEQ ID NO:661- 1320、2751-4180和4749-5316中所示的轻链可变区相同的氨基酸序列。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖在该章节的前面段落中 所描述的抗体或其抗原结合片段，其与SARS-CoV刺突蛋白特异性地结 合。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖在该章节的前面段落中 所描述的抗体或其抗原结合片段，其与SARS-CoV-2刺突蛋白特异性地 结合。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖在该章节的前面段落中 所描述的抗体或其抗原结合片段，其与SARS-CoV刺突蛋白和SARS- CoV-2刺突蛋白具有交叉反应性。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖在该章节的前面段落中 所描述的抗体或其抗原结合片段，其为中和抗体。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖在该章节的前面段落中 所描述的抗体或其抗原结合片段，其为耗竭性抗体。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖在该章节的前面段落中 所描述的抗体或其抗原结合片段，其结合包含SARS-CoV-2刺突蛋白的 下列残基中的一个或多个残基的表位：Y351、Y449、N450、L452、L455、 F456、T470、I472、N481、G482、V483、E484、G485、F486、Y489、F490、L492、Q493、S494，其中所述氨基酸残基位置相应于SEQ ID NO: 5317。在特定实施方案中，所述表位包含所列残基中的两个或更多个，所 列残基中的三个或更多个，或者所列残基中的五个或更多个。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖在该章节的前面段落中 所描述的抗体或其抗原结合片段，其结合包含SARS-CoV-2刺突蛋白的 下列残基中的一个或多个残基的表位：R403、D405、R408、Q409、T415、 G416、K417、D420、Y421、Y453、L455、F456、R457、K458、S459、 N460、Y473、Q474、A475、G476、F486、N487、Y489、Q493、S494、 Y495、G496、Q498、T500、N501、G502、Y505，其中所述氨基酸残基 位置相应于SEQ ID NO:5317。在特定实施方案中，所述表位包含所列 残基中的两个或更多个，所列残基中的三个或更多个，或者所列残基中的 五个或更多个。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖在该章节的前面段落中 所描述的抗体或其抗原结合片段，其结合SARS-CoV-2刺突蛋白，其中 所述抗体结合包含SARS-CoV-2刺突蛋白的下列残基中的一个或多个残 基的表位：R403、T415、G416、K417、D420、Y421、L455、F456、R457、 K458、S459、N460、Y473、Q474、A475、G476、S477、F486、N487、 Y489、N501、G502、Y505，其中所述氨基酸残基位置相应于SEQ ID NO:5317。在特定实施方案中，所述表位包含所列残基中的两个或更多 个，所列残基中的三个或更多个，或者所列残基中的五个或更多个。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖在该章节的前面段落中 所描述的抗体或其抗原结合片段，其具有IgG1同种型。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖在该章节的前面段落中 所描述的抗体或其抗原结合片段，其包含Fc区，所述Fc区包含与所述 Fc区相结合的N-糖苷键联糖链，其中所述糖链不包含岩藻糖。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖在该章节的前面段落中 所描述的抗体或其抗原结合片段，其包含至少一个氨基酸置换。在特定实 施方案中，所述至少一个氨基酸置换为保守性置换。在特定实施方案中， 所述至少一个氨基酸置换为将氨基酸置换为非遗传编码的氨基酸或合成 的氨基酸。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖在该章节的前面段落中 所描述的抗体或其抗原结合片段，其缀合至免疫调节剂、细胞因子、细胞 毒性试剂、化学治疗试剂、诊断试剂、抗病毒试剂、抗微生物试剂或药物。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖抗体缀合物，其包含与免 疫调节剂、细胞因子、细胞毒性试剂、化学治疗试剂、诊断试剂、抗病毒 试剂、抗微生物试剂或药物相缀合的在该章节的前面段落中所描述的抗 体或其抗原结合片段。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖药学组合物，其包含：在 该章节的前面段落中所描述的抗体或其抗原结合片段或者包含所述抗体 或其抗原结合片段的抗体缀合物，和一种或多种在药学上可接受的载剂、 稀释剂或赋形剂。在特定实施方案中，所述药学组合物包含至少一种另外 的结合SARS-CoV-2刺突蛋白的抗体。在特定实施方案中，所述药学组 合物包含组氨酸、氯化钠、蔗糖和聚山梨酯80。在特定实施方案中，所 述药学组合物具有大约6.0的pH。在特定实施方案中，所述药学组合物 包含5mM组氨酸、50mM NaCl、6％蔗糖和0.05％聚山梨酯80，并且 具有大约6.0的pH。
在特定实施方案中，在所述药学组合物中的在该章节的前面段落中 所描述的抗体或其抗原结合片段的浓度为大约35mg/mL至大约125 mg/mL。在特定实施方案中，在所述药学组合物中的所述抗体或其抗原 结合片段的浓度为大约35mg/mL或大约125mg/mL。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖分离的核酸，其编码具有 与在奇数编号的SEQ ID NO:661-1320、2751-4180和4749-5316中所 示的重链可变区相同的氨基酸序列的重链可变区。在特定实施方案中，本 文所公开的发明涵盖分离的核酸，其编码具有与在偶数编号的SEQ ID NO:661-1320、2751-4180和4749-5316中所示的轻链可变区相同的氨基酸序列的轻链可变区。在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖分离 的核酸，其编码具有与在奇数编号的SEQ ID NO:5319-5366、5575-5592 和5707-5744中所示的重链相同的氨基酸序列的重链。在特定实施方案 中，本文所公开的发明涵盖分离的核酸，其编码具有与在偶数编号的SEQ ID NO:5319-5366、5575-5592和5707-5744中所示的轻链相同的氨基酸序列的轻链。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖载体，其包含下列中的至 少之一：(a)分离的核酸，其编码具有与在奇数编号的SEQ ID NO:661- 1320、2751-4180和4749-5316中所示的重链可变区相同的氨基酸序列 的重链可变区；和(b)分离的核酸，其编码具有与在偶数编号的SEQ ID NO:661-1320、2751-4180和4749-5316中所示的轻链可变区相同的氨基酸序列的轻链可变区。在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖载 体，其包含下列中的至少之一：(a)分离的核酸，其编码具有与在奇数编 号的SEQ ID NO:5319-5366、5575-5592和5707-5744中所示的重链相 同的氨基酸序列的重链；和(b)分离的核酸，其编码具有与在偶数编号的 SEQ ID NO:5319-5366、5575-5592和5707-5744中所示的轻链相同的 氨基酸序列的轻链。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖宿主细胞，其包含下列中 的至少之一：(a)分离的核酸，其编码具有与在奇数编号的SEQ ID NO: 661-1320、2751-4180和4749-5316中所示的重链可变区相同的氨基酸 序列的重链可变区；和(b)分离的核酸，其编码具有与在偶数编号的SEQ ID NO:661-1320、2751-4180和4749-5316中所示的轻链可变区相同的 氨基酸序列的轻链可变区。在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖宿 主细胞，其包含下列中的至少之一：(a)分离的核酸，其编码具有与在奇 数编号的SEQ ID NO:5319-5366、5575-5592和5707-5744中所示的重 链相同的氨基酸序列的重链；和(b)分离的核酸，其编码具有与在偶数编 号的SEQ ID NO:5319-5366、5575-5592和5707-5744中所示的轻链相 同的氨基酸序列的轻链。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖包含载体的宿主细胞，所 述载体包含下列中的至少之一：(a)分离的核酸，其编码具有与在奇数编 号的SEQ ID NO:661-1320、2751-4180和4749-5316中所示的重链可 变区相同的氨基酸序列的重链可变区；和(b)分离的核酸，其编码具有与 在偶数编号的SEQ ID NO:661-1320、2751-4180和4749-5316中所示的轻链可变区相同的氨基酸序列的轻链可变区。在特定实施方案中，本文 所公开的发明涵盖包含载体的宿主细胞，所述载体包含下列中的至少之 一：(a)分离的核酸，其编码具有与在奇数编号的SEQ ID NO:5319-5366、 5575-5592和5707-5744中所示的重链相同的氨基酸序列的重链；和(b) 分离的核酸，其编码具有与在偶数编号的SEQ ID NO:5319-5366、5575-5592和5707-5744中所示的轻链相同的氨基酸序列的轻链。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖用于产生在该章节的前 面段落中所描述的抗体或其抗原结合片段的方法，其包括：(a)将在前面 段落中所描述的宿主细胞在使得所述抗体或其抗原结合片段得到表达的 条件下进行培养；和(b)回收所表达出的抗体或其抗原结合片段。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖对于诊断或治疗SARS- CoV或SARS-CoV-2关联疾病来说有用的制品，其包括容器，所述容器 包含有在该章节的前面段落中所描述的抗体或其抗原结合片段，或者包 含所述抗体或其抗原结合片段的抗体缀合物，或者包含所述抗体或其抗 原结合片段的药学组合物；以及使用其来治疗或诊断SARS-CoV或SARS-CoV-2关联疾病的指导材料。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖鉴定经SARS-CoV或 SARS-CoV-2感染的细胞的方法，其包括：(a)使细胞与在该章节的前面 段落中所描述的抗体或其抗原结合片段相接触，所述抗体或其抗原结合 片段缀合至可检测试剂；和(b)检测所述抗体或其抗原结合片段与所述细 胞的特异性结合。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖在患者中诊断SARS- CoV或SARS-CoV-2感染的方法，其包括：(a)使获得自患者的样品与在 该章节的前面段落中所描述的抗体或其抗原结合片段相接触，所述抗体 或其抗原结合片段缀合至可检测试剂；和(b)检测所述抗体或其抗原结合 片段与在所述样品中存在的SARS-CoV或SARS-CoV-2抗原的特异性结合。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖治疗或预防SARS-CoV 或SARS-CoV-2关联疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的在该 章节的前面段落中所描述的抗体或其抗原结合片段，或者包含所述抗体 或其抗原结合片段的抗体缀合物，或者包含所述抗体或其抗原结合片段 的药学组合物。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖预防或治疗COVID-19 的方法，其包括：(a)使获得自患者的样品与在该章节的前面段落中所描 述的抗体或其抗原结合片段相接触，所述抗体或其抗原结合片段缀合至 可检测试剂；(b)检测所述抗体或其抗原结合片段与在所述样品中存在的 SARS-CoV-2抗原的特异性结合；和(c)向所述患者施用治疗有效量的在 该章节的前面段落中所描述的抗体或其抗原结合片段或者包含所述抗体 或其抗原结合片段的药学组合物。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖在该章节中所描述的预 防和治疗方法，其中所述抗体或其抗原结合片段按或可按大约700mg至 大约7000mg以静脉内方式或以皮下方式施用给所述患者。在特定实施 方案中，所述抗体按大约700mg以静脉内方式或以皮下方式施用给所述 患者。在一些实施方案中，在该章节中所描述的预防和治疗方法之中，所 述抗体或其抗原结合片段按或可按大约35mg至大约700mg以静脉内 方式或以皮下方式施用给所述患者。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖在该章节中所描述的预 防和治疗方法，其中所述方法进一步包括向所述患者施用另一种结合 SARS-CoV-2S蛋白的抗体或其抗原结合片段。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖在该章节中所描述的预 防和治疗方法，其中所述患者具有轻度至中度COVID-19。在特定实施方 案中，本文所公开的发明涵盖在该章节中所描述的预防和治疗方法，其中 所述患者处于染上COVID-19的风险中。在特定实施方案中，本文所公 开的发明涵盖在该章节中所描述的预防和治疗方法，其中所述患者处于 高的进展至重度COVID-19或住院的风险中。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖在该章节的前面段落中 所描述的抗体或其抗原结合片段或者包含所述抗体或其抗原结合片段的 药学组合物，其用于在诊断、治疗诊断、治疗和/或预防SARS-CoV或 SARS-CoV-2相关疾病或症状中使用。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖在该章节的前面段落中 所描述的抗体或其抗原结合片段或者包含所述抗体或其抗原结合片段的 药学组合物，其用于在制备用于诊断、治疗诊断、治疗和/或预防SARS- CoV或SARS-CoV-2相关疾病或症状的药剂中使用。
在特定实施方案中，本文所公开的发明涵盖测试抗冠状病毒疫苗的 方法，其包括：(a)使抗冠状病毒疫苗的样品与在该章节的前面段落中所 描述的抗体或其抗原结合片段相接触，所述抗体或其抗原结合片段缀合 至可检测试剂；和(b)检测所述抗体或其抗原结合片段与在所述样品中存 在的所述抗冠状病毒疫苗的特异性结合，其中所述抗冠状病毒疫苗包含 冠状病毒亚单位或其片段。
抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)
本公开内容涉及抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)以及 其在诊断、治疗诊断、治疗和/或预防SARS-CoV和SARS-CoV-2感染 和相关症状(即，SARS和COVID-19冠状病毒疾病)中的用途。如本文 中所使用的，术语“抗冠状病毒抗体”描述特异性地识别在SARS-CoV 和/或SARS-CoV-2刺突蛋白上存在的一种或多种抗原、与之相结合或者 以其他方式与之相缔合的抗体(即，涵盖了对于一种或另一种蛋白质特异 性的或具有交叉反应性的抗体)。本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗 SARS-CoV-2抗体)可以单独地或者与广泛多样的其他化合物或生物应 答调节物相联合地进行使用。在其他所选择的实施方案中，两种或更多种 分立的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)可以相组合地进行 使用以提供增强的治疗效果，或者可以用于制备多特异性构建体。因此， 还提供了包含两种、三种或更多种分立的抗冠状病毒抗体的组合物。本文 中的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)在本质上是重组的。
本文提供了与SARS-CoV-2抗原、SARS-CoV-2病毒颗粒或经 SARS-CoV-2感染的细胞特异性地结合的抗体或其抗原结合片段(“抗 SARS-CoV-2抗体或抗原结合片段”)。在一些实施方案中，所述抗SARS- CoV-2抗体或抗原结合片段特异性地结合SARS-CoV-2的刺突(S)蛋 白。除非另外指明，否则本文中所使用的的术语“结合”意欲意指一个蛋 白质或分子与另一个蛋白质或分子形成化学键或吸引相互作用的能力， 这导致这两个蛋白质或分子接近，如通过本领域中已知的常见方法所确 定。
最近已描述了SARS-CoV-2S蛋白的低温电子显微术结构，并且显 示SARS-CoV-2S蛋白为三聚体的I类融合蛋白，其以亚稳定的融合前 构象存在并且经历实质性结构重排以将病毒膜与宿主细胞膜相融合 (Wrapp等人,Science 367,1260-1263,2020)。该过程在下述情况时被 触发：SARS-CoV-2S蛋白的S1亚基的受体结合结构域(RBD)与宿主 细胞受体血管紧张肽转变酶2(ACE2)相结合；并且受体结合使得融合 前三聚体不稳定，从而导致S1亚基脱落和S2亚基转变为稳定的融合后 构象(Wrapp等人,Science 367,1260-1263,2020)。
SARS-CoV-2刺突(S)蛋白的氨基酸序列先前已进行了描述，例如 GenBank登录号：YP_009724390.1提供了例示性序列，如下面所显示的： MFVFLVLLPLVSSQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSV LHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFA STEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFL GVYYHKNNKSWMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGN FKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGI NITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKY NENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSAS FSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIAD YNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYLYRLFRKSNLKPFE RDISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVV VLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNK KFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTS NQVAVLYQDVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLI GAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDS TECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTP PIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDC LGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWT FGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGK IQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDI LSRLDKVEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAAT KMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTD NTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDV DLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIK WPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFD EDDSEPVLKGVKLHYT(SEQ ID NO:5317)。
受体结合结构域(RBD)包含SARS-CoV-2S蛋白的氨基酸329至 520，例如SEQ IDNO:5317的氨基酸329至520，或包含一个或多个 突变的变体；N-末端结构域(NTD)包含SARS-CoV-2S蛋白的氨基酸 16-328，例如SEQ ID NO:5317的氨基酸16-328，或包含一个或多个突 变的变体；S2结构域包含SARS-CoV-2S蛋白的氨基酸686-1213，例如 SEQ ID NO:5317的氨基酸686-1213，或包含一个或多个突变的变体 (参见Wrapp等人,Science 367,1260-1263,2020)。
SARS-CoV刺突蛋白的氨基酸序列也已进行了描述，例如UniProt ID:P59594，如下面所显示的：
MFIFLLFLTLTSGSDLDRCTTFDDVQAPNYTQHTSSMRGVYYPDEIF RSDTLYLTQDLFLPFYSNVTGFHTINHTFGNPVIPFKDGIYFAATEKS NVVRGWVFGSTMNNKSQSVIIINNSTNVVIRACNFELCDNPFFAVSKPMGTQTHTMIFDNAFNCTFEYISDAFSLDVSEKSGNFKHLREFVFK NKDGFLYVYKGYQPIDVVRDLPSGFNTLKPIFKLPLGINITNFRAILT AFSPAQDIWGTSAAAYFVGYLKPTTFMLKYDENGTITDAVDCSQNP LAELKCSVKSFEIDKGIYQTSNFRVVPSGDVVRFPNITNLCPFGEVF NATKFPSVYAWERKKISNCVADYSVLYNSTFFSTFKCYGVSATKLN DLCFSNVYADSFVVKGDDVRQIAPGQTGVIADYNYKLPDDFMGCV LAWNTRNIDATSTGNYNYKYRYLRHGKLRPFERDISNVPFSPDGKP CTPPALNCYWPLNDYGFYTTTGIGYQPYRVVVLSFELLNAPATVCG PKLSTDLIKNQCVNFNFNGLTGTGVLTPSSKRFQPFQQFGRDVSDFT DSVRDPKTSEILDISPCSFGGVSVITPGTNASSEVAVLYQDVNCTDVS TAIHADQLTPAWRIYSTGNNVFQTQAGCLIGAEHVDTSYECDIPIGA GICASYHTVSLLRSTSQKSIVAYTMSLGADSSIAYSNNTIAIPTNFSIS ITTEVMPVSMAKTSVDCNMYICGDSTECANLLLQYGSFCTQLNRA LSGIAAEQDRNTREVFAQVKQMYKTPTLKYFGGFNFSQILPDPLKP TKRSFIEDLLFNKVTLADAGFMKQYGECLGDINARDLICAQKFNGL TVLPPLLTDDMIAAYTAALVSGTATAGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKQIANQFNKAISQIQESLTTTSTALGKLQDV VNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAEVQIDRLIT GRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCG KGYHLMSFPQAAPHGVVFLHVTYVPSQERNFTTAPAICHEGKAYFP REGVFVFNGTSWFITQRNFFSPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIINNTVY DPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDR LNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYVWLGFIAGLIAIVMVT ILLCCMTSCCSCLKGACSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT(SEQID NO:5318)。
在一些实施方案中，本文提供了本文中所描述的内部名称为258至 577和589至1587的抗SARS-CoV-2抗体。在一些实施方案中，本文提 供了抗SARS-CoV-2抗体或抗原结合片段，其包含抗体258至577和589 至1587中任一个的VH和/或VL。在一些实施方案中，本文提供了抗 SARS-CoV-2抗体或抗原结合片段，其包含与抗体258至577和589至 1587中任一个的VH结构域具有至少80％、至少85％、至少90％、至少 95％、至少98％、至少99％或100％同一性的VH结构域，或与抗体258 至577和589至1587中任一个的VL结构域具有至少80％、至少85％、 至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％同一性的VL结构 域。在一些实施方案中，本文提供了抗SARS-CoV-2抗体或抗原结合片 段，其包含与抗体258至577和589至1587中任一个的VH结构域具有 至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或 100％同一性的VH结构域，和与抗体258至577和589至1587中任一 个的VL结构域具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少 98％、至少99％或100％同一性的VL结构域，优选地其中这些同源VH 和VL结构域相应于同一抗体的那些。
在一些实施方案中，本文提供了抗SARS-CoV-2抗体或抗原结合片 段，其包含含有与在抗体258至577和589至1587中任一个的VH结构 域中所包含的三个CDR相同的三个CDR的VH结构域，和/或包含含有 与在抗体258至577和589至1587中任一个的VL结构域相同的三个 CDR的VL结构域，其中所述CDR通过Kabat、Chothia、MacCallum 或North编号来定义。
在一些实施方案中，本文所提供的抗SARS-CoV-2抗体或抗原结合 片段为中和抗体。在特定实施方案中，中和抗SARS-CoV-2抗体或抗原 结合片段包含：(a)在如SEQ ID NO:729所示的重链可变区(VH)中的 三个CDR和在如SEQ ID NO:730所示的轻链可变区(VL)中的三个 CDR；(b)在如SEQ ID NO:763所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:764所示的VL中的三个CDR；(c)在如SEQ ID NO:873所示 的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:874所示的VL中的三个CDR； (d)在如SEQ ID NO:891所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO: 892所示的VL中的三个CDR；(e)在如SEQ ID NO:921所示的VH中 的三个CDR和在如SEQ ID NO:922所示的VL中的三个CDR；(f)在 如SEQ ID NO:961所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:962 所示的VL中的三个CDR；(g)在如SEQ ID NO:973所示的VH中的三 个CDR和在如SEQ IDNO:974所示的VL中的三个CDR；(h)在如 SEQ ID NO:979所示的VH中的三个CDR和在如SEQID NO:980所 示的VL中的三个CDR；(i)在如SEQ ID NO:983所示的VH中的三个 CDR和在如SEQ ID NO:984所示的VL中的三个CDR；(j)在如SEQ ID NO:1029所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:1030所示 的VL中的三个CDR；(k)在如SEQ ID NO:1035所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:1036所示的VL中的三个CDR；(l)在如SEQ ID NO:1039所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:1040所示 的VL中的三个CDR；(m)在如SEQ ID NO:1069所示的VH中的三个 CDR和在如SEQ ID NO:1070所示的VL中的三个CDR；(n)在如SEQ ID NO:1103所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:1104所示的 VL中的三个CDR；(o)在如SEQ ID NO:1107所示的VH中的三个CDR 和在如SEQ ID NO:1108所示的VL中的三个CDR；(p)在如SEQ ID NO:1111所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:1112所示的VL 中的三个CDR；(q)在如SEQ IDNO:1121所示的VH中的三个CDR和 在如SEQ ID NO:1122所示的VL中的三个CDR；(r)在如SEQID NO: 1133所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:1134所示的VL中 的三个CDR；(s)在如SEQ ID NO:1157所示的VH中的三个CDR和在 如SEQ ID NO:1158所示的VL中的三个CDR；(t)在如SEQ ID NO: 1225所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:1226所示的VL中 的三个CDR；(u)在如SEQ ID NO:1243所示的VH中的三个CDR和 在如SEQ ID NO:1244所示的VL中的三个CDR；(v)在如SEQ ID NO: 1251所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:1252所示的VL中 的三个CDR；(w)在如SEQ ID NO:1255所示的VH中的三个CDR和 在如SEQ ID NO:1256所示的VL中的三个CDR；(x)在如SEQ ID NO: 1269所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:1270所示的VL中 的三个CDR；(y)在如SEQ ID NO:3275所示的VH中的三个CDR和 在如SEQID NO:3276所示的VL中的三个CDR；(z)在如SEQ ID NO: 3361所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:3362所示的VL中 的三个CDR；(aa)在如SEQ ID NO:3365所示的VH中的三个CDR和 在如SEQ ID NO:3366所示的VL中的三个CDR；(bb)在如SEQ ID NO:3421所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:3422所示的VL中的三个CDR；(cc)在如SEQ ID NO:3447所示的VH中的三个 CDR和在如SEQ ID NO:3448所示的VL中的三个CDR；(dd)在如SEQ ID NO:3515所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:3516所示 的VL中的三个CDR；(ee)在如SEQ ID NO:3605所示的VH中的三个 CDR和在如SEQ ID NO:3606所示的VL中的三个CDR；(ff)在如SEQID NO:3647所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:3648所示 的VL中的三个CDR；(gg)在如SEQ ID NO:3649所示的VH中的三个 CDR和在如SEQ ID NO:3650所示的VL中的三个CDR；(hh)在如SEQ ID NO:3725所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:3726所示 的VL中的三个CDR；(ii)在如SEQ ID NO:3835所示的VH中的三个 CDR和在如SEQ ID NO:3836所示的VL中的三个CDR；(jj)在如SEQ ID NO:3845所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:3846所示的VL中的三个CDR；(kk)在如SEQ ID NO:3853所示的VH中的三个 CDR和在如SEQ ID NO:3854所示的VL中的三个CDR；(ll)在如SEQ ID NO:3873所示的VH中的三个CDR和在如SEQ IDNO:3874所示 的VL中的三个CDR；(mm)在如SEQ ID NO:4949所示的VH中的三 个CDR和在如SEQ ID NO:4950所示的VL中的三个CDR；(nn)在如 SEQ ID NO:5029所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:5030 所示的VL中的三个CDR；(oo)在如SEQ ID NO:5131所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:5132所示的VL中的三个CDR；(pp)在 如SEQ ID NO:5217所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:5218 所示的VL中的三个CDR；或(qq)在如SEQ ID NO:5311所示的VH中 的三个CDR和在如SEQ ID NO:5312所示的VL中的三个CDR，其中 所述CDR通过Kabat、Chothia、MacCallum或North编号来定义。
在其他实施方案中，中和抗SARS-CoV-2抗体或抗原结合片段包含： (a)如SEQ IDNO:729所示的VH和如SEQ ID NO:730所示的轻链可 变区VL；(b)如SEQ ID NO:763所示的VH和如SEQ ID NO:764所 示的VL；(c)如SEQ ID NO:873所示的VH和如SEQ ID NO:874所 示的VL；(d)如SEQ ID NO:891所示的VH和如SEQ ID NO:892所 示的VL；(e)如SEQ ID NO:921所示的VH和如SEQ ID NO:922所 示的VL；(f)如SEQ ID NO:961所示的VH和如SEQ ID NO:962所示 的VL；(g)如SEQ ID NO:973所示的VH和如SEQ ID NO:974所示 的VL；(h)如SEQ IDNO:979所示的VH和如SEQ ID NO:980所示 的VL；(i)如SEQ ID NO:983所示的VH和如SEQ IDNO:984所示的 VL；(j)如SEQ ID NO:1029所示的VH和如SEQ ID NO:1030所示的 VL；(k)如SEQ ID NO:1035所示的VH和如SEQ ID NO:1036所示的 VL；(l)如SEQ ID NO:1039所示的VH和如SEQ ID NO:1040所示的 VL；(m)如SEQ ID NO:1069所示的VH和如SEQ ID NO:1070所示的VL；(n)如SEQ ID NO:1103所示的VH和如SEQ ID NO:1104所 示的VL；(o)如SEQ ID NO:1107所示的VH和如SEQ ID NO:1108所 示的VL；(p)如SEQ ID NO:1111所示的VH和如SEQ IDNO:1112所 示的VL；(q)如SEQ ID NO:1121所示的VH和如SEQ ID NO:1122所 示的VL；(r)如SEQ ID NO:1133所示的VH和如SEQ ID NO:1134所 示的VL；(s)如SEQ ID NO:1157所示的VH和如SEQ ID NO:1158所 示的VL；(t)如SEQ ID NO:1225所示的VH和如SEQ ID NO:1226所示的VL；(u)如SEQ ID NO:1243所示的VH和如SEQ ID NO:1244 所示的VL；(v)如SEQ ID NO:1251所示的VH和如SEQ ID NO:1252 所示的VL；(w)如SEQ ID NO:1255所示的VH和如SEQ IDNO:1256 所示的VL；(x)如SEQ ID NO:1269所示的VH和如SEQ ID NO:1270 所示的VL；(y)如SEQ ID NO:3275所示的VH和如SEQ ID NO:3276 所示的VL；(z)如SEQ ID NO:3361所示的VH和如SEQ ID NO:3362 所示的VL；(aa)如SEQ ID NO:3365所示的VH和如SEQ ID NO:3366 所示的VL；(bb)如SEQ ID NO:3421所示的VH和如SEQ ID NO:3422 所示的VL；(cc)如SEQ IDNO:3447所示的VH和如SEQ ID NO:3448 所示的VL；(dd)如SEQ ID NO:3515所示的VH和如SEQ ID NO:3516 所示的VL；(ee)如SEQ ID NO:3605所示的VH和如SEQ ID NO:3606 所示的VL；(ff)如SEQ ID NO:3647所示的VH和如SEQ ID NO:3648 所示的VL；(gg)如SEQ ID NO:3649所示的VH和如SEQ ID NO:3650 所示的VL；(hh)如SEQ ID NO:3725所示的VH和如SEQID NO:3726 所示的VL；(ii)如SEQ ID NO:3835所示的VH和如SEQ ID NO:3836 所示的VL；(jj)如SEQ ID NO:3845所示的VH和如SEQ ID NO:3846 所示的VL；(kk)如SEQ ID NO:3853所示的VH和如SEQ ID NO:3854 所示的VL；(ll)如SEQ ID NO:3873所示的VH和如SEQ IDNO:3874 所示的VL；(mm)如SEQ ID NO:4949所示的VH和如SEQ ID NO: 4950所示的VL；(nn)如SEQ ID NO:5029所示的VH和如SEQ ID NO: 5030所示的VL；(oo)如SEQ ID NO:5131所示的VH和如SEQ ID NO: 5132所示的VL；(pp)如SEQ ID NO:5217所示的VH和如SEQ ID NO:5218所示的VL；或(qq)如SEQ ID NO:5311所示的VH和如SEQ ID NO:5312所示的VL。
在一些实施方案中，本文所提供的抗SARS-CoV-2抗体或抗原结合 片段为阻断SARS-CoV-2与ACE2结合的抗体，即ACE2阻断剂。在特 定实施方案中，ACE2阻断性抗SARS-CoV-2抗体或抗原结合片段包含： (i)在如SEQ ID NO:729所示的重链可变区(VH)中的三个CDR和在 如SEQ ID NO:730所示的轻链可变区(VL)中的三个CDR；(ii)在如 SEQ ID NO:891所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:892所 示的VL中的三个CDR；(iii)在如SEQ IDNO:961所示的VH中的三 个CDR和在如SEQ ID NO:962所示的VL中的三个CDR；(iv)在如 SEQID NO:979所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:980所 示的VL中的三个CDR；(v)在如SEQ ID NO:1039所示的VH中的三 个CDR和在如SEQ ID NO:1040所示的VL中的三个CDR；(vi)在如 SEQ ID NO:1103所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:1104 所示的VL中的三个CDR；(vii)在如SEQ ID NO:1107所示的VH中的 三个CDR和在如SEQ ID NO:1108所示的VL中的三个CDR；(viii)在 如SEQ ID NO:1111所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:1112所示的VL中的三个CDR；(ix)在如SEQ ID NO:1121所示的VH中的 三个CDR和在如SEQ IDNO:1122所示的VL中的三个CDR；(x)在如 SEQ ID NO:1133所示的VH中的三个CDR和在如SEQID NO:1134 所示的VL中的三个CDR；(xi)在如SEQ ID NO:1157所示的VH中的 三个CDR和在如SEQ ID NO:1158所示的VL中的三个CDR；(xii)在 如SEQ ID NO:1143所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:1144 所示的VL中的三个CDR；(xiii)在如SEQ ID NO:1251所示的VH中 的三个CDR和在如SEQ ID NO:1252所示的VL中的三个CDR；(xiv) 在如SEQ ID NO:1255所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO: 1256所示的VL中的三个CDR；(xv)在如SEQ IDNO:3421所示的VH 中的三个CDR和在如SEQ ID NO:3422所示的VL中的三个CDR；(xvi) 在如SEQ ID NO:3447所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO: 3448所示的VL中的三个CDR；(xvii)在如SEQ ID NO:3515所示的 VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:3516所示的VL中的三个CDR； (xviii)在如SEQ ID NO:3605所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:3606所示的VL中的三个CDR；(xvix)在如SEQ ID NO:3649所 示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:3650所示的VL中的三个 CDR；(xx)在如SEQ ID NO:3853所示的VH中的三个CDR和在如 SEQID NO:3854所示的VL中的三个CDR；(xxi)在如SEQ ID NO: 4949所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:4950所示的VL中 的三个CDR；(xxii)在如SEQ ID NO:5029所示的VH中的三个CDR 和在如SEQ ID NO:5030所示的VL中的三个CDR；(xxiii)在如SEQ ID NO:5131所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:5132所示 的VL中的三个CDR；(xxiv)在如SEQ ID NO:5217所示的VH中的三 个CDR和在如SEQ ID NO:5218所示的VL中的三个CDR；或(xxv)在 如SEQID NO:5311所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:5312 所示的VL中的三个CDR，其中所述CDR通过Kabat、Chothia、 MacCallum或North编号来定义。
在其他实施方案中，ACE2阻断性抗SARS-CoV-2抗体或抗原结合 片段包含：(i)如SEQ ID NO:729所示的VH和如SEQ ID NO:730所 示的VL；(ii)如SEQ ID NO:891所示的VH和如SEQ ID NO:892所 示的VL；(iii)如SEQ ID NO:961所示的VH和如SEQ ID NO:962所 示的VL；(iv)如SEQ ID NO:979所示的VH和如SEQ ID NO:980所 示的VL；(v)如SEQ ID NO:1039所示的VH和如SEQ ID NO:1040 所示的VL；(vi)如SEQ ID NO:1103所示的VH和如SEQ IDNO:1104 所示的VL；(vii)如SEQ ID NO:1107所示的VH和如SEQ ID NO:1108 所示的VL；(viii)如SEQ ID NO:1111所示的VH和如SEQ ID NO: 1112所示的VL；(ix)如SEQ ID NO:1121所示的VH和如SEQ ID NO: 1122所示的VL；(x)如SEQ ID NO:1133所示的VH和如SEQ IDNO: 1134所示的VL；(xi)如SEQ ID NO:1157所示的VH和如SEQ ID NO: 1158所示的VL；(xii)如SEQ ID NO:1143所示的VH和如SEQ ID NO: 1144所示的VL；(xiii)如SEQ ID NO:1251所示的VH和如SEQ ID NO:1252所示的VL；(xiv)如SEQ ID NO:1255所示的VH和如SEQID NO:1256所示的VL；(xv)如SEQ ID NO:3421所示的VH和如SEQ ID NO:3422所示的VL；(xvi)如SEQ ID NO:3447所示的VH和如 SEQ ID NO:3448所示的VL；(xvii)如SEQ ID NO:3515所示的VH和 如SEQ ID NO:3516所示的VL；(xviii)如SEQ ID NO:3605所示的 VH和如SEQ ID NO:3606所示的VL；(xvix)如SEQ ID NO:3649所 示的VH和如SEQ ID NO:3650所示的VL；(xx)如SEQ ID NO:3853 所示的VH和如SEQ ID NO:3854所示的VL；(xxi)如SEQ IDNO: 4949所示的VH和如SEQ ID NO:4950所示的VL；(xxii)如SEQ ID NO:5029所示的VH和如SEQ ID NO:5030所示的VL；(xxiii)如SEQ ID NO:5131所示的VH和如SEQ ID NO:5132所示的VL；(xxiv)如 SEQ ID NO:5217所示的VH和如SEQ ID NO:5218所示的VL；或(xxv) 如SEQID NO:5311所示的VH和如SEQ ID NO:5312所示的VL。
在前面段落中所描述的抗体的氨基酸序列提供于下：
292-VH(SEQ ID NO:729)
EVQLVESGGGLIQPGGSLRLSCAASGFTVSSNYMSWVRQAPGKGLE WVSVIYSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAV YYCARDLQGGGGPWGQGTLVTVSS
292-VL(SEQ ID NO:730)
AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKL LIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQDYNY PRTFGQGTKVEIK
309-VH(SEQ ID NO:763)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGL EWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDT AVYYCARPYSGSYQSYFDYWGQGTLVTVSS
309-VL(SEQ ID NO:764)
EIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPR LLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGS SPLTFGGGTKVEIK
364-VH(SEQ ID NO:873)
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCTASGFTFGDYAMSWFRQAPGKGLE WVGFIRSKAYGGTTEYAASVKGRFTISRDDSKSIAYLQMNSLKTED TAVYYCTRFGIDYDYIWGSYRYTTLFDYWGQGTLVTVSS
364-VL(SEQ ID NO:874)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKL LIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSY SYTFGQGTKLEIK
373-VH(SEQ ID NO:891)
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLE WIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVY YCARGPDYYDFWSGYFYGMDVWGQGTTVTVSS
373-VL(SEQ ID NO:892)
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRL LIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSS LTFGGGTKVEIK
388-VH(SEQ ID NO:921)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFNSYAIHWVRQAPGKGL EWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDT AVYYCARGRGGYRSYFDYWGQGTLVTVSS
388-VL(SEQ ID NO:922)
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRL LIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSS PNTFGQGTKLEIK
408-VH(SEQ ID NO:961)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGL EWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRAEDT AVYYCAKGADTPHYSGYDFLSVGYYYYGMDVWGQGTTVTVSS
408-VL(SEQ ID NO:962)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLL IYAASSFQSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSAP FTFGPGTKVDIK
414-VH(SEQ ID NO:973)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQG LEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSED TAVYYCARDPPGRDFWSGYYFGAPDYYYYYGMDVWGQGTTVTVS S
414-VL(SEQ ID NO:974)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWFQQKPGKAPKSL IYAASSLQSGVPSKFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYP YTFGQGTKLEIK
417-VH(SEQ ID NO:979)
QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSSYYWGWIRQPPGKGL EWIGSIYYSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAV YYCARAPIMITFGGVTGHFDYWGQGTLVTVSS
417-VL(SEQ ID NO:980)
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRL LIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSS PLTFGGGTKVEIK
419-VH(SEQ ID NO:983)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQG LEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSED TAVYYCARDWTQSSGYDYYYGLDVWGQGTTVTVSS
419-VL(SEQ ID NO:984)
SYELTQPPSVSVSPGQTARITCSGDALPKQYAYWYQQKPGQAPVVV IYKDSERPSGIPERFSGSSSGTTVTLTISGVQAEDEADYYCQSADSSG TYVVFGGGTKLTVL
442-VH(SEQ ID NO:1029)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSSAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGL EWVAVISYDGSNKYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDT AVYYCARPKGGSYSDAFDIWGQGTMVTVSS
442-VL(SEQ ID NO:1030)
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRL LIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSS PQSFGPGTKVDIK
445-VH(SEQ ID NO:1035)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQG LEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSED TAVYYCARDPTEVGATSEYYYYGMDVWGQGTTVTVSS
445-VL(SEQ ID NO:1036)
SYELTQPPSVSVSPGQTARITCSGDALPKQYAYWYQQKPGQAPVLVI YKDSERPSGIPERFSGSSSGTTVTLTISGVQAEDEADYYCQSADSSG TYVVFGGGTKLTVL
447-VH(SEQ ID NO:1039)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNYMSWVRQAPGKGL EWVSVIYSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTA VYYCARDKSSGSGPWGQGTLVTVSS
447-VL(SEQ ID NO:1040)
AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKL LIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQDYNY PRTFGQGTKVEIK
462-VH(SEQ ID NO:1069)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGL EWVAVIWYDGNNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAED TAVYYCAKDPTWFGELPSYYYYGMDVWGQGTTVTVSS
462-VL(SEQ ID NO:1070)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKL LIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSY PPITFGQGTRLEIK
479-VH(SEQ ID NO:1103)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGL EWVSYISSSSSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTA VYYCARDLGARTPWDIVVVPAAMDYWGQGTLVTVSS
479-VL(SEQ ID NO:1104)
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRL LIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGRS PNTFGQGTKLEIK
481-VH(SEQ ID NO:1107)
EVQLVESGGGLIQPGGSLRLSCAASGFTVSSNYMSWVRQAPGKGLE WVSVIYSGGSTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAV YYCAREVAGTYDYWGQGTLVTVSS
481-VL(SEQ ID NO:1108)
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKL LIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSF PGGTFGPGTKVDIK
483-VH(SEQ ID NO:1111)
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLE WIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVY YCARAPEEKSSEIGELVGWGWFDPWGQGTLVTVSS
483-VL(SEQ ID NO:1112)
SYELTQPPSVSVSPGQTASIICSGDKLGDKYACWYQQKPGQSPVLVI YQDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWDSS TVVFGGGTKLTVL
488-VH(SEQ ID NO:1121)
EVQLVESGGGLIQPGGSLRLSCAASGLTVSSNYMSWVRQAPGKGLE WVSVIYSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAV YYCARSPYGGNSWGQGTLVTVSS
488-VL(SEQ ID NO:1122)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKL LIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYDNL PITFGQGTRLEIK
494-VH(SEQ ID NO:1133)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNYMSWVRQAPGKGL EWVSVIYSGGSTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTA VYYCARDSGDQLLDYWGQGTLVTVSS
494-VL(SEQ ID NO:1134)
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLL IYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLNSYP PFTFGPGTKVDIK
506-VH(SEQ ID NO:1157)
QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGVGVGWIRQPPGKALE WLALIYWDDDKRYSPSLKSRLTITKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTA TYYCAHHSLSSIFDYWGQGTLVTVSS
506-VL(SEQ ID NO:1158)
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGDYNYVSWYQQHPGKAP KLMIYEVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSY TSSSTVFGGGTKLTVL
540-VH(SEQ ID NO:1225)
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSWVRQAPGKGL EWVGHIKSKTDGGTTDYAAPVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTE DTAVYYCTREPYYFDYWGQGTLVTVSS
540-VL(SEQ ID NO:1226)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKL LIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSY RYTFGQGTKLEIK
549-VH(SEQ ID NO:1243)
EVQLVESGGGLIQPGGSLRLSCAASGLTVSSNYMSWVRQAPGKGLE WVSVIYSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAV YYCARSPYGGNSWGQGTLVTVSS
549-VL(SEQ ID NO:1244)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQTIYNYLNWYQQKPGKAPKF LIYAASSFQNGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDFATYYCQQGYST PLTFGGGTKVEIK
553-VH(SEQ ID NO:1251)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGL EWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDD TAVYYCARDRGYAATFGVFDYWGQGTLVTVSS
553-VL(SEQ ID NO:1252)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLL ISAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTA FTFGPGTKVDIK
555-VH(SEQ ID NO:1255)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNYAISWVRQAPGQGL EWMGRIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAV YYCARGYYEARHYYYYYAMDVWGQGTAVTVSS
555-VL(SEQ ID NO:1256)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLSWYQQKPGKAPKLL IYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTITSLQPEDFATYYCQQSYSTP RTFGQGTKVEIK
562-VH(SEQ ID NO:1269)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGL EWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDT AVYYCARASSGGYQGPFDPWGQGTLVTVSS
562-VL(SEQ ID NO:1270)
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAP KLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSY TSSSTLLYVFGTGTKVTVL
851-VH(SEQ ID NO:3275)
QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTNGVGMGWIRQPPGKAL EWLALIYWDDDQFYSPSLKSRLTITRDTSKNQVVLTMTNMDPVDT ATYYCAQAFYESFGFYSWGQGTLVTVSS
851-VL(SEQ ID NO:3276)
NFMLTQPHSVSESPGKTVIISCTRSIGSIASNYVQWYQQRPGSAPTIV VFEDNERPSGVPDRFSGSIDRSSNSASLTISGLKTEDEADYYCQSYD GSSELVFGGGTKLTVL
894-VH(SEQ ID NO:3361)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLPELSIHWVRQAPGKGL EWMGGFDPENAETIYTQKFQGRLTMTEDTSTDTAYMELSSLRSEDT AMYYCATSFVLMPAALGDYSYYYGMDVWGQGTTVTVSS
894-VL(SEQ ID NO:3362)
DIVMTQTPLSSPVTLGQPASISCRSSQSLVHSDGNTYLSWLQQRPGQ PPRLLIYKISNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCM QATQFPLTFGGGTKVEIK
896-VH(SEQ ID NO:3365)
EVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQVPGKG LEWVSLISGDGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNSLYVQMNSLRTED TALYYCVKDRGGSGWDLNHYYYGMDVWGQGTTVTVSS
896-VL(SEQ ID NO:3366)
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTVTCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLL IYAAYTLQSGVPSRFSGSGSETEFTLTISSLQPEDFATYYCQQVKSYP LTFGGGTKVEIK
923-VH(SEQ ID NO:3421)
EVQLVESGGGVVRPGGSLRLSCAASGFIFDDYDMTWVRQAPGKGL EWVSGISWNGGNTGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAED TALYHCAVIMSPIPRYSGYDWAGGAFDIWGQGTMVTVSS
923-VL(SEQ ID NO:3422)
SSELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKPGQVPILVI YDKNNRPSGIPDRFSGSSSGNTASLTITGAQAEDEADYYCNSRDSSG NAVVFGGGTKLTVL
936-VH(SEQ ID NO:3447)
EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAGSGFTFDDYAMHWVRQAPGKGL EWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDT ALYYCAKDVSYDSSGYYNNAFDIWGQGTMVTVSS
936-VL(SEQ ID NO:3448)
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLL IYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLYSYP VTFGQGTRLEIK
970-VH(SEQ ID NO:3515)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGL EWVANINKDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAED TAVYFCARDYRYFDWLLSQIDLEIDYFDYWGQGTLVTVSS
970-VL(SEQ ID NO:3516)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKV LIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYST PLTFGGGTKVEIK
1015-VH(SEQ ID NO:3605)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMHWVRQAPGKGL VWVSHINSDGSSTSYADSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDT AVYYCARGLRYFDLDVWGQGTTVTVSS
1015-VL(SEQ ID NO:3606)
QSVLTQPPSVSEAPRQRVTISCSGSSSNIGNNAVNWYQQLPGKAPKL LIFYDDLLPSGVSDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWD DSLNGGVFGGGTKLTVL
1036-VH(SEQ ID NO:3647)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTLSSYTISWVRQAPGQGL EWMGRIIPILGIADYAQKFQGRVTITADKSTTTAYMDLSSLGSEDTA LYYCASAPKDWSSGFDYYYGMDVWGQGTMVTVSS
1036-VL(SEQ ID NO:3648)
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSQSLLNSDGKTYLYWYLQKAG QPPQLLIYEVSNRFSGVPERFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC MQSVQLPPYTFGQGTKLEIT
1037-VH(SEQ ID NO:3649)
QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGVGVGWIRQPPGKALE WLALIYWDDDKRYSPSLKSRLTITKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTA TYYCAHHTITRINDYWGQGTLVTVSS
1037-VL(SEQ ID NO:3650)
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTATSSDVGAYNYVSWYQQHPGKAPK LMIYDVSKRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYT SSSTVFGGGTKLTVL
1075-VH(SEQ ID NO:3725)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLIELSMHWVRQAPGKGL EWMGGFDPEDGETIYAQKFQGRVTMTEDTSTDTAYMELSSLRSEDT AVYYCATEWAYYGSGSYLGYWGQGTLVTVSS
1075-VL(SEQ ID NO:3726)
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWFQQKPGQAPRLL IYGASTRVTVIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNNWP RTFGQGTKVEIK
1130-VH(SEQ ID NO:3835)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSNTISWVRQAPGQGL EWMGRIIPLLGTVNYAQKFQGRVTITADKSTTTAYMELSSLRSEDTA VYYCARDAGGITIFGVEHYYYYMDVWGKGTTVTVTS
1130-VL(SEQ ID NO:3836)
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSHLAWYQQKPGQAPRL LIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSS PPMYTFGQGTKLEIK
1135-VH(SEQ ID NO:3845)
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGLTFEDYAMHWVRQVPGKGL EWVSGISWNSGTIGYADSVKGRFIISRDNAKNSLYLQMRSLRAEDT ALYYCAKDVGFGELLYYAFDIWGQGTMVTVSS
1135-VL(SEQ ID NO:3846)
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAP KLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSY TSSSTVVFGGGTKLTVL
1139-VH(SEQ ID NO:3853)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSSYEINWVRQATGQGL EWMGRMTLNSGNTGYAQNFQGRVTMTRDTSISTAYMELSGLRSED TAVYYCARMRSGWPTHGRPDDYWGQGTLVTVSS
1139-VL(SEQ ID NO:3854)
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSNSNIGSYTVNWYQQLPGTAPKL LIYGNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCLAWD DSRNGLVFGGGTKLTVL
1149-VH(SEQ ID NO:3873)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFASYDINWVRQATGQGP EWMGWMIPNIGNTGYAQKFQGRVTMTRNTSISTAYMELSSLTSEDT AVYYCARVSRLFNDFGLRHEAPVDFWGQGTRVTVSS
1149-VL(SEQ ID NO:3874)
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAP KLLIYGYSSRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSY DSSLSVLFGGGTKLTVL
1404-VH(SEQ ID NO:4949)
QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLSISGVGVGWLRQPPGKALE WLALIYWDDDKRYSPSLKSRLTISKDTSKNQVVLKMTNIDPVDTAT YYCAHHSISTIFDHWGQGTLVTVSS
1404-VL(SEQ ID NO:4950)
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTATSSDVGDYNYVSWYQQHPGKAPK LMIFEVSDRPSGISNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTT SSAVFGGGTKLTVL
1444-VH(SEQ ID NO:5029)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTAYYMHWVRQAPGQG LEWMGWINPNSDDTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSD DTAVYYCAREEGVFTIGDRYFDLWGRGTLVSVSS
1444-VL(SEQ ID NO:5030)
QTVVTQEPSFSVSPGGTVTLTCGLSSGSVSTSYYPSWYQQTPGQAP RTLIYNTNTRSSGVPDRFSGSILGNKAALTITGAQADDESDYYCVLY MGSGIWVFGGGTKLTVL
1495-VH(SEQ ID NO:5131)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCTASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGL EWVAVISYDGNNKYYGDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAED TAVYYCAKGADTPHYSGYHFLSVGYYFYGMDVWGQGTTVTVSS
1495-VL(SEQ ID NO:5132)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISYYLNWYQQKPGKAPQL LIYAASSLQSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYST PFTFGPGTKVDIK
1538-VH(SEQ ID NO:5217)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLE WVSGISDSGGSTYYADYVKGRFTISRDNSKDTLYLQMNSLRAEDTA VYYCAKDRGNEYALTHYYYYAMDVWGQGTTVTVSS
1538-VL(SEQ ID NO:5218)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLL IYAAYSLQSGVPSRFSGGGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQSYSTPI TFGQGTRLEIK
1585-VH(SEQ ID NO:5311)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSRFTLHWVRQAPGKGL EWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKSTLYLQMNSLRAEDT GVYYCARDPSTVTGYFDYWGQGTLVTVSS
1585-VL(SEQ ID NO:5312)
SYVLTQPPSVSVAPGKTAKISCGGDSIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVI YYDNDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDIG VVFGGGTKLTVL。
在一些实施方案中，本文所提供的抗SARS-CoV-2抗体具有IgG1同 种型。在一些实施方案中，本文所提供的抗SARS-CoV-2抗体具有 IgG1m3同种异型。
在一些实施方案中，本文提供了抗体，其包含：包含SEQ ID NO: 5319的重链和包含SEQ ID NO:5320的轻链。在一些实施方案中，本文 提供了抗体，其包含：包含SEQ ID NO:5321的重链和包含SEQ ID NO: 5322的轻链。在一些实施方案中，本文提供了抗体，其包含：包含SEQ ID NO:5322的重链和包含SEQ ID NO:5323的轻链。在一些实施方案 中，本文提供了抗体，其包含：包含SEQ ID NO:5327的重链和包含SEQ ID NO:5328的轻链。在一些实施方案中，本文提供了抗体，其包含：包 含SEQ ID NO:5329的重链和包含SEQ ID NO:5330的轻链。在一些实 施方案中，本文提供了抗体，其包含：包含SEQ ID NO:5331的重链和 包含SEQID NO:5332的轻链。在一些实施方案中，本文提供了抗体， 其包含：包含SEQ ID NO:5333的重链和包含SEQ ID NO:5334的轻 链。在一些实施方案中，本文提供了抗体，其包含：包含SEQ ID NO: 5337的重链和包含SEQ ID NO:5338的轻链。在一些实施方案中，本文 提供了抗体，其包含：包含SEQ ID NO:5339的重链和包含SEQ ID NO: 5340的轻链。在一些实施方案中，本文提供了抗体，其包含：包含SEQ ID NO:5341的重链和包含SEQ ID NO:5342的轻链。在一些实施方案 中，本文提供了抗体，其包含：包含SEQ ID NO:5343的重链和包含SEQID NO:5344的轻链。在一些实施方案中，本文提供了抗体，其包含：包 含SEQ ID NO:5345的重链和包含SEQ ID NO:5346的轻链。在一些实 施方案中，本文提供了抗体，其包含：包含SEQ ID NO:5349的重链和 包含SEQ ID NO:5350的轻链。在一些实施方案中，本文提供了抗体， 其包含：包含SEQ ID NO:5353的重链和包含SEQ ID NO:5354的轻 链。在一些实施方案中，本文提供了抗体，其包含：包含SEQ ID NO: 5355的重链和包含SEQ ID NO:5356的轻链。在一些实施方案中，本文 提供了抗体，其包含：包含SEQ ID NO:5357的重链和包含SEQ IDNO: 5358的轻链。在一些实施方案中，本文提供了抗体，其包含：包含SEQ ID NO:5359的重链和包含SEQ ID NO:5360的轻链。在一些实施方案 中，本文提供了抗体，其包含：包含SEQID NO:5361的重链和包含SEQ ID NO:5362的轻链。在一些实施方案中，本文提供了抗体，其包含：包 含SEQ ID NO:5365的重链和包含SEQ ID NO:5366的轻链。在一些实 施方案中，本文提供了抗体，其包含：包含SEQ ID NO:5707的重链和 包含SEQ ID NO:5708的轻链。在一些实施方案中，本文提供了抗体， 其包含：包含SEQ ID NO:5709的重链和包含SEQ ID NO:5710的轻 链。在一些实施方案中，本文提供了抗体，其包含：包含SEQ ID NO: 5711的重链和包含SEQ ID NO:5712的轻链。在一些实施方案中，本文 提供了抗体，其包含：包含SEQ IDNO:5713的重链和包含SEQ ID NO: 5714的轻链。在一些实施方案中，本文提供了抗体，其包含：包含SEQ ID NO:5715的重链和包含SEQ ID NO:5716的轻链。在一些实施方案 中，本文提供了抗体，其包含：包含SEQ ID NO:5717的重链和包含SEQ ID NO:5718的轻链。在一些实施方案中，本文提供了抗体，其包含：包 含SEQ ID NO:5719的重链和包含SEQ ID NO:5720的轻链。在一些实 施方案中，本文提供了抗体，其包含：包含SEQ ID NO:5721的重链和 包含SEQ ID NO:5722的轻链。在一些实施方案中，本文提供了抗体， 其包含：包含SEQ ID NO:5723的重链和包含SEQ ID NO:5724的轻 链。在一些实施方案中，本文提供了抗体，其包含：包含SEQ ID NO: 5725的重链和包含SEQ ID NO:5726的轻链。在一些实施方案中，本文 提供了抗体，其包含：包含SEQ ID NO:5727的重链和包含SEQ ID NO: 5728的轻链。在一些实施方案中，本文提供了抗体，其包含：包含SEQ ID NO:5729的重链和包含SEQ ID NO:5730的轻链。在一些实施方案 中，本文提供了抗体，其包含：包含SEQ ID NO:5731的重链和包含SEQ ID NO:5732的轻链。在一些实施方案中，本文提供了抗体，其包含：包 含SEQ ID NO:5733的重链和包含SEQ ID NO:5734的轻链。在一些实 施方案中，本文提供了抗体，其包含：包含SEQ ID NO:5735的重链和 包含SEQ ID NO:5736的轻链。在一些实施方案中，本文提供了抗体， 其包含：包含SEQ ID NO:5737的重链和包含SEQ ID NO:5738的轻 链。在一些实施方案中，本文提供了抗体，其包含：包含SEQ ID NO: 5739的重链和包含SEQ ID NO:5740的轻链。在一些实施方案中，本文 提供了抗体，其包含：包含SEQ ID NO:5741的重链和包含SEQ ID NO: 5742的轻链。在一些实施方案中，本文提供了抗体，其包含：包含SEQ ID NO:5743的重链和包含SEQ ID NO:5744的轻链。
在前面段落中所描述的抗体的氨基酸序列提供于下：
292重链全长序列(SEQ ID NO:5319)
EVQLVESGGGLIQPGGSLRLSCAASGFTVSSNYMSWVRQAPGKGLE WVSVIYSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAV YYCARDLQGGGGPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGT AALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSV VTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAP ELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK VSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLV KGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
292轻链全长序列(SEQ ID NO:5320)
AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKL LIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQDYNY PRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYE KHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
309重链全长序列(SEQ ID NO:5321)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGL EWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDT AVYYCARPYSGSYQSYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSK STSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGL YSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHT CPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPE VKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNG KEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
309轻链全长序列(SEQ ID NO:5322)
EIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPR LLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGS SPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADY EKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
364重链全长序列(SEQ ID NO:5323)
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCTASGFTFGDYAMSWFRQAPGKGLE WVGFIRSKAYGGTTEYAASVKGRFTISRDDSKSIAYLQMNSLKTED TAVYYCTRFGIDYDYIWGSYRYTTLFDYWGQGTLVTVSSASTKGPS VFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFP AVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPK SCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD VSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLH QDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRE EMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
364轻链全长序列(SEQ ID NO:5324)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKL LIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSY SYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYE KHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
373重链全长序列(SEQ ID NO:5325)
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLE WIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVY YCARGPDYYDFWSGYFYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLA PSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQS SGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWL NGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTK NQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
373轻链全长序列(SEQ ID NO:5326)
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRL LIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSS LTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEK HKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
388重链全长序列(SEQ ID NO:5327)
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388轻链全长序列(SEQ ID NO:5328)
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRL LIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSS PNTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYE KHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
408重链全长序列(SEQ ID NO:5329)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGL EWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRAEDT AVYYCAKGADTPHYSGYDFLSVGYYYYGMDVWGQGTTVTVSSAS TKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSG VHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK RVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTC VVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTL PPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPV LDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS LSPGK
408轻链全长序列(SEQ ID NO:5330)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLL IYAASSFQSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSAP FTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEK HKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
414重链全长序列(SEQ ID NO:5331)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQG LEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSED TAVYYCARDPPGRDFWSGYYFGAPDYYYYYGMDVWGQGTTVTVS SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGA LTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNT KVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRT PEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYK TTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYT QKSLSLSPGK
414轻链全长序列(SEQ ID NO:5332)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWFQQKPGKAPKSL IYAASSLQSGVPSKFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYP YTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYE KHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
417重链全长序列(SEQ ID NO:5333)
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417轻链全长序列(SEQ ID NO:5334)
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRL LIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSS PLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYE KHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
419重链全长序列(SEQ ID NO:5335)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQG LEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSED TAVYYCARDWTQSSGYDYYYGLDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFP LAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVL QSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCD KTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQD WLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSF FLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
419轻链全长序列(SEQ ID NO:5336)
SYELTQPPSVSVSPGQTARITCSGDALPKQYAYWYQQKPGQAPVVV IYKDSERPSGIPERFSGSSSGTTVTLTISGVQAEDEADYYCQSADSSG TYVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
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QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSSAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGL EWVAVISYDGSNKYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDT AVYYCARPKGGSYSDAFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSK STSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGL YSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHT CPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPE VKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNG KEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
442轻链全长序列(SEQ ID NO:5338)
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRL LIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSS PQSFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYE KHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
445重链全长序列(SEQ ID NO:5339)
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445轻链全长序列(SEQ ID NO:5340)
SYELTQPPSVSVSPGQTARITCSGDALPKQYAYWYQQKPGQAPVLVI YKDSERPSGIPERFSGSSSGTTVTLTISGVQAEDEADYYCQSADSSG TYVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
447重链全长序列(SEQ ID NO:5341)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNYMSWVRQAPGKGL EWVSVIYSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTA VYYCARDKSSGSGPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGG TAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSV VTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAP ELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK VSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLV KGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
447轻链全长序列(SEQ ID NO:5342)
AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKL LIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQDYNY PRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYE KHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
462重链全长序列(SEQ ID NO:5343)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGL EWVAVIWYDGNNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAED TAVYYCAKDPTWFGELPSYYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPS VFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFP AVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPK SCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD VSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLH QDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
462轻链全长序列(SEQ ID NO:5344)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKL LIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSY PPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADY EKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
479重链全长序列(SEQ ID NO:5345)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGL EWVSYISSSSSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTA VYYCARDLGARTPWDIVVVPAAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVF PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAV LQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS HEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQ DWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREE MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
479轻链全长序列(SEQ ID NO:5346)
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRL LIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGRS PNTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYE KHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
481重链全长序列(SEQ ID NO:5347)
EVQLVESGGGLIQPGGSLRLSCAASGFTVSSNYMSWVRQAPGKGLE WVSVIYSGGSTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAV YYCAREVAGTYDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGT AALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSV VTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAP ELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK VSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLV KGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
481轻链全长序列(SEQ ID NO:5348)
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKL LIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSF PGGTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKAD YEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
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QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLE WIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVY YCARAPEEKSSEIGELVGWGWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPL APSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVL QSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCD KTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQD WLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSF FLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
483轻链全长序列(SEQ ID NO:5350)
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488重链全长序列(SEQ ID NO:5351)
EVQLVESGGGLIQPGGSLRLSCAASGLTVSSNYMSWVRQAPGKGLE WVSVIYSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAV YYCARSPYGGNSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVT VPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEL LGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVD GVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVS NKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKG FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
488轻链全长序列(SEQ ID NO:5352)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKL LIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYDNL PITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYE KHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
494重链全长序列(SEQ ID NO:5353)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNYMSWVRQAPGKGL EWVSVIYSGGSTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTA VYYCARDSGDQLLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSG GTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSS VVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCP APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFN WYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYK CKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTC LVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD KSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
494轻链全长序列(SEQ ID NO:5354)
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLL IYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLNSYP PFTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYE KHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
506重链全长序列(SEQ ID NO:5355)
QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGVGVGWIRQPPGKALE WLALIYWDDDKRYSPSLKSRLTITKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTA TYYCAHHSLSSIFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGG TAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSV VTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAP ELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK VSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLV KGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
506轻链全长序列(SEQ ID NO:5356)
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGDYNYVSWYQQHPGKAP KLMIYEVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSY TSSSTVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLIS DFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPE QWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
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540轻链全长序列(SEQ ID NO:5358)
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549轻链全长序列(SEQ ID NO:5360)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQTIYNYLNWYQQKPGKAPKF LIYAASSFQNGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDFATYYCQQGYST PLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYE KHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
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553轻链全长序列(SEQ ID NO:5362)
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555轻链全长序列(SEQ ID NO:5364)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLSWYQQKPGKAPKLL IYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTITSLQPEDFATYYCQQSYSTP RTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYE KHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
562重链全长序列(SEQ ID NO:5365)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGL EWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDT AVYYCARASSGGYQGPFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSK STSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGL YSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHT CPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPE VKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNG KEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
562轻链全长序列(SEQ ID NO:5366)
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851重链全长序列(SEQ ID NO:5707)
QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTNGVGMGWIRQPPGKAL EWLALIYWDDDQFYSPSLKSRLTITRDTSKNQVVLTMTNMDPVDT ATYYCAQAFYESFGFYSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTS GGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPP CPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKF NWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLT CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD KSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
851轻链全长序列(SEQ ID NO:5708)
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894重链全长序列(SEQ ID NO:5709)
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894轻链全长序列(SEQ ID NO:5710)
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896重链全长序列(SEQ ID NO:5711)
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896轻链全长序列(SEQ ID NO:5712)
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923重链全长序列(SEQ ID NO:5713)
EVQLVESGGGVVRPGGSLRLSCAASGFIFDDYDMTWVRQAPGKGL EWVSGISWNGGNTGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAED TALYHCAVIMSPIPRYSGYDWAGGAFDIWGQGTMVTVSSASTKGPS VFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFP AVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPK SCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD VSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLH QDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRE EMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
923轻链全长序列(SEQ ID NO:5714)
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936重链全长序列(SEQ ID NO:5715)
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936轻链全长序列(SEQ ID NO:5716)
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLL IYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLYSYP VTFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEK HKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
970重链全长序列(SEQ ID NO:5717)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGL EWVANINKDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAED TAVYFCARDYRYFDWLLSQIDLEIDYFDYWGQGTLVTVSSASTKGP SVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTF PAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEP KSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVV DVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVL HQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR EEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSD GSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG K
970轻链全长序列(SEQ ID NO:5718)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKV LIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYST PLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYE KHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
1015重链全长序列(SEQ ID NO:5719)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMHWVRQAPGKGL VWVSHINSDGSSTSYADSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDT AVYYCARGLRYFDLDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTS GGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPP CPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKF NWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLT CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD KSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
1015轻链全长序列(SEQ ID NO:5720)
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1036重链全长序列(SEQ ID NO:5721)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTLSSYTISWVRQAPGQGL EWMGRIIPILGIADYAQKFQGRVTITADKSTTTAYMDLSSLGSEDTA LYYCASAPKDWSSGFDYYYGMDVWGQGTMVTVSSASTKGPSVFP LAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVL QSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCD KTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQD WLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSF FLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
1036轻链全长序列(SEQ ID NO:5722)
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSQSLLNSDGKTYLYWYLQKAG QPPQLLIYEVSNRFSGVPERFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC MQSVQLPPYTFGQGTKLEITRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVC LLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLT LSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
1037重链全长序列(SEQ ID NO:5723)
QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGVGVGWIRQPPGKALE WLALIYWDDDKRYSPSLKSRLTITKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTA TYYCAHHTITRINDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGG TAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSV VTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAP ELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK VSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLV KGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
1037轻链全长序列(SEQ ID NO:5724)
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTATSSDVGAYNYVSWYQQHPGKAPK LMIYDVSKRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYT SSSTVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
1075重链全长序列(SEQ ID NO:5725)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLIELSMHWVRQAPGKGL EWMGGFDPEDGETIYAQKFQGRVTMTEDTSTDTAYMELSSLRSEDT AVYYCATEWAYYGSGSYLGYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSS KSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG LYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTH TCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLN GKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS KLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
1075轻链全长序列(SEQ ID NO:5726)
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWFQQKPGQAPRLL IYGASTRVTVIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNNWP RTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYE KHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
1130重链全长序列(SEQ ID NO:5727)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSNTISWVRQAPGQGL EWMGRIIPLLGTVNYAQKFQGRVTITADKSTTTAYMELSSLRSEDTA VYYCARDAGGITIFGVEHYYYYMDVWGKGTTVTVTSASTKGPSVF PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAV LQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS HEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQ DWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREE MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
1130轻链全长序列(SEQ ID NO:5728)
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSHLAWYQQKPGQAPRL LIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSS PPMYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKA DYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
1135重链全长序列(SEQ ID NO:5729)
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGLTFEDYAMHWVRQVPGKGL EWVSGISWNSGTIGYADSVKGRFIISRDNAKNSLYLQMRSLRAEDT ALYYCAKDVGFGELLYYAFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS GLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWL NGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
1135轻链全长序列(SEQ ID NO:5730)
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAP KLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSY TSSSTVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLI SDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTP EQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
1139重链全长序列(SEQ ID NO:5731)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSSYEINWVRQATGQGL EWMGRMTLNSGNTGYAQNFQGRVTMTRDTSISTAYMELSGLRSED TAVYYCARMRSGWPTHGRPDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLA PSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQS SGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWL NGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
1139轻链全长序列(SEQ ID NO:5732)
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSNSNIGSYTVNWYQQLPGTAPKL LIYGNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCLAWD DSRNGLVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLI SDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTP EQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
1149重链全长序列(SEQ ID NO:5733)
HQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFASYDINWVRQATGQG PEWMGWMIPNIGNTGYAQKFQGRVTMTRNTSISTAYMELSSLTSED TAVYYCARVSRLFNDFGLRHEAPVDFWGQGTRVTVSSASTKGPSVF PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAV LQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS HEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQ DWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREE MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
1149轻链全长序列(SEQ ID NO:5734)
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAP KLLIYGYSSRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSY DSSLSVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLI SDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTP EQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
1404重链全长序列(SEQ ID NO:5735)
QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLSISGVGVGWLRQPPGKALE WLALIYWDDDKRYSPSLKSRLTISKDTSKNQVVLKMTNIDPVDTAT YYCAHHSISTIFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSV VTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAP ELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK VSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLV KGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
1404轻链全长序列(SEQ ID NO:5736)
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTATSSDVGDYNYVSWYQQHPGKAPK LMIFEVSDRPSGISNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTT SSAVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
1444重链全长序列(SEQ ID NO:5737)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTAYYMHWVRQAPGQG LEWMGWINPNSDDTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSD DTAVYYCAREEGVFTIGDRYFDLWGRGTLVSVSSASTKGPSVFPLA PSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQS SGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWL NGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
1444轻链全长序列(SEQ ID NO:5738)
QTVVTQEPSFSVSPGGTVTLTCGLSSGSVSTSYYPSWYQQTPGQAP RTLIYNTNTRSSGVPDRFSGSILGNKAALTITGAQADDESDYYCVLY MGSGIWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLI SDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTP EQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
1495重链全长序列(SEQ ID NO:5739)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCTASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGL EWVAVISYDGNNKYYGDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAED TAVYYCAKGADTPHYSGYHFLSVGYYFYGMDVWGQGTTVTVSSA STKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVS VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP VLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL SLSPGK
1495轻链全长序列(SEQ ID NO:5740)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISYYLNWYQQKPGKAPQL LIYAASSLQSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYST PFTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYE KHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
1538重链全长序列(SEQ ID NO:5741)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLE WVSGISDSGGSTYYADYVKGRFTISRDNSKDTLYLQMNSLRAEDTA VYYCAKDRGNEYALTHYYYYAMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVF PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAV LQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS HEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQ DWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREE MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
1538轻链全长序列(SEQ ID NO:5742)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLL IYAAYSLQSGVPSRFSGGGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQSYSTPI TFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREA KVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKH KVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
1585重链全长序列(SEQ ID NO:5743)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSRFTLHWVRQAPGKGL EWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKSTLYLQMNSLRAEDT GVYYCARDPSTVTGYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKS TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLY SLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTC PPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV KFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGK EYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKL TVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
1585轻链全长序列(SEQ ID NO:5744)
SYVLTQPPSVSVAPGKTAKISCGGDSIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVI YYDNDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDIG VVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYP GAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKS HRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
具有ACT5突变的Fc区(SEQ ID NO:5367)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALT SGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV DKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQV YTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTT PPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHAHYTRKE LSLSPGK。
在特定实施方案中，前述抗体包含有包含SEQ ID NO:5363的重链 和包含SEQ IDNO:5364的轻链。在一些实施方案中，前述抗体包含有 包含SEQ ID NO:5335的重链和包含SEQ ID NO:5336的轻链。在一些 实施方案中，前述抗体包含有包含SEQ ID NO:5347的重链和包含SEQ ID NO:5348的轻链。在一些实施方案中，前述抗体包含有包含SEQ ID NO:5351的重链和包含SEQ ID NO:5352的轻链。在一些实施方案中， 前述抗体包含有包含SEQ IDNO:5325的重链和包含SEQ ID NO:5326 的轻链。在一些实施方案中，前述抗体包含有包含SEQ ID NO:5735的 重链和包含SEQ ID NO:5736的轻链。
本文还提供了结合SARS-CoV-2刺突蛋白的抗体，其中所述抗体结 合包含在SARS-CoV-2刺突蛋白的氨基酸434-444和459-495内的一个 或多个残基的表位，其中所述氨基酸残基位置相应于SEQ ID NO:5317。 在一些实施方案中，本文提供了结合SARS-CoV-2刺突蛋白的抗体，其 中所述抗体结合包含在SARS-CoV-2刺突蛋白的氨基酸434-444和459- 495内的两个、三个、四个、五个或更多个残基的表位，其中所述氨基酸 残基位置相应于SEQ IDNO:5317。在一些实施方案中，所述表位通过 HDX-MS(氢-氘交换质谱法)来确定。
本文还提供了结合SARS-CoV-2刺突蛋白的抗体，其中所述抗体结 合包含SARS-CoV-2刺突蛋白的下列残基中的一个或多个残基的表位： Y351、Y449、N450、L452、L455、F456、T470、I472、N481、G482、 V483、E484、G485、F486、Y489、F490、L492、Q493、S494，其中所述氨基酸残基位置相应于SEQ ID NO:5317。在一些实施方案中，所 述表位包含所列残基中的两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14、15、16、17、18、19个)。在一些实施方案中， 所述表位包含所列残基中的三个或更多个。在一些实施方案中，所述表位 包含所列残基中的四个或更多个。在一些实施方案中，所述表位包含所列 残基中的五个或更多个。在一些实施方案中，所述表位通过X-射线晶体 学来确定。
本文还提供了结合SARS-CoV-2刺突蛋白的抗体，其中所述抗体结 合包含SARS-CoV-2刺突蛋白的下列残基中的一个或多个残基的表位： R403、D405、R408、Q409、T415、G416、K417、D420、Y421、Y453、 L455、F456、R457、K458、S459、N460、Y473、Q474、A475、G476、F486、N487、Y489、Q493、S494、Y495、G496、Q498、T500、N501、 G502、Y505，其中所述氨基酸残基位置相应于SEQ ID NO:5317。在一 些实施方案中，所述表位包含所列残基中的两个或更多个(例如2、3、 4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32个)。在一些实施 方案中，所述表位包含所列残基中的三个或更多个。在一些实施方案中， 所述表位包含所列残基中的四个或更多个。在一些实施方案中，所述表位 包含所列残基中的五个或更多个。在一些实施方案中，所述表位通过X- 射线晶体学来确定。
本文还提供了结合SARS-CoV-2刺突蛋白的抗体，其中所述抗体结 合包含SARS-CoV-2刺突蛋白的下列残基中的一个或多个残基的表位： R403、T415、G416、K417、D420、Y421、L455、F456、R457、K458、 S459、N460、Y473、Q474、A475、G476、S477、F486、N487、Y489、N501、G502、Y505，其中所述氨基酸残基位置相应于SEQ ID NO:5317。 在一些实施方案中，所述表位包含所列残基中的两个或更多个(例如2、 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、 20、21、22、23个)。在一些实施方案中，所述表位包含所列残基中的三 个或更多个。在一些实施方案中，所述表位包含所列残基中的四个或更多 个。在一些实施方案中，所述表位包含所列残基中的五个或更多个。在一 些实施方案中，所述表位通过X-射线晶体学来确定。
术语“表位”是指由抗体所结合的抗原的氨基酸残基。表位可为线性 表位、构象表位或杂合表位。表位可以根据不同的实验技术(也称为“表 位作图技术”)来确定。应当理解，表位的确定可以基于所使用的不同表 位作图技术而变化，并且也可以随所使用的不同实验条件而变化，例如归 因于由特定实验条件所诱导的抗原的构象变化或裂解。表位作图技术是 本领域中已知的(例如Rockberg和Nilvebrant,Epitope Mapping Protocols:Methods in Molecular Biology,Humana Press,第3版.2018)， 包括但不限于X-射线晶体学、核磁共振(NMR)光谱学、电子显微术、 位点定向诱变、物种交换诱变、丙氨酸扫描诱变、氢-氘交换(HDX)和 交叉阻断测定法。
在一些实施方案中，本文提供了组合物(例如药学组合物)，其包含 两种或三种抗SARS-CoV-2抗体或其抗原结合片段，其中至少一种抗体 或其抗原结合片段选自本文所描述的抗体或抗原结合片段。在一些实施 方案中，本文提供了组合物(例如药学组合物)，其包含两种或三种本文 所描述的抗SARS-CoV-2抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，本文提供了组合物(例如药学组合物)，其包含两种或三种从抗体258至 577和589至1587中选择的抗SARS-CoV-2抗体。在一些实施方案中， 本文提供了组合物(例如药学组合物)，其包含两种或三种抗SARS-CoV- 2抗体，其中抗所述体中的至少一种中和SARS-CoV-2。在一些实施方案 中，本文提供了组合物(例如药学组合物)，其包含两种或三种从下列中 选择的抗SARS-CoV-2抗体：抗体292、309、364、373、388、408、 414、417、419、442、445、447、462、479、481、483、488、494、506、540、549、553、555、562、851、894、896、923、936、970、1015、1036、 1037、1075、1130、1135、1139、1149、1404、1444、1495、1538和 1585。
在一些实施方案中，本文提供了组合物(例如药学组合物)，其包含 两种或三种抗SARS-CoV-2抗体，其中至少一种抗体或其抗原结合片段 阻断SARS-CoV-2与ACE2结合。在一些实施方案中，本文提供了组合 物(例如药学组合物)，其包含两种或三种抗SARS-CoV-2抗体或其抗原 结合片段，其中至少一种抗体或其抗原结合片段选自抗体292、373、408、 417、447、479、481、483、488、494、506、549、553、555和1404。
在一些实施方案中，本文提供了组合物(例如药学组合物)，其包含 两种或三种抗SARS-CoV-2抗体或其抗原结合片段，其中至少一种抗体 或其抗原结合片段结合SARS-CoV-2S蛋白的RBD。在一些实施方案中， 本文提供了组合物(例如药学组合物)，其包含两种或三种抗SARS-CoV- 2抗体或其抗原结合片段，其中至少一种抗体或其抗原结合片段为从292、447、481、488、494、506、549、553、555和1404中选择的抗体。在 一些实施方案中，本文提供了组合物(例如药学组合物)，其包含两种或 三种抗SARS-CoV-2抗体或其抗原结合片段，其中所述抗SARS-CoV-2 抗体中的至少一种为555。在一些实施方案中，本文提供了组合物(例如 药学组合物)，其包含两种或三种抗SARS-CoV-2抗体或其抗原结合片段， 其中所述抗SARS-CoV-2抗体中的至少一种包含有包含SEQ ID NO: 5363的重链和包含SEQ ID NO:5364的轻链。在一些实施方案中，本文 提供了组合物(例如药学组合物)，其包含两种或三种抗SARS-CoV-2抗 体或其抗原结合片段，其中所述抗SARS-CoV-2抗体中的至少一种为 1404。在一些实施方案中，本文提供了组合物(例如药学组合物)，其包 含两种或三种抗SARS-CoV-2抗体或其抗原结合片段，其中所述抗 SARS-CoV-2抗体中的至少一种包含有包含SEQID NO:5727的重链和 包含SEQ ID NO:5728的轻链。
在一些实施方案中，本文提供了组合物(例如药学组合物)，其包含 两种或三种抗SARS-CoV-2抗体或其抗原结合片段，其中至少一种抗体 或其抗原结合片段结合SARS-CoV-2S蛋白的N-末端结构域(NTD)。 在一些实施方案中，本文提供了组合物(例如药学组合物)，其包含两种 或三种抗SARS-CoV-2抗体或其抗原结合片段，其中至少一种抗体或其 抗原结合片段为从抗体417、419和479中选择的抗体。
在一些实施方案中，本文提供了组合物(例如药学组合物)，其包含 两种或三种抗SARS-CoV-2抗体或其抗原结合片段，其中至少一种抗体 或其抗原结合片段结合SARS-CoV-2S蛋白的S2结构域/亚基。在一些 实施方案中，本文提供了组合物(例如药学组合物)，其包含两种或三种 抗SARS-CoV-2抗体或其抗原结合片段，其中至少一种抗体或其抗原结 合片段为从抗体309、364、373、388、442、462、540和562中选择的 抗体。
在一些实施方案中，本文提供了组合物(例如药学组合物)，其包含 两种或三种结合SARS-CoV-2S蛋白的不同表位的抗SARS-CoV-2抗体 或其抗原结合片段。在一些实施方案中，本文提供了组合物(例如药学组 合物)，其包含结合在SARS-CoV-2S蛋白的受体结合结构域(RBD)中 的第一表位的第一抗SARS-CoV-2抗体或其抗原结合片段，和结合 SARS-CoV-2S蛋白的第二表位的第二抗SARS-CoV-2抗体或其抗原结 合片段，其中所述第二表位不同于所述第一表位。
可以在所述组合物中使用的其他适合的抗SARS-CoV-2抗体包括在 Shi等人,"Ahuman neutralizing antibody targets the receptor binding site of SARS-CoV-2."Nature 584,120-124(2020)中所描述的抗体，例 如CB6或CA1。根据作者，CA1和CB6抗体的序列已经以登录代码 MT470194-MT470197存放于GenBank中，其中MT470194和 MT470195编码CA1的轻链和重链；并且MT470196和MT470197编码 CB6的轻链和重链。
在一些实施方案中，本文提供了组合物(例如药学组合物)，其包含 两种或三种抗SARS-CoV-2抗体或其抗原结合片段，其中所述抗SARS- CoV-2抗体中的至少一种为本文所描述的抗SARS-CoV-2抗体，并且另 一种抗体为CA1或CB6。在一些实施方案中，本文提供了组合物(例如 药学组合物)，其包含两种或三种抗SARS-CoV-2抗体或其抗原结合片段， 其中所述抗SARS-CoV-2抗体中的至少一种为555，并且另一种抗体为 CB6。555也称为巴兰尼韦单抗(bamlanivimab)；和CB6也称为埃特司 韦单抗(etesevimab)。
在一些实施方案中，本文提供了组合物(例如药学组合物)，其包含 两种或三种抗SARS-CoV-2抗体或其抗原结合片段，其中至少一种抗体 或其抗原结合片段结合SARS-CoV-2S蛋白的RBD，并且至少一种抗体 或其抗原结合片段结合SARS-CoV-2S蛋白的NTD或S2结构域。
在一些实施方案中，本文提供了组合物(例如药学组合物)，其包含 两种或三种抗SARS-CoV-2抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原 结合片段不仅是ACE2阻断性的而且与在SARS-CoV-2S蛋白的受体结 合结构域(RBD)或N-末端结构域(NTD)中的表位相结合。在特定实 施方案中，至少一种抗体或其抗原结合片段包含：(i)在如SEQ ID NO: 729所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:730所示的VL中的 三个CDR；(ii)在如SEQ ID NO:779所示的VH中的三个CDR和在如 SEQ ID NO:780所示的VL中的三个CDR；(iii)在如SEQ IDNO:1039 所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:1040所示的VL中的三 个CDR；(iv)在如SEQ ID NO:1107所示的VH中的三个CDR和在如 SEQ ID NO:1108所示的VL中的三个CDR；(v)在如SEQ ID NO:1121 所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:1122所示的VL中的三个CDR；(vi)在如SEQ ID NO:1133所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:1134所示的VL中的三个CDR；(vii)在如SEQ ID NO:1157所 示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:1158所示的VL中的三个 CDR；(viii)在如SEQ ID NO:1243所示的VH中的三个CDR和在如 SEQ ID NO:1244所示的VL中的三个CDR；(ix)在如SEQ ID NO: 1251所示的VH中的三个CDR和在如SEQID NO:1252所示的VL中 的三个CDR；(x)在如SEQ ID NO:1255所示的VH中的三个CDR和 在如SEQ ID NO:1256所示的VL中的三个CDR；(xi)在如SEQ ID NO: 3421所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:3422所示的VL中 的三个CDR；(xii)在如SEQ ID NO:3605所示的VH中的三个CDR和 在如SEQ ID NO:3606所示的VL中的三个CDR；(xiii)在如SEQ ID NO:3649所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:3650所示的 VL中的三个CDR；或(xiv)在如SEQ IDNO:4949所示的VH中的三个 CDR和在如SEQ ID NO:4950所示的VL中的三个CDR，其中所述CDR 通过Kabat、Chothia、MacCallum或North编号来定义。
在其他实施方案中，至少一种不仅是ACE2阻断性的而且与在 SARS-CoV-2S蛋白的受体结合结构域(RBD)或N-末端结构域(NTD) 中的表位相结合的抗体或其抗原结合片段包含：(i)如SEQ ID NO:729 所示的VH和如SEQ ID NO:730所示的VL；(ii)如SEQ ID NO:779所示的VH和如SEQ ID NO:780所示的VL；(iii)如SEQ ID NO:1039 所示的VH和如SEQ IDNO:1040所示的VL；(iv)如SEQ ID NO:1107 所示的VH和如SEQ ID NO:1108所示的VL；(v)如SEQ ID NO:1121 所示的VH和如SEQ ID NO:1122所示的VL；(vi)如SEQ ID NO:1133 所示的VH和如SEQ ID NO:1134所示的VL；(vii)如SEQ ID NO:1157 所示的VH和如SEQ ID NO:1158所示的VL；(viii)如SEQ ID NO: 1243所示的VH和如SEQ ID NO:1244所示的VL；(ix)如SEQID NO: 1251所示的VH和如SEQ ID NO:1252所示的VL；(x)如SEQ ID NO: 1255所示的VH和如SEQ ID NO:1256所示的VL；(xi)如SEQ ID NO: 3421所示的VH和如SEQ ID NO:3422所示的VL；(xii)如SEQ ID NO: 3605所示的VH和如SEQ ID NO:3606所示的VL；(xiii)如SEQ IDNO:3649所示的VH和如SEQ ID NO:3650所示的VL；或(xiv)如SEQ ID NO:4949所示的VH和如SEQ ID NO:4950所示的VL。
在特定实施方案中，所述抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗 体)为中和抗体。在另外其他实施方案中，所述抗冠状病毒抗体(例如抗 SARS-CoV-2抗体)为耗竭性抗体。此外，如关于前面所提及的融合构建 体，所述抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)可以与所选择的 细胞毒性试剂、聚合物、生物应答调节物等相缀合、连接或以其他方式缔 合，以提供具有各种(和任选地多种)作用机制的被动免疫疗法。
已经被SARS-CoV-2感染(并且已从其恢复)的供者为理想的免疫 细胞来源，以发现、测试、开发和制备作为治疗性处理、预防对策和诊断 试剂的抗体，以便快速解决新出现和复发的病毒威胁。此类抗体可以发现 自从供者中抽取的血液样品，所述供者在抽血之前已经感染了SARS- CoV-2最少2周，例如最少7-8周。如此，通过使用最小侵袭性的抽血， 最早确诊的患者和甚至索引患者可以为治疗性、预防性和诊断性抗体的 来源。可以通过监控经感染的群体和鉴定识别数种病毒毒株的交叉反应 性抗体来减轻因抗原性漂移而引起的病毒逃逸的风险。然而，显著缩短药 物发现过程(涵盖从索引或早期患者发现、测试和制备治疗性、预防性和 诊断性抗体)的快速反应是迅速防止新出现的病毒威胁变成对于全球卫生以及金融和政治稳定的威胁的关键。
本领域技术人员将会意识到，抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV- 2抗体)可以以经缀合的或非缀合的形式进行使用。即，所述抗冠状病毒 抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)可以与药学活性化合物、生物应答调 节物、诊断部分或生物相容调节物相缔合或缀合(例如共价地或非共价 地)。在这方面，将会理解，此类缀合物可以包含肽、多肽、蛋白质、融 合蛋白、核酸分子、小分子、模拟试剂、合成药物、无机分子、有机分子 和放射性同位素。此外，至少部分地取决于用于实施缀合的方法，缀合物 可以以各种摩尔比共价地或非共价地连接至所述抗冠状病毒抗体(例如 抗SARS-CoV-2抗体)。
如本文中所使用的，术语“抗体”或“免疫球蛋白”可互换地并且在 最广泛意义上使用，并且涵盖完整分子和其免疫学反应性片段两者。这些 术语涵盖例如合成抗体、单克隆抗体、寡克隆或多克隆抗体、多重克隆 (multiclonal)抗体、重组产生的抗体、胞内抗体(intrabody)、多特异 性抗体、双特异性抗体、单价抗体、多价抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、CDR移植抗体、灵长类化抗体、Fab片段、F(ab')片段、F(ab')2片段、F(ab)c片段、单链FvFc(scFvFc)、单链Fv(scFv)、Dab、纳米 抗体(nanobody)、抗独特型(抗-Id)抗体以及其任何其他免疫学反应性 /抗原结合片段。
抗体分成可以以生物化学方式区分的五种不同的类别，并且按照其 重链恒定结构域的氨基酸序列可以容易地分配至合适的类别。出于历史 原因，完整抗体的主要类别称为IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。在人类 中，按照结构和某些生物化学特性，IgG和IgA类别可进一步分成公认 的亚类(同种型)，即IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。将会 意识到，在人类中的IgG同种型按其在血清中的丰度的次序来命名，其 中IgG1最丰富。
尽管所有五种类别的抗体(即IgA、IgD、IgE、IgG和IgM)和所有 同种型(即，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)以及其变化形 式均在本公开内容的范围内，但是仅出于举例说明的目的，较详细地论述 了属于IgG类别的优选的实施方案。举例而言，在一些实施方案中，本 文所描述的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)具有IgG1同种 型。然而，将会理解，此类公开内容仅论证例示性组合物和方法并且不以 任何方式进行限制。
在这方面，取决于同种型，人IgG免疫球蛋白包含两条分子量为大 致23,000道尔顿的相同的轻多肽链，和两条分子量为53,000至70,000 的相同的重链。相应于不同抗体类别的重链恒定结构域分别用相应的小 写希腊字母α、δ、ε、γ和μ来表示。来自任何脊椎动物物种的抗体的轻 链可以基于其恒定结构域的氨基酸序列而分配至两种明显不同的类型(称为卡帕(κ)和兰姆达(λ))之一。本领域技术人员将会意识到，不 同免疫球蛋白类别的亚基结构和三维构型是众所周知的。
所述四条链通过二硫键以“Y”构型接合，其中轻链包围重链，在“Y” 的口部处开始并通过可变区继续至“Y”的双端。每条轻链通过一个共价 二硫键连接至重链，而在铰链区中的两个二硫键接合重链。各自的重链和 轻链还具有规则间隔开的链内二硫桥，其数目可基于IgG的同种型而变 化。
每条重链在一个末端处具有可变区(VH)，随后为数个恒定区。每条 轻链在一个末端处具有可变区(VL)和在其另一个末端处具有恒定区； 轻链的恒定区与重链的第一恒定区对齐，并且轻链可变区与重链的可变 区对齐。轻链部分可变区(VL)和重链部分可变区(VH)决定抗原识别 和特异性。相反地，轻链恒定区(CL)和重链恒定区(CH1、CH2或CH3) 赋予并且调控重要的生物学特性，例如分泌、经胎盘迁移、循环半衰期、 补体结合等。按照惯例，恒定区的编号随其愈加远离抗体的抗原结合位点 或氨基末端而增加。因此，抗体的氨基末端或N-末端包含可变区，并且 羧基末端或C-末端包含恒定区。因此，CH3和CL区实际上分别包含重链 和轻链的羧基末端。
在免疫球蛋白中，重链和轻链两者的可变区的部分在序列方面差异 很大，并且这些高变位点在很大程度上界定特定抗体的结合和特异性。这 些高变位点表现为称为互补性决定区(CDR)的三个区段。位于CDR侧 翼的可变区的更高度保守的部分称为构架区(FR)。更具体而言，在天然 存在的单体IgG抗体中，存在于抗体的每个臂上的六个CDR为短的非连续氨基酸序列，其被特别地定位以在当抗体在体内或在体外采取其三维 构型时形成抗原结合位点。CDR涵盖通过使用本领域中已知和如下文所 描述的任何基于序列或结构的方法或命名法系统而鉴定出的氨基酸残基。
举例而言，可以通过使用由Kabat等人所描述的命名法(1991,NIH Publication91-3242,National Technical Information Service, Springfield,Va.)来定义CDR，具体而言，在重链可变区中的残基31-35 (CDR-H1)、50-65(CDR-H2)和95-102(CDR-H3)，和在轻链可变区 中的残基24-34(CDR-L1)、50-56(CDR-L2)和89-97(CDR-L3)。
举例而言，也可以通过使用由Chothia等人所描述的命名法(J.Mol. Biol.196:901-917(1987)；Nature 342,第877-883页(1989))来定义 CDR，具体而言，在重链可变区中的残基26-32(CDR-H1)、50-58(CDR- H2)和95-102(CDR-H3)，和在轻链可变区中的残基23-34(CDR-L1)、 50-56(CDR-L2)和89-97(CDR-L3)。
举例而言，也可以通过使用由MacCallum等人所描述的命名法(J. Mol.Biol.262:732-745(1996))来定义CDR，具体而言，在重链可变区 中的残基30-35(CDR-H1)、47-58(CDR-H2)和93-101(CDR-H3)， 和在轻链可变区中的残基30-36(CDR-L1)、46-55(CDR-L2)和89-96 (CDR-L3)。
举例而言，也可以通过使用由North所描述的命名法(North等人, “A NewClustering of Antibody CDR Loop Conformations”,J.Mol. Biol.,406,228-256(2011))来定义CDR。在一些实施方案中，也可以通 过使用不同命名法的组合(例如Kabat和North的杂合体)来定义CDR。
CDR在抗体间相当大地变化(并且根据定义将不会展现出与Kabat 共有序列的同源性)。构架残基的最大比对常常需要在编号系统中插入间 隔体残基以用于Fv区。另外，归因于物种间或等位基因趋异，在任何给 定Kabat位点编号处的某些独个残基的身份可以在抗体链之间变化。
对于本文所阐述的每一个各自的抗体重链和轻链序列，本领域技术 人员可以容易地定义、鉴定、推导和/或枚举由Kabat等人、Chothia等人 或MacCallum等人所定义的CDR。因此，本发明CDR和包含通过所有 此类命名法定义的CDR的抗体中的每一个明确地被包括在本公开内容的 范围内。
构架区包含重链和轻链可变区的其余部分，并且因此包含长度在大 约100至120个氨基酸之间的非连续序列。举例而言，使用Kabat等人 的命名法，构架区1相应于涵盖氨基酸1-30的可变区的区域；构架区2 相应于涵盖氨基酸36-49的可变区的区域；构架区3相应于涵盖氨基酸 66-94的可变区的区域；并且构架区4相应于从氨基酸103至可变区末端的可变区的区域。类似地，使用由Chothia等人的CDR定义(例如CDR- L1 23-34、CDR-L2 50-56、CDR-L3 89-97；CDR-H1 26-32、CDR-H2 50-58、CDR-H3 95-102)或由McCallum等人的CDR定义，构架区边 界由上文所描述的各自CDR末端分隔开。
构架区在氨基酸序列方面显示出较小的分子间可变性并且在很大程 度上采取β-折叠构象，并且CDR形成连接β-折叠结构且在一些情况下 构成β-折叠结构的一部分的环。因此，这些构架区用以形成支架，其通 过链间非共价相互作用而提供六个CDR在正确方向上的定位。由经定位 的CDR所形成的抗原结合位点界定了与在免疫反应性抗原上的表位互补 的表面。此互补表面促进抗体与免疫反应性抗原表位的非共价结合。
重链和轻链可变区的全部或部分可以通过使用标准重组和表达技术 来进行重组或改造，以改善所得抗体的一种或多种特性。即，可以将来自 第一抗体的重链或轻链可变区(或其任何部分)与来自第二抗体的重链或 轻链可变区的任何所选择的部分相混合和匹配。举例而言，在一个实施方 案中，可以将第一抗体的包含三个轻链CDR的整个轻链可变区与第二抗 体的包含三个重链CDR的整个重链可变区进行配对。此外，在其他实施 方案中，可以将源自各种抗体的独个重链和轻链CDR进行混合和匹配， 以提供具有经优化的特征的所希望的抗体。因此，例示性抗体可包含来自 第一抗体的三个轻链CDR、源自第二抗体的两个重链CDR和来自第三 抗体的第三个重链CDR。
思考到前面所提及的结构考虑，本领域技术人员将会意识到，本发明 的抗体可包含许多功能实施方案中的任一个。在这方面，相容的抗体可以 包含在受试者中提供所希望的生理学应答的任何免疫反应性抗体(如该 术语在本文中进行定义那样)。尽管所公开的抗体中的任一种可以与本教 导相联合地进行使用，但是本发明的某些实施方案将会包括嵌合、人源化 或人单克隆抗体或其免疫反应性片段。另外其他实施方案可以例如包括 同质或异质的多聚构建体、Fc变体和经缀合或在糖基化方面经改变的抗 体。此外，将会理解，此类构型不是互斥的，并且相容的独个抗体可以包 含本文所公开的功能方面中的一个或多个。举例而言，相容的抗体可以包 括具有人源化可变区的单链双体抗体(diabody)，或具有Fc修饰(其改 变糖基化模式以调节血清半衰期)的完全人的全长IgG3抗体。其他例示 性实施方案对于本领域技术人员来说是容易地明显的，并且可以容易地 可辨别为在本发明的范围内。
由幼稚文库产生的抗体(天然的或合成的)可以具有中等亲和力(Ka为大约106至107M-1)，但也可以通过构建二级文库并从中进行再选择 来在体外模拟亲和力成熟，如在本领域中所描述的。举例而言，可以通过 使用易错聚合酶来在体外随机引入突变。
另外，可以通过下述方式来进行亲和力成熟：在所选择的独个Fv克 隆中随机突变一个或多个CDR(例如通过使用PCR，用携带跨越目的 CDR的随机序列的引物)，并且筛选较高亲和力的克隆。另一种方法为将 通过噬菌体展示所选择出的VH或VL区与获得自未免疫接种的供者的天 然存在的可变区变体的储库进行重组，并且在若干轮链再改组(reshuffling)中筛选较高亲和力。该技术允许产生解离常数Kd(koff/kon) 为大约10-9M或更小的抗体和抗体片段。
不管抗体的类型如何(例如嵌合的、人源化的等)，本领域技术人员 将会意识到，也可以使用抗体的免疫反应性或抗原结合片段。最广义而 言，抗体片段包含完整抗体(例如天然存在的免疫球蛋白)的至少一部分。 更特定地，术语“片段”是指抗体或抗体链的一部分，其包含比完整/完 全的抗体或抗体链更少的氨基酸残基。如本文中所使用的，术语“抗原结 合片段”是指免疫球蛋白或抗体的多肽片段，其结合抗原或与完整抗体 (即，与它所源自的完整抗体)竞争抗原结合(即，特异性结合)。如本 文中所使用的，抗原结合片段包括抗体轻链(VL)、抗体重链(VH)、单 链抗体(scFv)、F(ab')2片段、Fab片段、Fd片段、Fv片段、单区抗体 片段、双体抗体、线性抗体、单链抗体分子和由抗体片段形成的多特异性 抗体。
本领域技术人员还将会意识到，抗体片段可以经由化学或酶处理完 整或完全的调节剂(例如抗体或抗体链)或者通过重组手段来获得。在这 方面，尽管各种抗体片段按照完整抗体的消化来定义，但是本领域技术人 员将会意识到，可以以化学方式或者通过使用重组DNA方法来从新合成 此类片段。
举例而言，抗体的木瓜蛋白酶消化产生两个相同的抗原结合片段，称 为Fab片段，每一个具有单个抗原结合位点；和残余的Fc片段，其名称 反映了其容易结晶的能力。胃蛋白酶处理产生F(ab')2片段，其具有两个 抗原结合位点并且仍能够交联抗原。Fab片段还包含轻链的恒定区和重链 的第一恒定区(CH1)。Fab'片段与Fab片段的不同之处在于：在重链CH1 区的羧基末端处添加了很少几个残基，包括来自抗体铰链区的一个或多 个半胱氨酸。Fab'-SH为在本文中对于Fab'的名称，其中恒定区的半胱氨 酸残基携带至少一个游离的硫醇基团。F(ab')2抗体片段最初作为Fab'片 段对而产生，所述Fab'片段在它们之间具有铰链半胱氨酸。还已知抗体 片段的其他化学偶联。
进一步举例而言，Fv片段为包含完全抗原识别和结合位点的抗体片 段。该区域由紧密缔合的一个重链可变区和一个轻链可变区的二聚体构 成，所述缔合在本质上可以是共价的，例如在scFv中。正是在该构型中， 每个可变区的三个CDR相互作用以界定在VH-VL二聚体表面上的抗原 结合位点。六个CDR或其子集共同赋予抗体以抗原结合特异性。然而，即使单个可变区(或仅包含对于抗原来说特异性的三个CDR的Fv的一 般)也具有识别和结合抗原的能力，虽然通常以比整个结合位点低的亲和 力。
在一些实施方案中，抗冠状病毒抗体片段(例如抗SARS-CoV-2抗 体片段)例如为这样的抗体片段，其包含Fc区，保留了当存在于完整抗 体中时通常与Fc区相关的生物学功能中的至少一种，诸如FcRn结合、 抗体半衰期调节、ADCC功能和补体结合。在一个实施方案中，抗体片段 为具有与完整抗体实质上类似的体内半衰期的单价抗体。举例而言，此类 抗体片段可以包含一个与能够赋予该片段以体内稳定性的Fc序列相连接 的抗原结合臂。
本领域技术人员还将会意识到，本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如 抗SARS-CoV-2抗体)可以是单价的或多价的(例如二价的、三价的等)。 如本文中所使用的，术语“价(数)”是指与抗体相关的潜在结合位点的 数目。每个靶标结合位点特异性地结合一个靶标分子或在靶标分子上的 特定位置或座位。当本发明的抗体包含多于一个靶标结合位点(多价)时， 每个靶标结合位点可以特异性地结合相同或不同的分子(例如可以结合 至不同配体或不同抗原，或者在相同抗原上的不同表位或位置)。在一些 实施方案中，本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体) 将会是单价的，因为所述分子的每个结合位点将会特异性地结合至单个 位置或表位。在其他实施方案中，本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗 SARS-CoV-2抗体)将会是多价的，因为它们包含多于一个结合位点并且 不同的结合位点与多于单个位置或表位特异性地缔合。在此类情况下，多 个表位可以存在于病毒粒子或展示出病毒抗原的经感染的细胞上，或者 单个表位可以存在于一个分子上而第二个不同表位可以存在于另一分子 或表面上。
如上文所暗指的，多价抗体可以免疫特异性地结合至所希望的靶标 分子的不同表位，或者可以免疫特异性地结合至靶标分子以及异源表位， 例如异源多肽或固体支持材料。尽管本文所公开的一些抗冠状病毒抗体 (例如抗SARS-CoV-2抗体)仅结合两种抗原(即为双特异性抗体)，但 是还涵盖具有另外的特异性的抗体，诸如三特异性抗体。双特异性抗体的 实例包括但不限于其中一个臂针对SARS-CoV或SARS-CoV-2刺突蛋白 和另一个臂针对任何其他抗原的抗体。用于制备双特异性抗体的方法是 本领域中已知的。全长双特异性抗体的传统产生基于两个免疫球蛋白重 链-轻链对的共表达，其中所述两条链具有不同的特异性。其他更复杂的 相容的多特异性构建体及其制备方法也是已知的。
在另外其他实施方案中，将具有所希望的结合特异性(抗体-抗原组 合位点)的抗体可变区与免疫球蛋白恒定区序列相融合。所述融合优选地 是与免疫球蛋白重链恒定区，其至少包含铰链、CH2和/或CH3区的部分。 在一个实例中，包含对于轻链结合来说必需的位点的第一重链恒定区 (CH1)存在于融合体中的至少一个中。将编码免疫球蛋白重链融合体和 (如果需要)免疫球蛋白轻链的DNA插入到分开的表达载体中，并且共 转染到适合的宿主生物体中。当在构建中所使用的三条多肽链的不相等 比率提供最佳产量时，这在实施方案中在调整三个多肽片段的相互比例 方面提供了巨大的灵活性。然而，可能的是，在一个表达载体中插入两条 或全部三条多肽链的编码序列，当至少两条多肽链以相等比率的表达导 致高产量时或者当比率不具有特定意义时。
在该方法的一个实施方案中，双特异性抗体由在一个臂中具有第一 结合特异性的杂合免疫球蛋白重链和在另一个臂中的杂合免疫球蛋白重 链-轻链对(提供第二结合特异性)构成。发现该不对称结构有助于所希 望的双特异性化合物与不想要的免疫球蛋白链组合的分开，因为在双特 异性分子的仅一半中存在免疫球蛋白轻链提供了便捷的分开方式。
根据本领域中已知的另一种方法，抗体分子对可以进行改造以使从 重组细胞培养物中回收的异二聚体的百分比最大化。优选的界面包含抗 体恒定区的CH3区的至少一部分。在该方法中，将来自第一抗体分子的 界面的一个或多个小的氨基酸侧链替换为较大的侧链(例如酪氨酸或色 氨酸)。通过用较小的氨基酸侧链(例如丙氨酸或苏氨酸)替换大的氨基 酸侧链，在第二抗体分子的界面上产生具有与大的侧链相同或相似的大 小的补偿腔。这提供了用于使异二聚体产量增加超过其他不想要的终产 物(例如同二聚体)的机制。
双特异性抗体还包括交联或异缀合抗体。异缀合抗体可以通过使用 任何方便的交联方法来制备。合适的交联试剂和技术是本领域中所熟知 的。
除了对于本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体) 的可变或结合区的各种修饰、置换、添加或缺失之外，本领域技术人员将 会意识到，所选择的实施方案也可以包含恒定区(即Fc区)的置换或修 饰。更特定地，考虑了本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV- 2抗体)可以包含一个或多个另外的氨基酸残基置换、突变和/或修饰，其 导致具有优选的特征的化合物，所述优选的特征包括但不限于：改变的药 物代谢动力学、增加的血清半衰期、提高的结合亲和力、降低的免疫原性、 增加的产生、改变的Fc配体结合、增强或降低的ADCC或CDC活性、 改变的糖基化和/或二硫键和修改的结合特异性。
如本文中所使用的，术语“Fc区”定义了免疫球蛋白重链的C-末端 区域，包括天然序列Fc区和变体Fc区。虽然免疫球蛋白重链的Fc区的 边界可能变化，但是人IgG重链Fc区通常被定义为从在位置Cys226处 的氨基酸残基或从Pro230延伸至其羧基末端。可以移除Fc区的C-末端 赖氨酸(残基447，根据EU编号系统)，例如在抗体的产生或纯化期间， 或者通过以重组方式改造编码抗体的重链的核酸。因此，完整抗体的组合 物可以包含移除了所有K447残基的抗体群体、未移除K447残基的抗体 群体和具有带有和没有K447残基的抗体的混合物的抗体群体。功能性 Fc区具有天然序列Fc区的效应子功能。例示性效应子功能包括C1 q结 合；CDC；Fc受体结合；ADCC；吞噬作用；下调细胞表面受体(例如 B细胞受体；BCR)等。此类效应子功能一般需要Fc区与结合区(例如 抗体可变区)相组合，并且可以通过使用例如在本文的定义中所公开的各 种测定法来进行评估。
如本文中所使用的，术语“Fc受体”或FcR描述了与抗体的Fc区 相结合的受体。在一些实施方案中，FcR为天然人FcR。在一些实施方案 中，FcR为结合IgG抗体的FcR(γ受体)并且包括FcγRI、Fc.RII和FcγRIII亚类的受体，包括那些受体的等位基因变体和可变剪接形式。 Fcγll受体包括FcγRIIA(激活性受体)和FcγRIIB(抑制性受体)，其具 有相似的氨基酸序列，不同之处主要在于其胞质区。
激活性受体Fey RIIA在其胞质区中包含免疫受体酪氨酸基激活基序 (ITAM)。抑制性受体FyRIIB在其胞质区中包含免疫受体酪氨酸基抑制 基序(ITIM)。测量与FcRn的结合的方法是本领域中已知的。
如本文中所使用的，“补体依赖性细胞毒性”或CDC是指在补体存 在下靶标细胞的裂解。补体激活途径通过补体系统的第一组分(C1 q)结 合至与关联抗原相复合的分子(例如抗体)而起始。为评估补体激活，可 以进行CDC测定法。此外，依赖抗体的细胞介导的细胞毒性或ADCC是 指这样的细胞毒性形式，其中结合至存在于某些细胞毒性细胞(例如天然杀伤(NK)细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞)上的Fc受体(FcR)的分 泌的Ig使得这些细胞毒性效应细胞能够特异性地结合至携带抗原的靶标 细胞，并且随后用细胞毒素杀伤靶标细胞。针对靶标的特异性高亲和力 IgG抗体武装了细胞毒性细胞，并且对于此类杀伤来说是绝对需要的。靶 标细胞的裂解是细胞外的，需要直接的细胞与细胞接触，并且不牵涉补体。
具有改变的FcR结合亲和力或ADCC活性的本文所公开的变体抗冠 状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)为具有相比于亲本或未修饰的 抗体而言或相比于包含天然序列Fc区的调节剂而言增强或减弱的FcR 结合活性和/或ADCC活性的那些。展示出增加的与FcR的结合的变体 抗体以比亲本或未修饰的抗体或包含天然序列Fc区的调节剂更好的亲和 力结合至少一种FcR。展示出减少的与FcR的结合的变体抗体以比亲本 或未修饰的抗体或包含天然序列Fc区的调节剂更差的亲和力结合至少一 种FcR。展示出减少的与FcR的结合的此类变体可以具有很少的或不具 有可察觉到的与FcR的结合，例如相比于天然序列IgG Fc区而言0-20％ 的与FcR的结合，例如通过本领域中熟知的技术所测定的。在一些实施 方案中，本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)具 有增强的ADCC活性。
关于FcRn，本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗 体)还可以涵盖具有对于恒定区的修饰的Fc变体，所述修饰提供在哺乳 动物(优选地人)中的大于5天、大于10天、大于15天，优选地大于20天、大于25天、大于30天、大于35天、大于40天、大于45天、大 于2个月、大于3个月、大于4个月或大于5个月的半衰期(例如血清 半衰期)。本发明的抗体(或包含Fc的分子)在哺乳动物(优选地人)中 的增加的半衰期导致在哺乳动物中抗体或抗体片段的更高的血清滴度， 并因此降低抗体或抗体片段的施用频率和/或降低待施用的抗体或抗体片 段的浓度。具有增加的体内半衰期的抗体可以通过本领域技术人员已知 的技术来产生。举例而言，具有增加的体内半衰期的抗体可以通过修饰 (例如置换、缺失或添加)被鉴定为在Fc区与FcRn受体之间的相互作 用中所牵涉的氨基酸残基来产生。可以检定人FcRn高亲和力结合多肽的 在体内与人FcRn的结合和血清半衰期，例如在表达人FcRn的转基因小 鼠或经转染的人细胞系中，或者在向其施用了具有变体Fc区的多肽的灵 长类动物中。
在一些实施方案中，本文所公开的抗SARS-CoV-2抗体可以涵盖具 有修饰的Fc区，所述修饰改善它们在人中的半衰期(例如血清半衰期)。 研究已显示，一些增强FcRn结合的Fc突变导致增加的与类风湿因子 (RF)的结合，而一些Fc突变组合增强FcRn结合且延长抗体半衰期而 没有增加的与RF的结合，例如N434A/Y436T/Q438R/S440E(ACT1)、 N434A/Y436V/Q438R/S440E(ACT2)、 M428L/N434A/Y436T/Q438R/S440E(ACT3)、 M428L/N434A/Y436V/Q438R/S440E(ACT4)、 M428L/N434A/Q438R/S440E(ACT5)(Maeda等人,MABS 2017,9(5): 844-853，根据EU索引编号进行编号的位置)。在一些实施方案中，本文 所公开的抗SARS-CoV-2抗体包含Fc区，其包含从ACT1、ACT2、ACT3、 ACT4或ACT5中选择的任何突变集。在一些实施方案中，本文所公开的 抗SARS-CoV-2抗体包含Fc区，其包含ACT5突变： M428L/N434A/Q438R/S440E(根据EU索引编号进行编号的位置)。举 例而言，本文所公开的抗SARS-CoV-2抗体可以包含有包含SEQ ID NO: 5367的Fc区。
在另外其他实施方案中，修饰本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗 SARS-CoV-2抗体)的糖基化模式或组成。更特定地，优选的实施方案可 以包含一种或多种经改造的糖形，即共价附接至包含Fc区的分子的经改 变的糖基化模式或经改变的碳水化合物组成。经改造的糖形对于各种各 样的目的可能是有用的，包括但不限于增强或降低效应子功能，提高抗体 对于靶标抗原的亲和力，或者促进抗体产生。在希望降低的效应子功能的 情况下，将会意识到，抗体可以进行改造从而以无糖基化形式进行表达。 此类碳水化合物修饰可以通过例如改变抗体序列内的一个或多个糖基化 位点来实现。即，可以进行一个或多个氨基酸置换，其导致一个或多个可 变区构架糖基化位点的消除，以由此消除在该位点处的糖基化。相反地， 可以通过在一个或多个另外的糖基化位点中进行改造来将增强的效应子 功能或改善的结合赋予内含Fc的分子。
另外地或备选地，可以制备具有改变的糖基化组成的Fc变体，例如 具有减少量的岩藻糖基残基的低岩藻糖基化抗体或具有增加的平分型 GlcNAc结构的抗体。已证明这些和相似的改变的糖基化模式提高抗体的 ADCC能力。经改造的糖形可以通过本领域技术人员已知的任何方法来 产生，例如通过使用经改造的或变体的表达株系，通过与一种或多种酶 (例如N-乙酰葡糖胺转移酶III(GnTI1 1))共表达，通过在各种生物体 或来自各种生物体的细胞系中表达包含Fc区的分子，或者通过在已表达 了包含Fc区的分子之后修饰碳水化合物。
在一些实施方案中，本文所描述的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS- CoV-2抗体)具有降低的岩藻糖基化。在一些实施方案中，本文所描述的 抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)包含Fc区，其包含与所述 Fc区相结合的N-糖苷键联糖链，其中所述糖链不包含岩藻糖。在一些实 施方案中，本文所描述的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体) 具有相比于包含有包含岩藻糖的N-糖苷键联糖链的相同抗体而言提高的 ADCC活性。
抗冠状病毒抗体的表征
不管如何获得抗体调节剂或者抗体调节剂采取前述形式中的哪一种 (例如人源化的、人的等)，本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS- CoV-2抗体)展现出一种或多种所希望的特征。因此，产生抗冠状病毒抗 体的细胞(例如人B细胞、杂交瘤或酵母菌落)可以进行选择、克隆和 就这些所希望的特征进一步筛选，所述所希望的特征包括例如稳健的生 长、高抗体产生和所希望的抗体特征(如在下文更详细地论述的)。杂交 瘤可以在同系动物中、在缺乏免疫系统的动物(例如裸鼠)中在体内进行 扩增，或者在细胞培养物中在体外进行扩增。选择、克隆和扩增杂交瘤和/或集落(其中的每一个产生分立的抗体种类)的方法是本领域技术人员 所熟知的。
举例而言，抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)的特征可 以为其经由识别对于受体结合和/或进入宿主细胞来说必需的病毒表面抗 原来中和病毒粒子的能力。抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体) 的特征也可以为其通过补体依赖性细胞毒性(CDC)、抗体依赖性细胞吞 噬作用(ADCP)或依赖抗体的细胞介导的细胞毒性(ADCC)来消除在 其表面处展现出病毒抗原的经感染的细胞的能力。抗冠状病毒抗体(例如 抗SARS-CoV-2抗体)的特征也可以为其经由依赖抗体的细胞介导的病 毒抑制(ADCVI)来直接影响病毒繁殖的能力。抗冠状病毒抗体(例如 抗SARS-CoV-2抗体)的特征也可以为其表位特异性或许多不同的物理 特征，包括例如结合亲和力、解链温度(Tm)和等电点。
在一些实施方案中，本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS- CoV-2抗体)为中和抗体。如本文中所使用的，术语“中和抗体”是指与 病毒粒子相结合或相互作用并且防止病毒粒子与宿主细胞结合或缔合和/ 或进入宿主细胞或者充当外出抑制剂的抗体，只要即使所述抗体可能在 常规体外中和测定法中并不看起来是中和抗体，但是所述抗体仍抑制病 毒感染的传播。
中和测定法的实例包括基于对于培养中的细胞的病毒致细胞病变效 应(CPE)的抑制的常规中和测定法。举例而言，可以通过减少或阻断在 经SARS-CoV或SARS-CoV-2感染的细胞中CPE的形成来测试中和。 病毒和抗体可以在添加至细胞中之前进行预混合，随后测量对病毒进入 的阻断。血细胞凝集素抑制(HI)可在体外进行测试，并且可以检测对于病毒与红细胞相结合的能力的阻断。阻断唾液酸受体结合位点的抗体将 会中和病毒与细胞结合，由此阻断感染。中和测定法还可以检测对病毒外 出的阻断，如在神经氨酸酶抑制剂诸如
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的情况下。在一些实 施方案中，中和测定法可以为假中和测定法，例如如在下面的实施例中所 描述的。在一些实施方案中，中和测定法可以为活病毒中和测定法，例如 如在下面的实施例中所描述的。
在其他实施方案中，本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS- CoV-2抗体)为耗竭性抗体。如本文中所使用的，术语“耗竭性抗体”是 指这样的抗体，其结合或缔合在经感染的细胞的表面上或附近的SARS- CoV-2抗原，并且诱导、促进或引起细胞的死亡、失能或消除(例如通过 补体依赖性细胞毒性(CDC)、抗体依赖性细胞毒性(ADCC)或抗体依 赖性细胞吞噬作用(ADCP))。优选地，耗竭性抗体将会能够将在确定的 细胞群体中的经感染的细胞的至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、 80％、85％、90％、95％、97％或99％去除、使失能、消除或杀伤。
本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)的特征 也可以为其表位特异性。本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS- CoV-2抗体)将会与由所选择的靶标所呈现的分立的表位或决定簇相缔 合或结合。如本文中所使用的，术语“表位”是指靶标抗原的部分，其能 够被特定抗体所识别和特异性地结合。表位可以由连续氨基酸和通过蛋白质的三级折叠而并置的非连续氨基酸两者形成。由连续氨基酸形成的 表位典型地在蛋白质变性后保留，而通过三级折叠而形成的表位典型地 在蛋白质变性后丢失。以独特的空间构象，表位典型地包括至少3个和 更通常至少5至10个氨基酸。更具体而言，本领域技术人员将会意识到， 术语“表位”包括能够与免疫球蛋白或T-细胞受体特异性地结合或者以其他方式与分子相互作用的任何蛋白质决定簇。表位决定簇一般由分子 (例如氨基酸或碳水化合物或糖侧链)的化学活性表面基团组成，并且一 般具有特定的三维结构特征，以及特定的电荷特征。另外，表位可以是线 性的或构象的。在线性表位中，在蛋白质与相互作用分子(例如抗体)之 间的所有相互作用点都沿着该蛋白质的一级氨基酸序列线性地出现。在 构象表位中，相互作用点跨在该蛋白质上的彼此线性地分隔开的氨基酸 残基出现。
一旦确定了在抗原上的所希望的表位，则有可能产生针对该表位的 抗体，例如通过经由使用本领域中已知的技术用包含所述表位的肽进行 免疫接种。备选地，在发现过程期间，抗体的产生和表征可以阐明关于所 希望的表位的信息。根据此信息，然后可能就与相同表位的结合来竞争性 地筛选抗体。达成此的一种方法为进行竞争研究，以找到彼此竞争性地结 合的抗体，即所述抗体竞争与所述抗原的结合。用于基于其交叉竞争来框 并抗体的高通量方法是本领域中已知的。
如本文中所使用的，术语“框并(binning)”是指基于其抗原结合特 征来对抗体进行分组的方法。所述分组在某种程度上是任意的，取决于所 测试的抗体的所观察到的结合模式的差异程度。因此，尽管该技术为用于 分类抗体的有用工具，但是框组(bin)不总是与表位直接相关，并且表 位结合的此类初始确定应当通过其他本领域公认的方法来进一步确认。
在此告诫的情况下，人们可以通过使用本领域中已知的方法来确定 所选择的初级抗体(或其片段)是否结合至相同的表位或者交叉竞争与第 二抗体的结合。在一个实施方案中，人们将病毒粒子或者一种或多种经感 染的细胞在饱和条件下暴露于第一抗体，并且然后测量第二抗体与相同 的病毒粒子或细胞群体相结合的能力。如果第二抗体能够结合，那么第二 抗体结合至与第一抗体不同的表位。然而，如果第二抗体不能够结合，那 么第二抗体结合至相同表位、重叠表位或与由第一抗体所结合的表位非 常接近的表位。如本领域中已知的，可以通过使用固相直接或间接放射免 疫测定法(RIA)、固相直接或间接酶免疫测定法(EIA)、夹心竞争测定 法、表面等离子体共振、生物层干涉测量术或流式细胞测量方法来获得所 希望的数据。
如本文中所使用的，术语“竞争”意指通过其中受测试的抗体或免疫 学反应性片段阻止或抑制参考抗体与共同抗原的特异性结合的测定法所 确定的在抗体之间的竞争。典型地，此类测定法牵涉使用结合至固体表面 的经纯化的抗原或携带这些中任一个的细胞、未标记的受试免疫球蛋白 和经标记的参考免疫球蛋白。通过测定在受试免疫球蛋白存在下结合至 固体表面或细胞的标记物的量来测量竞争性抑制。受试免疫球蛋白通常 以过量存在。通过竞争测定法鉴定出的抗体(竞争性抗体)包括结合至与 参考抗体相同的表位的抗体，和结合至与由参考抗体所结合的表位足够 接近的邻近表位从而发生位阻的抗体。关于用于测定竞争性结合的方法 的另外细节提供在本文中的实施例之中。通常，当竞争性抗体以过量存在 时，其将会以至少40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％抑 制参考抗体与共同抗原的特异性结合。在一些情况下，结合被抑制至少 80％、85％、90％、95％或97％或更多。
本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)的特征 也可以为其结合亲和力。在一些实施方案中，抗冠状病毒抗体(例如抗 SARS-CoV-2抗体)与在病毒粒子或经感染的细胞上表达的靶标抗原特 异性地结合，即解离常数Kd(koff/kon)为≤10-8M。当Kd为≤5×10-9 M时，所述抗体以高的亲和力特异性地结合其抗原，和当Kd为≤5×10-10M时，所述抗体以非常高的亲和力特异性地结合其抗原。在特定实施 方案中，所述抗体具有≤10-9M的Kd和大约1×10-4/秒的解离速率。在 其他实施方案中，解离速率为≤1×10-5/秒。在其他实施方案中，所述抗 体将会以在大约10-8M与10-10M之间的Kd进行结合，并且在另外其他 实施方案中，所述抗体以Kd≤2×10-10M进行结合。另外其他的所选择 的实施方案包括具有下列解离常数或Kd(koff/kon)的抗体：小于10-2M、 小于5×10-2M、小于10-3M、小于5×10-3M、小于10- 4M、小于5×10-4M、小于10-5M、小于5×10-5M、小于10-6M、小于5×10-6M、小于 10-7M、小于5×10-7M、小于10-8M、小于5×10-8M、小于10-9M、小 于5×10-9M、小于10-10M、小于5×10-10M、小于10-11M、小于5×10-11M、小于10-12M、小于5×10-12M、小于10-13M、小于5×10-13M、 小于10-14M、小于5×10-14M、小于10-15M或小于5×10-15M。
在另一个实施方案中，与其抗原(例如，在展示出病毒抗原的病毒粒 子或经感染的细胞上)特异性地结合的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS- CoV-2抗体)具有下列缔合速率常数或kon速率((Ab)+抗原(Ag)k on← Ab-Ag)：至少105M-1s-1、至少2×105M-1s-1、至少5×105M-1s-1、至少 106M-1s-1、至少5×106M-1s-1、至少107M-1s-1、至少5×107M-1s-1或至 少108M-1s-1。
在另一个实施方案中，与其抗原(例如，在展示出病毒抗原的病毒粒 子或经感染的细胞上)特异性地结合的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS- CoV-2抗体)具有下列解离速率常数或koff速率((Ab)+抗原(Ag)k off← Ab-Ag)：小于10-1s-1、小于5×10-1s-1、小于10-2s-1、小于5×10-2s-1、 小于10-3s-1、小于5×10-3s-1、小于10-4s-1、小于5×10-4s-1、小于10-5 s-1、小于5×10-5s-1、小于10-6s-1、小于5×10-6s-1、小于10-7s-1、小于 5×10-7s-1、小于10-8s-1、小于5×10-8s-1、小于10-9s-1、小于5×10-9s-1或小于10-10s-1。
在另一个实施方案中，与其抗原(例如，在展示出病毒抗原的病毒粒 子或经感染的细胞上)特异性地结合的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS- CoV-2抗体)将会具有下列亲和力常数或Ka(kon/koff)：至少102M-1、 至少5×102M-1、至少103M-1、至少5×103M-1、至少104M-1、至少5×l04 M-1、至少105M-1、至少5×l05 M-1、至少106M-1、至少5×106M-1、至 少107M-1、至少5×107M-1、至少108M-1、至少5×108M-1、至少109 M-1、至少5×109M-1、至少1010M-1、至少5×1010M-1、至少10nM-1、 至少5×10nM-1、至少1012M-1、至少5×1012M-1、至少1013M-1、至少 5×1013M-1、至少1014M-1、至少5×1014M-1、至少1015M-1或至少5×1015 M-1。
本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)的特征 也可以为其热稳定性，这由其各自的解链点(Tm)来反映。抗体的Fab 区的Tm可以为抗体的热稳定性的良好指示物，并且可以进一步提供存 放期的指示。对于给定的区域或序列，Tm仅是50％解折叠的温度。较低 的Tm指示了较多的聚集/较低的稳定性，而较高的Tm指示了较少的聚 集/较高的稳定性。因此，具有较高Tm的抗体或片段或衍生物是优选的。 此外，使用本领域公认的技术，有可能改变抗体或其区域的组成以提高或 优化分子稳定性。蛋白质区域(例如Fab区)的热解链温度(Tm)可以 通过使用本领域中已知的任何标准方法，例如通过差示扫描量热法来进 行测量。
在一些实施方案中，本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS- CoV-2抗体)的Fab区具有高于至少50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、 75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃或120℃ 的Tm值。在另一个实施方案中，本文所公开的抗冠状病毒抗体的Fab区 具有高于至少大约50℃、大约55℃、大约60℃、大约65℃、大约70℃、 大约75℃、大约80℃、大约85℃、大约90℃、大约95℃、大约100℃、 大约105℃、大约110℃、大约115℃或大约120℃的Tm值。
本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)的特征 也可以为其等电点(pI)，其一般被定义为多肽不携带净电荷时所处的pH。 本领域中已知，当溶液的pH等于蛋白质的等电点(pi)时，蛋白质溶解 度典型地是最低的。因此，有可能通过改变抗体中的可电离残基的数目和 位置以调整pI来优化溶解度。举例而言，可以通过进行合适的氨基酸置 换(例如，通过将带电荷的氨基酸例如赖氨酸置换为不带电荷的残基例如 丙氨酸)来操纵多肽的pI。在不希望受任何特定理论束缚的情况下，抗 体的氨基酸置换(其导致所述抗体的pI的变化)可以改善所述抗体的溶 解度和/或稳定性。本领域技术人员将会理解哪些氨基酸置换将会是对于 特定抗体达成所希望的pI来说是最合适的。蛋白质的pI可以通过各种各 样的方法来测定，包括但不限于等电聚焦和各种计算机算法。
在一些实施方案中，本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS- CoV-2抗体)的pI高于大约6.5、大约7.0、大约7.5、大约8.0、大约 8.5或大约9.0。在另一个实施方案中，本文所公开的抗冠状病毒抗体(例 如抗SARS-CoV-2抗体)的pI高于6.5、7.0、7.5、8.0、8.5或9.0。在 又另一个实施方案中，导致本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS- CoV-2抗体)的pI改变的置换将不会显著地减弱其结合亲和力。如在下 文更详细地论述的，特别地考虑了，导致改变的与FcγR的结合的Fc区 的置换也可以导致pI的变化。在一个优选的实施方案中，特别地选择Fc 区的置换，以实现FcγR结合的所希望的改变和pI的任何所希望的变化 两者。如本文中所使用的，pI值被定义为占主导地位的电荷形式的pI。
核酸和抗冠状病毒抗体表达
本文还提供了编码本文所公开的新型抗冠状病毒抗体(例如抗 SARS-CoV-2抗体)的重链或轻链或者VH或VL的核酸，和包含一种或 多种此类核酸的载体。如本文中可互换地使用的，术语“核酸”或“多核 苷酸”是指核苷酸的聚合物，包括包含单链和/或双链核苷酸的分子，例 如DNA、cDNA和RNA分子，其掺入有天然核苷酸、经修饰的核苷酸 和/或核苷酸类似物。本公开内容的多核苷酸也可以包括例如通过DNA 或RNA聚合酶或者合成反应而掺入其中的底物。在一些实施方案中，本 文提供了编码本文所描述的抗SARS-CoV-2抗体(例如Ab 258至577和 589至1587中任一个)的重链或轻链的核酸。在一些实施方案中，本文 提供了编码本文所描述的抗SARS-CoV-2抗体(例如Ab 258至577和 589至1587中任一个)的VH或VL的核酸。在一些实施方案中，本文 提供了编码包含SEQ ID NO:661-1320、2751-4180和4749-5316中任 一个的VH或VL的核酸。在一些实施方案中，本文提供了包含来自SEQ IDNO:1-660、1321-2750和4181-4748中任一个的序列的核酸。
在一些实施方案中，本文提供了编码本文所描述的抗SARS-CoV-2 抗体的重链或轻链的核酸。举例而言，此类抗体的重链的氨基酸序列在奇 数编号的SEQ ID NO:5319-5366、5575-5592和5707-5744中示出，并 且这些抗体的轻链的氨基酸序列在奇数编号的SEQ ID NO:5319-5366、 5575-5592和5707-5744中示出。在一些实施方案中，本文提供了编码包 含SEQ ID NO:5363的重链、包含SEQ ID NO:5364的轻链或者包含 SEQ ID NO:5363的重链和包含SEQ ID NO:5364的轻链两者的核酸。 在一些实施方案中，本文提供了编码包含SEQ ID NO:5335的重链、包 含SEQ ID NO:5336的轻链或者包含SEQ ID NO:5335的重链和包含 SEQ ID NO:5336的轻链两者的核酸。在一些实施方案中，本文提供了 编码包含SEQID NO:5347的重链、包含SEQ ID NO:5348的轻链或者 包含SEQ ID NO:5347的重链和包含SEQ ID NO:5348的轻链两者的 核酸。在一些实施方案中，本文提供了编码包含SEQ ID NO:5351的重 链、包含SEQ ID NO:5352的轻链或者包含SEQ ID NO:5351的重链和 包含SEQ IDNO:5352的轻链两者的核酸。在一些实施方案中，本文提 供了编码包含SEQ ID NO:5325的重链、包含SEQ ID NO:5326的轻链 或者包含SEQ ID NO:5325的重链和包含SEQ ID NO:5326的轻链两 者的核酸。在一些实施方案中，本文提供了编码包含SEQ ID NO:5735 的重链、包含SEQ ID NO:5736的轻链或者包含SEQ ID NO:5735的重 链和包含SEQ ID NO:5736的轻链两者的核酸。
在下面提供了例示性的编码在前面段落中所描述的抗SARS-CoV-2 抗体的重链和轻链的核酸，以及例示性的编码本文所公开的其他例示性 抗SARS-CoV-2抗体的核酸：
851重链nt序列(SEQ ID NO:5745)
CAGATCACCTTGAAGGAGTCTGGTCCTACGCTGGTGAAACCCAC ACAGACCCTCACGCTGACCTGCACCTTCTCTGGGTTCTCACTCAG CACTAATGGAGTGGGTATGGGCTGGATCCGTCAGCCCCCAGGAA AGGCCCTGGAGTGGCTTGCACTCATTTATTGGGATGATGATCAGT TCTACAGCCCATCTCTGAAGAGCAGGCTCACCATCACCAGGGAC ACCTCCAAAAACCAGGTGGTCCTTACAATGACCAACATGGACCC TGTGGACACAGCCACATATTACTGTGCACAAGCCTTCTATGAGAG TTTCGGTTTTTACTCCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTC CTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTC CTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGG TCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCA GGCGCACTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACA GTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTC CAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACA AGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCT TGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACT CCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGG ACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGG TGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTAT GTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGA GGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCG TCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAG GTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTC CAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTG CCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGAC CTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTG GGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCT CCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTC ACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATG CTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
851轻链nt序列(SEQ ID NO:5746)
AATTTTATGCTGACTCAGCCGCACTCTGTGTCGGAGTCTCCGGGG AAGACGGTAATCATCTCCTGCACCCGCAGCATTGGCAGCATTGCC AGCAACTATGTGCAGTGGTACCAGCAGCGCCCGGGCAGTGCCCC CACCATTGTGGTCTTTGAGGATAACGAGAGACCCTCTGGGGTCCC TGATCGGTTCTCTGGCTCCATCGACCGCTCCTCCAACTCTGCCTC CCTCACCATCTCTGGACTGAAGACTGAGGACGAGGCTGACTACT ACTGTCAGTCTTATGATGGCTCCAGTGAATTGGTATTCGGCGGAG GGACCAAGCTGACCGTCCTAGGCCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCG GTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAA GGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGT GACAGTGGCCTGGAAGGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGA GTGGAGACAACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACG CGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCC CACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGT GGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
894重链nt序列(SEQ ID NO:5747)
CAGGTCCAGCTGGTACAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGG GGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGTTTCCGGATACACCCTCCC TGAATTATCCATACACTGGGTGCGACAGGCTCCTGGAAAAGGGCT TGAGTGGATGGGAGGTTTTGATCCTGAAAATGCTGAAACAATCTA CACACAGAAGTTCCAGGGCAGACTCACCATGACCGAGGACACAT CTACAGACACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAG GACACGGCCATGTATTACTGTGCAACAAGTTTTGTACTAATGCCG GCTGCTCTGGGGGATTACTCCTACTACTACGGTATGGACGTCTGG GGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGG CCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGG GGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCG AACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGC GTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCC CTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCA GACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGG TGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACA TGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGT CTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCG GACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAG ACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTG CATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCAC GTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGC TGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTC CCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCC CCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTC TATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCC GGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGT GGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTC TGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGC AAA
894轻链nt序列(SEQ ID NO:5748)
GATATTGTGATGACCCAGACTCCACTCTCCTCACCTGTCACCCTT GGACAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAAAGCCTCGTA CACAGTGATGGAAACACCTACTTGAGTTGGCTTCAGCAGAGGCC AGGCCAGCCTCCAAGACTCCTAATTTATAAGATTTCTAACCGGTT CTCTGGGGTCCCAGACAGATTCAGTGGCAGTGGGGCAGGGACAG ATTTCACACTGAAAATCAGCAGGGTGGAAGCTGAGGATGTCGGG GTTTATTACTGCATGCAAGCTACACAATTTCCTCTCACTTTCGGCG GAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAAGAACTGTGGCGGCGCCATCT GTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCCGGAACT GCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCC AAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTC CCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTAC AGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGA AACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGC TCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
896重链nt序列(SEQ ID NO:5749)
GAAGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTACAGCCTGG GGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGA TGATTATGCCATGCACTGGGTCCGTCAAGTTCCAGGGAAGGGTCT GGAGTGGGTCTCTCTTATTAGTGGGGATGGTGGTAGCACATACTA TGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACA GCAAAAACTCCCTGTATGTGCAAATGAACAGTCTGAGAACTGAG GACACCGCCTTGTATTACTGTGTAAAAGATAGAGGGGGCAGTGG CTGGGACCTCAACCACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCA AGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCAT CGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGC ACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACC GGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGCGTGC ACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCA GCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACC TACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGA CAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCC CACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTC CTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACC CCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCC TGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTA CCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGA ATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCA GCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCG AGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGA CCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTAT CCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGA GAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCT CCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGC AGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGC ACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
896轻链nt序列(SEQ ID NO:5750)
GACATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTTCCTGTCTGCATCTGTA GGAGACAGAGTCACCGTCACTTGCCGGGCCAGTCAGGGCATTAG CAGTTATTTAGCCTGGTATCAGCAAAAACCAGGGAAAGCCCCTAA GCTCCTCATCTATGCTGCATACACTTTGCAAAGTGGGGTCCCATC AAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGAGACAGAATTCACTCTCACAA TCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAAC AGGTTAAGAGTTACCCTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTG GAGATCAAAAGAACTGTGGCGGCGCCATCTGTCTTCATCTTCCCG CCATCTGATGAGCAGTTGAAATCCGGAACTGCCTCTGTTGTGTGC CTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAA GGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCA CAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCAC CCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACG CCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAG AGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
923重链nt序列(SEQ ID NO:5751)
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGTGTGGTACGGCCTGG GGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCATCTTTGA TGATTATGACATGACCTGGGTCCGCCAAGCTCCAGGGAAGGGGC TGGAGTGGGTCTCTGGTATTAGTTGGAATGGTGGTAACACAGGTT ATGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAAC GCCAAGAACTCCCTGTATCTGCAAATGAACAGTCTGAGAGCCGA GGACACGGCCTTGTATCACTGTGCAGTGATTATGTCTCCAATCCC CCGTTATAGTGGCTACGATTGGGCGGGTGGTGCTTTTGATATCTGG GGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCTTCAGCCTCCACCAAGGG CCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGG GGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCG AACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCACTGACCAGCGGC GTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCC CTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCA GACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGG TGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACA TGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGT CTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCG GACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAG ACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTG CATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCAC GTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGC TGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTC CCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCC CCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTC TATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCC GGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACG GCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGT GGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTC TGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGC AAA
923轻链nt序列(SEQ ID NO:5752)
TCTTCTGAGCTGACTCAGGACCCTGCTGTGTCTGTGGCCTTGGGA CAGACAGTCAGGATCACATGCCAAGGAGACAGCCTCAGAAGCTA TTATGCAAGCTGGTACCAGCAGAAGCCAGGACAGGTCCCTATACT TGTCATCTATGATAAAAACAACCGGCCCTCAGGGATCCCAGACCG ATTCTCTGGCTCCAGCTCAGGAAACACAGCTTCCTTGACCATCAC TGGGGCTCAGGCGGAAGATGAGGCTGACTATTACTGTAACTCCCG GGACAGCAGTGGTAACGCCGTGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAG CTGACCGTCCTAGGCCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCT GTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACAC TGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGG CCTGGAAGGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGAC AACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGC AGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAG CTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGA CAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
936重链nt序列(SEQ ID NO:5753)
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GACATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTTCCTGTCTGCATCTGTA GGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCCAGTCAGGGCATTAG CAGTTATTTAGCCTGGTATCAGCAAAAACCAGGGAAAGCCCCTAA GCTCCTGATCTATGCTGCATCCACTTTGCAAAGTGGGGTCCCATC AAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACAA TAAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAAC AACTTTATAGTTACCCGGTCACCTTCGGCCAAGGGACACGACTGG AGATTAAAAGAACTGTGGCGGCGCCATCTGTCTTCATCTTCCCGC CATCTGATGAGCAGTTGAAATCCGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCC TGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAG GTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCAC AGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACC CTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGC CTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGA GCTTCAACAGGGGAGAGTGC
970重链nt序列(SEQ ID NO:5755)
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970轻链nt序列(SEQ ID NO:5756)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTA GGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAG CAGTTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAA GGTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATC AAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCAT CAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAACA GAGTTACAGTACCCCTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGG AGATCAAAAGAACTGTGGCGGCGCCATCTGTCTTCATCTTCCCGC CATCTGATGAGCAGTTGAAATCCGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCC TGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAG GTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCAC AGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACC CTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGC CTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGA GCTTCAACAGGGGAGAGTGC
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1015轻链nt序列(SEQ ID NO:5758)
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1036轻链nt序列(SEQ ID NO:5760)
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1037轻链nt序列(SEQ ID NO:5762)
CAGTCTGCCCTGACTCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGGTCTCCTGGA CAGTCGATCACCATCTCCTGCACTGCAACCAGCAGTGACGTTGGT GCTTATAACTATGTCTCCTGGTACCAACAACACCCAGGCAAAGCC CCCAAACTCATGATTTATGATGTCAGTAAGCGGCCCTCAGGGGTT TCTAATCGCTTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCTCCCTG ACCATCTCTGGGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCTGATTATTACTGC AGCTCATACACAAGCAGCAGCACGGTGTTCGGCGGAGGGACCAA GTTGACCGTCCTAGGCCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCT GTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACAC TGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGG CCTGGAAGGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGAC AACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGC AGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAG CTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGA CAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
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1130重链nt序列(SEQ ID NO:5765)
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1135轻链nt序列(SEQ ID NO:5768)
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CAGACTGTGGTGACCCAGGAGCCATCGTTCTCAGTGTCCCCTGG AGGGACAGTCACTCTCACTTGTGGCTTGAGCTCTGGCTCAGTCTC TACTAGTTACTACCCCAGCTGGTACCAGCAGACCCCAGGCCAGGC TCCACGCACGCTCATCTACAACACAAACACTCGCTCTTCTGGGGT CCCTGATCGCTTCTCTGGCTCCATCCTTGGGAACAAAGCTGCCCT CACCATCACGGGGGCCCAGGCAGATGATGAATCTGATTATTACTG TGTGCTTTATATGGGTAGTGGCATTTGGGTGTTCGGCGGAGGGAC CAAGCTGACCGTCCTAGGCCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCA CTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCC ACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACA GTGGCCTGGAAGGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGG AGACAACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGC CAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACA GAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAG AAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
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TCCTATGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGTGTCAGTGGCCCCAGGA AAGACGGCCAAGATTTCCTGTGGGGGAGACAGCATTGGAAGTAA AAGTGTCCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCTGTGC TGGTCATCTATTATGATAACGACCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGC GATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACGGCCACCCTGACCATCA GCAGGGTCGAAGCCGGGGATGAGGCCGACTATTACTGTCAGGTG TGGGATATTGGTGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTC CTAGGCCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCGCCC TCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCT CATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGG CAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACAACCACACCC TCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAG CCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCC AGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCC TACAGAATGTTCA。
编码本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)的 DNA可以通过使用常规程序(例如通过使用能够与编码抗体重链和轻链 的基因特异性地结合的寡核苷酸探针)而容易地分离和测序。经分离和亚 克隆的杂交瘤细胞(或者噬菌体或酵母衍生集落)可以充当此类DNA的 优选的来源。更特定地，分离的DNA(其可以进行了修饰)可以用于克隆恒定区和可变区序列以用于制备抗体。
一种例示性方法需要从所选择的细胞中提取RNA，转化为cDNA， 和使用抗体特异性引物通过PCR进行扩增。合适的引物是本领域中所熟 知，并且如本文中所例示的，可容易地得自大量的商业来源。将会意识到， 为了表达通过筛选组合文库而分离出的重组人或非人抗体，将编码抗体 的DNA克隆到重组表达载体中，并且引入到宿主细胞(包括哺乳动物细胞、昆虫细胞、植物细胞、酵母和细菌)中。在另外其他实施方案中，将 调节剂引入到否则不产生所希望的构建体的猿猴COS细胞、NS0细胞、 中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或骨髓瘤细胞中，并且由这些细胞表达。如将 会在下文更详细地论述的，可以使表达所希望的调节剂的经转化的细胞 以相对较大的量进行生长，以提供融合构建体或免疫球蛋白的临床和商 业供应。
无论编码本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体) 的核酸获得自或源自噬菌体展示技术、酵母文库、基于杂交瘤的技术，以 合成方式获得或得到，还是获得自或源自商业来源，应当理解，本文所公 开的发明涵盖编码抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)、其融合 蛋白或抗原结合片段或衍生物的核酸分子和序列。本文所公开的发明进 一步涵盖核酸或核酸分子(例如多核苷酸)，其在高严格性下或者备选地 在中等或较低严格性杂交条件(例如，如下面所定义的)下与与具有编码 本发明的调节剂或者其片段或变体的多核苷酸序列的核酸互补的多核苷 酸杂交。如本文中所使用的，术语“核酸分子”或“分离的核酸分子”意 欲包括至少DNA分子和RNA分子。核酸分子可是单链或双链的，但优选地是双链DNA。此外，本发明包括掺入有编码此类调节剂的多核苷酸 的任何载料或构建体，包括但不限于载体、质粒、宿主细胞、黏粒或病毒 构建体。
如本文中所使用的，术语“分离的核酸”是指这样的核酸，其：(i)经 体外扩增，例如通过聚合酶链反应(PCR)，(ii)通过克隆来重组地产生， (iii)经纯化，例如通过切割和凝胶电泳分级分离，或(iv)经合成，例如通 过化学合成。分离的核酸为可用于通过重组DNA技术来进行操纵的核酸。
更具体而言，本文还涵盖编码本文所描述的抗冠状病毒抗体(例如抗 SARS-CoV-2抗体)的核酸，足以用作杂交探针的多核苷酸，用于鉴定、 分析、突变或扩增编码多肽的多核苷酸的PCR引物或测序引物，用于抑 制多核苷酸表达的反义核酸，和前述那些的互补序列。此类核酸可以为任 何长度。它们可以为例如5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、 75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、750、 1,000、1,500、3,000、5,000个或更多个核苷酸的长度，和/或可以包含 一个或多个另外的序列，例如调控序列，和/或为较大的核酸(例如载体) 的一部分。这些核酸可以是单链或双链的，并且可以包含RNA和/或DNA 核苷酸及其人工变体(例如肽核酸)。
如所指明的，本发明进一步提供了在特定杂交条件下与其他核酸杂 交的核酸。用于杂交核酸的方法是本领域中所熟知的。举例而言，中等严 格杂交条件使用包含5×氯化钠/柠檬酸钠(SSC)、0.5％ SDS、1.0mM EDTA(pH 8.0)的预洗涤溶液，大约50％甲酰胺、6×SSC的杂交缓冲 液，和55℃的杂交温度(或其他类似的杂交溶液，例如包含大约50％甲 酰胺的杂交溶液，杂交温度为42℃)，和在0.5×SSC、0.1％ SDS中和60℃ 的洗涤条件。严格杂交条件在45℃下在6×SSC中进行杂交，随后在68℃ 下在0.1×SSC、0.2％ SDS中进行一次或多次洗涤。本领域技术人员可以 操纵杂交和/或洗涤条件以提高或降低杂交严格性，从而使得包含与彼此 至少65、70、75、80、85、90、95、98或99％同一的核苷酸序列的核酸 典型地仍然彼此杂交。更一般而言，出于本公开内容的目的，关于核酸序 列的术语“实质上相同”是指展现出与参考核酸序列的至少大约85％， 或90％，或95％，或97％序列同一性的核苷酸序列。影响杂交条件的选 择的基本参数和关于设计合适条件的指导是众所周知的，并且可以由本 领域技术人员基于例如核酸的长度和/或碱基组成来容易地确定。
进一步将会意识到，核酸可以单独地或者与其他核酸(其可能是同源 或异源的)相组合地存在。在优选的实施方案中，将核酸功能性地连接至 表达控制序列，所述表达控制序列可能相对于该核酸而言是同源或异源 的。在此上下文中，术语“同源(的)”意指，天然地，核酸也功能性地 连接至所述表达控制序列；和术语“异源(的)”意指，天然地，核酸不功能性地连接至所述表达控制序列。
核酸(例如表达RNA和/或蛋白质或肽的核酸)与表达控制序列彼此 功能性地连接，如果它们彼此共价连接，从而使得所述核酸的表达或转录 处于所述表达控制序列的控制或影响下。如果核酸待翻译成功能蛋白质， 那么在与编码序列功能性地连接的表达控制序列的情况下，表达控制序 列的诱导导致核酸的转录，而不引起在编码序列中的移码或者不能够被 翻译成所希望的蛋白质或肽的编码序列。如本文中所使用的，术语“表达 控制序列”包括启动子、核糖体结合位点、增强子和调控基因的转录或 mRNA的翻译的其他控制元件。在特定实施方案中，所述表达控制序列 可以被调控。表达控制序列的确切结构可以随物种或细胞类型而变化，但 是一般包含分别牵涉转录和翻译的起始的5'-非转录序列和5'-和3'-非翻 译序列，例如TATA盒、加帽序列、CAAT序列等。更具体而言，5'-非转 录表达控制序列包含启动子区，其包括用于经功能性地连接的核酸的转 录控制的启动子序列。表达控制序列也可以包含增强子序列或上游激活 物序列。
如本文中所使用的，术语“启动子”或“启动子区”涉及位于所表达 的核酸序列的上游(5')并且通过提供关于RNA聚合酶的识别和结合位 点来控制所述序列表达的核酸序列。启动子区可包括关于在基因转录调 控中所牵涉的其他因子的其他识别和结合位点。启动子可以控制原核或 真核基因的转录。此外，启动子可是诱导型的，并且可以响应于诱导试剂 而起始转录，或者可以是组成性的，如果转录不受诱导试剂控制。如果诱 导试剂不存在，那么处于诱导型启动子控制下的基因不表达或者仅以低 程度进行表达。在诱导试剂存在下，所述基因被接通或者转录水平增加。 这一般通过特定转录因子的结合来介导。
用于在产生本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗 体)中使用的启动子包括关于SP6、T3和T7聚合酶的启动子，人U6 RNA启动子，CMV启动子，以及其人工杂合启动子(例如CMV)，其中 一个或多个部分与其他细胞蛋白质(例如人GAPDH(甘油醛-3-磷酸脱 氢酶))的基因的启动子的一个或多个部分相融合，并且可以包括(一个 或多个)另外的内含子。
如本文中所使用的，术语“表达”以其最一般含义进行使用，并且包 括RNA或者RNA和蛋白质/肽的产生。它还包括核酸的部分表达。此外， 表达可以瞬时地或稳定地进行。
在一个优选的实施方案中，核酸分子存在于载体中，在适当时与控制 所述核酸表达的启动子一起。如本文中所使用的，术语“载体”在此处以 其最一般含义进行使用，并且包括用于核酸的任何中间载料，其使得所述 核酸能够例如被引入到原核和/或真核细胞中和在适当时整合到基因组中。 这种类型的载体优选地在细胞中复制和/或表达。载体可以包括质粒、噬 菌粒、噬菌体或病毒基因组。如本文中所使用的，术语“质粒”一般涉及 染色体外遗传物质的构建体，通常环状DNA双链体，其可以不依赖于染 色体DNA地进行复制。在一个优选的实施方案中，所述表达载体为谷氨 酰胺合成酶(GS)表达载体。
本领域技术人员将会意识到，任选地使用在分子生物学、微生物学和 重组DNA技术中的许多常规技术。此类常规技术涉及在本文中所定义的 载体、宿主细胞和重组方法。另外，基本上任何多核苷酸(包括例如经标 记或经生物素化的多核苷酸)可以获得自各种各样的商业来源中任一个。
本文所公开的发明还涵盖重组宿主细胞，其允许本发明的抗体或其 部分的重组表达。通过在此类重组宿主细胞中进行表达而产生的本文所 公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)在本文中称为重组 抗体。本文所公开的发明还涵盖此类宿主细胞的子代细胞，和由其产生的 抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)。在一个优选的实施方案中， 所述宿主细胞为中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。
如本文中所使用的，术语“重组宿主细胞”或“宿主细胞”意指其中 已引入了重组表达载体的细胞。应当理解，重组宿主细胞和宿主细胞不仅 意指特定的受试细胞，而且还意指此类细胞的子代。因为归因于突变或者 环境影响而可以在后续世代中发生某些修饰，所以此类子代事实上可能 与亲本细胞不相同，但是仍被包括在本文中所使用的术语“宿主细胞”的 范围内。此类细胞可以包含上文所描述的载体。
本文所公开的发明还涵盖用于制备本文所公开的抗冠状病毒抗体 (例如抗SARS-CoV-2抗体)的方法。根据一个实施方案，此类方法包 括培养用上文所描述的载体进行转染或转化的细胞，和分离所述抗体。
如上文所指出的，抗体的表达优选地包括包含编码所述抗冠状病毒 抗体的多核苷酸的表达载体。可以使用本领域技术人员所熟知的方法来 构建包含抗体编码序列和合适的转录和翻译控制信号的表达载体。这些 方法包括例如体外重组DNA技术、合成技术和体内遗传重组。特定实施 方案提供了可复制载体，其包含与启动子可操作地连接的编码本文所公 开的抗冠状病毒抗体的核苷酸序列。在优选的实施方案中，此类载体可以 包含编码抗体分子(或其片段)的重链的核苷酸序列，编码抗体(或其片 段)的轻链的核苷酸序列，或编码重链和轻链两者的核苷酸序列。
使用本领域公认的分子生物学技术和当前的蛋白质表达方法，可以 产生重大量的本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)。 更具体而言，编码此类抗体的核酸分子可以整合到众所周知且商购可得 的蛋白质产生系统(包括各种类型的宿主细胞)中，以提供临床前、临床 或商业量的所希望的药学产品。在优选的实施方案中，编码所述抗体的核 酸分子被改造到载体或表达载体中，所述载体或表达载体提供向所选择 的宿主细胞中的有效整合和后续的抗体的高表达水平。
优选地，编码本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2 抗体)的核酸分子和包含这些核酸分子的载体可以用于转染合适的哺乳 动物、植物、细菌或酵母宿主细胞，尽管将会意识到，也可以使用原核系 统。转染可通过任何已知的用于将多核苷酸引入到宿主细胞中的方法来 进行。用于将异源多核苷酸引入到哺乳动物细胞中的方法是本领域中所 熟知的，并且包括葡聚糖介导的转染、磷酸钙沉淀、polybrene介导的转 染、原生质体融合、电穿孔、将多核苷酸包囊在脂质体中和将DNA直接 显微注射到细胞核中。另外，核酸分子可以通过病毒载体引入到哺乳动物 细胞中。转化哺乳动物细胞的方法是本领域中所熟知的。转化植物细胞的 方法也是本领域中所熟知的，包括例如土壤杆菌介导的转化、生物射弹转 化、直接注射、电穿孔和病毒转化。转化细菌和酵母细胞的方法也是本领 域中所熟知的。
此外，宿主细胞可以用两种本发明的表达载体，例如编码重链多肽的 第一载体和编码轻链多肽的第二载体进行共转染。所述两种载体可以包 含相同的选择标记，其使得能够实现重链和轻链多肽的实质上相等的表 达。备选地，可以使用单个载体，其编码并且能够表达重链和轻链多肽两 者的。在此类情况下，轻链优选地放置在重链之前，以避免有毒性的游离 重链的过量。重链和轻链的编码序列可以包含cDNA或基因组DNA。
各种各样的宿主表达载体系统(许多是商购可得的)可以用于表达本 文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)。此类宿主表达 系统代表了这样的载料，通过其目的编码序列可以被表达并且随后进行 纯化；而且还代表了这样的细胞，其在用合适的核苷酸编码序列进行转化 或转染时可以原位表达本发明的分子。此类系统包括但不限于微生物，例 如细菌(例如大肠杆菌(E.coli)、枯草芽孢杆菌(B.subtilis)、链霉菌 属(Streptomyces))，其用包含调节剂编码序列的重组噬菌体DNA、质 粒DNA或黏粒DNA表达载体进行转化；酵母(例如糖酵母属 (Saccharomyces)、毕赤酵母属(Pichia))，其用包含调节剂编码序列的 重组酵母表达载体进行转染；昆虫细胞系统，其用包含调节剂编码序列的重组病毒表达载体(例如杆状病毒)进行感染；植物细胞系统(例如烟草 属(Nicotiana)、拟南芥属(Arabidopsis)、浮萍、玉米、小麦、马铃薯 等)，其用包含调节剂编码序列的重组病毒表达载体(例如花椰菜花叶病 毒，CaMV；烟草花叶病毒，TMV)进行感染或者用包含调节剂编码序列 的重组质粒表达载体(例如Ti质粒)进行转染；或者哺乳动物细胞系统 (例如COS、CHO、BHK、293、3T3细胞)，其带有包含源自哺乳动物 细胞基因组的启动子(例如金属硫蛋白启动子)或源自哺乳动物病毒的启 动子(例如腺病毒晚期启动子；痘苗病毒7.5K启动子)的重组表达构建 体。
在细菌系统中，许多表达载体可以取决于对于所表达的分子的意欲 用途来有利地进行选择。举例而言，当待产生大量此类蛋白质以便产生药 学组合物时，指导高水平的容易纯化的融合蛋白产物的表达的载体可能 是所希望的。
在昆虫系统中，苜蓿丫纹夜蛾(Autographa californica)核型多角 体病毒(AcNPV)可以用作载体以表达外来基因。所述病毒在草地贪夜 蛾(Spodopterafrugiperda)细胞中生长。编码序列可以独个地克隆到所 述病毒的非必需区域(例如多角体蛋白基因)中，并且置于AcNPV启动 子(例如多角体蛋白启动子)的控制下。
在哺乳动物宿主细胞中，可以使用许多基于病毒的表达系统来引入 所希望的核苷酸序列。在使用腺病毒作为表达载体的情况下，目的编码序 列可以连接至腺病毒转录/翻译控制复合物，例如晚期启动子和三联前导 序列。然后，该嵌合基因可以通过体外或体内重组而插入到腺病毒基因组 中。在病毒基因组的非必需区域(例如区域E1或E3)中的插入将会导 致重组病毒，其是有活力的并且能够在经感染的宿主中表达所述分子。也 可能需要特定的起始信号以有效翻译所插入的编码序列。这些信号包括 ATG起始密码子和相邻序列。此外，起始密码子必须与所希望的编码序 列的阅读框同相，以确保整个插入片段的翻译。这些外源性翻译控制信号 和起始密码子可以是各种各样来源的(天然的和合成的两者)。可以通过 包括合适的转录增强子元件、转录终止子等来提高表达效率。因此，作为 用于表达的宿主可得的相容的哺乳动物细胞系是本领域中所熟知的，并 且包括许多从美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection；ATCC)可得的无限增殖化细胞系。这些尤其包括中国仓鼠 卵巢(CHO)细胞、NS0细胞、SP2细胞、HEK-293T细胞、293Freestyle 细胞(Life Technologies)、NIH-3T3细胞、HeLa细胞、幼仓鼠肾(BHK) 细胞、非洲绿猴肾细胞(COS)、人肝细胞癌细胞(例如Hep G2)、A549 细胞和许多其他细胞系。
对于重组蛋白的长期高产量产生，稳定表达是优选的。因此，可以使 用标准的本领域公认的技术来改造稳定地表达所选择的调节剂的细胞系。 宿主细胞可以用由合适的表达控制元件(例如启动子、增强子、序列、转 录终止子、多腺苷酸化位点等)控制的DNA和选择标记进行转化，而非 使用包含病毒复制起点的表达载体。在引入外来DNA之后，可以使经改 造的细胞在滋养培养基中生长1至2天，和然后切换至选择性培养基。 重组质粒中的选择标记赋予对于选择的抗性，并且允许细胞将质粒稳定 地整合到其染色体中并进行生长以形成转化灶，而所述转化灶可以被克 隆和扩增成细胞系。该方法可以有利地用于改造表达所述分子的细胞系。 此类经改造的细胞系在筛选和评价与所述分子直接地或间接地相互作用 的组合物中是特别有用的。
本领域中熟知并且可以使用许多选择系统，包括但不限于单纯疱疹 病毒胸苷激酶、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶和腺嘌呤磷酸核糖转移 酶基因，其可以分别在tk-、hgprt-或aprt-细胞中使用。此外，关于下列 基因，抗代谢物抗性可以用作选择基础：dhfr，其赋予对于氨甲蝶呤的抗 性；gpt，其赋予对于霉酚酸的抗性；neo，其赋予对于氨基糖苷G-418的 抗性；和hygro，其赋予对于潮霉素的抗性。
在重组DNA技术领域中通常已知的方法可以常规地应用于选择所 希望的重组克隆。本领域技术人员将会意识到，一种特别优选的建立稳定 高产量细胞系的方法包括谷氨酰胺合成酶基因表达系统(GS系统)，其 提供了有效的用于在某些条件下增强表达的方法。
另外，可以选择这样的宿主细胞株系，其调节所插入的序列的表达， 或者以所希望的特定方式修饰和加工基因产物。蛋白质产物的此类修饰 (例如糖基化)和加工(例如切割)可能对于该蛋白质的功能和/或纯化 来说是重要的。不同宿主细胞具有用于蛋白质和基因产物的翻译后加工 和修饰的特征和特定机制。如本领域中已知的，可以选择合适的细胞系或 宿主系统以确保所表达的多肽的所希望的修饰和加工。为此目的，具有用 于初级转录物的正确加工、基因产物的糖基化和磷酸化的细胞机器的真 核宿主细胞是特别有效的。因此，一些优选的哺乳动物宿主细胞系包括但 不限于CHO、VERY、BHK、HeLa、COS、NS0、MDCK、293、3T3和W138。取决于抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)和所选择的 产生系统，本领域技术人员可以容易地选择和优化合适的宿主细胞以用 于抗体的有效表达。
本领域技术人员将会意识到，本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗 SARS-CoV-2抗体)可以通过使用本领域中已知的技术来以化学方式合 成。举例而言，可以通过使用肽合成仪来合成相应于本发明的多肽片段的 肽。如果需要，非遗传编码的氨基酸或合成的氨基酸可以进行置换或添加 到多肽序列中。
代表性的非遗传编码的氨基酸包括但不限于：2-氨基己二酸；3-氨基 己二酸；β-氨基丙酸；2-氨基丁酸；4-氨基丁酸(哌啶酸)；6-氨基己酸； 2-氨基庚酸；2-氨基异丁酸；3-氨基异丁酸；2-氨基庚二酸；2,4-二氨基 丁酸；锁链素；2,2'-二氨基庚二酸；2,3-二氨基丙酸；N-乙基甘氨酸；N- 乙基天冬酰胺；羟基赖氨酸；别羟基赖氨酸；3-羟基脯氨酸；4-羟基脯氨 酸；异锁链素；别异亮氨酸；N-甲基甘氨酸(肌氨酸)；N-甲基异亮氨酸； N-甲基缬氨酸；正缬氨酸；正亮氨酸；和鸟氨酸。
代表性的合成的氨基酸包括，例如其中游离氨基基团已进行了衍生 化从而形成胺盐酸盐、对甲苯磺酰基基团、苄氧羰基基团、叔丁氧基羰基 基团、氯乙酰基基团或甲酰基基团的那些分子。游离羧基基团可以进行衍 生化，从而形成盐、甲基酯和乙基酯或者其他类型的酯或酰肼。游离羟基 基团可以进行衍生化，从而形成O-酰基或O-烷基衍生物。组氨酸的咪唑 氮可以进行衍生化，从而形成N-im-苄基组氨酸。
也可以通过下述方式来以转基因方式产生本文所公开的抗冠状病毒 抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)：产生对于目的免疫球蛋白重链和轻链 序列(或者其片段或衍生物或变体)来说转基因的哺乳动物或植物，和以 可回收形式产生所希望的化合物。举例而言，抗冠状病毒抗体(例如抗 SARS-CoV-2抗体)可以在例如山羊、奶牛或其他哺乳动物的乳中产生和 从其中回收。在一些实施方案中，包含人免疫球蛋白基因座的非人转基因 动物用上文所描述的SARS-CoV-2病毒粒子或其免疫原性部分进行免疫 接种。
可以通过经由标准转基因技术将一种或多种编码抗冠状病毒抗体的 核酸分子引入到动物或植物中来产生非人转基因动物或植物。用于制备 转基因动物的转基因细胞可以为胚胎干细胞或体细胞或受精卵。转基因 非人生物体可以是嵌合的、非嵌合的杂合子和非嵌合的纯合子。在一些实 施方案中，转基因非人动物具有通过编码例如目的重链和/或轻链的靶向 性构建体进行的靶向破坏和替换。尽管本文所公开的抗冠状病毒抗体(例 如抗SARS-CoV-2抗体)可以在任何转基因动物中产生，但是特别优选 的实施方案包括小鼠、大鼠、绵羊、猪、山羊、牛和马。在特定实施方案 中，非人转基因动物在血液、乳、尿液、唾液、泪液、黏液和其他体液中 表达所希望的药学产品，从上述体液中通过使用本领域公认的纯化技术 来容易地可获得所述药学产品。
可能的是，由不同细胞系表达或在转基因动物中表达的调节剂(包括 抗体)将会具有彼此不同的糖基化模式。然而，本发明涵盖由本文所提供 的核酸分子所编码的或者包含本文所提供的氨基酸序列的抗冠状病毒抗 体(例如抗SARS-CoV-2抗体)，不论所述分子的糖基化状态为何，和更 一般而言，不论是否存在翻译后修饰。本发明还涵盖这样的抗冠状病毒抗 体(例如抗SARS-CoV-2抗体)，其在翻译期间或之后差异地进行修饰， 例如通过糖基化、乙酰化、磷酸化、酰胺化、经由已知的保护/阻断基团 的衍生化、蛋白水解切割、连接至抗体分子或其他细胞配体，等等。众多 的化学修饰中的任一个可以通过已知的技术来进行，包括但不限于通过 溴化氰的特异性化学切割、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、木瓜蛋白酶、V8 蛋白酶、乙酰化、甲酰化、氧化、还原、在衣霉素存在下的代谢合成，等 等。本发明还涵盖各种翻译后修饰，包括例如N-联或O-联碳水化合物链、 N-末端或C-末端的加工、化学部分附接至氨基酸主链、N-联或O-联碳水 化合物链的化学修饰和由于原核宿主细胞表达而引起的N-末端甲硫氨酸 残基的添加或缺失。此外，如本文本中和在下面所阐述的，本文所公开的 抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)也可以用可检测标记物(例 如酶、荧光、放射性同位素或亲和力标记物)进行修饰，以允许其检测和 分离。
一旦已通过重组表达或者本文所公开的其他技术中的任一个产生了 本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)，它们就可以 通过本领域中已知用于纯化免疫球蛋白的任何方法，或者更一般而言通 过用于纯化蛋白质的任何其他标准技术来进行纯化。在这方面，所述抗冠 状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)可以进行分离。如本文中所使 用的，“分离的抗冠状病毒抗体”为已被鉴定并且与其天然环境的组分分 开和/或从中回收的抗体。其天然环境的污染物组分为将会干扰抗体的诊 断或治疗性用途的材料，并且可以包括酶、激素和其他蛋白质或非蛋白质 溶质。分离的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)包括在重组 细胞内的原位抗体，因为抗体的天然环境的至少一种组分将不会存在。
当使用重组技术时，本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS- CoV-2抗体)可以在细胞内产生，在周质空间中产生，或者直接分泌到培 养基中。如果在细胞内产生所希望的分子，那么作为第一步，可以例如通 过离心或超滤来去除颗粒碎片，宿主细胞或者裂解片段。在抗体被分泌到 培养基中时，一般首先通过使用商购可得的蛋白质浓缩过滤器来浓缩来 自此类表达系统的上清液。在前述步骤中的任一个之中可以包括蛋白酶 抑制剂例如PMSF以抑制蛋白水解，并且可以包括抗生素以防止偶发污 染物的生长。
包含从细胞制备的本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS- CoV-2抗体)的组合物可以通过使用例如羟磷灰石色谱法、凝胶电泳、透 析和亲和色谱法来进行纯化。A蛋白作为亲和配体的适合性取决于在所 选择的构建体中存在的任何免疫球蛋白Fc区的种类和同种型。A蛋白可 以用于纯化基于人IgG1、IgG2或IgG4重链的抗体。G蛋白被建议用于 所有小鼠同种型和用于人IgG3。亲和配体所附接至的基质最经常地为琼 脂糖，但其他基质是可用的。机械稳定的基质，例如可控孔度玻璃或聚(苯 乙烯二乙烯基)苯，允许比用琼脂糖可以达成的那些更快的流速和更短的 加工时间。在抗体包含CH3区时，BAKERBOND ABXTM树脂对于纯化 来说是有用的。取决于待回收的抗体，其他用于蛋白质纯化的技术例如在 离子交换柱上的分级分离、乙醇沉淀、反相HPLC、在二氧化硅上的色谱 法、在肝素上的色谱法、在阴离子或阳离子交换树脂(例如聚天冬氨酸柱) 上的
Figure BDA0003930884380001971
色谱法、层析聚焦、SDS-PAGE和硫酸铵沉淀也是 可用的。在一些实施方案中，通过使用A蛋白或G蛋白亲和色谱法，本 文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)至少部分地进 行纯化。
借助于前述内容的举例说明，可以将编码抗冠状病毒抗体(例如抗 SARS-CoV-2抗体)重链和轻链的cDNA序列克隆和改造到谷氨酰胺合 成酶(GS)表达载体中。然后，可以将经改造的免疫球蛋白表达载体稳 定地转染到CHO细胞中。如本领域技术人员将会意识到的，抗体的哺乳 动物表达将会导致糖基化，典型地在Fc区中的高度保守的N-糖基化位 点处。可以就与SARS-CoV刺突蛋白或SARS-CoV-2刺突蛋白特异性地 结合的抗体的表达来验证稳定的克隆。可以将阳性克隆在无血清培养基 中进行扩增以用于在生物反应器中产生抗体。可以通过常规技术来纯化 其中已分泌有抗体的培养基。举例而言，所述培养基可以方便地施加至A 或G蛋白
Figure BDA0003930884380001981
FF柱，其已用相容的缓冲液(例如磷酸盐缓冲盐水)进行平衡。洗涤所述柱以去除非特异性结合组分。例如通过pH梯 度来洗脱经结合的抗体，并且例如通过SDS-PAGE来检测抗体级分，和 然后汇集。可以通过使用常见技术来浓缩和/或无菌过滤抗体。可以通过 常见技术(包括大小排阻、疏水相互作用、离子交换或羟磷灰石色谱法) 来有效地去除可溶性聚集物和多聚物。产物可以立即冷冻(例如在-70℃下)或者可以冻干。
抗冠状病毒抗体缀合物
一旦本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)已 进行了纯化，它们就可以与诊断部分或生物相容调节物相连接、融合、缀 合(例如共价地或非共价地)或以其他方式缔合。如本文中所使用的，术 语“缀合物”意指与本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV- 2抗体)相缔合的任何分子，不论缔合方法为何。在这方面，将会理解，此类缀合物可以包含肽、多肽、蛋白质、聚合物、核酸分子、小分子、模 拟试剂、合成药物、无机分子、有机分子和放射性同位素。此外，如上文 所指出的，所选择的缀合物可以共价地或非共价地连接至抗体，并且展现 出各种摩尔比，至少部分地取决于用于实施所述缀合的方法。
在一些实施方案中，本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS- CoV-2抗体)可以与赋予所选择的特征的蛋白质、多肽或肽(例如生物毒 素、生物标志物、纯化标签等)相缀合或缔合。在特定实施方案中，本文 所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)以重组方式融合 或以化学方式缀合(包括共价和非共价缀合两者)至异源蛋白质或多肽，其中所述多肽包含至少10、至少20、至少30、至少40、至少50、至少 60、至少70、至少80、至少90或至少100个氨基酸。所述构建体不一 定需要直接地连接，而是可以通过连接体序列而发生。举例而言，抗冠状 病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)可以用于在体外或者在体内将异 源多肽靶向病毒粒子或经感染的细胞，通过将所述抗体与特异性于其他 抗原的其他抗体相融合或缀合。此外，与异源多肽相融合或缀合的抗冠状 病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)也可以用在体外免疫测定法中， 并且可以与本领域中已知的纯化方法相容。
在一些实施方案中，本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS- CoV-2抗体)可以与可以用于调整、改变、改善或缓和抗体特性的生物相 容调节物相缀合或以其他方式缔合。举例而言，具有增加的体内半衰期的 抗体或融合构建体可以通过附接相对高分子量聚合物分子例如商购可得 的聚乙二醇(PEG)或类似的生物相容聚合物来产生。本领域技术人员将 会意识到，PEG可以许多不同的分子量和分子构型来获得，所述分子量 和分子构型可以进行选择以赋予抗体以特定特性(例如可以进行调适的 半衰期)。可以在具有或没有多官能连接体的情况下，通过向抗体的N-或 C-末端的PEG的位点特异性缀合或者经由在赖氨酸残基上存在的ε-氨基 基团来将PEG附接至调节剂或抗体片段或衍生物。可以使用导致最小的 生物学活性损失的线性或支化的聚合物衍生化。缀合度可以通过SDS- PAGE和质谱法来密切监测，以确保PEG分子与抗体分子的最佳缀合。 可以通过例如大小排阻或离子交换色谱法来将未反应的PEG与抗体- PEG缀合物分开。以类似方式，所公开的调节剂可以缀合至白蛋白，以 便使所述抗体或抗体片段在体内更稳定或者具有更长的体内半衰期。所 述技术是本领域中所熟知的。其他生物相容缀合物对于普通技术人员来 说是明显的，并且可以根据本文中的教导而容易地鉴定和利用。
在其他实施方案中，本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS- CoV-2抗体)缀合至诊断或可检测试剂、标记物或报道分子，其可以为生 物分子(例如肽或核苷酸)、小分子、荧光团或放射性同位素。经标记的 调节剂可以对于下列方面来说是有用的：监测SARS-CoV-2感染的发展 或进展，或者作为临床测试程序的一部分以确定包括本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)的特定疗法的功效(即治疗诊 断剂)，或者确定未来的治疗过程。此类标记物或报道分子也可以在纯化 本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)中是有用的。
诊断和检测可以通过将所述调节剂偶联至可检测物质来实现，所述 可检测物质包括但不限于：各种酶，包括例如辣根过氧化物酶、碱性磷酸 酶、β-半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶；辅基，例如但不限于链霉抗生物素蛋 白/生物素和抗生物素蛋白/生物素；荧光材料，例如但不限于伞形酮、荧 光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明、二氯三嗪基胺荧光素、丹磺酰氯或藻红 蛋白；发光材料，例如但不限于鲁米诺；生物发光材料，例如但不限于萤 光素酶、萤光素和水母发光蛋白；放射性材料，例如但不限于碘(131I、 125I、123I、121I)、碳(14C)、硫(35S)、氚(3H)、铟(115In、113In、112In、 111In)、锝(99Tc)、铊(201Ti)、镓(68Ga、67Ga)、钯(103Pd)、钼(99Mo)、 氙(133Xe)、氟(18F)、153Sm、177Lu、59Gd、49Pm、140La、175Yb、166Ho、 90Y、47Sc、186Re、188Re、142Pr、105Rh、97Ru、68Ge、57Co、65Zn、85Sr、 32P、153Gd、169Yb、51Cr、54Mn、75Se、113Sn和117Tin；使用各种正电子发 射断层摄影术的发射正电子的金属，非放射性顺磁性金属离子，和经放射 性标记或缀合至特定放射性同位素的分子。在此类实施方案中，合适的检 测方法是本领域中所熟知的并且可容易地从众多商业来源得到。
在其他实施方案中，本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS- CoV-2抗体)可以与标记物序列例如肽或荧光团相融合，以有助于纯化或 诊断程序，例如免疫组织化学或FAC。在一些实施方案中，所述标记物 氨基酸序列为六组氨酸肽，例如在pQE载体中所提供的标签，以及其他， 它们中的许多是商购可得的。对于纯化来说有用的其他肽标签包括但不 限于血细胞凝集素“HA”标签，其相应于源自流感血细胞凝集素蛋白的 表位，和“flag”标签。
在另外其他实施方案中，本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗 SARS-CoV-2抗体)可以与免疫调节剂、细胞因子、细胞毒性试剂、化学 治疗试剂、抗病毒试剂、抗微生物试剂或其他药物相缀合。在一些实施方 案中，所述抗体与抗病毒试剂相缀合。
使用抗冠状病毒抗体的诊断方法
本文所公开的发明还涵盖用于检测、诊断或监测冠状病毒感染的体 外或体内方法，和从患者中筛选细胞以鉴定经冠状病毒感染的细胞(包括 来自当前被SARS-CoV-2感染的患者的细胞，或者来自从过去SARS- CoV-2感染中恢复的患者的细胞)的方法。此类方法包括鉴定被冠状病毒 感染的个体以进行治疗；监测冠状病毒感染的进展，其包括使患者或获得 自患者的样品与一种或多种本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗 SARS-CoV-2抗体)相接触；和检测所述抗体与在样品中的冠状病毒抗原 的缔合的存在或不存在或者缔合的水平。在一个特别优选的实施方案中， 一种或多种本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体) 可以用于检测和定量在患者样品(例如血浆或血液)中的冠状病毒水平。 与在样品中的冠状病毒抗原的缔合可能表示，所述个体可以用一种或多 种本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)有效地进 行治疗。所述方法可以进一步包括将结合水平与对照进行比较的步骤。其 他与本文中的教导相容的诊断或治疗诊断方法是本领域中所熟知的，并 且可以通过使用商业材料例如专用报道系统来实践。
例示性的相容的测定法方法包括放射免疫测定法、酶免疫测定法、竞 争结合测定法、荧光免疫测定法、免疫印迹测定法、Western印迹分析、 流式细胞术测定法和ELISA测定法。更一般而言，生物样品中的冠状病 毒的检测可以通过使用任何本领域已知的测定法来实现。相容的体内治 疗诊断学或诊断学可以包括本领域公认的成像或监测技术，例如磁共振 成像(MRI)、计算机断层摄影术(例如CAT扫描)、正电子断层摄影术 (例如PET扫描)、放射摄影术、超音波等。基于病症的病因学、病理学 表现或临床进展，本领域技术人员将会容易地能够识别和实施合适的检 测、监测或成像技术(通常包括商购可得的来源)。
在另一个实施方案中，本发明提供了分析体内冠状病毒感染进展和/ 或致病机制的方法。
在另一个方面，和如下文更详细地论述的，本文所公开的发明还涵盖 试剂盒，其用于检测、监测或诊断冠状病毒感染，鉴定具有冠状病毒感染 的个体以进行可能的治疗，或者监测患者中感染的进展(或消退)，其中 所述试剂盒包含本文所描述的抗冠状病毒抗体，和用于检测所述抗冠状 病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)对于来自所述患者的样品的效应 的试剂。
本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)以及包 含其的细胞、培养物、群体和组合物(包括其子代)也可以用于筛选或鉴 定通过结合至在病毒粒子或经感染的细胞的表面上存在的抗原而影响冠 状病毒病毒粒子或者经冠状病毒感染的细胞或其子代的功能或活性的化 合物或试剂(例如药物)。因此，本文所公开的发明涵盖用于评价或鉴定 可以影响冠状病毒的功能或活性的化合物或试剂的系统和方法。此类化 合物和试剂例如可以为就冠状病毒感染的治疗而筛选出的药物候选物。 在一个实施方案中，系统或方法包含冠状病毒病毒粒子和/或经冠状病毒 感染的细胞以及化合物或试剂(例如药物)，其中所述病毒粒子/细胞与所 述化合物或试剂(例如药物)彼此接触。
本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)也可以 用作用于测试疫苗(例如灭活的病毒、减毒活疫苗或重组亚单位疫苗)的 试剂。在一些实施方案中，此类抗SARS-CoV-2抗体或抗原结合片段包 含：(i)在如SEQ ID NO:661所示的重链可变区(VH)中的三个CDR 和在如SEQ ID NO:662所示的轻链可变区(VL)中的三个CDR；(ii) 在如SEQ IDNO:727所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:728 所示的VL中的三个CDR；(iii)在如SEQID NO:761所示的VH中的 三个CDR和在如SEQ ID NO:762所示的VL中的三个CDR；(iv)在如SEQ ID NO:867所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:868所 示的VL中的三个CDR；(v)在如SEQ ID NO:1123所示的VH中的三 个CDR和在如SEQ ID NO:1124所示的VL中的三个CDR；(vi)在如 SEQ ID NO:1167所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:1168 所示的VL中的三个CDR；(vii)在如SEQ ID NO:1267所示的VH中的 三个CDR和在如SEQ ID NO:1268所示的VL中的三个CDR；或(viii) 在如SEQ ID NO:1313所示的VH中的三个CDR和在如SEQ ID NO:1314所示的VL中的三个CDR；其中所述CDR通过Kabat、Chothia、 MacCallum或North编号来定义。在其他实施方案中，此类抗SARS- CoV-2抗体或抗原结合片段包含：(i)如SEQ ID NO:661所示的重链可 变区(VH)和如SEQ ID NO:662所示的轻链可变区(VL)；(ii)如SEQ IDNO:727所示的VH和如SEQ ID NO:728所示的VL；(iii)如SEQ ID NO:761所示的VH和如SEQID NO:762所示的VL；(iv)如SEQ ID NO:867所示的VH和如SEQ ID NO:868所示的VL；(v)如SEQ ID NO:1123所示的VH和如SEQ ID NO:1124所示的VL；(vi)如SEQ ID NO:1167所示的VH和如SEQ ID NO:1168所示的VL；(vii)如SEQ ID NO:1267所示的VH和如SEQ ID NO:1268所示的VL；或(viii)如 SEQ ID NO:1313所示的VH和如SEQ ID NO:1314所示的VL。还特 别考虑了包含mAb 851、894、896、923、936、970、1015、1036、1037、 1075、1130、1135、1139、1149、1404、1444、1495、1538和1585的 六个CDR或者重链和轻链可变区的抗SARS-CoV-2抗体。
先前已经描述了在前面段落中所描述的抗体中的一些的氨基酸序列。 其他提供在下面。
258-VH(SEQ ID NO:661)
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPAGKGLE WIGRIYTSGSTNYNPSLKSRVTMSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVY YCAAGYGSIDYWGQGTLVTVSS
258-VL(SEQ ID NO:662)
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291-VH(SEQ ID NO:727)
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291-VL(SEQ ID NO:728)
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308-VH(SEQ ID NO:761)
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308-VL(SEQ ID NO:762)
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361-VH(SEQ ID NO:867)
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361-VL(SEQ ID NO:868)
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489-VH(SEQ ID NO:1123)
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489-VL(SEQ ID NO:1124)
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511-VH(SEQ ID NO:1167)
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511-VL(SEQ ID NO:1168)
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561-VH(SEQ ID NO:1267)
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561-VL(SEQ ID NO:1268)
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585-VH(SEQ ID NO:1313)
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585-VL(SEQ ID NO:1314)
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在其他实施方案中，此类抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗 体)包含有包含SEQ ID NO:5575的重链和包含SEQ ID NO:5576的轻 链。在其他实施方案中，此类抗体包含有包含SEQ ID NO:5577的重链 和包含SEQ ID NO:5578的轻链。在其他实施方案中，此类抗体包含有 包含SEQ ID NO:5579的重链和包含SEQ ID NO:5580的轻链。在其他 实施方案中，此类抗体包含有包含SEQ ID NO:5581的重链和包含SEQ ID NO:5582的轻链。在其他实施方案中，此类抗体包含有包含SEQ ID NO:5583的重链和包含SEQ ID NO:5584的轻链。在其他实施方案中， 此类抗体包含有包含SEQ ID NO:5585的重链和包含SEQ ID NO:5586 的轻链。在其他实施方案中，此类抗体包含有包含SEQ ID NO:5587的 重链和包含SEQ ID NO:5588的轻链。在其他实施方案中，此类抗体包 含有包含SEQ ID NO:5589的重链和包含SEQID NO:5590的轻链。在 其他实施方案中，此类抗体包含有包含SEQ ID NO:5591的重链和包含 SEQ ID NO:5592的轻链。还特别考虑了包含mAb 851、894、896、923、 936、970、1015、1036、1037、1075、1130、1135、1139、1149、1404、 1444、1495、1538和1585的完整重链和轻链的抗SARS-CoV-2抗体。
先前已经描述了在前面段落中所描述的抗体中的一些的氨基酸序列。 其他提供在下面。
258重链全长序列(SEQ ID NO:5575)
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPAGKGLE WIGRIYTSGSTNYNPSLKSRVTMSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVY YCAAGYGSIDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAA LGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTV PSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDG VEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSN KALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
258轻链全长序列(SEQ ID NO:5576)
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291重链全长序列(SEQ ID NO:5577)
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291轻链全长序列(SEQ ID NO:5578)
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308重链全长序列(SEQ ID NO:5579)
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308轻链全长序列(SEQ ID NO:5580)
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361重链全长序列(SEQ ID NO:5581)
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361轻链全长序列(SEQ ID NO:5582)
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAP KLMIYEVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSY TSSSTLLFGTGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPE QWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
463重链全长序列(SEQ ID NO:5583)
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463轻链全长序列(SEQ ID NO:5584)
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489重链全长序列(SEQ ID NO:5585)
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489轻链全长序列(SEQ ID NO:5586)
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例示性的可以调节的活性或功能包括细胞形态的变化、标志物的表 达、分化或去分化、成熟、增殖、生存力、凋亡或细胞死亡神经元祖细胞 或其子代。
筛选和鉴定试剂和化合物的方法包括适合于高通量筛选的那些，其 包括任选地定位或放置在预先确定的位置或地址处的细胞阵列(例如微 阵列)。高通量机器人或手动操作方法可以在短时间段内探测化学相互作 用和测定许多基因的表达水平。已开发出了利用分子信号(例如荧光团) 和以极快速率加工信息的自动化分析的技术。
此类筛选方法(例如高通量)可以快速地且有效地鉴定活性试剂和化 合物。举例而言，可以将细胞定位或放置(预接种)在培养皿、管、烧瓶、 滚瓶或平板(例如单个多孔平板或皿，例如8、16、32、64、96、384和 1536多孔平板或皿)上，任选地在确定的位置处，以用于鉴定潜在治疗 性分子。可以筛选的文库包括例如小分子文库、噬菌体展示文库、完全人抗体酵母展示文库、siRNA文库和腺病毒转染载体。
药学组合物和治疗性用途
本文提供了通过向患者施用治疗有效量的一种或多种本文所描述的 抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)或者包含一种或多种(例 如两种或三种)本文所描述的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗 体)的药学组合物来治疗或预防SARS-CoV或SARS-CoV-2关联疾病 (例如COVID-19)的方法。
如本文中可互换使用的，“治疗”是指所有这样的过程，其中可能存 在本文所公开的病症或疾病(例如SARS-CoV-2病毒感染或COVID-19 疾病)的症状或并发症的减缓、中断、遏制、控制、停止、减轻或改善或 者其进展的逆转，但并不必然指示了所有疾病或病症症状的完全消除。
如本文中所使用的，在本文中可互换地使用的“预防”是指疾病或病 症的预防性治疗，或者延迟所述疾病或病症(例如SARS-CoV-2病毒感 染或COVID-19疾病)的发病或进展。
在一些实施方案中，治疗或预防SARS-CoV或SARS-CoV-2关联疾 病(例如COVID-19)的方法包括向患者施用包含一种或多种(例如两种 或三种)本文所描述的抗SARS-CoV-2抗体的药学组合物。在一些实施 方案中，此类方法包括向患者施用包含两种或三种结合SARS-CoV-2S 蛋白的不同表位的抗SARS-CoV-2抗体或其抗原结合片段的药学组合物。 在一些实施方案中，此类方法包括向患者施用包含两种或三种抗SARS- CoV-2抗体的药学组合物，其中所述抗体中的至少一种选自抗体258至 577和589至1587。在一些实施方案中，此类方法包括向患者施用包含 两种或三种抗SARS-CoV-2抗体的药学组合物，其中所述抗体中的至少 一种选自抗体292、309、364、373、388、408、414、417、419、442、445、447、462、479、481、483、488、494、506、540、549、553、555、 562、851、894、896、923、936、970、1015、1036、1037、1075、1130、 1135、1139、1149、1404、1444、1495、1538或1585。在一些实施方 案中，此类方法包括向患者施用包含两种或三种抗SARS-CoV-2抗体的 药学组合物，其中所述抗体中的至少一种为555。在一些实施方案中，此 类方法包括向患者施用包含两种或三种抗SARS-CoV-2抗体的药学组合 物，其中所述抗体中的至少一种为1404。在一些实施方案中，此类方法 包含向患者施用包含两种或三种抗SARS-CoV-2抗体的药学组合物，其 中所述抗体中的至少一种中和SARS-CoV-2。在一些实施方案中，此类方 法包括向患者施用包含两种或三种抗SARS-CoV-2抗体的药学组合物， 其中至少一种抗体或其抗原结合片段阻断SARS-CoV-2与ACE2结合。 在一些实施方案中，此类方法包括向患者施用包含两种或三种抗SARS-CoV-2抗体的药学组合物，其中至少一种抗体或其抗原结合片段结合 SARS-CoV-2S蛋白的RBD。在一些实施方案中，此类方法包括向患者 施用包含两种或三种抗SARS-CoV-2抗体的药学组合物，其中至少一种 抗体或其抗原结合片段结合SARS-CoV-2S蛋白的NTD结构域。在一些 实施方案中，此类方法包括向患者施用包含两种或三种抗SARS-CoV-2 抗体的药学组合物，其中至少一种抗体或其抗原结合片段结合SARS- CoV-2S蛋白的S2结构域。在一些实施方案中，此类方法包括向患者施 用包含两种或三种抗SARS-CoV-2抗体的药学组合物，其中至少一种抗 体或其抗原结合片段结合SARS-CoV-2S蛋白的RBD，并且至少一种抗 体或其抗原结合片段结合SARS-CoV-2S蛋白的NTD或S2结构域。
在一些实施方案中，本文提供了治疗或预防SARS-CoV-2关联疾病 (例如COVID-19)的方法，其包括向患者施用包含有包含SEQ ID NO: 5363的重链和包含SEQ ID NO:5364的轻链的抗体，或者包含此类抗体 的药学组合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包括向所述患者施用 另一种结合SARS-CoV-2S蛋白的抗体(例如CB-6或1404)。在一些实 施方案中，本文提供了治疗或预防SARS-CoV-2关联疾病(例如COVID- 19)的方法，其包括向患者施用药学组合物，所述药学组合物包含包含有 包含SEQ ID NO:5363的重链和包含SEQID NO:5364的轻链的抗体， 和至少一种另外的结合SARS-CoV-2的抗体(例如CB6或1404)。
在一些实施方案中，本文提供了治疗或预防SARS-CoV-2关联疾病(例如COVID-19)的方法，其包括向患者施用包含有包含SEQ ID NO: 5735的重链和包含SEQ ID NO:5736的轻链的抗体，或者包含此类抗体 的药学组合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包括向所述患者施用 另一种结合SARS-CoV-2S蛋白的抗体(例如555或CB-6)。在一些实 施方案中，本文提供了治疗或预防SARS-CoV-2关联疾病(例如COVID- 19)的方法，其包括向患者施用药学组合物，所述药学组合物包含包含有 包含SEQ ID NO:5735的重链和包含SEQ IDNO:5736的轻链的抗体， 和至少一种另外的结合SARS-CoV-2的抗体(例如555或CB6)。
在一些实施方案中，本文提供了预防COVID-19的方法，其包括向 处于染上COVID-19的风险中的患者施用包含有包含SEQ ID NO:5363 的重链和包含SEQ ID NO:5364的轻链的抗体，或者包含此类抗体的药 学组合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包括向所述患者施用另一 种结合SARS-CoV-2S蛋白的抗体(例如CB-6或1404)。
在一些实施方案中，本文提供了治疗或预防SARS-CoV-2关联疾病 (例如COVID-19)的方法，其包括向患者施用包含有包含SEQ ID NO: 5735的重链和包含SEQ ID NO:5736的轻链的抗体，或者包含此类抗体 的药学组合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包括向所述患者施用 另一种结合SARS-CoV-2S蛋白的抗体(例如555或CB-6)。在一些实 施方案中，本文提供了治疗或预防SARS-CoV-2关联疾病(例如COVID- 19)的方法，其包括向患者施用药学组合物，所述药学组合物包含包含有 包含SEQ ID NO:5735的重链和包含SEQ IDNO:5736的轻链的抗体， 和至少一种另外的结合SARS-CoV-2的抗体(例如555或CB6)。
在一些实施方案中，本文提供了预防COVID-19的方法，其包括向 处于染上COVID-19的风险中的患者施用包含有包含SEQ ID NO:5735 的重链和包含SEQ ID NO:5736的轻链的抗体，或者包含此类抗体的药 学组合物。在一些实施方案中，此类方法进一步包括向所述患者施用另一 种结合SARS-CoV-2S蛋白的抗体(例如555或CB-6)。
在一些实施方案中，本文提供了减少具有COVID-19的患者的 COVID-19相关的住院或急诊室(ER)就诊的方法，这通过向所述患者 施用治疗有效量的本文所描述的抗SARS-CoV-2抗体或者包含此类抗体 的药学组合物。在一些实施方案中，本文提供了减少具有COVID-19的 患者的COVID-19相关的住院或ER就诊的方法，这通过向所述患者施 用治疗有效量的包含有包含SEQ ID NO:5363的重链和包含SEQ ID NO: 5364的轻链的抗体，或者包含此类抗体的药学组合物。在一些实施方案 中，本文提供了减少具有COVID-19的患者的COVID-19相关的住院或 ER就诊的方法，这通过向所述患者施用治疗有效量的包含有包含SEQ ID NO:5363的重链和包含SEQ ID NO:5364的轻链的抗体，和另一种 抗SARS-CoV-2抗体(例如结合SARS-CoV-2S蛋白的抗体，例如CB6 或1404)。在一些实施方案中，本文提供了减少具有COVID-19的患者 的COVID-19相关的住院或ER就诊的方法，这通过向所述患者施用治 疗有效量的包含有包含SEQ ID NO:5735的重链和包含SEQ ID NO: 5736的轻链的抗体，和另一种抗SARS-CoV-2抗体(例如结合SARS- CoV-2S蛋白的抗体，例如555或CB6)。
在一些实施方案中，本文提供了治疗或预防COVID-19的方法，其 包括：使获得自患者的样品与本文所描述的抗体或其抗原结合片段相接 触，所述抗体或其抗原结合片段缀合至可检测试剂；检测所述抗体或其抗 原结合片段与在所述样品中存在的SARS-CoV-2抗原的特异性结合；和 向所述患者施用治疗有效量的本文所描述的抗体或其抗原结合片段，或 者包含此类抗体或其抗原结合片段的药学组合物。
在一些实施方案中，所述患者具有中度至重度COVID-19，但未住 院。在一些实施方案中，所述患者具有轻度至中度COVID-19。举例而言， 轻度COVID-19患者可以包括这样的个体，其具有各种症候和症状(例 如发热、咳嗽、咽喉痛、不适、头痛、肌肉痛、无呼吸急促、呼吸困难或 异常成像)中的任一种。中度COVID-19患者可以包括这样的个体，其 具有通过临床评估或成像的下呼吸道疾病的迹象，和大于(>)93百分比 (％)海平面处室内空气的氧饱和度(SaO2)。在一些实施方案中，所述 患者处于染上COVID-19的风险中。在一些实施方案中，所述患者具有 阳性SARS-CoV-2病毒测试结果。在一些实施方案中，所述患者为12岁 和更年长并且体重至少40公斤(kg)的成人或儿科患者。在一些实施方 案中，所述患者处于高的进展至重度COVID-19和/或住院的风险中，例 如所述患者(i)为65岁或更年长(≥65)；(ii)具有35或更大(≥35) 的体重指数(BMI)；(iii)具有慢性肾脏疾病；(iv)具有糖尿病；(v)具有 免疫抑制疾病，(vi)正接受免疫抑制治疗；(vii)为55岁或更年长(≥55)，并且具有心血管疾病、高血压、慢性阻塞性肺病或其他慢性呼吸系 统疾病；或(viii)为12-17岁，并且具有关于其年龄和性别的BMI≥85％， 或者镰形细胞病、先天性或获得性心脏疾病、神经发育病症(例如脑性瘫 痪)、医疗相关技术依赖性(例如与COVID-19不相关的气管切开术、胃 造口术或正压通气)、或哮喘、反应性气道或需要每日药物治疗以便控制的其他慢性呼吸系统疾病。在一些实施方案中，所述患者患有轻度至中度 COVID-19，并且所述患者处于高的进展至重度COVID-19和/或住院的 风险中，例如所述患者(i)为65岁或更年长(≥65)；(ii)具有35或更 大(≥35)的体重指数(BMI)；(iii)具有慢性肾脏疾病；(iv)具有糖尿 病；(v)具有免疫抑制疾病，(vi)正接受免疫抑制治疗；(vii)为55岁或 更年长(≥55)，并且具有心血管疾病、高血压、慢性阻塞性肺病或其他 慢性呼吸系统疾病；或(viii)为12-17岁，并且具有关于其年龄和性别的 BMI≥85％，或者镰形细胞病、先天性或获得性心脏疾病、神经发育病 症(例如脑性瘫痪)、医疗相关技术依赖性(例如与COVID-19不相关的 气管切开术、胃造口术或正压通气)、或哮喘、反应性气道或需要每日药 物治疗以便控制的其他慢性呼吸系统疾病。
还提供了抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)或抗原结合 片段或者包含一种或多种(例如两种或三种)抗冠状病毒抗体(例如抗 SARS-CoV-2抗体)或抗原结合片段的药学组合物，其用于在疗法中使 用。在一些实施方案中，提供了抗SARS-CoV-2抗体或抗原结合片段或 者包含一种或多种(例如两种或三种)抗SARS-CoV-2抗体或抗原结合 片段的药学组合物，其用于在治疗或预防COVID-19中使用。本文进一 步提供了本文所描述的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)或 抗原结合片段在制备用于治疗或预防COVID-19的药剂中的用途。
取决于抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)的形式、意欲 的递送方式和众多的其他变量，本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗 SARS-CoV-2抗体)可以视需要通过使用本领域公认的技术来进行配制。 各种在药学上可接受的载剂(其包括载料、辅佐剂和稀释剂)可容易地得 自众多的商业来源。此外，也可用各式各样的在药学上可接受的辅助物 质，例如pH调节和缓冲试剂、张力调节试剂、稳定剂、润湿剂等。某些 非限制性的例示性载剂包括盐水、缓冲盐水、右旋糖、水、甘油、乙醇及 其组合。
在一些实施方案中，抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体) 可以纯净地或与最少的另外组分一起施用给患者。在其他实施方案中，抗 冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)可以进行配制，以包含合适 的在药学上可接受的载剂，包括赋形剂和助剂，其是本领域中所熟知的并 且为相对惰性的物质，它们有助于施用或者帮助将活性化合物加工成在 药学上对于递送进行了优化的制备物。举例而言，赋形剂可以给予形状或 稠度，或者充当稀释剂以改善抗体的药物代谢动力学。合适的赋形剂包括 但不限于稳定试剂、润湿剂和乳化剂，用于改变摩尔渗透压浓度的盐，包 囊试剂，缓冲液，和皮肤渗透增强剂。
本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)可以被 配制成用于肠、肠胃外或局部施用。实际上，所有三种类型的制剂可以同 时使用，以达成活性成分的全身施用。用于肠胃外和非肠胃外药物递送的 赋形剂以及制剂是本领域中已知的。合适的用于肠胃外施用的制剂包括 以水溶性形式(例如水溶性盐)的活性化合物的水溶液。另外，视情况而 定，可以施用活性化合物的悬浮液以用于油性注射悬浮液。合适的亲脂性 溶剂或载料包括脂肪油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或 甘油三酯。水性注射悬浮液可以包含提高悬浮液的粘度的物质，其包括例 如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖。任选地，悬浮液也可以包含 稳定剂。也可以使用脂质体来包囊所述试剂以便递送到细胞中。
合适的用于肠施用的制剂包括硬或软明胶胶囊、丸剂、片剂(包括包 衣片剂)、酏剂、悬浮液、糖浆剂或吸入剂以及其受控释放形式。
在一些实施方案中，可以将抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2 抗体)吸附到红细胞上以有助于优先递送至肺，从而防止通过在肝脏和脾 脏中加工而缩短的半衰期和提供更高的在肺中的浓度。
一般而言，本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗 体)可以通过各种途径体内施用给有此需要的受试者，所述途径包括但不 限于口服、静脉内、动脉内、皮下、肠胃外、鼻内、肌内、心内、心室内、 气管内、颊、直肠、腹膜内、真皮内、局部、透皮和鞘内，或以其他方式 通过植入或吸入。组合物可以被配制成制备物，以固体、半固体、液体或气态形式；包括但不限于片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、软膏剂、溶液、栓 剂、灌肠剂、注射剂、吸入剂和气雾剂。合适的制剂和施用途径可以根据 所意欲的应用和治疗方案来进行选择。
在一些实施方案中，本文所描述的药学组合物包含一种或多种抗SARS-CoV-2抗体。在一些实施方案中，所述药学组合物进一步包含下列 赋形剂中的一种或多种：组氨酸、氯化钠、蔗糖、聚山梨酯80。在一些 实施方案中，所述药学组合物包含至少一种抗SARS-CoV-2抗体(例如 555或1404)、组氨酸、氯化钠、蔗糖、聚山梨酯80。在一些实施方案 中，所述药学组合物具有大约6.0的pH。在一些实施方案中，所述药学 组合物包含至少一种抗SARS-CoV-2抗体(例如555或1404)、5mM组 氨酸、50mM NaCl、6％蔗糖和0.05％聚山梨酯80，并且具有大约6.0的 pH。在一些实施方案中，在所述药学组合物中的抗SARS-CoV-2抗体浓度为大约10mg/mL至大约150mg/mL。在一些实施方案中，在所述药 学组合物中的抗SARS-CoV-2抗体浓度为大约35mg/mL至大约125 mg/mL。在一些实施方案中，在所述药学组合物中的抗SARS-CoV-2抗 体浓度为大约35mg/mL。在一些实施方案中，在所述药学组合物中的抗SARS-CoV-2抗体浓度为大约125mg/mL。
类似地，特定的给药方案，即剂量、时间安排和重复，将会取决于特 定个体和该个体的病史。经验考虑事项，例如药物代谢动力学(例如半衰 期、清除率等)，将会促成剂量的确定。施用频率可以在疗法过程中确定 和调整，并且基于减少过度增生性或赘生性细胞(包括肿瘤起始细胞)的 数目、维持此类赘生性细胞的减少、减少赘生性细胞的增生或者延迟转移 发展。备选地，本发明的治疗性组合物的持续连续释放制剂可以是合适 的。各种用于达成持续释放的制剂和装置是本领域中已知的。
药学组合物以治疗有效量进行施用以用于治疗或预防冠状病毒感染。 如本文中所使用的，术语“治疗有效量”意指将会在受试者中引发医生或 其他临床医师所寻求的生物学或医学应答的抗冠状病毒抗体(例如抗 SARS-CoV-2抗体)或包含其的药学组合物的量。具体而言，关于病毒感 染和病毒增殖，“治疗有效量”意欲包括足以达成下列效应中的一种或多 种的量：(i)降低或改善病毒感染、病毒性疾病或其相关症状的严重度； (ii)减少病毒感染、病毒性疾病或其相关症状的持续时间；(iii)防止病毒 感染、病毒性疾病或其相关症状的进展；(iv)使病毒感染、病毒性疾病或 其相关症状消退；(v)防止病毒感染、病毒性疾病或其相关症状的发展或 发病；(vi)防止病毒感染、病毒性疾病或其相关症状的复发；(vii)减少 或防止冠状病毒从一个细胞向另一个细胞、从一个组织向另一个组织或 从一个器官向另一个器官扩散；(viii)防止或减少冠状病毒从一个受试者 向另一个受试者扩散/传播；(ix)减少与病毒感染或病毒性疾病相关的器 官衰竭；(x)减少受试者的住院；(xi)减少住院时长；(xii)提高具有冠状 病毒感染或其相关疾病的受试者的存活；(xiii)消除冠状病毒感染或其相 关疾病；(xiv)抑制或减少病毒复制；(xv)抑制或减少病毒粒子与宿主细 胞的结合或融合；(xvi)抑制或减少病毒粒子进入宿主细胞；(xvii)抑制 或减少病毒基因组的复制；(xviii)抑制或减少病毒蛋白质的合成；(xix) 抑制或减少病毒颗粒的装配；(xx)抑制或减少病毒颗粒从宿主细胞中的 释放；(xxi)降低病毒滴度，(xxii)减少与冠状病毒感染或病毒性疾病相 关的症状的数目；(xxiii)增强、改善、增补、补足或增大另一种疗法的预 防或治疗效果；(xxiv)防止与病毒感染相关的继发感染的发病或进展；(xxv)防止继发于冠状病毒感染的另一种疾病的发病或减弱其严重度；和 /或(xxvi)对于冠状病毒感染的免疫应答的变化，包括细胞因子、趋化因 子、补体、细胞应答等。
在一些实施方案中，治疗有效量的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS- CoV-2抗体)或包含其的药学组合物具有有益的效应，但不治愈病毒感染 或其相关疾病。在某些实施方案中，疗法可以包括以某一频率施用多个剂 量的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)或包含其的药学组合 物，以达成具有预防和/或治疗效果的所述疗法的量。
可容易地观察到的与冠状病毒和其他病毒感染相关的症状包括发热、 咳嗽和/或咽喉痛、流鼻涕或鼻塞、头痛和/或身体疼痛、寒战、疲劳、全 身性无力、恶心和呕吐和/或腹泻。
治疗有效量典型地取决于所治疗的受试者的体重、他或她的身体状 况、待治疗的病状的广泛性和所治疗的受试者的年龄。一般而言，本文所 公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)可以以在每剂大约 10ng/kg体重至大约100mg/kg体重的范围内的量进行施用。在某些实 施方案中，抗体可以以在每剂大约50μg/kg体重至大约5mg/kg体重的 范围内的量进行施用。在其他实施方案中，抗体可以以在每剂大约100 μg/kg体重至大约10mg/kg体重的范围内的量进行施用。在其他实施方 案中，抗体可以以在每剂大约100μg/kg体重至大约20mg/kg体重的范 围内的量进行施用。在其他实施方案中，抗体可以以在每剂大约0.5 mg/kg体重至大约20mg/kg体重的范围内的量进行施用。在其他实施方 案中，抗体可以以至少大约100μg/kg体重、至少大约250μg/kg体重、 至少大约750μg/kg体重、至少大约3mg/kg体重、至少大约5mg/kg体 重或至少大约10mg/kg体重的剂量进行施用。
在一些实施方案中，抗SARS-CoV-2抗体或包含此类抗体的药学组 合物以大约100mg至大约10,000mg的剂量以静脉内方式或以皮下方 式施用给患者。在一些实施方案中，抗SARS-CoV-2抗体(例如555或 1404)或包含此类抗体的药学组合物以大约35mg至大约7000mg的剂 量以静脉内方式或以皮下方式施用给患者。在一些实施方案中，抗SARS- CoV-2抗体(例如555或1404)或包含此类抗体的药学组合物以大约700 mg至大约7000mg的剂量(例如大约700mg、大约750mg、大约800 mg、大约850mg、大约900mg、大约950mg、大约1000mg、大约 1100mg、大约1200mg、大约1300mg、大约1400mg、大约1500mg、 大约1600mg、大约1700mg、大约1800mg、大约1900mg、大约2000 mg、大约2100mg、大约2200mg、大约2300mg、大约2400mg、大 约2500mg、大约2600mg、大约2700mg、大约2800mg、大约2900 mg、大约3000mg、大约3100mg、大约3200mg、大约3300mg、大 约3400mg、大约3500mg、大约3600mg、大约3700mg、大约3800 mg、大约3900mg、大约4000mg、大约4100mg、大约4200mg、大 约4300mg、大约4400mg、大约4500mg、大约4600mg、大约4700 mg、大约4800mg、大约4900mg、大约5000mg、大约5100mg、大 约5200mg、大约5300mg、大约5400mg、大约5500mg、大约5600 mg、大约5700mg、大约5800mg、大约5900mg、大约6000mg、大 约6100mg、大约6200mg、大约6300mg、大约6400mg、大约6500 mg、大约6600mg、大约6700mg、大约6800mg、大约6900mg、大 约7000mg)以静脉内方式或以皮下方式施用给患者。在一些实施方案 中，抗SARS-CoV-2抗体(例如555或1404)或包含此类抗体的药学组 合物以大约700mg、1400mg、2800mg、4200mg、5600mg或7000 mg的剂量以静脉内方式或以皮下方式施用给患者。在一些实施方案中， 抗SARS-CoV-2抗体(例如555或1404)或包含此类抗体的药学组合物 以大约35mg至大约700mg的剂量(例如大约35mg、大约70mg、大 约105mg、大约140mg、大约150mg、大约175mg、大约210mg、 大约245mg、大约280mg、大约315mg、大约350mg、385mg、420 mg、455mg、490mg、525mg、560mg、595mg、630mg、665mg或700mg)以静脉内方式或以皮下方式施用给患者。在一些实施方案中，抗SARS-CoV-2抗体(例如555或1404)或包含此类抗体的药学组合物 以大约70mg、140mg、150mg、175mg、210mg、280mg、350mg、 420mg、490mg、560mg或630mg的剂量以静脉内方式或以皮下方式 施用给患者。在一些实施方案中，抗SARS-CoV-2抗体(例如555或1404) 或包含此类抗体的药学组合物以大约700mg的剂量以静脉内方式或以 皮下方式施用给患者。在一些实施方案中，抗SARS-CoV-2抗体(例如 555或1404)或包含此类抗体的药学组合物以大约350mg的剂量以静 脉内方式或以皮下方式施用给患者。在一些实施方案中，抗SARS-CoV- 2抗体(例如555或1404)或包含此类抗体的药学组合物以大约175mg 的剂量以静脉内方式或以皮下方式施用给患者。在一些实施方案中，抗 SARS-CoV-2抗体(例如555或1404)或包含此类抗体的药学组合物以 大约150mg的剂量以静脉内方式或以皮下方式施用给患者。
其他给药方案可以基于体表面积(BSA)计算。如本领域中所熟知的， 患者的BSA通过使用患者的身高和体重来进行计算，并且提供了由他或 她的身体的表面积所表示的受试者大小的量度。在一些实施方案中，本文 所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)以10mg/m2至 800mg/m2的剂量进行施用。在其他实施方案中，抗体以50mg/m2至500mg/m2的剂量，和更加优选地以100mg/m2、150mg/m2、200mg/m2、 250mg/m2、300mg/m2、350mg/m2、400mg/m2或450mg/m2的剂量 进行施用。
可以在不存在任何由临床医师可能合理地认为将会给患者带来不当 安全风险的临床显著事件的情况下，由临床医师酌情进行独个患者的升 级：例如等级≥3的非血液学毒性，不受最大止吐/止泻疗法控制的等级 ≥3的恶心、呕吐或腹泻，在不存在生长因子支持的情况下等级4的中 性粒细胞减少症持续＞7天，伴随发热≥38.5℃和/或全身感染的具有任 何持续时间的等级3或4的中性粒细胞减少症，或其他等级≥4的血液 学毒性。
本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)通常在 多个时机施用给患者。例示性治疗方案需要每两周一次、一月一次或每3 至6个月一次进行施用。举例而言，患者可以每四周一次接受所述抗体 (例如作为静脉内制剂)，作为一个周期，例如每二十八天。给药频率可 以取决于所述抗体在所述患者中的药物代谢动力学特性谱来进行调节。举例而言，所述抗体的半衰期可以保证两周的给药频率。在一些方法中， 可以同时施用两种或更多种具有不同结合特异性的抗体，在此情况下，所 施用的每种抗体的剂量落在所示的范围内。单个剂量之间的间隔可以为 每周、每月或每年。间隔也可以是不规则的，取决于在血液中的抗体水平 和其他临床指标。在一些方法中，剂量进行调整，以达成大约1-1000μg/mL或大约25-300μg/mL的血浆抗体浓度。备选地，抗体可以作为持 续释放制剂进行施用，在此情况下需要较不频繁的施用。可以向患者施用 抗体至少9个月、至少12个月或更长的时间段，以达成所希望的结果。
剂量和频率取决于所述抗体在患者中的半衰期而变化。一般而言，人 抗体显示出最长的半衰期，随后为人源化抗体、嵌合抗体和非人抗体。施 用的剂量和频率可以取决于所述治疗是预防性的还是治疗性的而变化。 在预防性应用中，在长的时间段内以相对不频繁的间隔施用相对低的剂 量。一些患者在其余生中继续接受治疗。在治疗性应用中，有时需要以相 对短的间隔的相对高的剂量，直至所述疾病的进展减少或终止，直至达成 部分或完全应答，和/或直至所述患者显示出疾病症状的减轻或改善。其 后，可以向所述患者实施预防性方案。
治疗方案的持续时间取决于所治疗的疾病、患者的年龄和病状、患者 疾病的阶段和类型、患者对于治疗如何应答等。临床医师可以密切观察疗 法的效果并且按需要进行任何调整。当组合使用试剂时，两种或更多种治 疗试剂同时地或以任何次序顺次施用，即在施用第二治疗试剂之前，与第 二治疗试剂并行地，或者在施用第二治疗试剂之后施用本文所公开的抗 体。举例而言，联合疗法可以通过下述方式来进行：在施用第二治疗试剂 之前(例如1分钟、5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小 时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1 周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)，与施用第二治疗试剂并行地，或者在施用第二治疗试剂之后(例如1分钟、5分钟、15分 钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小 时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、 8周或12周之后)施用第一治疗试剂。
联合疗法的每种组分的施用的剂量、频率和方式可以独立地控制。举 例而言，一种治疗试剂可以每天三次以口服方式施用，而第二治疗试剂可 以每天一次以肌内方式施用。可以以包括休息期的给药和停药周期给予 联合疗法。所述化合物也可以混合或以其他方式配制在一起，从而使得一 次施用递送所述两种治疗试剂。在此情况下，每种治疗试剂一般以所述组 合物的总重量的1-95重量％的量存在。备选地，治疗试剂可以分开地和 以独个剂量数量进行配制。用于治疗的治疗试剂的组合可以被提供为药 学包的组分。
优选地，联合疗法引发协同治疗效果，即大于其独个效果或治疗结果 (例如上文所描述的那些)之和的效果。举例而言，协同治疗效果可以为 这样的效果，其是由给定组合的单种试剂所引发的治疗效果之和的至少 大约两倍，或至少大约五倍，或至少大约十倍，或至少大约二十倍，或至 少大约五十倍，或至少大约一百倍。协同治疗效果也可以被观察为相比于 由给定组合的单种试剂所引发的治疗效果之和而言，治疗效果提高至少 10％，或至少20％，或至少30％，或至少40％，或至少50％，或至少60％， 或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少100％，或更多。协同 效果还为这样的效果，其允许在当组合使用治疗试剂时减少治疗试剂的 给药。
制品
本文所公开的发明还涵盖药学包和试剂盒，其包含一个或多个容器 并且包含一个或多个剂量的本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗 SARS-CoV-2抗体)。在某些实施方案中，提供单位剂量，其中所述单位 剂量包含预定量的组合物，其包含例如本文所公开的抗冠状病毒抗体(例 如抗SARS-CoV-2抗体)，具有或没有一种或多种另外的试剂。对于其他实施方案，在一次性使用预填充注射器中供应此类单位剂量以用于注射。 在另外其他实施方案中，在单位剂量中所包含的组合物可以包含盐水、蔗 糖等；缓冲液，例如磷酸盐等；和/或被配制在稳定且有效的pH范围内。 备选地，在某些实施方案中，所述组合物可被提供为冻干粉末，其可以在 添加合适的液体例如无菌水后重构。在某些优选的实施方案中，所述组合 物包含一种或多种抑制蛋白质聚集的物质，包括但不限于蔗糖和精氨酸。 在容器上或与容器相联合的任何标签条指明，所包封的组合物用于诊断 或治疗。
本发明还提供了用于产生本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗 SARS-CoV-2抗体)和任选地一种或多种其他诊断或治疗试剂的单剂量 或多剂量施用单位的试剂盒。所述试剂盒包含容器，和在所述容器上或与 所述容器相联合的标签条或包装说明书。合适的容器包括例如瓶、小瓶、 注射器等。所述容器可由各种各样的材料(例如玻璃或塑料)形成。所述 容器容纳对于治疗所述病状来说有效的组合物，并且可以具有无菌接取 口(例如所述容器可以为静脉内溶液袋或者具有可由皮下注射针头刺穿 的塞子的小瓶)。此类试剂盒一般将会在合适的容器中包含所述抗冠状病 毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)的在药学上可接受的制剂，和任选 地一种或多种其他诊断或治疗试剂，在相同或不同容器中。所述试剂盒也 可以包含其他在药学上可接受的制剂，用于诊断或者联合疗法。此类试剂 盒也可以提供合适的试剂来将所述抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV- 2抗体)与所述其他诊断或治疗试剂相缀合。
更具体而言，所述试剂盒可以具有单个容器，其包含所述抗冠状病毒 抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)，具有或没有另外的组分；或者所述试 剂盒可以对于每种所希望的试剂具有不同的容器。在提供组合的治疗剂 用于缀合时，可以以摩尔等价组合或者在一种组分超过另一种组分的情 况下预混合单种溶液。备选地，可以在施用给患者之前将所述试剂盒的抗 冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)和任何任选的诊断试或治疗 试剂分开地维持在不同的容器内。所述试剂盒也可以包含第二个/第三个 容器构件，其用于包含无菌的、在药学上可接受的缓冲液或其他稀释剂， 例如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、林格溶液和右 旋糖溶液。
当所述试剂盒的组分被提供在一种或多种液体溶液中时，所述液体 溶液优选地为水溶液，其中无菌水溶液是特别优选的。然而，所述试剂盒 的组分可以被提供为经干燥的粉末。当将试剂或组分提供为干粉末时，所 述粉末可以通过添加合适的溶剂来重构。设想到，所述溶剂也可以被提供 在另一个容器中。
如上文简单地指出的，所述试剂盒也可以包含通过其向患者施用所 述抗体和任何任选的组分的构件，例如一个或多个针头或注射器，或甚至 滴眼管、移液管或其他类似器具，从其之中可以将所述制剂注射或引入到 患者中。此类试剂盒还将会典型地包括用于以紧密约束容纳小瓶或类似 物和其他组分以供商业销售的构件，例如注塑或吹塑型塑料容器，在其中 放置和保留所希望的小瓶和其他器具。任何标签条或包装说明书指明，所 述抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)组合物用于治疗癌症， 例如结肠直肠癌。
在其他优选的实施方案中，本文所公开的抗冠状病毒抗体(例如抗 SARS-CoV-2抗体)可以与在诊断或治疗增生性病症中有用的诊断性或 治疗性装置相联合地进行使用，或者包含所述装置。举例而言，在一个实 施方案中，抗冠状病毒抗体(例如抗SARS-CoV-2抗体)可以与可以用 于检测、监测、定量或剖析在冠状病毒感染的病因学或表现中所牵涉的细 胞或标志物化合物的某些诊断装置或仪器相组合。
实施例
已包括了下列实施例以举例说明本文所公开的发明的方面。鉴于本 公开内容和本领域中的一般的技术水平，本领域技术人员将会意识到，下 列实施例意欲仅是例示性的，并且可以采用众多变化、修改和改变而不背 离本公开内容的范围。
实施例1
单克隆抗体的分离和产生
从具有确诊的SARS-CoV-2感染的恢复期人供者获得血液样品。使 所述样品富含分泌抗体的B-细胞并且通过使用单细胞分泌测定法来进行 筛选，以便通过使用三种不同的小型化单细胞分泌测定法来富集与重组 SARS-CoV-2刺突蛋白相结合的抗体：多重基于珠粒的测定法、可溶性抗 原测定法和活细胞测定法。活细胞测定法式在大流行期间快速表达和筛 选未知抗原的理想策略，不需要重组蛋白质表达和对靶标的深度了解。
对于珠粒测定法，通过在高通量流式细胞术上使用多重珠粒测定法 来确认独特抗体序列结合筛选靶标(SARS-CoV-2全长刺突)。将不同的 经光学编码的珠粒类型缀合至各种SARS-CoV-2抗原：SARS-CoV-2的 野生型或所报道的病毒突变体(S50L、A222V、N439K、F490S、S494P、 D614G、B.1.1.7、B.1.351)的全长刺突，和SARS-CoV-2刺突的S1或 NTD亚基。为了评估所发现的抗体的潜在交叉反应性，还评估了与偶联 至经光学编码的珠粒类型的下列抗原的结合：MERS、SARS-CoV、HKU1 和WIV1的全长刺突。将经纯化的抗体与下述一起在室温下温育30分钟： 多重珠粒，和缀合至BSA-His或FoldOn-His的阴性对照珠粒，抗体浓度为50nM。洗涤珠粒，并且通过使用经荧光标记的抗人二抗来检测结 合。通过使用高通量的基于平板的流式细胞术来测量荧光。归因于在 SARS-CoV与SARS-CoV-2之间刺突序列的相似性，将被鉴定为针对 SARS-CoV的基准抗体用作阳性对照；人IgG同种型和不相关抗体用作 阴性对照。
对于活细胞测定法，通过使用高通量流式细胞术来确认独特抗体序 列结合筛选靶标(SARS-CoV-2全长刺突)。CHO细胞经瞬时转染以在细 胞表面上表达野生型SARS-CoV或SARS-CoV-2或者突变型SARS- CoV-2(R21I、T22I、T29I、H49Y、D138H、Q490E、N439K、G476S、S477N、T478I、V483A、F490S、S494P、N501Y、G504D、A520S、D614G、 B.1.1.7、B.1.351)的全长刺突蛋白。使用电穿孔用所述质粒瞬时转染悬 浮CHO细胞。使用流式细胞术，通过用被发现针对SARS-CoV的基准 抗体(其靶向不同的茎和头结构域)进行测试来确认全长天然构象刺突蛋 白表达。用全细胞分离物来进行Western印迹，以确认在细胞表面上的全 长蛋白质表达。对于可溶性测定法，通过使用恒定区来将由B-细胞所分 泌的IgG捕获在珠粒上。随后通过使用可溶性的经荧光标记的SARS- CoV-2刺突或SARS-CoV-2RBD抗原来评估与固定到珠粒上的所分泌的 IgG的结合。
将经纯化的抗体与读出细胞(readout cells)和未转染的对照CHO 细胞系一起以50nM的抗体浓度在4℃下温育30分钟。洗涤CHO细胞， 并且通过使用经荧光标记的抗人二抗来检测结合。通过使用高通量的基 于平板的流式细胞术来测量荧光。归因于在SARS-CoV与SARS-CoV-2 之间刺突序列的相似性，将被鉴定为针对SARS-CoV的基准抗体用作阳 性对照；人IgG同种型和不相关抗体用作阴性对照。将每种抗体的中值 荧光强度相对于关于各自抗原的人同种型对照的中值荧光强度进行标准 化。将来自不同验证实验的相对于同种型的中值倍数值进行绘图。在适用 时，计算平均值和标准偏差，并且将所述值绘制为柱条形图，其中相对于 同种型的中值倍数在Y-轴上，和不同的抗体沿X-轴表示。大于5倍的相对于同种型的抗体值被认为是结合剂。基于与阴性对照的结合来确定截 止值。
从微流体装置中回收来自被鉴定为具有阳性结合事件(命中)的室的 独个B-细胞，从所回收的单细胞产生抗体基因的下一代测序(NGS)文 库并且通过使用MiSeq平台(Illumina,USA)来对其进行测序。
在测定抗原反应性B细胞的VH和VL序列之后，将其转化为全长 IgG1抗体序列。基于VH序列来构建IgG1m3同种异型的全长重链序列， 和基于VL序列来构建全长轻链κ或λ序列。将全长重链和轻链序列克 隆到表达载体中并且进行重组表达。
表1-1显示了上文所描述的珠粒测定法的结果，其显现了哪些例示 性抗冠状病毒抗体与野生型SARS-CoV-2相结合。A-F列：50nM SARS- CoV-2。G和H列：10nM SARS-CoV-2。I列：2nM SARS-CoV-2。空 白单元格：数据不可用。
表1-2显示了上文所描述的活细胞测定法的结果，其显现了哪些例 示性抗冠状病毒抗体与野生型SARS-CoV-2相结合。A-E列：50nM SARS-CoV-2。F和G列：10nM SARS-CoV-2。H列：2nM SARS-CoV- 2。空白单元格：数据不可用。
表1-3显示了上文所描述的活细胞测定法的结果，其显现了哪些例 示性抗冠状病毒抗体与野生型SARS-CoV-2相结合。A-E列：50nM SARS-CoV-2V483A突变体。F列：50nMSARS-CoV-2V367F突变体。 G列：50nM SARS-CoV-2D641G突变体。空白单元格：数据不可用。
表1-4显示了上文所描述的珠粒测定法的结果，其显现了哪些例示 性抗冠状病毒抗体与SARS交叉反应。A-E列：50nM SARS。F和G列： 10nM SARS。H列：2nM SARS。空白单元格：数据不可用。
表1-5显示了上文所描述的珠粒测定法的结果，其显现了哪些例示 性抗冠状病毒抗体与WIV1交叉反应。A-E列：50nM WIV1。F和G列： 10nM WIV1。H列：2nM WIV1。空白单元格：数据不可用。
表1-6显示了上文所描述的珠粒测定法的结果，其显现了哪些例示 性抗冠状病毒抗体与特定SARS-CoV-2蛋白和刺突变体相结合。A列： 50nM SARS-CoV-2。B列：50nM SARS-CoV-2NTD。C列：50nM SARS-CoV-2RBD。D列：50nM SARS-CoV-2S1 D614G。E列：50nM SARS-CoV-2S1。F列：50nM SARS-CoV-2D614G。G列：50nM SARS- CoV-2N439K。H列：50nM SARS-CoV-2S494P。I列：50nM SARS- CoV-2F490S。J列：50nM SARS-CoV-2A222V。K列：50nM SARS- CoV-2S50L。L列：50nM SARS-CoV-2B.1.351。M列：50nM SARS- CoV-2B.1.1.7。
表1-7显示了上文所描述的珠粒测定法的结果，其显现了哪些例示 性抗冠状病毒抗体与其他冠状病毒蛋白质相结合。A列：50nM HKU。 B列：50nM MERS。C列：50nM SARS-1。D列：50nM WIV-1。E 列：50nM阴性对照。
表1-8显示了上文所描述的活细胞测定法的结果，其显现了哪些例 示性抗冠状病毒抗体与表达特定SARS-CoV-2NTD变体的特定细胞相 结合。A列：50nM R21I细胞。B列：50nMT21I细胞。C列：50nM T29I细胞。D列：50nM H49Y细胞。E列：50nM S50L细胞。F列： 50nMD138H细胞。G列：50nM S254F细胞。
表1-9显示了上文所描述的活细胞测定法的结果，其显现了哪些例 示性抗冠状病毒抗体与表达特定SARS-CoV-2RBD变体的特定细胞相 结合。A列：50nM V367F细胞。B列：50nM Q409E细胞。C列：50 nM N439K细胞。D列：50nM G476S细胞。E列：50nM S477N细胞。 F列：50nM T478I细胞。G列：50nM V483A细胞。H列：50nM F490S 细胞。I列：50nM S494P细胞。J列：50nM N501Y细胞。K列：50nM G504D细胞。L列：50nM A520S细胞。
表1-10显示了上文所描述的活细胞测定法的结果，其显现了哪些例 示性抗冠状病毒抗体与表达冠状病毒蛋白质的特定细胞相结合。A列：50 nM SARS-CoV-2细胞。B列：50nM SARS-CoV-2D614G细胞。C列： 50nM SARS-CoV-2B.1.1.7细胞。D列：50nM SARS-CoV-2B.1.351 细胞。E列：50nM SARS-CoV细胞。F列：阴性对照细胞。
表1-1.与野生型SARS-CoV-2的结合(珠粒测定法)
Figure BDA0003930884380002251
Figure BDA0003930884380002261
Figure BDA0003930884380002271
Figure BDA0003930884380002281
Figure BDA0003930884380002291
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Figure BDA0003930884380002321
Figure BDA0003930884380002331
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表1-2.与野生型SARS-CoV-2的结合(活细胞测定法)
Figure BDA0003930884380002342
Figure BDA0003930884380002351
Figure BDA0003930884380002361
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Figure BDA0003930884380002411
Figure BDA0003930884380002421
表1-3.与SARS-CoV-2突变体的反应性
Figure BDA0003930884380002422
Figure BDA0003930884380002431
Figure BDA0003930884380002441
Figure BDA0003930884380002451
Figure BDA0003930884380002461
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Figure BDA0003930884380002481
Figure BDA0003930884380002491
Figure BDA0003930884380002501
Figure BDA0003930884380002511
表1-4.与SARS的交叉反应性
Figure BDA0003930884380002512
Figure BDA0003930884380002521
Figure BDA0003930884380002531
Figure BDA0003930884380002541
Figure BDA0003930884380002551
Figure BDA0003930884380002561
Figure BDA0003930884380002571
Figure BDA0003930884380002581
Figure BDA0003930884380002591
Figure BDA0003930884380002601
表1-5.与WIV1的交叉反应性
Figure BDA0003930884380002602
Figure BDA0003930884380002611
Figure BDA0003930884380002621
Figure BDA0003930884380002631
Figure BDA0003930884380002641
Figure BDA0003930884380002651
Figure BDA0003930884380002661
Figure BDA0003930884380002671
Figure BDA0003930884380002681
表1-6.与SARS-CoV-2蛋白和刺突变体的结合
Figure BDA0003930884380002682
Figure BDA0003930884380002691
表1-7.与其他冠状病毒蛋白质的结合
Figure BDA0003930884380002692
Figure BDA0003930884380002701
表1-8.与SARS-CoV-2NTD变体细胞的结合
抗体ID A B C D E F G
555 145.70 146.49 154.09 28.93 8.15 138.80 22.22
851 151.90 129.00 154.52 23.12 33.08 121.71 34.05
894 155.60 163.00 175.15   51.22 156.90  
896 150.60 143.71 154.66 24.89 22.67 143.38 34.64
923 84.20 116.82 124.35 22.24 40.36 103.22 30.86
936       20.24 21.94   30.71
970 28.50     13.25 13.73   17.18
1015 21.50     12.11 7.93   15.47
1036       7.62 5.28   8.11
1037 110.40 147.65 164.57 26.43 38.10 138.69 44.45
1075 127.10 169.91 181.91 24.46 35.39 155.16 38.12
1135       8.04 5.82   8.91
1139       13.45 5.72   16.20
1149       13.72 6.52   16.54
1404 124.70 156.50 172.39 53.77   146.84  
1444 49.10 66.26 70.93 53.09   65.19  
1495 98.80 114.41 147.65 42.26   103.80  
1538 103.10 140.69 153.16 49.93   130.02  
1585 7.70     8.89       
表1-9.与SARS-CoV-2RBD变体细胞的结合
Figure BDA0003930884380002702
Figure BDA0003930884380002711
表1-10.与其他冠状病毒蛋白质的结合
抗体ID A B C D E F
555 40.44 127.49 27.41 4.40 0.66 0.84
851 60.00 138.39 21.72 90.38 0.62 0.77
894 77.71 174.87   111.81 0.67 0.86
896 70.26 172.80 22.67 95.91 0.69 0.83
923 58.97 133.81 21.68 23.39 117.81 1.04
936 33.14 89.38 17.84 N/A N/A 1.13
970 20.59 43.27 11.22 18.40 124.13 0.97
1015 30.48 41.71 11.46 N/A 0.89 1.00
1036 10.17 25.04 6.16 N/A N/A 1.22
1037 82.95 167.03 24.26 102.78 23.11 1.26
1075 78.74 185.56 24.29 109.71 0.86 1.02
1135 10.86 29.39 6.56 N/A N/A 1.10
1139 20.29 40.96 9.24 N/A N/A 1.06
1149 19.23 56.88 11.25 N/A N/A 1.12
1404 71.21 171.75 32.35 103.34 0.86 1.06
1444 48.74 89.18 42.63 48.74 0.77 0.98
1495 57.32 122.64 33.31 76.24 0.72 0.87
1538 67.45 156.58 38.96 93.38 0.75 0.88
1585 9.55 6.90 8.29 N/A 19.90 1.02 
实施例2
抗体的表达和纯化
基本上如下来表达和纯化抗体。将合适的宿主细胞，例如HEK 293 或CHO，用用于分泌抗体的表达系统使用最佳预定HC:LC载体比(例 如1:3或1:2)或者编码HC和LC两者的单载体系统瞬时地或者稳定地 进行转染。通过使用许多通常使用的技术中的任一种来纯化已经向其中 分泌了抗体的经澄清的培养基。举例而言，可以将所述培养基方便地施加至
Figure BDA0003930884380002721
柱(GE Healthcare)或用于Fab片段的KappaSelect 柱(GEHealthcare)，其已经用相容的缓冲液(例如磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4))进行了平衡。
洗涤所述柱以去除非特异性结合组分。洗脱出经结合的抗体，例如通 过pH梯度(例如20mM Tris缓冲液(pH 7.0)至10mM柠檬酸钠缓冲 液(pH 3.0)，或磷酸盐缓冲盐水(pH7.4)至100mM甘氨酸缓冲液(pH 3.0))。检测抗体级分，例如通过SDS-PAGE，并且然后将其汇集。进一 步纯化被认为是任选的，取决于所意欲的用途。
通过使用常见技术来浓缩和/或无菌过滤每种抗体的群体。通过常见 技术(包括大小排阻、疏水相互作用、离子交换、多元或羟磷灰石色谱法) 来有效地去除可溶性聚集物和多聚物。在这些色谱法步骤之后，抗体的纯 度在大约95％至大约99％之间。将产物冷藏，立即冷冻于-70℃，或者冻 干。
通过使用本领域中已知的方法来测定特定的例示性抗体的各种物理 和表达相关特征(参见下面的表2-1至表2-5)。
通过使用具有一些修改的制备商的建议操作方案，将编码抗体的质 粒DNA转染到Expi293-FTM细胞(GIBCO)中以产生抗体。将Expi293- FTM细胞等分到24-孔平板中，并且在37℃以及8％ CO2和85％湿度下在 摇动情况下进行温育。将重链和轻链质粒以1:1重链与轻链质量进行汇 集，与Expi293Fectamine混合，并且逐滴添加至在每个孔中的细胞。在 转染后20小时添加Expi293F Enhancer I和II，并且在转染后4天收获 细胞上清液。在OctetHTX仪器(ForteBio)上通过生物层干涉测量术 来测量抗体滴度。参见表2-1。表达体积为4mL。
表2-1.在expiHEK293细胞中单克隆抗体的表达水平(N＝2)。
Figure BDA0003930884380002731
Figure BDA0003930884380002741
Figure BDA0003930884380002751
Figure BDA0003930884380002761
Figure BDA0003930884380002771
将编码抗体的质粒DNA转染到Expi293-FTM细胞(GIBCO)中。对 于蛋白质纯化，将8μL的磁性A蛋白珠粒(GenScript)的25％浆状溶 液添加至30μg的所表达出的mAb，并且在37℃下在摇动的情况下温育 过夜。次日，洗涤珠粒，并且用480μL的100mM甘氨酸pH 2.0洗脱出蛋白质。将洗脱级分中和至pH 7.0并且在过滤板上干燥。将经干燥的 mAb重悬浮在缓冲液中至大致1mg/mL的最终浓度，并且无菌过滤。使 用Octet HTX仪器(forteBIO)通过生物层干涉测量术对经纯化的mAb 进行定量。按照制备商的操作方案使用LabChip仪器(PerkinElmer)通 过变性毛细管电泳(CE)SDS page来分析mAb的纯度。通过使用 LabChip GXReviewer软件(Perkin Elmer)来分析数据。参见表2-2和 表2-3。空处无可用值。
表2-2.在将缓冲液更换至磷酸盐缓冲盐水之后的纯化产量(N＝2)。
Figure BDA0003930884380002781
Figure BDA0003930884380002791
Figure BDA0003930884380002801
Figure BDA0003930884380002811
Figure BDA0003930884380002821
Figure BDA0003930884380002831
表2-3.通过使用毛细管电泳(CE)SDS PAGE而得到的单克隆抗体的纯 度(％)和表观分子量(MW)(N＝1)。
Figure BDA0003930884380002832
Figure BDA0003930884380002841
Figure BDA0003930884380002851
Figure BDA0003930884380002861
Figure BDA0003930884380002871
使用热循环仪仪器(Bio-Rad)通过差示扫描荧光测定法(DSF)来 评估mAb的解链温度(Tm)。将6μL的处于350μg/mL的mAb溶液与 6μL的19×浓缩的SYPROTM Orange溶液(Thermo Fisher)相混合。在 25℃的起始温度处并且以0.5℃/分钟增量升高至95℃，测量通过荧光变 化所评估的热解折叠。通过使用Bio-Rad CFX Maestro软件来分析数据 并且对解链曲线进行积分。Tm被定义为取自解链曲线的导数的局部极小 值。参见表2-4。空处无可用值。
表2-4.在差示扫描荧光测定法(DSF)这种测定法中单克隆抗体的解链 点(Tm)(N＝1)。
Figure BDA0003930884380002881
Figure BDA0003930884380002891
Figure BDA0003930884380002901
Figure BDA0003930884380002911
Figure BDA0003930884380002921
Figure BDA0003930884380002931
在
Figure BDA0003930884380002932
平板阅读器III仪器(Wyatt)上通过动态光散射(DLS) 来评估mAb的聚集百分比和多分散性百分比。在20℃下以每样品5×5s 采集来获取独个样品(7μL的处于变化的浓度(0.5至2mg/mL)的mAb) 的DLS。使用正则化算法在Dynamics软件(Wyatt)中分析数据。对于 2至10nm的大小范围，计算可溶性mAb的多分散性百分比和质量百分 比。参见表2-5。空处无可用值。
表2-5.通过动态光散射(DLS)测定的可溶性抗体的量(％)和可溶性抗 体的多分散性(％)。
Figure BDA0003930884380002933
Figure BDA0003930884380002941
Figure BDA0003930884380002951
Figure BDA0003930884380002961
Figure BDA0003930884380002971
Figure BDA0003930884380002981
实施例3
使用高通量表面等离子体共振的抗体表征
在配备有HC-30M芯片类型的
Figure BDA0003930884380002982
LSATM仪器(Carterra, USA)上进行高通量表面等离子体共振捕获动力学实验。该仪器使用两个 微流体模块，单流动通道(SFC)和96重多流动通道(MFC)印刷头， 以经由固定样品体积的来回循环来将样品递送至芯片表面。可以通过以 连续方式将MFC停靠到四个嵌套式印刷块位置中的每一个上来产生包 含多达384种配体的阵列。
通过直接偶联将经纯化的从HEK细胞获得的单克隆抗体固定在芯片 上。将芯片表面活化(例如使新鲜制备的100mM MES pH 5.5、100mM S-NHS、400mM EDC的1:1:1活化混合物流动7分钟)，并且使用MFC 印刷头将稀释至10μg/mL或者1μg/mL(例如在10mM NaOAc pH4.25 +0.01％ Tween 20中)的mAb注射和印刷至芯片表面上10分钟。将芯 片表面淬灭(例如使1M乙醇胺(pH 8.5)流动7分钟以阻断过量的反 应性酯)，随后进行洗涤(例如用HBSTE(10mM HEPES pH 7.4，150 mM NaCl，3mM EDTA，0.01％(v/v)Tween-20)+0.05％ BSA洗涤两次，每次15s)。还将相关的基准和阴性对照mAb印刷在芯片表面上。
将处于各种浓度(例如在HBSTE+0.05％ BSA中300nM、100nM、 33.3nM、11.1nM、3.7nM、1.2nM、0.4nM和0.1nM)的目的抗原 (例如SARS-CoV-2刺突蛋白)的溶液顺次注射到芯片表面上。对于每 种浓度，将目的抗原注射5分钟(缔合期)，随后为运行缓冲液注射15分钟(解离期)。在每个稀释系列之间进行两个再生循环。在一些情况下， 在PIERCETM IgG洗脱缓冲液(Thermo Fisher Scientific)+1M NaCl 中进行再生循环1分钟。在其他情况下，在10mM甘氨酸(pH 2.0)中 进行再生循环15秒。
通过使用
Figure BDA0003930884380002991
动力学分析软件来分析数据，并且将其整体 拟合至1:1朗缪尔(Langmuir)结合模型，以确定表观缔合(ka)和解离 (kd)动力学速率常数和结合亲和力常数(KD)。参见表3-1。
表3-1.结合动力学(SARS-CoV-2WT)
Figure BDA0003930884380002992
Figure BDA0003930884380003001
Figure BDA0003930884380003011
Figure BDA0003930884380003021
通过使用
Figure BDA0003930884380003022
LSA仪器来进行与芯片偶联的mAb的表位 框并实验。通过将呈10至20倍摩尔过量的每种mAb与目的抗原相混合 来制备样品(例如1:1新鲜制备的400nM mAb与40nM Ag的混合物， 均稀释于HBSTE+0.05％ BSA运行缓冲液中)。使用SFC，将每种Ag- mAb预混合物顺次注射在芯片表面上4至5分钟(与事先印刷到芯片上 的配体的缔合期)，随后为运行缓冲液注射2至15分钟(解离期)。通过 将10mM甘氨酸(pH 2.0)注射到芯片表面上来在每个预混合物样品之 间进行两个15-30秒的再生循环。定期进行仅Ag注射(在运行缓冲液中 20nM浓度)作为参考(例如每八个循环)。
通过使用
Figure BDA0003930884380003023
表位分析软件来分析数据，以产生热图。简 而言之，对于每种配体，将分析物结合信号相对于仅SARS-CoV-2刺突 蛋白结合信号进行标准化，从而使得仅SARS-CoV-2刺突蛋白信号平均 值等价于一个RU(相对单位)。在0.5-0.7或0.9-1.1RU范围内的阈值 窗用于将分析物分类成3个类别，即阻断剂(结合信号低于下限阈值的分析物)、夹心物(结合信号高于上限阈值的分析物)和不明确(信号落 在在下限阈值与上限阈值之间的分析物)。然后，所述软件自动将行为类 似的mAb簇聚成热图。参见图1。
进行抗体阻断竞争实验，以测试抗体与SARS-CoV-2刺突蛋白的特 定结构域的结合。将具有已知结合结构域的基准抗体用在竞争实验中，具 有上文所描述的相同设置。通过分析关于与已建立的基准进行竞争的抗 体的数据来确定与特定刺突蛋白结构域的结合。与已知抗体基准的竞争 指明了与相同结构域的结合(参见表3-2至3-4)。C指明竞争，C*指明 对称竞争(无论所述两种抗体中的哪一种结合至芯片和哪一种是可溶的， 所观察到的竞争)，NC指明无竞争，和空白指明无可用数据。mAb S652- 19、S652-22、S652-102、S652-118、S652-109、S652-115、S562-103、 S562-112和S562-116为与SARS-CoV-2具有交叉反应性的抗SARS1抗 体，其获得自美国国立卫生研究院(National Institutes of Health；NIH) Dale and Betty Bumpers Vaccine Research Center(VRC)。本文描述了 抗SARS-CoV-2抗体294、419、422、488、555、923、1037、1075、 1081、1130和1193。488Combo为来自EliLilly的经亲和力成熟的抗 SARS-CoV-2mAb。4A8为例如在Chi等人,"A neutralizinghuman antibody binds to the N-terminal domain of the Spike protein of SARS-CoV-2."Science.07Aug 2020:650-655中所描述的抗SARS-CoV-2抗 体。CR3022为例如在Yuan等人,"A highly conserved cryptic epitope in the receptor binding domainsof SARS-CoV-2and SARS-CoV."Science. 08May 2020:630-633中所描述的抗SARS-CoV-2抗体。CA1和CB6 为由Junshi Biosciences所发现的抗SARS-CoV-2mAb，并且先前已进 行了描述。REGN10933和REGN10987为由Regeneron所发现的抗 SARS-CoV-2mAb，并且描述在例如Hansen等人,"Studies in humanized mice and convalescent humans yield a SARS-CoV-2antibody cocktail." Science.21Aug 2020:1010-1014中。VIRS309为由VirBiotechnology 所发现的抗SARS-CoV-2抗体，并且描述在例如Pint等人,"Cross-neutralization of SARS-CoV-2by a human monoclonal SARS-CoV antibody."Nature.583:290-295(2020)中。S652-123为获得自VRC的 SARS1特异性抗体，8203-C1为抗foldon抗体，和PA1-983c为抗His 标签抗体。
表3-2.表位框并
Figure BDA0003930884380003041
Figure BDA0003930884380003051
Figure BDA0003930884380003061
表3-3.表位框并
Figure BDA0003930884380003062
Figure BDA0003930884380003071
Figure BDA0003930884380003081
Figure BDA0003930884380003091
Figure BDA0003930884380003092
实施例4
所选择的mAb的表位框并、ACE2阻断和结合动力学
使用
Figure BDA0003930884380003093
LSATM仪器(一种完全集成式HT-SPRTM(高通 量表面等离子体共振)系统)来进行所选择的从CHO细胞经集落克隆得 到的抗SARS-CoV-2mAb的预混合表位框并、ACE2阻断测定法和结合 动力学测量。按照制备商的小册子来进行所述测定法。在所述实验中所使 用的试剂显示在表4-1中。
表4-1.试剂
Figure BDA0003930884380003094
Figure BDA0003930884380003101
所述仪器使用处于pH 5.5的25mM MES的多通道缓冲液，和 1×HBSEP+的单通道缓冲液。使用HC30M芯片，并且按照
Figure BDA0003930884380003102
操作方案来进行阵列制备，包括在活化缓冲液(100μL ECD+100μL sNHS+100μL 25mM MES pH 5.5)中进行芯片活化7分钟，在10mM乙酸盐(pH 4.0)中与样品偶联10分钟，和在1M乙醇胺(pH 8.5)中 去活化7分钟。
对于预混合表位框并，将20nM的SARS-CoV-2刺突蛋白与在具有 0.1mg/mL BSA的1×HBSEP中稀释的200nM的mAb预混合，并且温 育最少3小时。然后，就与在所制备的HC30M芯片上的经固定的mAb 的结合来测试刺突蛋白/mAb的复合物，其中缔合5分钟和解离1分钟。在具有1M NaCl的20mM甘氨酸(pH 2.0)中进行再生45秒，两次。
为了测试mAb阻断ACE2的能力，将如上文所描述的与HC-30M芯 片相偶联的抗体暴露于SARS-CoV-2刺突蛋白:ACE2复合物。将20nM 的SARS-CoV-2刺突蛋白与在具有0.5MNaCl、1％ BSA、1×葡聚糖和 2mg/mL肝素的1×HBSEP或者HBSTE和0.05％ BSA中稀释的200nM 的加有His标签的ACE2(ACE2-His)或未加有标签的ACE2预混合。 然后，就与在所制备的HC-30M芯片上的经固定的mAb的结合来测试刺 突蛋白/ACE2-His的复合物，其中缔合5分钟和解离1至5分钟。包括 了在20nM下的SARS-CoV-2刺突蛋白注射以评估最大结合，以及在 200nM下的ACE2注射以评估非特异性结合。在具有1M NaCl的20 mM甘氨酸pH 2.0中进行再生30秒，两次。
通过使用
Figure BDA0003930884380003103
表位分析软件(版本1.2.0.1960)来分析数 据。对于每种配体，将分析物结合信号相对于仅SARS-CoV-2刺突结合 信号进行标准化，从而使得仅刺突信号平均值等价于一个RU(相对单位)。 在0.7RU至0.71RU范围内的阈值窗用于将分析物分类成2个类别： ACE2阻断剂(结合信号低于下限阈值的分析物)和非阻断剂(结合信号高于上限阈值的分析物)。在所述分析中排除了与芯片低偶联、再生不良 或与ACE2非特异性地结合的抗体。
为了测试结合动力学，用以200nM开始且以三倍连续稀释来进行的 滴定法，针对SARS-CoV-2刺突蛋白测试所制备的HC30M芯片，其中 缔合5分钟和解离20分钟。在具有1MNaCl的20mM甘氨酸(pH 2.0) 中进行再生45秒，两次。对于结构域特异性蛋白(RBD、S2或S1亚基)， 所测试的浓度为500nM、250nM和125nM。所述测试在25℃或者37℃ 下进行。表4-2和4-3概述了所选择的mAb的表位框组、结合动力学、 中和和ACE2阻断活性。
表4-2.所选择的mAb的表位框组、结合动力学、中和和ACE2阻断活性
Figure BDA0003930884380003111
Figure BDA0003930884380003121
表4-3：表位框组
表位框组 mAb特性
1 阻断ACE2，RBD或NTD结合剂
2 S1或S2(非RBD)结合剂，一些可以阻断ACE2
3 S2结合剂
4 S2结合剂
5 S2结合剂
6 S1或S2(非RBD)，但阻断ACE2
7 RBD结合剂(与VRC RBD基准的框组)，阻断ACE2 
实施例5
所选择的mAb的生物物理学表征
材料和方法
使mAb经历数种生物物理学表征，包括分析型大小排阻色谱法 (SEC-HPLC)、疏水相互作用色谱法-高效液相色谱法(HIC-HPLC)、肝 素色谱法(肝素-HPLC)、交叉相互作用色谱法(CIC)和亲和捕获自身 相互作用纳米颗粒光谱学(AC-SINS)。参见表5-1。
SEC-HPLC
将4μg的样品注射到Waters BEH200 SEC，4.6×150mm，1.7μm 柱(Waters Cat#186005225)上。使用0.3mL/分钟的流速，其中运行缓 冲液包含50mM磷酸钠，pH 6.8，0.3MNaCl，0.005％叠氮化钠。使用 Agilent 1260HPLC在280nm下监测UV吸光度。报告了主峰的保留时 间(RT)和单体百分比。
HIC-HPLC
在进行分析之前，将20μg IgG样品(1mg/mL)用2×缓冲液A浓 缩物(2M硫酸铵，0.1M磷酸钠，处于pH 6.8)进行1:1稀释，以达成 1M的最终硫酸铵浓度。将
Figure BDA0003930884380003131
丁基-NPR(4.6mm ID×10cm， 2.5μm，Tosoh#42168)柱与流动相A(1M硫酸铵，50mM磷酸钠， pH6.8)和流动相B溶液(50mM磷酸钠，pH 6.8)的线性梯度(0-100％ 缓冲液B)一起进行使用，历时23分钟，流速为1mL/分钟，并在280 nm下进行UV吸光度监测。报告了主峰的保留时间。
肝素-HPLC
将在PBS中的20μg的IgG样品(1mg/mL)注射到POROSTM肝 素50μm(4.6×50mm，0.8mL，Thermo Scientific#4333412)柱上。 以1.5mL/mL保持流动，其中初始线性梯度为在6分钟内从0％缓冲液 B至40％缓冲液B，然后在2分钟内升至60％ B，随后为1分钟梯度提高至100％ B。将梯度保持于100％持续额外的一分钟，以去除任何剩余 的蛋白质。报告了主峰的保留时间。
CIC
如先前所描述的(Jacobs,S.A.等人,Pharm.Res.27,65-71,2010) 来进行CIC。简而言之，通过下述方式来制备CIC柱：将～30mg的人血 清多克隆抗体(I4506；Sigma)与1-mL
Figure BDA0003930884380003132
柱(17-0716-01；GE Healthcare)相偶联，随后用乙醇胺淬灭。以相同方式制备空白柱，除了 没有人血清IgG外。在Agilent 1260系列HPLC系统上，使用10mM柠 檬酸钠,10mM NaCl,pH 6.5作为流动相，以0.2mL/分钟的流速测试大 致20μg的每种抗体。使用通过IgG柱和空白柱两者而获得的保留时间 来计算k’。另外，归因于在一些样品中的峰拖尾，还获得处于50％高度 的峰宽度以监测受试抗体的非特异性相互作用。
AC-SINS
如先前所描述的并具有修改(Wu,J.等人,Protein Eng.Des.Sel.28, 403-14,2015)，进行AC-SINS分析。简言之，将金纳米颗粒(15705； Ted Pella Inc.)用100％捕获性抗人山羊IgG Fc(109-005-008；Jackson ImmunoResearch)进行包被。将缀合反应用1μg/mL聚乙二醇(PEG) 进行淬灭并且洗脱到0.25×PBS中。在使用之前，以0.2μg/mL的浓度向 经缀合的金混合物添加PEG。然后，将目的抗体与经包被的金颗粒一起 在室温下温育1小时，并且通过使用Tecan M1000 Pro平板阅读器在475 至625nm的范围内以1nm的增量测量波长移动。在温育之前，将受试 抗体在PBS或者10mM组氨酸(pH 6.0)中进行稀释。报告了相比于缓 冲液对照而言的Δ等离子体波长移动。自身相互作用抗体显示出更高的 远离缓冲液对照的波长移动。
表5-1.所选择的mAb的生物物理学特性
Figure BDA0003930884380003141
实施例6
假中和测定法
对于各种抗冠状病毒抗体进行各种各样的假中和测定法。在一些实 验中，通过使用四种抗体浓度来进行假中和测定法。将抗体稀释物与表达 SARS-CoV-2全长刺突蛋白的假型慢病毒预混合，并且与瞬时地表达人 ACE2受体的293T细胞一起温育72小时。裂解细胞，并且使用平板阅 读器通过Promega萤光素酶测定法试剂盒来对病毒进入细胞进行定量。 通过与仅病毒(0％中和)和仅细胞(100％中和)对照孔进行比较来计算 在每种浓度下的中和％(参见表6-1)。所有测定法以两次重复进行运行。 基准mAb S652-118和经免疫接种的小鼠血清用作阳性对照，其中使用 七个滴定点来计算IC50、IC80和IC90值(参见表6-2和表6-3)。产生S 形曲线，并且分别将IC50和IC80值计算为中和50％和80％的病毒所需的 抗体浓度(参见表6-4)。曲线无法对其进行拟合的抗体被指明为具有>50 μg/mL的IC50值。
表6-1.单克隆抗体的四点假中和筛选 中和％
Figure BDA0003930884380003151
Figure BDA0003930884380003161
Figure BDA0003930884380003171
Figure BDA0003930884380003181
Figure BDA0003930884380003191
Figure BDA0003930884380003201
Figure BDA0003930884380003211
Figure BDA0003930884380003221
Figure BDA0003930884380003231
表6-2
阳性对照 浓度(μg/mL) 中和％
S652-118 50.0 65.94712289
  12.5 56.6591417
  3.125 35.52770257
  0.78125 14.37639388
  0.1953125 -3.015215894
  0.048828125 -11.2447797
  0.012207031 -4.806124096 
表6-3
阳性对照 稀释 中和％
小鼠血清 50 91.76866015
  200 67.11624723
  800 11.53270188
  3200 -7.777682412
  12800 -9.670886593
  51200 -6.058915489
  204800 7.678774689 
表6-4.关于所选择的抗冠状病毒抗体的IC50和IC80值
Figure BDA0003930884380003232
Figure BDA0003930884380003241
对于所选择的抗冠状病毒抗体进行另外的假病毒中和测定法。通过 用编码慢病毒包装以及萤光素酶报道基因、人跨膜蛋白酶丝氨酸2 (TMPRSS2)基因和SARS-CoV-2S(Wuhan-1，Genbank#: MN908947.3)基因的质粒共转染293T细胞来产生带有萤光素酶报道基 因的SARS-CoV-2刺突假型慢病毒。在转染后四十八小时，将上清液收 获、过滤和冷冻。对于中和测定法，将单克隆抗体的连续稀释物(对于初 始筛选测定法在10和1μg/ml下的2种稀释物，或者对于全曲线在10- 0.0006μg/ml下的8种稀释物)与经滴定的假病毒相混合，在37℃下温 育45分钟，并且在96-孔白/黑Isoplate(Perkin Elmer)中以一式三份 添加至预接种的293T-ACE2细胞。在2小时的温育后，用150μL的新 鲜培养基对孔进行添补。72小时后裂解细胞，并且测量萤光素酶活性(相 对光单位，RLU)。通过使用GraphPad Prism 8.0.2来计算中和百分比和 中和IC50值。结果显示在表6-5中。
表6-5.关于所选择的抗冠状病毒抗体的IC50值
Figure BDA0003930884380003242
Figure BDA0003930884380003251
对于所选择的抗冠状病毒抗体进行更加多的假病毒中和测定法。将 经纯化的抗体的连续稀释物(以3倍逐步方式的十种稀释物)进行混合， 并且与SARS-CoV-2WT和/或SARS-CoV-2D614G肾海鳃(renilla)萤 光素酶报道基因病毒颗粒(RVP，IntegralMolecular)一起在37℃下在 完全培养基(DMEM/F12，10％ FBS，10mM HEPES)中温育一小时， 然后将新鲜地经胰蛋白酶消化的293T-hsACE细胞(Integral Molecular) 添加至培养物。在72小时的温育后，从每个孔中小心地抽吸上清液，并 且使用萤光素酶测定法系统(Promega)通过高通量基于平板阅读器的测 定法来测量生物发光。对照如下：仅细胞；仅细胞和病毒；以及具有内部 基准抗体(阳性对照)和/或不相关抗体(阴性对照)的细胞和病毒。首 先基于仅细胞和无抗体对照来将相对发光单位标准化，和随后将数据相 对于药物浓度进行绘图。对于所测试的每种抗体，使用GraphPad Prism 8(GraphPad Software,Inc.)，通过使用非线性回归拟合数据点来计算能 够抑制50％感染的浓度(IC50)。所有样品以一式三份运行，并且相应地 计算平均值和标准偏差。结果显示在表6-6中。
表6-6.关于所选择的抗冠状病毒抗体的IC50值
Figure BDA0003930884380003252
Figure BDA0003930884380003261
实施例7
通过氢氘交换质谱法(HDX-MS)来进行抗SARS-CoV-2抗体555和其 他抗SARS-CoV-2抗体的表位作图
进行氢氘交换与质谱法(HDX-MS)以便确定所例示的抗体(mAb 555)在哪里结合SARS CoV-2刺突蛋白。在Waters SYNAPTTM G2Si (Waters Corporation)仪器上进行关于SARS CoV-2刺突的肽鉴定，其 中使用5μg的SARS CoV-2刺突，在零交换(在H2O中的0.1×PBS) 下，使用猪笼草蛋白酶(nepenthesin)II(Nep II)用于消化。将质谱仪 设置为HDMSe(迁移率ESI+模式)；在m/z 255.00-1950.00的质量获取 范围内；扫描时间为0.4s。通过使用PLGS 2.3.2(Waters Corporation) 来加工数据。对于交换实验，在包含150mM NaCl的10mM磷酸钠缓 冲液(pH 7.4)(1×PBS缓冲液)中以1:1.2的摩尔比制备人SARS CoV- 2刺突与mAb 555的复合物。通过下述方式来起始实验：使用定制的 Tecan样品制备系统(Espada等人,J.Am.Soc.Mass Spectrom.,2019, 30:2580-2583)，在15℃下将25μL的包含0.1×PBS的D2O缓冲液添加 至2.5μl的刺突(1mg/mL)或刺突-mAb 555复合物并持续各种时间量 (0秒、10秒、30秒、2分钟、10分钟和120分钟)。将反应通过使用相 等体积的0.32M TCEP、3M盐酸胍、0.1M磷酸盐(pH 2.5)在4℃下 淬灭两分钟，并且紧接着在-70℃下进行冷冻。样品注射系统包括UR3机 器人、LEAP PAL3 HDX自动进样器和与Waters 
Figure BDA0003930884380003262
G2-Si(Waters Corporation)联接的HPLC系统(修改自Espada等人)。LC 流动相由水(A)和乙腈(B)组成，每个包含0.2％甲酸。将每个样品通 过使用50μL的0.32M TCEP、1.5M盐酸胍、0.1M磷酸盐(pH 2.5) 解冻1分钟，并且在4℃下用流动相A以250μL/分钟的流速注射到用于 消化的Nep II柱上2.5分钟。将所得的肽在4℃下捕集在Waters BEH VANGUARDTM前置柱上，并且在4℃下使用Waters ACQUITY UPLCTM BEH C18分析型柱以200μL/分钟的流速和3％-85％流动相B的梯度历 时7分钟来通过色谱法分开，并且引导入质谱仪中以用于进行质量分析。在使用之前，将
Figure BDA0003930884380003271
G2-Si用Glu-血纤肽进行校准。以HDMS模 式在255至1950的m/z范围内获取质谱，其中锁定质量(lock mass) m/z为556.2771(亮氨酸脑啡肽)。使用在DYNAMXTM 3.0(Waters Corporation)中的经鉴定的肽清单，通过加工关于氘化样品以及非氘化 对照的MS数据来确定每种肽的相对氘掺入。对于氘掺入差异，比较 SARS CoV-2刺突的游离状态和结合状态。
结果显示在表7.1中。关于SARS CoV-2刺突的序列覆盖率为63.5％。 在残基459-495(SNLKPERISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSY； SEQ ID NO:5380)和残基434-444(IAWNSNNLDSK；SEQ ID NO: 5379)之间观察到SARS CoV-2刺突+mAb 555复合物相对于单独的 SARS CoV-2刺突而言的氘摄取减少，这指向可能的表位区域。这些数据 暗示，mAb 555具有包含一个或多个在SARS-CoV-2刺突蛋白的氨基酸 434-444和459-495内的残基的表位。mAb 555的表位区域与在SARS- CoV-2刺突RBD区域中的ACE2结合位点相关(Yan等人,2020,Science. 367(6485):1444-1448)。
表7.1.在其处相比于单独的SARS CoV-2刺突而言在SARS CoV-2刺突 +mAb 555复合物中观察到减少的交换的肽(所观察到的重叠肽)。
残基 肽序列 SEQ ID NO
459-473 SNLKPFERDISTEIY 5368
467-473 DISTEIY 5369
468-473 ISTEIY 5370
472-486 IYQAGSTPCNGVEGF 5371
472-488 IYQAGSTPCNGVEGFNC 5372
474-486 QAGSTPCNGVEGF 5373
474-488 QAGSTPCNGVEGFNC 5374
487-495 NCYFPLQSY 5375
489-495 YFPLQSY 5376
434-439 IAWNSN 5377
434-441 IAWNSNNL 5378
434-444 IAWNSNNLDSK 5379 
对于另外的抗SARS-CoV-2抗体还进行HDX-MS。结果概括在表7.2 中。
表7.2.关于另外的抗SARS-CoV-2抗体的HDX-MS数据的概括。显示 了展现出保护作用的SARS-CoV-2刺突蛋白的序列范围；关于每个序列 范围的肽数目在括号中指出。
Figure BDA0003930884380003281
实施例8
通过负染色电子显微术(nsEM)来进行抗SARS-CoV-2Fab的表位作图
抗SARS-CoV-2抗体通过在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中表达来产 生，并且通过使用标准抗体纯化技术来进行纯化。通过使用木瓜蛋白酶的 蛋白水解消化来产生抗体的Fab部分，随后通过使用标准色谱法技术来 去除未切割的蛋白质。
将SARS-CoV-2刺突胞外结构域在10倍过量Fab存在下在2mM Tris pH 8.0、200mMNaCl、0.02％ NaN3(稀释缓冲液)中稀释至0.04 mg/mL，并且在冰上温育10秒(Fab 555)、2分钟(Fab 447)、5分钟 (Fab 309、488、562、506、442、417、462、292、540、479、553、388)或20分钟(Fab 447、483、419、494)。将CF400-Cu栅格(Electron Microscopy Sciences)在
Figure BDA0003930884380003291
950等离子体清洁器(Gatan)中 以4:1的O2/H2比例等离子体清洁30秒。将4.8μl的蛋白质样品施加至 栅格并且使其温育30秒。然后，将所述栅格用稀释缓冲液洗涤两次，用 钨酸甲胺(NANO-W，Nanoprobes)进行染色。然后，通过使用FEI TALOSTM TEM(Thermo Scientific)和Ceta 16M检测器来对栅格进行 成像。使用TIA v4.14软件以×92,000的放大率(相应于
Figure BDA0003930884380003292
/像素的 像素大小)手动地收集显微照片。在cisTEM中进行CTF估计和颗粒挑 选。在cisTEM(Grant等人,2018.“CisTEM,User-Friendly Software forSingle-Particle Image Processing.”Edward H Egelman编.ELife 7(3月): e35383)或者CRYOSPARCTM(Punjani,Nature Methods 14(3):290-96, 2017)中进行2D分类，和在CRYOSPARCTM中进行对于3D图谱的从 头开始重建和精细化。
基于生物层干涉测量术来确定结合动力学。使用Octet RED96e (FortéBio)，将在BLI缓冲液(10mM HEPES pH 7.5、150mM NaCl、 3mM EDTA、0.05％ Tween 20和1mg/mL BSA)中的50nM加有2X- Strep标签的SARS-CoV-2胞外结构域固定到链霉抗生物素蛋白生物传感器(FortéBio)上600s。然后，将生物传感器浸到100nM Fab(在 BLI缓冲液中稀释)中，并且测量缔合信号600秒。在此之后，将生物传 感器浸到BLI缓冲液中以测量解离信号600秒。使用Octet数据分析软 件v11.1(FortéBio)，将数据进行参考减除并且拟合至1:1结合模型。
关于Fab 555、447、494、483、419和388的nsEM结果和结合动 力学显示在图2-8中。通过nsEM未看到其他Fab。所述复合物的nsEM 成像和三维重建证实，Fab 555以将会直接干扰已知的ACE2-刺突蛋白 相互作用(Yan等人,"Structural basis for the recognitionof SARS-CoV- 2by full-length human ACE2."Science.367(6485):1444-1448(2020))的方向结合SARS-CoV-2刺突蛋白的RBD结构域。
实施例9
抗SARS-CoV-2抗体的活病毒中和测定法
通过使用经培养的Vero 76/E6细胞以剂量-反应模式检测感染性SARS-CoV-2病毒的中和来测量一些抗SARS-CoV-2抗体(mAb 555、 419、481、488、373)的功效。已知这些细胞对于SARS-CoV-2感染高 度易感。通过修改先前公开的用于与SARS-CoV-2一起使用的方法，在 三个独立实验室处开发和进行所述测定法。
在实验室1和实验室2处的测定法使用天然病毒来进行，所述天然 病毒通过用SARS-CoV-2临床分离株USA/WA/1/2020(BEI资源号 NR52281)感染经培养的Vero E6细胞并且在37℃下进行温育直至细胞 病理学变得明显(典型地48-72小时)来产生。扩增局限于在细胞培养物 中仅1-2次传代，以保持原始病毒序列的完整性。病毒原液通过标准噬斑 测定法来进行定量，并且将等分试样储存于-80℃。将新鲜解冻的等分试 样用于每个中和实验。
还使用类似地在Vero E6细胞中生长的、通过噬斑测定法滴定的并 且冷冻储存的SARS-CoV-2的Italy-INMI1分离株(European Virus Archive-Global，参考号008V-03893)来进行在实验室2处的测定法。
通过使用其中非必需基因(ORF7)被
Figure BDA0003930884380003301
萤光素酶报道基 因(Promega)替换的USA/WA/1/2020分离株的经修饰形式来进行在实 验室3处的测定法。该技术先前对于SARS-CoV和MERS-CoV进行了 描述(Sheahan等人,Sci.Transl.Med.2017；9eaal3653)。
简而言之，将20-140个噬斑形成单位的病毒与抗SARS-CoV-2抗体 的连续稀释物一起(8-10个点/曲线)在37℃下预温育1小时，接种到 Vero E6细胞的单层上，并且在37℃下进行温育以允许未中和的病毒进 行复制。
通过以下方法来检测由于通过mAb555进行的病毒中和而引起的复 制抑制：(1)用标准免疫染色技术通过使用针对SARS-CoV-2NP的鼠类 单克隆抗体检测到的病毒核衣壳蛋白(NP)的产生减少(实验室1方法)； (2)通过标准噬斑测定法检测到的针对由病毒诱导的细胞死亡的保护作 用(实验室2方法)；或(3)来自所插入的萤光素酶报道基因的信号减少(实验室3方法)。
每种样品通过使用每种抗体稀释物2-3次重复来进行测试。小鼠或 者人恢复期血清用作阳性对照。相对于由IgG同种型抗体对照和无病毒 对照产生的信号来计算中和百分比，并且将数据以四参数拟合分析通过 使用非线性回归来进行绘图(GraphPad Prismv8.0.0)。使用随机效应模 型(Berkey等人,Stat Med.1995；14(4):395-411)和R程序包metafor (Viechtbauer,J.Stat.Software 2010；36(3):1-48)，用来自4个实验室 的所有数据，通过使用元分析来进行关于IC50和IC99的总体估计。
关于mAb 555、419、481、488和373的中和测定法的结果呈现在 表9.1和表9.2中。综合而言，mAb 555显示出为病毒感染性的强效抑制 剂，其中对于USA/WA/1/2020临床分离株的估计的IC50＝0.03μg/mL (95％ CI：0.01μg/mL，0.12μg/mL)和IC99＝0.43μg/mL(95％CI： 0.13μg/mL，1.43μg/mL)，并且对于Italy-INMI1临床分离株的估计的 IC50＝0.05μg/mL(95％ CI：0.04μg/mL，0.05μg/mL)和IC99＝1.42 μg/mL(95％ CI：0.94μg/mL，2.13μg/mL)。仅对于mAb 555计算了 IC99。
表9.1.通过mAb 555、419、481、488、373进行的USA/WA/1/2020分 离株的中和测定法的结果
Figure BDA0003930884380003311
Figure BDA0003930884380003321
表9.2.通过mAb 555进行的Italy-INMI1分离株的中和测定法的结果
研究位置 检测方法 IC50，μg/mL(95％CI)
实验室2 噬斑减少 0.05(0.04,0.05) 
表9.3.其他抗SARS-CoV-2mAb的中和测定法的结果
Figure BDA0003930884380003322
实施例10
抗SARS-CoV-2抗体555与具有已知突变的SARS-CoV-2刺突蛋白的结 合
为了鉴定在病毒群体中产生的可能削弱由mAb 555进行的结合和中 和的突变，建立内部病毒监视生物信息学工作流程。每4天从GISAID数 据库(Elbe,S.和Buckland-Merrett,G.,2017,Global Challenges,1:33- 46)下载作为全长DNA序列的SARS-CoV-2的序列，其然后经由定制 的
Figure BDA0003930884380003331
(MathWorks)脚本进行加工，以比对刺突序列并且提取 相对于来自毒株hCoV-19/Wuhan/IVDC-HB-01/2019(EPI_ISL_402119) 的参考刺突蛋白序列而言的突变信息。将通过生物信息学工具Nextstrain (Hadfield等人,2018,Bioinformatics；34(23),4121-4123)产生的任选 的患者元数据用于补充序列数据。如果序列包含>5％的刺突蛋白的不明 确碱基，与参考刺突具有<80％ DNA同一性，或者包含多个插入或缺失 的碱基(其都表明了测序错误而非抗原性漂移)，那么弃去它们。
Figure BDA0003930884380003332
脚本解析经过滤的数据以概括突变频率、经突变的残基的密 码子、潜在突变、在循环中的持续时间和毒株分离的位置。对于待被考虑 用于与mAb 555的深度结合表征的刺突突变，使用下列阈值：突变必须 出现>5次，从>1个位置分离，循环>13天，并且存在于受体结合结构域 (RBD，残基329-520)内。
在表10.1中列出了在SARS-CoV-2变体的受体结合结构域中出现的 突变，以及出现次数。RBD突变是罕见的，并且总体而言出现在0.5％的 所存放的序列中。
用全长SARS-CoV-2刺突蛋白进行结合实验。通过使用电穿孔用质 粒瞬时转染悬浮CHO细胞。使用流式细胞术，通过用被发现针对SARS- CoV的基准抗体(其靶向不同的茎和头结构域)进行测试来确认全长刺 突蛋白表达(使用原始Wuhan参考序列)。此外，用全细胞和质膜分离物 来进行Western印迹，以确认在细胞表面上的全长蛋白质表达。通过使用 高通量流式细胞术，确认mAb 555结合筛选靶标(SARS-CoV-2全长刺 突)。CHO细胞经瞬时转染以在细胞表面上表达SARS-CoV-2刺突蛋白 的参考序列或者突变体的全长刺突蛋白。将mAb555与读出细胞和未转 染的对照CHO细胞系一起以50nM抗体浓度在4℃下温育30分钟。洗涤CHO细胞，并且通过使用经荧光标记的抗人二抗来检测结合。通过使 用高通量的基于平板的流式细胞术来测量荧光。归因于在SARS与 SARS-CoV-2之间刺突序列的相似性，将被鉴定为针对SARS的基准抗 体用作阳性对照；人IgG同种型和不相关抗体用作阴性对照。将每种抗 体的中值荧光强度相对于关于各自抗原的人同种型对照的中值荧光强度 进行标准化。大于5倍的相对于同种型的抗体值被认为是结合剂。基于 与阴性对照的结合来确定截止值。
mAb 555能够与所测试的突变中的三种相结合(表10.2)。在所观察 的突变中，仅两个经突变的残基(G476S和V483A)存在于mAb 555的 表位内。将出现的这些中的第一个突变V483A掺入到分离的受体结合结 构域中，并且如上文所描述的那样来测试该试剂与mAb555的结合亲和 力。在该实验中，mAb555以相似的亲和力结合参考受体结合结构域和包 含V483A突变的经突变的结构域两者(表10.3)。
表10.1.基于截至2020年4月28日的GISAID数据库，在检测阈值内 观察到的在SARS-CoV-2刺突蛋白的受体结合结构域(残基329-520) 内的突变频率。
Figure BDA0003930884380003341
表10.2.通过高通量流式细胞术的mAb 555与全长SARS-CoV-2刺突蛋 白的突变体形式的结合
Figure BDA0003930884380003342
表10.3.V483A突变对于mAb 555的结合亲和力的影响，其通过表面等 离子体共振(
Figure BDA0003930884380003351
LSA)来测量
受体结合结构域 <![CDATA[结合亲和力(K<sub>D</sub>)]]>
参考刺突蛋白 <![CDATA[1.96×10<sup>-9</sup>M]]>
V483A <![CDATA[4.41×10<sup>-9</sup>M ]]>
实施例11
mAb 555的编码基因的核酸序列和经翻译的氨基酸序列
非编码序列为斜体。关于mskappa ss的DNA编码序列加有实线下 划线。关于可变结构域的DNA编码序列呈粗体。关于人κ恒定结构域的 DNA编码序列呈正常字体。关于翻译终止密码子的DNA编码序列为斜 体并且加有实线下划线。
用于编码mAb 555HC的DNA序列
Figure BDA0003930884380003352
非编码序列为斜体。编码mskappa ss的DNA加有实线下划线。编 码抗SARS-CoV-2HC的可变结构域的DNA呈粗体。关于人IgG1恒定 结构域的DNA编码序列呈正常字体。关于翻译终止密码子的DNA编码 序列为斜体并且加有实线下划线。
用于编码mAb 555LC的DNA序列
Figure BDA0003930884380003361
非编码序列为斜体。关于mskappa ss的DNA编码序列加有实线下 划线。关于可变结构域的DNA编码序列呈粗体。关于人κ恒定结构域的 DNA编码序列呈正常字体。关于翻译终止密码子的DNA编码序列为斜 体并且加有实线下划线。
关于mAb 555HC的所推断的成熟氨基酸序列(SEQ ID NO:5363)
Figure BDA0003930884380003362
可变结构域呈粗体，并且人IgG1 G1m3恒定链呈正常字体。IgG1铰 链区加有下划线。CDR序列使用边框来显示。
关于mAb 555LC的所推断的成熟氨基酸序列(SEQ ID NO:5364)
Figure BDA0003930884380003363
可变结构域呈粗体，并且人κ恒定链结构域呈正常字体。CDR序列 使用边框来显示。
表11-1.mAb 555-HC和LC CDR序列
Figure BDA0003930884380003364
Figure BDA0003930884380003371
其他例示性抗体的CDR序列在下面显示在表11-2中。
表11-2
  内部名称编号：258 SEQ ID NO
CDR-H1 TVSGGSISSYYWS 5389
CDR-H2 RIYTSGSTNYNPSLKS 5390
CDR-H3 AAGYGSIDY 5391
CDR-L1 RSSQSLLHSNGYNYLD 5392
CDR-L2 YLGSNRAS 5393
CDR-L3 MQALQTPRT 5394 
  内部名称编号：291 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGFTFSSYAMH 5395
CDR-H2 VISYDGSNKYYADSVKG 5396
CDR-H3 ARASGGSYFGGMDV 5397
CDR-L1 TGTSSDVGGYNYVS 5398
CDR-L2 YEVSNRPS 5399
CDR-L3 SSYTSSSTLYV 5400 
  内部名称编号：292 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGFTVSSNYMS 5401
CDR-H2 VIYSGGSTYYADSVKG 5402
CDR-H3 ARDLQGGGGP 5403
CDR-L1 RASQGIRNDLG 5404
CDR-L2 YAASSLQS 5405
CDR-L3 LQDYNYPRT 5406 
  内部名称编号：308 SEQ ID NO
CDR-H1 SVSGGSISSSSYHWG 5407
CDR-H2 SIYYSGSTYYNPSLKS 5408
CDR-H3 AGLRVVITFGGVIPKGGAFDI 5409
CDR-L1 TGTSSDVGGYNYVS 5410
CDR-L2 YDVSNRPS 5411
CDR-L3 SSYTSSSTVV 5412 
Figure BDA0003930884380003372
Figure BDA0003930884380003381
  内部名称编号：361 SEQ ID NO
CDR-H1 TVSGGSISSGGYYWS 5419
CDR-H2 YIYYSGSTYYNPSLKS 5420
CDR-H3 ATTMVRGVIRLDHYGMDV 5421
CDR-L1 TGTSSDVGGYNYVS 5422
CDR-L2 YEVSNRPS 5423
CDR-L3 SSYTSSSTLL 5424 
  内部名称编号：364 SEQ ID NO
CDR-H1 TASGFTFGDYAMS 5425
CDR-H2 FIRSKAYGGTTEYAASVKG 5426
CDR-H3 TRFGIDYDYIWGSYRYTTLFDY 5427
CDR-L1 RASQSISSWLA 5428
CDR-L2 YKASSLES 5429
CDR-L3 QQYNSYSYT 5430 
  内部名称编号：373 SEQ ID NO
CDR-H1 TVSGGSISSYYWS 5431
CDR-H2 YIYYSGSTNYNPSLKS 5432
CDR-H3 ARGPDYYDFWSGYFYGMDV 5433
CDR-L1 RASQSVSSSYLA 5434
CDR-L2 YGASSRAT 5435
CDR-L3 QQYGSSLT 5436 
Figure BDA0003930884380003382
Figure BDA0003930884380003391
  内部名称编号：408 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGFTFSSYAMH 5443
CDR-H2 VISYDGSNKYYADSVKG 5444
CDR-H3 AKGADTPHYSGYDFLSVGYYYYGMDV 5445
CDR-L1 RASQSISSYLN 5446
CDR-L2 YAASSFQS 5447
CDR-L3 QQSYSAPFT 5448 
  内部名称编号：414 SEQ ID NO
CDR-H1 KASGYTFTSYYMH 5449
CDR-H2 IINPSGGSTSYAQKFQG 5450
CDR-H3 ARDPPGRDFWSGYYFGAPDYYYYYGMDV 5451
CDR-L1 RASQGISNYLA 5452
CDR-L2 YAASSLQS 5453
CDR-L3 QQYNSYPYT 5454 
  内部名称编号：417 SEQ ID NO
CDR-H1 TVSGGSISSSSYYWG 5455
CDR-H2 SIYYSGSTYYNPSLKS 5456
CDR-H3 ARAPIMITFGGVTGHFDY 5457
CDR-L1 RASQSVSSSYLA 5458
CDR-L2 YGASSRAT 5459
CDR-L3 QQYGSSPLT 5460 
  内部名称编号：419 SEQ ID NO
CDR-H1 KASGYTFTSYYMH 5461
CDR-H2 IINPSGGSTSYAQKFQG 5462
CDR-H3 ARDWTQSSGYDYYYGLDV 5463
CDR-L1 SGDALPKQYAY 5464
CDR-L2 YKDSERPS 5465
CDR-L3 QSADSSGTYVV 5466 
Figure BDA0003930884380003392
Figure BDA0003930884380003401
  内部名称编号：445 SEQ ID NO
CDR-H1 KASGYTFTSYYMH 5473
CDR-H2 IINPSGGSTSYAQKFQG 5474
CDR-H3 ARDPTEVGATSEYYYYGMDV 5475
CDR-L1 SGDALPKQYAY 5476
CDR-L2 YKDSERPS 5477
CDR-L3 QSADSSGTYVV 5478 
  内部名称编号：447 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGFTVSSNYMS 5479
CDR-H2 VIYSGGSTYYADSVKG 5480
CDR-H3 ARDKSSGSGP 5481
CDR-L1 RASQGIRNDLG 5482
CDR-L2 YAASSLQS 5483
CDR-L3 LQDYNYPRT 5484 
  内部名称编号：462 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGFTFSSYGMH 5485
CDR-H2 VIWYDGNNKYYADSVKG 5486
CDR-H3 AKDPTWFGELPSYYYYGMDV 5487
CDR-L1 RASQSISSWLA 5488
CDR-L2 YKASSLES 5489
CDR-L3 QQYNSYPPIT 5490 
  内部名称编号：479 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGFTFSSYSMN 5491
CDR-H2 YISSSSSTIYYADSVKG 5492
CDR-H3 ARDLGARTPWDIVVVPAAMDY 5493
CDR-L1 RASQSVSSSYLA 5494
CDR-L2 YGASSRAT 5495
CDR-L3 QQYGRSPNT 5496 
  内部名称编号：481 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGFTVSSNYMS 5497
CDR-H2 VIYSGGSTFYADSVKG 5498
CDR-H3 AREVAGTYDY 5499
CDR-L1 RASQGISSWLA 5500
CDR-L2 YAASSLQS 5501
CDR-L3 QQANSFPGGT 5502 
  内部名称编号：483 SEQ ID NO
CDR-H1 TVSGGSISSYYWS 5503
CDR-H2 YIYYSGSTNYNPSLKS 5504
CDR-H3 ARAPEEKSSEIGELVGWGWFDP 5505
CDR-L1 SGDKLGDKYAC 5506
CDR-L2 YQDSKRPS 5507
CDR-L3 QAWDSSTVV 5508 
  内部名称编号：488 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGLTVSSNYMS 5509
CDR-H2 VIYSGGSTYYADSVKG 5510
CDR-H3 ARSPYGGNS 5511
CDR-L1 QASQDISNYLN 5512
CDR-L2 YDASNLET 5513
CDR-L3 QQYDNLPIT 5514 
  内部名称编号：489 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGFTFSSYAMH 5515
CDR-H2 VISYDGSNKYYADSVKG 5516
CDR-H3 ARAGSGNYYNWFDP 5517
CDR-L1 RASQTVSSNLV 5518
CDR-L2 YGASTRAT 5519
CDR-L3 QQYNNWPPYT 5520 
Figure BDA0003930884380003411
Figure BDA0003930884380003421
  内部名称编号：506 SEQ ID NO
CDR-H1 TFSGFSLSTSGVGVG 5527
CDR-H2 LIYWDDDKRYSPSLKS 5528
CDR-H3 AHHSLSSIFDY 5529
CDR-L1 TGTSSDVGDYNYVS 5530
CDR-L2 YEVSNRPS 5531
CDR-L3 SSYTSSSTV 5532 
  内部名称编号：511 SEQ ID NO
CDR-H1 TVSGGSISSSSYYWG 5533
CDR-H2 SIYYSGSTYYNPSLKS 5534
CDR-H3 ASEKVDFWSGGPYYGMDV 5535
CDR-L1 TGTSSDVGSYNYVS 5536
CDR-L2 YEVSNRPS 5537
CDR-L3 SSYTSISTLV 5538 
  内部名称编号：540 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGFTFSNAWMS 5539
CDR-H2 HIKSKTDGGTTDYAAPVKG 5540
CDR-H3 TREPYYFDY 5541
CDR-L1 RASQSISSWLA 5542
CDR-L2 YKASSLES 5543
CDR-L3 QQYNSYRYT 5544 
  内部名称编号：549 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGLTVSSNYMS 5545
CDR-H2 VIYSGGSTYYADSVKG 5546
CDR-H3 ARSPYGGNS 5547
CDR-L1 RTSQTIYNYLN 5548
CDR-L2 YAASSFQN 5549
CDR-L3 QQGYSTPLT 5550 
Figure BDA0003930884380003422
Figure BDA0003930884380003431
  内部名称编号：561 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGFTFSSYAMH 5557
CDR-H2 VISYDGSNKYYADSVKG 5558
CDR-H3 ARPLSGSYRSAFDI 5559
CDR-L1 RASQSVSSNLA 5560
CDR-L2 YGASTRAT 5561
CDR-L3 QQYNNWPPRT 5562 
  内部名称编号：562 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGFTFSSYAMH 5563
CDR-H2 VISYDGSNKYYADSVKG 5564
CDR-H3 ARASSGGYQGPFDP 5565
CDR-L1 TGTSSDVGGYNYVS 5566
CDR-L2 YDVSNRPS 5567
CDR-L3 SSYTSSSTLLYV 5568 
  内部名称编号：585 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGFTFATYAMH 5569
CDR-H2 LISHDGSNKHYADSVKG 5570
CDR-H3 ARESLEAAAPPFDY 5571
CDR-L1 SGDKLGEKYAS 5572
CDR-L2 YQDRKRPS 5573
CDR-L3 QAWDSSNSVV 5574 
  内部名称编号：851 SEQ ID NO
CDR-H1 TFSGFSLSTNGVGMG 5593
CDR-H2 LIYWDDDQFYSPSLKS 5594
CDR-H3 AQAFYESFGFYS 5595
CDR-L1 TRSIGSIASNYVQ 5596
CDR-L2 FEDNERPS 5597
CDR-L3 QSYDGSSELV 5598 
  内部名称编号：894 SEQ ID NO
CDR-H1 KVSGYTLPELSIH 5599
CDR-H2 GFDPENAETIYTQKFQG 5600
CDR-H3 ATSFVLMPAALGDYSYYYGMDV 5601
CDR-L1 RSSQSLVHSDGNTYLS 5602
CDR-L2 YKISNRFS 5603
CDR-L3 MQATQFPLT 5604 
  内部名称编号：896 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGFTFDDYAMH 5605
CDR-H2 LISGDGGSTYYADSVKG 5606
CDR-H3 VKDRGGSGWDLNHYYYGMDV 5607
CDR-L1 RASQGISSYLA 5608
CDR-L2 YAAYTLQS 5609
CDR-L3 QQVKSYPLT 5610 
  内部名称编号：923 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGFIFDDYDMT 5611
CDR-H2 GISWNGGNTGYADSVKG 5612
CDR-H3 AVIMSPIPRYSGYDWAGGAFDI 5613
CDR-L1 QGDSLRSYYAS 5614
CDR-L2 YDKNNRPS 5615
CDR-L3 NSRDSSGNAVV 5616 
  内部名称编号：936 SEQ ID NO
CDR-H1 AGSGFTFDDYAMH 5617
CDR-H2 GISWNSGSIGYADSVKG 5618
CDR-H3 AKDVSYDSSGYYNNAFDI 5619
CDR-L1 RASQGISSYLA 5620
CDR-L2 YAASTLQS 5621
CDR-L3 QQLYSYPVT 5622 
Figure BDA0003930884380003441
Figure BDA0003930884380003451
  内部名称编号：1015 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGFTFSSYWMH 5629
CDR-H2 HINSDGSSTSYADSVKG 5630
CDR-H3 ARGLRYFDLDV 5631
CDR-L1 SGSSSNIGNNAVN 5632
CDR-L2 FYDDLLPS 5633
CDR-L3 AAWDDSLNGGV 5634 
  内部名称编号：1036 SEQ ID NO
CDR-H1 KASGGTLSSYTIS 5635
CDR-H2 RIIPILGIADYAQKFQG 5636
CDR-H3 ASAPKDWSSGFDYYYGMDV 5637
CDR-L1 KSSQSLLNSDGKTYLY 5638
CDR-L2 YEVSNRFS 5639
CDR-L3 MQSVQLPPYT 5640 
  内部名称编号：1037 SEQ ID NO
CDR-H1 TFSGFSLSTSGVGVG 5641
CDR-H2 LIYWDDDKRYSPSLKS 5642
CDR-H3 AHHTITRINDY 5643
CDR-L1 TATSSDVGAYNYVS 5644
CDR-L2 YDVSKRPS 5645
CDR-L3 SSYTSSSTV 5646 
  内部名称编号：1075 SEQ ID NO
CDR-H1 KVSGYTLIELSMH 5647
CDR-H2 GFDPEDGETIYAQKFQG 5648
CDR-H3 ATEWAYYGSGSYLGY 5649
CDR-L1 RASQSVSSNLA 5650
CDR-L2 YGASTRVT 5651
CDR-L3 QQYNNWPRT 5652 
Figure BDA0003930884380003452
Figure BDA0003930884380003461
  内部名称编号：1135 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGLTFEDYAMH 5659
CDR-H2 GISWNSGTIGYADSVKG 5660
CDR-H3 AKDVGFGELLYYAFDI 5661
CDR-L1 TGTSSDVGGYNYVS 5662
CDR-L2 YDVSNRPS 5663
CDR-L3 SSYTSSSTVV 5664 
  内部名称编号：1139 SEQ ID NO
CDR-H1 KASGYTFSSYEIN 5665
CDR-H2 RMTLNSGNTGYAQNFQG 5666
CDR-H3 ARMRSGWPTHGRPDDY 5667
CDR-L1 SGSNSNIGSYTVN 5668
CDR-L2 YGNNQRPS 5669
CDR-L3 LAWDDSRNGLV 5670 
  内部名称编号：1149 SEQ ID NO
CDR-H1 KASGYTFASYDIN 5671
CDR-H2 WMIPNIGNTGYAQKFQG 5672
CDR-H3 ARVSRLFNDFGLRHEAPVDF 5673
CDR-L1 TGSSSNIGAGYDVH 5674
CDR-L2 YGYSSRPS 5675
CDR-L3 QSYDSSLSVL 5676 
Figure BDA0003930884380003462
Figure BDA0003930884380003471
  内部名称编号：1444 SEQ ID NO
CDR-H1 KASGYTFTAYYMH 5683
CDR-H2 WINPNSDDTNYAQKFQG 5684
CDR-H3 AREEGVFTIGDRYFDL 5685
CDR-L1 GLSSGSVSTSYYPS 5686
CDR-L2 YNTNTRSS 5687
CDR-L3 VLYMGSGIWV 5688 
  内部名称编号：1495 SEQ ID NO
CDR-H1 TASGFTFSSYAMH 5689
CDR-H2 VISYDGNNKYYGDSVKG 5690
CDR-H3 AKGADTPHYSGYHFLSVGYYFYGMDV 5691
CDR-L1 RASQSISYYLN 5692
CDR-L2 YAASSLQS 5693
CDR-L3 QQSYSTPFT 5694 
  内部名称编号：1538 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGFTFSSYAMS 5695
CDR-H2 GISDSGGSTYYADYVKG 5996
CDR-H3 AKDRGNEYALTHYYYYAMDV 5697
CDR-L1 RASQSISSYLN 5698
CDR-L2 YAAYSLQSGVPS 5699
CDR-L3 QQSYSTPIT 5700 
  内部名称编号：1585 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGFTFSRFTLH 5701
CDR-H2 VISYDGSNKYYADSVKG 5702
CDR-H3 ARDPSTVTGYFDY 5703
CDR-L1 GGDSIGSKSVH 5704
CDR-L2 YYDNDRPS 5705
CDR-L3 QVWDIGVV 5706 
实施例12
所选择的抗SARS-CoV-2抗体的X-射线晶体学分析
如下进行抗SARS-CoV-2Fab 555、481和488(均为RBD结合剂) 的X-射线晶体学分析。用100mM乙酸钠pH 4.6和20％ PEG 10K的孔 溶液以1:1的比例将555Fab-RBD复合物的12mg/mL溶液设置在蒸气 扩散坐滴中。晶体在两天内出现，并且在设置后第3天进行收获。用100 mM柠檬酸三钠pH＝5.8和14％ PEG 4K和10％2-丙醇的孔溶液以1:1 的比例将481Fab-RBD复合物的11.5mg/mL溶液设置在蒸气扩散坐滴 中。晶体在两天内出现，并且在设置后第4天进行收获。用100mM HEPES pH＝7.7和8％ PEG 3350和200mM L-脯氨酸的孔溶液以1:1的比例将 488Fab-RBD复合物的11.7mg/mL溶液设置在蒸气扩散坐滴中。晶体 在一天内出现，并且在两天内生长至其全尺寸。在设置后第3天收集晶 体。在母液中包含25％甘油的冷冻保护剂溶液中进行1分钟温育之后， 将晶体在液氮中急骤冷冻。
在Lilly Research Laboratories Collaborative Access Team(LRL- CAT)和位于Argonne National Laboratory,Chicago,Illinois的先进光 子源(Advanced PhotonSource)的第31区处的光束线之处收集衍射数 据。将储存在液氮中的晶体安放到配备有维持在100°K的温度下的 Oxford Cryosystems低温恒温器的测角计上。所使用的波长为
Figure BDA0003930884380003481
其中以392mm的距离在Pilatus3 S 6M检测器上以0.2度振荡角 (oscillationangle)和0.12秒曝光时间来收集900张衍射图像。将衍射 数据通过使用自动PROC/XDS来编索引和整合，并且在来自CCP4套件 的AIMLESS中合并和按比例调整(Vonrhein,ActaCrystallogr D Biol Crystallogr 67,293-302,2011；Kabsch,Actacrystallographica.Section D,Biological crystallography 66,133-144,2010；Evans,Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 69,1204-1214,2013；Winn,Actacrystallographica. Section D,Biological crystallography 67,235-242,2011)。
对于Fab部分使用来自专有Eli Lilly结构数据库的晶体结构和对于 SARS2刺突RBD使用具有存取代码6yla的公共结构域结构(Huo等人, “Neutralization of SARS-CoV-2by Destruction of the Prefusion Spike.” Cell Host and Microbe 28(3):445-454(2020))，通过分子替换，非同晶 数据容易地产生初始结构。使用Refmac5(CCP4)，应用各向同性温度因 子，进一步精细化关于每个数据集的初始结构坐标。用Coot(CCP4)来 进行模型建构，并且用MolProbity(Chen等人,Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 66:12-21,2010)和CCP4验证工具来进行最终结构验证。
与SARS-CoV-2刺突蛋白RBD相复合的Fab 481、488和555的晶 体结构显示在图9A中。Fab 481和488以几乎相同的方式进行结合，其 中几乎完全遮蔽了ACE2结合位点。该结合位点被预期在RBD的“向上” 构象中是可接近的。Fab 555结合至在RBD上的不同表位，其与ACE2 结合位点略微重叠(图9B)。预测Fab 555的表位(图9C和9D)在RBD 的“向上”和“向下”构象两者上完全是可接近的。该预测通过高分辨率 cryo-EM成像而得到证实，其中在向上和向下构象两者中均观察到与单 个SARS-CoV-2刺突蛋白相结合的三个555Fab的复合物(图9E和9F)。
如下进行Fab 555、481和488的详细表位分析。使用来自Chemical ComputingGroup(CCG)的分子操作环境(Molecular Operating Environment；MOE)软件来测量接触表面面积(使用分子接触表面分析 SVL脚本)并且产生图。使用CCP4 contact软件来鉴定范德华和氢键键 合相互作用的数目(在括号中的数字，分别在表12.1、12.2和12.3中)。 将
Figure BDA0003930884380003491
的距离截止值用于氢键键合相互作用，和将
Figure BDA0003930884380003492
用于范 德华接触。具有至少一个在离抗体/Fab的任何残基
Figure BDA0003930884380003493
之内的原子的 SARS-CoV-2刺突蛋白残基被认为是关于所述抗体/Fab的表位的一部分。
如在表12.1中所显示的，Fab/mAb 555的表位包含SARS-CoV-2刺 突蛋白的下列氨基酸残基中的一个或多个：Y351、Y449、N450、L452、 L455、F456、T470、I472、N481、G482、V483、E484、G485、F486、 Y489、F490、L492、Q493、S494(残基位置相应于SEQ ID NO:5317)。
如在表12.2中所显示的，Fab/mAb 481的表位包含SARS-CoV-2刺 突蛋白的下列氨基酸残基中的一个或多个：R403、D405、R408、Q409、 T415、G416、K417、D420、Y421、Y453、L455、F456、R457、K458、 S459、N460、Y473、Q474、A475、G476、F486、N487、Y489、Q493、 S494、Y495、G496、Q498、T500、N501、G502、Y505(残基位置相 应于SEQ ID NO:5317)。
如在表12.3中所所显示的，Fab/mAb 488的表位包含SARS-CoV-2 刺突蛋白的下列氨基酸残基中的一个或多个：R403、T415、G416、K417、 D420、Y421、L455、F456、R457、K458、S459、N460、Y473、Q474、 A475、G476、S477、F486、N487、Y489、N501、G502、Y505(残基 位置相应于SEQ ID NO:5317)。
表12.1.在SARS-CoV-2刺突蛋白残基与Fab 555残基之间的相互作用
Figure BDA0003930884380003501
表12.2.在SARS-CoV-2刺突蛋白残基与Fab 481残基之间的相互作用
Figure BDA0003930884380003502
Figure BDA0003930884380003511
表12.3.在SARS-CoV-2刺突蛋白残基与Fab 488残基之间的相互作用
Figure BDA0003930884380003512
Figure BDA0003930884380003521
实施例13
SARS-CoV-2感染的恒河猴模型
为了评估mAb 555(也称为LY-CoV555)保护免受病毒攻击的能力， 在病毒攻击之前24小时，向恒河猴以静脉内(IV)方式施用1mg/kg、 2.5mg/kg、15mg/kg或50mg/kg的mAb555或者50mg/kg的IgG1对 照抗体。恒河猴以鼻内方式和以气管内方式接种总共1.1×105TCID50的 SARS-CoV-2(USA-WA1/2020)，并且通过每日两次笼旁观察和在整个 研究中的呼吸检查来进行监测。在猕猴中疾病的呼吸和临床征候是有限 的，并且在第6天收集的大体尸体剖检观察结果是轻度的。在病毒攻击 (研究第0天)之后第1、3和6天收集支气管肺泡灌洗(BAL)液、鼻 拭子和咽喉拭子。在鼻内和气管内接种SARS-CoV-2之后，对于所有动 物在BAL、咽喉拭子和鼻拭子中都可检测到病毒基因组(gRNA)和次基 因组RNA(sg mRNA)，其指示了活跃的病毒复制(图10A-10H)。
在所有经LY-CoV555处理的组的上呼吸道和下呼吸道中显现了病毒 载量的重大减少(图10A、10C、10E、10G和表13.1)。在BAL和咽喉 拭子中，LY-CoV555处理导致在接种后1天gRNA的1.5至5-log减少， 其中在15mg/kg(BAL)和2.5、15和50mg/kg(咽喉)下具有显著性(q值<0.05)。第3天和第6天，2.5、15和50mg/kg剂量的LY-CoV555 显现出BAL和鼻gRNA的显著减少(q值<0.05)。与BAL gRNA相一 致，在2.5mg/kg及以上的LY-CoV555的剂量下，第6天肺组织也显现 出gRNA的显著减少(q值<0.05)。gRNA的总体减少是剂量相关的，其 中在2.5mg/kg及以上的剂量下观察到最大保护。除病毒载量测定外，使 来自第3天和第6天的BAL样品经历通过下一代测序的全基因组测序。 在具有足够覆盖率以鉴定基因组变体的样品(N＝12)中，相比于参考而 言在LY-CoV555或RBD结构域中未检测到序列改变(表13.1)。
次基因组RNA分析显现出LY-CoV555处理对于病毒复制的深刻影 响(图10B、10D、10F、10H和表13.1)。在第1天BAL、咽喉和鼻样 品中，对于所有经LY-CoV555处理的组看到sgRNA的1-4log减少，其 中在咽喉样品中在所有组中和在BAL和鼻样品中在1、2.5和15或50mg/kg组中观察到显著性(q值<0.05)。值得注意的是，截至第3天，在 用2.5-50mg/kg LY-CoV555进行给药的动物中，在BAL和鼻样品中的 sgRNA是不可检测的，其中相对于对照而言观察到显著的3-4log减少 (q值<0.05)。在第6天，在2.5至50mg/kg剂量水平下，显现出在肺组织中sgRNA的显著减少(q值<0.05)。总体而言，这些数据显示了在 非人灵长类动物模型中mAb 555对于SARS-CoV-2的强效中和。
为了支持该模型的剂量-反应评价，通过ELISA来测定和评价LY- CoV555的血清浓度。在IV施用之后LY-CoV555显现出持续的血清浓 度，这与在非人灵长类动物模型中对于人IgG的预期的药物代谢动力学 相一致(表13.2)。血清LY-CoV555的剂量反应浓度与在肺、咽喉和鼻 通道中病毒载量的剂量相关的减少相一致。重要的是，在2.5mg/kg和更 高的剂量下LY-CoV555的血清浓度与在该恒河猴感染模型中的最大保护 作用相关联，并且清楚地显现出在低mg/kg剂量水平下的强效体内活性。 对于在鼻拭子中的病毒载量的延迟的影响可以反映出相对于肺或咽喉而 言抗体更慢地分布到鼻上皮层液中。
表13.1.关于mAb 555(LY-CoV555)对于在经SARS-CoV-2攻击的恒 河猴中的病毒载量的影响的统计学分析。
Figure BDA0003930884380003541
表13.2.在SARS-CoV-2攻击模型中在向恒河猴静脉内施用mAb 555或 对照IgG之后的血清总人IgG浓度和AUC0-6天。
Figure BDA0003930884380003542
用于恒河猴研究的方法
按照Chandrashekar等人,Science 2020的方法来实施SARS-CoV- 2感染的恒河猴模型。该研究根据动物福利要求和认证得到了BioQual Inc.的实验动物管理和使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee)的批准。动物的圈养和处置根据AAALAC国际参考资源的 标准来进行：Guide for the Care and Use of Laboratoryanimals的第八 版，动物福利法案(Animal Welfare Act)修订版，和Public HealthService (PHS)Policy on Human Care and Use of Laboratory Animals的2015年 重印本。样品和动物的处置遵照Biosafety in Microbiological and BiomedicalLaboratories(BMBL)，第5版(Centers for Disease Control)。 幼稚的印度来源的雌性恒河猴(特意培育的，来自PrimGen的普通猕猴 (Macaca mulatta)，8-12岁)通过缓慢的静脉内推注以1、2.5、15或 50mg/kg的LY-CoV555或者50mg/kg的IgG1对照抗体来进行施用 (N＝3或4只动物/组)。在研究第0天(在抗体施用后一天)，猴子接受 1.1×10^5PFU SARS-CoV-2USA-WA1/2020的病毒攻击，在作为0.5 mL/鼻孔(IN)和1.0mL以气管内方式(IT)分开施用的2mL体积中。 在研究前至尸体剖检(第6天)监测有生命阶段参数。每日在有意识的动 物中收集COVID特异性观察结果，以监测总体健康和福利并且确定对于 兽医干预和/或安乐死的需求。COVID观察结果按照0至10的量表进行 评分，并且包括呼吸频率和呼吸困难、总体外观、活动性和反应性的测量。 临床观察结果每日在笼旁评估两次，并且包括总体动物外观、粪便稠度和 欲望的评价。每日在经麻醉的动物中测量体重和直肠体温。在研究第6天终止时，由经委员会认证的兽医学病理学家来评价在肺中的宏观观察结 果。
在第1、3和6天收集细支气管肺泡灌洗(BAL)、鼻拭子和口腔拭 子，并且收集肺组织样品(在尸体剖检时，第6天)以经由qRT PCR来 评估基因组和次基因组病毒RNA，如所报道的来进行(Chandrashekar等 人,Science 2020)。关于基因组和次基因组RNA拷贝的检测下限为50。 在值低于在所述测定法中的检测下限时，将25(定量极限的1/2)的值用 于进行计算。还收集血清样品用于通过总人IgG ELISA测定法来测定 LYCoV-555浓度。
实施例14
另外的抗SARS-CoV-2抗体的表征
通过使用在实施例3-6、9和10中所描述的方法来表征另外的抗 SARS-CoV-2抗体。通过使用在实施例4中所描述的方法来进行刺突蛋 白结合、ACE2阻断和结合亲和力测定。通过使用在实施例6中所描述的 方法来进行假中和测定法。通过使用与在实施例4中所描述的表位框并 测定法类似的方法来进行竞争结合测定法。结果显示在表14-1中。
在实验室4处使用经培养的用SARS-CoV-2病毒临床分离株 USA/WA/1/2020进行感染的Vero E6细胞来进行活病毒中和测定法。将 SARS-CoV-2病毒与所测试的抗SARS-CoV-2抗体的预混合溶液添加至 Vero E6细胞，并且在37℃下温育24小时以允许未中和的SARS-CoV-2 病毒进行复制。通过使用标准免疫染色技术检测到病毒核衣壳蛋白的产 生减少。计算IC50，并且结果显示在表14-1中。
表14-1.所选择的抗SARS-CoV-2mAb的活性
Figure BDA0003930884380003561
实施例15
噬斑减少中和测试
在该测定法之前48小时，将Vero 76/E6细胞接种在24-孔平板中。 将七十五个噬斑形成单位(pfu)的感染性克隆hCoV-19/Canada/ON_ON- VIDO-01-2/202与所选择的抗冠状病毒抗体的连续稀释物相混合，并且 在37℃下温育60分钟。将病毒与抗体混合物添加至每个孔，并且在37℃ +5％ CO2培养箱中在每10-15分钟进行摇动下温育1小时。将噬斑测定法培养基(具有1％ BGS+1％低熔点琼脂糖的完全MEM培养基)覆盖 在接种物的顶部，并且在37℃+5％ CO2培养箱中温育48小时。对于噬 斑可视化，在第2天添加MEM-中性红覆盖物，并且在第3天或第4天 手动对噬斑进行计数。结果显示在表15-1中。
表15-1.关于所选择的抗冠状病毒抗体的IC50值
抗体ID <![CDATA[IC<sub>50</sub>(μg/mL)]]>
555 0.0083
923 0.0100
970 0.2854
1037 0.0096
1075 0.4087
1404 0.0034
1495 0.0292
1538 0.0946 
关于mAb 555和1404的曲线显示在图11中。每种抗体的IC50提供 在X-轴上方的右下角。
实施例16
免疫荧光测定法
根据联邦和机构的生物安全标准和法规，在USAMRIID的BSL-3实 验室中完成所有用真实SARS-CoV-2的工作。以MOI＝0.01用SARS- CoV-2(GenBank MT020880.1)接种Vero76/E6细胞，并且在37℃下 在5％ CO2和80％湿度下进行温育。在感染后50小时，将细胞在-80℃ 下冷冻1小时，使其在室温下融化，并且收集上清液并通过以～2,500×g 离心10分钟来进行澄清。
将预先滴定量的真实SARS-CoV-2/MT020880.1以0.2的最终感染 复数与单克隆抗体的连续稀释物一起在37℃下温育1小时。将抗体-病毒 混合物施加至在96-孔平板中的Vero-E6细胞的单层，并且在湿润的培养 箱中在37℃下温育1小时。然后，移除感染培养基，并且将细胞用1×PBS 洗涤一次，随后添加新鲜细胞培养基。感染后24小时移除培养基，并且 将细胞用1×PBS洗涤一次。移除PBS并且将平板浸没在福尔马林固定溶 液中，然后在室温下用0.2％ Triton-X透化10分钟并且用封闭溶液进行 处理。使用识别SARS-CoV-2核衣壳蛋白的第一检测抗体(Sino Biological)，在用与AlexaFluor 488相缀合的第二检测抗体(山羊α兔) 进行染色之后，检测出经感染的细胞。通过使用Operetta高内涵成像仪 器来清点经感染的细胞，并且通过使用Harmony软件(Perkin Elmer) 来进行数据分析。结果显示在表16-1中。
表16-1.关于所选择的抗冠状病毒抗体的IC50值
抗体ID <![CDATA[IC<sub>50</sub>(ng/mL)]]>
555 49.23
851 207.55
894 58.65
896 154.80
923 120.75
970 3670.00
1015 260.00
1037 32.80
1075 89.60
1404 22.10
1444 231.70
1495 134.25
1538 311.50 
关于mAb 555和1404的曲线显示在图12中。每种抗体的IC50提供 在X-轴上方的右下角。
实施例17
表面等离子体共振(SPR)实验
在配备有CM5芯片类型的
Figure BDA0003930884380003591
8K仪器(Cytiva,USA)上 进行表面等离子体共振(SPR)捕获实验。该仪器使用一个微流体模块， 8重多流动通道，以经由在设定的流速和浓度下样品的单向流动来将样品 递送至芯片表面。该芯片包含8个流动池，即可以同时捕获和分析多至8 种配体。
通过直接偶联将捕获分子
Figure BDA0003930884380003592
XT固定在
Figure BDA0003930884380003593
 CM5芯片上。首先通过使新鲜制备的100mM S-NHS、400mM EDC的 1:1活化混合物以10μL/分钟的流速流动10分钟来活化芯片表面。将 
Figure BDA0003930884380003594
XT在10mM乙酸钠缓冲液中稀释至50μg/mL，然后 使用所有8个通道以10μL/分钟的流速注射10分钟。以30μL/分钟的 流速用HBS-EP+(10mM HEPES，150mM NaCl，3mM EDTA和0.05％ v/v表面活性剂P20)洗涤芯片1分钟。最后，通过下述方式来淬灭过量 的反应性酯：使1M乙醇胺以10μL/分钟的流速流动10分钟，随后为在 10mM NaOH缓冲液中以10μL/分钟的流速进行的3个调适步骤(各30 s)。
如本文所描述的，在
Figure BDA0003930884380003595
仪器上使用如上所制备的CM5芯 片来进行抗体的组合式结合测定法。
将展示出Strep标签的目的抗原在HBS-EP+缓冲液(如上)中稀释 至5nM，然后使其以10μL/分钟的流速在包被有
Figure BDA0003930884380003596
XT 的CM5芯片上方流动30秒。以10μL/分钟的流速用HBS-EP+洗涤芯片 30秒。将目的mAb在HBS-EP+缓冲液中稀释至200nM。对于每种组 合，通过以10μL/分钟的流速顺次注射两种mAb(mAb A和B)(各2 分钟)来评估组合式结合。对于每种组合，在仅存在一种抗体(仅抗体A 和仅抗体B)的情况下运行对照。使用8个通道(从而形成一个循环)来 同时测试8种组合。通过以30μL/分钟的流速在芯片表面上注射3M GuHCl，在每个循环之间进行一个60s的再生步骤。
通过使用
Figure BDA0003930884380003597
Insight评价软件来分析数据。对于每种组合， 将关于抗体B的结合信号相对于关于仅抗体B对照的结合信号进行标准 化，从而使得仅抗体B信号平均值等价于一。将0.8的阈值用于将抗体 分类成2个类别，即阻断剂(对于信号低于阈值的抗体)和非阻断剂(对 于信号高于阈值的抗体)。结果显示在表17-1中。抗SARS-CoV-2抗体 555、894、1037、1075、1404和1495描述在本文中。CB6(埃特司韦 单抗)为先前所描述的抗SARS-CoV-2抗体。VIR S309为来自Vir Biotechnology的抗SARS-CoV-2抗体。4A8为例如在Chi等人,"A neutralizing human antibody binds to the N-terminal domain ofthe Spike protein of SARS-CoV-2."Science.07Aug 2020:650-655中所描 述的抗SARS-CoV-2抗体。Opti373(373(H24/L2))为获得自Eli Lilly 的经亲和力成熟的抗体。
表17-1.
Figure BDA0003930884380003601
结果
抗体ID 555 894 1037 1075 1130 1404 1495 CB6 VIRS309 4A8 Opti373
555 C NC NC NC   NC NC C NC    
894 NC           NC NC      
1037 NC           NC NC     NC
1075 NC           NC NC      
1404 NC             NC     NC
1495 NC NC NC NC NC   C NC NC NC NC 
尽管已通过参考特定实施方案而公开了本发明，但是明显的是，本领 域技术人员可以设计本文所公开的发明的其他实施方案和变化形式，而 不背离其真实精神和范围。所附的权利要求书包括所有此类实施方案和 等价变化形式。

Claims (39)

1.与SARS-CoV-2刺突蛋白特异性地结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：
(a)如SEQ ID NO:4949所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:4950所示的轻链可变区的三个CDR；或
(b)如SEQ ID NO:3275所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:3276所示的轻链可变区的三个CDR；或
(c)如SEQ ID NO:3361所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:3362所示的轻链可变区的三个CDR；或
(d)如SEQ ID NO:3365所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:3366所示的轻链可变区的三个CDR；或
(e)如SEQ ID NO:3421所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:3422所示的轻链可变区的三个CDR；或
(f)如SEQ ID NO:3447所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:3448所示的轻链可变区的三个CDR；或
(g)如SEQ ID NO:3515所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:3516所示的轻链可变区的三个CDR；或
(h)如SEQ ID NO:3605所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:3606所示的轻链可变区的三个CDR；或
(i)如SEQ ID NO:3647所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:3648所示的轻链可变区的三个CDR；或
(j)如SEQ ID NO:3649所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:3650所示的轻链可变区的三个CDR；或
(k)如SEQ ID NO:3725所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:3726所示的轻链可变区的三个CDR；或
(l)如SEQ ID NO:3835所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:3836所示的轻链可变区的三个CDR；或
(m)如SEQ ID NO:3845所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:3846所示的轻链可变区的三个CDR；或
(n)如SEQ ID NO:3853所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:3854所示的轻链可变区的三个CDR；或
(o)如SEQ ID NO:3873所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:3874所示的轻链可变区的三个CDR；或
(p)如SEQ ID NO:5029所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:5030所示的轻链可变区的三个CDR；或
(q)如SEQ ID NO:5131所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:5132所示的轻链可变区的三个CDR；或
(r)如SEQ ID NO:5217所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:5218所示的轻链可变区的三个CDR；或
(s)如SEQ ID NO:5311所示的重链可变区的三个CDR和如SEQ ID NO:5312所示的轻链可变区的三个CDR。
2.权利要求1的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其片段包含：
(a)包含重链可变区(VH)的残基31-35的CDR-H1，包含VH的残基50-65的CDR-H2，和包含VH的残基95-102的CDR-H3；和
(b)包含轻链可变区(VL)的残基24-34的CDR-L1，包含VL的残基50-56的CDR-L2，和包含VL的残基89-97的CDR-L3；并且
其中CDR编号是按照Kabat的。
3.权利要求1的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其片段包含：
(a)包含VH的残基26-32的CDR-H1，包含VH的残基50-58的CDR-H2，和包含VH的残基95-102的CDR-H3；和
(b)包含VL的残基24-34的CDR-L1，包含VL的残基50-56的CDR-L2，和包含VL的残基89-97的CDR-L3；并且
其中CDR编号是按照Chothia的。
4.权利要求1的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其片段包含：
(a)包含VH的残基30-35的CDR-H1，包含VH的残基47-58的CDR-H2，和包含VH的残基93-101的CDR-H3；和
(b)包含VL的残基30-36的CDR-L1，包含VL的残基46-55的CDR-L2，和包含VL的残基89-96的CDR-L3；并且
其中CDR编号是按照MacCallum的。
5.权利要求1的抗体或其抗原结合片段，其包含具有与(a)-(s)中所阐述的重链可变区序列至少95％同一的氨基酸序列的重链可变区，和具有与相同(a)-(s)中所阐述的相应的轻链可变区序列之一至少95％同一的氨基酸序列的轻链可变区。
6.权利要求1的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：
(a)如SEQ ID NO:4949所示的重链可变区和如SEQ ID NO:4950所示的轻链可变区；或
(b)如SEQ ID NO:3275所示的重链可变区和如SEQ ID NO:3276所示的轻链可变区；或
(c)如SEQ ID NO:3361所示的重链可变区和如SEQ ID NO:3362所示的轻链可变区；或
(d)如SEQ ID NO:3365所示的重链可变区和如SEQ ID NO:3366所示的轻链可变区；或
(e)如SEQ ID NO:3421所示的重链可变区和如SEQ ID NO:3422所示的轻链可变区；或
(f)如SEQ ID NO:3447所示的重链可变区和如SEQ ID NO:3448所示的轻链可变区；或
(g)如SEQ ID NO:3515所示的重链可变区和如SEQ ID NO:3516所示的轻链可变区；或
(h)如SEQ ID NO:3605所示的重链可变区和如SEQ ID NO:3606所示的轻链可变区；或
(i)如SEQ ID NO:3647所示的重链可变区和如SEQ ID NO:3648所示的轻链可变区；或
(j)如SEQ ID NO:3649所示的重链可变区和如SEQ ID NO:3650所示的轻链可变区；或
(k)如SEQ ID NO:3725所示的重链可变区和如SEQ ID NO:3726所示的轻链可变区；或
(l)如SEQ ID NO:3835所示的重链可变区和如SEQ ID NO:3836所示的轻链可变区；或
(m)如SEQ ID NO:3845所示的重链可变区和如SEQ ID NO:3846所示的轻链可变区；或
(n)如SEQ ID NO:3853所示的重链可变区和如SEQ ID NO:3854所示的轻链可变区；或
(o)如SEQ ID NO:3873所示的重链可变区和如SEQ ID NO:3874所示的轻链可变区；或
(p)如SEQ ID NO:5029所示的重链可变区和如SEQ ID NO:5030所示的轻链可变区；或
(q)如SEQ ID NO:5131所示的重链可变区和如SEQ ID NO:5132所示的轻链可变区；或
(r)如SEQ ID NO:5217所示的重链可变区和如SEQ ID NO:5218所示的轻链可变区；或
(s)如SEQ ID NO:5311所示的重链可变区和如SEQ ID NO:5312所示的轻链可变区。
7.权利要求1的抗体，其中所述抗体包含：
(a)包含SEQ ID NO:5735的重链和包含SEQ ID NO:5736的轻链；或
(b)包含SEQ ID NO:5707的重链和包含SEQ ID NO:5708的轻链；或
(c)包含SEQ ID NO:5709的重链和包含SEQ ID NO:5710的轻链；或
(d)包含SEQ ID NO:5711的重链和包含SEQ ID NO:5712的轻链；或
(e)包含SEQ ID NO:5713的重链和包含SEQ ID NO:5714的轻链；或
(f)包含SEQ ID NO:5715的重链和包含SEQ ID NO:5716的轻链；或
(g)包含SEQ ID NO:5717的重链和包含SEQ ID NO:5718的轻链；或
(h)包含SEQ ID NO:5719的重链和包含SEQ ID NO:5720的轻链；或
(i)包含SEQ ID NO:5721的重链和包含SEQ ID NO:5722的轻链；或
(j)包含SEQ ID NO:5723的重链和包含SEQ ID NO:5724的轻链；或
(k)包含SEQ ID NO:5725的重链和包含SEQ ID NO:5726的轻链；或
(l)包含SEQ ID NO:5727的重链和包含SEQ ID NO:5728的轻链；或
(m)包含SEQ ID NO:5729的重链和包含SEQ ID NO:5730的轻链；或
(n)包含SEQ ID NO:5731的重链和包含SEQ ID NO:5732的轻链；或
(o)包含SEQ ID NO:5733的重链和包含SEQ ID NO:5734的轻链；或
(p)包含SEQ ID NO:5737的重链和包含SEQ ID NO:5738的轻链；
(q)包含SEQ ID NO:5739的重链和包含SEQ ID NO:5740的轻链；或
(r)包含SEQ ID NO:5741的重链和包含SEQ ID NO:5742的轻链；或
(s)包含SEQ ID NO:5743的重链和包含SEQ ID NO:5744的轻链。
8.权利要求1-7中任一项的抗体，其中所述抗体具有IgG1同种型。
9.权利要求1-8中任一项的抗体，其中所述抗体具有IgG1m3同种异型。
10.权利要求1-9中任一项的抗体，其中所述抗体包含Fc区，其包含与所述Fc区相结合的N-糖苷键联糖链，其中所述糖链不包含岩藻糖。
11.权利要求10的抗体，其中所述抗体中和SARS-CoV-2。
12.权利要求1-11中任一项的抗体或其抗原结合片段，其缀合至免疫调节剂、细胞因子、细胞毒性试剂、化学治疗试剂、诊断试剂、抗病毒试剂、抗微生物试剂或药物。
13.抗体缀合物，其包含与免疫调节剂、细胞因子、细胞毒性试剂、化学治疗试剂、诊断试剂、抗病毒试剂、抗微生物试剂或药物相缀合的权利要求1-11中任一项的抗体或其抗原结合片段。
14.药学组合物，其包含权利要求1-12中任一项的抗体或其抗原结合片段或者权利要求13的抗体缀合物，以及一种或多种在药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。
15.权利要求14的药学组合物，其中所述药学组合物包含至少一种另外的结合SARS-CoV-2刺突蛋白的抗体。
16.权利要求14或15的药学组合物，其中所述药学组合物进一步包含组氨酸、氯化钠、蔗糖和聚山梨酯80。
17.权利要求14-16中任一项的药学组合物，其中所述药学组合物具有大约6.0的pH。
18.权利要求14-17中任一项的药学组合物，其中所述药学组合物包含5mM组氨酸、50mMNaCl、6％蔗糖和0.05％聚山梨酯80，并且具有大约6.0的pH。
19.权利要求15-18中任一项的药学组合物，其中在所述药学组合物中的抗体浓度为大约35mg/mL至大约125mg/mL。
20.核酸，其编码：
(a)具有与在权利要求1-11中任一项之中所阐述的重链可变区序列之一相同的氨基酸序列的重链可变区；或
(b)具有与在权利要求1-11中任一项之中所阐述的轻链可变区序列之一相同的氨基酸序列的轻链可变区；或
(c)具有与在权利要求1-11中任一项之中所阐述的重链可变区序列之一相同的氨基酸序列的重链可变区，和具有与相应于重链可变区序列的轻链可变区序列相同的氨基酸序列的轻链可变区。
21.核酸，其编码权利要求1-11中任一项的抗体的重链、轻链或者重链和轻链两者。
22.载体，其包含权利要求20或21的核酸。
23.宿主细胞，其包含权利要求20或21的核酸或者权利要求22的载体。
24.用于产生抗体的方法，其包括：
(a)将权利要求23的宿主细胞在使得所述抗体得到表达的条件下进行培养；和
(b)回收所表达出的抗体。
25.对于诊断或治疗SARS-CoV-2关联疾病来说有用的制品，其包括容器，所述容器包含权利要求1-12中任一项的抗体或其抗原结合片段、权利要求13的抗体缀合物或者权利要求14-19中任一项的药学组合物；以及关于使用其来治疗或诊断所述SARS-CoV-2关联疾病的指导材料。
26.鉴定经SARS-CoV-2感染的细胞的方法，其包括：
(a)使细胞与权利要求1-12中任一项的抗体或其抗原结合片段相接触，所述抗体或其抗原结合片段缀合至可检测试剂；和
(b)检测所述抗体或其抗原结合片段与所述细胞的特异性结合。
27.在患者中诊断SARS-CoV-2感染的方法，其包括：
(a)使获得自患者的样品与权利要求1-12中任一项的抗体或其抗原结合片段相接触，所述抗体或其抗原结合片段缀合至可检测试剂；和
(b)检测所述抗体或其抗原结合片段与在所述样品中存在的SARS-CoV-2抗原的特异性结合。
28.治疗或预防SARS-CoV-2关联疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的权利要求1-12中任一项的抗体或其抗原结合片段、权利要求13的抗体缀合物或者权利要求14-19中任一项的药学组合物。
29.治疗或预防COVID-19的方法，其包括向患者施用治疗有效量的权利要求1-12中任一项的抗体或其抗原结合片段、权利要求13的抗体缀合物或者权利要求14-19中任一项的药学组合物。
30.治疗或预防COVID-19的方法，其包括：
(a)使获得自患者的样品与权利要求1-12中任一项的抗体或其抗原结合片段相接触，所述抗体或其抗原结合片段缀合至可检测试剂；
(b)检测所述抗体或其抗原结合片段与在所述样品中存在的SARS-CoV-2抗原的特异性结合；和
(c)向所述患者施用治疗有效量的权利要求1-12中任一项的抗体或其抗原结合片段或者权利要求14-19中任一项的药学组合物。
31.权利要求29或30的方法，其中所述抗体按大约35mg至大约7000mg以静脉内方式或以皮下方式施用给所述患者。
32.权利要求29-31中任一项的方法，其中所述方法进一步包括向所述患者施用另一种结合SARS-CoV-2S蛋白的抗体。
33.权利要求29-32中任一项的方法，其中所述患者具有轻度至中度COVID-19。
34.权利要求29-32中任一项的方法，其中所述患者处于染上COVID-19的风险中。
35.权利要求29-34中任一项的方法，其中所述患者处于高的进展至重度COVID-19或住院的风险中。
36.权利要求1-12中任一项的抗体或其抗原结合片段、权利要求13的抗体缀合物或者权利要求14-19中任一项的药学组合物，其用于在疗法中使用。
37.权利要求1-12中任一项的抗体或其抗原结合片段、权利要求13的抗体缀合物或者权利要求14-19中任一项的药学组合物，其用于在治疗或预防COVID-19中使用。
38.权利要求1-12中任一项的抗体或其抗原结合片段、权利要求13的抗体缀合物或者权利要求14-19中任一项的药学组合物，其用于在制备用于治疗或预防COVID-19的药剂中使用。
39.测试抗冠状病毒疫苗的方法，其包括：
(a)使抗冠状病毒疫苗的样品与权利要求1-11中任一项的抗体或其抗原结合片段相接触，所述抗体或其抗原结合片段缀合至可检测试剂；和
(b)检测所述抗体或其抗原结合片段与在所述样品中存在的所述抗冠状病毒疫苗的特异性结合，
其中所述抗冠状病毒疫苗包含冠状病毒亚单位或其片段。
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