KR20230010749A - Sars-cov-2 항체 및 이를 선택 및 이용하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편 및 이를 제조 및 선택하는 방법을 제공한다. 항체는, 예를 들어, SARS-CoV-2 감염의 예방, 노출 후 예방, 또는 치료에서 사용될 수 있다. 항체는 또한 대상체에서 SARS-CoV-2 감염을 검출하는 데 사용될 수 있다.
Description
1.
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2020년 5월 17일자로 출원된 미국 가특허 출원 제63/026,121호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전문은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
2.
연방정부 지원 연구 및 개발에 관한 언급
본 발명은 미국 국방부 첨단연구 프로젝트국(Defense Advanced Research Projects Agency, DARPA)이 수여한 HR00 11-18-2-0001 및 미국 국립알레르기감염병연구소(National Institutes of Allergy and Infection Disease)/국립보건원(National Institutes of Health)이 수여한 HHS 계약 75N93019C00074에 따른 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 특정 권리를 갖는다.
3.
공동연구 합의에 대한 당국의 명칭
35 U.S.C. 103(c)(2)의 목적을 위해, 항-COVID 항체 및 이의 용도와 관련된 본 발명에서의 AstraZeneca Pharmaceuticals LP와 밴더빌트 대학교 메디컬 센터(Vanderbilt University Medical Center) 간의 공동연구 합의가 실행되었다.
4.
전자 제출된 서열 목록에 대한 참조
본 출원과 함께 출원된 ASCII 텍스트 파일(파일명 2943-153PC01_SL_ST25.txt; 용량: 40,379 바이트; 및 생성일: 2021년 5월 11일)로 전자 제출된 서열목록의 내용은 그 전체가 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
5. 기술분야
본 개시내용은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편 및 이의 제조, 선택 및 이용 방법에 관한 것이다.
중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)에 의해 야기되는 코로나바이러스 2019(COVID 19) 팬데믹이 나타났다. SARS-CoV-2는 2019년 12월에 중국 우한에서 처음 확인되었고, 전세적으로 빠르게 감염을 야기하였다. 바이러스의 사망률은 현재 불확실하지만, 전세계 사례 및 사망 수는 충격적이며: 2020년 5월 현재, 4백만건 이상의 사례 및 300,000명 이상의 사망이 전세계적으로 확인되었다. 바이러스는 감염된 사람이 기침, 재채기를 하거나, 말을 할 때 배출된, 코 또는 입으로부터의 작은 비말을 통해서 사람과 사람 간에 확산될 수 있다. 잠복기(노출부터 증상 발현까지의 시간)는 0 내지 24일이며 평균 3 내지 5일이지만 회복 후 이 기간 중에 전염성이 있을 수 있다. SARS-CoV-2와 접촉하는 대부분의 사람은 노출의 11.5일 이내에 증상을 나타낸다. 증상에는 발열, 기침 및 호흡 곤란이 포함된다. 바이러스는 2형 당뇨병, 심장병, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및/또는 비만을 갖는, 노인 환자에 대해 더 큰 영향을 갖는다. 바이러스에 걸린 대부분의 환자는 경증 증상을 갖지만, 일부 환자에서, 폐의 감염은 중증이어서 중증의 호흡곤란 또는 심지어 사망을 야기한다.
2020년 5월 현재, 비록 여러 백신 및 항바이러스 접근을 연구 중이기는 하지만, 승인된 백신은 없으며, 과학 및 의학계의 승인을 받은 구체적인 치료법은 없다. 예를 들어, 바이러스 표면 스파이크(S) 당단백질에 대한 인간 단클론성 항체(mAb)는 SARS-CoV3-7 및 중동 호흡기 증후군 68(MERS)을 포함하는 다른 코로나바이러스에 대한 면역을 매개하기 때문에, SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 표적으로 하는 인간 mAb가 SARS-CoV-2 감염의 예방 및 치료에서 사용하기 위한 가능성을 가질 수 있다는 가설을 세웠다. 세계보건기구(WHO)는 바이러스가 의료 시스템이 취약한 국가로 확산될 경우 미칠 수 있는 영향을 기반으로 이 발병을 국제적 우려가 있는 공중보건비상사태(Public Health Emergency of International Concern, PHEIC)로 선언하였다. 따라서, COVID-19를 예방 및 치료할 수 있는 의약에 대한 긴급한 요구가 있다.
본 명세서에 제공된 일부 양상에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질(예를 들어, 서열번호 63)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 아미노산 F486 및/또는 N487을 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 결합한다. 일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 (i) 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL); (ii) 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL); (iii) 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL); 또는 (iv) 서열번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL)를 포함하는 항체의 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 대한 결합을 경쟁적으로 저해한다. 일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 (i) 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL); (ii) 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL); (iii) 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL); 또는 (iv) 서열번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL)를 포함하는 항체와 동일한 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 에피토프에 결합한다. 일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 (i) 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL); (ii) 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL); (iii) 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL); 또는 (iv) 서열번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL)를 포함한다. 일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 각각 서열번호 41 내지 46 또는 각각 서열번호 55 내지 60의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3, VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함한다. 일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 47의 VH 및/또는 서열번호 48의 VL을 포함하거나, 서열번호 61의 VH 및/또는 서열번호 62의 VL을 포함한다. 일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 61의 VH 및/또는 서열번호 62의 VL을 포함한다.
본 명세서에 제공된 일부 양상에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 아미노산 G447 및/또는 K444(예를 들어, G447 및 K444)를 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 결합한다. 일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 (i) 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL); 또는 (ii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL)를 포함하는 항체의 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 대한 결합을 경쟁적으로 저해한다. 일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 (i) 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL); 또는 (ii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL)을 포함한다. 일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 (i) 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL); 또는 (ii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL)를 포함하는 항체와 동일한 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 (i) 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL); 또는 (ii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL)를 포함한다.
일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV와 교차 반응한다. 일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV와 교차 반응하지 않는다.
일부 양상에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 앤지오텐신 전환효소 2(ACE2)에 대한 SARS-CoV-2의 결합을 저해한다.
일부 양상에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2를 중화시킨다.
일부 양상에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 완전히 인간이다. 일부 양상에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 인간화된다.
일부 양상에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 양상에서, 중쇄 불변 영역은 인간 면역글로불린 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2 중쇄 불변 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 선택적으로 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1이다. 일부 양상에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 경쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 양상에서, 경쇄 불변 영역은 인간 면역글로불린 IgGκ 및 IgGλ 경쇄 불변 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 선택적으로 경쇄 불변 영역은 인간 IgGκ 경쇄 불변 영역이다. 일부 양상에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 (i) 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 및 (ii) 인간 IgGκ 경쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 양상에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 YTE 돌연변이를 포함하는 중쇄 불변 영역 및 경쇄 불변 영역을 더 포함하되, 선택적으로 인간 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1 중쇄 불변 영역이고, 선택적으로 경쇄 불변 영역은 인간 IgGκ 경쇄 불변 영역이다. 일부 양상에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 TM 돌연변이를 포함하는 중쇄 불변 영역 및 경쇄 불변 영역을 더 포함하되, 선택적으로 인간 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1 중쇄 불변 영역이고, 선택적으로 경쇄 불변 영역은 인간 IgGκ 경쇄 불변 영역이다.
일부 양상에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 전장 항체이다. 일부 양상에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 항원 결합 단편이다. 일부 양상에서, 항원 결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, 단일쇄 Fv(scFv), 이황화연결된 Fv, V-NAR 도메인, IgNar, IgGΔCH2, 미니바디, F(ab')3, 테트라바디, 트리아바디(triabody), 디아바디(diabody), 단일-도메인 항체, (scFv)2 또는 scFv-Fc를 포함한다.
일부 양상에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 단리된다. 일부 양상에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 단클론성이다. 일부 양상에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 재조합체이다.
일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 검출 가능한 표지를 더 포함한다.
본 명세서에 제공된 일부 양상에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 본 명세서에 제공된 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 분자 및/또는 경쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산을 포함한다.
본 명세서에 제공된 일부 양상에서, 단리된 벡터는 본 명세서에 제공된 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본 명세서에 제공된 일부 양상에서, 숙주 세포는 본 명세서에 제공된 폴리뉴클레오티드, 본 명세서에 제공된 벡터, 또는 본 명세서에 제공된 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 분자를 포함하는 제1 벡터 및 경쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 분자를 포함하는 제2 벡터를 포함한다.
본 명세서에 제공된 일부 양상에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생산하는 방법은 핵산 분자가 발현되고 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 생산되도록, 본 명세서에 제공된 숙주 세포를 배양시키는 단계를 포함한다. 일부 양상에서, 상기 방법은 항체 또는 항원-결합 단편을 단리시키는 단계를 더 포함한다.
본 명세서에 제공된 일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본 명세서에 제공된 방법에 의해 생산된다.
본 명세서에 제공된 일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 선택하는 방법은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 아미노산 F486 및/또는 N487(예를 들어, F486 및 N487)을 포함하는 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 에피토프에 결합하는지를 결정하는 단계 및 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 선택하는 단계를 포함한다. 일부 양상에서, 결정하는 단계는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 F486A 및/또는 N487을 포함하는 SARS-CoV-2의 돌연변이체 스파이크 단백질에 결합하는 능력을 측정하는 것을 포함하고, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 돌연변이체 단백질에 결합하는 경우에는 선택되지 않는다. 일부 양상에서, 결정하는 단계는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 F486A 및/또는 N487A(예를 들어, F486A 및 N487A)를 포함하는 SARS-CoV-2의 돌연변이체 스파이크 단백질에 결합하는 능력을 측정하는 것을 포함하고, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 돌연변이체 단백질에 결합하는 경우에는 선택되지 않는다. 본 개시내용 전체적으로 사용되는 바와 같은 "항체 또는 이의 항원 결합 단편을 선택하는 방법"은: (i) ACE2에 대한 SARS-CoV-2의 결합을 저해하는 것; (ii) SARS-CoV-2를 중화시키는 방법; (iii) SARS-CoV-2 감염을 치료 또는 예방하는 방법; (iv) SARS-CoV-2로 감염된 대상체에서 바이러스 양(viral load)을 감소시키는 방법; (v) 샘플에서 SARS-CoV-2를 검출하는 방법 중 임의의 것에서 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 선택하는 데 사용될 수 있다.
본 명세서에 제공된 일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본 명세서에 제공된 방법에 의해 선택된다.
본 명세서에 제공된 일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 선택하는 방법은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 아미노산 G447 및/또는 K444(예를 들어, G447 및 K444)를 포함하는 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 에피토프에 결합하는지를 결정하는 단계 및 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 선택하는 단계를 포함한다. 일부 양상에서, 결정하는 단계는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 G447R 및/또는 K444(예를 들어, G447R 및 K444)를 포함하는 SARS-CoV-2의 돌연변이체 스파이크 단백질에 결합하는 능력을 측정하는 것을 포함하고, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 돌연변이체 단백질에 결합하는 경우에는 선택되지 않는다. 일부 양상에서, 결정하는 단계는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 G447R 및/또는 K444A(예를 들어, G447R 및 K444A)를 포함하는 SARS-CoV-2의 돌연변이체 스파이크 단백질에 결합하는 능력을 측정하는 단계를 포함하며, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 돌연변이체 단백질에 결합하는 경우에는 선택되지 않는다.
본 명세서에 제공된 일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본 명세서에 제공된 방법에 의해 선택된다.
본 명세서에 제공된 일부 양상에서, 조성물은 본 명세서에 제공된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 양상에서, 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 명세서에 제공된 일부 양상에서, 조성물은 (i) 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(receptor binding domain: RBD)의 ACE2-계면에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 (ii) 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 스파이크 단백질의 RBD의 에이펙스 도메인(apex domain)에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
본 명세서에 제공된 일부 양상에서, 조성물은 (i) 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 F486 및/또는 N487(F486 및 N487)을 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 (ii) 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 G447 및/또는 K444(G447 및 K444)를 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
일부 양상에서, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 비-중복 에피토프에 결합하고/하거나, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2의 스파이크 도메인 삼량체에 동시에 결합할 수 있다.
일부 양상에서, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본 명세서에 제공된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이고/이거나 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본 명세서에 제공된 항체 또는 항원-결합 단편이다.
일부 양상에서, 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 명세서에 제공된 일부 양상에서, SARS-CoV-2 감염의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 조합물을 선택하는 방법은 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 아미노산 F486 및/또는 N487(F486 및 N487)을 포함하는 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 에피토프에 결합하는지를 결정하는 단계, 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 아미노산 G447 및/또는 K444(G447 및 K444)를 포함하는 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 에피토프에 결합하는지를 결정하는 단계, 및 2개의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 선택하는 단계를 포함한다. 일부 양상에서, 결정하는 단계는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 F486A 및/또는 N487A를 포함하는 SARS-CoV-2의 돌연변이체 스파이크 단백질에 결합하는 능력을 측정하는 것 및/또는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 G447R 및/또는 K444A를 포함하는 SARS-CoV-2의 돌연변이체 스파이크 단백질에 결합하는 능력을 측정하는 것을 포함하고, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 돌연변이체 단백질에 결합하는 경우에는 선택되지 않는다.
본 명세서에 제공된 일부 양상에서, 조성물은 본 명세서에 제공된 방법에 의해 선택된 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 조합물을 포함한다.
본 명세서에 제공된 일부 양상에서, ACE2에 대한 SARS-CoV-2의 결합을 저해하는 방법은 SARS-CoV-2를 본 명세서에 제공된 항체 또는 항원-결합 단편 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 명세서에 제공된 일부 양상에서, ACE2에 대한 SARS-CoV-2의 결합을 저해하는 방법은 SARS-CoV-2를 (i) 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)의 ACE2-계면에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 (ii) 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 스파이크 단백질의 RBD의 에이펙스 도메인에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 명세서에 제공된 일부 양상에서, ACE2에 대한 SARS-CoV-2의 결합을 저해하는 방법은 SARS-CoV-2를 (i) 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 F486 및/또는 N487(F486 및 N487)을 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 (ii) 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 G447 및/또는 K444(G447 및 K444)를 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함한다. 또한 ACE2에 대한 SARS-CoV-2의 결합을 저해하기 위해 상기 방법에서 사용하기 위한 상기 제1 및 상기 제2 항체 또는 항원-결합 단편에 관한 상응하는 양상이 제공된다.
본 명세서에 제공된 일부 양상에서, SARS-CoV-2를 중화시키는 방법은 SARS-CoV-2를 본 명세서에 제공된 항체 또는 항원-결합 단편 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 또한 SARS-CoV-2를 중화시키기 위해 상기 방법에서 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 상기 항체 또는 항원-결합 단편 또는 조성물에 관한 대응하는 양상이 제공된다.
본 명세서에 제공된 일부 양상에서, SARS-CoV-2를 중화시키는 방법은 SARS-CoV-2를 (i) 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)의 ACE2-계면에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 (ii) 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 스파이크 단백질의 RBD의 에이펙스 도메인에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함한다. 또한 SARS-CoV-2를 중화시키기 위해 상기 방법에서 사용하기 위한 상기 제1 및 상기 제2 항체 또는 항원-결합 단편에 관한 대응하는 양상이 제공된다.
본 명세서에 제공된 일부 양상에서, SARS-CoV-2를 중화시키는 방법은 SARS-CoV-2를 (i) 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 F486 및/또는 N487(예를 들어, F486 및 N487)을 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 (ii) 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 G447 및/또는 K444(예를 들어, G447 및 K444)를 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함한다. 또한 SARS-CoV-2를 중화시키기 위해 상기 방법에서 사용하기 위한 상기 제1 및 상기 제2 항체 또는 항원-결합 단편에 관한 상응하는 양상이 제공된다.
일부 양상에서, 접촉시키는 단계는 시험관 내에서 수행된다. 일부 양상에서, 접촉시키는 단계는 대상체에서 수행된다.
본 명세서에 제공된 일부 양상에서, 대상체의 SARS-CoV-2 감염을 치료 또는 예방하는 방법은 유효량의 본 명세서에 제공된 항체 또는 항원-결합 단편 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 또한 상기 SARS-CoV-2 감염을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 본 명세서에 제공된 상기 항체 또는 항원-결합 단편에 또는 조성물에 관한 상응하는 양상이 제공된다.
본 명세서에 제공된 일부 양상에서, 대상체의 SARS-CoV-2 감염을 치료 또는 예방하는 방법은 대상체에게 (i) 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)의 ACE2-계면에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 (ii) 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 스파이크 단백질의 RBD의 에이펙스 도메인에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 또한 SARS-CoV-2 감염을 치료 또는 예방하는 상기 방법에서 사용하기 위한 상기 제1 및 상기 제2 항체 또는 항원-결합 단편에 관한 상응하는 양상이 제공된다.
본 명세서에 제공된 일부 양상에서, 대상체의 SARS-CoV-2 감염을 치료 또는 예방하는 방법은 대상체에게 (i) 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 F486 및/또는 N487(예를 들어, F486 및 N487)을 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 (ii) 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 G447 및/또는 K444(예를 들어, G447 및 K444)를 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 또한 SARS-CoV-2 감염을 치료 또는 예방하는 상기 방법에서 사용하기 위한 상기 제1 및 상기 제2 항체 또는 항원-결합 단편에 관한 상응하는 양상이 제공된다.
본 명세서에 제공된 일부 양상에서, SARS-CoV-2로 감염된 대상체에서 바이러스 양을 감소시키는 방법은 유효량의 본 명세서에 제공된 항체 또는 항원-결합 단편 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 또한 SARS-CoV-2로 감염된 대상체에서 바이러스 양을 감소시키는 상기 방법에서 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 상기 항체 또는 항원-결합 단편 또는 조성물에 관한 상응하는 양상이 제공된다.
본 명세서에 제공된 일부 양상에서, SARS-CoV-2로 감염된 대상체에서 바이러스 양을 감소시키는 방법은 대상체에게 (i) 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)의 ACE2-계면에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 (ii) 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 스파이크 단백질의 RBD의 에이펙스 도메인에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 또한 SARS-CoV-2로 감염된 대상체에서 바이러스 양을 감소시키는 상기 방법에서 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 상기 제1 및 상기 제2 항체 또는 항원-결합 단편에 관한 상응하는 양상이 제공된다.
본 명세서에 제공된 일부 양상에서, SARS-CoV-2로 감염된 대상체에서 바이러스 양을 감소시키는 방법은 대상체에게 (i) 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 F486 및/또는 N487(F486 및 N487)을 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 (ii) 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 G447 및/또는 K444(예를 들어, G447 및 K444)를 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 또한 SARS-CoV-2로 감염된 대상체에서 바이러스 양을 감소시키는 상기 방법에서 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 상기 제1 및 상기 제2 항체 또는 항원-결합 단편에 관한 상응하는 양상이 제공된다.
일부 양상에서, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 비-중복 에피토프에 결합하고/하거나, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2의 스파이크 도메인 삼량체에 동시에 결합할 수 있다. 일부 양상에서, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본 명세서에 제공된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
일부 양상에서, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 동시에 투여된다. 일부 양상에서, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 별개의 약제학적 조성물로 투여된다. 일부 양상에서, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 순차적으로 투여된다.
일부 양상에서, 대상체는 SARS-CoV-2에 노출된 적이 있거나 SARS-CoV-2에 대한 노출 위험에 있다. 일부 양상에서, 대상체는 인간이다.
일부 양상에서, 샘플(예를 들어, 대상체로부터 얻은 단리된 샘플)에서 SARS-CoV-2를 검출하는 방법(예를 들어, 시험관내 방법)은 샘플을 본 명세서에 제공된 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 적합한 샘플의 예에는 비인두 샘플(예를 들어, 면봉 샘플) 및 타액 샘플이 포함된다. 샘플은 대상체(예를 들어, 인간)으로부터 얻은 단리된 샘플일 수 있다.
일부 양상에서, 키트는 본 명세서에 제공된 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 조성물 및 a) 검출 시약, b) SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원, c) 인간 투여를 위한 용도 또는 인간 투여를 위한 판매용의 승인을 반영하는 안내문, 또는 d) 이들의 조합물을 포함한다.
도 1은 야생형 SARS-CoV-2(좌측) 및 슈도바이러스(pseudovirus)(우측)를 중화시킴에 있어서 다양한 항체의 효력을 나타낸다.
도 2는 슈도바이러스와 야생형 SARS-CoV-2 중화 분석 사이의 상관관계를 나타낸다.
도 3은 다양한 항체가 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 RBD(좌측) 및 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 삼량체(우측)에 결합하는 능력을 나타낸다.
도 4는 슈도바이러스를 중화시키는 항체의 다양한 조합물의 효력을 요약한다.
도 5a 및 도 5b는 다양한 농도에서의 2196 항체와 2130 항체(도 5a) 및 2196 항체와 2096 항체(도 5b) 조합물의 상승효과를 나타낸다. 박스는 최대 상승효과를 갖는 영역을 나타낸다.
도 6a 내지 도 6e는 2615(도 6a), 2130(도 6b), 2094 (도 6c), 2196(도 6d), 및 2096(도 6e) 항체에 대한 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에서 결합 부위를 확인하기 위한 돌연변이 스캐닝 분석 결과를 나타낸다.
도 7은 ACE2 계면(Bin 1 항체)에서 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에서 항체 결합 부위를 확인하기 위한 돌연변이 스캐닝 분석 결과를 나타낸다.
도 8은 Bin 4(2094) 및 Bin 5(2096 및 2130) 항체에 대한 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에서 결합 부위를 확인하기 위한 돌연변이 스캐닝 분석의 결과를 나타낸다.
도 9는 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질 삼량체의 3차원 구조를 나타내며 항체에 의해 접촉되는 삼량체 잔기를 강조한다.
도 2는 슈도바이러스와 야생형 SARS-CoV-2 중화 분석 사이의 상관관계를 나타낸다.
도 3은 다양한 항체가 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 RBD(좌측) 및 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 삼량체(우측)에 결합하는 능력을 나타낸다.
도 4는 슈도바이러스를 중화시키는 항체의 다양한 조합물의 효력을 요약한다.
도 5a 및 도 5b는 다양한 농도에서의 2196 항체와 2130 항체(도 5a) 및 2196 항체와 2096 항체(도 5b) 조합물의 상승효과를 나타낸다. 박스는 최대 상승효과를 갖는 영역을 나타낸다.
도 6a 내지 도 6e는 2615(도 6a), 2130(도 6b), 2094 (도 6c), 2196(도 6d), 및 2096(도 6e) 항체에 대한 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에서 결합 부위를 확인하기 위한 돌연변이 스캐닝 분석 결과를 나타낸다.
도 7은 ACE2 계면(Bin 1 항체)에서 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에서 항체 결합 부위를 확인하기 위한 돌연변이 스캐닝 분석 결과를 나타낸다.
도 8은 Bin 4(2094) 및 Bin 5(2096 및 2130) 항체에 대한 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에서 결합 부위를 확인하기 위한 돌연변이 스캐닝 분석의 결과를 나타낸다.
도 9는 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질 삼량체의 3차원 구조를 나타내며 항체에 의해 접촉되는 삼량체 잔기를 강조한다.
SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 항체(예를 들어, 단클론성 항체) 및 이의 항원-결합 단편, 및 이의 제조, 선택 및 이용 방법이 본 명세서에 제공된다. SARS-CoV-2(예를 들어, NCBI 참조 번호: NC_045512의 서열을 가짐)는 또한 "COVID-19를 야기하는 코로나바이러스 균주"로서 지칭될 수 있고, 또한 "2019 신종 코로나바이러스"(2019-nCoV) 및 "인간 코로나바이러스 2019"(HCoV-19 또는 hCoV-19)와 상호 호환적으로 사용될 수 있다.
9.1
용어
용어 "항체"는 면역글로불린 분자의 가변 영역 내의 적어도 하나의 항원 인식 부위를 통해 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 탄수화물, 폴리뉴클레오티드, 지질, 또는 전술한 것들의 조합과 같은 표적을 인식하고 이에 특이적으로 결합하는 면역글로불린 분자를 의미한다. 본원에 사용되는 용어 "항체"는 항체가 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 온전한 다클론 항체, 온전한 단클론 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 항체를 포함하는 융합 단백질, 및 임의의 다른 변형된 면역글로불린 분자를 포함한다. 항체는 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤로 지칭되는 이들의 중쇄 불변 도메인의 독자성을 기반으로 하는, 5가지 주요 면역글로불린 부류: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 또는 이의 하위 부류(이소형)(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 중 임의의 것일 수 있다. 상이한 부류의 면역글로불린은 상이하고 잘 알려진 서브유닛 구조 및 3차원 입체배치를 갖는다. 항체는 네이키드 항체이거나, 독소, 방사성 동위원소 등과 같은 다른 분자에 접합될 수 있다.
용어 "항체 단편"은 무손상 항체의 일부를 지칭한다. "항원-결합 단편", "항원-결합 도메인", 또는 "항원-결합 영역"은 항원에 결합하는 무손상 항체의 일부를 지칭한다. 항원 결합 단편은 무손상 항체의 항원성 결정 영역(예를 들어, 상보성 결정 영역(CDR))을 포함할 수 있다. 항체의 항원 결합 단편의 예로는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편, 선형 항체, 및 단쇄 항체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 항체의 항원 결합 단편은 임의의 동물 종, 예를 들어, 설치류(예를 들어, 마우스, 래트, 또는 햄스터) 및 인간으로부터 유래할 수 있거나, 인공적으로 생산될 수 있다.
용어 "SAR2-CoV-2 항체의 항-스파이크 단백질", "SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항체" 및 "SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 항체"는 항체가 SARS-CoV-2를 표적으로 함에 있어서 진단제 및/또는 치료제로서 유용하도록 충분한 친화도로 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합할 수 있는 항체를 지칭하기 위해 본 명세서에서 상호 호환적으로 사용된다. 관련없는, 비-SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항체의 결합 정도는, 예를 들어, ForteBio 또는 Biacore를 이용하여 측정될 때 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 항체 결합의 약 10% 미만일 수 있다. 본 명세서에 제공된 일부 양상에서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항체는 또한 SARS-1의 스파이크 단백질에 결합할 수 있다. 본 명세서에 제공된 일부 양상에서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항체는 SARS-1의 스파이크 단백질에 결합하지 않는다.
"단클론성" 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 단일 항원 결정기 또는 에피토프의 고도로 특이적인 인식 및 결합에 관련된 동종 항체 또는 항원-결합 단편을 지칭한다. 이는 전형적으로 상이한 항원 결정기들에 대한 상이한 항체들을 포함하는 다클론성 항체와 대조된다. 용어 "단클론성 항체" 또는 이의 항원-결합 단편은 무손상 단클론성 항체와 전장 단클론성 항체뿐만 아니라 항체 단편(예컨대 Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단일 쇄(scFv) 돌연변이체, 항체 일부를 포함하는 융합 단백질 및 항원 인식 부위를 포함하는 임의의 다른 변형된 면역 글로불린 분자를 포괄한다. 더 나아가, "단클론성" 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하이브리도마, 파지 선택, 재조합 발현 및 유전자이식 동물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 수의 방식으로 생성된 이러한 항체 및 이의 항원-결합 단편을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 상호 호환적으로 사용되고, 당업계에서 통상적이다. 가변 영역은 전형적으로는, 항체 간에 서열이 광범위하게 상이하며 특정 항원에 대한 특정 항체의 결합 및 특이성에서 사용되는, 항체의 일부, 일반적으로는, 경쇄 또는 중쇄의 일부, 전형적으로는 성숙 중쇄에서 약 아미노-말단의 110 내지 120개의 아미노산 또는 110 내지 125개의 아미노산 및 성숙 경쇄에서 약 90 내지 115개의 아미노산을 지칭한다. 서열의 가변성은 상보성 결정 영역(CDR)으로 불리는 해당 영역에 집중되지만, 가변 도메인의 더 고도로 보존된 영역은 프레임워크 영역(FR)으로 불린다. 임의의 특정 메커니즘 또는 이론으로 구속되는 일 없이, 경쇄 및 중쇄의 CDR은 항체와 항원의 상호작용 및 특이성을 주로 담당하는 것으로 여겨진다. 일부 양상에서, 가변 영역은 인간 가변 영역이다. 일부 양상에서, 가변 영역은 설치류 또는 뮤린 CDR 및 인간 프레임워크 영역(FR)을 포함한다. 일부 양상에서, 가변 영역은 영장류(예를 들어, 비-인간 영장류) 가변 영역이다. 일부 양상에서, 가변 영역은 설치류 또는 뮤린 CDR 및 영장류(예를 들어, 비-인간 영장류) 프레임워크 영역(FR)을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 서열이 초가변적이고/이거나 구조적으로 정의된 루프(초가변 루프)를 형성하고/하거나 항원-접촉 잔기를 포함하는 항체 가변 도메인 영역 각각을 지칭한다. 항체는 6개의 CDR, 예를 들어, VH에서 3개 및 VL에서 3개를 포함할 수 있다.
용어 "VL" 및 "VL 도메인"은 상호 호환적으로 사용되어 항체의 경쇄 가변 영역을 지칭한다.
용어 "VH" 및 "VH 도메인"은 상호 호환적으로 사용되어 항체의 중쇄 가변 영역을 지칭한다.
용어 "Kabat 넘버링" 및 유사한 용어는 당업계에서 인식되고, 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 아미노산 잔기를 넘버링하는 시스템을 지칭한다. 일부 양상에서, CDR은 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정될 수 있다(예를 들면, 문헌[Kabat EA & Wu TT (1971) Ann NY Acad Sci 190: 382-391 및 Kabat EA et al., (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242] 참조). Kabat 넘버링 시스템을 사용하여, 항체 중쇄 분자 내의 CDR은 전형적으로 아미노산 31 내지 35번 위치에 존재하고, 이는 선택적으로, 35번(Kabat 넘버링 체계에서 35A 및 35B로서 지칭됨)(CDR1), 50 내지 65번 아미노산 위치(CDR2), 및 95 내지 102번 아미노산 위치(CDR3) 다음에, 1 또는 2개 추가의 아미노산을 포함할 수 있다. Kabat 넘버링 시스템을 사용하여, 항체 경쇄 분자 내의 CDR은 전형적으로 24 내지 34번 아미노산 위치(CDR1), 50 내지 56번 아미노산 위치(CDR2), 및 89 내지 97번 아미노산 위치(CDR3)에 존재한다.
Chothia는 대신에 구조적 루프의 위치를 지칭한다(Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). Kabat 넘버링 규칙을 사용하여 넘버링했을 때 Chothia CDR-H1 루프의 말단은 루프의 길이에 따라 H32 내지 H34로 달라진다(이는 Kabat 넘버링 체계가 삽입을 H35A 및 H35B에 위치시키기 때문이다; 35A도 35B도 존재하지 않는 경우, 루프는 32번에서 종결되고; 35A만 존재할 경우, 루프는 33번에서 종결되며; 35A와 35B가 둘 다 존재할 경우, 루프는 34번에서 종결된다). AbM 초가변 영역은 Kabat CDR과 Chothia 구조적 루프 사이의 절충을 나타내며, Oxford Molecular의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "불변 영역" 또는 "불변 도메인"은 상호 호환적이며, 당업계에서의 통상적인 의미를 갖는다. 불변 영역은 항원에 대한 항체의 결합에 직접적으로 관여되지 않지만 다양한 효과기 기능, 예컨대 Fc 수용체와의 상호작용을 나타낼 수 있는 항체 부분, 예를 들면, 경쇄 및/또는 중쇄의 카복실 말단 부분이다. 면역글로불린 분자의 불변 영역은 일반적으로 면역글로불린 가변 도메인에 비해 더욱 보존된 아미노산 서열을 갖는다. 일부 양상에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 항체-의존적 세포-매개 세포독성(ADCC)에 충분한 불변 영역 또는 이의 일부를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "중쇄"는, 항체와 관련하여 사용된 경우, 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초한 임의의 별개의 유형, 예를 들어, 알파(α), 델타(δ), 엡실론(ε), 감마(γ) 및 뮤(μ)를 지칭할 수 있으며, 이는 각각 항체의 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM 부류(IgG의 하위부류, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함)를 형성한다. 중쇄 아미노산 서열은 당업계에 잘 공지되어 있다. 일부 양상에서, 중쇄는 인간 중쇄이다.
본 명세서에 사용된 용어 "경쇄"는, 항체와 관련하여 사용된 경우, 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초한 임의의 별개의 유형, 예를 들어, 카파(κ) 또는 람다(λ)를 지칭할 수 있다. 경쇄 아미노산 서열은 당업계에 잘 공지되어 있다. 일부 양상에서, 경쇄는 인간 경쇄이다.
용어 "키메라" 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 아미노산 서열이 둘 이상의 종으로부터 유래된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 지칭한다. 전형적으로, 경쇄 및 중쇄 둘 다의 가변 부위는 목적하는 특이성, 친화도 및 능력을 가진, 포유류의 한 종(예를 들면, 마우스, 래트, 토끼 등)으로부터 유래된 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 가변 부위에 상응하는 반면, 불변 부위는 그 종에서 면역 반응을 유발하는 것을 피하기 위해 또 다른 종(통상적으로 인간)으로부터 유래된 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 서열에 상동성이다.
용어 "인간화된" 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 최소 비-인간(예를 들어, 뮤린) 서열을 포함하는 특정 면역글로불린 쇄, 키메라 면역글로불린 또는 이의 단편인 비-인간(예를 들어, 뮤린) 항체 또는 항원-결합 단편의 형태를 지칭한다. 전형적으로, 인간화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 상보성 결정 영역(CDR)으로부터의 잔기가 목적하는 특이성, 친화도 및 능력을 갖는 비-인간 종(예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 햄스터)의 CDR로부터의 잔기로 대체된 인간 면역글로불린("CDR 접합")이다(Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-327 (1988); Verhoeyen et al., Science 239:1534-1536 (1988)). 일부 경우에, 인간 면역 글로불린의 Fv 프레임워크 부위(FR) 잔기는 원하는 특이성, 친화도, 및 능력을 갖는 비 인간 종으로부터의 항체 또는 단편 내 상응하는 잔기로 대체된다. 인간화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 Fv 프레임워크 영역에서 그리고/또는 대체된 비 인간 잔기 내에서 추가적인 잔기의 치환에 의해 더 변형되어 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 특이성, 친화도 및/또는 능력을 개선하고 최적할 수 있다. 일반적으로, 인간화 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 비 인간 면역 글로불린에 상응하는 CDR 영역을 전부, 또는 실질적으로 전부 함유하는, 적어도 하나의, 그리고 전형적으로는 2개 또는 3개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이나, FR 영역의 전부, 또는 실질적으로 전부는 인간 면역 글로불린 공통 서열의 것이다. 인간화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 또한 적어도 면역 글로불린 불변 영역 또는 도메인(Fc)의 일부분, 전형적으로는 인간 면역 글로불린의 일부를 포함할 수 있다. 인간화된 항체를 생성하기 위해 사용되는 방법의 예는 미국 특허 제5,225,539호; 문헌[Roguska et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 91(3):969-973 (1994), 및 Roguska et al., Protein Eng. 9(10):895-904 (1996)에 기재되어 있다. 일부 양상에서, "인간화된 항체"는 리서페이싱(resurfaced) 항체이다.
용어 "인간" 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 면역글로불린 유전자 좌위로부터 유래된 아미노산 서열을 갖는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 의미하며, 이러한 항체 또는 항원-결합 단편은 당업계에 공지된 임의의 기법을 이용하여 생성된다. 인간 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 이런 정의는 무손상 또는 전장 항체 및 이의 단편을 포함한다.
"결합 친화도"는 일반적으로 분자의 단일 결합 부위(예를 들어, 항체 또는 이의 항원-결합 단편)와 이의 결합 상대(예를 들어, 항원) 사이의 비공유 상호작용 총 합계의 강도를 지칭한다. 달리 표시되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 바와 같은 "결합 친화도"는 결합쌍의 구성원(예를 들어, 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 항원) 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화도를 지칭한다. 분자 X의 상대 Y에 대한 친화도는 일반적으로 해리 상수(KD)로 나타낼 수 있다. 친화도는 평형해리상수(KD), 및 평형결합상수(KA)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 당업계에 공지된 다수의 방법으로 측정 및/또는 표현될 수 있다. KD는 koff/kon의 몫으로부터 계산되는 반면, KA는 kon/koff의 몫으로부터 계산된다. kon은, 예를 들어, 항원에 대한 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 결합 속도 상수를 지칭하고, koff는, 예를 들어, 항원으로부터의 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 해리를 지칭한다. kon 및 koff는 BIAcore® 또는 KinExA와 같이 당업자에게 공지된 기법에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "에피토프"는 당업계의 용어이며, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 특이적으로 결합할 수 있는 항원의 국재화된 영역을 지칭한다. 에피토프는, 예를 들어, 폴리펩티드의 인접 아미노산일 수 있거나(선형 또는 인접 에피토프), 또는 에피토프는 예를 들어, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드들의 2개 이상의 비-인접 영역으로부터 합쳐질 수 있다(입체구조적, 비 선형, 불연속, 또는 비 인접 에피토프). 일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 결합하는 에피토프는, 예를 들면, NMR 분광학, X선 회절 결정학 연구, ELISA 분석, 질량 분광분석법(예를 들어, 액체 크로마토그래피 전기분무 질량 분광분석법)과 결합된 수소/중수소 교환, 어레이 기반의 올리고펩티드 스캐닝 분석, 및/또는 돌연변이 유발 맵핑(예를 들어, 부위 지정 돌연변이 유발 맵핑)으로 결정할 수 있다. X선 결정학의 경우, 결정화는 당해 분야에서 공지된 임의의 방법을 이용하여 달성될 수 있다(예를 들어, 문헌[
R et al., (1994) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 50(Pt 4): 339-350]; 문헌[McPherson A (1990) Eur J Biochem 189: 1-23]; 문헌[Chayen NE (1997) Structure 5: 1269-1274]; 문헌[McPherson A (1976) J Biol Chem 251: 6300-6303]). 항체/이의 항원-결합 단편:항원 결정은 잘 공지된 X-선 회절 기법을 사용하여 연구될 수 있고, 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대, X-PLOR(Yale University, 1992, Molecular Simulations, Inc.에 의해 배포됨; 예컨대, 문헌[Meth Enzymol (1985) volumes 114 & 115, eds Wyckoff HW et al.]; U.S. 2004/0014194 참조), 및 BUSTER(Bricogne G (1993) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 49(Pt 1): 37-60]; Bricogne G (1997) Meth Enzymol 276A: 361-423, ed Carter CW; Roversi P et al., (2000) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 56(Pt 10): 1316-1323)을 사용하여 정제될 수 있다. 돌연변이유발 맵핑 연구는 당업자에게 공지된 임의의 방법을 이용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 기법을 비롯한 돌연변이유발 기법의 설명에 대해 문헌[Champe M et al., (1995) J Biol Chem 270: 1388-1394] 및 문헌[Cunningham BC & Wells JA (1989) Science 244: 1081-1085]을 참조한다.
참조 항체와 "동일한 에피토프에 결합하는" 항체는 참조 항체와 동일한 아미노산 잔기에 결합하는 항체를 지칭한다. 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체의 능력은 수소/중수소 교환 분석에 의해 결정될 수 있다(예를 들어, 문헌[Coales et al. Rapid Commun. Mass Spectrom. 2009; 23: 639-647] 참조).
본 명세서에 사용된 용어 "면역특이적으로 결합한다", "면역특이적으로 인식한다", "특이적으로 결합한다" 및 "특이적으로 인식한다"는 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 관련하여 유사한 용어이다. 이러한 용어는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 이의 항원 결합 도메인을 통해 에피토프와 결합하며, 이 결합이 항원 결합 도메인과 에피토프 사이의 일부 상보성을 수반한다는 것을 의미한다. 따라서, 일부 양상에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 "특이적으로 결합하는" 항체는 또한 하나 이상의 관련 바이러스(예를 들어, SARS-1)의 스파이크 단백질에 결합할 수 있고/있거나 또한 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 변이체에 결합할 수 있지만, 관련없는, 비-SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 결합 정도가, 예를 들어, ForteBio 또는 Biacore를 이용하여 측정된 바와 같은 SARS-CoV-의 스파이크 단백질에 대한 항체 결합의 약 10% 미만이다.
항체는 이것이 어느 정도로 에피토프에 대한 참조 항체의 결합을 차단하는 정도까지 해당 에피토프 또는 중첩하는 에피토프에 우선적으로 결합하는 경우, 주어진 에피토프에 대한 참조 항체의 결합을 "경쟁적으로 저해한다"고 말한다. 경쟁적 저해는 당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 경쟁 ELISA 분석에 의해 결정될 수 있다. 항체는 주어진 에피토프에 대한 참조 항체의 결합을 적어도 90%, 적어도 80%, 적어도 70%, 적어도 60%, 또는 적어도 50% 경쟁적으로 저해하는 것으로 언급될 수 있다.
"단리된" 폴리펩티드, 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 세포 또는 조성물은 자연에서 발견되지 않는 형태로 존재하는 폴리펩티드, 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 세포 또는 조성물이다. 단리된 폴리펩티드, 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 세포 또는 조성물은 이들이 자연에서 발견된 형태로는 더 이상 존재하지 않을 정도까지 정제된 단리된 폴리펩티드, 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 세포 또는 조성물을 포함한다. 일부 양상에서, 단리된 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 세포 또는 조성물은 실질적으로 순수하다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 "실질적으로 순수한"은 적어도 50% 순수(즉, 오염물질이 없음), 적어도 90% 순수, 적어도 95% 순수, 적어도 98% 순수 또는 적어도 99% 순수한 물질을 지칭한다.
용어 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질"은 임의의 길이의 아미노산의 중합체를 지칭하기 위하여 본 명세서에서 상호 호환 가능하게 사용된다. 중합체는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 그것은 변형된 아미노산을 포함할 수 있으며, 그것은 비-아미노산에 의해 단속될 수 있다. 상기 용어는 또한 자연적으로 또는 개입에 의해; 예를 들어, 이황화 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화 또는 임의의 다른 조작 또는 변형, 예컨대 표지화 성분과의 접합에 의해 변형된 아미노산 중합체를 포함한다. 예를 들어, (예를 들어, 비천연 아미노산 등을 포함하는)아미노산의 하나 이상의 유사체뿐만 아니라 당업계에 공지된 다른 개질도 함유하는 폴리펩티드도 이러한 정의 내에 포함된다. 본 발명의 폴리펩티드는 항체를 기반으로 하기 때문에, 일부 양상에서 폴리펩티드는 단쇄로서 또는 회합된 쇄로서 나타날 수 있음이 이해된다.
"동일성 백분율"은 두 서열(예를 들어, 아미노산 서열 또는 핵산 서열) 사이의 동일성 정도를 지칭한다. 동일성 백분율은 두 서열을 정렬하고, 갭을 도입하여 서열 사이의 동일성을 최대화함으로써 결정될 수 있다. 정렬은 당업계에 공지된 프로그램을 이용하여 생성될 수 있다. 본 명세서의 목적을 위해, 뉴클레오티드 서열의 정렬은 디폴트 파라미터에서 blastn 프로그램 세트에 의해 수행될 수 있고, 아미노산 서열의 정렬은 디폴트 파라미터에서 blastp 프로그램에 의해 수행될 수 있다(월드와이드 웹, ncbi.nlm.nih.gov 상의 미국 국립생물정보센터(NCBI) 참조).
본 명세서에 사용된 바와 같이, 소수성 측쇄를 갖는 아미노산은 알라닌(A), 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 트립토판(W) 및 타이로신(Y)을 포함한다. 지방족 소수성 측쇄를 갖는 아미노산은 알라닌(A), 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M) 및 발린(V)을 포함한다. 방향족 소수성 측쇄를 갖는 아미노산은 페닐알라닌(F), 트립토판(W) 및 타이로신(Y)을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 극성 중성 측쇄를 갖는 아미노산은 아스파라긴(N), 시스테인(C), 글루타민(Q), 세린(S) 및 트레오닌(T)을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 전기적으로 하전된 측쇄를 갖는 아미노산은 아스파르트산(D), 글루탐산(E), 아르기닌(R), 히스티딘(H) 및 리신(K)을 포함한다. 산성의 전기적으로 하전된 측쇄를 갖는 아미노산은 아스파르트산(D) 및 글루탐산(E)을 포함한다. 염기성의 전기적으로 하전된 측쇄를 갖는 아미노산은 아르기닌(R), 히스티딘(H) 및 리신(K)을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "숙주 세포"는 임의의 세포 유형, 예를 들어, 1차 세포, 배양물 내 세포 또는 세포주로부터의 세포일 수 있다. 일부 양상에서, 용어 "숙주 세포"는 핵산 분자로 형질감염된 세포 및 이러한 세포의 자손 또는 잠재적 자손을 지칭한다. 이러한 세포의 자손은, 예를 들어, 후속 세대에서 일어날 수 있는 돌연변이 또는 환경적 영향 또는 숙주 세포 게놈에 핵산 분자의 통합으로 인해, 핵산 분자로 형질감염된 모 세포와 동일하지 않을 수도 있다.
용어 "약제학적 제형"은 활성 성분의 생물학적 활성이 유효하도록 허용하는 형태이고, 제형이 투여될 대상체에게 허용되지 않는 독성이 있는 추가의 성분을 포함하지 않는 제제를 지칭한다. 이 제형은 멸균될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "투여하다", "투여하는", "투여" 등은 약물, 예를 들어, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 원하는 생물학적 작용 부위로 전달하는 것을 가능하게 하는 데 사용될 수 있는 방법을 지칭한다(예를 들어, 정맥 내 투여). 본 명세서에 기재된 제제 및 방법과 함께 사용될 수 있는 투여 기법은, 예를 들어, 문헌[Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current edition, Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences, current edition, Mack Publishing Co., Easton, Pa]에 기재되어 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호 호환적으로 사용된다. 대상체는 동물일 수 있다. 일부 양상에서, 대상체는 포유류, 예컨대, 비인간 동물(예를 들어, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 래트, 마우스, 원숭이 또는 다른 영장류 등)이다. 일부 양상에서, 대상체는 사이노몰거스 원숭이이다. 일부 양상에서, 대상체는 인간이다.
용어 "치료적 유효량"은 대상체의 질환 또는 장애를 치료하는 데 효과적인 약물, 예를 들어, 하나 이상의 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 양을 지칭한다.
"치료하는" 또는 "치료" 또는 "치료하기 위한" 또는 "완화시키는" 또는 "완화시키기 위한"과 같은 용어는 진단된 병리학적 상태 또는 장애를 치료하고, 둔화시키고, 이의 증상을 경감시키고/시키거나 진행을 정지시키는 치료학적 수단을 의미한다. 따라서, 치료를 필요로 하는 대상에는, 해당 장애가 있는 것으로 이미 진단을 받거나 또는 해당 장애를 가지는 것으로 의심되는 대상이 포함된다. 치료를 필요로 하는 환자 또는 대상체는 코로나바이러스 2019(COVID 19)로 진단된 대상체 및 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)로 감염된 대상체를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 치료 방법에 관한 임의의 양상은 양상의 질환/병태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 양상의 약물(예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 약제학적 조성물)을 참고로 하여 언급될 수 있다.
대안적으로, 약리적 및/또는 생리적 효과는 예방적일 수 있고, 즉, 효과는 질환 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 방지한다. 이와 관련하여, 개시된 방법은 "예방적 유효량"의 약물(예를 들어, 하나 이상의 항체 또는 이의 항원-결합 단편)을 투여하는 단계를 포함한다. "예방적 유효량"은 목적하는 예방적 결과(예를 들어, SARS-CoV-2 감염 또는 질환 발병의 예방)를 필요한 기간 동안 필요한 투여량으로 달성하는 데 효과적인 양을 지칭한다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 단수형은 문맥에 분명히 달리 명시되지 않는 한, 복수형을 포함한다.
본 명세서에 "포함하는"이라는 어구와 함께 양상이 기재되어 있는 경우에, "~으로 이루어진" 및/또는 "~으로 본질적으로 이루어진"에 관해 기재된 다른 유사한 양상도 제공된다는 것이 이해된다. 본 개시내용에서, "포함하다(comprise)", "포함하는(comprising)", "함유하는" 및 "갖는" 등은 "포함하다(include)", "포함하는(including)" 등을 의미할 수 있고; "본질적으로 이루어진" 또는 "본질적으로 이루어지다"는, 선행 기술 양상을 제외하고, 열거된 것보다 더 많은 것의 존재에 의해 열거된 것의 기본적 또는 신규한 특징이 변화되지 않는 한, 열거된 것보다 더 많은 것의 존재를 허용하는 개방형이다.
구체적으로 언급되거나, 문맥상 명백하지 않은 한, 본 명세서에 사용된 용어 "또는"은 포함하는 것으로 이해된다. 본 명세서에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에서 사용되는 바와 같은 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A", 및 "B"를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B, 및/또는 C"와 같은 어구에서 사용되는 바와 같은 용어 "및/또는"은 다음의 양상 각각을 포함하는 것으로 의도된다: A, B 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "약" 및 "대략"은 수치적 값 또는 수치적 범위를 수식하기 위해 사용될 때, 값 또는 범위의 10% 초과까지 및 10% 미만까지의 편차가 열거된 값 또는 범위의 의도된 의미 내에 포함된다는 것을 나타낸다. 양상이 어구 "약" 또는 "대략" 수치적 값 또는 범위로 본 명세서에 기재되는 경우에, 특정 수치적 값 또는 범위("약" 없음)에 관한 다른 유사한 양상이 또한 제공된다는 것이 이해된다.
본 명세서에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본 명세서에 제공된 임의의 다른 조성물 및 방법 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
9.2
항원 및 이의 항원-결합 단편
구체적 양상에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 항체(예를 들어, 단클론성 항체, 예컨대, 인간 항체) 및 항원-결합 단편이 본 명세서에 제공된다. SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 아미노산 서열은 서열번호 63에 제공된다:
서열번호 63의 아미노산 1 내지 12는 스파이크 단백질의 신호 펩티드이다. 따라서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 성숙 형태는 서열번호 63의 아미노산 13 내지 1273을 포함한다. 서열번호 63의 아미노산 13 내지 1213은 세포외 도메인에 상응하고; 아미노산 1214 내지 1234는 막관통 도메인에 상응하며; 아미노산 1235 내지 1273은 세포질 도메인에 상응한다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하고, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)의 ACE2-계면에 특이적으로 결합한다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하고, 아미노산 F486을 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합한다. 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하고, 아미노산 N487을 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합한다. 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하고, 아미노산 F486 또는 N487을 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합한다. 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하고, 아미노산 F486 및 N487(예를 들어, F486 및 N487)을 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합한다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하고 스파이크 단백질의 RBD의 에이펙스 도메인에 특이적으로 결합한다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하고, 아미노산 G447을 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합한다. 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하고, 아미노산 K444를 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합한다. 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하고, 아미노산 G447 또는 K444를 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합한다. 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하고, 아미노산 G447 및 K444를 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합한다.
일부 양상에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV와 교차 반응한다. 일부 양상에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV와 교차 반응하지 않는다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하고 표 1에 열거된 항체의 6개 CDR(즉, 항체의 3개의 VH CDR 및 동일한 항체의 3개의 VL CDR)을 포함한다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하고, 표 1에 열거된 항체의 VH를 포함한다. 예를 들어, 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 7, 서열번호 15, 서열번호 23, 서열번호 31, 서열번호 39, 서열번호 47, 서열번호 53 및 서열번호 61로부터 선택된 서열을 포함하는 VH를 포함할 수 있다. 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하고, 표 1에 열거된 항체의 VL을 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 8, 서열번호 16, 서열번호 24, 서열번호 32, 서열번호 40, 서열번호 48, 서열번호 54 및 서열번호 62로부터 선택된 서열을 포함하는 VL을 포함할 수 있다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하고, 1에 열거된 항체의 VH 및 VL을 포함한다(즉, 항체의 VH 및 동일한 항체의 VL). 일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다(G447 및/또는 K444(예를 들어, G447 및 K444)를 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 예일 수 있음). 일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다(G447 및/또는 K444(예를 들어, G447 및 K444)를 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 예일 수 있음). 일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다(F486 및/또는 N487(예를 들어, F486 및 N487)를 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 예일 수 있음). 일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다(F486 및/또는 N487(예를 들어, F486 및 N487)를 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 예일 수 있음). 일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 이의 VL 도메인 단독, 또는 이의 VH 도메인 단독에 의해, 또는 이의 3개의 VL CDR 단독, 또는 이의 3개의 VH CDR 단독에 의해 기재될 수 있다. 예를 들어, 본래 항체의 친화도만큼 크거나 더 높은 친화도를 갖는 인간화된 항체 변이체를 생성하는 인간 경쇄 또는 중쇄 라이브러리로부터 각각 상보성 경쇄 또는 중쇄를 확인하는 것에 의한 마우스 항-αvβ3 항체의 인간화를 기재하는, 문헌[Rader C et al., (1998) PNAS 95: 8910-8915]을 참조하며, 이는 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다. 또한 특이적 VL 도메인(또는 VH 도메인)을 이용하고 상보성 가변 도메인에 대한 라이브러리를 선별함으로써 특정 항원에 결합하는 항체를 생산하는 방법을 기재하는 문헌[Clackson T et al., (1991) Nature 352: 624-628]을 참조하며, 이는 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다. 선별은 ELISA에 의해 결정할 때, 강한 결합제인, 특이적 VH 도메인에 대한 14개의 새로운 상대 및 특이적 VL 도메인에 대한 13개의 새로운 상대를 생성하였다. 또한 특이적 VH 도메인을 이용하고 상보성 VL 도메인에 대한 라이브러리(예를 들어, 인간 VL 라이브러리)를 선별함으로써 특정 항원에 결합하는 항체를 생성하고; 선택된 VL 도메인은 결국 추가적인 상보성(예를 들어, 인간) VH 도메인의 선택을 유도하는 데 사용될 수 있는, 방법을 기재하는, 문헌[Kim SJ & Hong HJ, (2007) J Microbiol 45: 572-577]을 참조하며, 이는 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다. 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 각각 서열번호 1 내지 6의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3, VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 각각 서열번호 9 내지 14의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3, VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함할 수 있다(G447 및/또는 K444(예를 들어, G447 및 K444)를 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 예일 수 있음). 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 각각 서열번호 17 내지 22의 각각 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3, VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함할 수 있다(G447 및/또는 K444(예를 들어, G447 및 K444)를 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 예일 수 있음). 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 각각 서열번호 25 내지 30의 각각 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3, VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함할 수 있다(F486 및/또는 N487(예를 들어, G486 및 K487)를 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 예일 수 있음). 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 각각 서열번호 33 내지 38의 각각 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3, VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함할 수 있다(F486 및/또는 N487(예를 들어, F486 및 N487)를 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 예일 수 있음). 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 각각 서열번호 41 내지 46의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3, VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 각각 서열번호 9 내지 14의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3, VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 각각 서열번호 65, 66, 49, 50, 51 및 52의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3, VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 각각 서열번호 55 내지 60의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3, VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함할 수 있다.
일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 CDR은 면역글로불린 구조적 루프의 위치를 나타내는 Chothia 넘버링 체계에 따라 결정될 수 있다(예를 들어, 문헌[Chothia C & Lesk AM, (1987), J Mol Biol 196: 901-917]; 문헌[Al-Lazikani B et al., (1997) J Mol Biol 273: 927-948]; 문헌[Chothia C et al., (1992) J Mol Biol 227: 799-817]; 문헌[Tramontano A et al., (1990) J Mol Biol 215(1): 175-82]; 및 미국 특허 제7,709,226호 참조). 전형적으로, Kabat 넘버링 규칙을 이용할 때, Chothia CDR-H1 루프는 중쇄 아미노산 26 내지 32, 33, 또는 34번에 존재하고, Chothia CDR-H2 루프는 중쇄 아미노산 52 내지 56번에 존재하고, Chothia CDR-H3 루프는 중쇄 아미노산 95 내지 102번에 존재하는 한편, Chothia CDR-L1 루프는 경쇄 아미노산 24 내지 34번에 존재하고, Chothia CDR-L2 루프는 경쇄 아미노산 50 내지 56에 존재하고, Chothia CDR-L3 루프는 경쇄 아미노산 89 내지 97번에 존재한다. Kabat 넘버링 규칙을 사용하여 넘버링했을 때 Chothia CDR-H1 루프의 말단은 루프의 길이에 따라 H32 내지 H34로 달라진다(이는 Kabat 넘버링 체계가 삽입을 H35A 및 H35B에 위치시키기 때문이다; 35A와 35B가 존재하지 않는 경우, 루프는 32번에서 종결되고; 35A만 존재할 경우, 루프는 33번에서 종결되며; 35A 및 35B 둘 다 존재할 경우, 루프는 34번에서 종결된다).
일부 양상에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 표 1에 열거된 항체의 Chothia VH 및 VL CDR을 포함하는 항체 및 이의 항원-결합 단편이 본 명세서에 제공된다. 일부 양상에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하나 이상의 CDR을 포함하며, 이때 Chothia와 Kabat CDR은 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 양상에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 Kabat CDR과 Chothia CDR의 조합을 포함하는, 항체 및 이의 항원-결합 단편이 본 명세서에 제공된다.
일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 CDR은 문헌[Lefranc M-P, (1999) The Immunologist 7: 132-136] 및 문헌[Lefranc M-P et al., (1999) Nucleic Acids Res 27: 209-212]에 기재된 바와 같은 IMGT 넘버링 시스템에 따라 결정될 수 있다. IMGT 넘버링 체계에 따르면, VH-CDR1은 26 내지 35번 위치에 존재하고, VH-CDR2는 51 내지 57번 위치에 존재하고, VH-CDR3은 93 내지 102번 위치에 존재하고, VL-CDR1은 27 내지 32번 위치에 존재하고, VL-CDR2는 50 내지 52번 위치에 존재하고, VL-CDR3은 89 내지 97번 위치에 존재한다. 일부 양상에서, 예를 들어, 문헌[Lefranc M-P (1999) 상기 참조] 및 문헌[Lefranc M-P et al., (1999) 상기 참조)]에 기재된 바와 같이, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 표 1에 열거된 항체의 IMGT VH 및 VL CDR을 포함하는 항체 및 이의 항원-결합 단편이 본 명세서에 제공된다.
일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 CDR은 문헌[MacCallum RM et al., (1996) J Mol Biol 262: 732-745]에 따라 결정될 수 있다. 또한, 예를 들어, 문헌[Martin A. "Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains," in Antibody Engineering, Kontermann and 
, eds., Chapter 31, pp. 422-439, Springer-Verlag, Berlin (2001)]을 참조한다. 일부 양상에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 MacCallum RM 등의 방법에 의해 결정된 바와 같이 표 1에 열거된 항체의 VH 및 VL CDR을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 본 명세서에 제공된다.
일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 CDR은, Kabat CDR과 Chothia 구조적 루프 사이의 절충을 나타내며 Oxford Molecular의 AbM 항체 모델링 소프트웨어(Oxford Molecular Group, Inc.)에 의해 사용되는 AbM 초가변 영역을 나타내는 AbM 넘버링 체계에 따라 결정될 수 있다. 일부 양상에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 AbM 넘버링 체계에 의해 결정된 바와 같이 표 1에 열거된 항체의 VH 및 VL CDR을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 본 명세서에 제공된다.
일부 양상에서, 중쇄 및/또는 경쇄를 포함하는 항체가 본 명세서에 제공된다. 인간 불변 영역 서열의 비제한적 예는 당업계에 기재되었고, 예를 들어, 미국 특허 제5,693,780호 및 문헌[Kabat EA et al., (1991) 상호 참조]을 참조한다.
중쇄에 대해, 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 항체의 중쇄는 알파(α), 델타(δ), 엡실론(ε), 감마(γ) 또는 뮤(μ) 중쇄일 수 있다. 일부 양상에서, 기재된 항체의 중쇄는 인간 알파(α), 델타(δ), 엡실론(ε), 감마(γ) 또는 뮤(μ) 중쇄를 포함할 수 있다. 일부 양상에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 면역특이적으로 결합하는 본 명세서에 기재된 항체는 중쇄를 포함하되, VH 도메인의 아미노산 서열은 표 1에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄의 불변 영역은 인간 감마(γ) 중쇄 불변 영역(예를 들어, 인간 IgG1 중쇄 불변 영역)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양상에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 본 명세서에 기재된 항체는 중쇄를 포함하되, VH 도메인의 아미노산 서열은 표 1에 제시된 서열을 포함하고, 중쇄의 불변 영역은 본 명세서에 기재되거나 당업계에 공지된 인간 중쇄의 아미노산을 포함한다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 경쇄는 인간 카파 경쇄 또는 인간 람다 경쇄이다. 일부 양상에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 면역특이적으로 결합하는 본 명세서에 기재된 항체는 경쇄를 포함하되, VL 도메인의 아미노산 서열은 표 1에 제시된 서열을 포함하고, 경쇄의 불변 영역은 인간 카파 또는 람다 경쇄 불변 영역의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양상에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 면역특이적으로 결합하는 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 경쇄를 포함하되, VL 도메인의 아미노산 서열은 표 1에 제시된 서열을 포함하고, 경쇄의 불변 영역은 인간 카파 경쇄 불변 영역의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 항체의 경쇄는 람다 경쇄이다. 일부 양상에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 면역특이적으로 결합하는 본 명세서에 기재된 항체는 경쇄를 포함하되, VL 도메인의 아미노산 서열은 표 1에 제시된 서열을 포함하고, 경쇄의 불변 영역은 인간 람다 경쇄 불변 영역의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양상에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 면역특이적으로 결합하는 본 명세서에 기재된 항체는 본 명세서에 기재된 임의의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하되, 불변 영역은 IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 또는 IgY 면역글로불린 분자, 또는 인간 IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 또는 IgY 면역글로불린 분자의 불변 영역의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양상에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 면역특이적으로 결합하는 본 명세서에 기재된 항체는 본 명세서에 기재된 임의의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하되, 불변 영역은 IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 또는 IgY 면역글로불린 분자, 면역글로불린 분자의 임의의 부류(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2), 또는 임의의 하위부류(예를 들어, IgG2a 및 IgG2b)의 불변 영역의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양상에서, 불변 영역은 인간 IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 또는 IgY 면역글로불린 분자, 면역글로불린 분자의 임의의 부류(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2), 또는 임의의 하위부류(예를 들어, IgG2a 및 IgG2b)의 불변 영역의 아미노산 서열을 포함한다.
Fc 영역 조작은, 예를 들어, 치료용 항체 및 이의 항원-결합 단편의 반감기를 연장시키고, 생체내 분해로부터 보호하기 위해서 당업계에서 사용된다. 일부 양상에서, IgG 항체 또는 항원-결합 단편의 Fc 영역은, IgG 이화작용을 매개하고, IgG 분자를 분해로부터 보호하는 Fc 수용체-신생아(FcRn)에 대한 IgG 분자의 친화도를 증가시키기 위해서 변형될 수 있다. 적합한 Fc 영역 아미노산 치환 또는 변형은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 삼중 치환 M252Y/S254T/T256E("YTE"로 지칭됨)를 포함한다(예를 들어, 미국 특허 제7,658,921호; 미국 특허 출원 공개 제2014/0302058호; 및 문헌[Yu et al., Antimicrob. Agents Chemother., 61(1): e01020-16 (2017)] 참조). 일부 양상에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편(예를 들어, 단클론 항체 또는 단편)은 YTE 돌연변이를 포함하는 Fc 영역을 포함한다.
중쇄 불변 영역에서 삼중 돌연변이(TM) L234F/L235E/P331S(유럽 연합 넘버링 규칙에 따름; 문헌[Sazinsky et al. Proc Natl Acad Sci USA, 105:20167-20172 (2008)])는 IgG 효과기 기능을 유의미하게 감소시킬 수 있다. 일부 양상에서, 삼중 돌연변이를 포함하는 IgG1 서열은 서열번호 64를 포함한다.
일부 양상에서, 1, 2개 이상의 돌연변이(예를 들어, 아미노산 치환)은 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 Fc 영역에(예를 들어, CH2 도메인(인간 IgG1의 잔기 231 내지 340) 및/또는 CH3 도메인(인간 IgG1의 잔기 341 내지 447) 및/또는 힌지 영역, Kabat 넘버링 시스템(예를 들어, Kabat에서의 EU 지표)에 따른 넘버링에 의함) 도입되어 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 하나 이상의 기능성 특성, 예컨대, 혈청 반감기, 보체 고정, Fc 수용체 결합 및/또는 항체-의존적 세포의 세포독성을 변경시킨다.
일부 양상에서, 힌지 영역 내 시스테인 잔기 수가, 예를 들어, 미국 특허 제5,677,425호에 기재된 바와 같이 변경(예를 들어, 증가 또는 감소)되도록, 1, 2개 이상의 돌연변이(예를 들어, 아미노산 치환)가 Fc 영역의 힌지 영역(CH1 도메인)에 도입된다. CH1 도메인의 힌지 영역 내 시스테인 잔기의 수는, 예를 들어, 경쇄 및 중쇄의 조립을 용이하게 하기 위해, 또는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 안정성을 변경(예를 들어, 증가 또는 감소)시키기 위해 변경될 수 있다.
일부 양상에서, 효과기 세포 표면 상의 Fc 수용체(예를 들어, 활성화된 Fc 수용체)에 대한 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 친화도를 증가 또는 감소시키기 위해 1, 2개 이상의 돌연변이(예를 들어, 아미노산 치환)는 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 Fc 영역(예를 들어, CH2 도메인(인간 IgG1의 잔기 231 내지 340) 및/또는 CH3 도메인(인간 IgG1의 잔기 341 내지 447) 및/또는 힌지 영역(Kabat 넘버링 시스템(예를 들어, Kabat의 EU 지표))에 따름)에 도입된다. Fc 수용체에 대한 친화도를 감소 또는 증가시키는 Fc 영역의 돌연변이 및 이러한 돌연변이를 Fc 수용체 또는 이의 단편에 도입하기 위한 기법은 당업자에게 공지되어 있다. Fc 수용체에 대한 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 친화도를 변경시키도록 생성될 수 있는 Fc 수용체에서의 돌연변이의 예는, 예를 들어, 본 명세서에 참조에 의해 원용되는 문헌[Smith P et al., (2012) PNAS 109: 6181-6186], 미국 특허 제6,737,056호 및 국제 특허 출원 공개 WO 02/060919; WO 98/23289; 및 WO 97/34631에 기재되어 있다.
일부 양상에서, 1, 2개 이상의 아미노산 돌연변이(즉, 치환, 삽입 또는 결실)는 생체내 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 반감기를 변경(예를 들어, 감소 또는 증가)시키기 위해 IgG 불변 도메인, 또는 이의 FcRn-결합 단편(바람직하게는 Fc 또는 힌지-Fc 도메인 단편)에 도입된다. 예를 들어 생체내 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 반감기를 변경(예를 들어, 감소 또는 증가)시키는 돌연변이에 대해, 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 WO 02/060919; WO 98/23289; 및 WO 97/34631; 및 미국 특허 제5,869,046호, 제6,121,022호, 제6,277,375호 및 제6,165,745호를 참조한다. 일부 양상에서, 1, 2개 이상의 아미노산 돌연변이(즉, 치환, 삽입 또는 결실)는 생체내 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 반감기를 감소시키기 위해 IgG 불변 도메인, 또는 이의 FcRn-결합 단편(바람직하게는 Fc 또는 힌지-Fc 도메인 단편)에 도입된다. 일부 양상에서, 1, 2개 이상의 아미노산 돌연변이(즉, 치환, 삽입 또는 결실)는 생체내 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 반감기를 증가시키기 위해 IgG 불변 도메인, 또는 이의 FcRn-결합 단편(바람직하게는 Fc 또는 힌지-Fc 도메인 단편)에 도입된다. 일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 제2 불변(CH2) 도메인(인간 IgG1의 잔기 231 내지 340) 및/또는 제3 불변(CH3) 도메인(인간 IgG1의 잔기 341 내지 447)에서 하나 이상의 아미노산 돌연변이(예를 들어, 치환)를 가질 수 있으며, 넘버링은 Kabat의 EU 지표에 따른다(Kabat EA et al., (1991) 상기 참조). 일부 양상에서, IgG1의 불변 영역은 252번 위치에서 메티오닌(M)의 타이로신(Y)으로의 치환, 254번 위치에서 세린(S)의 트레오닌(T)으로의 치환, 및 256번 위치에서 트레오닌(T)의 글루탐산(E)으로의 치환을 포함하며, Kabat에서와 같은 EU 지표에 따라 넘버링된다. 본 명세서에 참조에 의해 원용되는 미국 특허 제7,658,921호를 참조한다. "YTE 돌연변이체"로 지칭되는 돌연변이체 IgG의 이런 유형은 동일한 항체의 야생형 형태에 비해서 4배 증가된 반감기를 나타내는 것으로 나타났다(문헌[Dall'Acqua WF et al., (2006) J Biol Chem 281: 23514-24] 참조). 일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 Kabat에서와 같은 EU 지표에 따라 넘버링된 251 내지 257, 285 내지 290, 308 내지 314, 385 내지 389 및 428 내지 436번 위치에서 아미노산 잔기의 1, 2, 3개 이상의 아미노산 치환을 포함하는 IgG 불변 도메인을 포함한다.
일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 효과기 기능(들)을 변경시키기 위해 1, 2개 이상의 아미노산 치환이 IgG 불변 도메인 Fc 영역에 도입된다. 예를 들어, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 효과기 리간드에 대해 변경된 친화도를 갖지만 모 항체의 항원-결합 능력을 보유하도록, Kabat에서와 같은 EU 지표에 따라 넘버링된 아미노산 잔기 234, 235, 236, 237, 297, 318, 320 및 322로부터 선택된 하나 이상의 아미노산은 상이한 아미노산 잔기로 대체될 수 있다. 친화도가 변경된 효과기 리간드는, 예를 들어, Fc 수용체 또는 보체의 C1 성분일 수 있다. 이 접근은 미국 특허 제5,624,821호 및 제5,648,260호에 더욱 상세하게 기재되어 있다. 일부 양상에서, 불변 영역 도메인의 (점 돌연변이 또는 다른 수단을 통한) 결실 또는 비활성화는 순환 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 Fc 수용체 결합을 감소시키고, 이에 의해 종양 국재화를 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 불변 도메인을 결실 또는 비활성화시키고 종양 국재화를 증가시키는 돌연변이의 설명에 대해서는 미국 특허 제5,585,097호 및 제8,591,886호를 참조한다. 일부 양상에서, 하나 이상의 아미노산 치환은 Fc 영역 상의 잠재적 글리코실화 부위를 제거하기 위해 Fc 영역에 도입되어, Fc 수용체 결합을 감소시킬 수 있다(예를 들어, 문헌[Shields RL et al., (2001) J Biol Chem 276: 6591-604] 참조).
일부 양상에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 C1q 결합을 갖고/갖거나 감소된 또는 제거된 보체 의존적 세포독성(CDC)을 갖도록, Kabat에서와 같은 EU 지표에 따라 넘버링된, 불변 영역 내 아미노산 잔기 322, 329 및 331로부터 선택된 하나 이상의 아미노산은 상이한 아미노산 잔기로 대체될 수 있다. 이런 접근은 미국 특허 제6,194,551호에 추가로 상세하게 기재된다(Idusogie et al). 일부 양상에서, CH2 도메인의 N-말단 영역 내 231 내지 238번 아미노산 위치 내의 하나 이상의 아미노산 잔기는 변경되어, 항체가 보체에 고정되는 능력을 변경시킨다. 이 접근은 국제 특허 출원 공개 WO 94/29351에서 추가로 기재된다. 일부 양상에서, Fc 영역은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 항체 의존적 세포의 세포독성(ADCC)을 매개하고/하거나 다음의 위치에서 하나 이상의 아미노산을 돌연변이시킴으로써(예를 들어, 아미노산 치환을 도입함으로써) Fcγ 수용체에 대한 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 친화도를 증가시키는 능력을 증가시키도록 변형된다: 238, 239, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 258, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 324, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 378, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438 또는 439(Kabat에서와 같이 EU 지표에 따라 넘버링됨). 이 접근은 국제 특허 출원 공개 WO 00/42072호에서 추가로 기재된다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 Kabat에서와 같이 EU 지표에 따라 넘버링된 267, 328번 위치 또는 이들의 조합에서 돌연변이(예를 들어, 치환)를 갖는 IgG1의 불변 도메인을 포함한다. 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 S267E, L328F, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이(예를 들어, 치환)를 갖는 IgG1의 불변 도메인을 포함한다. 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 S267E/L328F 돌연변이(예를 들어, 치환)를 갖는 IgG1의 불변 도메인을 포함한다. 일부 양상에서, S267E/L328F 돌연변이(예를 들어, 치환)를 갖는 IgG1의 불변 도메인을 포함하는 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 FcγRIIA, FcγRIIB 또는 FcγRIIA 및 FcγRIIB에 대해 증가된 결합 친화도를 갖는다.
조작된 당형태는 효과기 기능을 증진시키거나 감소시키는 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 다양한 목적에 유용할 수 있다. 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편에서 조작된 당형태를 생성하기 위한 방법은, 예를 들어, 문헌[
P et al., (1999) Nat Biotechnol 17: 176-180]; 문헌[Davies J et al., (2001) Biotechnol Bioeng 74: 288-294]; 문헌[Shields RL et al., (2002) J Biol Chem 277: 26733-26740]; 문헌[Shinkawa T et al., (2003) J Biol Chem 278: 3466-3473]; 문헌[Niwa R et al., (2004) Clin Cancer Res 1: 6248-6255]; 문헌[Presta LG et al., (2002) Biochem Soc Trans 30: 487-490]; 문헌[Kanda Y et al., (2007) Glycobiology 17: 104-118]; 미국 특허 제6,602,684호; 제6,946,292호; 및 제7,214,775호; 미국 특허 공개 제2007/0248600호; 제2007/0178551호; 제2008/0060092호; 및 제2006/0253928호; 국제 특허 출원 공개 WO 00/61739; WO 01/292246; WO 02/311140; 및 WO 02/30954; Potillegent™ 기술(Biowa, Inc. 뉴저지주 프린스턴 소재); 및 GlycoMAb® 글리코실화 조작 기술(Glycart biotechnology AG, 스위스 취리히 소재)에 개시된 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 예를 들어, 문헌[Ferrara C et al., (2006) Biotechnol Bioeng 93: 851-861]; 국제 특허 출원 공개 WO 07/039818; WO 12/130831; WO 99/054342; WO 03/011878; 및 WO 04/065540을 또한 참조한다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 임의의 불변 영역 돌연변이 또는 변형은 2개의 중쇄 불변 영역을 갖는 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄 불변 영역 중 하나 또는 둘 다에 도입될 수 있다.
일부 양상에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 앤지오텐신 전환효소 2(ACE2)에 대한 SARS-CoV-2의 결합을 저해한다.
일부 양상에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2를 중화시킨다. 일부 양상에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2의 슈도바이러스를 중화시킨다.
경쟁 결합 분석은 두 항체가 중복 에피토프에 결합하는지의 여부를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 경쟁적 결합은 시험 하의 면역글로불린이 공통 항원, 예컨대, SARS-CoV-2 또는 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 대한 참조 항체의 특이적 결합을 저해하는 분석에서 결정될 수 있다. 수많은 유형의 경쟁적 결합 분석, 예를 들어, 고상 직접 또는 간접 방사면역측정법(RIA), 고상 직접 또는 간접 효소 면역분석(EIA), 샌드위치 경쟁 분석(문헌[Stahli C et al., (1983) Methods Enzymol 9: 242-253] 참조); 고상 직접 바이오틴-아비딘 EIA(문헌[Kirkland TN et al., (1986) J Immunol 137: 3614-9] 참조); 고상 직접 표지-분석, 고상 직접 표지 샌드위치 분석(문헌[Harlow E & Lane D, (1988) Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press] 참조); I-125 표지를 이용한 고상 직접 RIA(Morel GA et al., (1988) Mol Immunol 25(1): 7-15); 고상 직접 바이오틴-아비딘 EIA(Cheung RC et al., (1990) Virology 176: 546-52); 및 직접 표지 RIA(Moldenhauer G et al., (1990) Scand J Immunol 32: 77-82)이 알려져 있다. 전형적으로, 이러한 분석은 비표지 시험 면역글로불린 및 표지된 참조 면역글로불린, 이들 중 하나를 보유하는 세포 또는 고체 표면에 결합된 정제된 항원의 사용을 수반한다. 경쟁적 저해는 시험 면역글로불린의 존재 중 세포 또는 고체 표면에 결합된 표지의 양을 결정함으로써 측정할 수 있다. 보통 시험 면역글로불린은 과량으로 존재한다. 보통, 경쟁 항체가 과량으로 존재할 때, 적어도 50 내지 55%, 55 내지 60%, 60 내지 65%, 65 내지 70%, 70 내지 75% 이상만큼 공통 항원에 대한 참조 항체의 특이적 결합을 저해할 것이다. 경쟁 결합 분석은 표지 항원 또는 표지 항체 중 하나를 이용하여 다수의 상이한 형식으로 구성될 수 있다. 이 분석의 공통 형태에서, 항원은 96-웰 플레이트 상에 고정된다. 이어서, 비표지 항체가 항원에 대한 표지된 항체의 결합을 차단하는 능력은 방사성 또는 효소 표지를 이용하여 측정된다. 추가적인 상세한 설명을 위해, 예를 들어, 문헌[Wagener C et al., (1983) J Immunol 130: 2308-2315]; 문헌[Wagener C et al., (1984) J Immunol Methods 68: 269-274]; 문헌[Kuroki M et al., (1990) Cancer Res 50: 4872-4879]; 문헌[Kuroki M et al., (1992) Immunol Invest 21: 523-538]; 문헌[Kuroki M et al., (1992) Hybridoma 11: 391-407] 및 문헌[Antibodies: A Laboratory Manual, Ed Harlow E & Lane D editors 상기 참조, pp. 386-389]을 참조한다.
일부 양상에서, 경쟁 분석은, 예를 들어, 문헌[Abdiche YN et al., (2009) Analytical Biochem 386: 172-180]에 의해 기재되는 것과 같은 '탠덤 접근'에 의해, 표면 플라즈몬 공명(BIAcore®)을 이용하여 수행되며, 이에 의해 항원은 칩 표면, 예를 들어, CM5 센서 칩 상에 고정되고, 이어서, 항체 또는 항원-결합 단편은 칩 위에서 실행된다. 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 본 명세서에 기재된 바와 같은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 항체와 경쟁하는지의 여부를 결정하기 위해, 항체 또는 항원-결합 단편은 칩 표면 상에서 처음 실행되어 포화를 달성하고, 이어서, 잠재적, 경쟁 항체가 첨가된다. 이어서, 경쟁 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 결합이 결정되고, 비경쟁 대조군에 대해 정량화될 수 있다.
다른 양상에서, 당업자에게 공지되거나 또는 본 명세서에 기재된 공지된 분석(예를 들어, ELISA 경쟁 분석 또는 현탁액 분석 또는 표면 플라즈몬 공명 분석)을 이용하여 결정된 바와 같이 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 대한 결합 또는 SARS-CoV-2에 대한 결합으로부터 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 (예를 들어, 용량 의존적 방식으로) 경쟁적으로 저해하는 항체가 본 명세서에 제공된다.
일부 양상에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 본 명세서에 기재된 항원-결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2 및 scFv로 이루어진 군으로부터 선택되되, Fab, Fab', F(ab')2 또는 scFv는 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 또는 SARS-CoV-2에 특이적으로 결합하는 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 서열 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. Fab, Fab', F(ab')2 또는 scFv는 아래의 부문 7.4(이하 참조)에 기재된 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 당업자에게 공지된 임의의 기법에 의해 생성될 수 있다. 일부 양상에서, Fab, Fab', F(ab')2 또는 scFv는 생체내 항체의 반감기를 연장시키는 모이어티를 추가로 포함한다. 모이어티는 또한 "반감기 연장 모이어티"로 지칭된다. 생체내 Fab, Fab', F(ab')2 또는 scFv의 반감기를 연장시키기 위한 당업자에게 공지된 임의의 모이어티가 사용될 수 있다. 예를 들어, 반감기 연장 모이어티는 Fc 영역, 중합체, 알부민 또는 알부민 결합 단백질 또는 화합물을 포함할 수 있다. 중합체는 천연 또는 합성, 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 폴리알킬렌, 폴리알켄일렌, 폴리옥실알킬렌, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 락토스, 아밀로스, 덱스트란, 글리코겐 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다. 치환체는 하나 이상의 하이드록시, 메틸 또는 메톡시기를 포함할 수 있다. 일부 양상에서, Fab, Fab', F(ab')2 또는 scFv는 반감기 연장 모이어티의 부착을 위해 하나 이상의 C-말단 아미노산의 첨가에 의해 변형될 수 있다. 일부 양상에서, 반감기 연장 모이어티는 폴리에틸렌 글리콜 또는 인간 혈청 알부민이다. 일부 양상에서, Fab, Fab', F(ab')2 또는 scFv는 Fc 영역에 융합된다.
SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 검출 가능한 표지 또는 물질에 융합 또는 접합(예를 들어, 공유적으로 또는 비공유적으로 연결)될 수 있다. 검출 가능한 표지 또는 물질의 예는 효소 표지, 예컨대, 글루코스 옥시다제; 방사성동위원소, 예컨대, 아이오딘(125I, 121I), 탄소(14C), 황(35S), 삼중수소(3H), 인듐(121In) 및 테크네튬(99Tc); 발광 표지, 예컨대, 루미놀; 및 형광 표지, 예컨대, 플루오레세인 및 로다민, 및 바이오틴을 포함한다. 이러한 표지된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질 또는 SARS-CoV-2를 검출하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 부문 7.6.2, 이하 참조.
9.3
항원 및 이의 항원-결합 단편의 조합
일부 양상에서, 본 명세서에 제공된 조성물은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편의 조합물, 예를 들어, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 양상에서, 본 명세서에 제공된 방법은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편의 조합물, 예를 들어, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 사용한다.
본 명세서에 제공된 조성물 및 방법의 일부 양상에서, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)의 ACE2-계면에 결합한다. 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법의 일부 양상에서, 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 스파이크 단백질의 RBD의 에이펙스 도메인에 특이적으로 결합한다. 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법의 일부 양상에서, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 RBD의 ACE2-계면 및 스파이크 단백질의 RBD의 에이펙스 도메인에 특이적으로 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 결합한다.
본 명세서에 제공된 조성물 및 방법의 일부 양상에서, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 F486을 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합한다. 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법의 일부 양상에서, 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 G447을 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합한다. 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법의 일부 양상에서, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 F486을 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하고, 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 G447을 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합한다.
본 명세서에 제공된 조성물 및 방법의 일부 양상에서, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 F486 및/또는 N487(F486 및 N487)을 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합한다. 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법의 일부 양상에서, 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 G447 및/또는 K444(G447 및 K444)를 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합한다. 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법의 일부 양상에서, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 F486 및/또는 N487(예를 들어, G446 및 K487)을 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하고, 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 G447 및/또는 K444(G447 및 K444)를 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합한다.
본 명세서에 제공된 조성물 및 방법의 일부 양상에서, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 F486을 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하고, 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 스파이크 단백질의 RBD의 에이펙스 도메인에 특이적으로 결합한다. 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법의 일부 양상에서, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 RBD의 ACE2-계면에 특이적으로 결합하고, 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 G447을 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합한다.
본 명세서에 제공된 조성물 및 방법의 일부 양상에서, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 F486 및/또는 N487(예를 들어, F486 및 N487)을 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하고, 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 스파이크 단백질의 RBD의 에이펙스 도메인에 특이적으로 결합한다. 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법의 일부 양상에서, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 RBD의 ACE2-계면에 특이적으로 결합하고, 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 G447 및/또는 K444(예를 들어, G447 및 K444)를 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합한다.
본 명세서에 제공된 조성물 및 방법의 일부 양상에서, 제1 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 비-중복 에피토프에 결합한다. 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법의 일부 양상에서, 제1 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 RBD에 또는 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 삼량체에 동시에 결합할 수 있다.
본 명세서에 제공된 조성물 및 방법의 일부 양상에서, 제1 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 상승적인 양으로 존재하거나 사용된다. 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법의 일부 양상에서, 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 2130)은 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 2196) 양의 약 240배인 양으로 존재하거나 사용된다. 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법의 일부 양상에서, 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 2096)은 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 2196) 양의 약 5배인 양으로 존재하거나 사용된다.
본 명세서에 제공된 조성물 및 방법의 일부 양상에서, 제1 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 동일한 조성물에 있다. 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법의 일부 양상에서, 제1 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 별개의 조성물에 있다.
9.4
항체 생산
SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 면역특이적으로 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편은 항체 및 이의 항원-결합 단편의 합성을 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어, 화학적 합성에 의해 또는 재조합 발현 기법에 의해 생산될 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법은 달리 표시되지 않는 한, 분자 생물학, 미생물학, 유전자 분석, 재조합 DNA, 유기 화학, 생화학, PCR, 올리고뉴클레오티드 합성 및 변형, 핵산 혼성화 및 당업계 기술 이내의 관련 분야의 통상적인 기법을 사용한다. 이들 기법은, 예를 들어, 본 명세서에 인용된 참고문헌에 기재되어 있으며, 문헌에서 완전하게 설명된다. 예를 들어, 문헌[Sambrook J et al., (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY]; 문헌[Ausubel FM et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons (1987 and annual updates)]; 문헌[Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons (1987 and annual updates) Gait (ed.) (1984) Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press; 문헌[Eckstein (ed.) (1991) Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, IRL Press; 문헌[Birren B et al., (eds.) (1999) Genome Analysis: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press]을 참조한다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 세포 또는 숙주 세포를 배양시키는 단계를 포함하는 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 면역특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편의 제조 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 세포 또는 숙주 세포(예를 들어, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 세포 또는 숙주 세포)를 이용하여 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 발현시키는(예를 들어, 재조합적으로 발현시키는) 단계를 포함하는, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 면역특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편의 제조 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 양상에서, 세포는 단리된 세포이다. 일부 양상에서, 외인성 폴리뉴클레오티드는 세포에 도입되었다. 일부 양상에서, 상기 방법은 세포, 숙주 세포 또는 배양물로부터 얻은 항체 또는 항원-결합 단편을 분리 또는 정제하는 단계를 더 포함한다.
다클론성 항체를 생산하는 방법은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Chapter 11 in: Short Protocols in Molecular Biology, (2002) 5th Ed., Ausubel FM et al., eds., John Wiley and Sons, New York]).
단클론성 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하이브리도마, 재조합체 및 파지 디스플레이 기술, 효소-기반 제시 기술 또는 이들의 조합의 사용을 포함하는 당업계에 공지된 매우 다양한 기법을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 단클론성 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 당업계에 공지되고, 예를 들어, 문헌[Harlow E & Lane D, Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988); 문헌[Hammerling GJ et al., in: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563 681 (Elsevier, N.Y., 1981)]에 교시되거나, 또는 문헌[Kohler G & Milstein C (1975) Nature 256: 495]에 기재된 바와 같은 것을 포함하는 하이브리도마 기법을 이용하여 생산될 수 있다. 본 명세서에 기재된 항체를 선택 및 생성하기 위해 사용될 수 있는 효모-기반 제시 방법의 예는, 예를 들어, WO2009/036379A2; WO2010/105256; 및 WO2012/009568에 개시된 것을 포함하고, 이들 각각은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다.
일부 양상에서, 단클론성 항체 또는 항원-결합 단편은 클론 세포(예를 들어, 재조합 항체 또는 항원-결합 단편을 생산하는 하이브리도마 또는 숙주 세포)에 의해 생산된 항체 또는 항원-결합 단편이되, 항체 또는 항원-결합 단편은, 예를 들어, ELISA 또는 당업계에 공지된 다른 항원-결합 분석에 의해 또는 본 명세서에 제공된 실시예에 의해 결정된 바와 같이, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 면역특이적으로 결합한다. 일부 양상에서, 단클론성 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 항체 또는 이의 항원-결합 단편일 수 있다. 일부 양상에서, 단클론성 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 Fab 단편 또는 F(ab')2 단편일 수 있다. 본 명세서에 기재된 단클론성 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 예를 들어, 문헌[Kohler G & Milstein C (1975) Nature 256: 495]에 기재된 바와 같은 하이브리도마 방법에 의해 생성될 수 있거나, 또는 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 기법을 이용하여 파지 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 클론 세포주 및 이에 의해 발현된 단클론성 항체 및 이의 항원-결합 단편의 제조를 위한 다른 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Chapter 11 in: Short Protocols in Molecular Biology, (2002) 5th Ed., Ausubel FM et al., 상기 참조]).
본 명세서에 기재된 항체의 항원-결합 단편은 당업자에게 공지된 임의의 기법에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 Fab 및 F(ab')2 단편은 파파인(Fab 단편을 생산) 또는 펩신(F(ab')2 단편을 생산)과 같은 효소를 이용하여, 면역글로불린 분자의 단백질분해 절단에 의해 생산될 수 있다. Fab 단편은 사량체 항체 분자의 2개의 동일한 아암(arm) 중 하나에 상응하고, 중쇄의 VH 및 CH1 도메인과 짝지어진 완전한 경쇄를 포함한다. F(ab')2 단편은 힌지 영역에서 이황화 결합에 의해 연결된 사량체 항체 분자의 2개의 항원-결합 아암을 포함한다.
추가로, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 또한 당업계에 공지된 다양한 파지 디스플레이 및/또는 효모-기반 제시 방법을 이용하여 생성될 수 있다. 파지 디스플레이 방법에서, 단백질은 이들을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 지닌 파지 입자의 표면에 디스플레이된다. 특히 VH 및 VL 도메인을 암호화하는 DNA 서열은 동물 cDNA 라이브러리(예를 들어, 영향받은 조직의 인간 또는 뮤린 cDNA 라이브러리)로부터 증폭된다. VH 및 VL 도메인을 암호화하는 DNA는 PCR에 의해 scFv 링커와 함께 재조합된 후, 파지미드 벡터에 클로닝된다. 벡터는 전기천공을 통해 이콜라이(E.coli) 내에 도입되고, 이콜라이는 조력자 파지(helper phage)로 감염된다. 이러한 방법에서 사용된 파지는 통상적으로 fd 및 M13을 포함한 사상 파지이고, VH 및 VL 도메인은 보통 파지 유전자 III 또는 유전자 VIII 중 어느 하나와 재조합에 의해 융합된다. 특정 항원에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 발현시키는 파지는 항원, 예를 들어, 표지된 항원 또는 고체 표면 또는 비드에 결합 또는 포획된 항원에 의해 선택 또는 확인될 수 있다. 본 명세서에 기재된 항체 또는 단편을 생성하기 위해 사용될 수 있는 파지 디스플레이 방법의 예는 문헌[Brinkman U et al., (1995) J Immunol Methods 182: 41-50; 문헌[Ames RS et al., (1995) J Immunol Methods 184: 177-186; 문헌[Kettleborough CA et al., (1994) Eur J Immunol 24: 952-958; 문헌[Persic L et al., (1997) Gene 187: 9-18; 문헌[Burton DR & Barbas CF (1994) Advan Immunol 57: 191-280]; PCT 출원 제PCT/GB91/001134호]; 국제 특허 출원 공개 WO 90/02809, WO 91/10737, WO 92/01047, WO 92/18619, WO 93/1 1236, WO 95/15982, WO 95/20401, 및 WO 97/13844; 및 미국 특허 제5,698,426호, 제5,223,409호, 제5,403,484호, 제5,580,717호, 제5,427,908호, 제5,750,753호, 제5,821,047호, 제5,571,698호, 제5,427,908호, 제5,516,637호, 제5,780,225호, 제5,658,727호, 제5,733,743호 및 제5,969,108호에 개시된 것을 포함한다.
9.4.1
폴리뉴클레오티드
일부 양상에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 면역특이적으로 결합하는 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 도메인(예를 들어, 가변 경쇄 영역 및/또는 가변 중쇄 영역)을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 및 벡터, 예를 들어, 숙주 세포(예를 들어, 이콜라이 및 포유류 세포)에서 재조합 발현을 위해 이러한 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터가 본 명세서에 제공된다.
일부 양상에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 면역특이적으로 결합하고 본 명세서에 기재된 바와 같은 아미노산 서열뿐만 아니라 SARS-CoV-2에 대한 결합에 대해 (예를 들어, 용량-의존적 방식으로) 이러한 항체 또는 항원-결합 단편과 경쟁하는 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하거나, 또는 이러한 항체 또는 항원-결합 단편과 동일한 에피토프에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드가 본 명세서에 제공된다.
또한, 예를 들어, 코돈/RNA 최적화, 이종성 신호 서열로의 대체, 및 mRNA 불안정 요소의 제거에 의해 최적화된 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오티드가 본 명세서에 제공된다. 코돈 변화(예를 들어, 유전자 암호의 축중으로 인한 동일한 아미노산을 암호화하는 코돈 변화)를 도입하고/하거나 mRNA에서 저해 영역을 제거함으로써 재조합 발현을 위한 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 도메인(예를 들어, 중쇄, 경쇄, VH 도메인, 또는 VL 도메인)을 암호화하는 최적화된 핵산을 생성하는 방법은 그에 따라, 예를 들어, 미국 특허 제5,965,726호; 제6,174,666호; 제6,291,664호; 제6,414,132호; 및 제6,794,498에 기재된 최적화 방법을 적용함으로써 수행될 수 있다.
본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 도메인을 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 당업계에 잘 공지된 방법(예를 들어, PCR 및 다른 분자 클로닝 방법)을 이용하여 적합한 공급원(예를 들어, 하이브리도마)로부터의 핵산으로부터 생성될 수 있다. 예를 들어, 알려진 서열의 3' 및 5' 말단에 혼성화 가능한 합성 프라이머를 이용하는 PCR 증폭은 관심의 항체를 생산하는 하이브리도마 세포로부터 얻은 게놈 DNA를 이용하여 수행될 수 있다. 이러한 PCR 증폭 방법은 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 경쇄 및/또는 중쇄를 암호화하는 서열을 포함하는 핵산을 얻는 데 사용될 수 있다. 이러한 PCR 증폭 방법은 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 가변 경쇄 영역 및/또는 가변 중쇄 영역을 암호화하는 서열을 포함하는 핵산을 얻는 데 사용될 수 있다. 증폭된 핵산은, 예를 들어, 키메라 및 인간화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생성하기 위해, 숙주 세포에서의 발현을 위해 그리고 추가 클로닝을 위해 벡터에 클로닝될 수 있다.
본 명세서에 제공된 폴리뉴클레오티드는, 예를 들어, RNA 형태 또는 DNA 형태일 수 있다. DNA는 cDNA, 게놈 DNA 및 합성 DNA를 포함하고, DNA는 이중가닥 또는 단일가닥일 수 있다. 단일 가닥의 경우, DNA는 암호화 가닥 또는 비암호화(안티-센스) 가닥일 수 있다. 일부 양상에서, 폴리뉴클레오티드는 하나 이상의 내인성 인트론을 결여하는 cDNA 또는 DNA이다. 일부 양상에서, 폴리뉴클레오티드는 비천연 유래 폴리뉴클레오티드이다. 일부 양상에서, 폴리뉴클레오티드는 재조합적으로 생산된다. 일부 양상에서, 폴리뉴클레오티드는 단리된다. 일부 양상에서, 폴리뉴클레오티드는 실질적으로 순수하다. 일부 양상에서, 폴리뉴클레오티드는 자연적 성분으로부터 정제된다.
9.4.2
세포 및 벡터
일부 양상에서, 숙주 세포에서, 예를 들어, 포유류 세포에서 재조합 발현을 위해 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편 또는 이의 도메인을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터(예를 들어, 발현 벡터)가 본 명세서에 제공된다. 또한 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 인간 항체 또는 이의 항원-결합 단편)을 재조합적으로 발현시키기 위한 이러한 벡터를 포함하는, 세포, 예를 들어, 숙주 세포가 본 명세서에 제공된다. 특정 양상에서, 숙주 세포에서 이러한 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 발현시키는 단계를 포함하는, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생산하기 위한 방법이 본 명세서에 제공된다.
일부 양상에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 도메인(예를 들어, 본 명세서에 기재된 중쇄 또는 경쇄)의 재조합 발현은 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 도메인을 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터의 작제와 관련된다. 일단 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 도메인(예를 들어, 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인)을 암호화하는 폴리뉴클레오티드가 얻어지면, 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 생산을 위한 벡터는 당업계에 잘 공지된 기법을 이용하여 재조합 DNA 기술에 의해 생산될 수 있다. 따라서, 뉴클레오티드 서열을 암호화하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 도메인(예를 들어, 경쇄 또는 중쇄)을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 발현시킴으로써 단백질을 제조하는 방법은 본 명세서에 기재되어 있다. 당업자에게 잘 공지된 방법은 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 도메인(예를 들어, 경쇄 또는 중쇄) 암호화 서열 및 적절한 전사 및 번역 제어 신호를 포함하는 발현 벡터를 작제하는 데 사용될 수 있다. 이들 방법은, 예를 들어, 시험관 내 재조합 DNA 기법, 합성 기법 및 생체 내 유전자 재조합을 포함한다. 프로모터에 작동 가능하게 연결된, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 중쇄 또는 경쇄, 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인, 또는 중쇄 또는 경쇄 CDR을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 복제 가능한 벡터가 또한 제공된다. 이러한 벡터는, 예를 들어, 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 불변 영역을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있고(예를 들어, 국제 특허 출원 공개 WO 86/05807 및 WO 89/01036; 및 미국 특허 제5,122,464호 참조), 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 가변 도메인은 전체 중쇄, 전체 경쇄, 또는 전체 중쇄와 경쇄 둘 다의 발현을 위해 이러한 벡터에 클로닝될 수 있다.
발현 벡터는 통상적인 기법에 의해 세포(예를 들어, 숙주 세포)에 전달될 수 있고, 이어서, 얻어진 세포는 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 표 1에 제공된 항체의 6개의 CDR, VH, VL, VH 및 VL, 중쇄, 경쇄, 또는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 이의 도메인(예를 들어, 표 1에 제공된 항체의 VH, VL, VH 및 VL, 중쇄 또는 경쇄)을 생산하기 위해 통상적인 기법에 의해 배양될 수 있다. 따라서, 숙주 세포에서 이러한 서열의 발현을 위한 프로모터에 작동 가능하게 연결된 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 표 1에 제공된 항체의 6개 CDR, VH, VL, VH 및 VL, 중쇄, 경쇄 또는 중쇄와 경쇄를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 이의 도메인(예를 들어, 표 1에 제공된 항체의 VH, VL, VH 및 VL, 중쇄, 또는 경쇄)을 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포가 본 명세서에 제공된다. 일부 양상에서, 이중-쇄 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 발현을 위해, 중쇄와 경쇄를 둘 다 암호화하는 벡터가, 개별적으로 아래에 상세히 설명하는 바와 같이, 전체 면역글로불린의 발현을 위해 숙주 세포에서 공동 발현될 수 있다. 일부 양상에서, 숙주 세포는 본 명세서에 기재된 항체의 중쇄와 경쇄 둘 다(예를 들어, 표 1에 제공된 항체의 중쇄 및 경쇄), 또는 이의 도메인(예를 들어, 표 1에 제공된 항체의 VH 및 VL)을 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 포함한다. 일부 양상에서, 숙주 세포는 두 상이한 벡터, 즉, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄 또는 중쇄 가변 영역을 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 벡터, 및 본 명세서에 기재된 항체(예를 들어, 표 1에 제공된 항체의 6개의 CDR을 포함하는 항체)의 경쇄 또는 경쇄 가변 영역, 또는 이의 도메인을 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 벡터를 포함한다. 일부 양상에서, 제1 숙주 세포는 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄 또는 중쇄 가변 영역을 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 벡터를 포함하고, 제2 숙주 세포는 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 표 1에 제공된 항체의 6개의 CDR을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편)의 경쇄 또는 경쇄 가변 영역을 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 벡터를 포함한다. 일부 양상에서, 중쇄/중쇄 가변 영역은 제2 세포의 경쇄/경쇄 가변 영역과 회합된 제1 세포에 의해 발현되어 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 표 1에 제공된 항체의 6개 CDR을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편)을 형성한다. 일부 양상에서, 이러한 제1 숙주 세포 및 이러한 제2 숙주 세포를 포함하는 숙주 세포 집단이 본 명세서에 제공된다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 경쇄/경쇄 가변 영역을 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 벡터, 및 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 표 1에 제공된 항체의 CDR을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편)의 중쇄/중쇄 가변 영역을 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 벡터를 포함하는 벡터의 집단이 본 명세서에 제공된다. 대안적으로, 중쇄 및 경쇄 폴리펩티드 모두를 암호화하고 발현시킬 수 있는 단일 벡터가 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 항체 및 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 표 1에 제공된 항체의 CDR을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편)을 발현시키기 위해 다양한 숙주-발현 벡터 시스템이 이용될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제5,807,715호 참조). 이러한 숙주-발현 시스템은 관심 암호화 서열이 생산된 후 정제될 수 있는 비히클을 나타내지만, 또한 적절한 뉴클레오티드 암호화 서열로 형질전환되거나 형질감염되는 경우, 원 위치에서 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 발현시킬 수 있는 세포를 나타낸다. 이들에는 비제한적으로 항체 암호화 서열을 함유하는 재조합 박테리오파지 DNA, 플라스미드 DNA 또는 코스미드 DNA 발현 벡터로 형질전환된 미생물, 예컨대 박테리아(예를 들어, 이콜라이 및 바실러스 서브틸리스(B. subtilis)); 항체 암호화 서열을 함유하는 재조합 효모 발현 벡터로 형질전환된 효모(예를 들어, 사카로마이세스 피키아(Saccharomyces Pichia)); 항체 암호화 서열을 함유하는 재조합 바이러스 발현 벡터(예를 들어, 바큘로바이러스)로 감염된 곤충 세포 시스템; 항체 암호화 서열을 함유하는 재조합 바이러스 발현 벡터(예를 들어, 컬리플라워 모자이크 바이러스, CaMV; 담배 모자이크 바이러스, TMV)로 감염되거나 재조합 플라스미드 발현 벡터(예를 들어, Ti 플라스미드)로 형질전환된 식물 세포 시스템(예를 들어, 녹조류, 예컨대, 클라미도모나스 레인하르티(Chlamydomonas reinhardtii)); 또는 포유류 세포의 게놈에서 유도된 프로모터(예를 들어, 메탈로티오나인 프로모터) 또는 포유류 바이러스에서 유도된 프로모터(예를 들어, 아데노바이러스 후기 프로모터; 백시니아 바이러스 7.5K 프로모터)를 함유하는 재조합 발현 구축물을 보유하는 포유류 세포 시스템(예를 들어, COS(예를 들어, COS1 또는 COS), CHO, BHK, MDCK, HEK 293, NS0, PER.C6, VERO, CRL7O3O, HsS78Bst, HeLa 및 NIH 3T3, HEK-293T, HepG2, SP210, R1.1, B-W, L-M, BSC1, BSC40, YB/20 및 BMT10 세포)이 포함된다. 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 항체 및 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 표 1에 제공된 항체의 CDR을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편)을 발현시키기 위한 세포는 CHO 세포, 예를 들어, CHO GS System™(Lonza)로부터의 CHO 세포이다. 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 항체를 발현시키기 위한 세포는 인간 세포, 예를 들어, 인간 세포주이다. 일부 양상에서, 포유류 발현 벡터는 pOptiVEC™ 또는 pcDNA3.3이다. 일부 양상에서, 박테리아 세포, 예컨대 에스케리키아 콜라이 또는 진핵 세포(예를 들어, 포유류 세포), 특히 전체 재조합 항체 분자의 발현을 위한, 진핵생물 세포가 재조합 항체 분자의 발현을 위해 이용된다. 예를 들어, 포유류 세포, 예컨대, 차이니즈 햄스터 난소 세포(CHO)가 인간 사이토메갈로바이러스로부터의 주요 중간 조기 유전자 프로모터 요소와 같은 벡터와 함께 항체를 위해 효과적인 발현 시스템이다(문헌[Foecking MK & Hofstetter H (1986) Gene 45: 101-105; 및 Cockett MI et al., (1990) Biotechnology 8: 662-667]). 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CHO 세포 또는 NS0 세포에 의해 생산된다.
또한, 삽입된 서열의 발현을 조절하거나, 목적하는 특정한 방식으로 유전자 산물을 변형하고 가공하는 숙주 세포 균주가 선택될 수 있다. 단백질 산물의 이러한 변형(예를 들어, 글리코실화) 및 가공(예를 들어, 절단)은 단백질의 기능에 기여할 수 있다. 이를 위해, 유전자 산물의 1차 전사체의 적절한 가공, 글리코실화 및 인산화를 위한 세포 기구(cellular machinery)를 갖는 진핵 숙주 세포가 사용될 수 있다. 이러한 포유류 숙주 세포는 CHO, VERO, BHK, Hela, MDCK, HEK 293, NIH 3T3, W138, BT483, Hs578T, HTB2, BT2O 및 T47D, NS0(임의의 면역글로불린 쇄를 내인성으로 생산하지 않는 뮤린 골수종), CRL7O3O, COS(예를 들어, COS1 또는 COS), PER.C6, VERO, HsS78Bst, HEK-293T, HepG2, SP210, R1.1, B-W, L-M, BSC1, BSC40, YB/20, BMT10 및 HsS78Bst 세포를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 양상에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 포유류 세포, 예컨대, CHO 세포에서 생산된다.
일단 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 재조합 발현에 의해 생산된다면, 면역글로불린 분자의 정제를 위한 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어, 크로마토그래피(예를 들어, 이온 교환, 친화도, 특히, 단백질 A 다음의 특정 항원에 대한 친화도, 및 크기 배제 크로마토그래피)에 의해, 원심분리, 차별적 용해도에 의해, 또는 단백질 정제를 위한 임의의 다른 표준 기법에 의해 정제될 수 있다. 추가로, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본 명세서에 기재된 이종성 폴리펩티드 서열 또는 정제를 용이하게 하는 것으로 당업계에 알려진 다른 것에 융합될 수 있다.
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 단리 또는 정제된다. 일반적으로, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 실질적으로 없는 것이다. 예를 들어, 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 제조는 세포 물질 및/또는 화학적 전구체가 실질적으로 없다.
9.5
약제학적 조성물
생리적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 안정제의 목적하는 순도를 갖는 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 조합물을 포함하는 조성물이 본 명세서에 제공된다(Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) Mack Publishing Co., Easton, PA). 허용 가능한 담체, 부형제 또는 안정제는 사용되는 투약량 및 농도에서 수용자에 대해 비독성이다.
일부 양상에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 적어도 하나의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제형으로 제공된다(예를 들어, 문헌[Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 20th ed. (2003)]; 문헌[Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th ed., Lippencott Williams and Wilkins (2004)]; 문헌[Kibbe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed., Pharmaceutical Press (2000)] 참조). 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 2개의 항체 또는 항원-결합 단편, 예를 들어, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 상이한 에피토프에 결합하는 2개의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)의 상이한 에피토프에 결합하는 두 항체 또는 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 RBD의 비-중복 에피토프에 결합하는 두 항체 또는 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 동시에 SARS-CoV-2에 결합할 수 있는 두 항체 또는 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 RBD의 상이한 에피토프에 결합하는 두 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하되, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 F486 및/또는 N487(예를 들어, F486 및 N487)을 포함하는 에피토프에 결합하고, 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 G447 및/또는 K444(예를 들어, G447 및 K444)를 포함하는 에피토프에 결합한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 상승적 양의 제1 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 2196)보다 약 240배 많은 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 2130)을 포함한다. 일부 양상에서, 약제학적 조성물은 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 2196)보다 약 5배 많은 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 2096)을 포함한다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 숙주 세포 수용체, 즉, 앤지오텐신 전환효소 2(ACE2)에 대한 SARS-CoV-2 바이러스 스파이크 단백질의 결합을 차단하는 데 유용할 수 있다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 환자의 SARS-CoV-2 감염 또는 환자의 SARS-CoV-2 감염과 관련된 한 가지 이상의 병태 또는 합병증을 예방 및/또는 치료하는 데 유용할 수 있다. 일부 양상에서, 환자는 SARS-CoV-2에 노출되었을 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법에 따라 예방 및/또는 치료될 수 있는 SARS-CoV-2 감염 또는 SARS-CoV-2 감염과 관련된 한 가지 이상의 병태 또는 합병증의 예는 발열, 기침, 피로, 숨가쁨, 호흡 곤란, 근육통, 오한, 근육통, 오한, 인후염, 미각 또는 후각 상실, 두통, 흉통, 구역, 구토 및 설사를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에 기재된 방법에 따라 치료될 수 있는 환자의 SARS-CoV-2 감염과 관련된 한 가지 이상의 병태 또는 합병증의 추가적인 예는 심장 합병증, 호흡 합병증, 당뇨 합병증, 장기 부전 및 혈액 응고를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 양상에서, 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 SARS-CoV-2 감염에 대해 한 가지 이상의 위험 인자를 갖는 환자에서 본 명세서에 기재된 SARS-CoV-2 감염 또는 SARS-CoV-2 감염과 관련된 한 가지 이상의 병태 또는 합병증을 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다. 일부 양상에서, 위험 인자는, 65세 이상, 면역 손상, 만성 폐 질환, 천식 또는 당뇨병 중 하나 이상을 앓고 있음을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은, 일부 양상에서, 의약으로서 사용하기 위한 것이다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은, 일부 양상에서, 예를 들어, 환자(예를 들어, 인간 환자)로부터 얻은 샘플(예를 들어, 단리된 샘플)에서 SARS-CoV-2의 존재를 검출하기 위해, 진단제로서 사용하기 위한 것이다. 적합한 샘플의 예에는 비인두 샘플(예를 들어, 면봉 샘플) 및 타액 샘플이 포함된다.
생체내 투여를 위해 사용될 본 명세서에 제공된 조성물은 멸균일 수 있다. 이는 여과에 의해, 예를 들어, 멸균 여과막을 통해 용이하게 달성된다.
일부 양상에서, 약제학적 조성물이 제공되되, 약제학적 조성물은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 적어도 하나의(예를 들어, 하나 또는 둘의) 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 SARS-Co-V2의 스파이크 단백질의 F486 및/또는 N487(F486 및 N487)을 포함하는 에피토프에 결합하고, 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 SARS-Co-V2의 스파이크 단백질의 G447 및/또는 K444(G447 및 K444)를 포함하는 에피토프에 결합하는, 두 항체 또는 이의 항원-결합 단편) 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 적합한 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 예는 상기 약술한 바와 같다.
9.6
용도 및 방법
9.6.1
치료 용도 및 방법
일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 위에서 그리고 본 명세서에 기재된 바와 같은 이들의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 숙주 세포 수용체, 즉, 앤지오텐신 전환효소 2(ACE2)에 대한 SARS-CoV-2 바이러스 스파이크 단백질의 결합을 차단하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일부 양상에서, 환자에서 SARS-CoV-2 감염 또는 환자에서 SARS-CoV-2 감염과 관련된 한 가지 이상의 병태 또는 합병증을 예방 및/또는 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. SARS-CoV-2 감염을 치료 또는 예방하는 방법은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 SARS-CoV-2 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자(예를 들어, 인간 환자)에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 양상에서, SARS-CoV-2 감염에 걸릴 위험에 있는 대상체에서 감염 가능성을 감소시키는 방법이 본 명세서에 제공된다. SARS-CoV-2 감염에 걸릴 위험에 있는 대상체에서의 감염 가능성을 감소시키는 방법은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 양상에서, SARS-CoV-2 감염 또는 SARS-CoV-2 감염과 관련된 한 가지 이상의 병태 또는 합병증을 예방 및/또는 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. SARS-CoV-2 감염과 관련된 병태 또는 합병증은 발열, 기침, 피로, 숨가쁨, 호흡 곤란, 근육통, 오한, 근육통, 오한, 인후염, 미각 또는 후각 상실, 두통, 흉통, 구역, 구토 및 설사를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 양상에서, SARS-CoV-2 감염에 대한 하나 이상의 위험 인자를 갖는 환자에서 SARS-CoV-2 감염을 예방 및/또는 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 양상에서, 위험 인자는, 65세 이상, 면역 손상, 만성 폐 질환, 천식 또는 당뇨병 중 하나 이상을 앓고 있음, 및/또는 면역손상을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 양상에서, 이러한 방법은 본 명세서에 제공된 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자(예를 들어, 인간 환자)에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양상에서, 이러한 방법은 본 명세서에 제공된 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 두 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 본 명세서의 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 두 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자(예를 들어, 인간 환자)에게 투여하는 단계를 포함한다. 두 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-Co-V2의 스파이크 단백질의 F486 및/또는 N487(F486 및 N487)을 포함하는 에피토프에 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 SARS-Co-V2의 스파이크 단백질의 G447 및/또는 K444(G447 및 K444)를 포함하는 에피토프에 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편일 수 있다. 일부 양상에서, 상승적 양의 제1 및 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 투여된다. 일부 양상에서, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 2196)보다 약 240배만큼 많은 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 2130)이 투여된다. 일부 양상에서, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 2196)보다 약 5배만큼 많은 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 2096)이 투여된다.
일부 양상에서, 이러한 방법은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 하나 이상의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 환자(예를 들어, 인간 환자)에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양상에서, 환자는 60세 이상, 면역 손상, 만성 폐 질환, 천식 또는 당뇨병 중 하나 이상을 앓고 있음을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 위험 인자를 앓고 있다.
일부 양상에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 약제학적 조성물은, 환자에서 숙주 세포 수용체, 즉, 앤지오텐신 전환효소 2(ACE2)에 대한 SARS-CoV-2 바이러스 스파이크 단백질의 결합을 차단하기 위해 SARS-CoV-2 감염으로 진단된 환자(예를 들어, 인간 환자)에게 투여된다. 일부 양상에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 약제학적 조성물은 SARS-CoV-2에 걸릴 위험에 있는 대상체(예를 들어, 인간 대상체)에게 투여된다.
보통, 환자는 인간이지만, 유전자이식 포유류를 포함하는 비-인간 포유류도 치료될 수 있다.
일부 양상에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일부 양상에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일부 양상에서, 본 발명은 유효량의 본 명세서에 제공된 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 방법에서 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
병태의 치료에서 유효할 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 조성물의 양은 질환의 특성에 따를 것이다. 조성물에서 사용될 정확한 용량은 또한 투여 경로 및 질환의 중증도에 따를 것이다.
9.6.2
검출 및 진단 용도
본 명세서에 기재된 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 부문 7.2)은 면역분석, 예컨대, 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA), 면역침전법, 또는 웨스턴 블롯팅을 포함하는, 당업자에게 공지된 고전적 방법을 이용하여 생물학적 샘플(예를 들어, 비인두 샘플, 타액 샘플)에서의 SARS-CoV-2 단백질 수준 또는 SARS-CoV-2 수준을 분석하는 데 사용될 수 있다. 적합한 항체 분석 표지는 당업계에 공지되어 있고, 효소 표지, 예컨대, 글루코스 옥시다제; 방사성동위원소, 예컨대, 아이오딘(125I, 121I), 탄소(14C), 황(35S), 삼중수소(3H), 인듐(121In) 및 테크네튬(99Tc); 발광 표지, 예컨대, 루미놀; 및 형광 표지, 예컨대, 플루오레세인 및 로다민, 및 바이오틴을 포함한다. 이러한 표지는 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 표지하는 데 사용될 수 있다. 대안적으로, 본 명세서에 기재된 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인식하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 표지될 수 있고, SARS-CoV-2 단백질 수준을 검출하기 위해 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 조합하여 사용될 수 있다.
"SARS-CoV-2 단백질의 발현 수준의 분석"은 제1 생물학적 샘플 중 SARS-CoV-2 단백질의 수준을 직접적으로 (예를 들어, 절대 단백질 수준의 결정 또는 개산에 의해) 또는 상대적으로 (예를 들어, 제2 생물학적 샘플 중의 질환 연관 단백질의 수준과 비교함으로써) 정성적으로 또는 정량적으로 측정하거나 추정하는 것을 포함하는 것으로 의도된다. 제1 생물학적 샘플 중 SARS-CoV-2 단백질 발현 수준은 측정되거나 개산되고 표준 SARS-CoV-2 단백질 수준과 비교될 수 있으며, 상기 표준은 장애를 갖지 않는 개체로부터 수득되는 제2 생물학적 샘플로부터 취해지거나 장애를 갖지 않는 개체의 집단으로부터의 수준의 평균에 의해 결정된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "생물학적 샘플"은 대상체로부터 얻은 임의의 생물학적 샘플(예를 들어, 대상체로부터 얻은 단리된 샘플), 세포주, 조직 또는 SARS-CoV-2를 잠재적으로 발현시키는 세포의 다른 공급원을 지칭한다. 동물(예를 들어, 인간)로부터 조직 생검 및 체액을 얻는 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다. 적합한 샘플의 예에는 비인두 샘플(예를 들어, 면봉 샘플) 및 타액 샘플이 포함된다.
본 명세서에 기재된 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 검출 가능한 또는 기능성 표지를 지닐 수 있다. 형광 표지가 사용될 때, 현재 이용 가능한 현미경 및 형광-활성화 세포 분류기 분석(FACS) 또는 당업계에 공지된 방법 절차 둘 다의 조합은 특정 결합 구성원을 확인하고 정량화하기 위해 이용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 형광 표지를 지닐 수 있다. 예시적인 형광 표지는, 예를 들어, 반응성 및 접합 프로브, 예를 들어, 아미노쿠마린, 플루오레세인 및 Texas red, Alexa Fluor 염료, Cy 염료 및 DyLight 염료를 포함한다. SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 방사성 표지, 예컨대, 동위원소 3H, 14C, 32P, 35S, 36Cl, 51Cr, 57Co, 58Co, 59Fe, 67Cu, 90Y, 99Tc, 111In, 117Lu, 121I, 124I, 125I, 131I, 198Au, 211At, 213Bi, 225Ac 및 186Re를 지닐 수 있다. 방사성 표지가 사용될 때, 당업계에 공지된 현재 이용 가능한 계수 절차는 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 특이적 결합을 확인 및 정량화하는 데 이용될 수 있다. 표지가 효소인 예에서, 검출은 당업계에 공지된 바와 같은 임의의 현재 이용되는 비색법, 분광광도법, 형광분광광도법, 전류측정법 또는 가스분석 기법에 의해 달성될 수 있다. 이는 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질 사이의 복합체 형성을 가능하게 하는 조건 하에 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 샘플 또는 대조군 샘플을 접촉시킴으로써 달성될 수 있다. 항체 또는 항원-결합 단편과 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질 사이에 형성된 임의의 복합체는 검출되며, 샘플(및 선택적으로 대조군)에서 비교된다. SARS-CoV-2에 대해 본 명세서에 기재된 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 특이적 결합에 비추어, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 (예를 들어, 대상체에서) SARS-CoV-2를 특이적으로 검출하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 예를 들어, SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 존재 정도의 정량적 분석을 위한 검사 키트의 형태로 제조될 수 있는 분석 시스템이 본 명세서에 포함된다. 시스템 또는 검사 키트는 표지된 성분, 예를 들어, 표지된 항체 또는 항원-결합 단편, 및 1종 이상의 추가적인 면역화학 시약을 포함할 수 있다. 키트에 대해 더 상세하게는 예를 들어, 아래의 부문 7.7을 참조한다.
일부 양상에서, 샘플을 본 명세서에 제공된 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함하는, 샘플 중의 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 시험관내에서 검출하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 양상에서, 샘플 중의 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 시험관내에서 검출하기 위한, 본 명세서에 제공된 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 용도가 본 명세서에 제공된다. 일 양상에서, 대상체에서 또는 대상체로부터 얻은 샘플에서 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 검출에서 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 일 양상에서, 진단제로서 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 일부 양상에서, 항체는 검출 가능한 표지를 포함한다. 일부 양상에서, 대상체는 인간이다.
9.7
키트
본 명세서에 기재된 하나 이상의 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 접합체를 포함하는 키트가 본 명세서에 제공된다. 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 성분 중 하나 이상, 예컨대, 본 명세서에 제공된 하나 이상의 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 채워진 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 팩 또는 키트가 본 명세서에 제공된다. 선택적으로 이러한 용기(들)와 연관되는 것은 약학적 또는 생물학적 생성물의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 서식의 공고일 수 있으며, 이러한 공고는 인간 투여용으로의 제조, 사용 또는 판매에 대한 기관의 승인을 반영한다.
또한 진단 방법에서 사용될 수 있는 키트가 본 명세서에 제공된다. 일부 양상에서, 키트는 하나 이상의 용기에 본 명세서에 기재된 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 바람직하게는 정제된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 키트는 대조군으로서 사용될 수 있는 실질적으로 단리된 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 포함한다. 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 키트는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원과 반응하지 않는 대조군 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 추가로 포함한다. 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 키트는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원에 대한 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 결합을 검출하기 위해 하나 이상의 구성요소를 포함한다(예를 들어, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 검출 가능한 물질, 예컨대, 형광 화합물, 효소 기질, 방사성 화합물 또는 발광 화합물에 접합될 수 있거나, 또는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인식하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 검출 가능한 기질에 접합될 수 있다). 일부 양상에서, 본 명세서에 제공된 키트는 재조합적으로 생산되거나 화학적으로 합성된 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원을 포함할 수 있다. 키트에 제공된 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원은 또한 고체 지지체에 부착될 수 있다. 일부 양상에서, 위에 기재된 키트의 검출 수단은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원이 부착된 고체 지지체를 포함한다. 이러한 키트는 또한 비부착 리포터-표지 항-인간 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항-마우스/래트 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함할 수 있다. 이 양상에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질을 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항원에 결합시키는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 결합은 리포터-표지 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 결합에 의해 검출될 수 있다.
다음의 실시예들은 제한의 목적이 아니라 설명의 목적으로 제공된 것이다.
10.
실시예
본 실시예 부문(즉, 부문 10)의 실시예는 예시로 제공하며, 제한하는 것이 아니다.
10.1
실시예 1: SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 생산
SARS-CoV-2 스파이크(S) 단백질은 스파이크 정상에 집중된 3개의 수용체 결합 도메인(RBD)을 갖는 당단백질 삼량체이다. S 단백질은 ACE2 수용체 결합이 가능한 활성 입체구조를 달성하기 위해 여러 단계를 필요로 한다. SARS-CoV-2 스파이크(S) 단백질을 발현시키기 위해, RBD(잔기 334 내지 526), RBD 단일 돌연변이 변이체, 및 N-말단의 도메인(NTD)(잔기 16 내지 305)(GenBank: MN908947)를 N-말단의 CD33 리더 서열 및 C-말단의 GSSG 링커, Avi태그, GSSG 링커 및 8xHis태그로 클로닝하였다. 스파이크 단백질을 FreeStyle 293 세포(Thermo Fisher)에서 발현시키고 HisTrap 칼럼(GE Healthcare)을 사용한 친화도 크로마토그래피에 이어 Superdex200 칼럼(GE Healthcare)을 사용한 크기 배제 크로마토그래피에 의해 단리시켰다. 정제된 단백질을 순도와 적절한 분자량을 보장하기 위해 SDS-PAGE로 분석하였다.
10.2
실시예 2: SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 항체의 생산
COVID-19 특이적 중화 항체를 제조하기 위해, 인간화된 마우스를 RIMMS 면역화 프로토콜 후에 SARS-CoV-2 스파이크(S) 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)으로 면역화시켰다(Kilpatrick KE et al Hybridoma 1997). 림프절 및 비장으로부터의 B 세포를 마우스로부터 단리시키고, 하이브리도마를 생성하기 위해 사용하였다(문헌[Tkaczyk et al Clin Vaccine Immunol 2012]에 기재된 바와 같음). 슈도바이러스 분석에서 RBD에 대한 결합 및 활성에 대한 선별 후에, 선택된 웰로부터의 V 유전자를 단리시키고, 시험관내 전사 및 번역을 이용하여 조합적으로 짝지어서(문헌[Xiao et al MAbs 2016]에 기재된 바와 같음), 정확한 VH와 VL 쌍의 결합을 확인하였다.
추가적인 항체를 문헌[Zost et al. "Rapid isolation and profiling of a diverse panel of human monoclonal antibodies targeting the SARS-CoV-2 spike protein," bioRxiv (2020)(https://doi.org/10.1101/2020.05.12.091462에서 입수 가능)]에 기재된 바와 같이 생산하였다.
예시적인 항체의 서열을 표 1에 제공한다.
10.3
실시예 3: 항체 효력
항체 선택을 위한 중요한 기준은 효력이다. 따라서, 항체의 효력을 중화 분석에서 시험하였다. 중화 분석은 야생형 SARS-CoV-2 및 S 단백질 위형 렌티바이러스를 사용했고, 아래에 기재한다. 특허청구되는 바와 같은 항체는 감염을 억제하는 개선된 능력을 나타내는 특히 높은 효력이 입증되었다.
S 단백질 위형 렌티바이러스의 생성
현탁 293 세포를 파종하고 다음을 암호화하는 패키징 플라스미드와 함께 루시퍼라제를 발현시키는 3세대 HIV 기반 렌티바이러스 벡터로 형질감염시켰다: C-말단의 19aa 결실을 갖는 SARS2 스파이크 단백질, Rev 및 Gag-pol. 배지를 형질감염 후 16 내지 20시간에 바꾸고, 바이러스 상청액을 이후 24시간에 채취하였다. 세포 파편을 저속 원심분리에 의해 제거하고, 0.45 μM 필터 유닛을 통해 상청액을 통과시켰다. 슈도바이러스(pseudovirus)를 초원심분리에 의해 펠릿화하고, 100배 농축 스톡을 위해 PBS에 재현탁시켰다.
슈도바이러스 중화 분석.
384-웰 미세역가 플레이트에서 단클론성 항체의 연속 희석액을 제조하고, 37℃에서 30분 동안 슈도바이러스와 함께 사전 인큐베이션하고, 여기에 ACE2를 안정적으로 발현하는 293 세포를 첨가하였다. 플레이트를 37℃의 인큐베이터에 48시간 동안 복귀시킨 다음, 제조업체의 권장사항에 따라 Bright-Glo™ 루시퍼라제 분석 시스템(Promega)을 사용하여 EnVision 2105 다중모드 플레이트 판독기(Perkin Elmer)에서 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 저해 백분율을 슈도바이러스 단독 대조군과 비교하여 계산하였다. IC50 값을 Graphpad Prism 소프트웨어 버전 8.1.0을 사용하여 비선형 회귀에 의해 결정하였다. 각 항체에 대한 평균 IC50 값을 최소 3회의 독립적인 실험에서 결정하였다.
야생형 SARS-CoV-2 및 슈도바이러스를 이용한 결과를 도 1의 좌측 및 우측 패널에 각각 나타낸다. 도 2의 데이터는 슈도바이러스와 야생형 SARS-CoV-2 사이의 상관관계가 일치된다는 것을 나타낸다.
10.4
실시예 4: 항체 비닝
바이러스 내성 또는 탈출에 대한 가능성을 감소시키기 위해 비-경쟁 항체를 조합하여 사용할 수 있다. 따라서, 항체가 RBD 및 스파이크 단백질 삼량체에 동시에 결합하는 능력을 시험하였다. 결과를 도 3에 나타내었다.
10.5
실시예 5: 상승적 항체 쌍
상승적으로 작용하는 항체쌍은 효력을 증가시킬 수 있다. 따라서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 상이한 에피토프에 결합하는 항체 조합물이 상승작용하는 능력을 시험하였다. 도 4에 나타낸 결과는 동시 결합을 나타내지 않는 항체(예를 들어, 2196+2096 또는 2196+2130)가 높은 상승효과를 가질 수 있다는 것을 입증한다. 위에서 기재한 슈도바이러스 분석을 이용하여 다양한 농도의 각 항체에서 2196+2130 및 2196+2096 항체 조합물의 상승 활성을 추가로 연구하였다. 도 5a에 나타낸 바와 같이, 개개 항체가 14% 및 7% 중화를 각각 나타낼 때 0.1 ng/㎖의 2196 및 2.4 ng/㎖의 2130에 의해 최대 상승효과가 관찰되었지만, 이들의 조합은 슈도바이러스의 42%를 중화시킨다. 도 5b에서와 유사한 경향이 보이며, 개개 항체가 15% 및 23% 중화를 각각 나타낼 때 2.4 ng/㎖의 2196 및 12 ng/㎖의 2096에 의해 최대 상승효과가 관찰되었지만, 이들의 조합은 슈도바이러스의 56%를 중화시킨다.
10.6
실시예 6:
알라닌 스캐닝
Octet RED96 기기(ForteBio; Pall Life Sciences)를 사용하여 생물층 광 간섭측정(BLI)을 수행하였다. 300초 동안 펜타-His 바이오센서 상에서 옥타-His 태그된 RBD 돌연변이체 10 ㎍/㎖(대략 200 nM)을 처음 포획함으로써 결합을 확인하였다. 이어서, 60초 동안 세척을 위해 결합 완충제(PBS/0.2% TWEEN 20)에 바이오센서를 담근 후, 150 nM의 nAb를 함유하는 용액에서 180초 동안의 침지(회합) 다음에, 결합 완충제에서 180초 동안 후속적 침지(해리)가 이어졌다. 각 RBD 돌연변이체에 대한 반응을 야생형 RBD의 반응에 대해 정규화하였다.
항체 2165, 2130, 2094, 2196 및 2096에 대한 결과를 도 6a 내지 도 6e에 나타낸다. Bin 1에서의 예시적인 항체에 대한 결과(도 3 참조)를 도 7에 요약한다. 이 데이터는 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 F486 및 N487이 Bin 1 항체와의 상호작용에 중요하다는 것을 나타낸다. Bin 4(2094)/Bin 5(2096 및 2130)에서의 예시적인 항체에 대한 결과(도 3 참조)를 도 8에 요약한다. 이 데이터는 G447 및 K444가 Bin 5 항체와의 상호작용에 중요하다는 것을 나타낸다. 도 9는 Bin 1, Bin 4 및 Bin/5 항체와의 상호작용에 중요한 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 아미노산 위치를 나타낸다. Bin 1 및 Bin 5에서 항체의 조합이 높은 효력을 갖는다는 것을 고려하면, 이들 데이터는 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 F486 및/또는 N487 및 G447 및/또는 K444에 결합하는 항체의 조합물이 특히 강력하다는 것을 입증한다.
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*
*
본 발명은 본 명세서에 기재된 양상에 의해 범주가 제한되지 않는다. 실제로, 기재된 것들에 부가하여 본 발명의 다양한 변형이 상기 기재 및 첨부 도면으로부터 당업자에게 분명하게 될 것이다. 이러한 변형은 첨부되는 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 인용된 모든 참고문헌(예를 들어, 간행물 또는 특허 또는 특허 출원)은 각각의 개개 참고문헌(예를 들어, 간행물 또는 특허 또는 특허 출원)이 모든 목적을 위해 전문이 참조에 의해 원용되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시되는 것과 동일한 정도로 전문이 참조에 의해 그리고 모든 목적을 위해 본 명세서에 원용된다.
일부 양상은 다음의 청구범위 이내이다.
SEQUENCE LISTING
<110> ASTRAZENECA UK LIMITED
<120> SARS-COV-2 ANTIBODIES AND METHODS OF SELECTING AND USING THE SAME
<130> P69802WO
<150> US63/026,121
<151> 2020-05-17
<160> 66
<170> PatentIn version 3.5
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<213> Artificial Sequence
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Asp Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
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100 105 110
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Ser
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Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Val Pro Ile Leu Val Ile Tyr
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Asp Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
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Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Gly Ser Phe
20 25 30
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Gly Arg Met Asn Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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<213> Artificial Sequence
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Val Ser Ser
130
<210> 24
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2130 Variable Sequence Region LC
<400> 24
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Met Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ala Glu Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Val Arg Ser Asn
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Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
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Gly Trp Ile Val Ile Gly Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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Ala Ala Pro Tyr Cys Ser Ser Ile Ser Cys Asn Asp Gly Phe Asp Ile
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50 55 60
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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65 70 75 80
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Gln Ser Tyr Asp Gly Ile Asn Arg Ala Trp Val
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2103 Variable Sequence Region HC
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg His
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn
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Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val
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Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Gly
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Gly
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<400> 60
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<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CVH-5 Variable Sequence Region HC
<400> 61
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
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Phe Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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100 105 110
Gly Ser Met Val Thr Val Ser Ser
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<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CVH-5 Variable Sequence Region LC
<400> 62
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Ser Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
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Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
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65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr His Cys Met Gln Ala
85 90 95
Thr His Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 63
<211> 1273
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> spike protein
<400> 63
Met Phe Val Phe Leu Val Leu Leu Pro Leu Val Ser Ser Gln Cys Val
1 5 10 15
Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr Asn Ser Phe
20 25 30
Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser Ser Val Leu
35 40 45
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50 55 60
Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe Asp
65 70 75 80
Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Thr Glu
85 90 95
Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp Ser
100 105 110
Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val Ile
115 120 125
Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Gly Val Tyr
130 135 140
Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val Tyr
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Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe Leu
165 170 175
Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu Phe
180 185 190
Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His Thr
195 200 205
Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu Glu
210 215 220
Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln Thr
225 230 235 240
Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser Ser
245 250 255
Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro
260 265 270
Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala
275 280 285
Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys
290 295 300
Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val
305 310 315 320
Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys
325 330 335
Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala
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Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu
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Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro
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Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe
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Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly
405 410 415
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Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn
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450 455 460
Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys
465 470 475 480
Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly
485 490 495
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Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys
515 520 525
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Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe Leu
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Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala Val
565 570 575
Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser Phe
580 585 590
Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln Val
595 600 605
Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala Ile
610 615 620
His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser
625 630 635 640
Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu His Val
645 650 655
Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys Ala
660 665 670
Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg Ser Val Ala
675 680 685
Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn Ser
690 695 700
Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile
705 710 715 720
Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser Val
725 730 735
Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn Leu
740 745 750
Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu Thr
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Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln
770 775 780
Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly Gly Phe
785 790 795 800
Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser
805 810 815
Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly
820 825 830
Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp
835 840 845
Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu
850 855 860
Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly
865 870 875 880
Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile
885 890 895
Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr
900 905 910
Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn
915 920 925
Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala
930 935 940
Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu Asn
945 950 955 960
Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val
965 970 975
Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val Gln
980 985 990
Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val
995 1000 1005
Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn
1010 1015 1020
Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys
1025 1030 1035
Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro
1040 1045 1050
Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val
1055 1060 1065
Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His
1070 1075 1080
Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn
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1100 1105 1110
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1130 1135 1140
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1160 1165 1170
Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu
1175 1180 1185
Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu
1190 1195 1200
Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Trp Pro Trp Tyr Ile Trp Leu
1205 1210 1215
Gly Phe Ile Ala Gly Leu Ile Ala Ile Val Met Val Thr Ile Met
1220 1225 1230
Leu Cys Cys Met Thr Ser Cys Cys Ser Cys Leu Lys Gly Cys Cys
1235 1240 1245
Ser Cys Gly Ser Cys Cys Lys Phe Asp Glu Asp Asp Ser Glu Pro
1250 1255 1260
Val Leu Lys Gly Val Lys Leu His Tyr Thr
1265 1270
<210> 64
<211> 232
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IgG1 sequence triple mutation
<400> 64
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 65
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2103 CDR1 HC
<400> 65
Gly Phe Thr Phe Ser Arg His Trp
1 5
<210> 66
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2103 CDR2 HC
<400> 66
Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys
1 5
Claims (74)
- SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 아미노산 F486 및/또는 N487을 포함하는 상기 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 (i) 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL); (ii) 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL); (iii) 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL); 또는 (iv) 서열번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL)를 포함하는 항체의 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 대한 결합을 경쟁적으로 저해하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 (i) 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL); (ii) 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL); (iii) 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL); 또는 (iv) 서열번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL)를 포함하는 항체와 동일한 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 에피토프에 결합하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 (i) 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL); (ii) 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL); (iii) 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL); 또는 (iv) 서열번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL)를 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 각각 서열번호 41 내지 46 또는 각각 서열번호 55 내지 60의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3, VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 47의 VH 및/또는 서열번호 48의 VL을 포함하거나 서열번호 61의 VH 및/또는 서열번호 62의 VL을 포함하되,
선택적으로, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 47의 VH 및 서열번호 48의 VL을 포함하거나, 또는 서열번호 61의 VH 및 서열번호 62의 VL을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 아미노산 G447 및/또는 K444를 포함하는 상기 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제7항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 (i) 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL); 또는 (ii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL)를 포함하는 항체의 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 대한 결합을 경쟁적으로 저해하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 (i) 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL); 또는 (ii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL)를 포함하는 항체와 동일한 SARS-CoV-2의 상기 스파이크 단백질의 에피토프에 결합하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 (i) 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL); 또는 (ii) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL)를 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV와 교차 반응하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV와 교차 반응하지 않는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 앤지오텐신 전환효소 2(ACE2)에 대한 SARS-CoV-2의 결합을 저해하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2를 중화시키는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 완전히 인간인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간화된, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 중쇄 불변 영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제17항에 있어서, 상기 중쇄 불변 영역은 인간 면역글로불린 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2 중쇄 불변 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 선택적으로 상기 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1인, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 경쇄 불변 영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제19항에 있어서, 상기 경쇄 불변 영역은 인간 면역글로불린 IgGκ 및 IgGλ 경쇄 불변 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 선택적으로 상기 경쇄 불변 영역은 인간 IgGκ 경쇄 불변 영역인, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 (i) 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 및 (ii) 인간 IgGκ 경쇄 불변 영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 YTE 돌연변이를 포함하는 중쇄 불변 영역을 더 포함하되, 선택적으로 상기 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 및 경쇄 불변 영역이고, 선택적으로 상기 경쇄 불변 영역은 인간 IgGκ 경쇄 불변 영역인, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 TM 돌연변이를 포함하는 중쇄 불변 영역을 더 포함하되, 선택적으로 상기 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 및 경쇄 불변 영역이고, 선택적으로 상기 경쇄 불변 영역은 인간 IgGκ 경쇄 불변 영역인, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 전장 항체인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 단편인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제25항에 있어서, 상기 항원 결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, 단일쇄 Fv(scFv), 이황화 연결된 Fv, V-NAR 도메인, IgNar, IgGΔCH2, 미니바디, F(ab')3, 테트라바디, 트리아바디(triabody), 디아바디(diabody), 단일-도메인 항체, (scFv)2 또는 scFv-Fc를 포함하는, 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 단리된, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 단클론성인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 재조합체인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 검출 가능한 표지를 더 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 분자 및/또는 경쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 분자를 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드.
- 제31항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 단리된 벡터.
- 제31항의 폴리뉴클레오티드, 제32항의 벡터 또는 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 분자를 포함하는 제1 벡터 또는 경쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 분자를 포함하는 제2 벡터를 포함하는, 숙주 세포.
- 핵산 분자가 발현되고 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 생성되도록 제33항의 숙주 세포를 배양시키는 단계를 포함하는 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 생산 방법으로서, 선택적으로 상기 항체 또는 항원-결합 단편을 단리시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제34항의 방법에 의해 생산된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 아미노산 F486 및/또는 N487을 포함하는 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 에피토프에 결합하는지를 결정하는 단계 및 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 선택하는 단계를 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 선택하는 방법.
- 제36항에 있어서, 상기 결정하는 단계는 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 F486A 및/또는 N487을 포함하는 SARS-CoV-2의 돌연변이체 스파이크 단백질에 결합하는 능력을 측정하는 것을 포함하고, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 상기 돌연변이체 단백질에 결합하는 경우에는 선택되지 않는, 방법.
- 제36항 또는 제37항의 방법에 의해 선택되는 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 아미노산 G447 및/또는 K444를 포함하는 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 에피토프에 결합하는지를 결정하는 단계 및 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 선택하는 단계를 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 선택하는 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 결정하는 단계는 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 G447R 및/또는 K444를 포함하는 SARS-CoV-2의 돌연변이체 스파이크 단백질에 결합하는 능력을 측정하는 것을 포함하고, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 상기 돌연변이체 단백질에 결합하는 경우에는 선택되지 않는, 방법.
- 제38항 또는 제39항의 방법에 의해 선택되는 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제30항, 제35항, 제38항 및 제41항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 조성물로서, 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하는 약제학적 조성물인, 조성물.
- (i) 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)의 ACE2-계면에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 상기 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 (ii) 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 스파이크 단백질의 RBD의 에이펙스 도메인(apex domain)에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 상기 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는, 조성물.
- (i) 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 F486 및/또는 N487을 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 상기 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 (ii) 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 G447 및/또는 K444를 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 상기 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는, 조성물.
- 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 비-중복 에피토프에 결합하고/하거나 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 동시에 SARS-CoV-2의 스파이크 도메인의 삼량체에 결합할 수 있는, 조성물.
- 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 제1항 내지 제3항, 제7항 내지 제28항, 제33항 및 제36항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원-결합 단편인, 조성물.
- 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 제5항 내지 제28항, 제33항 및 제39항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원-결합 단편인, 조성물.
- 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하는 약제학적 조성물인, 조성물.
- SARS-CoV-2 감염의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 조합물을 선택하는 방법으로서, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 아미노산 F486 및/또는 N487을 포함하는 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 에피토프에 결합하는지를 결정하는 단계, 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 아미노산 G447 및/또는 K444를 포함하는 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 에피토프에 결합하는지를 결정하는 단계, 및 상기 두 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제49항에 있어서, 상기 결정하는 단계는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 F486A 및/또는 N487A를 포함하는 SARS-CoV-2의 돌연변이체 스파이크 단백질에 결합하는 능력을 측정하는 것 및/또는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 G447R 및/또는 K444A를 포함하는 SARS-CoV-2의 돌연변이체 스파이크 단백질에 결합하는 능력을 측정하는 것을 포함하되, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 상기 돌연변이체 단백질에 결합하는 경우에는 선택되지 않는, 방법.
- 제49항 또는 제50항의 방법에 의해 선택된 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 조합물을 포함하는, 조성물.
- SARS-CoV-2를 제1항 내지 제30항, 제35항, 제38항 및 제41항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 제42항 내지 제48항 및 제51항 중 어느 한 항의 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 ACE2에 대한 SARS-CoV-2의 결합을 저해하는 방법.
- ACE2에 대한 SARS-CoV-2의 결합을 저해하는 방법으로서, 상기 SARS-CoV-2를 (i) 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)의 ACE2-계면에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 상기 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 (ii) 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 상기 스파이크 단백질의 RBD의 에이펙스 도메인에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 상기 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
- ACE2에 대한 SARS-CoV-2의 결합을 저해하는 방법으로서, 상기 SARS-CoV-2를 (i) 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 F486 및/또는 N487을 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 상기 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 (ii) 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 G447 및/또는 K444를 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 상기 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
- SARS-CoV-2를 제1항 내지 제30항, 제35항, 제38항 및 제41항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 제42항 내지 제48항 및 제51항 중 어느 한 항의 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 SARS-CoV-2를 중화시키는 방법.
- SARS-CoV-2를 중화시키는 방법으로서, 상기 SARS-CoV-2를 (i) 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)의 ACE2-계면에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 상기 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 (ii) 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 상기 스파이크 단백질의 RBD의 에이펙스 도메인에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 상기 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
- SARS-CoV-2를 중화시키는 방법으로서, 상기 SARS-CoV-2를 (i) 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 F486 및/또는 N487을 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 상기 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 (ii) 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 G447 및/또는 K444를 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 상기 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접촉시키는 단계는 시험관내에서 수행되는, 방법.
- 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접촉시키는 단계는 대상체에서 수행되는, 방법.
- 대상체에서 SARS-CoV-2 감염을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제30항, 제35항, 제38항 및 제41항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 제42항 내지 제48항 및 제51항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 대상체의 SARS-CoV-2 감염을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 대상체에게 (i) 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)의 ACE2-계면에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 상기 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 (ii) 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 상기 스파이크 단백질의 RBD의 에이펙스 도메인에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 상기 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 대상체의 SARS-CoV-2 감염을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 대상체에게 (i) 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 F486 및/또는 N487을 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 상기 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 (ii) 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 G447 및/또는 K444를 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 상기 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- SARS-CoV-2로 감염된 대상체에서 바이러스 양(viral load)을 감소시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제30항, 제35항, 제38항 및 제41항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 제42항 내지 제48항 및 제51항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- SARS-CoV-2로 감염된 대상체에서 바이러스 양을 감소시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 (i) 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)의 ACE2-계면에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 상기 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 (ii) 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 상기 스파이크 단백질의 RBD의 에이펙스 도메인에 특이적으로 결합하는 SARS-CoV-2의 상기 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는, 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- SARS-CoV-2로 감염된 대상체에서 바이러스 양을 감소시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 (i) 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 F486 및/또는 N487을 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 상기 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 (ii) 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 G447 및/또는 K444를 포함하는 스파이크 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합하는, SARS-CoV-2의 상기 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제53항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 비-중복 에피토프에 결합하고/하거나 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 동시에 SARS-CoV-2의 스파이크 도메인의 삼량체에 결합할 수 있는, 방법.
- 제53항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 제1항 내지 제3항, 제8항 내지 제30항, 제35항 및 제38항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원-결합 단편인, 방법.
- 제53항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 제6항 내지 제30항, 제35항 및 제41항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원-결합 단편인, 방법.
- 제53항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 동시에 투여되되, 선택적으로 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 별개의 약제학적 조성물로 투여되는, 방법.
- 제53항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 상기 제2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 순차적으로 투여되는, 방법.
- 제59항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 SARS-CoV-2에 노출된 적이 있거나 SARS-CoV-2에 대한 노출 위험에 있는, 방법.
- 제59항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
- 샘플을 제1항 내지 제30항, 제35항, 제38항 및 제41항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 제42항 내지 제48항 및 제51항 중 어느 한 항의 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 샘플에서 SARS-CoV-2를 검출하는 방법.
- 제1항 내지 제30항, 제35항, 제38항 및 제41항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 제42항 내지 제48항 및 제51항 중 어느 한 항의 조성물 및 a) 검출 시약, b) SARS-Co-V2 스파이크 단백질 항원, c) 인간 투여용으로 사용 또는 판매하기 위한 승인을 반영하는 안내문, 또는 d) 이들의 조합을 포함하는, 키트.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination |