TW202142563A - 抗冠狀病毒抗體及使用方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於結合SARS-CoV棘蛋白、SARS-CoV-2棘蛋白之抗體，及使用該等抗體治療或預防與SARS或COVID-19相關之病狀及偵測SARS-CoV或SARS-CoV-2的方法。

Description

抗冠狀病毒抗體及使用方法
本發明大體上係關於醫藥、免疫學及傳染病領域。更具體而言，本發明係關於抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)及類抗體分子且尤其關於人類抗體、其抗體片段及核酸載體化形式，及用於治療冠狀病毒感染之方法，用於預防冠狀病毒感染之方法，及用於偵測冠狀病毒之免疫分析。
在過去數十年中，每年均有新的或再出現的病毒爆發，包括嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒(SARS-CoV)、西尼羅(West Nile)、伊波拉(Ebola)、中東呼吸症候群冠狀病毒(MERS-CoV)、茲卡(Zika)及大流行流感。大流行之風險因人口增長及城市化、氣候變遷、全球旅行及國內衝突而倍增。最近，2019年新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)爆發已導致世界衛生組織(WHO)宣佈全球衛生緊急事件。此等病毒爆發對人類社會產生重大後果，對健康照護系統造成巨大負擔且對經濟產生重大影響。
大流行爆發給全球安全及貿易帶來嚴重風險。舉例而言，1918年H1N1大流行流感病毒(西班牙流感(Spanish flu))在數月之內即奪去了估計5000萬人的生命。世界銀行估計，該種規模之大流行將帶來約5%的全球國內生產總值(GDP)，或約3萬億美元的損失。據估計，更為新近之2009年H1N1大流行感染了世界人口的11%至21% (80%在65歲以下)，且奪去了151,700人至575,400人之間的生命。在非大流行年份，WHO估計有三百萬至五百萬例嚴重流感，導致全球250,000人至500,000人死亡。傾向於快速基因變化、抗原多樣性及潛在宿主廣度使A型流感具有相當大的大流行潛力。表面抗原之快速突變使得病毒可逃避免疫反應，從而需要每年預測循環中之病毒株以包括於季節性疫苗中。
到目前為止，可提供長期且跨病毒株保護之通用流感疫苗難以實現，且儘管臨床前試驗及臨床試驗中存在候選者，但在一種疫苗變得可用之前可能需要若干年。與季節性漂移相比較難預測的人畜共通病(zoonotic)宿主中血球凝集素或神經胺糖酸酶之基因重排(抗原移型(antigenic shift))可產生新型流感病毒株，其可轉移至人類且導致跨未經免疫群體的快速傳播大流行。發現加利福尼亞(California) 2009年H1N1病毒株起源於豬，且認為西班牙流感及香港1957年大流行病毒株均源自禽源。目前不可能對家養及野生人畜共通病宿主進行快速移型毒力因子監控，增加了對新出現的流感大流行之快速反應策略的迫切需求。針對構成當前或未來威脅之病毒家族的大量人類抗體之可用性藉由使得可快速鑑別具有適合於診斷、預防或治療之特性的抗體，將加快對爆發之反應。
冠狀病毒之大流行潛力
冠狀病毒為感染哺乳動物及鳥類之病毒大家族，其中四種地方株通常在人類中循環，包括人類冠狀病毒229E、OC43、NL63及HKU1。此等地方株一般導致輕度類流感症狀，但在脆弱群體中亦可導致較嚴重肺炎。然而，當新型冠狀病毒自人畜共通病宿主(蝙蝠、鳥類、駱駝等)跳轉至人類時，其會導致可經由群體快速傳播之更加嚴重的呼吸道疾病。此類爆發之實例包括2003年由SARS相關冠狀病毒(SARS-CoV)導致的嚴重急性呼吸症候群(SARS)，其導致全世界感染超過8,000人且致死率約10%之爆發；及2012年由MERS-CoV導致的中東呼吸症候群(MERS)，其迄今為止感染了超過2,500人，致死率大致35%。
在本申請案之時，命名為SARS-CoV-2之新型冠狀病毒已變為嚴重全球爆發，導致被稱作COVID-19之嚴重呼吸道疾病，且看起來必定變為全球大流行。在2019年底在中國武漢首次報導病例之後，目前全球存在超過100,000例確診病例，導致超過3,500人死亡。SARS-Cov-2現為歷史上最嚴重的冠狀病毒爆發。不同於MERS-CoV及SARS-CoV，SARS-CoV-2在全球範圍內快速傳播，迄今為止在超過90個國家中存在確診病例。回應於此爆發，迫切需要基於抗體之治療劑、預防劑及診斷劑以治療、預防及偵測疾病。此等應用中之每一者需要具有包括抗原決定基識別、親和力、易於製造、溶解性及特異性之特定特性的抗體。此外，為用於治療性應用，需要人類抗體。具有針對冠狀病毒之特異性之人類抗體的大型且多樣的庫之可用性將為用於對新出現的冠狀病毒爆發作出快速反應的寶貴資源，使得可快速篩選及選擇適合於治療、預防及診斷用途的抗體。
作為針對病毒威脅之對策的抗體
儘管疫苗為最廉價且最有效的保護對策，但其用途針對具有高抗原漂移、抗原移型之病毒及針對自人畜共通病宿主新出現的病毒株(人類對其具有很少或不具有群體免疫)受限。疫苗接種之後，免疫系統需要免疫接種後若干天以產生保護性免疫，此在大流行性情況下通常不切實際，此時必須將人力快速部署於爆發區域且需要立即行動以預防或治療感染。用抗病毒單株抗體(mAb)被動免疫接種已成為保護具有風險之群體免於季節性流行及快速活動大流行的可行策略。
與大規模部署此類方法相關之挑戰已促使進行自恢復期患者分離可用作預防劑或治療劑之中和抗體的工作。若干小組已展示在極短時間框內發現且遞送極強效mAb可行。在2014-2015年MERS-CoV爆發期間，兩個小組在相對短時間框內分離出極強效MERS特異性mAb，以公克量重組產生該等mAb且在動物模型中測試該等mAb：Corti及同事在四個月內自由單一人類恢復期供體進行不朽化B細胞篩選前進至產生預防保護性mAb。Pascal及同事使用融合瘤及B細胞分選方法兩者，在數週內自經免疫接種之基因轉殖小鼠鑑別出強效完全人類mAb。同樣地，在2015-2016年伊波拉流行期間，若干小組自恢復期人類供體之記憶B細胞快速產生強效伊波拉病毒GP特異性中和mAb。在所有此等情況下，以足以用於大規模部署之量製造抗體蛋白為及時產生有效對策的限制因素。
儘管多種抗病毒mAb處於臨床前及臨床開發中，但市場上僅存在一種經批准之抗病毒mAb (來自MedImmune針對呼吸道融合病毒(RSV)之帕利珠單抗(palivizumab)，mAb在諸如腫瘤學及免疫病症之其他適應症中獲得很大成功，而抗病毒mAb發現中之障礙很大程度上來源於兩個因素：第一，mAb生產成本相對高且投與方案要求高會使此方法難以在全球範圍內應用。第二，僅小比例之感染個體對具有高抗原變異性之病毒(亦即HIV、伊波拉、賴薩(Lassa)及流感)產生廣泛且強效中和反應。此等罕見mAb一般代表感染個體中B細胞之一小部分，此使得該等mAb極難發現。
歷史上，融合瘤方法一直為抗體發現之主要驅動因素，但其對於發現罕見mAb而言極低效。電腦模擬呈現技術解決了融合瘤方法低效率問題的一部分，但以此方式發現之mAb組繞過自然之嚴格選擇過程且因此通常遭受低多樣性及不良可發展性問題。事實上，近來罕見mAb發現(亦即針對HIV、RSV、HMPV、賴薩及HCMV)之爆發來自可直接篩選患者樣品之高通量單B細胞方法。此種對天然免疫儲庫之高通量詢問(interrogation)可鑑別罕見交叉反應性且強效mAb，其可降低給藥頻率且隨之降低治療單位成本。分子工程改造可另外改良效力及交叉反應性兩者，且延長mAb半衰期。基於核酸之mAb遞送的最新進展已展示降低成本及給藥頻率兩者的前景。臨床研究已證明，投與針對屈公病毒(Chikungunya virus)之mRNA編碼抗體可在人類患者中產生中和效價而不具有毒性。此外，此等抗體可以高純度商業規模生產，且經調配以便於儲存及運輸，其均為快速且在全球範圍內部署mAb中之重要因素。
大流行反應
作為吾人參與美國國防高等研究計劃署(Defense Advanced Research Projects Agency；DARPA)大流行預防平台(Pandemic Prevention Platform；P3)項目群之一部分，吾人旨在建立用於回應於任何病毒爆發，發現及遞送現場就緒型治療對策的超快速反應管線。在P3下，在模擬大流行情境下，吾人使用微流高通量單B細胞篩選直接自人類供體發現針對大流行2009年H1N1流感之mAb。吾人使用生物資訊學管線及資料視覺化軟體設計機器學習工具以在篩選期間自動化高信賴度mAb選擇，對數百種H1反應性mAb快速定序，且向下選擇臨床前測試之候選者。吾人開發高通量且自動化選殖及表現策略，以產生用於中和分析之重組mAb，接著在致死性攻擊小鼠模型中投與編碼為質體DNA (DMAb)之最佳中和劑，且展示100%防止20×LD50 劑量之大流行H1N1流感病毒。此發現證明至成功臨床前測試僅跨越五十五天，展示DMAb可在臨床前疾病模型中有效中和大流行病毒株，且可以在快速反應時間線內從頭發現及開發作為針對大流行病毒之對策的治療性mAb。
本發明係關於可用於診斷、監測及治療或預防SARS-Co-V及SARS-CoV-2關聯疾病，諸如COVID-19之方法、組合物(composition of matter)及製品。為此，本文提供針對冠狀病毒，例如SARS-CoV-2之棘(S)蛋白質之完全人類抗體的大型庫。最初自感染冠狀病毒後之恢復期患者鑑別此等抗體之重鏈及輕鏈可變區(VH及VL)序列，將其轉換為全長人類IgG1同型(例如IgG1m3同種異型)，且隨後如本文所描述產生且表徵此等抗體之重組形式。因此，此等抗體在本質上為重組的。本文所提供之抗體各自結合至SARS-CoV-2病毒之棘蛋白，且抗體中之一些與一或多種其他冠狀病毒之棘蛋白交叉反應。
在一個實施例中，庫儲存為庫之各成員之重鏈及輕鏈可變區電子DNA序列的集合。在另一實施例中，庫儲存為編碼庫中各成員之重鏈及輕鏈可變區的DNA分子。在另一實施例中，庫儲存為抗體蛋白分子以供快速測試。在另一實施例中，庫儲存為抗體蛋白之核酸編碼形式，呈mRNA或DNA格式及表現載體，其適合於以核酸而非蛋白質形式直接投與至人類。
由內部名稱抗體258至577及589至1587標註的一千零四十五種抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體) (例如抗SARS-CoV-2抗體)之庫揭示於本文中且闡述於SEQ ID NO: 1-5316中。編碼此等抗體之重鏈可變區(VH)的核酸在本文詳述之SEQ ID NO: 1-660、1321-2750及4181-4748中之奇數編號序列中闡述。編碼此等抗體之輕鏈可變區(VL)的核酸在本文詳述之SEQ ID NO: 1-660、1321-2750及4181-4748中之偶數編號序列中闡述。此等抗體之重鏈可變區(VH)的胺基酸序列在本文詳述之SEQ ID NO: 661-1320、2751-4180及4749-5316中之奇數編號序列中闡述。此等抗體之輕鏈可變區的胺基酸序列在本文詳述之SEQ ID NO: 661-1320、2751-4180及4749-5316中之偶數編號序列中闡述。如熟習此項技術者應瞭解，關於任何特定抗體之四種序列將由關於其他抗體之序列分隔開。舉例而言，指派給第一抗體(命名為258)之SEQ ID NO為SEQ ID NO: 1、2、661及662，而指派給第二抗體(命名為259)之SEQ ID NO為SEQ ID NO: 3、4、663及664，諸如此類，直至第一千三百二十九抗體(命名為1587)，其被分配SEQ ID NO: 4747、4748、5315及5316。
在一些實施例中，抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)或其抗原結合片段包含(a)重鏈可變區，其包含CDR-H1之殘基31-35、CDR-H2之殘基50-65及CDR-H3之殘基95-102；及(b)輕鏈可變區，其包含CDR-L1之殘基24-34、CDR-L2之殘基50-56及CDR-L3之殘基89-97；其中CDR編號係根據Kabat。
在一些實施例中，抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)或其抗原結合片段包含：(a)重鏈可變區，其包含CDR-H1之殘基26-32、CDR-H2之殘基50-58及CDR-H3之殘基95-102；及(b)輕鏈可變區，其包含CDR-L1之殘基24-34、CDR-L2之SEQ ID NO: 62的殘基50-56及CDR-L3之SEQ ID NO: 62的殘基89-97；其中CDR編號係根據Chothia。
在一些實施例中，抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)或其抗原結合片段包含(a)重鏈可變區，其包含CDR-H1之殘基30-35、CDR-H2之殘基47-58及CDR-H3之殘基93-101；及(b)輕鏈可變區，其包含CDR-L1之殘基30-36、CDR-L2及CDR-L3之殘基46-55；其中CDR編號係根據MacCallum。
在一些實施例中，抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)或其抗原結合片段包含胺基酸序列與SEQ ID NO: 660-1320及2751-4180中明確揭示之重鏈可變區序列中之一者至少60%、70%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的重鏈可變區，及胺基酸序列與SEQ ID NO: 660-1320及2751-4180中明確揭示之輕鏈可變區序列中之一者至少60%、70%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的輕鏈可變區。
在一些實施例中，抗體庫之成員對SARS-CoV-2具特異性。在一些實施例中，已知抗體針對SARS-CoV及SARS-CoV-2棘蛋白交叉反應。在一些實施例中，抗體對SARS-CoV棘蛋白具特異性。
在一些實施例中，抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)或其抗原結合片段為中和抗體。在其他實施例中，抗體或其抗原結合片段為清除性抗體。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含至少一個胺基酸取代。在特定實施例中，至少一個胺基酸取代為保守性取代。在一些實施例中，至少一個胺基酸取代為將胺基酸取代為非基因編碼胺基酸或合成胺基酸。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段結合至免疫調節劑、細胞介素、細胞毒性劑、化學治療劑、診斷劑、抗病毒劑、抗微生物劑或藥物。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段調配為醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物可包含一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在特定實施例中，抗體或其抗原結合片段可結合至免疫調節劑、細胞介素、細胞毒性劑、化學治療劑、診斷劑、抗病毒劑、抗微生物劑或藥物，隨後進行調配。
本文所揭示之發明亦涵蓋編碼本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)及其抗原結合片段之部分或全部的經分離核酸。在一些實施例中，前述核酸可併入至載體中。在一些實施例中，前述核酸可併入至宿主細胞中，或併入至載體中接著併入至宿主細胞中。
本文所揭示之發明亦涵蓋鑑別經SARS-CoV-2感染之細胞的方法，其包含使細胞與結合至可偵測劑之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)或其抗原結合片段接觸，及偵測抗體或其抗原結合片段與細胞之特異性結合。
本文所揭示之發明亦涵蓋使用抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)或其抗原結合片段作為用於開發及生產針對SARS-CoV-2疾病(諸如COVID-19)之疫苗(例如不活化病毒)之測試試劑的方法。
本文所揭示之發明亦涵蓋診斷患者之SARS-CoV-2感染的方法，其包含使獲自患者之樣品與結合至可偵測劑之SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段接觸，及偵測抗體或其抗原結合片段與樣品中存在之SARS-CoV-2抗原的特異性結合。
本文所揭示之發明亦涵蓋治療SARS-Co-V關聯疾病(SARS)或SARS-Co-V-2關聯疾病(諸如COVID-19)之方法，其包含向患者投與治療有效量之SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段。在投與之前，可將抗體或其抗原結合片段結合(例如結合至抗病毒劑)或調配為醫藥組合物。
本文所揭示之發明亦涵蓋適用於診斷或治療SARS-Co-V-2關聯疾病之製品，其包含容器，該容器包含SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段或抗體結合物或醫藥組合物，以及使用該等物質治療或診斷SARS-Co-V-2關聯疾病之指導教材。
本文所揭示之發明亦涵蓋用於產生SARS-CoV-2抗體之方法，其包含在使得抗體經表現之條件下培養宿主細胞及回收所表現之抗體。
前文為概述且因此必然含有細節的簡化、概括及省略；因此，熟習此項技術者將瞭解，概述僅具說明性且不意欲以任何方式進行限制。本文所描述之方法、組合物及/或裝置及/或其他主題的其他態樣、特徵及優勢將在本文所闡述之教示內容中變得顯而易見。提供發明內容係為了以簡化形式引入一些構思，此等構思進一步描述於下文實施方式中。此發明內容並非意欲識別所主張主題的關鍵特徵或基本特徵，亦非意欲在判定所主張主題的範疇中用作輔助。
相關申請案之交叉參考 主張以下美國臨時申請案之優先權：2020年3月9日申請之第62/987,313號；2020年4月16日申請之第63/010,999號；2020年5月27日申請之第63/030,530號；2020年6月8日申請之第63/036,089號；2020年9月18日申請之第63/080,351號；2020年9月29日申請之第63/085,042號；及2020年11月20日申請之第63/116,483號，其各自以全文引用之方式併入本文中。
關於聯邦政府獎助研究或開發之聲明 本發明在國防高等研究計劃署授予之D18AC00002下經政府支持進行。政府對本發明可具有某些權利。
儘管本發明可以許多不同形式實施，但本文揭示例示本發明之原理之其具體說明性實施例。應強調，本發明不限於所說明之具體實施例。此外，本文所用之任何章節標題僅出於組織目的，且不應理解為限制所描述之主題。
除非本文中另外定義，否則結合本發明使用之科學與技術術語應具有由一般技術者通常理解之含義。此外，除非上下文另外需要，否則單數術語應包括複數且複數術語應包括單數。更具體而言，如本說明書及所附申請專利範圍中所用，除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一」及「該」包括複數個參考物。因此，舉例而言，參考「一蛋白質」包括複數個蛋白質；參考「一細胞」包括細胞之混合物，及其類似者。另外，本說明書及所附申請專利範圍中提供的範圍包括端點與介於端點之間的所有點。因此，2.0至3.0之範圍包括2.0、3.0及介於2.0與3.0之間的所有點。
一般而言，本文所描述之結合以下使用之命名法及以下之技術為此項技術中熟知且常用的：細胞及組織培養、分子生物學、免疫學、微生物學、遺傳學及蛋白質及核酸化學及雜交。除非另外指明，否則本發明之方法及技術一般根據此項技術中熟知且如本說明書通篇所引用及討論之各種一般及更具體文獻中所描述的習知方法來進行。酶反應及純化技術根據製造商之說明書進行，如此項技術中通常實現或如本文所描述。本文所描述之結合以下使用之命名法及以下之實驗室程序及技術為此項技術中熟知且常用的：分析化學、合成有機化學及醫學及醫藥化學。
本發明之例示性實施例
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋特異性結合至SARS-CoV-2抗原、SARS-CoV-2病毒顆粒或經SARS-CoV-2感染之細胞的抗體或其抗原結合片段，其中抗體或其抗原結合片段包含： (a)           如SEQ ID NO: 661所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 662所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (b)           如SEQ ID NO: 663所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 664所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (c)           如SEQ ID NO: 665所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 666所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (d)           如SEQ ID NO: 667所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 668所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (e)           如SEQ ID NO: 669所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 670所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (f)            如SEQ ID NO: 671所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 672所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (g)           如SEQ ID NO: 673所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 674所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (h)           如SEQ ID NO: 675所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 676所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (i)            如SEQ ID NO:677所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 678所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (j)            如SEQ ID NO: 679所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 680所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (k)           如SEQ ID NO: 681所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 682所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (l)            如SEQ ID NO: 683所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 684所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (m)          如SEQ ID NO: 685所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 686所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (n)           如SEQ ID NO: 687所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 688所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (o)           如SEQ ID NO: 689所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 670所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (p)           如SEQ ID NO: 671所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 672所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (q)           如SEQ ID NO: 673所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 674所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (r)            如SEQ ID NO: 675所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 676所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (s)           如SEQ ID NO: 677所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 678所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (t)            如SEQ ID NO: 679所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 680所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (u)           如SEQ ID NO: 681所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 682所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (v)           如SEQ ID NO: 683所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 684所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (w)          如SEQ ID NO: 685所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 686所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (x)           如SEQ ID NO: 687所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 688所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (y)           如SEQ ID NO: 689所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 690所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (z)           如SEQ ID NO: 691所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 692所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (a - 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l)      如SEQ ID NO: 5265所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 5266所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (n - l)       如SEQ ID NO: 5267所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 5268所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (o - l)       如SEQ ID NO: 5269所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 5270所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (p - l)       如SEQ ID NO: 5271所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 5272所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (q - l)       如SEQ ID NO: 5273所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 5274所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (r - l)        如SEQ ID NO: 5275所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 5276所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (s - l)       如SEQ ID NO: 5277所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 5278所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (t - l)        如SEQ ID NO: 5279所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 5280所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (u - l)       如SEQ ID NO: 5281所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 5282所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (v - l)       如SEQ ID NO: 5283所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 5284所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (w - l)      如SEQ ID NO: 5285所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 5286所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (x - l)       如SEQ ID NO: 5287所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 5288所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (y - l)       如SEQ ID NO: 5289所闡述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 5290所闡述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (z - 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在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋抗體或其抗原結合片段，其中抗體或其片段包含：(a)包含重鏈可變區(VH)之殘基31-35的CDR-H1、包含VH之殘基50-65的CDR-H2及包含VH之殘基95-102的CDR-H3；及(b)包含輕鏈可變區(VL)之殘基24-34的CDR-L1、包含VL之殘基50-56的CDR-L2及包含VL之殘基89-97的CDR-L3；且其中CDR編號係根據Kabat。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋抗體或其抗原結合片段，其中抗體或其片段包含：(a)包含VH之殘基26-32的CDR-H1、包含VH之殘基50-58的CDR-H2及包含VH之殘基95-102的CDR-H3；及(b)包含VL之殘基24-34的CDR-L1、包含VL之殘基50-56的CDR-L2及包含VL之殘基89-97的CDR-L3；且其中CDR編號係根據Chothia。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋抗體或其抗原結合片段，其中抗體或其片段包含：(a)包含VH之殘基30-35的CDR-H1、包含VH之殘基47-58的CDR-H2及包含VH之殘基93-101的CDR-H3；及(b)包含VL之殘基30-36的CDR-L1、包含VL之殘基46-55的CDR-L2及包含VL之殘基89-96的CDR-L3；且其中CDR編號係根據MacCallum。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋抗體或其抗原結合片段，其中抗體或其片段包含胺基酸序列與包含奇數編號SEQ ID NO 661-1320、2751-4180及4749-5316中所闡述之重鏈可變區之三個CDR的重鏈可變區序列至少60%一致的重鏈可變區，及胺基酸序列與包含偶數編號SEQ ID NO 661-1320、2751-4180及4749-5316中所闡述之對應輕鏈可變區之三個CDR的輕鏈可變區序列至少60%一致的輕鏈可變區。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋抗體或其抗原結合片段，其中抗體或其片段包含(a)如SEQ ID NO: 1225所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1226所闡述之VL；或(b)如SEQ ID NO: 729所闡述之VH及如SEQ ID NO: 730所闡述之VL；或(c)如SEQ ID NO: 763所闡述之VH及如SEQ ID NO: 764所闡述之VL；或(d)如SEQ ID NO: 873所闡述之VH及如SEQ ID NO: 874所闡述之VL；或(e)如SEQ ID NO: 891所闡述之VH及如SEQ ID NO: 892所闡述之VL；或(f)如SEQ ID NO: 921所闡述之VH及如SEQ ID NO: 922所闡述之VL；或(g)如SEQ ID NO: 961所闡述之VH及如SEQ ID NO: 962所闡述之VL；或(h)如SEQ ID NO: 973所闡述之VH及如SEQ ID NO: 974所闡述之VL；或(i)如SEQ ID NO: 979所闡述之VH及如SEQ ID NO: 980所闡述之VL；或(j)如SEQ ID NO: 983所闡述之VH及如SEQ ID NO: 984所闡述之VL；或(k)如SEQ ID NO: 1029所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1030所闡述之VL；或(l)如SEQ ID NO: 1035所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1036所闡述之VL；或(m)如SEQ ID NO: 1039所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1040所闡述之VL；或(n)如SEQ ID NO: 1069所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1070所闡述之VL；或(o)如SEQ ID NO: 1103所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1104所闡述之VL；或(p)如SEQ ID NO: 1107所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1108所闡述之VL；或(q)如SEQ ID NO: 1111所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1112所闡述之VL；或(r)如SEQ ID NO: 1121所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1122所闡述之VL；或(s)如SEQ ID NO: 1133所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1134所闡述之VL；或(t)如SEQ ID NO: 1157所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1158所闡述之VL；或(u)如SEQ ID NO: 1243所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1244所闡述之VL；或(v)如SEQ ID NO: 1251所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1252所闡述之VL；或(w)如SEQ ID NO: 1255所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1256所闡述之VL；或(x)如SEQ ID NO: 1269所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1270所闡述之VL。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋抗體或其抗原結合片段，其中抗體或其片段包含：(a)包含SEQ ID NO: 5319之重鏈及包含SEQ ID NO: 5320之輕鏈；或(b)包含SEQ ID NO: 5321之重鏈及包含SEQ ID NO: 5322之輕鏈；或(c)包含SEQ ID NO: 5323之重鏈及包含SEQ ID NO: 5324之輕鏈；或(d)包含SEQ ID NO: 5325之重鏈及包含SEQ ID NO: 5326之輕鏈；或(e)包含SEQ ID NO: 5327之重鏈及包含SEQ ID NO: 5328之輕鏈；或(f)包含SEQ ID NO: 5329之重鏈及包含SEQ ID NO: 5330之輕鏈；或(g)包含SEQ ID NO: 5331之重鏈及包含SEQ ID NO: 5332之輕鏈；或(h)包含SEQ ID NO: 5333之重鏈及包含SEQ ID NO: 5334之輕鏈；或(i)包含SEQ ID NO: 5335之重鏈及包含SEQ ID NO: 5336之輕鏈；或(j)包含SEQ ID NO: 5337之重鏈及包含SEQ ID NO: 5338之輕鏈；或(k)包含SEQ ID NO: 5339之重鏈及包含SEQ ID NO: 5340之輕鏈；或(l)包含SEQ ID NO: 5341之重鏈及包含SEQ ID NO: 5342之輕鏈；或(m)包含SEQ ID NO: 5343之重鏈及包含SEQ ID NO: 5344之輕鏈；或(n)包含SEQ ID NO: 5345之重鏈及包含SEQ ID NO: 5346之輕鏈；或(o)包含SEQ ID NO: 5347之重鏈及包含SEQ ID NO: 5348之輕鏈；(p)包含SEQ ID NO: 5349之重鏈及包含SEQ ID NO: 5350之輕鏈；或(q)包含SEQ ID NO: 5351之重鏈及包含SEQ ID NO: 5352之輕鏈；或(r)包含SEQ ID NO: 5353之重鏈及包含SEQ ID NO: 5354之輕鏈；或(s)包含SEQ ID NO: 5355之重鏈及包含SEQ ID NO: 5356之輕鏈；或(t)包含SEQ ID NO: 5357之重鏈及包含SEQ ID NO: 5358之輕鏈；或(u)包含SEQ ID NO: 5359之重鏈及包含SEQ ID NO: 5360之輕鏈；或(v)包含SEQ ID NO: 5361之重鏈及包含SEQ ID NO: 5362之輕鏈；或(w)包含SEQ ID NO: 5363之重鏈及包含SEQ ID NO: 5364之輕鏈；或(x)包含SEQ ID NO: 5365之重鏈及包含SEQ ID NO: 5366之輕鏈。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋抗體或其抗原結合片段，其中抗體或其片段包含胺基酸序列與奇數編號SEQ ID NO 661-1320、2751-4180及4749-5316中所闡述之重鏈可變區一致的重鏈可變區，及胺基酸序列與偶數編號SEQ ID NO 661-1320、2751-4180及4749-5316中所闡述之輕鏈可變區一致的輕鏈可變區。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋此章節之前段落中所描述之特異性結合至SARS-CoV棘蛋白的抗體或其抗原結合片段。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋此章節之前段落中所描述之特異性結合至SARS-CoV-2棘蛋白的抗體或其抗原結合片段。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋此章節之前段落中所描述之與SARS-CoV棘蛋白及SARS-CoV-2棘蛋白具有交叉反應性的抗體或其抗原結合片段。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋此章節之前段落中所描述之為中和抗體的抗體或其抗原結合片段。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋此章節之前段落中所描述之為清除性抗體的抗體或其抗原結合片段。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段，其結合包含SARS-COV-2棘蛋白之以下殘基中之一或多者的抗原決定基：Y351、Y449、N450、L452、L455、F456、T470、I472、N481、G482、V483、E484、G485、F486、Y489、F490、L492、Q493、S494，其中胺基酸殘基位置對應於SEQ ID NO: 5317。在特定實施例中，該抗原決定基包含所列殘基中之兩者或更多者、所列殘基中之三者或更多者，或所列殘基中之五者或更多者。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段，其結合包含SARS-COV-2棘蛋白之以下殘基中之一或多者的抗原決定基：R403、D405、R408、Q409、T415、G416、K417、D420、Y421、Y453、L455、F456、R457、K458、S459、N460、Y473、Q474、A475、G476、F486、N487、Y489、Q493、S494、Y495、G496、Q498、T500、N501、G502、Y505，其中胺基酸殘基位置對應於SEQ ID NO: 5317。在特定實施例中，該抗原決定基包含所列殘基中之兩者或更多者、所列殘基中之三者或更多者，或所列殘基中之五者或更多者。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋此章節之前段落中所描述之結合SARS-CoV-2棘蛋白的抗體或其抗原結合片段，其中抗體結合包含SARS-COV-2棘蛋白之以下殘基中之一或多者的抗原決定基：R403、T415、G416、K417、D420、Y421、L455、F456、R457、K458、S459、N460、Y473、Q474、A475、G476、S477、F486、N487、Y489、N501、G502、Y505，其中胺基酸殘基位置對應於SEQ ID NO: 5317。在特定實施例中，抗原決定基包含所列殘基中之兩者或更多者、所列殘基中之三者或更多者或所列殘基中之五者或更多者。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋此章節之前段落中所描述之具有IgG1同型的抗體或其抗原結合片段。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段，其包含Fc區，Fc區包含結合至Fc區之N-醣苷鍵聯糖鏈，其中糖鏈不含岩藻醣。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋此章節之前段落中所描述之包含至少一個胺基酸取代的抗體或其抗原結合片段。在特定實施例中，至少一個胺基酸取代為保守性取代。在特定實施例中，至少一個胺基酸取代為將胺基酸取代為非基因編碼胺基酸或合成胺基酸。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段，其結合至免疫調節劑、細胞介素、細胞毒性劑、化學治療劑、診斷劑、抗病毒劑、抗微生物劑或藥物。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋抗體結合物，其包含此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段結合至免疫調節劑、細胞介素、細胞毒性劑、化學治療劑、診斷劑、抗病毒劑、抗微生物劑或藥物。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋醫藥組合物，其包含此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段或包含該抗體或其抗原結合片段之抗體結合物，及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在特定實施例中，醫藥組合物包含至少一種結合SARS-CoV-2棘蛋白之另外抗體。在特定實施例中，醫藥組合物包含組胺酸、氯化鈉、蔗糖及聚山梨醇酯80。在特定實施例中，醫藥組合物具有約6.0之pH。在特定實施例中，醫藥組合物包含5 mM組胺酸、50 mM NaCl、6%蔗糖及0.05%聚山梨醇酯80且具有約6.0之pH。
在特定實施例中，醫藥組合物中此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段的濃度為約35 mg/mL至約125 mg/mL。在特定實施例中，醫藥組合物中抗體或其抗原結合片段之濃度為約35 mg/mL或約125 mg/mL。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋經分離核酸，其編碼胺基酸序列與奇數編號SEQ ID NO 661-1320、2751-4180及4749-5316中所闡述之重鏈可變區一致的重鏈可變區。在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋經分離核酸，其編碼胺基酸序列與偶數編號SEQ ID NO 661-1320、2751-4180及4749-5316中所闡述之輕鏈可變區一致的輕鏈可變區。在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋經分離核酸，其編碼胺基酸序列與奇數編號SEQ ID NO 531-5366中所闡述之重鏈可變區一致的重鏈。在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋經分離核酸，其編碼胺基酸序列與偶數編號SEQ ID NO 531-5366中所闡述之輕鏈可變區一致的輕鏈。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋包含以下中之至少一者的載體：(a)編碼胺基酸序列與奇數編號SEQ ID NO 661-1320、2751-4180及4749-5316中所闡述之重鏈可變區一致的重鏈可變區的經分離核酸；及(b)編碼胺基酸序列與偶數編號SEQ ID NO 661-1320、2751-4180及4749-5316中所闡述之輕鏈可變區一致的輕鏈可變區的經分離核酸。在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋包含以下中之至少一者的載體：(a)編碼胺基酸序列與奇數編號SEQ ID NO 5319-5366中所闡述之重鏈可變區一致的重鏈的經分離核酸；及(b)編碼胺基酸序列與偶數編號SEQ ID NO 5319-5366中所闡述之輕鏈可變區一致的輕鏈的經分離核酸。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋包含以下中之至少一者的宿主細胞：(a)編碼胺基酸序列與奇數編號SEQ ID NO 661-1320、2751-4180及4749-5316中所闡述之重鏈可變區一致的重鏈可變區的經分離核酸；及(b)編碼胺基酸序列與偶數編號SEQ ID NO 661-1320、2751-4180及4749-5316中所闡述之輕鏈可變區一致的輕鏈可變區的經分離核酸。在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋包含以下中之至少一者的宿主細胞：(a)編碼胺基酸序列與奇數編號SEQ ID NO 5319-5366中所闡述之重鏈可變區一致的重鏈的經分離核酸；及(b)編碼胺基酸序列與偶數編號SEQ ID NO 5319-5366中所闡述之輕鏈可變區一致的輕鏈的經分離核酸。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋包含載體的宿主細胞，該載體包含以下中之至少一者：(a)編碼胺基酸序列與奇數編號SEQ ID NO 661-1320、2751-4180及4749-5316中所闡述之重鏈可變區一致的重鏈可變區的經分離核酸；及(b)編碼胺基酸序列與偶數編號SEQ ID NO 661-1320、2751-4180及4749-5316中所闡述之輕鏈可變區一致的輕鏈可變區的經分離核酸。在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋包含載體的宿主細胞，該載體包含以下中之至少一者：(a)編碼胺基酸序列與奇數編號SEQ ID NO 5319-5366中所闡述之重鏈可變區一致的重鏈的經分離核酸；及(b)編碼胺基酸序列與偶數編號SEQ ID NO 5319-5366中所闡述之輕鏈可變區一致的輕鏈的經分離核酸。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋用於產生此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段的方法，該方法包含(a)在使得抗體或其抗原結合片段經表現之條件下培養之前段落中所描述之宿主細胞；及(b)回收所表現之抗體或其抗原結合片段。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋適用於診斷或治療SARS-Co-V或SARS-Co-V-2關聯疾病之製品，其包含容器，該容器包含此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段，或包含該抗體或其抗原結合片段之抗體結合物，或包含該抗體或其抗原結合片段之醫藥組合物，及使用該等物質治療或診斷SARS-Co-V或SARS-Co-V-2關聯疾病之指導材料。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋鑑別經SARS-Co-V或SARS-CoV-2感染之細胞的方法，其包含：(a)使細胞與此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段接觸，該抗體或其抗原結合片段結合至可偵測劑；及(b)偵測抗體或其抗原結合片段與細胞之特異性結合。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋診斷患者之SARS-Co-V或SARS-CoV-2感染的方法，其包含：(a)使獲自患者之樣品與此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段接觸，該抗體或其抗原結合片段結合至可偵測劑；及(b)偵測抗體或其抗原結合片段與樣品中存在的SARS-Co-V或SARS-CoV-2抗原之特異性結合。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋治療或預防SARS-Co-V或SARS-Co-V-2關聯疾病之方法，其包含向患者投與治療有效量之此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段，或包含該抗體或其抗原結合片段之抗體結合物，或包含該抗體或其抗原結合片段之醫藥組合物。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋預防或治療COVID-19之方法，其包含：(a)使獲自患者之樣品與此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段接觸，該抗體或其抗原結合片段結合至可偵測劑；(b)偵測抗體或其抗原結合片段與樣品中存在的SARS-CoV-2抗原之特異性結合；及(c)向患者投與治療有效量之此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段，或包含該抗體或其抗原結合片段之醫藥組合物。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋此章節中所描述之預防及治療方法，其中抗體或其抗原結合片段係或可以約700 mg至約7000 mg向患者靜脈內或皮下投與。在特定實施例中，抗體以約700 mg向患者靜脈內或皮下投與。在一些實施例中，在此章節中所描述之預防及治療方法中，抗體或其抗原結合片段係或可以約35 mg至約700 mg向患者靜脈內或皮下投與。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋此章節中所描述之預防及治療方法，其中該方法進一步包含向患者投與結合SARS-CoV-2 S蛋白之另一抗體或其抗原結合片段。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋此章節中所描述之預防及治療方法，其中患者患有輕度至中度COVID-19。在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋此章節中所描述之預防及治療方法，其中患者具有感染COVID-19之風險。在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋此章節中所描述之預防及治療方法，其中患者具有進展為重度COVID-19或住院之高風險。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段或包含該抗體或其抗原結合片段之醫藥組合物，其用於診斷、治療診斷、治療及/或預防SARS-CoV或SARS-CoV-2相關疾病或症狀。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段或包含該抗體或其抗原結合片段之醫藥組合物，其用於製造用於診斷、治療診斷、治療及/或預防SARS-CoV或SARS-CoV-2相關疾病或症狀的藥劑。
在特定實施例中，本文所揭示之發明涵蓋測試抗冠狀病毒疫苗之方法，其包含(a)使抗冠狀病毒疫苗之樣品與此章節之前段落中所描述之抗體或其抗原結合片段接觸，該抗體或其抗原結合片段結合至可偵測劑；及(b)偵測抗體或其抗原結合片段與樣品中存在的抗冠狀病毒疫苗之特異性結合；其中抗冠狀病毒疫苗包含冠狀病毒次單元或其片段。
抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)
本發明係關於抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)及其在診斷、治療診斷、治療及/或預防SARS-CoV及SARS-CoV-2感染及相關症狀(亦即，SARS及COVID-19冠狀病毒病)中之用途。如本文所用，術語「抗冠狀病毒抗體」描述特異性識別SARS-COV及/或SARS-CoV-2棘蛋白上存在的一或多種抗原、結合至該等抗原或以其他方式與該等抗原締合的抗體(亦即，涵蓋對一種或另一種蛋白具特異性或具交叉反應性之抗體)。本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可單獨或結合廣泛多種其他化合物或生物反應調節劑使用。在其他所選實施例中，兩種或更多種各別抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可組合使用以提供增強之治療效果，或可用於製造多特異性構築體。因此，亦提供包含兩種、三種或更多種各別抗冠狀病毒抗體之組合物。本文中之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)在本質上為重組的。
本文提供特異性結合至SARS-CoV-2抗原、SARS-CoV-2病毒顆粒或經SARS-CoV-2感染之細胞的抗體或其抗原結合片段(「抗SARS-CoV-2抗體或抗原結合片段」)。在一些實施例中，抗SARS-CoV-2抗體或抗原結合片段特異性結合SARS-CoV-2之棘(S)蛋白。除非另外指明，否則如本文所用之術語「結合」意欲意謂一蛋白質或分子與另一蛋白質或分子形成化學鍵或吸引相互作用的能力，如藉由此項技術中已知之常見方法所確定，其引起兩個蛋白質或分子接近。
最近已描述SARS-CoV-2 S蛋白之低溫電子顯微術結構，且展示SARS-CoV-2 S蛋白為三聚第I類融合蛋白，其以介穩定融合前構形存在，且經歷實質性結構重排以將病毒膜與宿主細胞膜融合(Wrapp等人, Science 367, 1260-1263, 2020)。此過程在以下時觸發：SARS-CoV-2 S蛋白之S1次單元的受體結合域(RBD)結合至宿主細胞受體血管收縮素轉化酶2 (ACE2)；且受體結合使融合前三聚體不穩定，引起S1次單元脫落及S2次單元轉變為穩定融合後構形(Wrapp等人,Science 367, 1260-1263, 2020)。
SARS-CoV-2棘(S)蛋白之胺基酸序列之前已描述於例如GenBank寄存編號：YP_009724390.1中，提供如以下所示之例示性序列：
Figure 02_image001
Figure 02_image003
。
受體結合域(RBD)包含SARS-CoV-2 S蛋白之胺基酸329至520，例如SEQ ID NO: 5317之胺基酸329至520，或包含一或多個突變之變異體；N末端域(NTD)包含SARS-CoV-2 S蛋白之胺基酸16-328，例如SEQ ID NO: 5317之胺基酸16-328，或包含一或多個突變之變異體；S2域包含SARS-CoV-2 S蛋白之胺基酸686-1213，例如SEQ ID NO: 5317之胺基酸686-1213，或包含一或多個突變之變異體(參見Wrapp等人,Science 367, 1260-1263, 2020)。
SARS-CoV棘蛋白之胺基酸序列之前亦已描述，例如UniProt ID: P59594，如以下所示：
Figure 02_image005
。
在一些實施例中，本文提供如本文所描述之內部名稱為258至577及589至1587的抗SARS-CoV-2抗體。在一些實施例中，本文提供包含抗體258至577及589至1587中之任一者的VH及/或VL之抗SARS-CoV-2抗體或抗原結合片段。在一些實施例中，本文提供抗SARS-CoV-2抗體或抗原結合片段，其包含與抗體258至577及589至1587中之任一者的VH域具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%或100%一致性的VH域，或與抗體258至577及589至1587中之任一者的VL域具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%或100%一致性的VL域。在一些實施例中，本文提供抗SARS-CoV-2抗體或抗原結合片段，其包含與抗體258至577及589至1587中之任一者的VH域具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%或100%一致性的VH域，及與抗體258至577及589至1587中之任一者的VL域具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%或100%一致性的VL域，較佳其中此等同源VH及VL域對應於同一抗體之VH及VL域。
在一些實施例中，本文提供抗SARS-CoV-2抗體或抗原結合片段，其包括包含與抗體258至577及589至1587中之任一者的VH域中所包含之三個CDR相同的三個CDR的VH域，及/或包括包含與抗體258至577及589至1587中之任一者的VL域相同的三個CDR的VL域，其中CDR由Kabat、Chothia或MacCallum編號定義。
在一些實施例中，本文所提供之抗SARS-CoV-2抗體或抗原結合片段為中和抗體。在特定實施例中，中和抗SARS-CoV-2抗體或抗原結合片段包含：(1)如SEQ ID NO: 729所闡述之重鏈可變區(VH)中的三個CDR及如SEQ ID NO: 730所闡述之輕鏈可變區(VL)中的三個CDR；(2)如SEQ ID NO: 763所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 764所闡述之VL中的三個CDR；(3)如SEQ ID NO: 873所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 874所闡述之VL中的三個CDR；(4)如SEQ ID NO: 891所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 892所闡述之VL中的三個CDR；(5)如SEQ ID NO: 921所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 922所闡述之VL中的三個CDR；(6)如SEQ ID NO: 961所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 962所闡述之VL中的三個CDR；(7)如SEQ ID NO: 973所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 974所闡述之VL中的三個CDR；(8)如SEQ ID NO: 979所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 980所闡述之VL中的三個CDR；(9)如SEQ ID NO: 983所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 984所闡述之VL中的三個CDR；(10)如SEQ ID NO: 1029所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1030所闡述之VL中的三個CDR；(11)如SEQ ID NO: 1035所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1036所闡述之VL中的三個CDR；(12)如SEQ ID NO: 1039所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1040所闡述之VL中的三個CDR；(13)如SEQ ID NO: 1069所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1070所闡述之VL中的三個CDR；(14)如SEQ ID NO: 1103所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1104所闡述之VL中的三個CDR；(15)如SEQ ID NO: 1107所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1108所闡述之VL中的三個CDR；(16)如SEQ ID NO: 1111所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1112所闡述之VL中的三個CDR；(17)如SEQ ID NO: 1121所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1122所闡述之VL中的三個CDR；(18)如SEQ ID NO: 1133所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1134所闡述之VL中的三個CDR；(19)如SEQ ID NO: 1157所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1158所闡述之VL中的三個CDR；(20)如SEQ ID NO: 1225所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1226所闡述之VL中的三個CDR；(21)如SEQ ID NO: 1243所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1244所闡述之VL中的三個CDR；(22)如SEQ ID NO: 1251所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1252所闡述之VL中的三個CDR；(23)如SEQ ID NO: 1255所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1256所闡述之VL中的三個CDR；或(24)如SEQ ID NO: 1269所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1270所闡述之VL中的三個CDR；其中CDR由Kabat、Chothia或MacCallum編號定義。
在其他實施例中，中和抗SARS-CoV-2抗體或抗原結合片段包含：(1)如SEQ ID NO: 729所闡述之VH及如SEQ ID NO: 730所闡述之VL；(2)如SEQ ID NO: 763所闡述之VH及如SEQ ID NO: 764所闡述之VL；(3)如SEQ ID NO: 873所闡述之VH及如SEQ ID NO: 874所闡述之VL；(4)如SEQ ID NO: 891所闡述之VH及如SEQ ID NO: 892所闡述之VL；(5)如SEQ ID NO: 921所闡述之VH及如SEQ ID NO: 922所闡述之VL；(6)如SEQ ID NO: 961所闡述之VH及如SEQ ID NO: 962所闡述之VL；(7)如SEQ ID NO: 973所闡述之VH及如SEQ ID NO: 974所闡述之VL；(8)如SEQ ID NO: 979所闡述之VH及如SEQ ID NO: 980所闡述之VL；(9)如SEQ ID NO: 983所闡述之VH及如SEQ ID NO: 984所闡述之VL；(10)如SEQ ID NO: 1029所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1030所闡述之VL；(11)如SEQ ID NO: 1035所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1036所闡述之VL；(12)如SEQ ID NO: 1039所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1040所闡述之VL；(13)如SEQ ID NO: 1069所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1070所闡述之VL；(14)如SEQ ID NO: 1103所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1104所闡述之VL；(15)如SEQ ID NO: 1107所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1108所闡述之VL；(16)如SEQ ID NO: 1111所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1112所闡述之VL；(17)如SEQ ID NO: 1121所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1122所闡述之VL；(18)如SEQ ID NO: 1133所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1134所闡述之VL；(19)如SEQ ID NO: 1157所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1158所闡述之VL；(20)如SEQ ID NO: 1225所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1226所闡述之VL；(21)如SEQ ID NO: 1243所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1244所闡述之VL；(22)如SEQ ID NO: 1251所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1252所闡述之VL；(23)如SEQ ID NO: 1255所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1256所闡述之VL；或(24)如SEQ ID NO: 1269所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1270所闡述之VL。
在一些實施例中，本文所提供之抗SARS-CoV-2抗體或抗原結合片段為阻斷SARS-CoV-2與ACE2結合之抗體，亦即ACE2阻斷劑。在特定實施例中，ACE2阻斷性抗SARS-CoV-2抗體或抗原結合片段包含：(i)如SEQ ID NO: 729所闡述之重鏈可變區(VH)中的三個CDR及如SEQ ID NO: 730所闡述之輕鏈可變區(VL)中的三個CDR；(ii)如SEQ ID NO: 891所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 892所闡述之VL中的三個CDR；(ii)如SEQ ID NO: 961所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 962所闡述之VL中的三個CDR；(iv)如SEQ ID NO: 979所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 980所闡述之VL中的三個CDR；(v)如SEQ ID NO: 1039所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1040所闡述之VL中的三個CDR；(vi)如SEQ ID NO: 1103所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1104所闡述之VL中的三個CDR；(vii)如SEQ ID NO: 1107所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1108所闡述之VL中的三個CDR；(viii)如SEQ ID NO: 1111所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1112所闡述之VL中的三個CDR；(ix)如SEQ ID NO: 1121所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1122所闡述之VL中的三個CDR；(x)如SEQ ID NO: 1133所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1134所闡述之VL中的三個CDR；(xi)如SEQ ID NO: 1157所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1158所闡述之VL中的三個CDR；(xii)如SEQ ID NO: 1143所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1144所闡述之VL中的三個CDR；(xiii)如SEQ ID NO: 1251所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1252所闡述之VL中的三個CDR；或(xiv)如SEQ ID NO: 1255所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1256所闡述之VL中的三個CDR；其中CDR由Kabat、Chothia或MacCallum編號定義。
在其他實施例中，ACE2阻斷性抗SARS-CoV-2抗體或抗原結合片段包含：(i)如SEQ ID NO: 729所闡述之VH及如SEQ ID NO: 730所闡述之VL；(ii)如SEQ ID NO: 891所闡述之VH及如SEQ ID NO: 892所闡述之VL；(iii)如SEQ ID NO: 961所闡述之VH及如SEQ ID NO: 962所闡述之VL；(iv)如SEQ ID NO: 979所闡述之VH及如SEQ ID NO: 980所闡述之VL；(v)如SEQ ID NO: 1039所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1040所闡述之VL；(vi)如SEQ ID NO: 1103所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1104所闡述之VL；(vii)如SEQ ID NO: 1107所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1108所闡述之VL；(viii)如SEQ ID NO: 1111所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1112所闡述之VL；(ix)如SEQ ID NO: 1121所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1122所闡述之VL；(x)如SEQ ID NO: 1133所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1134所闡述之VL；(xi)如SEQ ID NO: 1157所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1158所闡述之VL；(xii)如SEQ ID NO: 1143所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1144所闡述之VL；(xiii)如SEQ ID NO: 1251所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1252所闡述之VL；或(xiv)如SEQ ID NO: 1255所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1256所闡述之VL。
前述段落中所描述之抗體的胺基酸序列提供於下：
Figure 02_image007
Figure 02_image009
Figure 02_image011
Figure 02_image013
Figure 02_image015
在一些實施例中，本文所提供之抗SARS-CoV-2抗體具有IgG1同型。在一些實施例中，本文所提供之抗SARS-CoV-2抗體具有IgG1m3同種異型。
在一些實施例中，本文提供包含包括SEQ ID NO: 5319之重鏈及包括SEQ ID NO: 5320之輕鏈的抗體。在一些實施例中，本文提供包含包括SEQ ID NO: 5321之重鏈及包括SEQ ID NO: 5322之輕鏈的抗體。在一些實施例中，本文提供包含包括SEQ ID NO: 5322之重鏈及包括SEQ ID NO: 5323之輕鏈的抗體。在一些實施例中，本文提供包含包括SEQ ID NO: 5327之重鏈及包括SEQ ID NO: 5328之輕鏈的抗體。在一些實施例中，本文提供包含包括SEQ ID NO: 5329之重鏈及包括SEQ ID NO: 5330之輕鏈的抗體。在一些實施例中，本文提供包含包括SEQ ID NO: 5331之重鏈及包括SEQ ID NO: 5332之輕鏈的抗體。在一些實施例中，本文提供包含包括SEQ ID NO: 5333之重鏈及包括SEQ ID NO: 5334之輕鏈的抗體。在一些實施例中，本文提供包含包括SEQ ID NO: 5337之重鏈及包括SEQ ID NO: 5338之輕鏈的抗體。在一些實施例中，本文提供包含包括SEQ ID NO: 5339之重鏈及包括SEQ ID NO: 5340之輕鏈的抗體。在一些實施例中，本文提供包含包括SEQ ID NO: 5341之重鏈及包括SEQ ID NO: 5342之輕鏈的抗體。在一些實施例中，本文提供包含包括SEQ ID NO: 5343之重鏈及包括SEQ ID NO: 5344之輕鏈的抗體。在一些實施例中，本文提供包含包括SEQ ID NO: 5345之重鏈及包括SEQ ID NO: 5346之輕鏈的抗體。在一些實施例中，本文提供包含包括SEQ ID NO: 5349之重鏈及包括SEQ ID NO: 5350之輕鏈的抗體。在一些實施例中，本文提供包含包括SEQ ID NO: 5353之重鏈及包括SEQ ID NO: 5354之輕鏈的抗體。在一些實施例中，本文提供包含包括SEQ ID NO: 5355之重鏈及包括SEQ ID NO: 5356之輕鏈的抗體。在一些實施例中，本文提供包含包括SEQ ID NO: 5357之重鏈及包括SEQ ID NO: 5358之輕鏈的抗體。在一些實施例中，本文提供包含包括SEQ ID NO: 5359之重鏈及包括SEQ ID NO: 5360之輕鏈的抗體。在一些實施例中，本文提供包含包括SEQ ID NO: 5361之重鏈及包括SEQ ID NO: 5362之輕鏈的抗體。在一些實施例中，本文提供包含包括SEQ ID NO: 5365之重鏈及包括SEQ ID NO: 5366之輕鏈的抗體。
之前段落中所描述之抗體的胺基酸序列提供於下： 292重鏈全長序列(SEQ ID NO: 5319)
Figure 02_image017
292輕鏈全長序列(SEQ ID NO: 5320)
Figure 02_image019
309重鏈全長序列(SEQ ID NO: 5321)
Figure 02_image021
309輕鏈全長序列(SEQ ID NO: 5322)
Figure 02_image023
364重鏈全長序列(SEQ ID NO: 5323)
Figure 02_image025
364輕鏈全長序列(SEQ ID NO: 5324)
Figure 02_image027
373重鏈全長序列(SEQ ID NO: 5325)
Figure 02_image029
373輕鏈全長序列(SEQ ID NO: 5326)
Figure 02_image031
388重鏈全長序列(SEQ ID NO: 5327)
Figure 02_image033
388輕鏈全長序列(SEQ ID NO: 5328)
Figure 02_image035
408重鏈全長序列(SEQ ID NO: 5329)
Figure 02_image037
408輕鏈全長序列(SEQ ID NO: 5330)
Figure 02_image039
414重鏈全長序列(SEQ ID NO: 5331)
Figure 02_image041
Figure 02_image043
414輕鏈全長序列(SEQ ID NO: 5332)
Figure 02_image045
417重鏈全長序列(SEQ ID NO: 5333)
Figure 02_image047
417輕鏈全長序列(SEQ ID NO: 5334)
Figure 02_image049
419重鏈全長序列(SEQ ID NO: 5335)
Figure 02_image051
419輕鏈全長序列(SEQ ID NO: 5336)
Figure 02_image053
442重鏈全長序列(SEQ ID NO: 5337)
Figure 02_image055
442輕鏈全長序列(SEQ ID NO: 5338)
Figure 02_image057
445重鏈全長序列(SEQ ID NO: 5339)
Figure 02_image059
445輕鏈全長序列(SEQ ID NO: 5340)
Figure 02_image061
447重鏈全長序列(SEQ ID NO: 5341)
Figure 02_image063
447輕鏈全長序列(SEQ ID NO: 5342)
Figure 02_image065
462重鏈全長序列(SEQ ID NO: 5343)
Figure 02_image067
462輕鏈全長序列(SEQ ID NO: 5344)
Figure 02_image069
479重鏈全長序列(SEQ ID NO: 5345)
Figure 02_image071
Figure 02_image073
479輕鏈全長序列(SEQ ID NO: 5346)
Figure 02_image075
481重鏈全長序列(SEQ ID NO: 5347)
Figure 02_image077
481輕鏈全長序列(SEQ ID NO: 5348)
Figure 02_image079
483重鏈全長序列(SEQ ID NO: 5349)
Figure 02_image081
483輕鏈全長序列(SEQ ID NO: 5350)
Figure 02_image083
488重鏈全長序列(SEQ ID NO: 5351)
Figure 02_image085
488輕鏈全長序列(SEQ ID NO: 5352)
Figure 02_image087
494重鏈全長序列(SEQ ID NO: 5353)
Figure 02_image089
494輕鏈全長序列(SEQ ID NO: 5354)
Figure 02_image091
506重鏈全長序列(SEQ ID NO: 5355)
Figure 02_image093
506輕鏈全長序列(SEQ ID NO: 5356)
Figure 02_image095
540重鏈全長序列(SEQ ID NO: 5357)
Figure 02_image097
540輕鏈全長序列(SEQ ID NO: 5358)
Figure 02_image099
549重鏈全長序列(SEQ ID NO: 5359)
Figure 02_image101
Figure 02_image103
549輕鏈全長序列(SEQ ID NO: 5360)
Figure 02_image105
553重鏈全長序列(SEQ ID NO: 5361)
Figure 02_image107
553輕鏈全長序列(SEQ ID NO: 5362)
Figure 02_image109
555重鏈全長序列(SEQ ID NO: 5363)
Figure 02_image111
555輕鏈全長序列(SEQ ID NO: 5364)
Figure 02_image113
562重鏈全長序列(SEQ ID NO: 5365)
Figure 02_image115
562輕鏈全長序列(SEQ ID NO: 5366)
Figure 02_image117
Figure 02_image119
具有ACT5突變之Fc區(SEQ ID NO: 5367)
Figure 02_image121
在特定實施例中，前述抗體包含包括SEQ ID NO: 5363之重鏈及包括SEQ ID NO: 5364之輕鏈。在一些實施例中，前述抗體包含包括SEQ ID NO: 5335之重鏈及包括SEQ ID NO: 5336之輕鏈。在一些實施例中，前述抗體包含包括SEQ ID NO: 5347之重鏈及包括SEQ ID NO: 5348之輕鏈。在一些實施例中，前述抗體包含包括SEQ ID NO: 5351之重鏈及包括SEQ ID NO: 5352之輕鏈。在一些實施例中，前述抗體包含包括SEQ ID NO: 5325之重鏈及包括SEQ ID NO: 5326之輕鏈。
本文亦提供結合SARS-CoV-2棘蛋白之抗體，其中抗體結合包含SARS-CoV-2棘蛋白之胺基酸434-444及459-495內之一或多個殘基的抗原決定基，其中胺基酸殘基位置對應於SEQ ID NO: 5317。在一些實施例中，本文提供結合SARS-CoV-2棘蛋白之抗體，其中抗體結合包含SARS-CoV-2棘蛋白之胺基酸434-444及459-495內之兩個、三個、四個、五個或更多個殘基的抗原決定基，其中胺基酸殘基位置對應於SEQ ID NO: 5317。在一些實施例中，藉由HDX-MS (氫-氘交換質譜)確定抗原決定基。
本文亦提供結合SARS-CoV-2棘蛋白之抗體，其中抗體結合包含SARS-COV-2棘蛋白之以下殘基中之一或多者的抗原決定基：Y351、Y449、N450、L452、L455、F456、T470、I472、N481、G482、V483、E484、G485、F486、Y489、F490、L492、Q493、S494，其中胺基酸殘基位置對應於SEQ ID NO: 5317。在一些實施例中，抗原決定基包含所列殘基中之兩者或更多者(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19個)。在一些實施例中，抗原決定基包含所列殘基中之三者或更多者。在一些實施例中，抗原決定基包含所列殘基中之四者或更多者。在一些實施例中，抗原決定基包含所列殘基中之五者或更多者。在一些實施例中，藉由X射線結晶學確定抗原決定基。
本文亦提供結合SARS-CoV-2棘蛋白之抗體，其中抗體結合包含SARS-COV-2棘蛋白之以下殘基中之一或多者的抗原決定基：R403、D405、R408、Q409、T415、G416、K417、D420、Y421、Y453、L455、F456、R457、K458、S459、N460、Y473、Q474、A475、G476、F486、N487、Y489、Q493、S494、Y495、G496、Q498、T500、N501、G502、Y505，其中胺基酸殘基位置對應於SEQ ID NO: 5317。在一些實施例中，抗原決定基包含所列殘基中之兩者或更多者(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32個)。在一些實施例中，抗原決定基包含所列殘基中之三者或更多者。在一些實施例中，抗原決定基包含所列殘基中之四者或更多者。在一些實施例中，抗原決定基包含所列殘基中之五者或更多者。在一些實施例中，藉由X射線結晶學確定抗原決定基。
本文亦提供結合SARS-CoV-2棘蛋白之抗體，其中抗體結合包含SARS-COV-2棘蛋白之以下殘基中之一或多者的抗原決定基：R403、T415、G416、K417、D420、Y421、L455、F456、R457、K458、S459、N460、Y473、Q474、A475、G476、S477、F486、N487、Y489、N501、G502、Y505，其中胺基酸殘基位置對應於SEQ ID NO: 5317。在一些實施例中，抗原決定基包含所列殘基中之兩者或更多者(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23個)。在一些實施例中，抗原決定基包含所列殘基中之三者或更多者。在一些實施例中，抗原決定基包含所列殘基中之四者或更多者。在一些實施例中，抗原決定基包含所列殘基中之五者或更多者。在一些實施例中，藉由X射線結晶學確定抗原決定基。
術語「抗原決定基」係指抗體所結合之抗原的胺基酸殘基。抗原決定基可為線性抗原決定基、構形抗原決定基或雜交抗原決定基。抗原決定基可根據不同實驗技術，亦稱作「抗原決定基定位技術」來確定。應理解，抗原決定基之確定可根據所使用之不同抗原決定基定位技術而變化，且亦可隨所使用之不同實驗條件而變化，例如歸因於由特定實驗條件誘導之抗原的構形變化或裂解。抗原決定基定位技術為此項技術中已知的(例如Rockberg及Nilvebrant,Epitope Mapping Protocols : Methods in Molecular Biology , Humana Press, 第3版. 2018)，包括但不限於X射線結晶學、核磁共振(NMR)波譜學、電子顯微術、定點突變誘發、物種交換突變誘發、丙胺酸掃描突變誘發、氫-氘交換(HDX)及交叉阻斷分析。
在一些實施例中，本文提供包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段之組合物(例如醫藥組合物)，其中至少一種抗體或其抗原結合片段選自本文所描述之抗體或抗原結合片段。在一些實施例中，本文提供包含兩種或三種本文所描述之抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段的組合物(例如醫藥組合物)。在一些實施例中，本文提供包含選自抗體258至577及589至1587之兩種或三種SARS-CoV-2抗體的組合物(例如醫藥組合物)。在一些實施例中，本文提供包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體之組合物(例如醫藥組合物)，其中抗體中之至少一者中和SARS-CoV-2。在一些實施例中，本文提供包含選自以下之兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體之組合物(例如醫藥組合物)：抗體292、309、364、373、388、408、414、417、419、442、445、447、462、479、481、483、488、494、506、540、549、553、555及562。
在一些實施例中，本文提供包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體之組合物(例如醫藥組合物)，其中至少一種抗體或其抗原結合片段阻斷SARS-CoV-2與ACE2結合。在一些實施例中，本文提供包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段之組合物(例如醫藥組合物)，其中至少一種抗體或其抗原結合片段選自抗體292、373、408、417、447、479、481、483、488、494、506、549、553及555。
在一些實施例中，本文提供包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段之組合物(例如醫藥組合物)，其中至少一種抗體或其抗原結合片段結合SARS-CoV-2 S蛋白之RBD。在一些實施例中，本文提供包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段之組合物(例如醫藥組合物)，其中至少一種抗體或其抗原結合片段為選自292、447、481、488、494、506、549、553及555之抗體。在一些實施例中，本文提供包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段之組合物(例如醫藥組合物)，其中抗SARS-CoV-2抗體中之至少一者為555。在一些實施例中，本文提供包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段之組合物(例如醫藥組合物)，其中抗SARS-CoV-2抗體中之至少一者包含包括SEQ ID NO: 5363之重鏈及包括SEQ ID NO: 5364之輕鏈。
在一些實施例中，本文提供包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段之組合物(例如醫藥組合物)，其中至少一種抗體或其抗原結合片段結合SARS-CoV-2 S蛋白之N末端域(NTD)。在一些實施例中，本文提供包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段之組合物(例如醫藥組合物)，其中至少一種抗體或其抗原結合片段為選自抗體417、419及479之抗體。
在一些實施例中，本文提供包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段之組合物(例如醫藥組合物)，其中至少一種抗體或其抗原結合片段結合SARS-CoV-2 S蛋白之S2域/次單元。在一些實施例中，本文提供包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段之組合物(例如醫藥組合物)，其中至少一種抗體或其抗原結合片段為選自抗體309、364、373、388、442、462、540及562之抗體。
在一些實施例中，本文提供包含結合SARS-CoV-2 S蛋白之不同抗原決定基的兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段的組合物(例如醫藥組合物)。在一些實施例中，本文提供組合物(例如醫藥組合物)，其包含結合SARS-CoV-2 S蛋白之受體結合域(RBD)中之第一抗原決定基的第一抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段，及結合SARS-CoV-2 S蛋白之第二抗原決定基的第二抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段，其中第二抗原決定基不同於第一抗原決定基。
可在組合物中使用之其他適合抗SARS-CoV-2抗體包括Shi, R.等人, A human neutralizing antibody targets the receptor binding site of SARS-CoV-2.Nature 2020 , https://doi.org/10.1038/s41586-020-2381-y中所描述之抗體，例如CB6或CA1。根據作者，CA1及CB6抗體之序列已以寄存碼MT470194-MT470197保藏於GenBank中，其中MT470194及MT470195編碼CA1之輕鏈及重鏈；且MT470196及MT470197編碼CB6之輕鏈及重鏈。
在一些實施例中，本文提供包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段之組合物(例如醫藥組合物)，其中抗SARS-CoV-2抗體中之至少一者為本文所描述之抗SARS-CoV-2抗體，且另一抗體為CA1或CB6。在一些實施例中，本文提供包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段之組合物(例如醫藥組合物)，其中抗SARS-CoV-2抗體中之至少一者為555，且另一抗體為CB6。555亦稱為巴蘭尼單抗(bamlanivimab)；且CB6亦稱為艾賽維單抗(etesevimab)。
在一些實施例中，本文提供包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段之組合物(例如醫藥組合物)，其中至少一種抗體或其抗原結合片段結合SARS-CoV-2 S蛋白之RBD，且至少一種抗體或其抗原結合片段結合SARS-CoV-2 S蛋白之NTD或S2域。
在一些實施例中，本文提供包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段之組合物(例如醫藥組合物)，該等抗體或其抗原結合片段均為ACE2阻斷性且結合至SARS-CoV-2 S蛋白之受體結合域(RBD)或N末端域(NTD)中的抗原決定基。在特定實施例中，至少一種抗體或其抗原結合片段包含：(i)如SEQ ID NO: 729所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 730所闡述之VL中的三個CDR；(ii)如SEQ ID NO: 779所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 780所闡述之VL中的三個CDR；(iii)如SEQ ID NO: 1039所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1040所闡述之VL中的三個CDR；(iv)如SEQ ID NO: 1107所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1108所闡述之VL中的三個CDR；(v)如SEQ ID NO: 1121所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1122所闡述之VL中的三個CDR；(vi)如SEQ ID NO: 1133所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1134所闡述之VL中的三個CDR；(vii)如SEQ ID NO: 1157所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1158所闡述之VL中的三個CDR；(viii)如SEQ ID NO: 1243所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1244所闡述之VL中的三個CDR；(ix)如SEQ ID NO: 1251所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1252所闡述之VL中的三個CDR；或(ix)如SEQ ID NO: 1255所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1256所闡述之VL中的三個CDR；其中CDR由Kabat、Chothia或MacCallum編號定義。
在其他實施例中，既具有ACE2阻斷性亦結合至SARS-CoV-2 S蛋白之受體結合域(RBD)或N末端域(NTD)中之抗原決定基的至少一種抗體或其抗原結合片段包含：(i)如SEQ ID NO: 729所闡述之VH及如SEQ ID NO: 730所闡述之VL；(ii)如SEQ ID NO: 779所闡述之VH及如SEQ ID NO: 780所闡述之VL；(iii)如SEQ ID NO: 1039所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1040所闡述之VL；(iv)如SEQ ID NO: 1107所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1108所闡述之VL；(v)如SEQ ID NO: 1121所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1122所闡述之VL；(vi)如SEQ ID NO: 1133所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1134所闡述之VL；(vii)如SEQ ID NO: 1157所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1158所闡述之VL；(viii)如SEQ ID NO: 1243所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1244所闡述之VL；(ix)如SEQ ID NO: 1251所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1252所闡述之VL；或(x)如SEQ ID NO: 1255所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1256所闡述之VL。
在特定實施例中，抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)為中和抗體。在再其他實施例中，抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)為清除性抗體。此外，如同前述融合構築體，抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可與所選細胞毒性劑、聚合物、生物反應調節劑或其類似物結合、鍵聯或以其他方式締合，以提供具有各種(及視情況多種)作用機制的被動免疫療法。
已經SARS-CoV-2感染(且已自其恢復)之供體為發現、測試、開發及製造作為治療性處理、預防對策及診斷試劑的抗體以快速解決新出現及復發之病毒威脅的免疫細胞理想來源。此類抗體可在自供體抽取之血液樣品中發現，在抽血之前，供體已經SARS-CoV-2感染最少2週，例如最少7至8週。如此，使用最小侵襲性抽血，最早確診之患者，及甚至索引患者可為治療性、預防性及診斷性抗體的來源。可藉由監測經感染群體及鑑別識別若干病毒株之交叉反應性抗體來降低因抗原漂移引起之病毒逃脫的風險。然而，顯著縮短藥物發現過程，涵蓋自索引或早期患者發現、測試及製造治療性、預防性及診斷性抗體的快速反應為迅速預防新出現的病毒威脅變成對全球衛生及金融與政治穩定之威脅的關鍵。
熟習此項技術者應瞭解，抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可以結合或非結合形式使用。亦即，抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可與醫藥學活性化合物、生物反應調節劑、診斷部分或生物相容性調節劑締合或結合(例如共價或非共價)。就此而言，應理解，此類結合物可包含肽、多肽、蛋白質、融合蛋白、核酸分子、小分子、模擬劑、合成藥物、無機分子、有機分子及放射性同位素。此外，至少部分視用於實現結合之方法而定，結合物可以各種莫耳比共價或非共價鍵聯至抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)。
如本文所用，術語「抗體」或「免疫球蛋白」可互換且在最廣泛意義上使用，且涵蓋完整分子及其免疫反應性片段兩者。此等術語涵蓋例如合成抗體、單株抗體、寡株(oligoclonal)或多株(polyclonal)抗體、多株(multiclonal)抗體、重組產生之抗體、胞內抗體、多特異性抗體、雙特異性抗體、單價抗體、多價抗體、人類抗體、人類化抗體、嵌合抗體、CDR移植抗體、靈長類化抗體、Fab片段、F(ab')片段、F(ab')2 片段、F(ab)c片段、單鏈FvFc (scFvFc)、單鏈Fv (scFv)、Dab、奈米抗體、抗遺傳型(抗Id)抗體及其任何其他免疫反應性/抗原結合片段。
抗體分成可以生物化學方式區分之五種相異類別，且視其重鏈恆定域之胺基酸序列而定，可容易地指派給適當類別。出於歷史原因，完整抗體之主要類別稱為IgA、IgD、IgE、IgG及IgM。在人類中，視結構及某些生物化學特性而定，IgG及IgA類別可進一步分成公認子類別(同型)，亦即IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。應瞭解，人類中IgG同型按其在血清中之豐度的次序命名，其中IgG1最豐富。
儘管所有五種類別之抗體(亦即IgA、IgD、IgE、IgG及IgM)及所有同型(亦即，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)以及其變化形式均在本發明之範疇內，但出於說明目的，僅較詳細地論述屬於IgG類別之較佳實施例。舉例而言，在一些實施例中，本文所描述之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)具有IgG1同型。然而，應理解，此類揭示僅示範例示性組合物及方法且不以任何方式限制。
就此而言，視同型而定，人類IgG免疫球蛋白包含兩條分子量大致23,000道爾頓之相同輕多肽鏈，及兩條分子量53,000至70,000之相同重鏈。對應於不同類別抗體之重鏈恆定域分別由對應小寫希臘字母α、δ、ε、γ及μ表示。來自任何脊椎動物物種之抗體的輕鏈可根據其恆定域之胺基酸序列指派給稱作卡帕(κ)及拉目達(λ)之兩種明顯相異類型之一。熟習此項技術者應瞭解，不同類別之免疫球蛋白的次單元結構及三維組態為人所熟知。
四條鏈由二硫鍵以「Y」組態接合，其中輕鏈支托重鏈，在「Y」口部起始且經可變區繼續至「Y」之雙端。各輕鏈由一個共價二硫鍵鍵聯至重鏈，而鉸鏈區中之兩個二硫鍵接合重鏈。各別重鏈及輕鏈亦具有規則隔開的鏈內二硫橋鍵，其數目可根據IgG之同型而變化。
各重鏈在一端具有可變區(VH )，後接數個恆定區。各輕鏈在一端具有可變區(VL )且在其另一端具有恆定區；輕鏈之恆定區與重鏈之第一恆定區對齊，且輕鏈可變區與重鏈之可變區對齊。輕鏈部分可變區(VL )以及重鏈部分可變區(VH )決定抗原識別及特異性。相反，輕鏈恆定區(CL )及重鏈恆定區(CH 1、CH 2或CH 3)賦予且調控重要生物特性，諸如分泌、經胎盤遷移、循環半衰期、補體結合及其類似者。按照慣例，恆定區之區的編號隨其愈加遠離抗體之抗原結合位點或胺基末端而增加。因此，抗體之胺基或N末端構成可變區且羧基或C末端構成恆定區。因此，CH 3及CL 區實際上分別包含重鏈及輕鏈之羧基末端。
在免疫球蛋白中，重鏈及輕鏈兩者之可變區的部分在序列中差異很大，且此等高變位點很大程度上界定特定抗體之結合及特異性。此等高變位點自身顯現在被稱為互補決定區(CDR)的三個區段中。可變區側接CDR之保守性較高的部分稱為構架區(FR)。更具體而言，在天然存在之單體IgG抗體中，存在於抗體各臂上之六個CDR為短的非連續胺基酸序列，其經特異性定位以在抗體活體內或活體外採取其三維組態時形成抗原結合位點。CDR涵蓋使用此項技術中已知且如下文所描述之任何基於序列或結構之方法或命名法系統鑑別的胺基酸殘基。
舉例而言，可使用Kabat等人所描述之命名法(1991, NIH出版物91-3242, 國家技術資訊服務中心(National Technical Information Service), Springfield, Va.)定義CDR，具體而言，重鏈可變區中之殘基31-35 (CDR-H1)、50-65 (CDR-H2)及95-102 (CDR-H3)，及輕鏈可變區中之殘基24-34 (CDR-L1)、50-56 (CDR-L2)及89-97 (CDR-L3)。
舉例而言，亦可使用Chothia等人所描述之命名法(J . Mol . Biol . 196:901-917 (1987)；Nature 342, 第877-883頁 (1989))定義CDR，具體而言，重鏈可變區中之殘基26-32 (CDR-H1)、50-58 (CDR-H2)及95-102 (CDR-H3)，及輕鏈可變區中之殘基23-34 (CDR-L1)、50-56 (CDR-L2)及89-97 (CDR-L3)。
舉例而言，亦可使用MacCallum等人所描述之命名法(J . Mol . Biol . 262:732-745 (1996)定義CDR，具體而言，重鏈可變區中之殘基30-35 (CDR-H1)、47-58 (CDR-H2)及93-101 (CDR-H3)，及輕鏈可變區中之殘基30-36 (CDR-L1)、46-55 (CDR-L2)及89-96 (CDR-L3)。
CDR在抗體間變化顯著(且根據定義將不展現與Kabat共有序列之同源性)。構架殘基之最大比對常常需要在編號系統中插入間隔殘基以用於Fv區。另外，歸因於種間或對偶基因趨異，任何給定Kabat位點編號處之某些個別殘基的屬性可在抗體鏈之間變化。
對於本文所闡述之每一各別抗體重鏈及輕鏈序列，熟習此項技術者可容易地定義、鑑別推導及/或枚舉如Kabat等人、Chothia等人或MacCallum等人所定義之CDR。因此，本發明CDR及包含由所有此類命名法定義之CDR的抗體中之每一者明確包括於本發明範疇內。
構架區包含重鏈及輕鏈可變區之其餘部分，且因此包含長度在約100至120個胺基酸之間的非連續序列。舉例而言，使用Kabat等人之命名法，構架區1對應於可變區涵蓋胺基酸1-30之區；構架區2對應於可變區涵蓋胺基酸36-49之區；構架區3對應於可變區涵蓋胺基酸66-94之區，且構架區4對應於可變區自胺基酸103至可變區之端的區。類似地，使用Chothia等人之CDR定義(例如CDR-L1 23-34、CDR-L2 50-56、CDR-L3 89-97；CDR-H1 26-32、CDR-H2 50-58、CDR-H3 95-102)或McCallum等人之CDR定義，構架區邊界由如上文所描述之各別CDR末端分隔開。
構架區在胺基酸序列中展示較小分子間變化性，且很大程度上採取β褶板構形，且CDR形成連接β褶板結構且在一些情況下形成β褶板結構之一部分的環。因此，此等構架區用以形成支架，其藉由鏈間非共價相互作用提供六個CDR在正確方向上之定位。由經定位之CDR形成的抗原結合位點界定與免疫反應性抗原上之抗原決定基互補的表面。此互補表面促進抗體與免疫反應性抗原抗原決定基之非共價結合。
重鏈及輕鏈可變區之全部或部分可使用標準重組及表現技術重組或工程改造，以改良所得抗體之一或多種特性。亦即，可將來自第一抗體之重鏈或輕鏈可變區(或其任何部分)與來自第二抗體之重鏈或輕鏈可變區的任何所選部分混合且匹配。舉例而言，在一個實施例中，可將包含第一抗體之三個輕鏈CDR的整個輕鏈可變區與包含第二抗體之三個重鏈CDR的整個重鏈可變區配對。此外，在其他實施例中，可將衍生自各種抗體之個別重鏈及輕鏈CDR混合且匹配，以提供具有最佳化特徵之所要抗體。因此，例示性抗體可包含來自第一抗體之三個輕鏈CDR、衍生自第二抗體之兩個重鏈CDR及來自第三抗體之第三重鏈CDR。
思及前述結構考慮因素，熟習此項技術者應瞭解，本發明之抗體可包含數個功能實施例中之任一者。就此而言，相容性抗體可包含在個體中提供所要生理反應的任何免疫反應性抗體(如術語在本文中所定義)。儘管所揭示之抗體中之任一者可結合本發明教示使用，但本發明之某些實施例將包含嵌合、人類化或人類單株抗體或其免疫反應性片段。再其他實施例可例如包含同質或異質多聚構築體、Fc變異體及結合或醣基化改變抗體。此外，應理解，此類組態並非互斥且相容性個別抗體可包含本文所揭示之功能態樣中之一或多者。舉例而言，相容性抗體可包含具有人類化可變區之單鏈雙功能抗體(diabody)，或具有改變醣基化模式以調節血清半衰期之Fc修飾的完全人類全長IgG3抗體。其他例示性實施例對於熟習此項技術者顯而易見，且可容易地辨別為在本發明之範疇內。
由原始庫產生之抗體(天然抑或合成的)可具有中等親和力(Ka 為約106 至107 M- 1 )，但如此項技術中所描述，亦可藉由構築二級庫且自其再選擇活體外模擬親和力成熟。舉例而言，可藉由使用易錯聚合酶活體外隨機引入突變。
另外，可藉由例如使用PCR用攜載跨越所關注CDR之隨機序列的引子，在所選個別Fv純系中隨機突變一或多個CDR，且篩選較高親和力純系來進行親和力成熟。另一方法為將藉由噬菌體呈現選擇的VH 或VL 區與獲自未經免疫之供體的天然存在之可變區變異體的譜系重組合，且在若干輪鏈改組(reshuffling)中篩選較高親和力。此技術使得可產生解離常數Kd (koff /kon )為約10- 9 M或更小之抗體及抗體片段。
不管抗體之類型如何(例如嵌合、人類化等)，熟習此項技術者應瞭解，亦可使用且免疫反應性或抗原結合片段。最廣義而言，抗體片段包含完整抗體(例如天然存在之免疫球蛋白)的至少一部分。更特定地，術語「片段」係指與完整(intact/complete)抗體或抗體鏈相比，包含較少胺基酸殘基之抗體或抗體鏈的一部分(part/portion)。如本文所用，術語「抗原結合片段」係指免疫球蛋白或抗體之多肽片段，其結合抗原或與完整抗體(亦即，衍生其之完整抗體)競爭抗原結合(亦即，特異性結合)。如本文所用，抗原結合片段包括抗體輕鏈(VL )、抗體重鏈(VH )、單鏈抗體(scFv)、F(ab')2片段、Fab片段、Fd片段、Fv片段、單區抗體片段、雙功能抗體、線性抗體、單鏈抗體分子及由抗體片段形成之多特異性抗體。
熟習此項技術者亦將瞭解，可經由化學或酶處理完整調節子(例如抗體或抗體鏈)或藉由重組手段獲得抗體片段。就此而言，儘管各種抗體片段根據完整抗體之消化定義，但熟習此項技術者應瞭解，可以化學方式抑或藉由使用重組DNA方法從頭合成此類片段。
舉例而言，木瓜蛋白酶消化抗體產生兩個相同抗原結合片段，稱作Fab片段，各自具有單一抗原結合位點；及殘餘Fc片段，其名稱反映其容易結晶之能力。胃蛋白酶處理產生F(ab')2 片段，其具有兩個抗原結合位點且仍能夠交聯抗原。Fab片段亦含有輕鏈之恆定區及重鏈之第一恆定區(CH 1)。Fab'片段與Fab片段之不同之處在於，在下重鏈CH 1區之羧基末端處添加數個殘基，包括來自抗體鉸鏈區之一或多個半胱胺酸。Fab'-SH為本文中Fab'之名稱，其中恆定區之半胱胺酸殘基攜有至少一個自由硫醇基。F(ab')2 抗體片段最初以Fab'片段對形式產生，片段之間具有鉸鏈半胱胺酸。亦已知抗體片段之其他化學偶合。
進一步舉例而言，Fv片段為含有完整抗原識別及結合位點之抗體片段。此區由緊密締合之一個重鏈可變區及一個輕鏈可變區的二聚體構成，締合在本質上可為共價的，例如在scFv中。正是在此組態中，各可變區之三個CDR相互作用以界定VH -VL 二聚體表面上之抗原結合位點。六個CDR或其子集共同賦予抗體抗原結合特異性。然而，即使單一可變區(或僅包含對抗原具特異性之三個CDR的半個Fv)亦具有識別且結合抗原之能力，不過親和力通常比完整結合位點低。
在一些實施例中，抗冠狀病毒抗體片段(例如抗SARS-CoV-2抗體片段)例如為一種抗體片段，其包含Fc區，保留存在於完整抗體時通常與Fc區相關之生物功能中之至少一者，諸如FcRn結合、抗體半衰期調節、ADCC功能及補體結合。在一個實施例中，抗體片段為活體內半衰期實質上類似於完整抗體之單價抗體。舉例而言，此類抗體片段可包含與能夠賦予該片段活體內穩定性之Fc序列連接的抗原結合臂。
熟習此項技術者亦將瞭解，本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可為單價或多價(例如二價、三價等)。如本文所用，術語「價數」係指與抗體相關之潛在結合位點的數目。各目標結合位點特異性結合一個目標分子或目標分子上的特定位置或基因座。當本發明之抗體包含多於一個目標結合位點(多價)時，各目標結合位點可特異性結合相同或不同分子(例如可結合至不同配位體或不同抗原，或相同抗原上之不同抗原決定基或位置)。在一些實施例中，本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)將為單價，因為分子之各結合位點將特異性結合至單一位置或抗原決定基。在其他實施例中，本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)將為多價，因為其包含多於一個結合位點且不同結合位點與多於單一位置或抗原決定基特異性締合。在此類情況下，多個抗原決定基可存在於呈現病毒抗原之病毒粒子(virion)或經感染細胞上，或單一抗原決定基可存在於一個分子上而第二不同抗原決定基可存在於另一分子或表面上。
如上文所提及，多價抗體可免疫特異性結合至所要目標分子之不同抗原決定基，或可免疫特異性結合至目標分子以及異源抗原決定基，諸如異源多肽或固體撐體材料。儘管本文所揭示之一些抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)僅結合兩種抗原(亦即為雙特異性抗體)，但亦涵蓋具有其他特異性之抗體，諸如三特異性抗體。雙特異性抗體之實例包括但不限於一個臂針對SARS-CoV或SARS-CoV-2棘蛋白且另一臂針對任何其他抗原的抗體。用於製備雙特異性抗體之方法為此項技術中已知。全長雙特異性抗體之傳統產生基於兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對之共表現，其中兩條鏈具有不同特異性。亦已知其他較複雜相容性多特異性構築體及其製造方法。
在其他實施例中，具有所要結合特異性(抗體-抗原組合位點)之抗體可變區與免疫球蛋白恆定區序列融合。融合較佳係與免疫球蛋白重鏈恆定區融合，該恆定區包含鉸鏈、CH 2及/或CH 3區之至少部分。在一個實例中，含有輕鏈結合必需之位點的第一重鏈恆定區(CH 1)存在於融合體中之至少一者中。將編碼免疫球蛋白重鏈融合體及(若需要)免疫球蛋白輕鏈之DNA插入至獨立表現載體中，且共轉染至適合宿主生物體中。在用於構築之三個多肽鏈之不相等比率提供最佳產量之實施例中，此為調節三個多肽片段之相互比例提供很大靈活性。然而，當至少兩條多肽鏈以相等比率表現引起高產量時或當比率不具有特定意義時，有可能在一個表現載體中插入兩條或全部三條多肽鏈的編碼序列。
在此方法的一個實施例中，雙特異性抗體由一臂中具有第一結合特異性的雜交免疫球蛋白重鏈及另一臂中之雜交免疫球蛋白重鏈-輕鏈對(提供第二結合特異性)構成。發現此不對稱結構促進所要雙特異性化合物與非所需免疫球蛋白鏈組合的分離，因為雙特異性分子的僅一半存在免疫球蛋白輕鏈提供便捷分離方式。
根據此項技術中已知的另一方法，抗體分子對可經工程改造以使自重組細胞培養物回收之異二聚體的百分比達到最大。較佳界面包含抗體恆定區之CH 3區的至少一部分。在此方法中，將來自第一抗體分子之界面的一或多個小胺基酸側鏈用較大側鏈(例如酪胺酸或色胺酸)置換。藉由用較小胺基酸側鏈(例如丙胺酸或蘇胺酸)置換大胺基酸側鏈，在第二抗體分子之界面上產生與大側鏈相同或相似大小的補償腔。此提供了使異二聚體產量增加超過其他非所需最終產物(諸如同二聚體)的機制。
雙特異性抗體亦包括交聯或異結合抗體。異結合抗體可使用任何方便的交聯方法製備。適合交聯劑及技術為此項技術中所熟知。
除本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之可變區或結合區的各種修飾、取代、添加或缺失之外，熟習此項技術者應瞭解，所選實施例亦可包含恆定區(亦即Fc區)之取代或修飾。更特定地，經考慮，本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可含有一或多種另外胺基酸殘基取代、突變及/或修飾，其引起具有包括但不限於以下之較佳特徵的化合物：藥物動力學改變、血清半衰期延長、結合親和力提高、免疫原性降低、產量增加、Fc配位體結合改變、ADCC或CDC活性增強或降低、醣基化及/或二硫鍵改變及結合特異性修改。
如本文所用，術語「Fc區」定義免疫球蛋白重鏈之C末端區，包括天然序列Fc區及變異Fc區。雖然免疫球蛋白重鏈之Fc區邊界可變化，但人類IgG重鏈Fc區通常定義為自位置Cys226處之胺基酸殘基或自Pro230延伸至其羧基末端。可移除Fc區之C末端離胺酸(殘基447，根據EU編號系統)，例如在抗體之產生或純化期間，或藉由以重組方式工程改造編碼抗體之重鏈的核酸。因此，完整抗體之組合物可包含移除所有K447殘基之抗體群、未移除K447殘基之抗體群及具有帶有及不帶有K447殘基之抗體之混合物的抗體群。功能性Fc區具有天然序列Fc區之效應功能。例示性效應功能包括C1 q結合；CDC；Fc受體結合；ADCC；吞噬作用；下調細胞表面受體(例如B細胞受體；BCR)等。此類效應功能一般需要Fc區與結合區(例如抗體可變區)組合，且可使用例如本文定義中所揭示之各種分析進行評定。
如本文所用，術語「Fc受體」或FcR描述結合至抗體之Fc區的受體。在一些實施例中，FcR為天然人類FcR。在一些實施例中，FcR為結合IgG抗體之FcR (γ受體)且包括FcγRI、Fc.RII及FcγRIII子類別之受體，包括彼等受體之對偶基因變異體及交替剪接形式。Fcγll受體包括FcγRIIA (活化性受體)及FcγRIIB (抑制性受體)，其具有相似胺基酸序列，不同之處主要在於其細胞質區。
活化性受體Fey RIIA在其細胞質區中含有免疫受體基於酪胺酸之活化基序(ITAM)。抑制性受體FyRIIB在其細胞質區中含有免疫受體基於酪胺酸之抑制基序(ITIM)。量測與FcRn之結合的方法為此項技術中已知。
如本文所用，「補體依賴性細胞毒性」或CDC係指在補體存在下目標細胞之溶解。補體活化路徑藉由補體系統之第一組分(C1 q)結合至與同源抗原複合之分子，例如抗體而起始。為評定補體活化，可進行CDC分析。此外，抗體依賴性細胞介導之細胞毒性或ADCC係指細胞毒性之一種形式，其中結合至存在於某些細胞毒性細胞(例如自然殺手(NK)細胞、嗜中性白血球及巨噬細胞)上之Fc受體(FcR)上的分泌的Ig使得此等細胞毒性效應細胞能夠特異性結合至攜有抗原之目標細胞，且隨後用細胞毒素殺死目標細胞。特異性高親和力IgG抗體針對目標臂細胞毒性細胞且對於此類殺死而言絕對必需。目標細胞之溶解在細胞外，需要直接的細胞與細胞接觸且不涉及補體。
本文所揭示之FcR結合親和力或ADCC活性改變之變異抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)為與親本或未經修飾之抗體相比或與包含天然序列Fc區之調節子相比，FcR結合活性及/或ADCC活性增強或減弱之抗體。與親本或未經修飾抗體相比或與包含天然序列Fc區之調節子相比，顯示與FcR之結合增加的變異抗體以較好親和力結合至少一種FcR。與親本或未經修飾抗體相比或與包含天然序列Fc區之調節子相比，顯示與FcR之結合減少的變異抗體以較差親和力結合至少一種FcR。顯示與FcR之結合減少的此類變異體可具有很少或不具有與FcR之明顯結合，例如藉由此項技術中熟知之技術所測定，例如與天然序列IgG Fc區相比，0%至20%的與FcR之結合。在一些實施例中，本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)具有增強之ADCC活性。
關於FcRn，本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)亦可涵蓋具有對恆定區之修飾的Fc變異體，該等修飾提供在哺乳動物，較佳人類中大於5天、大於10天、大於15天，較佳大於20天、大於25天、大於30天、大於35天、大於40天、大於45天、大於2個月、大於3個月、大於4個月或大於5個月之半衰期(例如血清半衰期)。本發明之抗體(或含Fc分子)在哺乳動物，較佳人類中之延長半衰期引起哺乳動物中抗體或抗體片段之較高血清效價，且因此降低抗體或抗體片段之投與頻率及/或降低待投與之抗體或抗體片段的濃度。活體內半衰期延長之抗體可藉由熟習此項技術者已知的技術產生。舉例而言，活體內半衰期延長之抗體可藉由修飾(例如取代、缺失或添加)鑑別為Fc區與FcRn受體之間相互作用中所涉及的胺基酸殘基而產生。可例如在表現人類FcRn之基因轉殖小鼠或經轉染人類細胞株中，或在投與具有變異Fc區之多肽的靈長類動物中分析人類FcRn高親和力結合多肽活體內與人類FcRn之結合至及血清半衰期。
在一些實施例中，本文所揭示之抗SARS-CoV-2抗體可涵蓋具有改良抗體在人類中之半衰期(例如血清半衰期)之修飾的Fc區。研究已展示，增強FcRn結合之某一Fc突變引起與類風濕性因子(RF)之結合增加，而一些Fc突變組合增強FcRn結合且延長抗體半衰期而不增加與RF之結合，例如N434A/Y436T/Q438R/S440E (ACT1)、N434A/Y436V/Q438R/S440E (ACT2)、M428L/N434A/Y436T/Q438R/S440E (ACT3)、M428L/N434A/Y436V/Q438R/S440E (ACT4)、M428L/N434A/Q438R/S440E (ACT5) (Maeda等人, MABS 2017, 9(5): 844-853，根據EU索引編號進行位置編號)。在一些實施例中，本文所揭示之抗SARS-CoV-2抗體包含Fc區，其包含選自ACT1、ACT2、ACT3、ACT4或ACT5之任何突變集。在一些實施例中，本文所揭示之抗SARS-CoV-2抗體包含Fc區，其包含ACT5突變：M428L/N434A/Q438R/S440E (根據EU索引編號進行位置編號)。舉例而言，本文所揭示之抗SARS-CoV-2抗體可包含包括SEQ ID NO: 5367之Fc區。
在再其他實施例中，本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)的醣基化模式或組成經修飾。更特定地，較佳實施例可包含一或多種經工程改造之醣型(glycoform)，亦即，共價連接至包含Fc區之分子的改變醣基化模式或改變碳水化合物組成。經工程改造之糖型可能適用於各種目的，包括但不限於增強或降低效應功能，提高抗體對目標抗原之親和力或促進抗體產生。在需要降低之效應功能的情況下，應瞭解，抗體可經工程改造而以去醣基化形式表現。此類碳水化合物修飾可藉由例如改變抗體序列內一或多個醣基化位點而實現。亦即，可進行引起一或多個可變區構架醣基化位點消除之一或多個胺基酸取代，藉此消除該位點處之醣基化。相反，可藉由在一或多個另外醣基化位點中進行工程改造來將增強之效應功能或改良結合賦予含Fc分子。
另外或可替代地，可製得具有改變醣基化組成之Fc變異體，諸如具有減少量之岩藻醣基殘基的低岩藻醣基化抗體或具有增加之等分GlcNAc結構的抗體。已證明此等及相似改變醣基化模式提高抗體之ADCC能力。可藉由熟習此項技術者已知的任何方法產生經工程改造之醣型，例如藉由使用經工程改造或變異表現株系，藉由與一或多種酶(例如N-乙醯葡萄糖胺基轉移酶III (GnTI1 1))共表現，藉由在各種生物體或來自各種生物體之細胞株中表現包含Fc區之分子或藉由在包含Fc區之分子已表現之後修飾碳水化合物。
在一些實施例中，本文所描述之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)具有降低之岩藻醣基化。在一些實施例中，本文所描述之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)包含Fc區，其包含結合至Fc區之N-醣苷鍵聯糖鏈，其中糖鏈不含岩藻醣。在一些實施例中，與包含包括岩藻醣之N-醣苷鍵聯糖鏈的相同抗體相比，本文所描述之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)具有提高之ADCC活性。
抗冠狀病毒抗體之特徵化
不管如何獲得或抗體調節子採取前述形式中哪一種(例如人類化、人類等)，本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)展現一或多種期望特徵。因此，可針對此等期望特徵，包括例如穩健生長、高抗體產量及在下文更詳細論述的期望抗體特徵，選擇、選殖且進一步篩選產抗冠狀病毒抗體細胞(例如人類B細胞、融合瘤或酵母群落)。融合瘤可在同基因型動物中，在缺乏免疫系統之動物，例如裸鼠中活體內擴增，或在細胞培養物中活體外擴增。選擇、選殖及擴增融合瘤及/或群落(其各自產生離散抗體物種)之方法為一般熟習此項技術者所熟知。
舉例而言，抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之特徵可為其經由識別受體結合及/或進入宿主細胞所必需的病毒表面抗原中和病毒粒子的能力。抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之特徵亦可為其經由補體依賴性細胞毒性(CDC)、抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)或抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)消除在表面處呈現病毒抗原之經感染細胞的能力。抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之特徵亦可為其經由抗體依賴性細胞介導之病毒抑制(ADCVI)直接影響病毒傳播的能力。抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之特徵亦可為其抗原決定基特異性或數種不同物理特徵，包括例如結合親和力、熔融溫度(Tm)及等電點。
在一些實施例中，本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)為中和抗體。如本文所用，術語「中和抗體」係指結合至病毒粒子或與病毒粒子相互作用且阻止病毒粒子與宿主細胞結合或締合及/或進入宿主細胞或充當出口抑制劑之抗體，該抗體在習知活體外中和分析可能似乎並非中和抗體，但只要抗體仍抑制病毒感染傳播即可。
中和分析之實例包括基於對培養細胞之病毒細胞病變效應(CPE)之抑制的習知中和分析。舉例而言，可藉由減少或阻斷經SARS-CoV或SARS-CoV-2感染之細胞中CPE的形成來測試中和。可將病毒及抗體在添加至細胞中之前預混合，接著量測對病毒進入之阻斷。血球凝集素抑制(HI)可活體外測試且可偵測對病毒結合至紅細胞之能力的阻斷。阻斷唾液酸受體結合位點之抗體將中和病毒與細胞結合，藉此阻斷感染。中和分析亦可偵測對病毒出口之阻斷，如在如TAMIFLU®之神經胺糖酸酶抑制劑的情況下。在一些實施例中，中和分析可為假中和分析，例如如以下實例中所描述。在一些實施例中，中和分析可為活病毒中和發現，例如如以下實例中所描述。
在其他實施例中，本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)為清除性抗體。如本文所用，術語「清除性抗體」係指與經感染細胞表面上或附近之SARS-CoV-2抗原結合或締合，且誘導、促進或引起細胞死亡、失能或消除(例如藉由補體依賴性細胞毒性(CDC)、抗體依賴性細胞毒性(ADCC)或抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP))的抗體。較佳清除性抗體將能夠移除、失能化、消除或殺死已確定細胞群中經感染細胞之至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、97%或99%。
本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之特徵亦可為其抗原決定基特異性。本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)將與所選目標所呈現之離散抗原決定基或決定子締合或結合。如本文所用，術語「抗原決定基」係指目標抗原能夠由特定抗體識別且特異性結合的部分。抗原決定基可由連續胺基酸及由蛋白質三級摺疊並列的非連續胺基酸兩者形成。由連續胺基酸形成之抗原決定基通常在蛋白質變性後保留，而由三級摺疊形成之抗原決定基通常在蛋白質變性後丟失。抗原決定基通常以獨特空間構形包括至少3個且通更常至少5至10個胺基酸。更具體而言，熟習此項技術者應瞭解，術語抗原決定基包括能夠特異性結合至免疫球蛋白或T細胞受體或以其他方式與分子相互作用之任何蛋白決定子。抗原決定基決定子一般由諸如胺基酸或碳水化合物或糖側鏈之分子之化學活性表面基團組成，且一般具有特定三維結構特徵，以及荷質比特徵。另外，抗原決定基可為線性或構形的。在線性抗原決定基中，蛋白質與相互作用分子(諸如抗體)之間的所有相互作用點沿著蛋白質之一級胺基酸序列線性存在。在構形抗原決定基中，相互作用點跨蛋白質上彼此線性分隔開之胺基酸殘基存在。
一旦確定抗原上之所要抗原決定基，則有可能產生針對該抗原決定基之抗體，例如藉由使用此項技術中已知的技術用包含抗原決定基之肽進行免疫接種。可替代地，在發現過程期間，抗體之產生及特徵化可闡明關於期望抗原決定基之資訊。根據此資訊，隨後可競爭性篩選結合至相同抗原決定基之抗體。達成此之一方法為進行競爭研究，以發現彼此競爭性結合之抗體，亦即抗體競爭與抗原之結合。此項技術中已知用於根據抗體交叉競爭框併抗體之高通量方法。
如本文所用，術語「框併」係指基於抗體之抗原結合特徵對抗體進行分組之方法。分組在某種程度上為任意的，視觀測到的測試抗體之結合模式的差異程度而定。因此，儘管該技術為適用於分類抗體之工具，但框組並不總是與抗原決定基直接相關，且此類抗原決定基結合之初始確定應藉由其他此項技術公認的方法進一步確認。
在此警告之情況下，吾人可藉由使用此項技術中已知的方法，判定所選初級抗體(或其片段)是否結合至相同抗原決定基或交叉競爭與第二抗體之結合。在一個實施例中，吾人將病毒粒子或一或多種經感染細胞在飽和條件下暴露於第一抗體，且接著量測第二抗體結合至相同病毒粒子或細胞群之能力。若第二抗體能夠結合，則第二抗體結合至與第一抗體不同之抗原決定基。然而，若第二抗體不能結合，則第二抗體結合至相同抗原決定基、重疊抗原決定基或與第一抗體所結合之抗原決定基非常接近的抗原決定基。如此項技術中已知，可使用固相直接或間接放射免疫分析(RIA)、固相直接或間接酶免疫分析(EIA)、夾心競爭分析、表面電漿子共振、生物層干涉量測術或流式細胞量測方法獲得所要資料。
如本文所用，術語「競爭」意謂如藉由受測試抗體或免疫反應性片段阻止或抑制參考抗體與共同抗原之特異性結合的分析所確定的抗體之間的競爭。通常，此類分析涉及使用結合至帶有未經標記之測試免疫球蛋白及經標記之參考免疫球蛋白中任一者的固體表面或細胞之經純化抗原。藉由測定在測試免疫球蛋白存在下結合至固體表面或細胞之標記的量來量測競爭性抑制。測試免疫球蛋白通常過量存在。藉由競爭分析鑑別之抗體(競爭抗體)包括與參考抗體結合至相同抗原決定基之抗體，及結合至與參考抗體所結合之抗原決定基足夠接近以發生位阻之鄰近抗原決定基的抗體。關於測定競爭結合之方法的其他細節提供於本文中之實例中。通常，當競爭性抗體以過量存在時，其將抑制參考抗體與共同抗原之特異性結合至少40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%或75%。在一些情況下，結合被抑制至少80%、85%、90%、95%或97%或更多。
本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之特徵亦可為其結合親和力。在一些實施例中，抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)特異性結合至病毒粒子或經感染細胞上表現之目標抗原，亦即，解離常數Kd (koff /kon ) ≤ 10- 8 M。當Kd ≤ 5×10- 9 M時，抗體以高親和力特異性結合其抗原，且當Kd ≤ 5×10- 10 M時，以極高親和力結合。在特定實施例中，抗體Kd ≤ 10- 9 M且解離速率為約1×10- 4 /秒。在其他實施例中，解離速率≤ 1×10- 5 /秒。在其他實施例中，抗體將以約10- 8 M與10- 10 M之間的Kd 結合，且在其他實施例中，抗體以Kd ≤ 2×10- 10 M結合。再其他所選實施例包含具有以下解離常數或Kd (koff /kon )之抗體：小於10- 2 M、小於5×10- 2 M、小於10- 3 M、小於5×10- 3 M、小於10- 4 M、小於5×10- 4 M、小於10- 5 M、小於5×10- 5 M、小於10- 6 M、小於5×10- 6 M、小於10- 7 M、小於5×10- 7 M、小於10- 8 M、小於5×10- 8 M、小於10- 9 M、小於5×10- 9 M、小於10- 10 M、小於5×10- 10 M、小於10- 11 M、小於5×10- 11 M、小於10- 12 M、小於5×10- 12 M、小於10- 13 M、小於5×10- 13 M、小於10- 14 M、小於5×10- 14 M、小於10- 15 M或小於5×10- 15 M。
在另一實施例中，特異性結合至其抗原(例如在呈現病毒抗原之病毒粒子或經感染細胞上)之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)的締合速率常數或kon 速率((Ab) + 抗原(Ag)k on ←Ab-Ag)為至少105 M- 1 s- 1 、至少2×105 M- 1 s- 1 、至少5×105 M- 1 s- 1 、至少106 M- 1 s- 1 、至少5×106 M- 1 s- 1 、至少107 M- 1 s- 1 、至少5×107 M- 1 s- 1 或至少108 M- 1 s- 1 。
在另一實施例中，特異性結合至其抗原(例如在呈現病毒抗原之病毒粒子或經感染細胞上)之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)的解離速率常數或koƒƒ 速率((Ab) + 抗原(Ag)k off ← Ab-Ag)為小於10- 1 s- 1 、小於5×10- 1 s- 1 、小於10- 2 s- 1 、小於5×10- 2 s- 1 、小於10- 3 s- 1 、小於5×10- 3 s- 1 、小於10- 4 s- 1 、小於5×10- 4 s- 1 、小於10- 5 s- 1 、小於5×10- 5 s- 1 、小於10- 6 s- 1 、小於5×10- 6 s- 1 、小於10- 7 s- 1 、小於5×10- 7 s- 1 、小於10- 8 s- 1 、小於5×10- 8 s- 1 、小於10- 9 s- 1 、小於5×10- 9 s- 1 或小於10- 10 s- 1 。
在另一實施例中，特異性結合至其抗原(例如在呈現病毒抗原之病毒粒子或經感染細胞上)之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)的親和力常數或Ka (kon /koff )將為至少102 M- 1 、至少5×102 M- 1 、至少103 M- 1 、至少5×103 M- 1 、至少104 M- 1 、至少5×l04 M- 1 、至少105 M- 1 、至少5×l05 M- 1 、至少106 M- 1 、至少5×106 M- 1 、至少107 M- 1 、至少5×l07 M- 1 、至少108 M- 1 、至少5×108 M- 1 、至少109 M- 1 、至少5×109 M- 1 、至少1010 M- 1 、至少5×1010 M- 1 、至少10n M- 1 、至少5×10n M- 1 、至少1012 M- 1 、至少5×1012 M- 1 、至少1013 M- 1 、至少5×1013 M- 1 、至少1014 M- 1 、至少5×1014 M- 1 、至少1015 M- 1 或至少5×1015 M- 1 。
本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之特徵亦可為由其各別熔點(Tm)反映之其熱穩定性。抗體之Fab區的Tm可為抗體之熱穩定性的良好指示物且可進一步提供存放期之指示。對於給定區或序列，Tm僅為50%去摺疊之溫度。較低Tm指示較多聚集/較低穩定性，而較高Tm指示較少聚集/較高穩定性。因此，具有較高Tm之抗體或片段或衍生物較佳。此外，使用此項技術中公認的技術，有可能改變抗體或其區之組成以提高或最佳化分子穩定性。蛋白質區(例如Fab區)之熱熔融溫度(Tm)可使用此項技術中已知的任何標準方法，例如藉由差示掃描量熱法量測。
在一些實施例中，本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之Fab區的Tm值高於至少50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃或120℃。在另一實施例中，本文所揭示之抗冠狀病毒抗體之Fab區的Tm值高於至少約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃、約100℃、約105℃、約110℃、約115℃或約120℃。
本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之特徵亦可為其等電點(pI)，其一般定義為多肽不攜載淨電荷時之pH。此項技術中已知，當溶液之pH等於蛋白質之等電點(pi)時，蛋白質溶解度通常最低。因此，有可能藉由改變抗體中可電離殘基之數目及位置以調節pI來最佳化溶解度。舉例而言，可藉由進行適當胺基酸取代(例如藉由將諸如離胺酸之帶電胺基酸取代為諸如丙胺酸之不帶電殘基)，操縱多肽之pI。在不希望受任何特定理論束縛之情況下，抗體之引起該抗體pI變化之胺基酸取代可改良抗體之溶解度及/或穩定性。熟習此項技術者應理解哪些胺基酸取代將對特定抗體達成所要pI最適合。蛋白質之pI可藉由各種方法測定，包括但不限於等電聚焦及各種電腦演算法。
在一些實施例中，本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之pI高於約6.5、約7.0、約7.5、約8.0、約8.5或約9.0。在另一實施例中，本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)的pI高於6.5、7.0、7.5、8.0、8.5或9.0。在又一實施例中，引起本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之pI改變的取代將不顯著減弱其結合親和力。如在下文更詳細地論述，經特別考慮，引起與FcγR之結合改變的Fc區之取代亦可引起pI變化。在一較佳實施例中，Fc區之取代經特別選擇，以實現FcγR結合之所要改變及pI之任何所要變化兩者。如本文所用，pI值定義為主導電荷形式之pI。
核酸及抗冠狀病毒抗體表現
本文亦提供編碼本文所揭示之新穎抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之重鏈或輕鏈或VH或VL的核酸，及包含一或多種此類核酸之載體。如本文中可互換使用，術語「核酸」或「聚核苷酸」係指核苷酸之聚合物，包括含單股及/或雙股核苷酸分子，諸如DNA、cDNA及RNA分子，其併入有天然核苷酸、經修飾核苷酸及/或核苷酸之類似物。本發明之聚核苷酸亦可包括例如藉由DNA或RNA聚合酶或合成反應併入其中之受質。在一些實施例中，本文提供編碼本文所描述之抗SARS-CoV-2抗體，例如Ab 258-1329中之任一者之重鏈或輕鏈的核酸。在一些實施例中，本文提供編碼本文所描述之抗SARS-CoV-2抗體，例如Ab 258-1329中之任一者之VH或VL的核酸。在一些實施例中，本文提供編碼包含SEQ ID NO: 661-1320、2751-4180及4749-5316中之任一者之VH或VL的核酸。在一些實施例中，本文提供包含來自SEQ ID NO: 1-660、1321-2750及4181-4748中之任一者之序列的核酸。
在一些實施例中，本文提供編碼本文所描述之抗SARS-CoV-2抗體之重鏈或輕鏈的核酸。在一些實施例中，本文提供編碼包含SEQ ID NO: 5363之重鏈、包含SEQ ID NO: 5364之輕鏈或包含SEQ ID NO: 5363之重鏈及包含SEQ ID NO: 5364之輕鏈兩者的核酸。在一些實施例中，本文提供編碼包含SEQ ID NO: 5335之重鏈、包含SEQ ID NO: 5336之輕鏈或包含SEQ ID NO: 5335之重鏈及包含SEQ ID NO: 5336之輕鏈兩者的核酸。在一些實施例中，本文提供編碼包含SEQ ID NO: 5347之重鏈、包含SEQ ID NO: 5348之輕鏈或包含SEQ ID NO: 5347之重鏈及包含SEQ ID NO: 5348之輕鏈兩者的核酸。在一些實施例中，本文提供編碼包含SEQ ID NO: 5351之重鏈、包含SEQ ID NO: 5352之輕鏈或包含SEQ ID NO: 5351之重鏈及包含SEQ ID NO: 5352之輕鏈兩者的核酸。在一些實施例中，本文提供編碼包含SEQ ID NO: 5325之重鏈、包含SEQ ID NO: 5326之輕鏈或包含SEQ ID NO: 5325之重鏈及包含SEQ ID NO: 5326之輕鏈兩者的核酸。
編碼本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)的DNA可使用習知程序(例如藉由使用能夠特異性結合至編碼抗體重鏈及輕鏈之基因的寡核苷酸探針)容易地分離且定序。經分離及次選殖之融合瘤細胞(或噬菌體或酵母衍生群落)可充當此類DNA之較佳來源。更特定地，經分離之DNA (其可經修飾)可用於選殖用於製造抗體之恆定區序列及可變區序列。
一種例示性方法需要自所選細胞提取RNA，轉化為cDNA，且使用抗體特異性引子藉由PCR進行擴增。適合引子為此項技術中所熟知，且如本文中所例示，可容易地自大量商業來源獲得。應瞭解，為表現藉由篩選組合性庫分離之重組人類或非人類抗體，將編碼抗體之DNA選殖至重組表現載體中，且引入至包括哺乳動物細胞、昆蟲細胞、植物細胞、酵母及細菌之宿主細胞中。在其他實施例中，將調節子引入至原本不產生所要構築體之猴COS細胞、NS0細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或骨髓瘤細胞中，且由該等細胞表現。如在下文更詳細地論述，可以相對較大量生長表現所要調節子之經轉型細胞，以提供融合構築體或免疫球蛋白之臨床及商業供應。
無論編碼本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)的核酸獲自或衍生自噬菌體呈現技術、酵母庫、基於融合瘤之技術、合成或獲自或衍生自商業來源，應理解，本文所揭示之發明涵蓋編碼抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)、其融合蛋白或抗原結合片段或衍生物的核酸分子及序列。本文所揭示之發明進一步涵蓋核酸或核酸分子(例如聚核苷酸)，其在高嚴格度下，或替代地在中等或較低嚴格度雜交條件(例如如下所定義)下雜交至與具有編碼本發明之調節子或其片段或變異體之聚核苷酸序列的核酸互補的聚核苷酸。如本文所用，術語核酸分子或經分離核酸分子意欲包括至少DNA分子及RNA分子。核酸分子可為單股或雙股，但較佳為雙股DNA。此外，本發明包含併入有此類調節子編碼聚核苷酸之任何媒劑或構築體，包括但不限於載體、質體、宿主細胞、黏質體或病毒構築體。
如本文所用，術語「經分離核酸」係指核酸，其(i)經活體外擴增，例如藉由聚合酶鏈反應(PCR)，(ii)藉由選殖重組產生，(iii)經純化，例如藉由裂解及凝膠電泳分級分離，或(iv)經合成，例如藉由化學合成。經分離核酸為可用於藉由重組DNA技術操縱之核酸。
更具體而言，本文亦涵蓋編碼本文所描述之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之核酸，足以用作雜交探針之聚核苷酸，用於鑑別、分析、突變或擴增編碼多肽之聚核苷酸的PCR引子或定序引子，用於抑制聚核苷酸表現之反義核酸，及前述之互補序列。此類核酸可為任何長度。其可為例如5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、750、1,000、1,500、3,000、5,000個或更多個核苷酸長，及/或可包含一或多種另外序列，例如調控序列，及/或為較大核酸，例如載體之一部分。此等核酸可為單股或雙股，且可包含RNA及/或DNA核苷酸及其人工變異體(例如肽核酸)。
如所指示，本發明進一步提供在特定雜交條件下與其他核酸雜交之核酸。用於雜交核酸之方法為此項技術中所熟知。舉例而言，中度嚴格雜交條件使用含有5×氯化鈉/檸檬酸鈉(SSC)、0.5% SDS、1.0 mM EDTA (pH 8.0)之預洗滌溶液，約50%甲醯胺、6×SSC之雜交緩衝液及55℃之雜交溫度(或其他類似雜交溶液，諸如含有約50%甲醯胺之雜交溶液，雜交溫度為42℃)，及60℃，於0.5×SSC、0.1% SDS中之洗滌條件。嚴格雜交條件在45℃下在6×SSC中雜合，接著在68℃下在0.1×SSC、0.2% SDS中一或多次洗滌。熟習此項技術者可操縱雜交及/或洗滌條件以提高或降低雜交嚴格度，使得包含與彼此至少65、70、75、80、85、90、95、98或99%一致之核苷酸序列的核酸通常仍然彼此雜交。更一般而言，出於本發明目的，關於核酸序列之術語「實質上一致」係指展現與參考核酸序列至少約85%、或90%、或95%或97%序列一致性的核苷酸序列。影響雜交條件之選擇的基本參數及對於設計適合條件之指導為人所熟知，且可由一般熟習此項技術者基於例如核酸之長度及/或鹼基組成容易地確定。
進一步應瞭解，核酸可單獨或與可能同源或異源之其他核酸組合存在。在較佳實施例中，核酸功能性鍵聯至相對於該核酸可能同源或異源之表現控制序列。在此上下文中，術語「同源」意謂核酸亦天然功能性鍵聯至表現控制序列，且術語「異源」意謂核酸不天然功能性鍵聯至表現控制序列。
若諸如表現RNA及/或蛋白質或肽之核酸的核酸與表現控制序列彼此共價鍵聯，其方式為使得核酸之表現或轉錄處於該表現控制序列之控制或影響下，則核酸與表現控制序列彼此功能性鍵聯。若核酸轉譯成功能蛋白，則在功能性鍵聯至編碼序列之表現控制序列之情況下，誘導表現控制序列引起核酸轉錄，而不造成編碼序列中框移或編碼序列不能轉譯成所要蛋白質或肽。如本文所用，術語「表現控制序列」包括啟動子、核糖體結合位點、增強子及調控基因轉錄或mRNA轉譯之其他控制元件。在特定實施例中，表現控制序列可經調控。表現控制序列之確切結構可隨物種或細胞類型而改變，但一般包含5'-非轉錄序列及5'-及3'-非轉譯序列，其分別涉及轉錄及轉譯之起始，諸如TATA盒、加帽序列、CAAT序列及其類似序列。更具體而言，5'-非轉錄表現控制序列包含啟動子區，其包括用於功能性鍵聯核酸之轉錄控制的啟動子序列。表現控制序列亦可包含增強子序列或上游活化子序列。
如本文所用，術語「啟動子」或「啟動子區」係關於位於所表現之核酸序列的上游(5')且藉由提供RNA聚合酶之識別及結合位點來控制序列表現的核酸序列。啟動子區可包括基因轉錄調控中所涉及之其他因子的其他識別及結合位點。啟動子可控制原核或真核基因之轉錄。此外，啟動子可為誘導型的且可回應於誘導劑起始轉錄，或若轉錄不受誘導劑控制，則可為組成型的。若誘導劑不存在，則處於誘導型啟動子控制下之基因不表現或僅以低程度表現。在誘導劑存在下，基因打開或轉錄量增加。此一般藉由結合特定轉錄因子來介導。
用於產生本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之啟動子包括SP6、T3及T7聚合酶之啟動子，人類U6 RNA啟動子，CMV啟動子及其人工雜合啟動子(例如CMV)，其中一或多個部分與其他細胞蛋白(例如人類GAPDH (甘油醛-3-磷酸去氫酶))之基因之啟動子的一或多個部分融合，且可包括(一或多個)另外內含子。
如本文所用，術語「表現」以其最一般含義使用且包含RNA或RNA及蛋白質/肽之產生。其亦包含核酸之部分表現。此外，表現可短暫或穩定進行。
在一較佳實施例中，核酸分子存在於載體中，適當時與控制核酸表現之啟動子一起。如本文所用，術語「載體」在此處以其最一般含義使用且包含用於核酸之任何中間媒劑，其使得核酸能夠例如引入至原核及/或真核細胞中且在適當時整合於基因體中。此類載體較佳在細胞中複製及/或表現。載體可包含質體、噬質體、細菌噬菌體或病毒基因體。如本文所用，術語「質體」一般係關於染色體外遺傳物質之構築體，通常環狀DNA雙螺旋，其可獨立於染色體DNA複製。在一較佳實施例中，表現載體為麩醯胺酸合成酶(GS)表現載體。
熟習此項技術者應瞭解，視情況使用分子生物學、微生物學及重組DNA技術中之許多習知技術。此類習知技術係關於如本文所定義之載體、宿主細胞及重組方法。另外，基本上任何聚核苷酸(包括例如經標記或經生物素標記之聚核苷酸)可獲自各種商業來源中之任一者。
本文所揭示之發明亦涵蓋使得可重組表現本發明抗體或其部分之重組宿主細胞。藉由在此類重組宿主細胞中表現而產生之本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)在本文中稱作重組抗體。本文所揭示之發明亦涵蓋此類宿主細胞之子代細胞，及由其產生之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)。在一較佳實施例中，宿主細胞為中國倉鼠卵巢(CHO)細胞。
如本文所用，術語「重組宿主細胞」或「宿主細胞」意謂已引入重組表現載體之細胞。應理解，重組宿主細胞及宿主細胞不僅意謂特定個體細胞，且亦意謂此類細胞之子代。因為歸因於突變抑或環境影響，某些修飾可在後代中發生，所以此類子代事實上可能與母細胞不相同，但仍包括於如本文所用之術語宿主細胞的範疇內。此類細胞可包含如上文所描述之載體。
本文所揭示之發明亦涵蓋用於製造本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)的方法。根據一個實施例，此類方法包含培養經如上文所描述之載體轉染或轉型之細胞，及分離抗體。
如上文所指示，表現抗體較佳包含含有編碼抗冠狀病毒抗體之聚核苷酸的表現載體。可使用熟習此項技術者所熟知的方法來構築包含抗體編碼序列及適當轉錄及轉譯控制信號的表現載體。此等方法包括例如活體外重組DNA技術、合成技術及活體內基因重組。特定實施例提供可複製載體，其包含可操作地鍵聯至啟動子之編碼本文所揭示之抗冠狀病毒抗體的核苷酸序列。在較佳實施例中，此類載體可包括編碼抗體分子(或其片段)之重鏈的核苷酸序列，編碼抗體(或其片段)之輕鏈的核苷酸序列，或編碼重鏈及輕鏈兩者之核苷酸序列。
使用此項技術公認之分子生物學技術及當前蛋白質表現方法，可產生大量本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)。更具體而言，編碼此類抗體之核酸分子可整合於包含各種類型之宿主細胞的熟知且可商購的蛋白質產生系統中，以提供臨床前、臨床或商業量之所要醫藥產品。在較佳實施例中，編碼抗體之核酸分子經工程改造至載體或表現載體中，該等載體提供向所選宿主細胞中之高效整合及後續抗體之高表現量。
較佳地，編碼本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)的核酸分子及包含此等核酸分子之載體可用於轉染適合哺乳動物、植物、細菌或酵母宿主細胞，不過應瞭解，亦可使用原核系統。轉染可藉由用於將聚核苷酸引入至宿主細胞中之任何已知方法進行。用於將異源聚核苷酸引入至哺乳動物細胞中之方法為此項技術中熟知，且包括聚葡萄糖介導之轉染、磷酸鈣沈澱、凝聚胺介導之轉染、原生質體融合、電穿孔、將聚核苷酸囊封在脂質體中及將DNA直接顯微注射至細胞核中。另外，核酸分子可藉由病毒載體引入至哺乳動物細胞中。轉型哺乳動物細胞之方法為此項技術中所熟知。轉型植物細胞之方法亦為此項技術中所熟知，包括例如土壤桿菌屬(agrobacterium)介導之轉型作用、基因槍轉型作用、直接注射、電穿孔及病毒轉型作用。轉型細菌及酵母細胞之方法亦為此項技術中所熟知。
此外，宿主細胞可經本發明之兩個表現載體，例如編碼重鏈多肽之第一載體及編碼輕鏈多肽之第二載體共轉染。兩個載體可含有使得能夠實質上相等表現重鏈及輕鏈多肽之相同可選標記物。可替代地，可使用編碼且能夠表現重鏈及輕鏈多肽兩者的單一載體。在此類情況下，輕鏈較佳置放在重鏈之前以避免過量毒性自由重鏈。重鏈及輕鏈之編碼序列可包含cDNA或基因體DNA。
各種各樣的宿主表現載體系統(許多可商購)可用於表現本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)。此類宿主表現系統代表媒劑，所關注之編碼序列可藉由其表現且隨後純化；且亦代表細胞，其在經適當核苷酸編碼序列轉型或轉染時可原位表現本發明之分子。此類系統包括但不限於微生物，諸如經含有調節子編碼序列之重組細菌噬菌體DNA、質體DNA或黏質體DNA表現載體轉型的細菌(例如大腸桿菌(E . coli )、枯草桿菌(B . subtilis )、鏈黴菌屬(streptomyces ))；經含有調節子編碼序列之重組酵母表現載體轉染的酵母(例如酵母菌屬(Saccharomyces )、畢赤酵母屬(Pichia ))；經含有調節子編碼序列之重組病毒表現載體(例如桿狀病毒)感染的昆蟲細胞系統；經重組病毒表現載體(例如花椰菜嵌紋病毒，CaMV；菸草嵌紋病毒，TMV)感染或經含有調節子編碼序列之重組質體表現載體(例如Ti質體)轉染的植物細胞系統(例如菸草屬(Nicotiana )、芥菜屬(Arabidopsis )、浮萍、玉米、小麥、馬鈴薯等)；或攜帶含有衍生自哺乳動物細胞基因體之啟動子(例如金屬硫蛋白啟動子)或衍生自哺乳動物病毒之啟動子(例如腺病毒晚期啟動子；牛痘病毒7.5K啟動子)之重組表現構築體的哺乳動物細胞系統(例如COS、CHO、BHK、293、3T3細胞)。
在細菌系統中，數種表現載體可有利地根據所表現之分子的預期用途來選擇。舉例而言，當欲產生大量此類蛋白質以便產生醫藥組合物時，直接表現高含量容易純化之融合蛋白產物的載體可能合乎需要。
在昆蟲系統中，加洲苜蓿夜蛾(Autographa californica )核多角體病毒(AcNPV)可用作表現外來基因之載體。病毒生長於草地貪夜蛾(Spodoptera frugiperda )細胞中。編碼序列可分別選殖至病毒之非必需區(例如多角體蛋白(polyhedrin)基因)中，且置於AcNPV啟動子(例如多角體蛋白啟動子)的控制下。
在哺乳動物宿主細胞中，可使用數種基於病毒之表現系統來引入所要核苷酸序列。在腺病毒用作表現載體之情況下，所關注之編碼序列可連接至腺病毒轉錄/轉譯控制複合物，例如晚期啟動子及三聯前導序列。此嵌合基因可隨後藉由活體外或活體內重組而插入腺病毒基因體中。病毒基因體之非必需區(例如E 1或E3區)中的插入將產生重組病毒，其有活力且能夠在經感染宿主中表現分子。亦可需要特定起始信號以高效轉譯所插入之編碼序列。此等信號包括ATG起始密碼子及相鄰序列。此外，起始密碼子必須與所要編碼序列的閱讀框架同相，以確保完整插入物之轉譯。此等外源性轉譯控制信號及起始密碼子可為多種來源，天然及合成兩者。可藉由包括適當轉錄增強子元件、轉錄終止子及其類似物來提高表現效率。因此，可用作表現之宿主的相容性哺乳動物細胞株為此項技術中所熟知，且包括可獲自美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection；ATCC)之許多不朽化細胞株。此等包括尤其中國倉鼠卵巢(CHO)細胞、NS0細胞、SP2細胞、HEK-293T細胞、293自由式(Freestyle)細胞(Life Technologies)、NIH-3T3細胞、海拉(HeLa)細胞、幼倉鼠腎(BHK)細胞、非洲綠猴腎細胞(COS)、人類肝細胞癌細胞(例如Hep G2)、A549細胞及多種其他細胞株。
為長期高產量產生重組蛋白，較佳為穩定表現。因此，可使用標準的此項技術公認的技術工程改造穩定地表現所選調節子之細胞株。宿主細胞可經受適當表現控制元件(例如啟動子、增強子、序列、轉錄終止子、聚腺苷酸化位點等)控制之DNA及可選標記物轉型，而非使用含有病毒複製起點之表現載體。在引入外來DNA之後，可使經工程改造之細胞在滋養培養基中生長1至2天，且隨後切換至選擇性培養基。重組質體中之可選標記物賦予選擇抗性，且允許細胞將質體穩定地整合至其染色體中且生長以形成變異區(foci)，該等變異區又可選殖及擴增至細胞株中。此方法可有利地用於工程改造表現分子之細胞株。此類經工程改造之細胞株尤其可適用於篩選及評估與分子直接或間接相互作用之組合物。
此項技術中熟知且可使用多種選擇系統，包括但不限於單純疱疹病毒胸苷激酶、次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶及腺嘌呤磷酸核糖轉移酶基因可分別用於tk -、hgprt -或aprt -細胞。此外，抗代謝物抗性可用作選擇以下基因之基礎：dhfr ，其賦予對甲胺喋呤之抗性；gpt ，其賦予對黴酚酸之抗性；neo ，其賦予對胺基醣苷G-418之抗性；及hygro ，其賦予對濕黴素之抗性。
可常規地應用重組DNA技術領域中通常已知的方法以選擇所要重組純系。熟習此項技術者應瞭解，建立穩定高產量細胞株之一種尤佳方法包含麩醯胺酸合成酶基因表現系統(GS系統)，其提供在某些條件下增強表現之高效方法。
另外，可選擇調節插入序列之表現或以所要特定方式修飾且加工基因產物的宿主細胞株。蛋白質產物之此類修飾(例如醣基化)及加工(例如裂解)對於蛋白質之功能及/或純化而言可能重要。不同宿主細胞具有用於蛋白質及基因產物之轉譯後加工及修飾的特徵及特定機制。如此項技術中已知，可選擇適當細胞株或宿主系統以確保所表現之多肽的所要修飾及加工。為此目的，具有用於初級轉錄物之適當加工、基因產物之醣基化及磷酸化之細胞機構的真核宿主細胞尤其有效。因此，一些較佳哺乳動物宿主細胞株包括但不限於CHO、VERY、BHK、海拉、COS、NS0、MDCK、293、3T3及W138。視抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)及所選產生系統而定，熟習此項技術者可容易地選擇且最佳化適當宿主細胞以便高效表現抗體。
熟習此項技術者應瞭解，本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可使用此項技術中已知的技術化學合成。舉例而言，可藉由使用肽合成儀合成對應於本發明之多肽片段的肽。必要時，非基因編碼胺基酸或合成胺基酸可取代或添加至多肽序列中。
代表性非基因編碼胺基酸包括但不限於2-胺基己二酸；3-胺基己二酸；β-胺基丙酸；2-胺基丁酸；4-胺基丁酸(哌啶酸)；6-胺基己酸；2-胺基庚酸；2-胺基異丁酸；3-胺基異丁酸；2-胺基庚二酸；2,4-二胺基丁酸；鎖鏈素(desmosine)；2,2'-二胺庚二酸；2,3-二胺基丙酸；N-乙基甘胺酸；N-乙基天冬醯胺；羥基離胺酸；別羥基離胺酸；3-羥基脯胺酸；4-羥基脯胺酸；異鎖鏈素；別異白胺酸；N-甲基甘胺酸(肌胺酸)；N-甲基異白胺酸；N-甲基纈胺酸；正纈胺酸；正白胺酸；及鳥胺酸。
代表性合成胺基酸包括例如自由胺基已經衍生化以形成胺鹽酸鹽、對甲苯磺醯基、苄氧羰基、第三丁氧基羰基、氯乙醯基或甲醯基之分子。自由羧基可經衍生化以形成鹽、甲酯及乙酯或其他類型的酯或醯肼。自由羥基可經衍生化以形成O-醯基或O-烷基衍生物。組胺酸之咪唑氮可經衍生化以形成N-im-苄基組胺酸。
亦可經由產生對於所關注之免疫球蛋白重鏈及輕鏈序列(或其片段或衍生物或變異體)而言為基因轉殖的哺乳動物或植物，且以可回收形式產生所要化合物，以轉殖基因方法產生本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)。舉例而言，抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可在例如山羊、奶牛或其他哺乳動物之乳汁中產生且自其回收。在一些實施例中，包含人類免疫球蛋白基因座之非人類基因轉殖動物經如上文所描述之SARS-CoV-2病毒粒子或其免疫原性部分免疫接種。
可藉由標準基因轉殖技術，藉由將一或多種編碼抗冠狀病毒抗體之核酸分子引入至動物或植物中來產生非人類基因轉殖動物或植物。用於製造基因轉殖動物之基因轉殖細胞可為胚胎幹細胞或體細胞或受精卵。基因轉殖非人類生物體可為嵌合、非嵌合異型接合子及非嵌合同型接合子。在一些實施例中，基因轉殖非人類動物具有由編碼例如所關注之重鏈及/或輕鏈的靶向構築體進行的靶向破壞及置換。儘管本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可在任何基因轉殖動物中產生，但尤佳實施例包括小鼠、大鼠、綿羊、豬、山羊、牛及馬。在特定實施例中，非人類基因轉殖動物在血液、乳汁、尿液、唾液、淚液、黏液及其他體液中表現所要醫藥產品，可使用此項技術公認的純化技術容易地自該等物質獲得醫藥產品。
由不同細胞株表現或在基因轉殖動物中表現之調節子，包括抗體可能將具有彼此不同的醣基化模式。然而，本發明涵蓋由本文所提供之核酸分子編碼或包含本文所提供之胺基酸序列的抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)，無關於分子之醣基化狀態，且更一般而言，無關於是否存在轉譯後修飾。本發明亦涵蓋抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)，其在轉譯期間或之後經差異性修飾，例如藉由醣基化、乙醯化、磷酸化、醯胺化、由已知保護/阻隔基衍生化、蛋白水解裂解、鍵聯至抗體分子或其他細胞配位體等。大量化學修飾中之任一者可藉由已知技術進行，包括但不限於由溴化氰、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、木瓜蛋白酶、V8蛋白酶特異性化學裂解，乙醯化，甲醯化，氧化，還原，在衣黴素存在下代謝合成等。本發明亦涵蓋各種轉譯後修飾，包括例如N鍵聯或O鍵聯碳水化合物鏈、N末端或C末端加工、將化學部分連接至胺基酸骨架、化學修飾N鍵聯或O鍵聯碳水化合物鏈及由於原核宿主細胞表現添加或缺失N末端甲硫胺酸殘基。此外，如本文及下文所闡述，本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)亦可經可偵測標記，諸如酶、螢光、放射性同位素或親和力標記修飾，以允許其偵測及分離。
一旦本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)已藉由重組表現或本文所揭示之其他技術中之任一者產生，則其可藉由此項技術中已知的用於純化免疫球蛋白之任何方法，或更一般而言藉由用於純化蛋白質之任何其他標準技術純化。就此而言，抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可經分離。如本文所用，「經分離抗冠狀病毒抗體」為已自其天然環境之組分鑑別且分離及/或回收的抗體。其天然環境之污染物組分為將干擾抗體之診斷或治療性用途的材料，且可包括酶、激素及其他蛋白質或非蛋白質溶解物。經分離抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)包括重組細胞內原位之抗體，因為將不存在抗體之天然環境的至少一種組分。
當使用重組技術時，本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可在細胞內產生，在周質空間中產生或直接分泌於培養基中。若所要分子在細胞內產生，則作為第一步，可例如藉由離心或超濾移除微粒碎片，微粒碎片為宿主細胞抑或溶解片段。在抗體分泌於培養基中時，一般首先使用可商購的蛋白質濃縮過濾器濃縮來自此類表現系統之上清液。在任何先前步驟中可包括諸如PMSF之蛋白酶抑制劑以抑制蛋白水解，且可包括抗生素以防止外來污染物之生長。
包含由細胞製備之本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)的組合物可使用例如羥基磷灰石層析、凝膠電泳、透析及親和層析來純化。蛋白A作為親和配位體之適合性視所選構築體中存在的任何免疫球蛋白Fc區之物種及同型而定。蛋白A可用於純化基於人類IgG1、IgG2或IgG4重鏈之抗體。建議蛋白G用於所有小鼠同型及用於人類IgG3。親和配位體所連接之基質最常為瓊脂糖，但其他基質係可用的。與在瓊脂糖之情況下所達成的流動速率及加工時間相比，機械穩定基質，諸如受控微孔玻璃或聚(苯乙烯二乙烯基)苯允許較快流動速率及較短加工時間。在抗體包含CH 3區時，BAKERBOND ABX™樹脂適用於純化。視待回收之抗體而定，用於蛋白質純化之其他技術諸如在離子交換管柱上分級分離、乙醇沈澱、反相HPLC、二氧化矽層析、肝素層析、陰離子或陽離子交換樹脂(諸如聚天冬胺酸管柱) SEPHAROSE®層析、層析聚焦、SDS-PAGE及硫酸銨沈澱亦可用。在一些實施例中，本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)使用蛋白A或蛋白G親和層析至少部分純化。
藉助於前述內容之說明，可將編碼抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)重鏈及輕鏈的cDNA序列選殖及工程改造至麩醯胺酸合成酶(GS)表現載體中。經工程改造的免疫球蛋白表現載體可隨後穩定轉染至CHO細胞中。如熟習此項技術者應瞭解，抗體之哺乳動物表現會引起糖基化，通常在Fc區中之高度保守的N-醣基化位點處。可驗證穩定純系以便表現特異性結合至SARS-CoV棘蛋白或SARS-CoV-2棘蛋白之抗體。可將陽性純系在無血清培養基中擴增用於在生物反應器中產生抗體。可藉由習知技術純化其中已分泌有抗體之培養基。舉例而言，可將培養基方便地施加至已用相容性緩衝液(諸如磷酸鹽緩衝生理食鹽水)平衡之蛋白A或G SEPHAROSE® FF管柱。洗滌管柱以移除非特異性結合組分。例如藉由pH梯度溶離經結合的抗體，且諸如藉由SDS-PAGE偵測抗體溶離份且隨後合併。可使用常見技術濃縮及/或無菌過濾抗體。可藉由常見技術，包括尺寸排阻、疏水性相互作用、離子交換或羥基磷灰石層析，有效移除可溶性聚集物及多聚物。產物可緊接著例如在-70℃下冷凍或可凍乾。
抗冠狀病毒抗體結合物
一旦本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)已經純化，則其可與診斷部分或生物相容性調節劑鍵聯、融合、結合(例如共價或非共價)或以其他方式締合。如本文所用，術語「結合物」意謂無關於締合方法，與本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)締合的任何分子。就此而言，應理解，此類結合物可包含肽、多肽、蛋白質、聚合物、核酸分子、小分子、模擬劑、合成藥物、無機分子、有機分子及放射性同位素。此外，如上文所指示，所選結合物可共價或非共價鍵聯至抗體且展現各種莫耳比，至少部分視用於實現結合之方法而定。
在一些實施例中，本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可與賦予所選特徵之蛋白質、多肽或肽(例如生物毒素、生物標記物、純化標籤等)結合或締合。在特定實施例中，本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)重組融合或化學結合(包括共價及非共價結合兩者)至異源蛋白質或多肽，其中多肽包含至少10、至少20、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90或至少100個胺基酸。構築體不一定需要直接鍵聯，而是可經由連接序列進行。舉例而言，抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)藉由將抗體與對其他抗原具特異性之其他抗體融合或結合，可用於活體外抑或活體內將異源多肽靶向病毒粒子或經感染細胞。此外，與異源多肽融合或結合之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)亦可用於活體外免疫分析，且可與此項技術中已知的純化方法相容。
在一些實施例中，本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可與可用於調節、改變、改良或緩和抗體特性之生物相容性調節劑結合或以其他方式締合。舉例而言，活體內半衰期延長的抗體或融合構築體可藉由連接相對高分子量聚合物分子，諸如可商購的聚乙二醇(PEG)或類似生物相容性聚合物來產生。熟習此項技術者應瞭解，PEG可以許多不同分子量及分子組態獲得，分子量及分子組態可經選擇以賦予抗體特定特性(例如可調適半衰期)。PEG可在具有或不具有多官能連接子之情況下，經由PEG定點結合至抗體之N末端或C末端或經由離胺酸殘基上存在的ε胺基連接至調節子或抗體片段或衍生物。可使用使生物活性損失最小之直鏈或分支鏈聚合物衍生化。結合度可藉由SDS-PAGE及質譜密切監測以確保PEG分子與抗體分子之最佳結合。未反應之PEG可藉由例如尺寸排阻或離子交換層析與抗體-PEG結合物分離。以類似方式，所揭露之調節子可結合至白蛋白，以便使抗體或抗體片段在活體內較穩定或在活體內具有較長半衰期。該等技術為此項技術中所熟知。其他生物相容性結合物對一般技術者而言顯而易見，且可根據本文中之教示容易地鑑別及利用。
在其他實施例中，本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)結合至可為生物分子(例如肽或核苷酸)、小分子、螢光團或放射性同位素的診斷劑或可偵測劑、標記物或報導分子。經標記之調節子可適用於監測SARS-CoV-2感染之發展或進展，或作為臨床測試程序之一部分以確定包括本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之特定療法的功效(亦即治療診斷劑)，或確定未來治療過程。此類標記物或報導分子亦可適用於純化本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)。
診斷及偵測可藉由將調節子偶合至可偵測物質而實現，該等可偵測物質包括但不限於各種酶，包含例如辣根過氧化酶、鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙醯膽鹼酯酶；輔基，諸如但不限於抗生蛋白鏈菌素/生物素及抗生物素蛋白/生物素；螢光物質，諸如但不限於繖酮(umbelliferone)、螢光素、異硫氰酸螢光素、若丹明(rhodamine)、二氯三𠯤基胺螢光素、丹磺醯氯(dansyl chloride)或藻紅素(phycoerythrin)；發光物質，諸如但不限於流明諾(luminol)；生物發光物質，諸如但不限於螢光素酶、螢光素及水母發光蛋白(aequorin)；放射性物質，諸如但不限於碘(131 I、125 I、123 I、121 I)、碳(14 C)、硫(35 S)、氚(3 H)、銦(115 In、113 In、112 In、111 In)及鍀(99 Tc)、鉈(201 Ti)、鎵(68 Ga、67 Ga)、鈀(103 Pd)、鉬(99 Mo)、氙(133 Xe)、氟(18 F)、153 Sm、177 Lu、59 Gd、49 Pm、140 La、175 Yb、166 Ho、90 Y、47 Sc、186 Re、188 Re、142 Pr、105 Rh、97 Ru、68 Ge、57 Co、65 Zn、85 Sr、32 P、153 Gd、169 Yb、51 Cr、54 Mn、75 Se、1 13 Sn及I 17 Tin；使用各種正子發射斷層掃描之正電子發射金屬、非放射性順磁性金屬離子及經放射性標記或結合至特定放射性同位素的分子。在此類實施例中，適當偵測方法在此項技術中已熟知且容易自大量商業來源獲得。
在其他實施例中，本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可與標記物序列，諸如肽或螢光團融合，以便於純化或診斷程序，諸如免疫組織化學或FAC。在一些實施例中，標記物胺基酸序列為六組胺酸肽，諸如pQE載體中所提供之標籤，以及其他，其中許多為可商購的。適用於純化之其他肽標籤包括但不限於血球凝集素「HA」標籤，其對應於衍生自流感血球凝集素蛋白之抗原決定基，及「旗標(flag)」標籤。
在其他實施例中，本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可結合至免疫調節劑、細胞介素、細胞毒性劑、化學治療劑、抗病毒劑、抗微生物劑或其他藥物。在一些實施例中，抗體結合至抗病毒劑。
使用抗冠狀病毒抗體之診斷方法
本文所揭示之發明亦涵蓋用於偵測、診斷或監測冠狀病毒感染之活體外或活體內方法，及自患者篩選細胞以鑑別經冠狀病毒感染之細胞的方法，該等細胞包括來自當前經SARS-CoV-2感染之患者的細胞，或來自由過去SARS-CoV-2感染恢復之患者的細胞。此類方法包括鑑別經冠狀病毒感染之個體以進行治療，監測冠狀病毒感染之進展，包含使患者或獲自患者之樣品與本文所揭示之一或多種抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)接觸，及偵測是否存在抗體與樣品中之冠狀病毒抗原的締合或締合水準。在一尤佳實施例中，本文所揭示之一或多種抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可用於偵測及定量患者樣品(例如血漿或血液)中之冠狀病毒量。與樣品中之冠狀病毒抗原締合可能表示個體可經本文所揭示之一或多種抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)有效治療。方法可進一步包含比較與對照之結合水準的步驟。與本文中之教示相容的其他診斷或治療診斷方法為此項技術中所熟知，且可使用諸如專用報導系統之商業材料實踐。
例示性相容性分析方法包括放射免疫分析、酶免疫分析、競爭結合分析、螢光免疫分析、免疫墨點分析、西方墨點分析、流式細胞量測術分析及ELISA分析。更一般而言，偵測生物樣品中之冠狀病毒可使用任何此項技術已知的分析來實現。相容性活體內治療診斷學或診斷學可包含此項技術公認的成像或監測技術，諸如磁共振成像(MRI)、電腦化斷層掃描(例如CAT掃描)、正電子斷層掃描(例如PET掃描)放射線照相術、超音波等。基於病症之病因、病理表現或臨床進展，熟習此項技術者將能夠容易地識別且實施適當偵測、監測或成像技術(通常包含可商購來源)。
在另一實施例中，本發明提供活體內分析冠狀病毒感染進展及/或致病機制之方法。
在另一態樣中，且如下文更詳細地論述，本文所揭示之發明亦涵蓋用於偵測、監測或診斷冠狀病毒感染，鑑別患有冠狀病毒感染之個體以進行可能的治療或監測患者之感染進展(或消退)的套組，其中該套組包含如本文所描述之抗冠狀病毒抗體，及用於偵測抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)對來自患者之樣品之效果的試劑。
本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)及包含其之細胞、培養物、群體及組合物，包括其子代亦可用於篩選或鑑別藉由結合至病毒粒子或經感染細胞表面上存在的抗原，影響冠狀病毒病毒粒子或經冠狀病毒感染細胞或其子代之功能或活性的化合物或藥劑(例如藥物)。因此，本文所揭示之發明涵蓋用於評估或鑑別可影響冠狀病毒病毒之功能或活性之化合物或藥劑的系統及方法。此類化合物及藥劑可為例如針對治療冠狀病毒感染經篩選的候選藥物。在一個實施例中，系統或方法包含冠狀病毒病毒粒子及/或經冠狀病毒感染之細胞及化合物或藥劑(例如藥物)，其中病毒粒子/細胞及化合物或藥劑(例如藥物)彼此接觸。
本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)亦可用作測試疫苗，諸如不活化病毒、活減毒疫苗或重組次單元疫苗的試劑。在一些實施例中，此類抗SARS-CoV-2抗體或抗原結合片段包含：(i)如SEQ ID NO: 661所闡述之重鏈可變區(VH)中的三個CDR及如SEQ ID NO: 662所闡述之輕鏈可變區(VL)中的三個CDR；(ii)如SEQ ID NO: 727所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 728所闡述之VL中的三個CDR；(iii)如SEQ ID NO: 761所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 762所闡述之VL中的三個CDR；(iv)如SEQ ID NO: 867所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 868所闡述之VL中的三個CDR；(v)如SEQ ID NO: 1123所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1124所闡述之VL中的三個CDR；(vi)如SEQ ID NO: 1167所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1168所闡述之VL中的三個CDR；(vii)如SEQ ID NO: 1267所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1268所闡述之VL中的三個CDR；或(viii)如SEQ ID NO: 1313所闡述之VH中的三個CDR及如SEQ ID NO: 1314所闡述之VL中的三個CDR；其中CDR由Kabat、Chothia或MacCallum編號定義。在其他實施例中，此類抗SARS-CoV-2抗體或抗原結合片段包含(i)如SEQ ID NO: 661所闡述之重鏈可變區(VH)及如SEQ ID NO: 662所闡述之輕鏈可變區(VL)；(ii)如SEQ ID NO: 727所闡述之VH及如SEQ ID NO: 728所闡述之VL；(iii)如SEQ ID NO: 761所闡述之VH及如SEQ ID NO: 762所闡述之VL；(iv)如SEQ ID NO: 867所闡述之VH及如SEQ ID NO: 868所闡述之VL；(v)如SEQ ID NO: 1123所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1124所闡述之VL；(vi)如SEQ ID NO: 1167所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1168所闡述之VL；(vii)如SEQ ID NO: 1267所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1268所闡述之VL；或(viii)如SEQ ID NO: 1313所闡述之VH及如SEQ ID NO: 1314所闡述之VL。
前述段落中所描述之抗體的胺基酸序列提供於下：
Figure 02_image123
Figure 02_image125
Figure 02_image127
可調節之例示性活性或功能包括細胞形態之變化、標記物之表現、分化或去分化、成熟、增殖、存活力、凋亡或細胞死亡神經元前驅細胞或其子代。
篩選及鑑別藥劑及化合物之方法包括適合於高通量篩選之方法，其包括定位或置放於視情況預定之位置或地址處的細胞陣列(例如微陣列)。高通量機器人或人工操作方法可在短時間段內探測化學相互作用且測定許多基因的表現量。已開發出利用分子信號(例如螢光團)及以極快速率加工資訊之自動化分析的技術。
此類篩選方法(例如高通量)可快速且高效鑑別活性劑及化合物。舉例而言，可將細胞定位或置放(預接種)於培養皿、管、燒瓶、滾瓶或培養盤(例如單一多孔培養盤或培養皿，諸如8、16、32、64、96、384及1536多孔培養盤或培養皿)上，視情況在已確定之位置處，以便鑑別潛在治療性分子。可篩選之庫包括例如小分子庫、噬菌體呈現庫、完全人類抗體酵母呈現庫、siRNA庫及腺病毒轉染載體。
醫藥組合物及治療性用途
本文提供藉由向患者投與治療有效量之本文所描述之一或多種抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)，或包含本文所描述之一或多種(例如兩種或三種)抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)的醫藥組合物，治療或預防SARS-Co-V或SARS-Co-V-2關聯疾病(例如COVID-19)之方法。
如本文中可互換使用，「治療(treatment/treating/treat)」係指所有方法，其中可存在本文所揭示之病症或疾病，例如SARS-CoV-2病毒感染或COVID-19疾病之症狀或併發症減緩、中斷、遏制、控制、停止、減輕或改善或進展之逆轉，但不一定指示完全消除所有疾病或病症之症狀。
如本文所用，本文中可互換使用之「預防(prevention/ prevent/preventing)」係指預防性治療疾病或病症，或延遲該疾病或病症，例如SARS-CoV-2病毒感染或COVID-19疾病之發病或進展。
在一些實施例中，治療或預防SARS-Co-V或SARS-Co-V-2關聯疾病(例如COVID-19)之方法包含向患者投與包含本文所描述之一或多種(例如兩種或三種)抗SARS-CoV-2抗體的醫藥組合物。在一些實施例中，此類方法包含向患者投與包含結合SARS-CoV-2 S蛋白之不同抗原決定基的兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體或其抗原結合片段的醫藥組合物。在一些實施例中，此類方法包含向患者投與包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體之醫藥組合物，其中抗體中之至少一者選自抗體258至577及589至1587。在一些實施例中，此類方法包含向患者投與包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體之醫藥組合物，其中抗體中之至少一者選自抗體292、309、364、373、388、408、414、417、419、442、445、447、462、479、481、483、488、494、506、540、549、553、555及562。在一些實施例中，此類方法包含向患者投與包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體之醫藥組合物，其中抗體中之至少一者為555。在一些實施例中，此類方法包含向患者投與包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體之醫藥組合物，其中抗體中之至少一者中和SARS-CoV-2。在一些實施例中，此類方法包含向患者投與包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體之醫藥組合物，其中至少一種抗體或其抗原結合片段阻斷SARS-CoV-2與ACE2結合。在一些實施例中，此類方法包含向患者投與包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體之醫藥組合物，其中至少一種抗體或其抗原結合片段結合SARS-CoV-2 S蛋白之RBD。在一些實施例中，此類方法包含向患者投與包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體之醫藥組合物，其中至少一種抗體或其抗原結合片段結合SARS-CoV-2 S蛋白之NTD域。在一些實施例中，此類方法包含向患者投與包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體之醫藥組合物，其中至少一種抗體或其抗原結合片段結合SARS-CoV-2 S蛋白之S2域。在一些實施例中，此類方法包含向患者投與包含兩種或三種抗SARS-CoV-2抗體之醫藥組合物，其中至少一種抗體或其抗原結合片段結合SARS-CoV-2 S蛋白之RBD，且至少一種抗體或其抗原結合片段結合SARS-CoV-2 S蛋白之NTD或S2域。
在一些實施例中，本文提供治療或預防SARS-CoV-2關聯疾病(例如COVID-19)之方法，其包含向患者投與包含包括SEQ ID NO: 5363之重鏈及包括SEQ ID NO: 5364之輕鏈的抗體，或包含此類抗體之醫藥組合物。在一些實施例中，此類方法進一步包含向患者投與結合SARS-CoV-2 S蛋白之另一抗體，例如CB-6。在一些實施例中，本文提供治療或預防SARS-CoV-2關聯疾病(例如COVID-19)之方法，其包含向患者投與包含包括包含SEQ ID NO: 5363之重鏈及包含SEQ ID NO: 5364之輕鏈的抗體的醫藥組合物，及至少一種結合SARS-CoV-2之另外抗體(例如CB6)。
在一些實施例中，本文提供預防COVID-19之方法，其包含向具有感染COVID-19之風險的患者投與包含包括SEQ ID NO: 5363之重鏈及包括SEQ ID NO: 5364之輕鏈的抗體，或包含此類抗體之醫藥組合物。在一些實施例中，此類方法進一步包含向患者投與結合SARS-CoV-2 S蛋白之另一抗體，例如CB-6。
在一些實施例中，本文提供藉由向患者投與治療有效量之本文所描述之抗SARS-CoV-2抗體或包含此類抗體之醫藥組合物，減少患有COVID-19之患者的COVID-19相關住院或急診室(ER)就診的方法。在一些實施例中，本文提供藉由向患者投與治療有效量之包含包括SEQ ID NO: 5363之重鏈及包括SEQ ID NO: 5364之輕鏈的抗體，或包含此類抗體之醫藥組合物，減少患有COVID-19之患者的COVID-19相關住院或ER就診的方法。在一些實施例中，本文提供藉由向患者投與治療有效量之包含包括SEQ ID NO: 5363之重鏈及包括SEQ ID NO: 5364之輕鏈的抗體，及另一抗SARS-CoV-2抗體(例如結合SARS-CoV-2 S蛋白之抗體，例如CB6)，減少患有COVID-19之患者的COVID-19相關住院或ER就診的方法。
在一些實施例中，本文提供預防或治療COVID-19之方法，其包含：使獲自患者之樣品與結合至可偵測劑的本文所描述之抗體或其抗原結合片段接觸；偵測抗體或其抗原結合片段與樣品中存在的SARS-CoV-2抗原之特異性結合；及向患者投與治療有效量之本文所描述之抗體或其抗原結合片段，或包含此類抗體或其抗原結合片段之醫藥組合物。
在一些實施例中，患者患有中度至重度COVID-19，但未住院。在一些實施例中，患者患有輕度至中度COVID-19。舉例而言，輕度COVID-19患者可包括具有例如發熱、咳嗽、喉嚨痛、不適、頭痛、肌肉痛、無呼吸急促、呼吸困難或異常成像之各種病徵及症狀中之任一者的個體。中度COVID-19患者可包括藉由臨床評定或成像具有下呼吸道疾病之證據，且海平面處室內空氣氧飽和度(SaO2)大於(＞) 93百分比(%)的個體。在一些實施例中，患者具有感染COVID-19之風險。在一些實施例中，患者具有陽性SARS-CoV-2病毒測試結果。在一些實施例中，患者為12歲及更年長且體重至少40公斤(kg)之成人或小兒科患者。在一些實施例中，患者具有進展為重度COVID-19及/或住院之高風險，例如患者(i)為65歲或更年長(≥ 65)；(ii)身體質量指數(BMI)為35或更大(≥ 35)；(iii)患有慢性腎病；(iv)患有糖尿病；(v)患有免疫抑制性疾病，(vi)接受免疫抑制治療；(vii)為55歲或更年長(≥ 55)且患有心血管疾病、高血壓、慢性阻塞性肺病或其他慢性呼吸道疾病；或(viii)為12至17歲且對於其年齡及性別BMI ≥85%，或患有鐮狀細胞病、先天性或後天性心臟病、神經發展性病症(例如腦性麻痺)、醫療相關技術依賴性(例如與COVID-19無關之氣管切開術、胃造口術或正壓換氣)或哮喘、反應性氣道或需要每日藥物治療以便控制之其他慢性呼吸道疾病。在一些實施例中，患者患有輕度至中度COVID-19且患者具有進展為重度COVID-19及/或住院之高風險，例如患者(i)為65歲或更年長(≥ 65)；(ii)身體質量指數(BMI)為35或更大(≥ 35)；(iii)患有慢性腎病；(iv)患有糖尿病；(v)患有免疫抑制性疾病，(vi)接受免疫抑制治療；(vii)為55歲或更年長(≥ 55)且患有心血管疾病、高血壓、慢性阻塞性肺病或其他慢性呼吸道疾病；或(viii)為12至17歲且對於其年齡及性別BMI ≥85%，或患有鐮狀細胞病、先天性或後天性心臟病、神經發展性病症(例如腦性麻痺)、醫療相關技術依賴性(例如與COVID-19無關之氣管切開術、胃造口術或正壓換氣)或哮喘、反應性氣道或需要每日藥物治療以便控制之其他慢性呼吸道疾病。
亦提供抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)或抗原結合片段，或包含一或多種(例如兩種或三種)抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)或抗原結合片段之醫藥組合物，其用於療法。在一些實施例中，抗SARS-CoV-2抗體或抗原結合片段或醫藥組合物包含一或多種(例如兩種或三種)抗SARS-CoV-2抗體或抗原結合片段，用於治療或預防COVID-19。本文進一步提供本文所描述之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)或抗原結合片段之用途，其用於製造用於治療或預防COVID-19之藥劑。
視抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之形式、意欲遞送模式及大量其他變數而定，本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可視需要使用此項技術公認的技術調配。各種醫藥學上可接受之載劑，包括媒劑、佐劑及稀釋劑，可容易自大量商業來源獲得。此外，亦可用各種醫藥學上可接受之輔助物質，諸如pH調節及緩衝劑、張力調節劑、穩定劑、潤濕劑及其類似物。某些非限制性例示性載劑包括生理食鹽水、緩衝生理食鹽水、右旋糖、水、甘油、乙醇及其組合。
在一些實施例中，抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可純淨地或與最少另外組分一起向患者投與。在其他實施例中，抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可經調配以含有適合之醫藥學上可接受之載劑，包含賦形劑及助劑，其為此項技術中所熟知且為相對惰性物質，使投與便利或幫助將活性化合物加工成針對遞送在醫藥學上最佳化之製劑。舉例而言，賦形劑可給予形式或一致性或充當稀釋劑以改良抗體之藥物動力學。適合之賦形劑包括但不限於穩定劑、潤濕劑及乳化劑、用於改變滲透重量莫耳濃度之鹽、囊封劑、緩衝劑及皮膚滲透增強劑。
本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可調配用於經腸、非經腸或局部投與。實際上，所有三種類型的調配物可同時使用以達成活性成分的全身性投與。用於非經腸及不非經腸藥物遞送之賦形劑以及調配物為此項技術中已知。用於非經腸投與之適合調配物包括呈水溶性形式，例如水溶性鹽之活性化合物的水溶液。另外，可投與適於油性注射懸浮液之活性化合物的懸浮液。適合之親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或三酸甘油酯。水性注射懸浮液可含有提高懸浮液之黏度且包括例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇及/或聚葡萄糖的物質。視情況，懸浮液亦可含有穩定劑。脂質體亦可用於囊封藥劑以便遞送至細胞中。
適用於經腸投與的調配物包括硬或軟明膠膠囊、丸劑、錠劑(包括包衣錠劑)、酏劑、懸浮液、糖漿或吸入劑及其控制釋放形式。
在一些實施例中，抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可吸附至紅細胞上以促進優先遞送至肺，阻止經由在肝臟及脾臟中加工而縮短之半衰期且在肺中提供較高濃度。
一般而言，本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可藉由各種途徑向有需要之個體活體內投與，該等途徑包括但不限於經口、靜脈內、動脈內、皮下、非經腸、鼻內、肌內、心內、室內、氣管內、頰內、經直腸、腹膜內、皮內、局部、透皮及鞘內，或以其他方式藉由植入或吸入。組合物可以固體、半固體、液體或氣態形式調配成製劑；包括但不限於錠劑、膠囊、散劑、顆粒劑、軟膏、溶液、栓劑、灌腸劑、注射劑、吸入劑及氣霧劑。適當調配物及投藥途徑可根據預定應用及治療方案選擇。
在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物包含一或多種抗SARS-CoV-2抗體。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含以下賦形劑中之一或多者：組胺酸、氯化鈉、蔗糖、聚山梨醇酯80。在一些實施例中，醫藥組合物包含至少一種抗SARS-CoV-2抗體(例如555)、組胺酸、氯化鈉、蔗糖、聚山梨醇酯80。在一些實施例中，醫藥組合物具有約6.0之pH。在一些實施例中，醫藥組合物包含至少一種抗SARS-CoV-2抗體(例如555)、5 mM組胺酸、50 mM NaCl、6%蔗糖及0.05%聚山梨醇酯80且具有約6.0之pH。在一些實施例中，醫藥組合物中之抗SARS-COV-2抗體濃度為約10 mg/mL至約150 mg/mL。在一些實施例中，醫藥組合物中之抗SARS-COV-2抗體濃度為約35 mg/mL至約125 mg/mL。在一些實施例中，醫藥組合物中之抗SARS-COV-2抗體濃度為約35 mg/mL。在一些實施例中，醫藥組合物中之抗SARS-COV-2抗體濃度為約125 mg/mL。
類似地，特定給藥方案，亦即劑量、時間安排及重複將視特定個體及該個體之病史而定。經驗考慮因素，諸如藥物動力學(例如半衰期、清除率等)將促成劑量之確定。投與頻率可在療法過程中確定且調節，且係基於減少過度增生性或贅生性細胞(包括腫瘤起始細胞)之數目、維持此類贅生性細胞之減少、減少贅生性細胞之增生或延遲轉移發展。可替代地，主題治療性組合物之持續連續釋放調配物可為適當的。用於達成持續釋放之各種調配物及裝置為此項技術中已知。
醫藥組合物以治療有效量投與以便治療或預防冠狀病毒感染。如本文所用，術語「治療有效量」意謂將在個體內引發醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或醫療反應之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)或包含其之醫藥組合物的量。特定而言，關於病毒感染及病毒增殖，「治療有效量」意欲包括足以達成以下效應中之一或多者的量：(i)降低或改善病毒感染、病毒性疾病或其相關症狀之嚴重程度；(ii)減少病毒感染、病毒性疾病或其相關症狀之持續時間；(iii)預防病毒感染、病毒性疾病或其相關症狀之進展；(iv)使病毒感染、病毒性疾病或其相關症狀消退；(v)預防病毒感染、病毒性疾病或其相關症狀之發展或發病；(vi)預防病毒感染、病毒性疾病或其相關症狀之復發；(vii)減少或預防冠狀病毒自一個細胞至另一細胞、一個組織至另一組織或一個器官至另一器官的擴散；(viii)預防或減少冠狀病毒自一個個體至另一個體之擴散/傳播；(ix)減少與病毒感染或病毒性疾病相關之器官衰竭；(x)減少個體之住院；(xi)縮短住院時長；(xii)提高患有冠狀病毒感染或其相關疾病之個體的存活率；(xiii)消除冠狀病毒感染或其相關疾病；(xiv)抑制或減少病毒複製；(xv)抑制或減少病毒粒子與宿主細胞之結合或融合；(xvi)抑制或減少病毒粒子進入宿主細胞；(xvii)抑制或減少病毒基因體複製；(xviii)抑制或減少病毒蛋白合成；(xix)抑制或減少病毒顆粒組裝；(xx)抑制或減少病毒顆粒自宿主細胞釋放；(xxi)降低病毒滴度，(xxii)減少與冠狀病毒感染或病毒性疾病相關之症狀的數目；(xxiii)促進、改良、增補、補充或加強另一療法之預防或治療效果；(xxiv)預防與病毒感染相關之繼發感染之發病或進展；(xxv)預防繼發於冠狀病毒感染之另一疾病的發病或減弱其嚴重程度；及/或(xxvi)免疫反應冠狀病毒感染之變化，包括細胞介素、趨化介素、補體、細胞反應等。
在一些實施例中，治療有效量之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)或包含其之醫藥組合物具有有益效果，但不治癒病毒感染或其相關疾病。在某些實施例中，療法可涵蓋以某一頻率投與多次劑量之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)或包含其之醫藥組合物，以達成具有預防及/或治療效果之療法量。
可容易地觀測到之與冠狀病毒及其他病毒感染相關的症狀包括發熱、咳嗽及/或喉嚨痛、流鼻涕或鼻塞、頭痛及/或身體疼痛、發冷、疲勞、全身性無力、噁心及嘔吐及/或腹瀉。
治療有效量通常視所治療之個體的體重、他或她的身體狀況、待治療之病狀的廣泛性及所治療之個體的年齡而定。一般而言，本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可以在每劑量約10奈克/公斤體重至約100奈克/公斤體重範圍內之量投與。在某些實施例中，抗體可以在每劑量約50微克/公斤體重至約5毫克/公斤體重範圍內之量投與。在其他實施例中，抗體可以在每劑量約100微克/公斤體重至約10毫克/公斤體重範圍內之量投與。在其他實施例中，抗體可以在每劑量約100微克/公斤體重至約20毫克/公斤體重範圍內之量投與。在其他實施例中，抗體可以在每劑量約0.5毫克/公斤體重至約20毫克/公斤體重範圍內之量投與。在其他實施例中，抗體可以至少約100微克/公斤體重、至少約250微克/公斤體重、至少約750微克/公斤體重、至少約3毫克/公斤體重、至少約5毫克/公斤體重或至少約10毫克/公斤體重之劑量投與。
在一些實施例中，抗SARS-CoV-2抗體或包含此類抗體之醫藥組合物以約100 mg至約10,000 mg之劑量向患者靜脈內或皮下投與。在一些實施例中，抗SARS-CoV-2抗體(例如555)或包含此類抗體之醫藥組合物以約700 mg至約7000 mg之劑量向患者靜脈內或皮下投與(劑量例如約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg、約1800 mg、約1900 mg、約2000 mg、約2100 mg、約2200 mg、約2300 mg、約2400 mg、約2500 mg、約2600 mg、約2700 mg、約2800 mg、約2900 mg、約3000 mg、約3100 mg、約3200 mg、約3300 mg、約3400 mg、約3500 mg、約3600 mg、約3700 mg、約3800 mg、約3900 mg、約4000 mg、約4100 mg、約4200 mg、約4300 mg、約4400 mg、約4500 mg、約4600 mg、約4700 mg、約4800 mg、約4900 mg、約5000 mg、約5100 mg、約5200 mg、約5300 mg、約5400 mg、約5500 mg、約5600 mg、約5700 mg、約5800 mg、約5900 mg、約6000 mg、約6100 mg、約6200 mg、約6300 mg、約6400 mg、約6500 mg、約6600 mg、約6700 mg、約6800 mg、約6900 mg、約7000 mg)。在一些實施例中，抗SARS-CoV-2抗體(例如555)或包含此類抗體之醫藥組合物以約700 mg、1400 mg、2800 mg、4200 mg、5600 mg或7000 mg之劑量向患者靜脈內或皮下投與。在一些實施例中，抗SARS-CoV-2抗體(例如555)或包含此類抗體之醫藥組合物以約35 mg至約700 mg之劑量向患者靜脈內或皮下投與(劑量例如約35 mg、約70 mg、約105 mg、約140 mg、約150 mg、約175 mg、約210 mg、約245 mg、約280 mg、約315 mg、約350 mg、385 mg、420 mg、455 mg、490 mg、525 mg、560 mg、595 mg、630 mg、665 mg或700 mg)。在一些實施例中，抗SARS-CoV-2抗體(例如555)或包含此類抗體之醫藥組合物以約70 mg、140 mg、150 mg、175mg、210 mg、280 mg、350 mg、420 mg、490 mg、560 mg或630 mg之劑量向患者靜脈內或皮下投與。在一些實施例中，抗SARS-CoV-2抗體(例如555)或包含此類抗體之醫藥組合物以約700 mg之劑量向患者靜脈內或皮下投與。在一些實施例中，抗SARS-CoV-2抗體(例如555)或包含此類抗體之醫藥組合物以約350 mg之劑量向患者靜脈內或皮下投與。在一些實施例中，抗SARS-CoV-2抗體(例如555)或包含此類抗體之醫藥組合物以約175 mg之劑量向患者靜脈內或皮下投與。在一些實施例中，抗SARS-CoV-2抗體(例如555)或包含此類抗體之醫藥組合物以約150 mg之劑量向患者靜脈內或皮下投與。
其他給藥方案可按體表面積(BSA)計算預測。如此項技術中所熟知，患者之BSA使用患者之身高及體重計算，且提供如由他或她的身體之表面積所表示之個體大小的量度。在一些實施例中，本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)以10 mg/m2 至800 mg/m2 之劑量投與。在其他實施例中，抗體以50 mg/m2 至500 mg/m2 之劑量投與，且甚至更佳以100 mg/m2 、150 mg/m2 、200 mg/m2 、250 mg/m2 、300 mg/m2 、350 mg/m2 、400 mg/m2 或450 mg/m2 之劑量投與。
可在不存在臨床醫師可合理認為將給患者帶來不當安全風險之任何臨床顯著事件的情況下，由臨床醫師酌情進行個別患者之升級，例如≥ 3級非血液學毒性，不可由最大止吐/抗腹瀉療法控制的≥ 3級噁心、嘔吐或腹瀉，在不存在生長因子支持之情況下4級嗜中性白血球減少症持續＞ 7天，伴隨發熱≥38.5℃及/或全身感染之任何持續時間的3級或4級嗜中性白血球減少症，或其他≥ 4級血液學毒性。
本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)通常在多個場合下向患者投與。例示性治療方案需要每兩週一次、一月一次或每3至6個月一次投與。舉例而言，患者可按每四週一次週期，例如每二十八天接受抗體(例如呈靜脈內調配物形式)。給藥頻率可視患者中抗體之藥物動力學概況而定進行調節。舉例而言，抗體之半衰期可保證兩週給藥頻率。在一些方法中，可同時投與具有不同結合特異性之兩種或更多種抗體，在此情況下，所投與之各抗體的劑量在指定範圍內。單次劑量之間的間隔可為每週、每月或每年。間隔亦可為不規則的，視血液中之抗體量及其他臨床標誌而定。在一些方法中，劑量經調節以達成約1至1000 μg/mL或約25至300 μg/mL之血漿抗體濃度。替代性地，抗體可以持續釋放調配物之形式投予，在此情況下需要較不頻繁之投藥。可向患者投與抗體至少9個月、至少12個月或較長時間段以達成所要結果。
劑量及頻率視患者中之抗體之半衰期而變化。一般而言，人類抗體展示最長半衰期，繼而為人類化抗體、嵌合抗體及非人類抗體。投與之劑量及頻率可視治療為預防性或治療性而變化。在預防性應用中，在長時間段內以相對不頻繁間隔投與相對低劑量。一些患者在其餘生中繼續接受治療。在治療性應用中，有時需要在相對短間隔下之相對高劑量，直至疾病進展減少或終止，直至達成部分或完全反應及/或直至患者展示疾病症狀之減輕或改善。其後，患者可經預防性方案投與。
治療方案之持續時間視所治療之疾病、患者之年齡及病狀、患者疾病之階段及類型、患者對治療反應如何等而定。臨床醫師可密切觀測療法之效果且按需要進行任何調節。當藥劑組合使用時，兩種或更多種治療劑同時或按任何次序依序投與，亦即，本文所揭示之抗體在投與第二治療劑之前投與，與第二治療劑並行投與，或在投與第二治療劑之後投與。舉例而言，組合療法可藉由以下進行：在投與第二治療劑之前(例如1分鐘、5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之前)，與投與第二治療劑並行，或在投與第二治療劑之後(例如1分鐘、5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之後)投與第一治療劑。
組合療法之各組分的劑量、頻率及投與模式可獨立控制。舉例而言，一種治療劑可每天三次經口投與，而第二治療劑可每天一次肌內投與。可以包括休息期之給藥及停藥週期給予組合療法。化合物亦可摻合或以其他方式調配在一起，使得一次投與遞送兩種治療劑。在此情況下，各治療劑一般以組合物之總重量之1重量%至95重量%的量存在。可替代地，治療劑可分開且以個別劑量調配。用於治療之治療劑組合可提供為醫藥包之組分。
較佳地，組合療法引發協同治療效果，亦即，大於其個別效果或治療結果(諸如上文所描述之彼等)之和的效果。舉例而言，協同治療效果可為一種效果，其比給定組合之單一藥劑所引發之治療效果的總和大至少約兩倍，或大至少約五倍，或大至少約十倍，或大至少約二十倍，或大至少約五十倍，或大至少約一百倍。協同治療效果亦可觀測為與給定組合之單一藥劑所引發之治療效果的總和相比，治療效果提高至少10%，或至少20%，或至少30%，或至少40%，或至少50%，或至少60%，或至少70%，或至少80%，或至少90%，或至少100%或更多。協同效果亦為當治療劑組合使用時准許減少治療劑給藥之效果。
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本文所揭示之發明亦涵蓋醫藥包及套組，其包含一或多個容器且包含一或多次劑量之本文所揭示之抗冠狀病毒(例如抗SARS-CoV-2抗體)。在某些實施例中，提供單位劑量，其中單位劑量含有預定量之組合物，其包含例如本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)，具有或不具有一或多種另外藥劑。對於其他實施例，此類單位劑量在單次用預填充注射器中供應以用於注射。在再其他實施例中，單位劑量中所含有之組合物可包含生理食鹽水、蔗糖或其類似物；緩衝劑，諸如磷酸鹽或其類似物；及/或調配在穩定且有效pH範圍內。可替代地，在某些實施例中，組合物可提供為凍乾粉，其可在添加例如無菌水之適當液體後復原。在某些較佳實施例中，組合物包含一或多種抑制蛋白質聚集之物質，包括但不限於蔗糖及精胺酸。容器上或與容器相關之任何標籤指示所封閉之組合物係用於診斷或治療。
本發明亦提供用於產生本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)及視情況選用之一或多種其他診斷劑或治療劑的單次劑量或多次劑量投與單位的套組。套組包含容器及容器上或與容器相關之標籤或藥品說明書。適合之容器包括例如瓶、小瓶、注射器等。容器可由多種材料(諸如玻璃或塑膠)形成。容器容納能有效治療病狀之組合物且可具有無菌接取口(例如容器可為靜脈內溶液袋或具有可由皮下注射針頭刺穿之塞的小瓶)。此類套組一般將在適合之容器中含有抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)之醫藥學上可接受之調配物，且視情況在相同或不同容器中含有一或多種其他診斷劑或治療劑。套組亦可含有用於診斷抑或組合療法之其他醫藥學上可接受之調配物。此類套組亦可提供適當試劑以將抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)與其他診斷劑或治療劑結合。
更特定而言，套組可具有單一容器，其含有抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)，具有或不具有另外組分；或該等套組可針對各所要藥劑具有不同容器。在提供組合治療劑用於結合時，可以莫耳當量組合抑或在一種組分超過另一者之情況下預混單一溶液。可替代地，可將套組之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)及任何視情況選用之診斷劑或治療劑分開維持在不同容器內，隨後投與患者。套組亦可包含第二/第三容器構件，其用於容納無菌、醫藥學上可接受之緩衝液或其他稀釋劑，諸如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)、林格氏溶液(Ringer's solution)及右旋糖溶液。
當套組之組分以一或多種液體溶液提供時，液體溶液較佳為水溶液，其中無菌水溶液尤佳。然而，套組之組分可提供為乾燥粉末。當試劑或組分提供為乾粉時，可藉由添加適合溶劑來復原粉末。設想溶劑亦可提供於另一容器中。
如上文簡單指示，套組亦可含有藉以向患者投與抗體及任何視情況選用之組分的構件，例如一或多個針頭或注射器，或甚至滴眼管、移液管或其他類似設備，可將調配物自其中注射或引入至患者中。此類套組亦將通常包括用於以緊密約束容納小瓶或類似物及其他組分以供商業銷售之構件，例如注射模製或吹模塑膠容器，所要小瓶及其他設備置放且保留於其中。任何標記或藥品說明書指示抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)組合物用於治療癌症，例如大腸直腸癌。
在其他較佳實施例中，本文所揭示之抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可結合適用於診斷或治療增生性病症之診斷或治療裝置使用，或包含該等裝置。舉例而言，在一個實施例中，抗冠狀病毒抗體(例如抗SARS-CoV-2抗體)可與可用於偵測、監測、定量或剖析冠狀病毒感染之病因或表現中所涉及之細胞或標記化合物的某些診斷裝置或儀器組合。 實例
已包括以下實例以說明本文所揭示之發明的態樣。鑒於本發明及此項技術中一般技術水平，熟習此項技術者瞭解，以下實例僅意欲為例示性的，且可採用大量變化、修改及改變而不背離本發明之範疇。
實例1
單株抗體之分離及產生
自患有確診SARS-CoV抑或SARS-CoV-2感染之恢復期人類供體獲得血液樣品。樣品富含抗體分泌性B細胞且使用單細胞分泌分析進行篩選，以使用兩種不同微型化單細胞分泌分析針對結合至重組SARS-CoV棘蛋白及/或SARS-CoV-2棘蛋白之抗體進行富集：基於多重珠粒之分析及活細胞分析。活細胞分析為在大流行期間快速表現及篩選未知抗原之理想策略，不需要重組蛋白表現及對目標之深度瞭解。
對於珠粒分析，使用高通量流式細胞量測術上之多重珠粒分析確認獨特抗體序列結合篩選目標(SARS-CoV-2全長棘)。將不同光學編碼珠粒類型結合至以下獨特抗原之一：SARS-CoV-2、MERS、SARS-CoV、HKU1、WIV1之全長棘，或SARS-CoV-2棘之S1次單元。將經純化抗體與多重珠粒一起培育，且陰性對照珠粒結合至50 nM、10 nM或2 nM抗體濃度BSA-His或FoldOn-Hisat，在室溫下30分鐘。洗滌珠粒且藉由使用螢光標記之抗人類二級抗體偵測結合。使用高通量基於培養盤之流式細胞量測術量測螢光。歸因於SARS-CoV與SARS-CoV-2之間棘序列的相似性，鑑別為SARS-CoV之基準抗體用作陽性對照；人類IgG同型及不相關抗體用作陰性對照。結合至全長三聚SARS-CoV棘蛋白及全長三聚SARS-CoV-2棘蛋白之多重珠粒富含對SARS-CoV抑或SARS-CoV-2具單特異性，或對兩者具交叉反應性之抗體。
對於活細胞分析，使用高通量流式細胞量測術確認獨特抗體序列結合篩選目標(SARS-CoV-2全長棘)。CHO細胞經短暫轉染以在細胞表面上表現野生型或突變體(V483A、D614G、V367F) SARS-CoV-2之全長棘蛋白。野生型或報導病毒突變體(V483A、D614G、V467F)之全長棘蛋白序列。將SARS-CoV-2及GFP插入物選殖至載體骨架pCDNA3.1中。使用電穿孔用質體短暫轉染懸浮CHO細胞。使用流式細胞量測術，藉由用針對SARS-CoV所發現之靶向不同莖及頭域之基準抗體進行測試，確認全長天然構形棘蛋白表現。用全細胞及質膜分離物進行西方墨點，以確認細胞表面上之全長蛋白質表現。
將經純化抗體與讀出細胞(readout cells)及未經轉染之對照CHO細胞株在50 nM、10 nM或2 nM抗體濃度在4℃一起培育30分鐘。洗CHO細胞且藉由使用螢光標記之抗人類二級抗體偵測結合。使用高通量基於培養盤之流式細胞量測術量測螢光。歸因於SARS-CoV與SARS-CoV-2之間棘序列的相似性，使用鑑別為SARS-CoV之基準抗體作為陽性對照；使用人類IgG同型及不相關抗體作為陰性對照。將對於各別抗原之各抗體之中值螢光強度相對於人類同型對照之中值螢光強度標準化。將來自不同驗證實驗之相比於同型的中值倍數值繪圖。適用時，計算平均值及標準差，且將各值繪製為條形圖，其中相比於同型之中值倍數在Y軸上，且不同抗體沿X軸表示。相比於同型大於5倍之抗體值視為結合子。基於與陰性對照之結合確定截止值。
自微流體裝置回收鑑別為具有陽性結合事件(命中)之室的個別B細胞，自所回收之單細胞產生抗體基因之次世代定序(NGS)庫且使用MiSeq平台(Illumina, USA)定序。
在測定抗原反應性B細胞之VH 及VL 序列之後，將其轉化為全長IgG1抗體序列。基於VH序列構築IgG1m3同種異型之全長重鏈序列，且基於VL序列構築全長輕鏈κ或λ序列。將全長重鏈及輕鏈序列選殖至表現載體中且重組表現。
表1-1展示上文所描述之珠粒分析的結果，展現哪些例示性抗冠狀病毒抗體結合至野生型SARS-CoV-2。A-F欄：50 nM SARS-CoV-2。G及H欄：10 nM SARS-CoV-2。I欄：2 nM SARS-CoV-2。空白單元格：資料不可用。
表1-2展示上文所描述之活細胞分析的結果，展現哪些例示性抗冠狀病毒抗體結合至野生型SARS-CoV-2。A-E欄：50 nM SARS-CoV-2。F及G欄：10 nM SARS-CoV-2。H欄：2 nM SARS-CoV-2。空白單元格：資料不可用。
表1-3展示上文所描述之活細胞分析的結果，展現哪些例示性抗冠狀病毒抗體結合至野生型SARS-CoV-2。A-E欄：50 nM SARS-CoV-2 V483A突變體。F欄：50 nM SARS-CoV-2 V367F突變體。G欄：50 nM SARS-CoV-2 D641G突變體。空白單元格：資料不可用。
表1-4展示上文所描述之珠粒分析的結果，展現哪些例示性抗冠狀病毒抗體與SARS交叉反應。A-E欄：50 nM SARS。F及G欄：10 nM SARS。H欄：2 nM SARS。空白單元格：資料不可用。
表1-5展示上文所描述之珠粒分析的結果，展現哪些例示性抗冠狀病毒抗體與WIV1交叉反應。A-E欄：50 nM WIV1。F及G欄：10 nM WIV1。H欄：2 nM WIV1。空白單元格：資料不可用。
表1-1與野生型SARS-CoV-2之結合(珠粒分析)
抗體ID A B C D E F G H I
258    654.17    282.10          336.60   
259          274.62               
260          724.13               
261 542.68 997.13    619.94       160.26 444.66 47.44
262    372.32    64.07          20.60   
263          722.50               
264          597.90               
265          1283.39               
266          472.98               
267          312.20               
268 297.76 0.99    513.25       111.48 0.98 30.29
269    480.28    191.05          188.11   
270          304.73               
271          448.53               
272    1352.02    678.91          852.12   
273          923.69               
274    943.76    127.21 1.18       392.61   
275 345.95 665.27    437.69       180.61 348.03 74.79
276          747.77               
277 548.05 867.71    506.71       320.53 482.79 121.04
278 119.65 556.13    321.43       14.80 184.75 3.29
279    3.09    1.36          1.11   
280 219.33 615.18    293.51       111.79 374.85 42.46
281          570.04               
283    232.15    250.46          57.46   
284          714.03               
285 265.30 542.28    405.29       74.32 222.19 14.36
286 227.89 228.10    312.20       64.27 48.44 9.93
287 711.63 1017.56    573.05       473.50 548.16 205.64
288          495.15               
290          1.16               
291    757.28    381.70          413.53   
292 1010.17 1494.67 969.44 921.34 972.31    699.57 1093.49 419.66
294          1232.58               
295          598.78               
296    1.09    1.15          1.08   
297    925.83    513.34          596.03   
298    1385.48    748.89          842.30   
299          1.43               
300          721.20               
301          865.03               
302 532.02 920.84    571.43       133.45 387.79 17.39
303          340.89               
304    1.22    1.17          1.09   
305    470.00    448.76          130.16   
306          338.09               
307    1188.27    753.87          572.61   
308    757.76    346.18          398.14   
309 557.73 856.65 558.04 473.88 578.48    344.16 518.05 146.21
310    250.07    151.80          83.28   
311    1014.32    527.12          506.43   
312    717.25    370.51          244.35   
313    656.13    344.72          328.21   
314    1086.51    657.54          424.26   
315          592.29               
316          441.70               
317          890.13               
318    839.38    409.72          528.53   
319          434.71               
320          1203.87               
321    253.61    59.23          55.51   
322    110.56    312.59          8.84   
323          994.30               
324          1.13               
325    455.25    135.46          140.57   
326          192.92               
327          413.06               
328          1.20               
329          496.63               
330    366.17    312.31          70.57   
331          850.47               
332          1.22               
333          1.08               
334    294.16    136.76          98.63   
335 1.06 1.08    77.65 38.96 105.22 1.19 0.93 0.99
335          105.22               
336    679.19    406.31          117.98   
337          756.03               
338    562.82    155.20          206.77   
339          873.86               
340          546.84               
341 1.29 1.22    1.17       1.19 1.00 1.09
342          745.63               
343          1.20               
344          403.95               
345          561.95               
346 274.63 358.12    193.49       90.67 98.99 19.23
347          598.50               
348          869.29               
349          118.34               
350    1288.69    812.79          938.17   
351          1.06               
352    1211.33    396.07          364.14   
353 596.85 945.10    578.48       441.27 605.76 234.76
354 2.03 95.02    8.56       1.17 16.26 1.06
355    708.91    514.32          309.09   
356 754.87 1083.64    637.29       499.03 608.86 198.83
357    262.21    248.50          82.13   
358 282.03 415.72    345.87       71.19 147.18 14.26
359 389.89 681.77    326.29       172.29 336.71 74.66
360 178.08 341.26    268.03       57.69 116.28 16.60
361    618.28    207.68          217.28   
362          503.30               
363          1032.16               
364 250.11 94.54 155.45 714.43 567.82    57.20 18.17 19.03
365          532.61               
366          552.94               
367          1093.21               
368    987.26    472.10          544.93   
369 359.05 648.54    327.14       194.80 323.95 82.65
370    992.98    467.27          570.72   
371    555.38    386.49          226.34   
372          822.92               
373 367.94 1062.17 709.69 754.81 866.40    176.12 617.72 111.39
374 100.62 104.26    90.13       24.41 24.06 5.54
375          287.29               
377    1.05    0.86          1.01   
378          525.80               
379          648.43               
380          1.15               
381 349.53 806.74    495.13       190.64 368.50 69.68
382 0.93 1.05    1.07       0.95 1.07 0.80
383 308.53 691.74    310.52       126.22 277.71 34.36
384 423.68 875.57    567.48       290.88 560.26 140.75
385          601.75               
386 1.05 1.04    446.12 464.11    1.15 1.03 0.84
387    598.74    316.10          220.09   
388 456.60 924.88 627.20 496.15 596.86    298.68 623.40 188.99
389    355.21    205.18          98.57   
390    636.70    341.28          317.60   
391    615.70    142.50          160.54   
392          509.20               
393 263.50 704.89    397.18       118.09 335.73 40.96
394    1340.33    752.37          832.36   
395          591.97               
396          553.32               
397    407.53    231.47          122.95   
398          648.01               
399    556.95    171.02          157.94   
400    1202.88    748.10          510.98   
401    418.06    201.06          186.92   
402 485.92 1356.49    701.68       327.63 936.11 171.64
403 257.07 762.96    302.07       87.60 353.99 24.44
404    363.12    198.49          115.92   
405          486.64               
407          784.82               
408 601.28 1196.34 847.10 861.47 998.68    267.62 497.99 95.29
409          552.36               
410 141.97 592.17    249.30       23.40 178.63 2.66
411 0.78 1.05    576.30 747.57    0.81 1.03 0.82
412          689.58               
413    969.16    366.69          416.00   
414 374.45 658.47 567.00 667.48 610.89    203.16 443.30 92.27
415 409.68 962.17    434.95       261.42 539.48 127.87
416          110.41               
417 421.91 961.35 589.51 460.10 578.51    234.88 506.90 101.29
418          753.99               
419    1941.02 1016.73 768.38 1016.40       1171.12   
420    149.82    189.44          25.22   
421          505.29               
422          1249.68               
423          1186.89               
426 0.79 1.04    550.97 555.80    0.82 0.98 0.92
427          494.44               
428 145.80 342.30    128.38       40.41 92.27 7.50
429 502.90 1086.89    598.82       382.83 697.73 244.98
430 120.41 101.30    293.74       14.63 10.33 1.97
431          714.53               
432 0.97 0.72    0.96       1.02 0.88 0.90
433    1325.24    393.10          493.87   
434          1.33               
435          605.81               
436 7.84 39.28    11.70       1.15 2.00 1.04
437          591.26               
438 457.94 1135.88    758.99       215.69 472.36 68.86
439          226.66               
440    693.42    350.78          88.25   
441    52.86    129.79          1.31   
442 415.35 961.18 528.51 427.47 501.23    266.41 518.68 119.97
443          1.06               
444    0.  97    0.91          0.90   
445    1554.93 805.30 668.49 839.72       771.63   
446          435.44               
447    1690.11 1010.32 1018.92 1127.60       1413.52   
448    779.34    371.76          229.43   
449    678.26    441.01          195.25   
450    1.30    0.89          1.11   
451    395.86    197.42          129.42   
452          853.50               
453 263.82 587.52    418.12 532.22    131.98 252.17 46.46
454          1094.42               
455    533.89    333.27          175.30   
456          595.49               
457 1.04 1.28    564.89 631.84    0.98 1.03 0.93
458    218.68    318.89          56.46   
459 459.63 911.52    494.38       298.31 483.23 132.85
460    732.42    422.97          458.44   
461    1762.41    762.70          1006.02   
462    1215.76 596.85 719.50 728.93       720.21   
463    918.84    447.44          570.90   
464    1.27    0.99          1.04   
465    1164.65    171.45          359.00   
466 0.94 1.12    679.43 836.59    0.88 1.01 0.78
467    724.17    378.10          214.72   
468    1892.20    818.27          1154.67   
469    729.88    240.83          125.22   
470          1178.02               
471          770.02               
472    98.26    57.38          22.33   
473 283.41 656.91    493.49       122.90 488.36 45.27
474          1.47               
475          682.90               
476          901.67               
477          846.89               
478 425.63 801.68    500.81       266.86 406.41 117.86
479    930.19 583.15 479.93 631.87       568.45   
480          689.79               
481    1421.56 859.59 872.99 932.50       986.47   
482    871.96    587.30          369.20   
483    970.31 662.14 417.38 627.17       572.28   
484 377.79 736.80    487.79       195.35 324.87 72.89
485          509.90               
486 339.44 725.73    461.05       195.81 375.98 83.03
487          661.24               
488 727.67 1441.72 903.25 848.16 982.36    431.29 751.45 157.90
489    832.67    460.46          483.69   
490    1.04    285.49 409.18       1.10   
491 422.62 864.59    492.61 598.95    262.46 435.65 104.91
492          663.54               
493    1009.77    334.97          381.21   
494    921.31 680.18 614.14 721.68       409.53   
495    1085.27    383.85          530.14   
496          1086.41               
497          629.60               
498          497.11               
499    1122.21    386.00          431.73   
500 318.49 630.75    481.37       182.05 291.84 70.75
501    1638.91    769.93          507.57   
502 550.86 1144.38    681.93       282.78 554.06 87.31
503    151.56    790.27          8.59   
504          708.99               
505          657.81               
506    2283.31 1111.78 823.97 1028.39       1197.23   
507          571.25               
508 120.54 401.03    123.83       19.72 147.75 3.09
509          496.12               
510          0.95               
511    835.54    327.79          303.14   
512          547.64               
513    691.44    307.73          224.48   
514          1.60               
515    1461.98    691.55          736.01   
516          1.48               
517          433.64               
518 371.72 782.60    443.17       171.94 400.93 71.95
519 56.56 122.97    74.58       4.04 26.55 1.13
520    461.48    201.34          126.55   
521    49.21    34.05          2.06   
522          433.00               
523          30.76               
524    1.51    1.24          1.08   
525    533.28    419.16          180.43   
526 197.27 524.47    138.20       31.28 114.67 5.21
527          148.09               
528 105.01 123.50    308.96       14.03 285.35 2.44
529 1.06 1.34    12.21       0.92 22.74 0.80
530 150.10 295.90    151.58       54.36 149.84 11.72
531          380.55               
532 817.45 1566.59    999.97       663.17 1052.24 368.40
533          23.40               
534    695.90    218.50          404.28   
535    1425.49    948.76          1098.37   
536          643.45               
537          786.79               
538          607.35               
539    1951.09 983.89 799.27 990.16       1179.41   
540    769.66 470.19 345.97 485.40       310.25   
541          1.24               
542          597.71               
543          802.50               
544          639.22               
545          938.88               
546          1161.05               
547          605.82               
548          642.50               
549    1350.94 901.67 1.04 1.15       656.49   
550          1.53               
551          649.34               
552    1197.75 607.47 517.18 660.30       483.39   
553    412.96 306.84 457.47 546.27       110.66   
554    821.54    437.86          364.56   
555    1852.09 605.08 1113.30 1233.03       1379.32   
556          625.23               
557    765.62    538.53          362.93   
558    964.14    373.03          410.26   
559    1183.02    0.97 1.15       477.48   
560          991.42               
561    788.14    572.82          421.78   
562    742.77 466.07 402.17 491.67       365.23   
563          512.96               
564          522.61               
565    1.29    0.97          1.11   
566          613.29               
567    233.98    153.96          68.44   
568    156.72    53.37          25.21   
569          478.07               
570    355.29    188.82          130.30   
571          337.90               
572    0.98    471.28 567.62       1.07   
573    0.96    295.02 256.90       0.94   
574    227.18    172.40          68.46   
575    831.67    562.18          331.22   
576          565.54               
577    0.93    1.06          0.94   
579    8.84    34.80          1.69   
580          771.66               
581          0.99               
582          676.11               
583          717.61               
584    155.46    66.16          8.93   
585    650.62    311.18          349.37   
586          1.18               
587    77.27    1.31          12.82   
588          1.46               
表1-2：與野生型SARS-CoV-2之結合(活細胞分析)
抗體ID A B C D E F G H
258    11.99             9.66   
259          2.58            
260          10.26            
261 42.06 31.24          28.40 21.75 10.65
262    1.49             0.89   
263          22.48            
264          10.26            
265          21.45            
266          10.28            
267          2.81            
268 12.60 1.13          7.83 0.98 4.75
269    13.32             9.09   
270          1.87            
271          7.98            
272    24.07             14.42   
273          16.95            
274    21.26    1.55       12.33   
275 11.71 8.94          8.65 6.23 6.29
276          9.24            
277 12.15 10.20          10.21 8.09 8.64
278 25.82 27.27          18.90 16.52 7.17
279    8.59             3.84   
280 33.46 25.01          26.29 18.55 15.29
281          24.33            
283    9.63             7.62   
284          30.25            
285 36.19 31.07          26.21 20.43 16.70
286 12.38 8.02          10.10 4.90 8.86
287 38.18 30.60          29.26 21.95 12.75
288          24.27            
290          0.98            
291    16.68             15.08   
292 23.77 16.28 17.03 18.57    19.75 14.73 10.99
294          22.24            
295          9.67            
296    1.06             1.12   
297    11.72             10.67   
298    23.17             17.94   
299          2.11            
300          9.71            
301          29.71            
302 46.22 31.31          17.25 8.93 5.13
303          9.59            
304    1.09             1.12   
305    27.18             15.62   
306          2.57            
307    11.40             5.38   
308    17.66             15.99   
309 11.93 9.67 8.52 9.04    10.55 8.16 7.92
310    12.34             9.68   
311    18.34             10.39   
312    9.75             3.94   
313    9.31             7.31   
314    13.00             3.95   
315          8.85            
316          10.68            
317          11.23            
318    22.75             17.94   
319          10.40            
320          20.66            
321    7.38             2.54   
322    4.94             1.65   
323          20.62            
324          9.44            
325    1.14             1.08   
326          10.11            
327          9.54            
328          1.60            
329          9.41            
330    20.60             12.08   
331          20.08            
332          1.75            
333          1.27            
334    7.68             5.56   
335 1.28 0.97    6.41 7.43 1.26 0.98 1.24
335          7.43            
336    18.45             5.57   
337          2.08            
338    9.48             7.51   
339          21.25            
340          33.17            
341 1.20 1.04          1.15 0.98 1.17
342          4.69            
343          1.12            
344          7.55            
345          11.71            
346 6.41 4.41          2.55 1.66 1.53
347          7.81            
348          19.61            
349          1.43            
350    53.42             46.10   
351          1.06            
352    18.45             3.63   
353 16.51 12.15          12.17 8.68 10.36
354 9.83 7.81          6.61 4.70 3.87
355    7.00             1.75   
356 42.33 31.24          29.98 22.58 12.63
357    7.08             5.26   
358 13.57 10.65          10.75 8.15 8.99
359 11.79 9.74          9.95 7.43 6.54
360 10.31 7.78          6.94 4.91 3.72
361    9.35             7.51   
362          9.45            
363          16.75            
364 30.75 6.57 19.95 26.68    19.82 1.96 7.22
365          10.70            
366          8.97            
367          26.48            
368    22.03             15.87   
369 11.08 8.80          8.86 6.37 5.56
370    12.33             9.66   
371    1.30             0.97   
372          30.17            
373 62.79 27.08 19.81 18.43    34.64 15.12 16.55
374 2.59 1.19          1.67 0.85 1.62
375          5.57            
377    0.83             0.78   
378          25.34            
379          1.63            
380          1.06            
381 50.53 24.54          35.01 10.81 14.16
382 1.20 0.78          1.20 0.69 1.27
383 3.83 1.61          1.88 1.00 1.52
384 22.52 10.96          16.83 7.96 14.30
385          10.46            
386 1.26 0.81    8.70    1.15 0.71 1.13
387    6.22             2.13   
388 30.71 12.40 9.24 9.33    19.36 8.74 17.36
389    1.13             0.72   
390    0.96             0.73   
391    9.53             2.91   
392          1.30            
393 24.09 10.95          16.29 7.55 10.45
394    22.14             15.91   
395          7.80            
396          3.58            
397    8.87             5.24   
398          8.33            
399    20.67             9.23   
400    22.67             10.64   
401    8.35             7.68   
402 44.67 24.74          36.54 17.12 20.05
403 21.33 9.50          15.66 7.34 10.23
404    7.20             5.05   
405          9.70            
407          2.66            
408 34.15 12.70 9.22 12.09    11.01 3.45 4.17
409          13.84            
410 9.01 5.00          2.75 1.33 1.66
411 1.49 0.77    9.87    1.34 0.66 1.37
412          22.64            
413    1.31             1.11   
414 52.46 11.67 29.15 26.17    49.60 15.52 29.37
415 26.51 8.21          18.91 8.01 16.32
416          1.58            
417 6.14 2.15 2.43 1.91    3.64 1.45 2.89
418          10.87            
419    22.69 25.75 24.97       20.28   
420    3.95             1.99   
421          9.23            
422          19.62            
423          14.56            
426 2.17 1.37    28.78    2.00 0.98 2.08
427          7.71            
428 12.60 4.03          4.93 1.94 2.57
429 26.33 10.61          19.31 9.26 17.17
430 22.37 8.29          16.88 7.40 15.03
431          10.72            
432 1.25 0.83          0.94 0.81 1.12
433    12.40             5.14   
434          1.02            
435          7.58            
436 2.44 1.67          1.13 0.87 1.18
437          8.00            
438 27.82 13.19          15.98 11.33 5.97
439          8.20            
440    13.80             3.53   
441    9.54             2.76   
442 13.93 8.33 8.58 8.39    9.95 7.98 8.24
443          1.18            
444    1.37             1.09   
445    18.08 14.73 14.59       9.16   
446          7.99            
447    16.90 15.76 16.77       17.63   
448    6.22             2.45   
449    23.27             19.58   
450    1.05             0.85   
451    7.40             6.12   
452          26.81            
453 12.56 7.65    9.98    9.58 7.71 5.44
454          29.60            
455    7.87             8.10   
456          9.25            
457 1.28 0.90    14.83    1.10 0.88 1.04
458    7.35             4.19   
459 13.07 8.75          9.87 8.14 8.23
460    1.13             0.97   
461    11.29             4.47   
462    15.89 12.71 13.17       10.13   
463    11.71             9.98   
464    0.87             0.83   
465    22.04             9.46   
466 1.14 0.89    1.91    0.90 0.85 1.00
467    8.20             6.50   
468    22.65             17.21   
469    5.29             1.43   
470          20.69            
471          3.03            
472    1.05             0.91   
473 43.89 28.68          31.30 23.32 24.10
474          1.49            
475          32.23            
476          18.19            
477          30.73            
478 17.42 8.81          10.65 7.13 8.31
479    2.29 1.47 1.28       1.42   
480          9.77            
481    15.65 15.58 18.13       14.00   
482    4.48             2.31   
483    26.11 30.69 26.79       20.44   
484 20.01 9.73          11.41 8.15 9.01
485          1.37            
486 13.61 8.35          9.20 7.06 7.04
487          1.76            
488 32.82 12.66 24.35 23.96    17.37 11.34 6.50
489    11.32             8.74   
490    1.07    1.28       1.08   
491 14.25 8.47    9.96    10.06 7.86 7.40
492          9.25            
493    1.26             1.10   
494    14.22 11.72 12.40       7.29   
495    1.23             0.83   
496          19.70            
497          28.32            
498          1.69            
499    1.35             0.90   
500 13.37 8.58          9.94 7.56 7.70
501    32.38             4.87   
502 28.56 18.49          18.98 14.68 7.68
503    1.87             1.22   
504          2.78            
505          1.55            
506    30.07 30.76 22.32       18.96   
507          1.51            
508 7.41 2.94          2.50 1.11 1.48
509          10.19            
510          1.18            
511    9.99             7.72   
512          30.25            
513    8.42             7.37   
514          1.04            
515    10.37             3.93   
516          3.31            
517          10.32            
518 16.49 8.65          10.43 7.25 8.31
519 11.35 5.82          5.56 3.78 2.99
520    8.90             7.29   
521    2.42             0.86   
522          9.18            
523          5.18            
524    0.58             0.55   
525    8.70             7.47   
526 10.16 5.86          3.45 2.03 2.17
527          10.36            
528 23.21 11.94          8.72 5.31 2.99
529 1.65 0.78          1.37 0.74 1.47
530 11.80 5.76          3.97 2.24 2.02
531          7.45            
532 40.22 15.17          27.74 20.08 14.53
533          4.31            
534    12.13             5.22   
535    50.14             48.91   
536          2.36            
537          4.42            
538          1.96            
539    24.95 16.77 21.19       12.22   
540    8.05 8.45 8.15       7.25   
541          1.10            
542          7.52            
543          13.30            
544          2.48            
545          20.57            
546          19.29            
547          10.64            
548          9.26            
549    14.91 1.17 1.16       11.73   
550          1.12            
551          2.48            
552    4.37 3.42 4.76       1.58   
553    0.85 1.21 1.47       0.78   
554    8.67             7.21   
555    13.84 27.55 28.72       16.18   
556          7.59            
557    10.02             7.10   
558    9.48             8.06   
559    15.91    1.38       8.40   
560          22.81            
561    10.44             7.44   
562    17.30 7.64 8.57       15.43   
563          9.67            
564          10.78            
565    1.31             1.11   
566          31.54            
567    8.03             5.10   
568    8.70             3.85   
569          8.78            
570    16.53             14.76   
571          8.30            
572    0.72    9.54       0.67   
573    1.09    21.55       1.09   
574    7.47             5.06   
575    24.84             21.10   
576          8.75            
577    1.26             1.14   
579    1.61             1.16   
580          11.74            
581          36.09            
582          19.63            
583          8.54            
584    3.72             1.24   
585    16.33             13.84   
586          1.18            
587    5.47             2.08   
588          32.67            
表1-3：與SARS-CoV-2突變體之反應性
抗體 ID A B C D E F G
258 23.72    10.33       42.93 6.88
259       1.83            
260       11.04            
261 91.23    41.86       59.94 87.01
262 1.44    1.63       1.08 1.24
263       17.27            
264       11.10            
265       14.53            
266       10.84            
267       3.03            
268 1.11    11.35       8.90 8.18
269 22.84    11.58       25.35 4.83
270       2.45            
271       8.53            
272 88.35    40.81       40.41 79.72
273       16.00            
274 65.52    4.35 1.01    31.84 61.17
275 24.06    12.79       38.40 6.84
276       11.11            
277 26.19    11.67       41.89 9.35
278 76.99    27.61       61.95 70.91
279 11.80    8.20       13.40 2.37
280 66.12    30.06       42.78 68.35
281       20.29            
283 30.58    16.31       36.22 8.17
284       22.02            
285 67.60    36.55       48.91 84.33
286 8.64    11.86       28.16 6.17
287 88.80    38.05       60.87 87.37
288       18.73            
290       1.51            
291 31.06    16.58       33.92 8.03
292 47.28 13.15 25.85 12.92    23.61 42.77
294       18.44            
295       9.93            
296 0.68    1.27       1.01 0.95
297 27.96    12.88       44.70 8.63
298 69.72    49.21       35.71 66.84
299       2.18            
300       10.19            
301       21.31            
302 37.89    24.64       26.48 45.35
303       10.02            
304 1.00    0.66       0.99 0.97
305 86.93    58.08       41.01 78.88
306       2.89            
307 13.85    8.22       8.47 9.73
308 30.41    15.62       33.36 7.93
309 26.61 10.37 11.69 10.70    41.22 8.01
310 20.36    13.44       28.06 5.35
311 56.69    30.52       29.57 59.66
312 24.72    13.46       11.26 24.51
313 30.28    14.80       35.14 8.14
314 42.80    51.60       19.62 30.43
315       8.39            
316       10.43            
317       10.32            
318 34.78    17.97       40.26 9.92
319       10.57            
320       19.72            
321 15.85    4.03       3.81 11.75
322 2.29    4.95       1.54 3.07
323       18.97            
324       24.90            
325 2.31    1.17       1.65 1.11
326       10.16            
327       10.39            
328       4.00            
329       10.62            
330 55.05    37.16       22.41 56.53
331       18.09            
332       1.93            
333       1.19            
334 23.68    12.99       29.66 6.38
335 1.00    9.08 7.26 6.07 1.78 1.78
335       6.07            
336 31.95    34.03       13.90 29.45
337       2.25            
338 28.71    13.51       33.19 7.81
339       18.23            
340       26.27            
341 1.06    1.01       2.18 2.22
342       4.88            
343       1.22            
344       8.15            
345       9.41            
346 9.53    5.63       7.05 8.57
347       8.57            
348       14.18            
349       1.65            
350 99.30    26.95       59.37 90.02
351       0.90            
352 19.28    18.13       1.08 0.94
353 29.41    18.82       45.27 8.84
354 17.09    9.80       33.17 5.07
355 16.81    12.11       8.08 20.27
356 95.46    36.82       60.38 90.79
357 24.02    12.06       28.02 5.37
358 27.31    13.63       38.39 8.74
359 24.40    10.06       38.77 6.88
360 17.97    10.00       33.90 4.92
361 30.83    14.44       28.28 8.06
362       10.28            
363       15.05            
364 9.44 17.75 35.04 21.95    2.12 2.22
365       11.22            
366       9.74            
367       16.30            
368 68.21    39.13       31.55 64.35
369 21.18    9.35       36.25 6.12
370 34.51    16.97       35.28 9.47
371 2.93    2.27       3.85 1.61
372       18.09            
373 59.91 18.35 27.26 15.41    42.79 59.37
374 2.38    1.22       3.10 1.11
375       3.67            
377 1.05    1.09       0.99 0.92
378       14.35            
379       1.30            
380       1.27            
381 62.74    29.43       43.56 67.87
382 0.96    0.88       0.97 0.77
383 3.84    1.80       11.38 6.38
384 30.14    15.65       44.85 8.74
385       8.16            
386 1.08    11.73 10.06    1.20 0.80
387 15.80    11.04       6.69 15.92
388 28.17 10.64 12.43 10.46    43.43 8.68
389 3.16    1.24       2.29 1.52
390 2.65    1.36       3.43 1.15
391 36.73    12.45       18.77 35.65
392       1.02            
393 25.98    13.62       39.34 7.44
394 70.93    44.22       37.83 63.40
395       8.92            
396       3.34            
397 29.46    17.73       32.81 7.97
398       9.00            
399 64.80    25.35       30.56 70.12
400 65.26    51.70       37.37 66.79
401 30.99    14.52       35.51 8.76
402 71.22    24.90       46.90 67.78
403 23.69    10.33       35.65 7.47
404 23.52    12.58       27.36 6.02
405       7.51            
407       2.28            
408 39.16 9.44 22.27 12.51    29.52 36.22
409       9.21            
410 8.75    6.87       7.64 17.91
411 1.07    16.28 7.86    1.06 0.79
412       13.12            
413 3.75    1.67       3.41 1.32
414 75.18 20.88 35.05 23.48    49.20 78.55
415 29.15    10.95       42.39 8.14
416       1.09            
417 7.38 2.18 2.13 2.04    7.71 2.12
418       11.97            
419 86.33 21.62 52.30 21.43    40.72 70.63
420 12.38    13.73       7.59 2.50
421       9.33            
422       15.24            
423       15.26            
426 1.52    32.58 23.81    1.37 1.17
427       5.61            
428 8.00    4.93       14.45 1.51
429 26.33    12.20       40.90 8.50
430 26.48    11.04       38.30 9.17
431       11.65            
432 1.04    0.82       1.06 0.88
433 28.73    19.75       12.34 23.05
434       1.34            
435       7.93            
436 1.70    0.85       2.31 1.00
437       4.71            
438 73.72    26.10       43.96 71.20
439       9.01            
440 17.38    16.55       7.17 15.81
441 12.42    9.04       6.24 14.86
442 25.79 10.40 10.26 10.31    38.14 7.29
443       0.93            
444 1.32    2.50       1.10 1.09
445 58.93 13.58 28.73 13.67    30.82 54.86
446       6.16            
447 51.18 11.25 21.68 11.18    35.27 43.98
448 14.84    6.99       5.79 13.34
449 82.69    51.64       36.87 68.06
450 0.93    1.27       1.01 0.95
451 23.37    13.85       29.93 6.29
452       0.97            
453 25.63    10.63 7.84    39.35 7.41
454       19.73            
455 30.58    14.24       32.32 8.24
456       8.16            
457 1.01    22.86 14.46    1.14 0.75
458 22.72    14.68       27.44 6.23
459 26.02    11.69       40.82 8.07
460 2.05    1.63       2.42 1.07
461 30.03    24.42       6.89 27.84
462 50.03 9.72 18.76 9.59    42.75 54.75
463 38.25    9.56       43.84 8.36
464 1.04    1.00       1.04 0.86
465 75.70    24.73       37.29 68.30
466 1.15    3.81 1.94    1.10 0.75
467 27.23    16.17       30.57 7.54
468 70.65    53.95       34.57 57.63
469 6.59    10.41       3.33 5.13
470       7.63            
471       2.75            
472 2.35    2.49       3.19 1.22
473 85.60    40.48       52.91 85.20
474       1.05            
475       20.18            
476       14.06            
477       23.93            
478 24.54    9.85       38.85 6.68
479 5.19 1.72 1.26 1.30    4.31 1.54
480       10.68            
481 67.86 12.60 22.27 14.26    46.55 62.21
482 12.36    4.37       2.89 14.35
483 103.79 22.62 55.72 21.95    48.21 98.05
484 28.39    11.13       43.00 8.15
485       1.11            
486 23.47    10.13       37.05 6.79
487       1.28            
488 75.86 22.75 34.95 22.44    52.57 79.42
489 36.73    8.61       40.68 7.95
490 1.15    1.13 1.52    1.14 1.03
491 26.57    11.57 7.97    38.81 7.45
492       7.71            
493 4.63    2.26       4.82 1.72
494 44.93 9.51 32.44 9.93    33.28 55.86
495 3.47    1.65       3.82 1.43
496       12.62            
497       22.21            
498       0.95            
499 4.39    2.60       1.18 4.30
500 25.40    12.06       39.05 6.98
501 38.82    58.69       29.96 46.12
502 75.66    33.69       51.78 77.33
503 2.13    56.95       1.64 2.24
504       2.47            
505       1.00            
506 84.86 21.28 55.34 19.71    42.26 69.46
507       1.12            
508 3.16    1.73       2.71 3.99
509       11.41            
510       1.06            
511 30.09    15.44       31.27 8.27
512       17.78            
513 29.60    14.98       35.81 8.11
514       1.39            
515 20.24    22.33       9.43 21.56
516       2.61            
517       11.46            
518 27.07    11.02       39.74 7.56
519 16.48    6.13       30.76 4.93
520 27.90    14.55       31.20 7.60
521 2.72    5.78       1.68 2.68
522       6.75            
523       3.76            
524 0.99    1.25       1.12 0.85
525 28.03    18.43       32.40 7.12
526 8.86    2.82       9.69 6.76
527       7.97            
528 19.27    9.66       31.23 3.71
529 1.19    2.02       0.98 0.77
530 11.91    3.47       8.39 8.68
531       8.14            
532 82.82    37.09       45.13 74.93
533       4.86            
534 53.33    17.02       42.90 55.16
535 108.81    32.53       64.49 93.16
536       2.59            
537       3.74            
538       1.48            
539 62.31 17.22 43.72 18.37    27.05 52.98
540 29.98 9.07 15.43 9.58    30.28 8.41
541       1.60            
542       8.41            
543       8.92            
544       1.58            
545       14.34            
546       18.95            
547       11.36            
548       10.05            
549 84.96 16.67 0.64 1.50    55.32 82.00
550       1.46            
551       1.70            
552 14.18 2.77 11.30 3.46    13.19 23.53
553 2.42 1.20 1.20 1.57    2.72 1.20
554 25.25    11.74       38.34 7.49
555 62.72 19.48 28.50 20.07    42.59 68.10
556       7.35            
557 23.76    12.51       36.28 7.35
558 30.48    16.05       33.78 8.19
559 49.04    1.20 1.10    25.42 49.47
560       14.80            
561 26.03    13.15       40.78 8.07
562 35.88 9.85 9.23 10.13    42.03 8.13
563       10.47            
564       11.65            
565 1.05    0.94       0.96 0.93
566       18.74            
567 21.30    10.73       28.64 5.41
568 21.69    10.32       8.40 20.99
569       10.37            
570 36.80    9.05       43.77 8.96
571       6.77            
572 0.99    11.72 10.88    1.08 0.86
573 1.17    23.89 17.83    1.05 0.94
574 19.94    13.15       27.47 5.03
575 90.42    57.96       51.44 102.62
576       10.04            
577 1.68    1.63       1.92 0.99
579 2.02    1.32       1.95 1.89
580       8.07            
581       60.55            
582       12.97            
583       11.39            
584 1.34    0.96       0.99 0.92
585 29.09    15.22       33.00 7.49
586       1.53            
587 10.99    1.93       8.33 2.38
588       44.93            
表1-4：與SARS之交叉反應性
抗體 ID A B C D E F G H
258    84.75             42.13   
259          1.03            
260          107.52            
261 0.89 1.09          0.93 1.03 0.91
262    0.87             0.88   
263          1.13            
264          55.94            
265          1.09            
266          33.42            
267          16.93            
268 25.86 1.17          10.35 1.02 2.84
269    55.38             33.51   
270          1.34            
271          27.37            
272    1.18             1.04   
273          1.23            
274    1.13    1.11       1.08   
275 36.29 64.76          16.13 32.17 7.84
276          117.48            
277 40.33 77.67          23.59 45.94 9.94
278 0.96 37.87          1.03 10.66 0.98
279    1.27             1.02   
280 1.03 1.09          1.00 1.05 1.00
281          1.10            
283    1.10             1.18   
284          1.20            
285 1.01 1.03          1.06 0.99 1.01
286 22.12 22.73          7.62 6.49 1.88
287 0.93 1.12          0.92 1.05 0.91
288          1.00            
290          1.25            
291    58.79             31.31   
292 0.89 1.09 0.96 1.14    0.96 1.05 0.92
294          1.07            
295          1.24            
296    0.99             1.08   
297    102.18             57.83   
298    1.13             1.11   
299          1.13            
300          74.40            
301          1.45            
302 1.06 2.73          1.08 1.34 1.06
303          21.75            
304    1.13             1.09   
305    1.09             1.04   
306          1.39            
307    1.21             1.03   
308    48.28             22.77   
309 60.50 90.38 49.83 48.65    37.72 60.05 20.77
310    5.18             1.69   
311    1.07             0.99   
312    1.11             1.04   
313    4.93             1.51   
314    1.06             1.05   
315          1.07            
316          28.80            
317          1.14            
318    198.29             130.24   
319          30.64            
320          989.19            
321    1.14             1.01   
322    0.95             0.93   
323          1.29            
324          1.14            
325    1.12             1.03   
326          11.52            
327          33.63            
328          1.22            
329          2.46            
330    1.10             1.11   
331          1.34            
332          0.99            
333          1.21            
334    12.47             6.78   
335 1.06 1.04    5.85 10.23 1.08 0.96 1.10
335          10.23            
336    1.09             1.08   
337          439.36            
338    84.79             36.61   
339          1.27            
340          1.26            
341 1.02 1.11          1.13 0.97 1.12
342          1.16            
343          1.19            
344          9.62            
345          1.09            
346 1.09 1.02          1.13 0.99 1.07
347          51.45            
348          1.16            
349          1.12            
350    0.94             1.05   
351          1.08            
352    0.92             1.08   
353 38.44 73.63          27.63 42.98 15.85
354 1.20 1.90          1.08 1.20 1.04
355    0.88             0.95   
356 1.05 1.17          1.09 1.11 1.12
357    11.83             4.75   
358 22.46 29.76          5.87 10.02 1.77
359 1.04 3.15          1.20 1.26 1.08
360 1.17 1.03          1.18 1.03 1.09
361    64.67             39.66   
362          38.15            
363          1.09            
364 1.08 0.96 1.00 1.11    1.18 0.98 1.09
365          38.59            
366          1.23            
367          1.08            
368    1.09             1.09   
369 1.58 2.10          1.19 1.11 1.11
370    200.26             132.64   
371    1.21             0.98   
372          1.08            
373 1.78 7.32 3.18 1.54    0.90 1.90 0.71
374 0.80 1.21          0.78 1.17 0.70
375          1.22            
377    1.14             0.98   
378          0.99            
379          5.90            
380          1.21            
381 0.89 1.16          0.92 1.20 0.72
382 0.91 1.06          0.91 1.06 0.72
383 196.09 523.45          59.24 162.39 10.35
384 64.70 158.27          52.52 106.14 21.89
385          59.56            
386 0.99 1.01    9.91    1.11 1.03 0.81
387    1.02             1.00   
388 33.07 87.45 29.94 33.98    16.78 53.32 13.05
389    0.94             0.86   
390    1.03             1.02   
391    0.98             1.04   
392          1.08            
393 6.30 32.99          2.45 12.72 1.09
394    1.21             1.12   
395          1.16            
396          1.36            
397    1.30             1.18   
398          140.88            
399    1.03             1.00   
400    0.91             1.00   
401    20.74             10.07   
402 0.67 9.28          0.69 2.25 0.70
403 18.79 89.59          7.39 46.48 2.24
404    1.04             1.04   
405          80.94            
407          1.07            
408 0.75 1.21 1.08 1.12    0.79 1.23 0.83
409          1.03            
410 0.73 1.18          0.77 1.17 0.80
411 0.79 0.99    1.05    0.78 1.05 0.79
412          1.09            
413    1.72             1.11   
414 0.64 0.67 0.99 1.01    0.69 0.93 0.77
415 58.68 143.01          34.50 86.00 17.24
416          18.99            
417 0.82 2.52 1.26 1.12    0.72 1.28 0.76
418          66.78            
419    1.55 1.01 1.12       1.19   
420    1.48             1.10   
421          1.19            
422          1.19            
423          1.23            
426 0.77 1.06    1.16    0.81 1.06 0.91
427          1.14            
428 15.32 49.44          6.70 23.25 2.62
429 51.46 113.99          38.18 73.33 27.68
430 9.09 24.99          1.79 4.22 1.09
431          49.88            
432 0.92 0.66          0.95 0.90 0.86
433    1.28             1.03   
434          1.36            
435          1.15            
436 0.99 1.32          0.96 1.05 0.99
437          0.94            
438 0.97 1.30          0.92 1.13 0.89
439          1.23            
440    1.37             1.01   
441    1.08             1.00   
442 16.74 54.82 23.05 21.17    11.57 31.73 5.61
443          1.03            
444    1.00             1.00   
445    1.24 1.06 1.17       1.00   
446          6.58            
447    1.15 1.05 1.08       1.09   
448    1.46             1.07   
449    1.55             1.16   
450    1.49             1.19   
451    9.59             2.09   
452          1.09            
453 33.13 94.86    67.35    16.96 39.48 5.95
454          1.10            
455    61.42             10.23   
456          676.27            
457 1.00 1.25    1.87    0.92 1.09 0.96
458    1.03             1.01   
459 52.25 121.73          35.53 67.90 20.46
460    1.27             1.05   
461    1.35             1.05   
462    1.15 1.05 1.06       1.17   
463    1.21             1.08   
464    1.43             1.12   
465    1.49             1.13   
466 0.88 1.09    1.01    0.89 1.04 0.86
467    24.35             7.32   
468    1.51             1.13   
469    1.43             1.00   
470          1.09            
471          104.04            
472    1.05             1.02   
473 0.99 1.19          0.87 1.04 0.88
474          1.10            
475          1.18            
476          1.04            
477          1.30            
478 41.47 73.13          24.94 41.14 10.35
479    1.15 1.07 1.06       1.11   
480          53.06            
481    1.16 1.05 1.05       1.02   
482    1.07             1.01   
483    1.01 1.05 1.08       1.03   
484 49.43 109.95          24.38 53.91 10.05
485          1.12            
486 15.95 38.62          6.35 15.17 2.25
487          7.25            
488 0.91 1.14 1.14 1.06    0.90 1.17 0.86
489    43.18             16.09   
490    1.12    1.10       1.04   
491 36.79 87.68    39.31    19.94 41.36 8.41
492          87.12            
493    1.38             1.07   
494    0.92 1.20 1.10       0.96   
495    693.74             205.82   
496          1.15            
497          1.23            
498          1.31            
499    1.51             1.16   
500 1.33 2.20          0.95 1.18 0.85
501    1.54             1.17   
502 0.83 1.06          0.82 1.10 0.78
503    1.12             1.02   
504          344.63            
505          1.04            
506    1.47 1.09 0.98       1.17   
507          1.07            
508 0.89 0.76          0.89 0.93 0.83
509          38.76            
510          1.03            
511    120.39             64.81   
512          1.11            
513    77.65             35.16   
514          1.15            
515    1.29             1.08   
516          1.03            
517          26.51            
518 38.75 90.18          15.26 40.14 7.54
519 1.04 1.77          0.85 1.08 0.86
520    17.66             10.65   
521    1.46             1.16   
522          1.21            
523          1.11            
524    1.44             1.11   
525    1.66             1.25   
526 1.17 3.35          0.87 1.46 0.80
527          31.12            
528 18.25 35.31          2.75 8.12 1.23
529 0.93 1.24          0.86 1.21 0.82
530 1.62 2.96          0.92 3.42 0.86
531          27.60            
532 0.82 1.03          0.80 1.00 0.82
533          1.23            
534    0.88             0.99   
535    0.98             1.07   
536          928.04            
537          1.04            
538          17.64            
539    1.47 1.04 1.04       1.13   
540    105.72 58.27 60.70       59.08   
541          1.20            
542          100.69            
543          1.03            
544          1.05            
545          1.13            
546          1.18            
547          48.01            
548          18.10            
549    1.08 1.00 1.39       1.02   
550          1.41            
551          5.06            
552    124.24 48.20 125.49       6.53   
553    1.09 1.07 1.08       1.06   
554    27.98             8.45   
555    1.47 1.01 1.07       1.24   
556          1.09            
557    6.36             1.72   
558    67.62             15.01   
559    1.33    1.07       1.05   
560          1.14            
561    55.84             27.28   
562    17.86 6.09 2.57       5.67   
563          35.37            
564          37.28            
565    1.27             1.08   
566          0.97            
567    1.74             1.13   
568    0.99             1.07   
569          3.31            
570    6.92             2.42   
571          1.28            
572    0.97    30.96       1.04   
573    0.94    1.18       0.92   
574    1.05             1.01   
575    0.98             1.06   
576          6.87            
577    0.92             0.95   
579    1.07             1.08   
580          1.12            
581          1.14            
582          1.13            
583          115.04            
584    1.17             1.10   
585    1.17             0.96   
586          1.36            
587    2.84             1.20   
588          1.40            
表1-5：與WIV1之交叉反應性
抗體 ID A B C D E F G H
258    135.44             58.99   
259          1.03            
260          220.46            
261 1.13 1.76          0.93 1.12 0.97
262    0.98             0.96   
263          1.11            
264          159.96            
265          1.12            
266          96.47            
267          1.32            
268 38.33 1.11          6.61 1.01 1.51
269    47.77             14.12   
270          1.33            
271          34.07            
272    1.32             1.14   
273          1.28            
274 1.09 1.30             1.19   
275 141.39 209.04          65.98 91.80 26.97
276          259.79            
277 158.96 211.28          69.95 96.81 26.46
278 1.18 59.86          1.05 13.91 1.01
279    1.16             1.05   
280 1.12 1.17          1.11 1.10 1.02
281          1122.43            
283    1.22             1.18   
284          1.10            
285 1.07 1.08          1.10 0.97 1.02
286 38.69 34.32          8.88 7.86 1.91
287 1.13 1.35          0.99 1.08 0.97
288          1.03            
290          1.22            
291    143.48             64.83   
292 1.08 1.33 1.05 1.12    1.03 1.17 1.00
294          1.39            
295          1.29            
296    0.99             1.08   
297    242.40             112.89   
298    1.23             1.15   
299          1.14            
300          243.80            
301          1.41            
302 1.15 2.81          1.08 1.20 1.11
303          36.60            
304    1.01             1.04   
305    1.22             1.11   
306          1.27            
307    1.27             1.04   
308    66.37             20.95   
309 174.39 250.30 166.19 177.69    89.72 126.19 38.21
310    52.71             20.81   
311    1.11             1.14   
312    1.19             1.10   
313    8.58             1.92   
314    1.24             1.12   
315          1.09            
316          93.76            
317          1.06            
318    290.62             166.40   
319          96.20            
320          736.12            
321    1.04             1.03   
322    0.97             0.91   
323          1.34            
324          1.08            
325    1.30             1.10   
326          8.94            
327          87.70            
328          1.18            
329          1.69            
330    1.29             1.20   
331          1.25            
332          1.04            
333          1.18            
334    51.31             15.99   
335          6.68            
335 1.08 1.06    3.52 6.68 1.09 0.97 1.09
336    1.15             1.18   
337          280.42            
338    111.87             32.46   
339          1.24            
340          1.25            
341 1.18 1.07          1.17 0.95 1.10
342          1.17            
343          1.17            
344          16.59            
345          1.03            
346 1.14 1.07          1.17 1.03 1.15
347          134.18            
348          1.39            
349          1.06            
350    1.13             1.05   
351          1.12            
352    1.16             1.06   
353 159.56 250.40          96.91 133.73 45.78
354 1.20 1.51          1.09 1.19 1.10
355    0.96             1.01   
356 1.28 1.50          1.15 1.23 1.18
357    15.57             2.42   
358 51.74 67.79          8.83 16.91 2.03
359 1.16 3.70          1.17 1.27 1.14
360 1.21 1.11          1.17 1.08 1.11
361    114.31             30.73   
362          119.44            
363          1.14            
364 751.63 466.05 579.87 973.16    408.62 117.53 221.32
365          128.16            
366          1.23            
367          1.20            
368    1.32             1.20   
369 1.49 2.13          1.24 1.16 1.14
370    364.65             191.57   
371    1.27             1.09   
372          1.10            
373 2.06 9.84 6.08 1.74    0.89 1.83 0.75
374 0.89 1.32          0.82 1.21 0.73
375          398.74            
377    1.14             1.06   
378          272.12            
379          1.29            
380          1.16            
381 1.07 1.31          0.98 1.26 0.79
382 0.99 1.04          0.94 1.08 0.75
383 35.23 74.56          5.97 16.67 1.30
384 172.09 339.57          88.43 180.47 39.44
385          161.00            
386 1.12 1.06    19.61    1.18 1.05 0.83
387    1.22             1.02   
388 129.20 269.76 163.98 160.52    58.29 133.80 32.50
389    1.09             1.00   
390    1.13             1.07   
391    1.16             1.15   
392          1.04            
393 22.77 79.52          5.23 25.33 1.34
394    1.41             1.30   
395          1.18            
396          1.35            
397    1.50             1.21   
398          212.69            
399    1.24             1.12   
400    1.07             1.05   
401    75.19             28.91   
402 0.82 5.36          0.74 1.54 0.77
403 34.33 143.46          7.03 46.14 1.61
404    1.16             1.02   
405          106.45            
407          1.05            
408 1.08 2.03 1.51 1.78    0.86 1.48 0.88
409          1.14            
410 0.87 1.29          0.81 1.26 0.81
411 0.85 1.07    1.09    0.81 1.09 0.82
412          1.14            
413    1.60             1.14   
414 0.75 0.72 1.10 1.11    0.72 0.98 0.82
415 139.01 331.46          67.79 176.30 30.30
416          7.85            
417 0.99 2.49 1.57 1.36    0.83 1.29 0.79
418          251.53            
419    2.02 1.23 1.24       1.26   
420    1.66             1.15   
421          1.26            
422          1.71            
423          1.19            
426 0.82 1.01    1.16    0.82 1.05 0.94
427          1.11            
428 23.66 66.90          3.55 14.17 1.18
429 154.39 300.98          72.84 155.20 30.62
430 8.77 13.17          1.36 2.01 1.03
431          207.17            
432 0.94 0.64          0.94 0.91 0.94
433    1.44             1.15   
434          1.29            
435          1.17            
436 1.01 1.24          0.95 1.09 1.03
437          0.91            
438 1.05 1.34          0.94 1.18 0.97
439          1.17            
440    1.52             1.02   
441    1.14             0.97   
442 88.16 208.67 110.59 102.71    45.40 105.95 19.52
443          1.04            
444    1.13             0.98   
445    1.53 1.14 1.26       1.05   
446          4.63            
447    1.28 1.07 1.26       1.21   
448    1.59             1.11   
449    1172.33             324.64   
450    1.62             1.10   
451    122.04             34.74   
452          1.13            
453 62.35 143.21    119.96    21.75 46.89 5.99
454          1.38            
455    103.30             11.43   
456          16.69            
457 1.01 1.19    2.36    0.93 1.03 1.01
458    1.15             0.99   
459 143.64 295.91          78.05 150.10 35.62
460    1.16             1.05   
461    1.59             1.02   
462    1.19 1.09 1.06       1.25   
463    1.37             1.25   
464    1.56             1.03   
465    1.87             1.23   
466 0.92 0.98    1.07    0.90 1.01 0.84
467    52.61             7.06   
468    1.67             1.14   
469    1.59             1.15   
470          1.13            
471          53.28            
472    1.23             1.08   
473 0.97 1.17          0.87 1.04 0.91
474          1.07            
475          1.19            
476          1.09            
477          1.45            
478 85.64 144.18          34.13 48.28 9.71
479    1.27 1.16 1.27       1.10   
480          217.74            
481    1.16 1.12 1.23       1.16   
482    1.21             1.14   
483    1.17 1.10 1.07       1.00   
484 91.14 178.22          32.22 61.46 8.95
485          1.08            
486 46.38 102.09          13.69 32.84 3.46
487          1.23            
488 1.21 1.69 1.48 1.42    0.94 1.26 0.96
489    81.60             25.93   
490    1.07    1.14       1.03   
491 119.09 253.69    144.60    59.16 116.69 24.00
492          175.72            
493    1.86             1.22   
494    1.14 1.15 1.19       0.96   
495    259.73             46.61   
496          1.12            
497          1.23            
498          1.23            
499    1.87             1.26   
500 1.38 2.32          0.92 1.21 0.91
501    1.72             1.24   
502 184.46 201.31          19.08 21.84 1.33
503    1.17             1.08   
504          275.76            
505          1.03            
506    1.70 1.14 1.10       1.19   
507          1.12            
508 0.99 1.68          0.89 1.03 0.89
509          116.54            
510          0.94            
511    243.32             72.04   
512          1.13            
513    213.97             56.68   
514          1.14            
515    1.42             1.11   
516          1.05            
517          91.64            
518 104.25 209.45          34.85 91.39 13.99
519 1.05 1.54          0.86 1.16 0.86
520    41.49             7.26   
521    1.59             1.10   
522          1.19            
523          1.08            
524    1.60             1.15   
525    1.89             1.24   
526 1.13 3.01          0.88 1.32 0.86
527          25.96            
528 6.20 6.34          1.11 1.61 0.96
529 0.95 1.16          0.85 1.20 0.85
530 1.76 2.72          0.89 4.02 0.90
531          80.74            
532 1.17 1.46          0.94 1.21 0.91
533          1.30            
534    1.36             1.11   
535    1.20             1.14   
536          515.71            
537          1.05            
538          12.14            
539    1.78 1.10 1.19       1.13   
540    200.24 109.04 116.13       64.75   
541          1.17            
542          179.91            
543          1.10            
544          1.30            
545          1.26            
546          2.57            
547          162.78            
548          75.23            
549    1.60 1.41 1.14       1.23   
550          1.42            
551          149.48            
552    8.82 3.07 5.85       1.47   
553    1.18 1.10 1.23       1.14   
554    44.29             8.90   
555    3.87 1.09 2.83       1.93   
556          1.15            
557    6.31             1.79   
558    139.72             28.48   
559    1.41    1.00       1.06   
560          1.18            
561    141.25             56.86   
562    25.48 13.18 2.20       5.98   
563          153.89            
564          124.07            
565    1.34             1.19   
566          1.04            
567    2.11             1.24   
568    1.13             1.06   
569          5.63            
570    74.58             28.89   
571          1.15            
572    0.94    141.13       1.11   
573    0.93    12.07       0.96   
574    1.18             1.09   
575    631.60             159.82   
576          19.42            
577    0.88             0.92   
579    1.01             1.07   
580          1.13            
581          1.07            
582          1.09            
583          254.57            
584    1.11             1.12   
585    1.03             1.07   
586          1.36            
587    2.28             1.21   
588          1.28            
實例2
抗體之表現及純化
基本上如下表現及純化抗體。將適當宿主細胞，諸如HEK 293或CHO用分泌抗體之表現系統使用最佳預定HC:LC載體比(諸如1:3或1:2)，或編碼HC及LC兩者之單一載體系統短暫抑或穩定轉染。使用許多常用技術中之任一者純化其中已分泌抗體之澄清培養基。舉例而言，培養基可方便地施加至MABSELECT®管柱(GE Healthcare)或供Fab片段用的KappaSelect管柱(GE Healthcare)上，該管柱已利用相容性緩衝液(諸如磷酸鹽緩衝生理食鹽水(pH 7.4))平衡。
洗滌管柱以移除非特異性結合組分。例如藉由pH梯度(諸如20 mM Tris緩衝液，pH 7.0至10 mM檸檬酸鈉緩衝液，pH 3.0，或磷酸鹽緩衝生理食鹽水pH 7.4至100 mM甘胺酸緩衝液，pH 3.0)溶離結合的抗體。諸如藉由SDS-PAGE偵測抗體溶離份，且隨後將其合併。進一步純化視為視情況選用的，視預期用途而定。
使用常見技術濃縮及/或無菌過濾各抗體群體。藉由常見技術，包括尺寸排阻、疏水性相互作用、離子交換、多模式或羥基磷灰石層析，有效移除可溶性聚集物及多聚物。此等層析步驟之後，抗體之純度在約95%至約99%之間。產物經冷藏緊接著在-70℃下冷凍，抑或經凍乾。
使用此項技術中已知的方法確定各種物理及表現相關特徵特定例示性抗體(參見以下表2-1至表2-5)。
使用製造商之建議方案且進行一些修改，將編碼抗體之質體DNA轉染至Expi293-F™細胞(GIBCO)中以產生抗體。將Expi293-F™細胞等分至24孔培養盤中，且在37℃以及8% CO2 及85%濕度下在振盪情況下培育。將重鏈及輕鏈質體以1:1重鏈與輕鏈質量合併，與Expi293Fectamine混合，且逐滴添加至各孔中之細胞中。轉染後20小時添加Expi293F增強子I及II，且在轉染後4天收集細胞上清液。在Octet HTX儀器(ForteBio)上藉由生物層干涉量測術量測抗體效價。參見表2-1。表現體積為4 mL。
表2-1：expiHEK293細胞中單株抗體之表現量(N=2)。
抗體ID 表現量(µg/mL)複本1 表現量(µg)複本1 表現量(µg/mL)複本2 表現量(µg)複本2 平均表現量(µg/mL) ± SD 平均表現量(µg) ± SD
258 108.8 391.7 135.5 487.8 122.2 ± 13.3 439.8 ± 48
261 181.6 653.8 189.4 681.8 185.5 ± 3.9 667.8 ± 14
262 86 309.6 104.2 375.1 95.1 ± 9.1 342.4 ± 32.8
268 25.9 93.2 24.6 88.6 25.3 ± 0.6 90.9 ± 2.3
269 90.1 324.4 105.7 380.5 97.9 ± 7.8 352.5 ± 28.1
272 19.1 68.8 19.5 70.2 19.3 ± 0.2 69.5 ± 0.7
274 100.4 361.4 104.1 374.8 102.3 ± 1.8 368.1 ± 6.7
275 196.3 706.7 223.5 804.6 209.9 ± 13.6 755.7 ± 49
277 51 183.6 73.3 263.9 62.2 ± 11.2 223.8 ± 40.1
278 90.8 326.9 97 349.2 93.9 ± 3.1 338.1 ± 11.2
279 81.5 293.4 90.5 325.8 86 ± 4.5 309.6 ± 16.2
280 21.6 77.8 22 79.2 21.8 ± 0.2 78.5 ± 0.7
283 57.3 206.3 60.6 218.2 59 ± 1.7 212.3 ± 5.9
285 132.4 476.6 145.6 524.2 139 ± 6.6 500.4 ± 23.8
286 28 100.8 31.4 113 29.7 ± 1.7 106.9 ± 6.1
287 67.2 241.9 68.7 247.3 68 ± 0.8 244.6 ± 2.7
291 375.3 1351.1 461.8 1662.5 418.6 ± 43.3 1506.8 ± 155.7
292 217.1 781.6 229.7 826.9 223.4 ± 6.3 804.3 ± 22.7
296 95.7 344.5 90.1 324.4 92.9 ± 2.8 334.5 ± 10.1
297 40 144 39.1 140.8 39.6 ± 0.4 142.4 ± 1.6
298 59.1 212.8 78.5 282.6 68.8 ± 9.7 247.7 ± 34.9
302 52.2 187.9 58.8 211.7 55.5 ± 3.3 199.8 ± 11.9
304 123.1 443.2 127.8 460.1 125.5 ± 2.4 451.7 ± 8.5
305 79.2 285.1 91.6 329.8 85.4 ± 6.2 307.5 ± 22.4
307 44.8 161.3 46.7 168.1 45.8 ± 1 164.7 ± 3.4
308 134.9 485.6 139.4 501.8 137.2 ± 2.3 493.7 ± 8.1
309 143.9 518 164.1 590.8 154 ± 10.1 554.4 ± 36.4
310 118.4 426.2 113.7 409.3 116.1 ± 2.4 417.8 ± 8.4
311 105.7 380.5 120.8 434.9 113.3 ± 7.6 407.7 ± 27.2
312 44.6 160.6 53.8 193.7 49.2 ± 4.6 177.2 ± 16.6
313 142.2 511.9 200.6 722.2 171.4 ± 29.2 617.1 ± 105.2
314 2.6 9.5 2.9 10.3 2.8 ± 0.2 9.9 ± 0.4
318 59.8 215.3 61.6 221.8 60.7 ± 0.9 218.6 ± 3.3
321 11.9 42.8 12.7 45.7 12.3 ± 0.4 44.3 ± 1.5
322 164.6 592.6 176.8 636.5 170.7 ± 6.1 614.6 ± 22
325 119 428.4 125.3 451.1 122.2 ± 3.2 439.8 ± 11.4
330 139.6 502.6 135.1 486.4 137.4 ± 2.3 494.5 ± 8.1
334 36 129.6 38.6 139 37.3 ± 1.3 134.3 ± 4.7
335 1.4 5.1 1.4 5.1 1.4 ± 0 5.1 ± 0
336 45.8 164.9 49 176.4 47.4 ± 1.6 170.7 ± 5.8
338 87.4 314.6 110.9 399.2 99.2 ± 11.8 356.9 ± 42.3
341 8 28.7 8.5 30.6 8.3 ± 0.3 29.7 ± 1
346 31.8 114.5 33.4 120.2 32.6 ± 0.8 117.4 ± 2.9
350 75.4 271.4 99.4 357.8 87.4 ± 12 314.6 ± 43.2
352 72.3 260.3 72.5 261 72.4 ± 0.1 260.7 ± 0.3
353 144 518.4 130.8 470.9 137.4 ± 6.6 494.7 ± 23.8
354 70.4 253.4 67.3 242.3 68.9 ± 1.6 247.9 ± 5.6
355 8.8 31.8 8.7 31.3 8.8 ± 0.1 31.6 ± 0.3
356 88.9 320 102.8 370.1 95.9 ± 7 345.1 ± 25.1
357 193.8 697.7 198.3 713.9 196.1 ± 2.3 705.8 ± 8.1
358 136.7 492.1 159 572.4 147.9 ± 11.2 532.3 ± 40.2
359 196.5 707.4 201.4 725 199 ± 2.5 716.2 ± 8.8
360 126.6 455.8 146.4 527 136.5 ± 9.9 491.4 ± 35.6
361 70.6 254.2 72.3 260.3 71.5 ± 0.9 257.3 ± 3.1
364 29.1 104.8 31.3 112.7 30.2 ± 1.1 108.8 ± 4
368 67 241.2 68.6 247 67.8 ± 0.8 244.1 ± 2.9
369 84.9 305.6 99.6 358.6 92.3 ± 7.3 332.1 ± 26.5
370 56.3 202.7 71 255.6 63.7 ± 7.3 229.2 ± 26.5
371 89.2 321.1 104.5 376.2 96.9 ± 7.7 348.7 ± 27.6
373 56.4 203 70.6 254.2 63.5 ± 7.1 228.6 ± 25.6
374 111 399.6 125.3 451.1 118.2 ± 7.2 425.4 ± 25.8
377 108.1 389.2 133.1 479.2 120.6 ± 12.5 434.2 ± 45
381 142 511.2 151.9 546.8 147 ± 5 529 ± 17.8
382 44.8 161.3 46.9 168.8 45.9 ± 1.1 165.1 ± 3.8
383 49.6 178.6 51.2 184.3 50.4 ± 0.8 181.5 ± 2.9
384 33.5 120.6 35.7 128.5 34.6 ± 1.1 124.6 ± 4
386 2 7.1 2.2 7.7 2.1 ± 0.1 7.4 ± 0.3
387 66.6 239.8 84.9 305.6 75.8 ± 9.1 272.7 ± 32.9
388 136.1 490 158 568.8 147.1 ± 11 529.4 ± 39.4
389 62.7 225.7 58.7 211.3 60.7 ± 2 218.5 ± 7.2
390 116.8 420.5 112.7 405.7 114.8 ± 2.1 413.1 ± 7.4
391 50.9 183.2 51.6 185.8 51.3 ± 0.4 184.5 ± 1.3
393 202.8 730.1 197.7 711.7 200.3 ± 2.6 720.9 ± 9.2
394 79.5 286.2 80.3 289.1 79.9 ± 0.4 287.7 ± 1.5
397 64.4 231.8 87.1 313.6 75.8 ± 11.4 272.7 ± 40.9
399 131.9 474.8 180.1 648.4 156 ± 24.1 561.6 ± 86.8
400 320.9 1155.2 383.2 1379.5 352.1 ± 31.2 1267.4 ± 112.2
401 19.8 71.3 24.1 86.8 22 ± 2.2 79.1 ± 7.8
402 46.9 168.8 55 198 51 ± 4.1 183.4 ± 14.6
403 173.2 623.5 172.3 620.3 172.8 ± 0.4 621.9 ± 1.6
404 26.6 95.8 29.6 106.6 28.1 ± 1.5 101.2 ± 5.4
408 93.8 337.7 101.6 365.8 97.7 ± 3.9 351.8 ± 14.1
410 118.8 427.7 131.7 474.1 125.3 ± 6.5 450.9 ± 23.2
411 1 3.7 1.2 4.2 1.1 ± 0.1 4 ± 0.3
413 149.9 539.6 134.5 484.2 142.2 ± 7.7 511.9 ± 27.7
414 59.7 214.9 67.8 244.1 63.8 ± 4.1 229.5 ± 14.6
415 192.2 691.9 200.2 720.7 196.2 ± 4 706.3 ± 14.4
417 78.5 282.6 84.3 303.5 81.4 ± 2.9 293.1 ± 10.5
419 75.9 273.2 76.7 276.1 76.3 ± 0.4 274.7 ± 1.5
420 3.1 11.2 3.3 11.8 3.2 ± 0.1 11.5 ± 0.3
426 1.8 6.5 1.9 6.7 1.9 ± 0 6.6 ± 0.1
428 57 205.2 64 230.4 60.5 ± 3.5 217.8 ± 12.6
429 90.7 326.5 100.6 362.2 95.7 ± 5 344.4 ± 17.9
430 19.6 70.6 19.5 70.2 19.6 ± 0.1 70.4 ± 0.2
432 16 57.6 16.6 59.8 16.3 ± 0.3 58.7 ± 1.1
433 383.4 1380.2 426.2 1534.3 404.8 ± 21.4 1457.3 ± 77.1
436 54.7 196.9 63.5 228.6 59.1 ± 4.4 212.8 ± 15.9
438 11.3 40.7 12.1 43.6 11.7 ± 0.4 42.2 ± 1.5
440 74.1 266.8 81.2 292.3 77.7 ± 3.6 279.6 ± 12.8
441 168.6 607 165.3 595.1 167 ± 1.6 601.1 ± 5.9
442 126.1 454 143.3 515.9 134.7 ± 8.6 485 ± 31
444 54.6 196.6 60.5 217.8 57.6 ± 3 207.2 ± 10.6
445 105.7 380.5 115.4 415.4 110.6 ± 4.9 398 ± 17.5
447 113.9 410 126.5 455.4 120.2 ± 6.3 432.7 ± 22.7
448 72.5 261 85.4 307.4 79 ± 6.5 284.2 ± 23.2
449 139 500.4 193.4 696.2 166.2 ± 27.2 598.3 ± 97.9
450 7.1 25.6 7.6 27.4 7.4 ± 0.3 26.5 ± 0.9
451 150.1 540.4 155 558 152.6 ± 2.5 549.2 ± 8.8
453 117.9 424.4 109 392.4 113.5 ± 4.5 408.4 ± 16
455 123.9 446 156.7 564.1 140.3 ± 16.4 505.1 ± 59.1
457 1.1 3.9 1.3 4.5 1.2 ± 0.1 4.2 ± 0.3
458 157.9 568.4 160.7 578.5 159.3 ± 1.4 573.5 ± 5.1
459 68.9 248 87.8 316.1 78.4 ± 9.5 282.1 ± 34.1
460 140.6 506.2 142.6 513.4 141.6 ± 1 509.8 ± 3.6
461 62.6 225.4 81.4 293 72 ± 9.4 259.2 ± 33.8
462 44.2 159.1 53.1 191.2 48.7 ± 4.5 175.2 ± 16.1
463 143.7 517.3 156.9 564.8 150.3 ± 6.6 541.1 ± 23.8
464 115 414 131.6 473.8 123.3 ± 8.3 443.9 ± 29.9
465 105 378 146 525.6 125.5 ± 20.5 451.8 ± 73.8
466 1.5 5.3 1.7 6.1 1.6 ± 0.1 5.7 ± 0.4
467 142.1 511.6 166.2 598.3 154.2 ± 12.1 555 ± 43.4
468 169.2 609.1 160.8 578.9 165 ± 4.2 594 ± 15.1
469 49.2 177.1 54.2 195.1 51.7 ± 2.5 186.1 ± 9
472 107.1 385.6 106.1 382 106.6 ± 0.5 383.8 ± 1.8
473 203.9 734 237.7 855.7 220.8 ± 16.9 794.9 ± 60.9
478 325.5 1171.8 291.4 1049 308.5 ± 17.1 1110.4 ± 61.4
479 93.3 335.9 101.6 365.8 97.5 ± 4.2 350.9 ± 15
481 58.2 209.5 73.3 263.9 65.8 ± 7.5 236.7 ± 27.2
482 33 118.8 32.7 117.7 32.9 ± 0.1 118.3 ± 0.5
483 81.1 292 76.3 274.7 78.7 ± 2.4 283.4 ± 8.7
484 28.8 103.7 27.4 98.6 28.1 ± 0.7 101.2 ± 2.6
486 246.9 888.8 292.5 1053 269.7 ± 22.8 970.9 ± 82.1
488 53.3 191.9 53.2 191.5 53.3 ± 0 191.7 ± 0.2
489 91.4 329 105.6 380.2 98.5 ± 7.1 354.6 ± 25.6
490 0 0 0.4 1.3 0.2 ± 0.2 0.7 ± 0.7
491 272.9 982.4 284.7 1024.9 278.8 ± 5.9 1003.7 ± 21.3
493 97.9 352.4 135.5 487.8 116.7 ± 18.8 420.1 ± 67.7
494 22.8 82.1 20.3 73.1 21.6 ± 1.3 77.6 ± 4.5
495 85.2 306.7 123.8 445.7 104.5 ± 19.3 376.2 ± 69.5
499 95.2 342.7 111 399.6 103.1 ± 7.9 371.2 ± 28.5
500 65.8 236.9 72.6 261.4 69.2 ± 3.4 249.2 ± 12.3
501 122.4 440.6 170.5 613.8 146.5 ± 24.1 527.2 ± 86.6
502 38.7 139.3 47.5 171 43.1 ± 4.4 155.2 ± 15.9
503 67.7 243.7 61.4 221 64.6 ± 3.2 232.4 ± 11.4
506 134.7 484.9 143.8 517.7 139.3 ± 4.6 501.3 ± 16.4
508 53.1 191.2 55.8 200.9 54.5 ± 1.4 196.1 ± 4.9
511 65.2 234.7 66 237.6 65.6 ± 0.4 236.2 ± 1.5
513 217.7 783.7 245.4 883.4 231.6 ± 13.9 833.6 ± 49.9
515 56.9 204.8 60.7 218.5 58.8 ± 1.9 211.7 ± 6.8
518 95.3 343.1 110.3 397.1 102.8 ± 7.5 370.1 ± 27
519 288.1 1037.2 247.5 891 267.8 ± 20.3 964.1 ± 73.1
520 89.7 322.9 133.3 479.9 111.5 ± 21.8 401.4 ± 78.5
521 64.9 233.6 61.4 221 63.2 ± 1.8 227.3 ± 6.3
524 140.4 505.4 206.4 743 173.4 ± 33 624.2 ± 118.8
525 137.7 495.7 127.5 459 132.6 ± 5.1 477.4 ± 18.4
526 83.9 302 78.1 281.2 81 ± 2.9 291.6 ± 10.4
528 84.5 304.2 85.8 308.9 85.2 ± 0.6 306.6 ± 2.3
529 2.4 8.8 2.6 9.2 2.5 ± 0.1 9 ± 0.2
530 69.8 251.3 70.3 253.1 70.1 ± 0.3 252.2 ± 0.9
532 23.5 84.6 25.1 90.4 24.3 ± 0.8 87.5 ± 2.9
534 115.3 415.1 113.8 409.7 114.6 ± 0.8 412.4 ± 2.7
535 154.9 557.6 170.1 612.4 162.5 ± 7.6 585 ± 27.4
539 104.5 376.2 98.7 355.3 101.6 ± 2.9 365.8 ± 10.5
540 61 219.6 71.9 258.8 66.5 ± 5.5 239.2 ± 19.6
549 35.1 126.4 36.4 131 35.8 ± 0.6 128.7 ± 2.3
552 113.8 409.7 113.3 407.9 113.6 ± 0.3 408.8 ± 0.9
553 3.9 14.2 3.8 13.7 3.9 ± 0.1 14 ± 0.3
554 163.7 589.3 179.8 647.3 171.8 ± 8.1 618.3 ± 29
555 21.6 77.8 20.9 75.2 21.3 ± 0.4 76.5 ± 1.3
557 336.9 1212.8 358.4 1290.2 347.7 ± 10.8 1251.5 ± 38.7
558 397.9 1432.4 397.9 1432.4 397.9 ± 0 1432.4 ± 0
559 226.6 815.8 236.7 852.1 231.7 ± 5.1 834 ± 18.2
561 262.2 943.9 275 990 268.6 ± 6.4 967 ± 23.1
562 163.6 589 166.4 599 165 ± 1.4 594 ± 5
565 46.8 168.5 46.5 167.4 46.7 ± 0.1 168 ± 0.5
567 92.7 333.7 108.2 389.5 100.5 ± 7.8 361.6 ± 27.9
568 53.6 193 63.6 229 58.6 ± 5 211 ± 18
570 99.7 358.9 101 363.6 100.4 ± 0.6 361.3 ± 2.4
572 1.4 4.9 1.6 5.6 1.5 ± 0.1 5.3 ± 0.4
573 39.4 141.8 40.9 147.2 40.2 ± 0.8 144.5 ± 2.7
574 149.8 539.3 189.3 681.5 169.6 ± 19.8 610.4 ± 71.1
575 98.9 356 104.8 377.3 101.9 ± 3 366.7 ± 10.7
577 65.6 236.2 59.8 215.3 62.7 ± 2.9 225.8 ± 10.5
579 29.5 106.2 29.9 107.6 29.7 ± 0.2 106.9 ± 0.7
584 57.9 208.4 62 223.2 60 ± 2.1 215.8 ± 7.4
585 99.2 357.1 111 399.6 105.1 ± 5.9 378.4 ± 21.3
587 19.6 70.6 19.3 69.5 19.5 ± 0.2 70.1 ± 0.5
將編碼抗體之質體DNA轉染至Expi293-F™細胞(GIBCO)中，對於蛋白質純化，將8 µL磁性蛋白A珠粒(GenScript)之25%漿料溶液添加至30 µg所表現之mAb中，且在37℃下在振盪之情況下培育隔夜。次日，洗滌珠粒且用480 µL 100 mM甘胺酸pH 2.0溶離蛋白質。將溶離份中和至pH 7.0且乾燥至過濾板上。將經乾燥之mAb再懸浮於緩衝液中，至大致1 mg/mL之最終濃度，且無菌過濾。使用Octet HTX儀器(forteBIO)藉由生物層干涉量測術對經純化mAb進行定量。根據製造商之方案使用LabChip儀器(Perkin Elmer)藉由變性毛細管電泳(CE) SDS page分析mAb之純度。使用LabChip GX Reviewer軟體(Perkin Elmer)分析資料。參見表2-2及表2-3。空處無可用值。
表2-2：緩衝液交換至磷酸鹽緩衝生理食鹽水之後的純化產量(N=2)。
抗體ID 濃度(µg/mL)複本1 量(µg)複本1 濃度(µg/mL)複本2 量(µg)複本2 平均濃度(µg/mL) ± SD 平均量(µg) ± SD
258 1852 253 1819 236 1836 ± 17 245 ± 9
261 2412 330 3585 465 2999 ± 587 397 ± 68
262 1057 142 1593 204 1325 ± 268 173 ± 31
268 264 36 134 17 199 ± 65 27 ± 10
269 1516 204 1009 129 1263 ± 254 166 ± 37
272 314 42 318 41 316 ± 2 42 ± 1
274 1195 160 2029 260 1612 ± 417 210 ± 50
275 2589 354 4231 549 3410 ± 821 451 ± 98
277 422 58 1286 167 854 ± 432 112 ± 55
278 1479 202 1311 170 1395 ± 84 186 ± 16
279 1277 171 1381 177 1329 ± 52 174 ± 3
280 281 38 305 40 293 ± 12 39 ± 1
283 996 134 1271 163 1133 ± 138 148 ± 15
285 2210 302 2041 265 2125 ± 84 284 ± 19
286 445 61 99 13 272 ± 173 37 ± 24
287 1127 154 583 76 855 ± 272 115 ± 39
291 4277 574 4559 585 4418 ± 141 580 ± 5
292 2589 354 3552 461 3070 ± 482 407 ± 54
296 1638 220 1124 144 1381 ± 257 182 ± 38
297 544 74 690 89 617 ± 73 82 ± 7
298 918 123 1451 186 1185 ± 266 155 ± 31
302 1066 146 843 109 954 ± 111 127 ± 18
304 1908 261 1933 251 1920 ± 13 256 ± 5
305 632 85 1254 161 943 ± 311 123 ± 38
307 614 84 730 95 672 ± 58 89 ± 6
308 2080 279 1880 241 1980 ± 100 260 ± 19
309 2325 318 2893 375 2609 ± 284 346 ± 29
310 2406 323 1763 226 2084 ± 321 274 ± 48
311 1809 243 1812 232 1810 ± 2 237 ± 5
312 442 59 726 93 584 ± 142 76 ± 17
313 2443 328 3228 414 2835 ± 393 371 ± 43
314 8 1 8 1 8 ± 0 1 ± 0
318 1059 142 816 105 938 ± 122 124 ± 19
321 172 23 153 20 162 ± 9 22 ± 2
322 2401 322 2841 364 2621 ± 220 343 ± 21
325 2164 291 2018 259 2091 ± 73 275 ± 16
330 1920 258 2261 290 2091 ± 170 274 ± 16
334 621 83 650 83 636 ± 14 83 ± 0
335 0 0 0 0 0 ± 0 0 ± 0
336 602 81 862 111 732 ± 130 96 ± 15
338 982 132 1423 182 1202 ± 221 157 ± 25
341 39 5 17 2 28 ± 11 4 ± 2
346 554 76 206 27 380 ± 174 51 ± 24
350 1370 184 1332 171 1351 ± 19 178 ± 7
352 824 111 1261 162 1043 ± 218 136 ± 26
353 1885 258 2166 281 2026 ± 140 269 ± 12
354 1052 144 889 115 971 ± 82 129 ± 14
355 118 16 125 16 122 ± 3 16 ± 0
356 944 129 1292 168 1118 ± 174 149 ± 20
357 3560 478 3451 443 3506 ± 55 461 ± 18
358 2356 322 2867 372 2611 ± 256 347 ± 25
359 2861 391 3390 440 3126 ± 264 416 ± 25
360 1637 224 2625 341 2131 ± 494 282 ± 59
361 1113 149 1057 136 1085 ± 28 143 ± 7
364 86 12 213 28 149 ± 64 20 ± 8
368 1273 171 1018 131 1145 ± 127 151 ± 20
369 985 135 1428 185 1207 ± 222 160 ± 25
370 923 124 942 121 932 ± 10 122 ± 1
371 1058 142 1780 228 1419 ± 361 185 ± 43
373 938 128 778 101 858 ± 80 115 ± 14
374 1926 263 2356 306 2141 ± 215 285 ± 21
377 1708 229 2337 300 2023 ± 314 265 ± 35
381 1755 240 2199 285 1977 ± 222 262 ± 23
382 759 104 862 112 811 ± 51 108 ± 4
383 885 121 914 119 900 ± 14 120 ± 1
384 433 59 506 66 469 ± 37 63 ± 3
386 0 0 0 0 0 ± 0 0 ± 0
387 862 116 1395 179 1128 ± 267 147 ± 32
388 1867 255 2929 380 2398 ± 531 318 ± 62
389 1149 154 1021 131 1085 ± 64 143 ± 12
390 2065 277 2067 265 2066 ± 1 271 ± 6
391 1020 137 1000 128 1010 ± 10 132 ± 4
393 2614 357 2548 331 2581 ± 33 344 ± 13
394 1632 219 1340 172 1486 ± 146 196 ± 24
397 1035 139 1477 189 1256 ± 221 164 ± 25
399 2668 358 2534 325 2601 ± 67 342 ± 17
400 4241 569 5563 713 4902 ± 661 641 ± 72
401 209 28 280 36 244 ± 36 32 ± 4
402 879 120 773 100 826 ± 53 110 ± 10
403 1939 265 2308 299 2124 ± 184 282 ± 17
404 363 49 448 57 406 ± 42 53 ± 4
408 896 123 809 105 853 ± 44 114 ± 9
410 1866 255 2162 281 2014 ± 148 268 ± 13
411 0 0 0 0 0 ± 0 0 ± 0
413 2729 366 2010 258 2370 ± 360 312 ± 54
414 394 54 475 62 434 ± 41 58 ± 4
415 2606 356 2926 380 2766 ± 160 368 ± 12
417 1464 200 1247 162 1356 ± 109 181 ± 19
419 1625 218 1316 169 1471 ± 155 194 ± 25
420 17 2 19 2 18 ± 1 2 ± 0
426 0 0 0 0 0 ± 0 0 ± 0
428 1064 146 871 113 968 ± 97 129 ± 16
429 1306 178 1443 187 1374 ± 69 183 ± 4
430 205 28 240 31 222 ± 18 29 ± 2
432 256 35 222 29 239 ± 17 32 ± 3
433 4217 566 2740 351 3478 ± 738 459 ± 108
436 1117 153 962 125 1039 ± 77 139 ± 14
438 148 20 163 21 156 ± 7 21 ± 0
440 1715 230 1192 153 1453 ± 261 192 ± 39
441 1637 220 2282 293 1959 ± 323 256 ± 37
442 2331 319 2230 289 2280 ± 50 304 ± 15
444 763 102 974 125 868 ± 106 114 ± 11
445 1892 254 1630 209 1761 ± 131 231 ± 22
447 1599 219 1885 245 1742 ± 143 232 ± 13
448 1326 178 1139 146 1233 ± 94 162 ± 16
449 2391 321 3216 412 2804 ± 412 367 ± 46
450 80 11 66 9 73 ± 7 10 ± 1
451 2382 320 2657 341 2520 ± 137 330 ± 11
453 1683 230 1713 222 1698 ± 15 226 ± 4
455 2229 299 2560 328 2394 ± 166 314 ± 14
457 0 0 0 0 0 ± 0 0 ± 0
458 2698 362 2736 351 2717 ± 19 357 ± 6
459 1311 179 1587 206 1449 ± 138 193 ± 13
460 2155 289 1854 238 2005 ± 151 264 ± 26
461 1164 156 1515 194 1340 ± 175 175 ± 19
462 700 96 795 103 747 ± 48 99 ± 4
463 2173 297 1963 255 2068 ± 105 276 ± 21
464 1958 263 1513 194 1735 ± 222 228 ± 34
465 1849 248 2070 266 1959 ± 111 257 ± 9
466 0 0 0 0 0 ± 0 0 ± 0
467 450 60 483 62 466 ± 17 61 ± 1
468 2384 320 2152 276 2268 ± 116 298 ± 22
469 935 126 1025 131 980 ± 45 128 ± 3
472 1557 209 1846 237 1702 ± 144 223 ± 14
473 1327 181 1623 211 1475 ± 148 196 ± 15
478 2841 388 4098 532 3469 ± 629 460 ± 72
479 1488 203 1657 215 1573 ± 84 209 ± 6
481 958 131 1179 153 1068 ± 111 142 ± 11
482 436 59 456 59 446 ± 10 59 ± 0
483 1559 209 895 115 1227 ± 332 162 ± 47
484 411 56 389 51 400 ± 11 54 ± 3
486 2997 410 4063 527 3530 ± 533 468 ± 59
488 894 122 840 109 867 ± 27 116 ± 7
489 1241 170 1209 157 1225 ± 16 163 ± 6
490 0 0 0 0 0 ± 0 0 ± 0
491 2699 369 3986 517 3343 ± 643 443 ± 74
493 1645 221 2159 277 1902 ± 257 249 ± 28
494 252 34 305 39 279 ± 27 36 ± 3
495 1700 228 1736 223 1718 ± 18 226 ± 3
499 1584 213 1930 247 1757 ± 173 230 ± 17
500 947 129 1089 141 1018 ± 71 135 ± 6
501 2219 298 2206 283 2212 ± 6 290 ± 7
502 360 49 666 86 513 ± 153 68 ± 18
503 1280 172 502 64 891 ± 389 118 ± 54
506 2079 279 1848 237 1963 ± 115 258 ± 21
508 954 130 580 75 767 ± 187 103 ± 28
511 1290 173 901 116 1095 ± 194 145 ± 29
513 3893 523 4089 524 3991 ± 98 523 ± 1
515 860 116 1082 139 971 ± 111 127 ± 12
518 966 132 1687 219 1327 ± 360 176 ± 43
519 2527 345 3749 486 3138 ± 611 416 ± 70
520 1263 170 2202 282 1733 ± 469 226 ± 56
521 1186 159 898 115 1042 ± 144 137 ± 22
524 2218 298 2596 333 2407 ± 189 315 ± 18
525 2211 297 2073 266 2142 ± 69 281 ± 15
526 1410 193 988 128 1199 ± 211 160 ± 32
528 1357 185 1189 154 1273 ± 84 170 ± 16
529 17 2 13 2 15 ± 2 2 ± 0
530 1092 149 1111 144 1101 ± 10 147 ± 3
532 259 35 247 32 253 ± 6 34 ± 2
534 1515 207 1284 167 1399 ± 115 187 ± 20
535 2033 273 1559 200 1796 ± 237 236 ± 36
539 1762 237 1465 188 1613 ± 148 212 ± 24
540 973 131 1214 156 1093 ± 121 143 ± 13
549 578 79 493 64 535 ± 42 71 ± 7
552 2264 304 1833 235 2048 ± 215 269 ± 34
553 37 5 22 3 29 ± 7 4 ± 1
554 1990 272 2118 275 2054 ± 64 273 ± 2
555 140 19 122 16 131 ± 9 18 ± 2
557 3462 473 4758 617 4110 ± 648 545 ± 72
558 5285 710 5164 662 5225 ± 61 686 ± 24
559 2984 401 3322 426 3153 ± 169 413 ± 13
561 2440 334 3954 513 3197 ± 757 423 ± 90
562 2714 364 2464 316 2589 ± 125 340 ± 24
565 804 108 595 76 699 ± 104 92 ± 16
567 636 85 1867 239 1252 ± 615 162 ± 77
568 953 128 968 124 961 ± 7 126 ± 2
570 1536 206 1337 171 1436 ± 99 189 ± 18
572 0 0 0 0 0 ± 0 0 ± 0
573 0 0 0 0 0 ± 0 0 ± 0
574 2233 300 3209 412 2721 ± 488 356 ± 56
575 897 120 1435 184 1166 ± 269 152 ± 32
577 1185 159 670 86 927 ± 257 123 ± 37
579 255 35 239 31 247 ± 8 33 ± 2
584 996 136 792 103 894 ± 102 120 ± 17
585 1503 202 2011 258 1757 ± 254 230 ± 28
587 168 23 138 18 153 ± 15 21 ± 3
表2-3：使用毛細管電泳(CE) SDS PAGE得到的單株抗體之純度(%)及表觀分子量(MW) (N=1)。
抗體ID 純度(%) 表觀MW (kDa)
258 100 191
261 86 182
262      
268      
269 100 200
272      
274      
275 97 175
277      
278 95 195
279 100 197
280      
283 90 191
285 100 192
286      
287 100 196
291 100 197
292 100 185
296      
297      
298 96 187
302 98 180
304 100 177
305 100 192
307      
308 93 196
309 94 174
310 90 193
311 95 180
312      
313 91 182
314      
318 100 197
321      
322 100 182
325 91 178
330 100 186
334      
335      
336      
338 93 191
341      
346      
350 90 193
352 92 199
353 100 174
354 99 176
355      
356 100 175
357 94 190
358 100 173
359 100 177
360 100 171
361 96 199
364      
368 93 184
369 100 176
370 100 197
371 100 198
373 100 179
374 100 181
377      
381 100 179
382 100 175
383 100 171
384      
386      
387 100 194
388 100 175
389 100 194
390 100 191
391 100 193
393 100 178
394 100 195
397 100 195
399 95 195
400      
401      
402 100 175
403 94 171
404      
408 100 180
410 100 172
411      
413 100 194
414      
415 100 173
417 100 170
419 100 194
420      
426      
428 100 177
429 100 183
430      
432      
433 100 184
436 100 191
438      
440 90 186
441 100 189
442 91 182
444      
445 97 198
447 100 179
448 97 193
449 100 199
450      
451 100 197
453 100 189
455 92 194
457      
458 100 192
459      
460 100 194
461 90 198
462 100 189
463 100 188
464 91 192
465 94 188
466      
467      
468 100 194
469 100 196
472 100 191
473 100 191
478 100 185
479 100 182
481 100 184
482      
483      
484      
486 100 177
488 100 182
489 100 187
490      
491 100 175
493 100 194
494      
495 95 191
499 100 188
500 100 188
501 95 198
502      
503      
506 94 195
508 98 179
511      
513 100 199
515 88 195
518 100 180
519 100 183
520 86 195
521      
524 92 192
525 84 192
526 100 186
528 100 185
529      
530 100 184
532      
534 98 195
535 90 193
539 100 200
540 100 182
549      
552 100 196
553      
554 100 190
555      
557 100 190
558 100 196
559 93 188
561 100 189
562 100 196
565      
567 98 178
568 100 181
570 91 197
572      
573      
574 100 182
575 100 179
577      
579      
584 100 189
585 100 189
587      
使用熱循環儀(Bio-Rad))藉由差示掃描螢光測定法(DSF)評定mAb之熔融溫度(Tm)。將6 µL 350 µg/mL下之mAb溶液與6 µL 19×濃縮SYPRO™橙溶液(Thermo Fisher)混合。如藉由螢光變化評定之熱去摺疊以25℃之起始溫度量測，且以0.5℃/分鐘增量升高至95℃。使用Bio-Rad CFX Maestro軟體分析資料且對熔融曲線進行積分。Tm定義為取自熔融曲線之導數的局部最小值。參見表2-4。空處無可用值。
表2-4：差示掃描螢光測定法(DSF)分析中單株抗體之熔點(Tm) (N=1)。
抗體ID Tm (℃)
258 67.5
261 67
262 67
268   
269 67
272   
274   
275 67
277   
278 67.5
279 67
280   
283 66
285 67
286   
287 67
291 67
292 62.5
296 65.5
297   
298 66
302 67
304 65.5
305 67.5
307   
308 67.5
309 66.5
310 66.5
311 66.5
312   
313 67
314   
318 61.5
321   
322 66.5
325 66.5
330 66.5
334   
335   
336   
338 66.5
341   
346   
350 67
352 64.5
353 66.5
354 67
355   
356 67
357 67
358 67
359 66.5
360 66.5
361 67
364   
368 67
369 67
370 63
371 67
373 67
374 67
377 64
381 67
382 66
383 66
384   
386   
387 66.5
388 67
389 66
390 65.5
391 64
393 67
394 66.5
397 66
399 66.5
400   
401   
402 67.5
403 68
404   
408 67
410 67
411   
413 64.5
414   
415 67
417 67
419 66.5
420   
426   
428 67
429 67
430   
432   
433 66.5
436 67.5
438   
440 60
441 59.5
442 67
444   
445 67
447 67
448 63.5
449 67
450   
451 65.5
453 66
455 65.5
457   
458   
459 67
460 65
461 66.5
462 65.5
463 67
464 66
465 66.5
466   
467   
468 67
469 66
472 62
473 67.5
478 67
479 67
481 61
482   
483 66
484   
486 67
488 67
489 67
490   
491 67
493 66.5
494   
495 62.5
499 66
500 67
501 65.5
502   
503   
506 67
508 67
511   
513 67
515 66
518 67
519 67
520 65
521   
524 67
525 67
526 67
528 67
529   
530 67
532   
534 67
535 65.5
539 67
540 66.5
549   
552 65.5
553   
554 67.5
555   
557 67.5
558 67
559 67
561 67
562 66.5
565   
567 67
568 67.5
570 66.5
572   
573   
574 67
575 67
577   
579   
584 67
585 63.5
587   
在DYNAPRO®讀盤器III儀器(Wyatt)上藉由動態光散射(DLS)評定mAb之聚集百分比及多分散性。在20℃下以每樣品5×5 s採集獲得個別樣品(7 µL在變化濃度(0.5至2 mg/mL)下之mAb)之DLS。在Dynamics軟體(Wyatt)中使用正則化演算法分析資料。對於2至10 nm之大小範圍，計算可溶性mAb之多分散性百分比及質量百分比。參見表2-5。空處無可用值。
表2-5：藉由動態光散射(DLS)測定之可溶性抗體的量(%)及可溶性抗體之多分散性(%)。
抗體ID 可溶性抗體量(%) 可溶性抗體之多分散性(%)
258 99 24.7
261 96.3 12.6
262      
268      
269 99.3 36.2
272      
274 96.2 36.3
275 100 10.4
277      
278 57.5 11.1
279 97.7 41.9
280 100 18.3
283 97.4 18.7
285 86.1 18.3
286      
287 96.4 14.7
291 99.5 14.6
292 99.7 24.4
296      
297 99.9 10.9
298 97.7 24.2
302 99.9 6.6
304      
305 96.2 23.1
307      
308 91.2 13.4
309 100 24
310 93.2 12.4
311 93.8 35.2
312      
313 94.9 30.1
314      
318      
321      
322      
325 98.2 37.6
330 93.3 24
334      
335      
336      
338 99 17.6
341      
346      
350 99.9 23.3
352 95.6 23.3
353 100 15
354 99.9 8.7
355      
356 100 18.3
357 96.6 11.1
358 98.8 28.1
359 100 13.9
360 100 17.6
361      
364      
368      
369 100 16.3
370      
371 96.1 38.6
373 99.8 16.2
374 98.1 23.1
377 97.2 39.7
381 99.3 18.2
382 100 12.5
383      
384      
386      
387 99.2 15
388 99.8 15.6
389      
390 99.9 17.1
391      
393 100 16.6
394 99.5 23.6
397 100 39.2
399 99.7 30
400 85.2 33.1
401      
402 99.5 5.8
403 99.2 23.1
404      
408 100 18.1
410 99.9 28.4
411      
413 98.5 27.3
414      
415 100 30.9
417 97.5 22.4
419 100 20.9
420      
426      
428 98.7 27.7
429 100 15.6
430      
432      
433 99.7 32.7
436 99.5 25.7
438      
440      
441 100 23.5
442 99.8 9.6
444      
445 98.3 36
447 99.7 10.4
448      
449 97.9 15
450      
451 92.5 39.8
453 100 24.4
455 87.2 16.8
457      
458 99.9 22.8
459 100 28.6
460 97.9 25.3
461 98.5 20.6
462 100 18.7
463 100 7
464 99.8 18.8
465 98.3 35
466      
467      
468 100 48.3
469      
472 99.9 32.7
473 99.9 5.3
478 100 20.5
479      
481 76.3 19.1
482      
483      
484      
486 100 6.6
488 68.5 25.5
489      
490      
491 99.1 30.3
493 99.8 11.6
494      
495 99.7 23.7
499 99.2 24.2
500 100 10.6
501 99.1 29.2
502      
503      
506 97.8 21.4
508 59.8 11.1
511      
513 97.7 21.7
515      
518 100 16.7
519 99.4 11.4
520 99.9 17.7
521      
524 95.8 31
525 100 10.8
526 96.7 39.8
528 94 36.1
529      
530 100 22.1
532      
534 96 45.2
535 100 19.6
539 98.6 39.7
540 98.1 30.9
549      
552 100 28.5
553      
554 100 18.8
555      
557 100 10.9
558 97.8 16.2
559 95 21.4
561 100 11.2
562 99 18.7
565      
567 92.1 32.7
568 98.2 39.4
570 99.6 34.3
572      
573      
574 99.7 17.5
575 96.5 24.2
577      
579      
584      
585 99.9 18.6
587      
實例3
使用高通量表面電漿子共振進行之抗體表徵
在配備有HC-30M晶片類型之CARTERRA® LSA™儀器上進行高通量表面電漿子共振捕獲動力學實驗。藉由直接偶合將獲自HEK細胞之經純化單株抗體固定在晶片上。將晶片表面活化且將稀釋至10 µg/mL抑或1 µg/mL之mAb印刷至晶片表面上10 min。淬滅晶片表面，接著洗滌。亦將相關基準及陰性對照mAb印刷在晶片表面上。
將以300 nM ir起始的所關注之抗原的3倍稀釋系列依序注射至晶片表面上。對於各濃度，將Ag注射5 min (締合期)，後接運作緩衝液注射15 min (解離期)。在各稀釋系列之間進行再生循環。使用CARTERRA®動力學分析軟體分析資料，且將其全局擬合至1:1朗繆爾(Langmuir)結合模型，以確定表觀締合(ka)及解離(kd)動力學速率常數及結合親和力常數(KD)。參見表3-1。
使用CARTERRA® LSA儀器進行與晶片偶合之mAb的抗原決定基框併實驗，藉由將呈10至20倍莫耳過量之各mAb與Ag混合製備樣品(1:1新鮮製備的100 μg/mL mAb與40 nM Ag之混合物)。將各Ag-mAb預混合物依序注射於晶片表面上4 min (與先前印刷至晶片上之配位體的締合期)，後接運作緩衝液注射2 min (解離期)。在樣品之間進行再生循環。進行僅Ag注射(20 nM濃度)作為參考。使用CARTERRA®抗原決定基分析軟體分析資料，以產生熱圖(參見圖1)。
進行抗體阻斷競爭實驗，以測試抗體與SARS-CoV-2棘蛋白之特定域的結合。具有已知結合域之基準抗體以上文所描述之相同設置用於競爭實驗。藉由分析與已建立之基準競爭的抗體之資料，確定與特定棘蛋白域之結合。與已知抗體基準競爭指示結合至相同域。參見表3-2)。C指示競爭，C*指示對稱競爭(無關於兩種抗體中之哪一者結合至晶片及哪一者可溶，觀測到競爭)，NC指示無競爭，且空白指示無可用資料。
表3-1：結合動力學
抗體 ID ka (M-1 s-1) kd (s-1) KD (M)
258 8.40E+04 8.36E-05 9.96E-10
261 1.29E+05 6.95E-04 5.37E-09
269 6.09E+04 4.44E-04 7.29E-09
274 3.01E+04 8.54E-04 2.84E-08
275 1.01E+05 4.80E-05 4.73E-10
277 3.05E+05 6.24E-05 2.04E-10
278 2.01E+05 8.62E-04 4.28E-09
279 3.73E+04 1.95E-03 5.23E-08
283 1.28E+05 2.69E-05 2.11E-10
285 1.57E+05 2.74E-04 1.75E-09
291 4.64E+05 5.43E-05 1.17E-10
297 7.98E+04 1.27E-04 1.60E-09
298 5.97E+05 1.34E-05 2.25E-11
302 1.05E+05 7.63E-05 7.26E-10
304 8.73E+04 2.74E-04 3.14E-09
305 7.26E+04 1.00E-03 1.38E-08
307 1.01E+05 1.71E-03 1.70E-08
308 1.39E+05 6.89E-05 4.95E-10
309 5.96E+05 2.73E-05 4.58E-11
310 1.21E+05 6.43E-05 5.32E-10
311 2.13E+04 4.07E-04 1.91E-08
313 5.02E+05 4.89E-05 9.75E-11
318 1.52E+05 1.70E-03 1.11E-08
322 1.90E+04 4.01E-04 2.11E-08
325 2.09E+04 1.54E-04 7.36E-09
330 7.65E+04 7.30E-04 9.54E-09
336 1.90E+05 2.10E-04 1.11E-09
338 5.02E+04 4.43E-05 8.82E-10
350 2.45E+05 1.08E-04 4.42E-10
352 3.69E+04 5.00E-04 1.35E-08
353 6.80E+05 4.09E-05 6.01E-11
354 4.11E+04 1.79E-03 4.36E-08
356 2.65E+04 9.66E-05 3.65E-09
357 7.80E+04 6.53E-05 8.37E-10
358 2.89E+05 4.87E-04 1.69E-09
359 1.51E+05 6.67E-05 4.41E-10
360 1.04E+05 1.45E-04 1.40E-09
361 3.80E+04 2.92E-05 7.69E-10
368 3.81E+04 4.86E-04 1.27E-08
369 3.16E+05 6.36E-05 2.01E-10
370 1.78E+05 9.86E-04 5.55E-09
371 1.72E+05 6.29E-05 3.66E-10
373 5.12E+04 6.85E-04 1.34E-08
374 4.96E+04 7.86E-05 1.58E-09
381 3.11E+04 2.07E-04 6.66E-09
382 1.20E+05 1.34E-03 1.12E-08
383 9.18E+04 7.09E-05 7.72E-10
387 2.16E+04 8.08E-04 3.74E-08
388 6.10E+05 1.39E-05 2.28E-11
389 4.50E+05 1.00E-05 2.22E-11
390 1.29E+05 1.97E-05 1.53E-10
391 2.70E+04 1.00E-05 3.70E-10
393 9.41E+04 2.95E-05 3.13E-10
394 2.66E+04 3.52E-05 1.32E-09
397 5.91E+05 1.00E-05 1.69E-11
399 3.17E+04 1.00E-05 3.15E-10
400 4.88E+05 6.24E-04 1.28E-09
402 3.04E+04 6.48E-05 2.14E-09
403 3.40E+04 5.97E-05 1.76E-09
408 3.86E+04 1.00E-05 2.59E-10
410 1.61E+05 3.29E-04 2.05E-09
413 2.96E+05 1.00E-05 3.38E-11
415 8.02E+05 1.00E-05 1.25E-11
417 4.21E+05 1.34E-04 3.18E-10
419 6.55E+04 1.00E-05 1.53E-10
428 2.38E+04 2.85E-04 1.20E-08
429 2.09E+05 3.13E-05 1.50E-10
433 1.25E+05 3.49E-04 2.80E-09
436 1.82E+04 3.52E-04 1.94E-08
440 3.67E+04 2.91E-04 7.93E-09
441 9.19E+04 3.18E-04 3.46E-09
442 4.58E+05 1.35E-04 2.95E-10
444 2.64E+04 7.17E-04 2.72E-08
445 1.49E+04 2.57E-05 1.73E-09
447 3.58E+05 6.76E-05 1.89E-10
448 1.85E+04 6.92E-04 3.75E-08
449 5.74E+04 5.26E-04 9.17E-09
451 1.40E+05 6.02E-05 4.29E-10
453 9.56E+04 1.54E-04 1.61E-09
455 1.07E+05 9.23E-05 8.66E-10
458 2.66E+05 8.87E-05 3.34E-10
459 9.57E+05 1.00E-05 1.05E-11
461 9.63E+04 3.77E-04 3.92E-09
462 1.25E+05 1.17E-03 9.31E-09
463 2.29E+05 3.20E-05 1.40E-10
464 1.12E+05 5.12E-04 4.58E-09
465 8.70E+03 6.06E-05 6.97E-09
468 7.92E+04 3.67E-05 4.63E-10
469 6.30E+05 8.39E-05 1.33E-10
472 2.13E+04 1.00E-05 4.69E-10
473 1.15E+05 4.62E-04 4.01E-09
478 1.09E+05 3.96E-04 3.62E-09
479 2.36E+05 6.36E-05 2.69E-10
481 1.09E+05 2.96E-05 2.73E-10
483 1.61E+05 2.45E-05 1.52E-10
486 2.35E+05 7.58E-05 3.22E-10
488 5.36E+04 1.00E-05 1.87E-10
489 1.53E+05 4.85E-05 3.17E-10
491 3.69E+05 6.20E-05 1.68E-10
493 7.50E+04 1.00E-05 1.33E-10
495 2.16E+05 1.55E-05 7.18E-11
499 6.33E+04 1.88E-05 2.97E-10
500 2.66E+05 1.14E-04 4.30E-10
501 2.98E+04 2.61E-04 8.78E-09
502 1.08E+05 2.69E-04 2.49E-09
506 4.01E+05 2.10E-04 5.23E-10
511 2.42E+05 2.15E-04 8.87E-10
513 2.63E+05 2.62E-05 9.96E-11
515 3.02E+04 1.34E-03 4.42E-08
518 4.01E+05 2.75E-05 6.85E-11
519 1.41E+05 2.38E-04 1.69E-09
520 4.36E+04 1.00E-05 2.29E-10
521 3.02E+04 2.99E-04 9.90E-09
524 7.86E+04 2.72E-03 3.46E-08
525 3.67E+05 3.94E-05 1.07E-10
526 2.89E+04 4.20E-04 1.45E-08
528 5.60E+05 2.85E-04 5.09E-10
530 9.54E+04 2.09E-04 2.19E-09
534 2.48E+04 1.00E-05 4.04E-10
535 1.05E+05 4.15E-05 3.95E-10
539 9.26E+04 5.13E-04 5.54E-09
540 9.25E+04 1.00E-05 1.08E-10
552 2.58E+05 1.01E-05 3.93E-11
554 2.71E+05 3.50E-05 1.29E-10
557 2.33E+05 3.35E-05 1.44E-10
558 3.78E+05 8.94E-05 2.37E-10
559 1.96E+04 6.31E-04 3.22E-08
561 2.90E+05 4.25E-05 1.46E-10
562 5.48E+05 1.16E-05 2.11E-11
567 1.83E+05 4.62E-04 2.52E-09
570 2.20E+05 1.00E-05 4.54E-11
574 1.32E+05 3.00E-04 2.28E-09
575 1.33E+05 7.52E-04 5.65E-09
584 6.55E+04 8.67E-04 1.32E-08
585 1.85E+05 4.59E-05 2.48E-10
表3-2
抗原決定基框併
抗體 ID 陽性對照 陰性對照
S1 NTD S1 RBD S2
S652-19 S652-22 S652-102 S652-118 S652-109 S652-115 S652-112 S652-103 S652-116 S652-123 8203 - C1 ( 摺疊 ) PA1 -983 ( 抗His )
258 NC NC NC NC NC NC C* C* C* NC NC NC
261 C C C C NC NC NC NC NC NC NC NC
269       NC    NC    C NC NC       NC
275 NC NC NC NC NC NC C NC NC NC NC NC
277 NC NC NC NC NC NC C NC NC NC NC NC
283 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
285 C NC NC C NC NC NC NC NC NC NC NC
291 NC NC NC NC NC NC C C C NC NC NC
297 NC NC NC NC NC NC C C C NC NC NC
298 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
302 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
308 NC NC NC NC NC NC C* C C NC NC NC
309 NC NC NC NC NC NC C NC NC NC NC NC
310 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
311 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
313 NC NC NC NC C NC C C C NC NC NC
318       NC    NC    C C C       NC
325       C    NC    NC NC NC       NC
336 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
338 NC NC NC NC NC NC C* C* C* NC NC NC
350 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
353 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
356 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
357 NC NC NC NC NC NC C* C* C* NC NC NC
358 NC NC NC NC NC NC NC C NC NC NC NC
359 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
360 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
361 NC NC NC NC NC NC C* C C NC NC NC
369 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
370       NC    NC    C C C       NC
381 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
388 NC NC NC NC NC NC C C NC NC NC NC
389 NC NC NC NC NC NC C NC NC NC NC NC
390 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
391 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
393 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
394 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
397 NC NC NC NC NC NC C C C NC NC NC
400 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
402 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
408       NC    C    NC NC NC       NC
413 NC NC NC NC NC NC C NC NC NC NC NC
415 NC NC NC NC NC NC C NC NC NC NC NC
417 C C C* C NC NC NC NC NC NC NC NC
419       NC    NC    NC NC NC       NC
428 NC NC NC NC NC NC C C C NC NC NC
429 NC NC NC NC NC NC C* C* C* NC NC NC
441 NC NC NC NC NC NC C C C NC NC NC
442       NC    NC    NC NC NC       NC
447 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
449 C NC NC C NC NC NC NC NC NC NC NC
453 NC NC NC NC NC NC C* C* C* NC NC NC
455 NC NC NC NC NC NC C* C* C* NC NC NC
458 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
459       NC    NC    NC NC NC       NC
460       C    NC    NC NC NC       NC
461 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
462       NC    NC    NC NC NC       NC
463 NC NC NC NC NC NC C NC NC NC NC NC
464 NC NC NC NC NC NC C C C NC NC NC
465       NC    NC    NC NC NC       NC
469 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
473 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
478 NC NC NC NC NC NC C* C* C* NC NC NC
479 C C C* C NC NC NC NC NC NC NC NC
481 C NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
483 C C NC C NC NC NC NC NC NC NC NC
486 NC NC NC NC NC NC C NC NC NC NC NC
488 NC NC NC NC C NC NC NC NC NC NC NC
489 NC NC NC NC NC NC C C* C* NC NC NC
491 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
493 C NC C* C NC NC NC NC NC NC NC NC
495 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
499 C NC C* C NC NC NC NC NC NC NC NC
500 NC NC NC NC NC NC C NC NC NC NC NC
502 C NC NC C NC NC NC NC NC NC NC NC
506 NC NC NC NC NC NC C C C NC NC NC
511 NC NC NC NC NC NC C* C C* NC NC NC
513 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
518 NC NC NC NC NC NC C C C NC NC NC
519       NC    NC    NC NC NC       NC
520       NC    NC    C C C       NC
525 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
528 NC NC NC NC NC NC C C C NC NC NC
530 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
534       NC    NC    NC NC NC       NC
535       NC    NC    NC NC NC       NC
539 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
540 NC NC C NC NC NC C* C* C* NC NC NC
552 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
554 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
557 NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC NC
558 NC NC NC NC NC NC C C C NC NC NC
561 NC NC NC NC NC NC C NC NC NC NC NC
562 C NC C C NC NC NC C C NC NC NC
567 NC NC NC NC NC NC C C* C* NC NC C
574 NC NC NC NC NC NC C C C NC NC NC
575 C NC C C NC NC NC NC NC NC NC NC
585 NC NC NC NC NC NC C NC NC NC NC NC
實例4
所選mAb之抗原決定基框併、ACE2阻斷及結合動力學
使用CARTERRA® LSA™儀器，一種完全整合式HT-SPR™ (高通量表面電漿子共振)系統以進行群落選殖於CHO細胞之所選抗SARS-CoV2 mAb的預混合抗原決定基框併、ACE2阻斷分析及結合動力學量測。根據製造商之手冊進行分析。實驗中所使用之試劑展示於表4-1中。
表4-1：試劑
名稱 提供商 目錄號
重組人類ACE2 R&D Systems 933-ZN-010
2019 nCoV棘蛋白(RBD，His標籤) Sino Biological 40592-V08H
SARS-CoV-2 (2019-nCoV)棘蛋白(S2 ECD，His標籤) Sino Biological 40590-V08B
NCP-CoV (2019-nCoV)棘蛋白(S1次單元，His標籤) Sino Biological 40591-V08H
nCoV-5棘蛋白三聚體 NIH N/A
聚葡萄糖NSB減少劑 GE Health Sciences BR100691
肝素鈉鹽 Fisher BP2425
儀器用途在pH 5.5下之25 mM MES的多通道緩衝液，及1×HBSEP+之單通道緩衝液。使用HC30M晶片且根據CARTERRA®方案進行陣列製備，包括在活化緩衝液(100 µL ECD + 100 µL sNHS + 100 µL 25 mM MES pH 5.5)中晶片活化7分鐘，與10 mM乙酸鹽(pH 4.0)中之樣品偶合10分鐘，且在1 M乙醇胺(pH 8.5)中去活化7分鐘。
對於預混合抗原決定基框併，將20 nM SARS-CoV-2棘蛋白與稀釋於含0.1 mg/mL BSA之1×HBSEP中的200 nM mAb預混合，且培育最少3小時。接著針對與所製備之HC30M晶片上之固定mAb的結合測試棘蛋白/mAb之複合物，其中締合5分鐘且解離1分鐘。再生在20 mM甘胺酸(pH 2.0)以及1 M NaCl中進行45秒，兩次。
為測試mAb阻斷ACE2之能力，將20 nM SARS-CoV-2棘蛋白與稀釋於含0.5 M NaCl、1% BSA、1×聚葡萄糖及2 mg/mL肝素之1×HBSEP中的200 nM加His標籤之ACE2 (ACE2-His)預混合，且培育約12小時。接著針對與所製備之HC30M晶片上之固定mAb的結合測試棘蛋白/ACE2-His之複合物，其中締合5分鐘且解離1分鐘。再生在20 mM甘胺酸pH 2.0以及1 M NaCl中進行30秒，兩次。
為測試結合動力學，用在200 nM下開始以三倍連續稀釋進行之滴定法針對SARS-CoV-2棘蛋白測試所製備之HC30M晶片，其中締合5分鐘且解離20分鐘。再生在20 mM甘胺酸(pH 2.0)以及1 M NaCl中進行45秒，兩次。對於域特異性蛋白(RBD、S2或S1次單元)，所測試之濃度為500 nM、250 nM及125 nM。測試在25℃抑或37℃下進行。
表4-2及表4-3概述所選mAb，包括292、309、364、373、388、408、414、417、419、442、445、447、462、479、481、483、488、494、506、540、549、553、555及562之抗原決定基框組、結合動力學、中和及ACE2阻斷活性。
表4-2：所選mAb之抗原決定基框組、結合動力學、中和及ACE2阻斷活性
mAb ID 抗原決定基框組 阻斷 Ace2 ？ KD (M )-25 ℃ kd (M )-25 ℃ KD (M )-37 ℃ kd (M )-37 ℃ S1 KD (M )-25 ℃ RBD KD (M )-25 ℃
292 1 Y 6.08E-11 3.09E-05 7.86E-11 8.64E-05 1.18E-07 6.78E-09
309 2 N 1.58E-11 8.34E-06 3.31E-11 3.08E-05      
364 3 N 7.61E-09 2.80E-04 2.33E-11 1.00E-05      
373 2 Y 1.07E-08 4.81E-04 3.70E-11 1.00E-05      
388 2 N 1.63E-11 8.61E-06 4.47E-11 4.71E-05      
408 2 Y 1.74E-11 1.03E-06 5.58E-11 1.24E-05 1.71E-07   
414 N/A N 7.93E-09 1.52E-04 5.21E-09 8.84E-04      
417 1 Y 2.14E-11 1.02E-05 1.96E-10 1.03E-04 7.50E-07   
419 2 N 3.78E-10 1.04E-05 1.25E-09 7.75E-04 2.35E-07   
442 4 N 1.76E-08 1.74E-04 1.01E-09 2.95E-05      
445 2 N 1.20E-09 1.90E-05 4.17E-10 1.27E-04 6.13E-07   
447 1 Y 1.10E-10 3.74E-05 2.60E-10 1.62E-04 1.48E-07 4.38E-09
462 5 N 7.58E-09 1.95E-04 4.62E-09 3.42E-04      
479 6 Y 5.59E-11 1.61E-05 2.86E-11 1.00E-05 4.20E-07   
481 1 Y 1.18E-10 2.62E-05 2.34E-10 8.99E-05 1.70E-07 1.41E-08
483 6 Y 5.27E-11 1.48E-05 2.33E-10 7.95E-05      
488 1 Y 5.26E-11 4.15E-06 4.76E-10 7.61E-05 3.65E-08 1.51E-08
494 1 Y 8.35E-11 1.38E-05 2.25E-10 9.08E-05 1.89E-07 1.35E-08
506 1 Y 4.91E-11 2.06E-05 6.93E-11 7.68E-05 9.09E-08 1.47E-08
540 4 N 1.22E-10 1.18E-05 9.05E-10 1.18E-04      
549 1 Y 2.57E-13 2.03E-08 5.00E-10 7.27E-05 4.14E-08 1.39E-08
553 1 Y 1.31E-10 9.50E-06 3.57E-10 6.70E-05 1.53E-07   
555 7 Y 2.44E-11 1.63E-05 5.77E-11 6.34E-05 7.97E-09 4.13E-09
562 4 N 1.73E-10 4.97E-05 1.38E-10 5.77E-05      
表4-3：抗原決定基框組
抗原決定基框組 mAb 特性
1 阻斷ACE2，RBD或NTD結合子
2 S1或S2 (非RBD)結合子，一些可阻斷ACE2
3 S2結合子
4 S2結合子
5 S2結合子
6 S1或S2 (非RBD)，但阻斷ACE2
7 RBD結合子(與VRC RBD基準框併)，阻斷ACE2
實例5
所選mAb之生物物理學表徵
材料及方法
對mAb進行若干生物物理學表徵，包括分析尺寸排阻層析(SEC-HPLC)、疏水相互作用層析-高效液相層析(HIC-HPLC)、肝素層析(肝素-HPLC)、交叉相互作用層析(CIC)及親和力捕獲自身相互作用奈米顆粒光譜學(AC-SINS)。參見表5-1。
SEC-HPLC
將4 µg樣品注射至Waters BEH200 SEC，4.6×150 mm，1.7 μm管柱(Waters目錄號186005225)上。使用0.3 mL/min之流動速率，其中運作緩衝液含有50 mM磷酸鈉，pH 6.8，0.3 M NaCl，0.005%疊氮化鈉。使用Agilent 1260 HPLC在280 nm下監測UV吸光度。報告主峰之滯留時間(RT)及單體百分比。
HIC-HPLC
將20 μg IgG樣品(1 mg/mL)用2×緩衝液A濃縮液(2 M硫酸銨，0.1 M磷酸鈉，在pH 6.8下) 1:1稀釋，以達成1 M之最終硫酸銨濃度，隨後進行分析。將TSKGEL®丁基-NPR (4.6 mm ID×10 cm，2.5 µm，Tosoh # 42168)管柱與移動相A (1 M硫酸銨，50 mM磷酸鈉，pH 6.8)及移動相B溶液(50 mM磷酸鈉，pH 6.8)之線性梯度(0%至100%緩衝液B)一起使用，歷時23 min，流動速率1 mL/min，在280 nm下進行UV吸光度監測。報告主峰之滯留時間。
肝素-HPLC
將20 μg於PBS中之IgG樣品(1 mg/mL)注射至POROS™肝素50 μm (4.6×50 mm，0.8 mL，Thermo Scientific #4333412)管柱上。流動保持在1.5 mL/mL下，初始線性梯度在6分鐘內自0%緩衝液B至40%緩衝液B，接著在2分鐘內至60% B，接著1分鐘梯度提高至100% B。將梯度在100%下再保持一分鐘，以移除任何剩餘蛋白質。報告主峰之滯留時間。
CIC
如先前所描述進行CIC (Jacobs, S.A.等人,Pharm . Res . 27, 65-71, 2010)。簡言之，藉由將約30 mg人類血清多株抗體(I4506；Sigma)與1-mL HITRAP®管柱(17-0716-01；GE Healthcare)偶合，接著用乙醇胺淬滅來製備CIC管柱。除不含人類血清IgG外，以相同方式製備空白管柱。在Agilent 1260系列HPLC系統上使用10 mM檸檬酸鈉，10 mM NaCl，pH 6.5作為移動相以0.2 mL/min流動速率測試大致20 µg各抗體。使用由IgG及空白管柱兩者獲得的滯留時間來計算k'。另外，歸因於一些樣品中之峰拖尾，亦獲得50%高度下之峰寬以監測測試抗體之非特異性相互作用。
AC-SINS
如先前所描述且進行修改，進行AC-SINS分析(Wu, J.等人,Protein Eng . Des . Sel . 28, 403-14, 2015)。簡言之，將金奈米顆粒(15705；Ted Pella Inc.)用100%捕獲抗人類山羊IgG Fc (109-005-008；Jackson ImmunoResearch)塗佈。將結合反應用1 µg/mL聚乙二醇(PEG)淬滅且溶離至0.25×PBS中。在使用之前，將PEG以0.2 µg/mL之濃度添加至結合金混合物中。接著將所關注之抗體與經塗佈金顆粒在室溫下一起培育1小時，且使用Tecan M1000 Pro讀盤器在475至625 nm範圍內以1 nm增量量測波長位移。將測試抗體稀釋於PBS抑或10 mM組胺酸，pH 6.0中，隨後培育。報告與緩衝液對照相比之電漿波長位移差量。自身相互作用抗體展示遠離緩衝液對照之較高波長位移。
表5-1.所選mAb之生物物理學特性
抗體 ID aSEC RT (min) aSEC 單體 % HIC RT (min) HepSO4 RT (min) CIC RT (min) (IgG) CIC RT (min ) ( 空白 ) CIC k' CIC 峰寬50 % AC -SINS H6N30 (Δpwl ) AC -SINS PBS (Δpwl )
292 4 92.7 3 2.0 4.8 4.3 0.09 1.7 -3.0 0.0
309 4.1 87.3 5.3 2.1 4.6 4.3 0.07 1.5 -3.0 0.0
364 6.4 79.5* 18.6 2.2 6.6 5.6 0.2 3.5 3.0 3.0
373 4.6 90.3 17.0 1.3 5.6 5.8 -0.04 2.5 0.0 1.0
388 4.1 91.6 1.9 3.3 4.9 4.4 0.13 1.4 0.0 1.0
408 4.9 92 15.2 2.2 5.2 4.8 0.1 2.1 1.0 3.0
414 8.2 97.4 25.9 1.9 7.5 6.1 0.23 3.7 5.0 8.0
417 4.8 96 11.7 1.6 4.6 4.4 0.05 1.5 -3.0 0.5
419 4 94 9.1 0.4 5.3 4.7 0.12 2.2 21.0 2.3
442 4.1 90.4 5.1 2.0 4.6 4.3 0.06 1.5 -3.0 0.0
445 3.9 88.4 6.5 0.4 4.7 4.5 0.06 1.5 7.0 0.0
447 4.1 92.6 2.2 2.3 4.9 4.4 0.12 1.6 -3.0 0.0
462 4.3 93.6 9.1 1.8 4.7 4.4 0.05 1.5 -3.0 1.0
479 5.5 75.8 8.5 1.7 4.6 4.4 0.05 1.5 -3.0 0.8
481 4.2 91.3 9.4 1.6 4.7 4.4 0.09 1.7 -3.0 0.0
483 3.9 94.4 5.7 0.3 4.5 4.3 0.03 1.4 -0.5 0.0
488 4 92.6 5.7 1.4 4.7 4.5 0.04 1.6 -2.0 0.0
494 4 90.7 5.9 1.5 4.6 4.3 0.05 1.6 -3.0 0.0
506 4 88.4 6.4 1.5 4.3 4.4 -0.02 1.4 -3.0 0.0
540 4 92 1.8 2.4 4.8 4.3 0.1 1.5 -2.0 0.3
549 4.2 89.1 13.8 2.1 5.2 4.7 0.1 2.7 N/A N/A
553 4.1 85.3 7.2 2.1 4.7 4.4 0.08 1.5 -3.0 1.0
555 5 97.8 10.7 2.5 5.1 4.5 0.12 2.2 0.5 1.0
562 4.1 91.9 6.6 1.8 4.6 4.4 0.05 1.5 -3.0 0.0
實例6
假中和分析
使用四種抗體濃度進行假中和分析。將抗體稀釋液與表現SARS-COV-2全長棘蛋白之假型慢病毒預混合，且與短暫表現人類ACE2受體之293T細胞一起培育72小時。溶解細胞且使用讀盤器藉由Promega螢光素酶分析套組對病毒進入細胞進行定量。藉由與僅病毒(0%中和)及僅細胞(100%中和)對照孔進行比較，計算在各濃度下之中和% (參見表6-1)。所有分析重複兩次運作。基準mAb S652-118及經免疫接種之小鼠血清用作陽性對照，使用七個滴定點計算IC50 、IC80 及IC90 值(參見表6-2及表6-3)。產生S形曲線且分別按中和50%及80%病毒所需之抗體濃度計算IC50 及IC80 值(參見表6-4)。曲線無法擬合之抗體指示為IC50 值＞50 µg/mL。
表6-1：單株抗體之四點假中和篩選 中和%
抗體 ID 50 µg/mL 10 µg/mL 1 µg/mL 0.1 µg/mL 0.01 µg/mL
258    6 33 3 11
259 0 0 0 0   
260    12 16 23   
261    9 7 -6 12
262    16 8 8 1
263 0 0 12 5   
264 0 26 41 42   
265 5 0 20 22   
266 23 18 31 38   
267 9 0 0 0   
268    33 -1 -2 2
269    7 10 -4 -4
270 0 0 0 0   
271 10 6 22 29   
272    -3 -6 -8 -4
273 16 0 0 0   
274    5 5 25 13
274 38 8 3 0   
275    13 -12 -2 -5
276 44 50 10 17   
277    -1 7 18 22
278    -6 -13 -17 -27
279    18 20 10 6
280    18 -4 -12 -19
281 9 0 0 5   
282    4 18 26 31
283    10 15 21 22
284 0 0 0 0   
285    1 -15 -32 -16
287    7 19 -8 -3
288 0 0 0 0   
289 25 0 0 18   
290 0 0 19 14   
291    24 16 -1 5
292    60 1 -2 6
293    -10 15 -7 -3
294 83 80 56 37   
295 33 5 0 29   
296    10 7 -15 0
297    -17 7 15 11
298    15 2 29 18
299 36 13 9 34   
300 40 14 0 13   
301 0 0 0 2   
302    24 10 38 23
303 0 0 0 0   
304    -11 6 12 16
305    16 6 7 12
306 0 0 0 0   
308    19 13 -14 2
309    -19 -10 32 30
310    9 2 5 -14
311    -15 -7 39 33
312    10 11 -1 18
313    8 10 -3 13
314    -3 4 -16 4
315 21 22 22 0   
316 36 32 35 25   
317 39 30 28 20   
318    26 -12 11 13
319 45 39 34 36   
320 96 93 68 22   
321    13 7 -2 34
322    18 3 -17 -20
323 0 0 0 16   
324 47 44 33 33   
325    24 14 5 10
326 31 24 21 0   
327 26 22 15 12   
328 0 0 0 0   
329 0 0 20 10   
330    23 22 18 16
331 0 0 0 1   
332 0 0 3 0   
333 0 0 0 0   
334    20 18 7 14
335    -19 -7 33 33
335 14 0 0 0   
336    14 19 12 16
337 28 0 11 11   
338    26 22 11 18
339 0 0 24 7   
340 0 0 0 6   
341    -25 -23 37 23
342 0 0 21 17   
343 0 8 17 27   
344 27 32 38 24   
345 37 0 0 0   
347 12 32 24 16   
348 41 19 17 0   
349 0 8 0 0   
350    17 9 -10 -23
351 37 31 1 0   
352    22 16 16 19
353    1 16 -1 -4
354    10 21 9 4
355    3 11 15 -3
356    10 6 -9 2
357    13 6 9 2
358    19 15 3 17
359    14 20 2 -14
360    25 13 -12 2
361    17 1 2 6
362 0 0 0 0   
363 0 0 0 2   
364    19 10 -5 11
365 26 17 5 21   
366 21 0 13 24   
367 15 2 0 0   
368    10 24 20 21
370    8 23 5 7
371    7 21 -2 -4
372 5 0 0 0   
373    60 37 25 15
374    23 9 -3 21
375 15 15 9 35   
376    -4 -4 -2 2
377    15 -5 -6 -3
378 0 0 0 0   
379 0 0 13 16   
380 30 10 29 40   
381    10 19 24 27
382    27 34 20 22
383    0 -3 -7 -5
384    28 17 13 23
385 0 0 0 0   
387    12 14 17 15
388    19 32 49 36
389    -12 2 -4 -7
390    -4 3 8 8
391    -2 -10 -3 -5
392 0 0 10 10   
393    10 21 40 25
394    5 5 4 -2
395 14 0 31 34   
396 35 19 33 34   
397    -1 -5 11 6
398 27 17 26 43   
399    -8 -13 23 7
400    -6 -7 2 7
401    0 4 9 4
402    27 41 13 23
403    22 12 -23 -7
404    -14 -10 -27 -22
405 23 22 15 22   
406    7 10 23 32
407 19 25 41 34   
408    35 14 5 -1
409 25 17 33 13   
410    5 -37 10 7
412 93 99 22 23   
413    5 0 -8 5
414    32 36 26 41
415    19 30 -6 24
416 0 0 16 19   
417    55 32 29 37
418 3 13 0 3   
419    36 35 5 5
420    3 -2 7 24
421 26 24 0 0   
422 91 87 82 18   
423 40 48 30 5   
424    8 13 12 29
425 41 47 35 17   
426    21 24 -3 9
427 0 0 18 34   
428    -11 -4 -14 26
429    -19 -3 -26 -1
431 46 45 33 16   
432    8 -6 1 -15
433    14 -9 -6 18
434 35 44 36 18   
435 2 0 0 47   
436    11 19 28 33
437 0 0 0 0   
438    -11 -7 4 4
439 25 17 0 0   
440    11 12 -3 7
441    -17 8 13 24
442    33 9 27 26
443 31 0 0 16   
444    0 4 24 21
445    38 12 9 -9
446 30 10 0 6   
447    87 22 15 35
448    19 14 6 -1
449    -4 -12 1 2
450    15 -12 14 4
451    5 -13 -10 -21
452 40 0 3 17   
453    -12 -6 -18 -19
453 32 7 0 0   
454 37 17 25 15   
455    14 2 20 3
456 0 0 0 0   
457    -10 -13 -20 -13
458    -29 -14 -18 -17
459    7 10 -18 -28
460    16 3 21 32
461    -1 4 23 13
462    40 9 6 38
463    18 16 16 38
464    -6 -10 -2 11
465    -8 2 10 13
467    3 9 20 23
468    13 7 22 9
469    -1 -10 1 7
470 15 0 15 9   
471 41 0 0 10   
472    -8 -6 12 10
473    -11 9 15 -4
474    0 0 0   
475 0 0 9 22   
476 0 0 0 0   
477 0 0 7 9   
478    17 8 -13 -12
479    30 11 24 43
480 38 27 27 39   
481    55 17 10 36
482    0 15 6 2
483    31 43 5 11
484    10 28 8 8
485 30 16 25 13   
486    13 20 -13 -5
487 24 9 15 0   
488    74 19 39 25
489    -5 15 12 32
491    11 -4 34 18
491 54 26 4 0   
492 36 21 0 0   
493    0 3 -2 -7
494    13 19 23 10
495    17 14 8 6
496 38 26 6 0   
497 15 0 15 26   
498 34 20 21 4   
499    -5 2 -1 5
500    -29 -45 -17 -4
501    23 27 17 13
503    -4 0 14 9
504 47 4 0 0   
505 11 8 0 0   
506    38 21 -1 -15
507 12 0 21 16   
508    -8 -6 -14 3
509 59 23 36 23   
510 20 15 19 63   
511    16 11 4 8
512 24 25 23 15   
513    12 10 7 -6
514 46 38 1 4   
515    5 -11 43 22
516 44 45 40 24   
517 0 0 0 0   
518    -1 -12 -6 7
519    5 9 9 14
520    -1 2 -7 1
521    15 16 4 11
522 27 38 35 57   
523 31 37 42 0   
524    13 18 29 25
525    8 24 20 33
526    6 0 7 22
527 13 14 19 0   
528    -3 -17 -30 -27
529    8 7 4 -8
530    -7 -11 -30 -11
531 14 0 27 7   
533 3 0 0 0   
534    13 17 3 8
535    30 21 -1 12
536 39 0 29 3   
537 0 32 21 11   
538 33 9 31 4   
539    31 20 10 13
540    15 18 22 12
541 21 0 0 0   
542 6 24 0 0   
543 63 13 18 18   
544 15 0 0 0   
545 24 0 0 0   
546 50 25 0 0   
547 0 0 10 17   
548 25 9 0 0   
549    84 55 25 27
550 38 1 0 0   
551 57 0 0 15   
552    41 6 19 28
553    26 28 8 6
554    -3 -1 4 10
555    88 47 -5 7
556 0 0 0 7   
557    4 13 -2 1
558    9 -10 3 7
559    9 5 45 27
559 34 17 42 26   
560 0 0 18 8   
561    -7 12 -7 -11
562    18 8 6 -19
563 18 11 5 0   
564 13 0 0 0   
565    16 20 24 24
566 11 0 0 4   
567    5 25 18 15
568    -4 6 5 -2
569 15 15 5 0   
570    -2 -10 -5 -17
571 36 3 33 35   
573    -11 -7 -15 -10
574    -21 4 3 15
575    13 -1 -2 2
576 3 17 17 0   
577    9 2 9 9
578    0 0 0   
579    14 4 18 1
580 0 0 0 0   
581 13 20 25 0   
582 11 0 0 0   
583 0 0 21 19   
584    9 30 25 26
585    4 -5 42 17
586 0 0 0 0   
587    1 -9 3 18
588 0 0 24 52   
表6-2
陽性對照 濃度 (µg /mL ) 中和 %
S652-118 50.0 65.94712289
   12.5 56.6591417
   3.125 35.52770257
   0.78125 14.37639388
   0.1953125 -3.015215894
   0.048828125 -11.2447797
   0.012207031 -4.806124096
表6-3
陽性對照 稀釋 中和 %
小鼠血清 50 91.76866015
   200 67.11624723
   800 11.53270188
   3200 -7.777682412
   12800 -9.670886593
   51200 -6.058915489
   204800 7.678774689
表6-4：所選抗冠狀病毒抗體之IC50 及IC80 值
抗體 ID IC50 (µg/mL) IC80 (µg/mL) IC90 (µg/mL)
292 ＞50 ＞50   
309 ＞50 ＞50   
364 ＞50 ＞50   
373 ＞50 ＞50   
388 ＞50 ＞50   
408 ＞50 ＞50   
414 ＞50 ＞50   
417 ＞50 ＞50   
419 ＞50 ＞50   
442 ＞50 ＞50   
445 ＞50 ＞50   
447 ＞50 ＞50   
462 ＞50 ＞50   
479 ＞50 ＞50   
481 17.16 ＞50   
483 ＞50 ＞50   
488 3.52 ＞50   
494 ＞50 ＞50   
506 ＞50 ＞50   
539 ＞50 ＞50   
540 ＞50 ＞50   
549 ＞50 ＞50   
552 ＞50 ＞50   
553 ＞50 ＞50   
555 0.38 1.40   
562 ＞50 ＞50   
  
對照 IC50 (µg/mL) IC80 (µg/mL) IC90 (µg/mL)
S652-118 31.01 ＞50 n/a
小鼠血清 78 58 51
實例7
藉由氫氘交換質譜(HDX-MS)進行之抗SARS-COV-2抗體555及其他抗SARS-COV-2抗體之抗原決定基定位
進行氫氘交換質譜(HDX-MS)以便確定例示性抗體(mAb 555)結合SARS COV-2棘蛋白之位置。在Waters SYNAPT™ G2Si (Waters Corporation)儀器上在零交換(於H2 O中之0.1×PBS)下使用5 µg SARS COV-2棘，使用豬籠草蛋白酶(nepenthesin) II (Nep II)用於消化，進行SARS Cov-2棘之肽鑑別。質譜儀設置為HDMSe (遷移ESI+模式)；質量獲取範圍為m/z 255.00-1950.00；掃描時間為0.4 s。使用PLGS 2.3.2 (Waters Corporation)加工資料。對於交換實驗，在含150 mM NaCl之10 mM磷酸鈉緩衝液，pH 7.4 (1×PBS緩衝液)中以1:1.2之莫耳比製備人類SARS COV-2棘與mAb 555之複合物。使用定製Tecan樣品製備系統(Espada等人,J . Am . Soc . Mass Spectrom ., 2019, 30:2580-2583)，藉由在15℃下將25 μL含有0.1×PBS之D2 O緩衝液添加至2.5 μl棘(1 mg/mL)或棘-mAb 555複合物中持續各種時間量(0 s、10 s、30 s、2 min、10 min及120 min)起始實驗。將反應使用等體積的0.32 M TCEP、3 M鹽酸胍、0.1 M磷酸鹽pH 2.5在4℃下淬滅兩分鐘，且緊接著在-70℃下冷凍。樣品注射系統包含UR3機器人、LEAP PAL3 HDX自動進樣器及與Waters SYNAPT® G2-Si (Waters Corporation)介接之HPLC系統(自Espada等人修改)。LC移動相由各自含有0.2%甲酸之水(A)及乙腈(B)組成。將各樣品使用50 µL 0.32 M TCEP、1.5 M鹽酸胍、0.1 M磷酸鹽pH 2.5解凍1 min，且在4℃下用移動相A以250 µL/min之流動速率注射至用於消化之Nep II管柱上2.5分鐘。所得肽在4℃下截留於Waters BEH VANGUARD™預柱上，且在4℃下使用Waters ACQUITY UPLC™ BEH C18分析管柱以200 µL/min之流動速率及3%至85%移動相B之梯度歷時7分鐘層析分離，且導入質譜儀中進行質量分析。在使用之前，將SYNAPT® G2-Si用Glu-纖維蛋白肽校準。以HDMS模式在255至1950之m/z範圍內獲取質譜，鎖定質量m/z為556.2771 (白胺酸腦啡肽)。使用DYNAMX™ 3.0 (Waters Corporation)中之經鑑別肽清單，藉由加工氘化樣品以及非氘化對照之MS資料，確定各肽之相對氘併入。針對氘併入差異比較SARS Cov-2棘之自由態及結合態。
結果展示於表7.1中。SARS Cov-2棘之序列覆蓋率為63.5%。在殘基459-495 (SNLKPERISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSY；SEQ ID NO:5380)及434-444 (IAWNSNNLDSK；SEQ ID NO: 5379)之間觀測到SARS Cov-2棘外加mAb 555複合物與單獨的SARS CoV-2棘之間的氘吸收減少，指向可能的抗原決定基區。此等資料表明mAb 555具有包含SARS-CoV-2棘蛋白之胺基酸434-444及459-495內之一或多個殘基的抗原決定基。mAb 555之抗原決定基區與SARS-CoV-2棘RBD區中之ACE2結合位點相關(Yan等人, 2020, Science. 367(6485):1444-1448)。
表7.1：相比於單獨的SARS Cov-2棘，在SARS Cov-2棘外加mAb 555複合物中觀測到減少之交換的肽(觀測到重疊肽)。
殘基 肽序列 SEQ ID NO
459-473 SNLKPFERDISTEIY 5368
467-473 DISTEIY 5369
468-473 ISTEIY 5370
472-486 IYQAGSTPCNGVEGF 5371
472-488 IYQAGSTPCNGVEGFNC 5372
474-486 QAGSTPCNGVEGF 5373
474-488 QAGSTPCNGVEGFNC 5374
487-495 NCYFPLQSY 5375
489-495 YFPLQSY 5376
434-439 IAWNSN 5377
434-441 IAWNSNNL 5378
434-444 IAWNSNNLDSK 5379
對於另外抗SARS-COV-2抗體亦進行HDX-MS。結果概述於表7.2中。
表7.2另外抗SARS-COV-2抗體之HDX-MS資料的概述。展示展現保護之SARS-COV-2棘蛋白的序列範圍；各序列範圍之肽的數目在括號中指示。
MAb 展示保護之區
NTD 結合子
364 136-144 (2), 171-178 (3), 242-264 (3)
373 136-144 (2),171-179 (2), 242-264 (3)
417 92-102 (4), 136-144 (2), 171-179(3) 242-264(3)
419 136-144 (2), 242-265 (4)
483 136-144 (2) 242-265 (4)
RBD 結合子
292 472-495 (6)
447 467-513 (9)
462 467-489 (7),
481 467-490 (6) -496-513(2)
488 417-421 (2), 433-444 (2), 467-513 (14)
506 433-455 (4), 496-513(2)
未定 / 其他結合子
408 136-143 (2), 307-318 (2), 621-636 (3)
479 980-1006 (5) 1179-1186 (1)
540 960-1007 (10)
實例8
藉由負染色電子顯微術(nsEM)進行之抗SARS-COV-2 Fab的抗原決定基定位
抗SARS-CoV-2抗體藉由在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中表現而產生，且使用標準抗體純化技術純化。藉由使用木瓜蛋白酶進行蛋白水解消化，接著使用標準層析技術移除未裂解蛋白質產生抗體之Fab部分。
將SARS-CoV-2棘胞外域在10倍過量Fab存在下在2 mM Tris pH 8.0、200 mM NaCl、0.02% NaN3 (稀釋緩衝液)中稀釋至0.04 mg/mL，且在冰上培育10秒(Fab 555)、2分鐘(Fab 447)、5分鐘(Fab 309、488、562、506、442、417、462、292、540、479、553、388)或20分鐘(Fab 447、483、419、494)。將CF400-Cu柵格(Electron Microscopy Sciences)在SOLARUS® 950電漿清洗機(Gatan)中以4:1 O2 /H2 比電漿清洗30秒。將4.8 μl蛋白質樣品施加至柵格且使其培育30秒。接著用經鎢酸甲胺(NANO-W，Nanoprobes)染色之稀釋緩衝液洗滌柵格兩次。接著使用FEI TALOS™ TEM (Thermo Scientific)及Ceta 16M偵測器對柵格進行成像。使用TIA v4.14軟體以×92,000放大率，對應於1.63 Å/像素之像素尺寸手動收集顯微照片。在cisTEM中進行CTF估計及顆粒挑選。在cisTEM (Grant等人, 2018. 「CisTEM, User-Friendly Software for Single-Particle Image Processing.」 Edward H Egelman編.ELife 7 (3月): e35383)抑或CRYOSPARC™ (Punjani,Nature Methods 14 (3): 290-96, 2017)中進行2D分類，且在CRYOSPARC™中進行3D圖之全始(ab initio )重建及改進。
基於生物層干涉量測術確定結合動力學。使用Octet RED96e (FortéBio)，將50 nM於BLI緩衝液(10 mM HEPES pH 7.5、150 mM NaCl、3 mM EDTA、0.05%吐溫(Tween) 20及1 mg/mL BSA)中之2×加鏈黴素標籤之SARS-CoV-2胞外域固定至抗生蛋白鏈菌素生物感測器(FortéBio)上600 s。接著將生物感測器浸漬至100 nM Fab (稀釋於BLI緩衝液中)中，且量測締合信號600秒。在此之後，將生物感測器浸漬至BLI緩衝液中以量測解離信號600秒。使用Octet資料分析軟體v11.1 (FortéBio)，將資料進行參考減除且擬合至1:1結合模型。
Fab 555、447、494、483、419及388之nsEM結果及結合動力學展示於圖2至圖8中。其他Fab未藉由nsEM看見。複合物之nsEM成像及三維重建證實Fab 555以將直接干擾已知ACE2-棘蛋白相互作用之方向結合SARS-CoV-2棘蛋白之RBD域(Yan等人, 2020,Science 367(6485): 1444-1448)。
實例9
抗SARS-COV-2抗體之活病毒中和分析
藉由使用經培養之非洲綠猴腎(Vero) E6細胞以劑量-反應模式偵測感染性SARS-CoV-2病毒之中和，量測一些抗SARS-CoV-2抗體(mAb 555、419、481、488、373)之功效。已知此等細胞極易受SARS-CoV-2感染。藉由修改先前公開的與SAR-CoV-2一起使用之方法，在三個獨立實驗室處開發且進行分析。
實驗室1及實驗室2處之分析使用天然病毒進行，該等病毒藉由用SARS-CoV-2臨床分離株USA/WA/1/2020 (BEI資源號NR52281)感染經培養之非洲綠猴腎E6細胞，且在37℃下培育直至細胞病理學明顯(通常48至72小時)而產生。擴增僅限於在細胞培養中1至2次傳代，以保留初始病毒序列之完整性。藉由標準溶菌斑分析對病毒原液進行定量，且將等分試樣儲存在-80℃下。新鮮解凍等分試樣用於各中和實驗。
亦使用類似地在非洲綠猴腎E6細胞中生長，藉由溶菌斑分析滴定且冷凍儲存的SARS-CoV-2之Italy-INMI1分離株(European Virus Archive - Global，參考號008V-03893)進行實驗室2處之分析。
使用非必需基因(ORF7)經NANOLUC®螢光素酶報導基因(Promega)置換的USA/WA/1/2020分離株之經修改形式，進行實驗室3處之分析。先前針對SARS-CoV及MERS-CoV描述此技術(Sheahan等人,Sci . Transl . Med . 2017；9 eaal3653)。
簡言之，將20至140個溶菌斑形成單位之病毒與抗SARS-CoV-2抗體連續稀釋液(每曲線8至10個點)在37℃下一起預培育1小時，接種至單層非洲綠猴腎E6細胞上，且在37℃下培育以使未經中和之病毒複製。
藉由以下方法偵測由mAb555進行病毒中和引起之複製抑制：
如使用針對SARS-CoV-2 NP之鼠類單株抗體用標準免疫染色技術偵測之病毒核衣殼蛋白(NP)的產生減少(實驗室1方法)。
如藉由標準溶菌斑分析偵測之對病毒誘發之細胞死亡的保護措施(實驗室2方法)。
來自所插入之螢光素酶報導基因的信號減少(實驗室3方法)。
使用每抗體稀釋液2至3次重複實驗測試各樣品。小鼠抑或人類恢復期血清用作陽性對照。相對於由IgG同型抗體對照及無病毒對照產生之信號計算中和百分比，且使用非線性回歸用四參數擬合分析(GraphPad Prism v8.0.0)繪製資料。使用隨機效應模型(Berkey等人,Stat Med . 1995；14(4):395-411)及R包metafor (Viechtbauer,J . Stat . Software 2010；36(3):1-48)，用來自4個實驗室之所有資料根據使用綜合分析進行IC50 及IC99 之整體估計。
mAb 555、419、481、488及373之中和分析的結果呈現於表9.1及表9.2中。綜合而言，mAb 555展示為病毒感染性之強效抑制劑，對於USA/WA/1/2020臨床分離株之估計IC50 = 0.03 µg/mL (95% CI：0.01 µg/mL，0.12 µg/mL)且IC99 = 0.43 µg/mL (95% CI：0.13 µg/mL，1.43 µg/mL)，且對於Italy-INMI1臨床分離株之估計IC50 = 0.05 µg/mL (95% CI：0.04 µg/mL，0.05 µg/mL)且IC99 = 1.42 µg/mL (95% CI：0.94 µg/mL，2.13 µg/mL)。僅針對mAb 555計算IC99 。
表9.1由mAb 555、419、481、488、373進行之USA/WA/1/2020分離株之中和分析的結果
研究位置 偵測方法 IC50 ， µg/mL (95% CI)
mAb 555
實驗室1 偵測病毒核蛋白 0.16 (0.15, 0.17)
實驗室2 溶菌斑減少 0.02 (0.01, 0.02)
實驗室3-運作#1 螢光素酶報導子 0.04 (0.01, 0.23)
實驗室3-運作#2 螢光素酶報導子 0.01 (0.00, 0.03)
mAb 555 整體 0.03 (0.01, 0.12)
mAb 419
實驗室1 偵測病毒核蛋白 0.65 (0.56, 0.75)
實驗室2 溶菌斑減少 1.54 (0.30, 7.80)
實驗室3 螢光素酶報導子 0.61 (0.40, 0.95)
mAb 419 整體    0.65 (0.57, 0.74)
mAb 481      
實驗室1 偵測病毒核蛋白 3.18 (2.28, 4.44)
實驗室2 溶菌斑減少 N/A
實驗室3 螢光素酶報導子 6.03 (4.75, 7.66)
mAb 481 整體    4.43 (2.37, 8.29)
mAb 488      
實驗室1 偵測病毒核蛋白 1.69 (0.34, 8.52)
實驗室2 溶菌斑減少 0.86 (0.47, 1.59)
實驗室3 螢光素酶報導子 0.94 (0.73, 1.22)
mAb 488 整體    0.94 (0.74, 1.19)
mAb 373   
實驗室1 偵測病毒核蛋白 17.4 (4.8, 62.9)
實驗室2 溶菌斑減少 N/A
實驗室3 螢光素酶報導子 12.8 (3.2, 50.9)
mAb 373 整體    15.1 (5.9, 38.6)
表9.2由mAb 555進行之Italy-INMI1分離株之中和分析的結果
研究位置 偵測方法 IC50 ， µg/mL (95% CI)
實驗室2 溶菌斑減少 0.05 (0.04, 0.05)
表9.3其他抗SARS-CoV2 mAb之中和分析的結果
MAb 實驗室 1 活病毒IC50 實驗室 3 活病毒IC50 實驗室2 PRNT IC50 (WA 分離株 ) 實驗室2 PRNT IC50 (Italy 分離株 )
292 1.25 µg/mL 9.9  µg/mL - -
294 ND ND    -
309 ＞20  µg/mL ＞100 µg/mL - -
320 ND ND - -
364 10  µg/mL ＞100 µg/mL - -
388 ＞＞40  µg/mL ＞100 µg/mL - -
408 1.25  µg/mL 1.2 µg/mL - -
412 ND ND - -
414 ＞20  µg/mL ＞100 µg/mL - -
417 ＞40  µg/mL ＞100 µg/mL ＞ 100 µg/mL -
442 ＞40  µg/mL ＞100 µg/mL ＞ 100 µg/mL -
445 ND ND - -
447 1.25  µg/mL 1.8 µg/mL 11.2 µg/mL -
462 10  µg/mL ＞100 µg/mL - -
479 ＞40  µg/mL ＞100 µg/mL - -
483 0.63  µg/mL 27 µg/mL ＞ 100 µg/mL -
494 2.5  µg/mL 23.6 µg/mL - -
506 1.25  µg/mL 2 µg/mL - -
540 ＞40  µg/mL ＞100 µg/mL - -
549 ND ND - -
552 ND ND - -
553 20  µg/mL ＞100 µg/mL - -
562 ＞ 40  µg/mL ＞100 µg/mL - -
實例10
抗SARS-COV-2抗體555與具有已知突變之SARS-CoV-2棘蛋白的結合
為鑑別病毒群體中產生的可削弱由mAb 555進行之結合及中和的突變，建立內部病毒監測生物資訊學工作流。每4天自GISAID資料庫(Elbe, S.及Buckland-Merrett, G., 2017,Global Challenges , 1: 33-46)下載呈全長DNA序列形式的SARS-CoV-2之序列，接著經由定製MATLAB® (MathWorks)腳本對其進行加工，以相對於來自病毒株hCoV-19/Wuhan/IVDC-HB-01/2019 (EPI_ISL_402119)之參考棘蛋白序列比對棘序列且提取突變資訊。由生物資訊學工具Nextstrain (Hadfield等人, 2018,Bioinformatics ；34(23), 4121-4123)產生之視情況選用之患者後設資料用於補充序列資料。若序列含有＞5%棘蛋白不明確鹼基，與參考棘具有＜80% DNA一致性，或含有多個插入或缺失鹼基(其皆指示定序誤差而非抗原漂移)，則棄去序列。MATLAB®腳本剖析經過濾資料以概述突變頻率、突變殘基之密碼子、潛在突變、循環中持續時間及病毒株分離之位置。對於在mAb 555之情況下在深度結合表徵中考慮的棘突變，使用以下臨限：突變必須出現＞5次，自＞1個位置分離，循環＞13天，及存在於受體結合域(RBD，殘基329-520)內。
表10.1中列出在SARS-CoV-2變異體之受體結合域中出現的突變，以及出現次數。RBD突變罕見且總體而言出現於所保藏之序列的0.5%中。
用全長SARS-CoV-2棘蛋白進行結合實驗。使用電穿孔用質體短暫轉染懸浮CHO細胞。使用流式細胞量測術，藉由用發現針對SARS-CoV靶向不同莖及頭部域之基準抗體進行測試，確認全長棘蛋白表現(使用初始Wuhan參考序列)。此外，用全細胞及質膜分離物進行西方墨點，以確認細胞表面上之全長蛋白質表現。使用高通量流式細胞量測術，確認mAb 555結合篩選目標(SARS-CoV-2全長棘)。CHO細胞經短暫轉染以在細胞表面上表現SARS-CoV-2棘蛋白之參考序列抑或突變體之全長棘蛋白。將mAb 555與讀出細胞及未經轉染之對照CHO細胞株在4℃下在50 nM抗體濃度下一起培育30分鐘。洗滌CHO細胞，且藉由使用螢光標記之抗人類二級抗體偵測結合。使用高通量基於培養盤之流式細胞量測術量測螢光。歸因於SARS與SARS-CoV-2之間棘序列的相似性，鑑別為SARS之基準抗體用作陽性對照；人類IgG同型及不相關抗體用作陰性對照。對於各別抗原，將各抗體之中值螢光強度相對於人類同型對照之中值螢光強度標準化。相比於同型大於5倍之抗體值視為結合子。基於與陰性對照之結合確定截止值。
mAb 555能夠結合至所測試之突變中的三種(表10.2)。在已觀測到之突變中，僅兩個突變殘基(G476S及V483A)存在於mAb 555之抗原決定基內。產生之此等的第一突變V483A併入至經分離受體結合域中，且如上文所描述測試此試劑與mAb 555之結合親和力。在此實驗中，mAb555以相似親和力結合參考受體結合域及含有V483A之突變域兩者(表10.3)。
表10.1：基於截至2020年4月28日之GISAID資料庫，在偵測臨限內觀測到之SARS-CoV-2棘蛋白之受體結合域(殘基329-520)內的突變頻率。
突變 出現次數 ( 來自總計 ＞ 10000 個序列條目 )
V367F 15
Q414E 7
G476S 9
V483A 24
A520S 6
表10.2藉由高通量流式細胞量測術得到的mAb 555與全長SARS-CoV-2棘蛋白之突變體形式的結合
蛋白質 量測次數 相對於同型對照 ， 所測定之螢光信號的範圍
陰性對照(未經轉染之細胞) 2 對照之0.64至0.9倍
參考棘蛋白 3 對照之13.8至28.7倍
V367F 3 對照之18.4至42.6倍
G476S 2 對照之36.7至46.9倍
V483A 4 對照之19.5至62.7倍
表10.3：藉由表面電漿子共振(CARTERRA® LSA)量測的V483A突變對mAb 555之結合親和力的影響
受體結合域 結合親和力 (KD )
參考棘蛋白 1.96×10-9 M
V483A 4.41×10-9 M
實例11
mAb 555之編碼基因的核酸序列及經轉譯之胺基酸序列
非編碼序列為斜體。mskappa ss之DNA編碼序列加實線底線。可變域之DNA編碼序列呈粗體。人類κ恆定域之DNA編碼序列呈正常字體。轉譯終止密碼子之DNA編碼序列為斜體且加實線底線。
用於編碼mAb 555 HC之DNA序列
Figure 02_image129
Figure 02_image131
非編碼序列為斜體。編碼mskappa ss之DNA加實線底線。編碼抗SARS-COV-2 HC之可變域的DNA呈粗體。人類IgG1恆定域之DNA編碼序列呈正常字體。轉譯終止密碼子之DNA編碼序列為斜體且加實線底線。
用於編碼mAb 555 LC之DNA序列
Figure 02_image133
非編碼序列為斜體。mskappa ss之DNA編碼序列加實線底線。可變域之DNA編碼序列呈粗體。人類κ恆定域之DNA編碼序列呈正常字體。轉譯終止密碼子之DNA編碼序列為斜體且加實線底線。
所推斷之mAb 555 HC之成熟胺基酸序列(SEQ ID NO: 5363)
Figure 02_image135
可變域呈粗體且人類IgG1 G1m3恆定鏈呈正常字體。IgG1鉸鏈區加底線。CDR序列使用邊框展示。
所推斷之mAb 555 LC之成熟胺基酸序列(SEQ ID NO: 5364)
Figure 02_image137
可變域呈粗體且人類κ恆定鏈域呈正常字體。CDR序列使用邊框展示。
表11-1：mAb 555-HC及LC CDR序列
   序列 SEQ ID NO
CDR-H1 KASGGTFSNYAIS 5383
CDR-H2 RIIPILGIANYAQKFQG 5384
CDR-H3 ARGYYEARHYYYYYAMDV 5385
CDR-L1 RASQSISSYLS 5386
CDR-L2 YAASSLQS 5387
CDR-L3 QQSYSTPRT 5388
其他例示性抗體之CDR序列展示於以下表11-2中。
表11-2
   內部名稱編號： 258 SEQ ID NO
CDR-H1 TVSGGSISSYYWS 5389
CDR-H2 RIYTSGSTNYNPSLKS 5390
CDR-H3 AAGYGSIDY 5391
CDR-L1 RSSQSLLHSNGYNYLD 5392
CDR-L2 YLGSNRAS 5393
CDR-L3 MQALQTPRT 5394
   內部名稱編號： 291 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGFTFSSYAMH 5395
CDR-H2 VISYDGSNKYYADSVKG 5396
CDR-H3 ARASGGSYFGGMDV 5397
CDR-L1 TGTSSDVGGYNYVS 5398
CDR-L2 YEVSNRPS 5399
CDR-L3 SSYTSSSTLYV 5400
   內部名稱編號： 292 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGFTVSSNYMS 5401
CDR-H2 VIYSGGSTYYADSVKG 5402
CDR-H3 ARDLQGGGGP 5403
CDR-L1 RASQGIRNDLG 5404
CDR-L2 YAASSLQS 5405
CDR-L3 LQDYNYPRT 5406
   內部名稱編號： 308 SEQ ID NO
CDR-H1 SVSGGSISSSSYHWG 5407
CDR-H2 SIYYSGSTYYNPSLKS 5408
CDR-H3 AGLRVVITFGGVIPKGGAFDI 5409
CDR-L1 TGTSSDVGGYNYVS 5410
CDR-L2 YDVSNRPS 5411
CDR-L3 SSYTSSSTVV 5412
   內部名稱編號： 309 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGFTFSSYAMH 5413
CDR-H2 VISYDGSNKYYADSVKG 5414
CDR-H3 ARPYSGSYQSYFDY 5415
CDR-L1 RASQSVSSSYLA 5416
CDR-L2 YGASSRAT 5417
CDR-L3 QQYGSSPLT 5418
   內部名稱編號： 361 SEQ ID NO
CDR-H1 TVSGGSISSGGYYWS 5419
CDR-H2 YIYYSGSTYYNPSLKS 5420
CDR-H3 ATTMVRGVIRLDHYGMDV 5421
CDR-L1 TGTSSDVGGYNYVS 5422
CDR-L2 YEVSNRPS 5423
CDR-L3 SSYTSSSTLL 5424
   內部名稱編號： 364 SEQ ID NO
CDR-H1 TASGFTFGDYAMS 5425
CDR-H2 FIRSKAYGGTTEYAASVKG 5426
CDR-H3 TRFGIDYDYIWGSYRYTTLFDY 5427
CDR-L1 RASQSISSWLA 5428
CDR-L2 YKASSLES 5429
CDR-L3 QQYNSYSYT 5430
   內部名稱編號： 373 SEQ ID NO
CDR-H1 TVSGGSISSYYWS 5431
CDR-H2 YIYYSGSTNYNPSLKS 5432
CDR-H3 ARGPDYYDFWSGYFYGMDV 5433
CDR-L1 RASQSVSSSYLA 5434
CDR-L2 YGASSRAT 5435
CDR-L3 QQYGSSLT 5436
   內部名稱編號： 388 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGFTFNSYAIH 5437
CDR-H2 VISYDGSNKYYADSVKG 5438
CDR-H3 ARGRGGYRSYFDY 5439
CDR-L1 RASQSVSSSYLA 5440
CDR-L2 YGASSRAT 5441
CDR-L3 QQYGSSPNT 5442
   內部名稱編號： 408 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGFTFSSYAMH 5443
CDR-H2 VISYDGSNKYYADSVKG 5444
CDR-H3 AKGADTPHYSGYDFLSVGYYYYGMDV 5445
CDR-L1 RASQSISSYLN 5446
CDR-L2 YAASSFQS 5447
CDR-L3 QQSYSAPFT 5448
   內部名稱編號： 414 SEQ ID NO
CDR-H1 KASGYTFTSYYMH 5449
CDR-H2 IINPSGGSTSYAQKFQG 5450
CDR-H3 ARDPPGRDFWSGYYFGAPDYYYYYGMDV 5451
CDR-L1 RASQGISNYLA 5452
CDR-L2 YAASSLQS 5453
CDR-L3 QQYNSYPYT 5454
   內部名稱編號： 417 SEQ ID NO
CDR-H1 TVSGGSISSSSYYWG 5455
CDR-H2 SIYYSGSTYYNPSLKS 5456
CDR-H3 ARAPIMITFGGVTGHFDY 5457
CDR-L1 RASQSVSSSYLA 5458
CDR-L2 YGASSRAT 5459
CDR-L3 QQYGSSPLT 5460
   內部名稱編號： 419 SEQ ID NO
CDR-H1 KASGYTFTSYYMH 5461
CDR-H2 IINPSGGSTSYAQKFQG 5462
CDR-H3 ARDWTQSSGYDYYYGLDV 5463
CDR-L1 SGDALPKQYAY 5464
CDR-L2 YKDSERPS 5465
CDR-L3 QSADSSGTYVV 5466
   內部名稱編號： 442 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGFTFSSYAMH 5467
CDR-H2 VISYDGSNKYYADSVRG 5468
CDR-H3 ARPKGGSYSDAFDI 5469
CDR-L1 RASQSVSSSYLA 5470
CDR-L2 YGASSRAT 5471
CDR-L3 QQYGSSPQS 5472
   內部名稱編號： 445 SEQ ID NO
CDR-H1 KASGYTFTSYYMH 5473
CDR-H2 IINPSGGSTSYAQKFQG 5474
CDR-H3 ARDPTEVGATSEYYYYGMDV 5475
CDR-L1 SGDALPKQYAY 5476
CDR-L2 YKDSERPS 5477
CDR-L3 QSADSSGTYVV 5478
   內部名稱編號： 447 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGFTVSSNYMS 5479
CDR-H2 VIYSGGSTYYADSVKG 5480
CDR-H3 ARDKSSGSGP 5481
CDR-L1 RASQGIRNDLG 5482
CDR-L2 YAASSLQS 5483
CDR-L3 LQDYNYPRT 5484
   內部名稱編號： 462 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGFTFSSYGMH 5485
CDR-H2 VIWYDGNNKYYADSVKG 5486
CDR-H3 AKDPTWFGELPSYYYYGMDV 5487
CDR-L1 RASQSISSWLA 5488
CDR-L2 YKASSLES 5489
CDR-L3 QQYNSYPPIT 5490
   內部名稱編號： 479 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGFTFSSYSMN 5491
CDR-H2 YISSSSSTIYYADSVKG 5492
CDR-H3 ARDLGARTPWDIVVVPAAMDY 5493
CDR-L1 RASQSVSSSYLA 5494
CDR-L2 YGASSRAT 5495
CDR-L3 QQYGRSPNT 5496
   內部名稱編號： 481 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGFTVSSNYMS 5497
CDR-H2 VIYSGGSTFYADSVKG 5498
CDR-H3 AREVAGTYDY 5499
CDR-L1 RASQGISSWLA 5500
CDR-L2 YAASSLQS 5501
CDR-L3 QQANSFPGGT 5502
   內部名稱編號： 483 SEQ ID NO
CDR-H1 TVSGGSISSYYWS 5503
CDR-H2 YIYYSGSTNYNPSLKS 5504
CDR-H3 ARAPEEKSSEIGELVGWGWFDP 5505
CDR-L1 SGDKLGDKYAC 5506
CDR-L2 YQDSKRPS 5507
CDR-L3 QAWDSSTVV 5508
   內部名稱編號： 488 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGLTVSSNYMS 5509
CDR-H2 VIYSGGSTYYADSVKG 5510
CDR-H3 ARSPYGGNS 5511
CDR-L1 QASQDISNYLN 5512
CDR-L2 YDASNLET 5513
CDR-L3 QQYDNLPIT 5514
   內部名稱編號： 489 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGFTFSSYAMH 5515
CDR-H2 VISYDGSNKYYADSVKG 5516
CDR-H3 ARAGSGNYYNWFDP 5517
CDR-L1 RASQTVSSNLV 5518
CDR-L2 YGASTRAT 5519
CDR-L3 QQYNNWPPYT 5520
   內部名稱編號： 494 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGFTVSSNYMS 5521
CDR-H2 VIYSGGSTFYADSVKG 5522
CDR-H3 ARDSGDQLLDY 5523
CDR-L1 RASQGISSYLA 5524
CDR-L2 YAASTLQS 5525
CDR-L3 QQLNSYPPFT 5526
   內部名稱編號： 506 SEQ ID NO
CDR-H1 TFSGFSLSTSGVGVG 5527
CDR-H2 LIYWDDDKRYSPSLKS 5528
CDR-H3 AHHSLSSIFDY 5529
CDR-L1 TGTSSDVGDYNYVS 5530
CDR-L2 YEVSNRPS 5531
CDR-L3 SSYTSSSTV 5532
   內部名稱編號： 511 SEQ ID NO
CDR-H1 TVSGGSISSSSYYWG 5533
CDR-H2 SIYYSGSTYYNPSLKS 5534
CDR-H3 ASEKVDFWSGGPYYGMDV 5535
CDR-L1 TGTSSDVGSYNYVS 5536
CDR-L2 YEVSNRPS 5537
CDR-L3 SSYTSISTLV 5538
   內部名稱編號： 540 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGFTFSNAWMS 5539
CDR-H2 HIKSKTDGGTTDYAAPVKG 5540
CDR-H3 TREPYYFDY 5541
CDR-L1 RASQSISSWLA 5542
CDR-L2 YKASSLES 5543
CDR-L3 QQYNSYRYT 5544
   內部名稱編號： 549 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGLTVSSNYMS 5545
CDR-H2 VIYSGGSTYYADSVKG 5546
CDR-H3 ARSPYGGNS 5547
CDR-L1 RTSQTIYNYLN 5548
CDR-L2 YAASSFQN 5549
CDR-L3 QQGYSTPLT 5550
   內部名稱編號： 553 SEQ ID NO
CDR-H1 KASGYTFTSYGIS 5551
CDR-H2 WISAYNGNTNYAQKLQG 5552
CDR-H3 ARDRGYAATFGVFDY 5553
CDR-L1 RASQSISSYLN 5554
CDR-L2 SAASSLQS 5555
CDR-L3 QQSYSTAFT 5556
   內部名稱編號： 561 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGFTFSSYAMH 5557
CDR-H2 VISYDGSNKYYADSVKG 5558
CDR-H3 ARPLSGSYRSAFDI 5559
CDR-L1 RASQSVSSNLA 5560
CDR-L2 YGASTRAT 5561
CDR-L3 QQYNNWPPRT 5562
   內部名稱編號： 562 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGFTFSSYAMH 5563
CDR-H2 VISYDGSNKYYADSVKG 5564
CDR-H3 ARASSGGYQGPFDP 5565
CDR-L1 TGTSSDVGGYNYVS 5566
CDR-L2 YDVSNRPS 5567
CDR-L3 SSYTSSSTLLYV 5568
   內部名稱編號： 585 SEQ ID NO
CDR-H1 AASGFTFATYAMH 5569
CDR-H2 LISHDGSNKHYADSVKG 5570
CDR-H3 ARESLEAAAPPFDY 5571
CDR-L1 SGDKLGEKYAS 5572
CDR-L2 YQDRKRPS 5573
CDR-L3 QAWDSSNSVV 5574
實例12
所選抗SARS-COV-2抗體之X射線結晶學分析
如下進行抗SARS-CoV-2 Fab 555、481及488 (均為RBD結合子)之X射線結晶學分析。將12 mg/mL 555 Fab-RBD複合物之溶液用100 mM乙酸鈉pH 4.6及20% PEG 10K之孔溶液以1:1以之比設置在蒸氣擴散坐滴中。晶體在兩天內出現，且在設置之後第3天收集晶體。將11.5 mg/mL 481 Fab-RBD複合物之溶液用100 mM檸檬酸三鈉pH=5.8及14% PEG 4K及10% 2-丙醇之孔溶液以1:1以之比設置在蒸氣擴散坐滴中。晶體在兩天內出現，且在設置之後第4天收集晶體。將11.7 mg/mL 488 Fab-RBD複合物之溶液用100 mM HEPES pH=7.7及8% PEG 3350及200 mM L-脯胺酸之孔溶液以1:1以之比設置在蒸氣擴散坐滴中。晶體在一天內出現且在兩天內生長至其全尺寸。在設置之後第3天收集晶體。在母液中含有25%甘油之低溫保護劑溶液中1分鐘培育之後，將晶體在液氮中急驟冷凍。
在Lilly Research Laboratories Collaborative Access Team (LRL-CAT)及位於Argonne National Laboratory, Chicago, Illinois之先進光子源(Advanced Photon Source)第31區之光束線處收集繞射資料。將儲存於液氮中之晶體安裝於配備有維持在100˚K之溫度下之Oxford Cryosystems低溫恆溫器的測角計上。所使用之波長為0.9793 Å，以392 mm距離在Pilatus3 S 6M偵測器上以0.2度振盪角及0.12秒曝光時間收集900張繞射影像。將繞射資料使用自動PROC/XDS編索引且整合，且在來自CCP4程式組之AIMLESS中合併且按比例調整(Vonrhein,Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 67, 293-302, 2011；Kabsch,Acta crystallographica . D 部分 , Biological crystallography 66, 133-144, 2010；Evans,Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 69, 1204-1214, 2013；Winn,Acta crystallographica . D 部分 , Biological crystallography 67, 235-242, 2011)。
對於來自專用Eli Lilly結構資料庫之Fab部分晶體結構及SARS2棘RBD使用公共域結構利用存取碼6yla [Huo等人2020；手稿在製備中]，非同形資料藉由分子置換容易地產生初始結構。使用Refmac5 (CCP4)應用等向性溫度因子，進一步改進各資料集之初始結構座標。用Coot (CCP4)進行模型建構，且用MolProbity (Chen等人,Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 66: 12-21, 2010)及CCP4驗證工具進行最終結構驗證。
與SARS-CoV-2棘蛋白RBD複合的Fab 481、488及555之晶體結構展示於圖9A中。Fab 481及488以幾乎相同方式結合，幾乎完全遮擋ACE2結合位點。預期此結合位點在RBD之「向上」構形中可接近。Fab 555結合至RBD上之不同抗原決定基，其與ACE2結合位點略微重疊(圖9B)。預測Fab 555之抗原決定基(圖9C及圖9D)在RBD之「向上」及「向下」構形兩者上完全可接近。此預測藉由高解析度低溫-EM成像證實，其中在向上及向下構形兩者中觀測到三個555 Fab結合至單一SARS-COV-2棘蛋白之複合物(圖9E及圖9F)。
如下進行Fab 555、481及488之詳細抗原決定基分析。使用來自Chemical Computing Group (CCG)之分子操作環境(MOE)軟體來量測接觸表面積(使用分子接觸表面分析SVL腳本)且產生圖。使用CCP4接觸 軟體來鑑別凡得瓦(van der Waals)及氫鍵結相互作用之數目(數目在括號中，分別在表12.1、12.2及12.3中) 3.5埃(Å)之距離截止值用於氫鍵結相互作用，且4.5 Å用於凡得瓦接觸。至少一個原子在抗體/Fab之任何殘基的4.5 Å內之SARS-COV-2棘蛋白殘基視為抗體/Fab之抗原決定基的一部分。
如表12.1中所展示，Fab/mAb 555之抗原決定基包含SARS-COV-2棘蛋白之以下胺基酸殘基中之一或多者：Y351、Y449、N450、L452、L455、F456、T470、I472、N481、G482、V483、E484、G485、F486、Y489、F490、L492、Q493、S494 (殘基位置對應於SEQ ID NO: 5317)。
如表12.2中所展示，Fab/mAb 481之抗原決定基包含SARS-COV-2棘蛋白之以下胺基酸殘基中之一或多者：R403、D405、R408、Q409、T415、G416、K417、D420、Y421、Y453、L455、F456、R457、K458、S459、N460、Y473、Q474、A475、G476、F486、N487、Y489、Q493、S494、Y495、G496、Q498、T500、N501、G502、Y505 (殘基位置對應於SEQ ID NO: 5317)。
如表12.3中所展示，Fab/mAb 488之抗原決定基包含SARS-COV-2棘蛋白之以下胺基酸殘基中之一或多者：R403、T415、G416、K417、D420、Y421、L455、F456、R457、K458、S459、N460、Y473、Q474、A475、G476、S477、F486、N487、Y489、N501、G502、Y505 (殘基位置對應於SEQ ID NO: 5317)。
表12.1 SARS-COV-2棘蛋白殘基與Fab 555殘基之間的相互作用
SARS -COV -2 棘蛋白之殘基 Fab 555 之殘基 ：HC ；LC %dSA*
Y351 L55 (1) 36.2
Y449 S30 (1), N31 (15) 49.3
N450 K74 (1) 13.4
L452 L55 (3) 53.3
L455 A103 (1) 47
F456 A103 (2) 25.8
T470 L55 (1), I57 (5) 56.6
I472 R50 (1) 18.6
N481 T94 (4) 34.4
G482 R50 (2, 1), N59 (7, 2) 55.5
V483 W47 (2), R50 (1), N59 (2) 87.2
E484 R50 (7, 3), I52 (2), Y101 (6), Y110 (14),R96 (5, 1) 98.6
G485 Y110 (11),S91 (1), Y32 (5), Y92 (3) 97.8
F486 Y32 (17), Y92 (28, 1) 65.9
Y489 Y110 (2),Y32 (2) 37.6
F490 I52 (5), I57 (2), L55 (2), Y101 (8) 90.7
L492 L55 (1) 72.2
Q493 A103 (4, 1), E102 (15), R104 (7, 1) 81.4
S494 E102 (4, 2), N31 (1, 1) 65.2
總計： 224 (211個vdW，13個H鍵) 583 Å^2
*   %ΔSA為側鏈總表面積之百分比，其指示溶劑暴露表面積之變化。對於Fab之各殘基，在括號中展示特定原子-原子接觸之數目，包括凡得瓦(vdW)及氫鍵(H鍵)兩者。
表12.2 SARS-COV-2棘蛋白殘基與Fab 481殘基之間的相互作用
SARS -COV -2 棘蛋白之殘基 Fab 481 之殘基 ：HC ；LC %ΔSA*
R403 F94 (2), N92 (7, 2); S93 (1) 56.6
D405 F94 (1) 10.9
R408 F94 (3) 10.6
Q409 F94 (2) 21
T415 S56 (5), F58 (8) 49
G416 Y52 (3), F58 (5) 100
K417 Y33 (5), Y52 (8) 44.9
D420 Y52 (2), S56 (4, 2) 59.7
Y421 Y33 (4), Y52 (8), P53 (4), G54 (6, 1) 73.3
Y453 W32 (2) 27.9
L455 Y33 (10, 1), A100 (3) 75.7
F456 Y33 (4), V99 (1) 50.8
R457 P53 (4) 19.7
K458 S31 (4), S31 (4), G54 (3), P53 (3, 1) 33.2
S459 G54 (1) 12.3
N460 G54 (6) 36
Y473 S31 (9, 1), P53 (2) 47.8
Q474 S31 (1) 11.1
A475 F27 (3), T28 (6, 1), S31 (3), N32 (6, 1), R97 (1) 96.2
G476 F27 (2), T28 (4) 52.8
F486 V2 (3), G26 (2), R97 (3), Y105 (6) 31.9
N487 G26 (2, 1), F27 (4), R97 (3, 2) 63.4
Y489 R97 (3, 1), V99 (6) 52.8
Q493 A100 (2),W32 (4) 42.7
S494 W32 (3) 27.3
Y495 W32 (4, 1) 30.7
G496 S30 (2, 1) 41.3
Q498 S30 (12, 1), S67 (3, 2) 56.8
T500 G28 (3, 1), G68 (1) 27.2
N501 G28 (12), I29 (1), S30 (3, 1) 53.9
G502 G28 (4, 2), Q27 (7) 88
Y505 G28 (2), I2 (5), I29 (2), N92 (11), Q90 (5, 1), S93 (2) 66.8
總計 vdW：272個；H鍵：24個 815 Å^2
*   %ΔSA為側鏈總表面積之百分比，其指示溶劑暴露表面積之變化。對於Fab之各殘基，在括號中展示特定原子-原子接觸之數目，包括凡得瓦(vdW)及氫鍵(H鍵)兩者。
表12.3 SARS-COV-2棘蛋白殘基與Fab 488殘基之間的相互作用
SARS -COV -2 棘蛋白之殘基 Fab 488 之殘基 ：HC ；LC %ΔSA*
R403 D92 (3, 2), N93 (2, 1) 46.7
T415 S56 (4), Y58 (8, 2) 46
G416 Y52 (2), Y58 (4, 1) 89.6
K417 Y33 (5), Y52 (6), Y100 (8, 1) 57.4
D420 Y52 (2), S56 (4, 2) 61
Y421 Y33 (3), Y52 (8), S53 (5, 1), 54 (6, 1) 72.7
L455 Y33 (6, 1), Y100 (11) 68.3
F456 Y33 (4), G101 (3), Y100 (4) 46.4
R457 S53 (2, 1) 23.2
K458 T28 (1), S30 (6, 2), S31 (5, 1), S53 (8, 1), G54 (3) 47
S459 G54 (3) 16.3
N460 G54 (7) 37.9
Y473 S31 (9, 1), S53 (1) 45.8
Q474 S31 (1) 12.1
A475 L27 (3), T28 (6, 1), S31 (3), N32 (7, 1), R97 (1) 96.8
G476 L27 (2), T28 (6, 1) 56.3
S477 T28 (1) 12.9
F486 V2 (2), R97 (2) 21.3
N487 G26 (2, 1), L27 (3), R97 (3, 2) 60.9
Y489 N32 (1), R97 (3, 2), G101 (5), G102 (2, 1) 52.1
N501 D28 (4) 23.1
G502 D28 (6, 1) 64.6
Y505 D28 (9), I29 (8), S30 (5), Y32 (5), D92 (5, 1), N93 (6, 1) 72
總計 vdW：244個；H鍵：30個 671 Å^2
*   %ΔSA為側鏈總表面積之百分比，其指示溶劑暴露表面積之變化。對於Fab之各殘基，在括號中展示特定原子-原子接觸之數目，包括凡得瓦(vdW)及氫鍵(H鍵)兩者。
實例13
SARS-CoV-2感染之恆河猴模型
為評定mAb 555 (亦稱為LY-CoV555)保護免受病毒攻擊之能力，在病毒攻擊之前24小時，恆河猴靜脈內(IV)投與1 mg/kg、2.5 mg/kg、15 mg/kg或50 mg/kg mAb 555或50 mg/kg IgG1對照抗體。恆河猴鼻內及氣管內接種總共1.1×105 TCID50 SARS-CoV-2 (USA-WA1/2020)，且藉由每日兩次籠旁觀測及在整個研究中之呼吸道檢查來監測。獼猴中疾病之呼吸道及臨床徵象有限，且在第6天收集之大體屍體剖檢觀測結果為輕度。在病毒攻擊(研究第0天)之後第1、3及6天收集支氣管肺泡灌洗(BAL)液、鼻及喉拭子。在鼻內及氣管內接種SARS-CoV-2之後，在所有動物之BAL、喉拭子及鼻拭子中可偵測指示活躍病毒複製之病毒基因體(gRNA)及次基因體RNA (sg mRNA) (圖10A至圖10H)。
在所有經LY-CoV555處理之組的上呼吸道及下呼吸道中展現病毒負載之顯著減少(圖10A、圖10C、圖10E、圖10G及表13.1)。在BAL及喉拭子中，LY-CoV555處理引起接種後1天gRNA的1.5至5對數下降，在15 mg/kg (BAL)及2.5、15及50 mg/kg (喉)下具有顯著性(q值＜0.05)。第3天及第6天，2.5、15及50 mg/kg劑量之LY-CoV555展現BAL及鼻gRNA之顯著減少(q值＜0.05)。與BAL gRNA一致，在2.5 mg/kg及以上劑量之LY-CoV555下，第6天肺組織亦展現gRNA之顯著(q值＜0.05)減少。gRNA之整體減少為劑量相關的，在2.5 mg/kg及以上劑量下觀測到最大保護。除病毒負載測定之外，藉由次世代定序對來自第3天及第6天之BAL樣品進行全基因體定序。在具有足夠覆蓋率以鑑別基因體變異體之樣品(N=12)中，未偵測到與參考相比在LY-CoV555或RBD域中之序列改變(表13.1)。
次基因體RNA分析展現LY-CoV555處理對病毒複製之深遠影響(圖10B、圖10D、圖10F、圖10H及表13.1)。在第1天BAL、喉及鼻樣品中，針對所有經LY-CoV555處理之組發現sgRNA之1至4對數下降，在喉樣品中之所有組及BAL及鼻樣品中之1、2.5及15或50 mg/kg組中觀測到顯著性(q值＜0.05)。值得注意的是，截至第3天，在經2.5至50 mg/kg LY-CoV555給藥之動物中，BAL及鼻樣品中之sgRNA不可偵測，相對於對照觀測到顯著的3至4對數降低(q值＜0.05)。在第6天，在2.5至50 mg/kg劑量下，展現肺組織中sgRNA之顯著減少(q值＜0.05)。總體而言，此等資料展示非人類靈長類動物模型中由mAb 555進行之對SARS-CoV-2的強效中和。
為支持模型之劑量-反應評估，藉由ELISA測定評估LY-CoV555之血清濃度。LY-CoV555展現IV投與之後的持續血清濃度，與非人類靈長類動物模型中人類IgG之預期藥物動力學一致(表13.2)。血清LY-CoV555之劑量反應性濃度與肺、喉及鼻通道中之病毒負載的劑量相關降低一致。重要的是，在2.5 mg/kg及更高劑量下LY-CoV555之血清濃度與此恆河猴感染模型中之最大保護相關，且在低mg/kg劑量下清楚展現強效活體內活性。對鼻拭子中病毒負載之延遲影響可反映與肺或喉相比，抗體分佈至鼻上皮內層液中較慢。
表13.1. mAb 555 (LY-CoV555)對經SARS-CoV-2攻擊之恆河猴中病毒負載之影響的統計分析。
      BAL 喉拭子 鼻拭子 右肺 左肺
      基因體 sg mRNA 基因體 sg mRNA 基因體 sg mRNA 基因體 sg mRNA 基因體 sg mRNA
      q值 q值 q值 q值 q值 q值 q值 q值 q值 q值
第1天 1 mg/kg 0.159 0.037 0.084 0.008 0.207 0.023      
2.5 mg/kg 0.069 0.038 0.005 0.002 0.186 0.010
15 mg/kg 0.008 0.007 0.001 0.002 0.454 0.090
50 mg/kg 0.258 0.194 0.002 0.002 0.210 0.008            
第3天 1 mg/kg 0.022 0.010 0.730 0.921 0.069 0.005
2.5 mg/kg 0.008 0.008 0.075 0.921 0.008 0.002
15 mg/kg 0.007 0.015 0.794 0.094 0.031 0.002
50 mg/kg 0.019 0.012 0.814 0.727 0.005 0.002
第6天 1 mg/kg 0.192 0.674 0.250 0.921 0.027 0.578 0.137 0.010 0.137 0.080
2.5 mg/kg 0.007 0.317 0.036 0.921 0.005 0.418 0.005 0.004 0.015 0.028
15 mg/kg 0.011 0.317 0.037 0.794 0.038 0.607 0.002 0.005 0.005 0.037
50 mg/kg 0.028 0.455 0.054 0.864 0.002 0.603 0.005 0.008 0.006 0.031
呈粗體之q值表示值＜0.05，且指示統計顯著性。                  
表13.2在SARS-CoV-2攻擊模型中向恆河猴靜脈內投與mAb 555或對照IgG之後的血清總人類IgG濃度及AUC0-6天。
      血清濃度(微克/毫升)
      第0天* 第1天 第3天 第6天 AUC0 - 第6 天 (微克×小時/毫升)
第1組：50 mg/kg IgG1對照(N=4) 平均值 667 348 164 88 57500
標準差 115 71 52 32 8360
第2組：1 mg/kg  LY-CoV555 (N=4) 平均值 15 13 10 8 1920
標準差 3 3 2 1 356
第3組：2.5 mg/kg LY-CoV555 (N=4) 平均值 38 30 21 15 4310
標準差 14 11 6 3 1380
第4組：15 mg/kg LY-CoV555 (N=3) 平均值 276 215 145 98 30900
標準差 37 14 21 13 3190
第5組：50 mg/kg LY-CoV555 (N=3) 平均值 679 539 376 258 77800
標準差 101 61 47 78 12000
縮寫：AUC0-第6天=濃度時間曲線下面積  N=每組動物數。 *病毒攻擊之日。
用於恆河猴研究之方法
根據Chandrashekar等人, Science 2020之方法建立SARS-CoV-2感染之恆河猴模型。此研究根據動物福祉需求及認定經BioQual Inc.機構動物護理及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee)批准。動物圈養及處置根據AAALAC國際參考資源之標準進行：第八版實驗室動物護理及使用指南(Guide for the Care and Use of Laboratory animals )，動物福祉法案(Animal Welfare Act)修訂版，及公共衛生處(PHS)實驗室動物人類護理及使用政策(Public Health Service (PHS) Policy on Human Care and Use of Laboratory Animals) 2015年重印本。樣品及動物處置遵從微生物學及生物醫學實驗室生物安全(Biosafety in Microbiological and Biomedical Laboratories；BMBL)，第5版(疾病控制中心(Centers for Disease Control))。未經處理之印度來源的雌性恆河猴(經目的培育，來自PrimGen 8至12歲的恆河獼猴(Macaca mulatta ))藉由緩慢靜脈內推注經1、2.5、15或50 mg/kg LY-CoV555或50 mg/kg IgG1對照抗體投與(每組N=3或4隻動物)。在研究第0天 (抗體投與之後一天)，猴接受以0.5 mL/鼻孔(IN)及1.0 mL氣管內(IT)形式分開投與之2 mL體積的1.1×10^5 PFU SARS-CoV-2 USA-WA1/2020之病毒攻擊。研究前至屍體剖檢(第6天)監測存活期參數。每日在有意識之動物中收集COVID特異性觀測結果，以監測整體健康及福祉且確定對獸醫干預及/或安樂死之需求。COVID觀測結果按照0至10之等級評分，且包括對呼吸速率及呼吸困難、整體外觀、活動性及反應性的量度。臨床觀測結果每日在籠旁評定兩次，且包括對整體動物外觀、糞便稠度及食慾。每日在經麻醉動物中量測體重及直腸體溫。在研究第6天終止時，由委員會認證之獸醫病理學家評估肺之宏觀觀測結果。
在第1、3及6天收集支氣管肺泡灌洗(BAL)、鼻及口腔拭子，且收集肺組織樣品(在屍體剖檢時，第6天)以如所報導(Chandrashekar等人, Science 2020)經由qRT PCR評定基因體及次基因體病毒RNA。基因體及次基因體RNA複本之偵測下限為50。在值低於分析中之偵測下限時，將值25 (定量限之1/2)用於計算。亦收集血清樣品以便藉由總人類IgG ELISA分析測定LYCoV-555濃度。
實例14
另外抗SARS-CoV2抗體之表徵
使用實例3至6、9及10中所描述之方法表徵另外抗SARS-CoV2抗體。使用實例4中所描述之方法進行棘蛋白結合、ACE2阻斷及結合親和力測定。使用實例6中所描述之方法進行假中和分析。使用類似於實例4中所描述之抗原決定基框併分析的方法進行競爭結合分析。結果展示於表14-1中。
在實驗室4處使用經SARS-CoV-2病毒臨床分離株USA/WA/1/2020感染之經培養非洲綠猴腎E6細胞進行活病毒中和分析。將SARS-CoV-2病毒與所測試之抗SARS-CoV-2抗體之預混合溶液添加至非洲綠猴腎E6細胞中，且在37℃下培育24小時以允許未經中和之SARS-CoV-2病毒複製。如使用標準免疫染色技術偵測到病毒核衣殼蛋白產生減少。計算IC50 且結果展示於表14-1中。
表14-1.所選抗SARS-CoV2 mAb之活性
mAb ID 結合之棘域 阻斷 ACE2 ？ 與WT 棘之結合親和力 與D614G 棘之結合親和力 假中和IC50 (µg /mL ) 活病毒中和IC50 (µg /mL ) 與 555 競爭結合？ 與 488 競爭結合？
923 RBD 是 35 pM 22 pM 0.093 N/A 否 是
933 RBD 是 276 pM 29 nM 0.022 N/A 否 是
966 RBD 否 1.8 nM 1.3 nM 0.021 ＞10 否 否
989 RBD 否 104 pM 39 pM 0.19 1.5 否 否
1000 RBD 是 92 pM 16 pM 0.006 0.013 是 是
1009 RBD 是 168 pM 34 pM 0.17 N/A 否 否
1012 RBD 是 139 pM 27 pM 0.006 0.028 是 是
1015 RBD 是 96 pM 20 pM 0.011 0.032 是 否
1027 RBD 是 205 pM 43 pM 0.01 0.005 是 是
1037 RBD 是 126 pM 23 pM 0.025 0.009 否 否
1075 NTD 否 93 pM 23 pM 0.039 0.011 N/A N/A
1081 RBD 否 93 pM 41 pM 0.012 4.6 否 否
1091 RBD 否 54 pM 19 pM 0.016 0.074 是 否
1098 RBD 否 173 pM 22 pM 0.087 N/A 否 否
1118 RBD 是 223 pM 44 pM 0.026 N/A 是 是
1130 NTD 是 94 pM 40 pM 0.114 2.3 N/A N/A
1193 NTD 是 178 pM 41 pM 0.69 0.31 N/A N/A
1203 RBD 是 302 pM 79 pM 0.02 N/A 否 是
儘管已參考特定實施例揭示本發明，但顯而易見，熟習此項技術者可設計本文所揭示之發明的其他實施例及變化形式而不背離本發明之真實精神及範疇。所附申請專利範圍包括所有此類實施例及等效變化形式。
圖1為使用CARTERRA®抗原決定基分析軟體由抗原決定基框併(binning)實驗產生之熱圖。結合信號相對於等效於一個相對單位(RU)之僅Ag信號平均值標準化。臨限窗(0.9 RU至1.1 RU)用於將分析物分類成3種類別，亦即阻斷劑(結合信號低於下臨限之分析物)、夾心物(sandwicher) (結合信號高於上臨限之分析物)及不明確(信號在下臨限與上臨限之間的分析物)。軟體自動將行為類似之mAb簇聚成熱圖。B=阻斷劑(2種mAb，其彼此阻斷且可能競爭相同抗原決定基；中灰色)。NB=非阻斷劑(2種mAb，其不彼此阻斷且可能結合2種不同抗原決定基，或「夾心」；白色)。A=不明確(淺灰色)。自身與自身相互作用以深灰色突出顯示。
圖2A展示Fab 555與SARS-CoV-2棘蛋白之結合動力學曲線。圖2B展示Fab 555與三聚SARS-CoV-2棘蛋白之複合物的代表性負染色電子顯微術影像。圖2C展示類平均影像密度內Fab 555與SARS-CoV-2棘蛋白之複合物的三維重建；其中對應於來源於HDXMS實驗之抗原決定基資訊的肽區標記為深灰色。
圖3A展示Fab 447與SARS-CoV-2棘蛋白之結合動力學曲線。圖3B展示Fab 447與三聚SARS-CoV-2棘蛋白之複合物的代表性負染色電子顯微術影像。圖3C展示類平均影像密度內Fab 447與SARS-CoV-2棘蛋白之複合物的三維重建。
圖4A展示Fab 483與SARS-CoV-2棘蛋白之結合動力學曲線。圖4B展示Fab 483與三聚SARS-CoV-2棘蛋白之複合物的代表性負染色電子顯微術影像。圖4C展示類平均影像密度內Fab 483與SARS-CoV-2棘蛋白之複合物的三維重建。
圖5A展示Fab 419與SARS-CoV-2棘蛋白之結合動力學曲線。圖5B展示Fab 419與三聚SARS-CoV-2棘蛋白之複合物的代表性負染色電子顯微術影像。圖5C展示類平均影像密度內Fab 419與SARS-CoV-2棘蛋白之複合物的三維重建。
圖6A展示Fab 388與SARS-CoV-2棘蛋白之結合動力學曲線。圖6B展示Fab 388與三聚SARS-CoV-2棘蛋白之複合物的代表性負染色電子顯微術影像。圖6C展示類平均影像密度內Fab 388與SARS-CoV-2棘蛋白之複合物的三維重建。
圖7展示SARS-CoV-2棘蛋白上Fab 555、447、483、419、388之相對結合位點。
圖8A展示Fab 494與SARS-CoV-2棘蛋白之結合動力學曲線。圖8B展示Fab 494與三聚SARS-CoV-2棘蛋白之複合物的代表性負染色電子顯微術影像。圖8C展示類平均影像密度內Fab 494與SARS-CoV-2棘蛋白之複合物的三維重建。
圖9A為如藉由X射線結晶學所測定來構造的Fab 555/481/488:RBD域複合物之帶狀圖解。圖9B展示與來自RBD-ACE2複合物(PDB ID：6M0J)之結構之ACE2受體重疊的RBD-Fab555複合物之晶體結構。圖9C為Fab 555輕鏈與SARS-CoV-2棘蛋白之RBD的界面處之關鍵原子相互作用的放大視圖。圖9D為Fab 555重鏈與SARS-CoV-2棘蛋白之RBD的界面處之關鍵原子相互作用的放大視圖。圖9E展示低通濾波至8Å解析度且以低臨限展示以便使所有三個Fab視覺化的Fab 555-棘蛋白複合物之低溫EM結構。圖9F為Fab555-棘蛋白複合物之高解析度低溫EM圖。
圖10A至圖10H展示mAb 555 (亦稱為LY-CoV555)對經SARS-CoV-2攻擊之恆河猴中病毒負載的效果。在病毒攻擊之前24小時，恆河猴投與呈單次IV劑量之變化量的LY-CoV555。在接種後6天過程中藉由利用qRT-PCR量測基因體RNA (圖10A、圖10C、圖10E、圖10G)或次基因體RNA (圖10B、圖10D、圖10F、圖10H)，評定BAL (圖10A及圖10B)、喉拭子(圖10C及圖10D)、鼻拭子(圖10E及圖10F)或肺組織(圖10G及圖10H)中之病毒負載。圖10A至圖10F：值代表3或4隻動物之平均值及平均值之標準誤差。圖10G及圖10H：條形物代表3或4隻動物之平均值。低於定量下限(LLOQ)之樣品指定½ LLOQ的值。LLOQ =基因體或sg mRNA之50個複本。
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Claims (57)

  1. 一種特異性結合至SARS-CoV-2抗原、SARS-CoV-2病毒顆粒或經SARS-CoV-2感染之細胞的抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (a)如SEQ ID NO: 1255所述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 1256所述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (b)如SEQ ID NO: 661所述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 662所述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (c)如SEQ ID NO: 725所述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 726所述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (d)如SEQ ID NO: 729所述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 730所述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (e)如SEQ ID NO: 761所述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 762所述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (f)如SEQ ID NO: 763所述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 764所述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (g)如SEQ ID NO: 867所述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 868所述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (h)如SEQ ID NO: 873所述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 874所述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (i)如SEQ ID NO: 891所述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 892所述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (j)如SEQ ID NO: 921所述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 922所述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (k)如SEQ ID NO: 961所述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 962所述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (l)如SEQ ID NO: 973所述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 974所述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (m)如SEQ ID NO: 979所述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 980所述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (n)如SEQ ID NO: 983所述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 984所述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (o)如SEQ ID NO: 1029所述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 1030所述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (p)如SEQ ID NO: 1035所述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 1036所述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (q)如SEQ ID NO: 1039所述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 1040所述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (r)如SEQ ID NO: 1069所述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 1070所述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (s)如SEQ ID NO: 1071所述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 1072所述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (t)如SEQ ID NO: 1103所述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 1104所述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (u)如SEQ ID NO: 1107所述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 1108所述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (v)如SEQ ID NO: 1111所述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 1112所述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (w)如SEQ ID NO: 1121所述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 1122所述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (x)如SEQ ID NO: 1123所述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 1124所述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (y)如SEQ ID NO: 1133所述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 1134所述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (z)如SEQ ID NO: 1157所述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 1158所述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (aa)如SEQ ID NO: 1225所述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 1226所述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (bb)如SEQ ID NO: 1243所述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 1244所述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (cc)如SEQ ID NO: 1251所述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 1252所述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (dd)如SEQ ID NO: 1255所述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 1256所述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (ee)如SEQ ID NO: 1267所述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 1268所述之輕鏈可變區的三個CDR；或 (ff)如SEQ ID NO: 1269所述之重鏈可變區的三個CDR及如SEQ ID NO: 1270所述之輕鏈可變區的三個CDR。
  2. 如請求項1之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其片段包含： (a)包含重鏈可變區(VH)之殘基31-35的CDR-H1，包含VH之殘基50-65的CDR-H2，及包含VH之殘基95-102的CDR-H3；及 (b)包含輕鏈可變區(VL)之殘基24-34的CDR-L1，包含VL之殘基50-56的CDR-L2，及包含VL之殘基89-97的CDR-L3；且 其中CDR編號係根據Kabat。
  3. 如請求項1之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其片段包含： (a)包含VH之殘基26-32的CDR-H1，包含VH之殘基50-58的CDR-H2，及包含VH之殘基95-102的CDR-H3；及 (b)包含VL之殘基24-34的CDR-L1，包含VL之殘基50-56的CDR-L2，及包含VL之殘基89-97的CDR-L3；且 其中CDR編號係根據Chothia。
  4. 如請求項1之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其片段包含： (a)包含VH之殘基30-35的CDR-H1，包含VH之殘基47-58的CDR-H2，及包含VH之殘基93-101的CDR-H3；及 (b)包含VL之殘基30-36的CDR-L1，包含VL之殘基46-55的CDR-L2，及包含VL之殘基89-96的CDR-L3；且 其中CDR編號係根據MacCallum。
  5. 如請求項1之抗體或其抗原結合片段，其包含具有與(a)至(ff)中所述之重鏈可變區序列至少60%一致之胺基酸序列的重鏈可變區，及具有與相同(a)至(ff)中所述之對應輕鏈可變區序列中之一者至少60%一致之胺基酸序列的輕鏈可變區。
  6. 如請求項1之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (a)如SEQ ID NO: 1255所述之重鏈可變區及如SEQ ID NO: 1256所述之輕鏈可變區；或 (b)如SEQ ID NO: 661所述之重鏈可變區及如SEQ ID NO: 662所述之輕鏈可變區；或 (c)如SEQ ID NO: 725所述之重鏈可變區及如SEQ ID NO: 726所述之輕鏈可變區；或 (d)如SEQ ID NO: 729所述之重鏈可變區及如SEQ ID NO: 730所述之輕鏈可變區；或 (e)如SEQ ID NO: 761所述之重鏈可變區及如SEQ ID NO: 762所述之輕鏈可變區；或 (f)如SEQ ID NO: 763所述之重鏈可變區及如SEQ ID NO: 764所述之輕鏈可變區；或 (g)如SEQ ID NO: 867所述之重鏈可變區及如SEQ ID NO: 868所述之輕鏈可變區；或 (h)如SEQ ID NO: 873所述之重鏈可變區及如SEQ ID NO: 874所述之輕鏈可變區；或 (i)如SEQ ID NO: 891所述之重鏈可變區及如SEQ ID NO: 892所述之輕鏈可變區；或 (j)如SEQ ID NO: 921所述之重鏈可變區及如SEQ ID NO: 922所述之輕鏈可變區；或 (k)如SEQ ID NO: 961所述之重鏈可變區及如SEQ ID NO: 962所述之輕鏈可變區；或 (l)如SEQ ID NO: 973所述之重鏈可變區及如SEQ ID NO: 974所述之輕鏈可變區；或 (m)如SEQ ID NO: 979所述之重鏈可變區及如SEQ ID NO: 980所述之輕鏈可變區；或 (n)如SEQ ID NO: 983所述之重鏈可變區及如SEQ ID NO: 984所述之輕鏈可變區；或 (o)如SEQ ID NO: 1029所述之重鏈可變區及如SEQ ID NO: 1030所述之輕鏈可變區；或 (p)如SEQ ID NO: 1035所述之重鏈可變區及如SEQ ID NO: 1036所述之輕鏈可變區；或 (q)如SEQ ID NO: 1039所述之重鏈可變區及如SEQ ID NO: 1040所述之輕鏈可變區；或 (r)如SEQ ID NO: 1069所述之重鏈可變區及如SEQ ID NO: 1070所述之輕鏈可變區；或 (s)如SEQ ID NO: 1071所述之重鏈可變區及如SEQ ID NO: 1072所述之輕鏈可變區；或 (t)如SEQ ID NO: 1103所述之重鏈可變區及如SEQ ID NO: 1104所述之輕鏈可變區；或 (u)如SEQ ID NO: 1107所述之重鏈可變區及如SEQ ID NO: 1108所述之輕鏈可變區；或 (v)如SEQ ID NO: 1111所述之重鏈可變區及如SEQ ID NO: 1112所述之輕鏈可變區；或 (w)如SEQ ID NO: 1121所述之重鏈可變區及如SEQ ID NO: 1122所述之輕鏈可變區；或 (x)如SEQ ID NO: 1123所述之重鏈可變區及如SEQ ID NO: 1124所述之輕鏈可變區；或 (y)如SEQ ID NO: 1133所述之重鏈可變區及如SEQ ID NO: 1134所述之輕鏈可變區；或 (z)如SEQ ID NO: 1157所述之重鏈可變區及如SEQ ID NO: 1158所闡述之輕鏈可變區；或 (aa)如SEQ ID NO: 1225所述之重鏈可變區及如SEQ ID NO: 1226所述之輕鏈可變區；或 (bb)如SEQ ID NO: 1243所述之重鏈可變區及如SEQ ID NO: 1244所述之輕鏈可變區；或 (cc)如SEQ ID NO: 1251所述之重鏈可變區及如SEQ ID NO: 1252所述之輕鏈可變區；或 (dd)如SEQ ID NO: 1255所述之重鏈可變區及如SEQ ID NO: 1256所述之輕鏈可變區；或 (ee)如SEQ ID NO: 1267所述之重鏈可變區及如SEQ ID NO: 1268所述之輕鏈可變區；或 (ff)如SEQ ID NO: 1269所述之重鏈可變區及如SEQ ID NO: 1270所述之輕鏈可變區。
  7. 如請求項1之抗體，其中該抗體包含： (a)包含SEQ ID NO: 5363之重鏈及包含SEQ ID NO: 5364之輕鏈；或 (b)包含SEQ ID NO: 5319之重鏈及包含SEQ ID NO: 5320之輕鏈；或 (c)包含SEQ ID NO: 5321之重鏈及包含SEQ ID NO: 5322之輕鏈；或 (d)包含SEQ ID NO: 5323之重鏈及包含SEQ ID NO: 5324之輕鏈；或 (e)包含SEQ ID NO: 5325之重鏈及包含SEQ ID NO: 5326之輕鏈；或 (f)包含SEQ ID NO: 5327之重鏈及包含SEQ ID NO: 5328之輕鏈；或 (g)包含SEQ ID NO: 5329之重鏈及包含SEQ ID NO: 5330之輕鏈；或 (h)包含SEQ ID NO: 5331之重鏈及包含SEQ ID NO: 5332之輕鏈；或 (i)包含SEQ ID NO: 5333之重鏈及包含SEQ ID NO: 5334之輕鏈；或 (j)包含SEQ ID NO: 5335之重鏈及包含SEQ ID NO: 5336之輕鏈；或 (k)包含SEQ ID NO: 5337之重鏈及包含SEQ ID NO: 5338之輕鏈；或 (l)包含SEQ ID NO: 5339之重鏈及包含SEQ ID NO: 5340之輕鏈；或 (m)包含SEQ ID NO: 5341之重鏈及包含SEQ ID NO: 5342之輕鏈；或 (n)包含SEQ ID NO: 5343之重鏈及包含SEQ ID NO: 5344之輕鏈；或 (o)包含SEQ ID NO: 5345之重鏈及包含SEQ ID NO: 5346之輕鏈；或 (p)包含SEQ ID NO: 5347之重鏈及包含SEQ ID NO: 5348之輕鏈； (q)包含SEQ ID NO: 5349之重鏈及包含SEQ ID NO: 5350之輕鏈；或 (r)包含SEQ ID NO: 5351之重鏈及包含SEQ ID NO: 5352之輕鏈；或 (s)包含SEQ ID NO: 5353之重鏈及包含SEQ ID NO: 5354之輕鏈；或 (t)包含SEQ ID NO: 5355之重鏈及包含SEQ ID NO: 5356之輕鏈；或 (u)包含SEQ ID NO: 5357之重鏈及包含SEQ ID NO: 5358之輕鏈；或 (v)包含SEQ ID NO: 5359之重鏈及包含SEQ ID NO: 5360之輕鏈；或 (w)包含SEQ ID NO: 5361之重鏈及包含SEQ ID NO: 5362之輕鏈；或 (x)包含SEQ ID NO: 5365之重鏈及包含SEQ ID NO: 5366之輕鏈。
  8. 一種結合SARS-CoV-2棘蛋白之抗體，其中該抗體包含： (a)如SEQ ID NO: 1255所述之VH及如SEQ ID NO: 1256所述之VL；或 (b)如SEQ ID NO: 729所述之VH及如SEQ ID NO: 730所述之VL；或 (c)如SEQ ID NO: 763所述之VH及如SEQ ID NO: 764所述之VL；或 (d)如SEQ ID NO: 873所述之VH及如SEQ ID NO: 874所述之VL；或 (e)如SEQ ID NO: 891所述之VH及如SEQ ID NO: 892所述之VL；或 (f)如SEQ ID NO: 921所述之VH及如SEQ ID NO: 922所述之VL；或 (g)如SEQ ID NO: 961所述之VH及如SEQ ID NO: 962所述之VL；或 (h)如SEQ ID NO: 973所述之VH及如SEQ ID NO: 974所述之VL；或 (i)如SEQ ID NO: 979所述之VH及如SEQ ID NO: 980所述之VL；或 (j)如SEQ ID NO: 983所述之VH及如SEQ ID NO: 984所述之VL；或 (k)如SEQ ID NO: 1029所述之VH及如SEQ ID NO: 1030所述之VL；或 (l)如SEQ ID NO: 1035所述之VH及如SEQ ID NO: 1036所述之VL；或 (m)如SEQ ID NO: 1039所述之VH及如SEQ ID NO: 1040所述之VL；或 (n)如SEQ ID NO: 1069所述之VH及如SEQ ID NO: 1070所述之VL；或 (o)如SEQ ID NO: 1103所述之VH及如SEQ ID NO: 1104所述之VL；或 (p)如SEQ ID NO: 1107所述之VH及如SEQ ID NO: 1108所述之VL；或 (q)如SEQ ID NO: 1111所述之VH及如SEQ ID NO: 1112所述之VL；或 (r)如SEQ ID NO: 1121所述之VH及如SEQ ID NO: 1122所述之VL；或 (s)如SEQ ID NO: 1133所述之VH及如SEQ ID NO: 1134所述之VL；或 (t)如SEQ ID NO: 1157所述之VH及如SEQ ID NO: 1158所述之VL；或 (u)如SEQ ID NO: 1225所述之VH及如SEQ ID NO: 1226所述之VL；或 (v)如SEQ ID NO: 1243所述之VH及如SEQ ID NO: 1244所述之VL；或 (w)如SEQ ID NO: 1251所述之VH及如SEQ ID NO: 1252所述之VL；或 (x)如SEQ ID NO: 1269所述之VH及如SEQ ID NO: 1270所述之VL。
  9. 一種抗體，其選自由以下組成之群： (a)包含包括SEQ ID NO: 5363之重鏈及包括SEQ ID NO: 5364之輕鏈的抗體； (b)包含包括SEQ ID NO: 5335之重鏈及包括SEQ ID NO: 5336之輕鏈的抗體； (c)包含包括SEQ ID NO: 5347之重鏈及包括SEQ ID NO: 5348之輕鏈的抗體； (d)包含包括SEQ ID NO: 5351之重鏈及包括SEQ ID NO: 5352之輕鏈的抗體；或 (e)包含包括SEQ ID NO: 5325之重鏈及包括SEQ ID NO: 5326之輕鏈的抗體。
  10. 如請求項9之抗體，其中該抗體包含包括SEQ ID NO: 5363之重鏈及包括SEQ ID NO: 5364之輕鏈。
  11. 一種結合SARS-CoV-2棘蛋白之抗體，其中該抗體結合包含SARS-COV-2棘蛋白之以下殘基中之一或多者的抗原決定基：Y351、Y449、N450、L452、L455、F456、T470、I472、N481、G482、V483、E484、G485、F486、Y489、F490、L492、Q493、S494，其中該等胺基酸殘基位置對應於SEQ ID NO: 5317。
  12. 一種結合SARS-CoV-2棘蛋白之抗體，其中該抗體結合包含SARS-COV-2棘蛋白之以下殘基中之一或多者的抗原決定基：R403、D405、R408、Q409、T415、G416、K417、D420、Y421、Y453、L455、F456、R457、K458、S459、N460、Y473、Q474、A475、G476、F486、N487、Y489、Q493、S494、Y495、G496、Q498、T500、N501、G502、Y505，其中該等胺基酸殘基位置對應於SEQ ID NO: 5317。
  13. 一種結合SARS-CoV-2棘蛋白之抗體，其中該抗體結合包含SARS-COV-2棘蛋白之以下殘基中之一或多者的抗原決定基：R403、T415、G416、K417、D420、Y421、L455、F456、R457、K458、S459、N460、Y473、Q474、A475、G476、S477、F486、N487、Y489、N501、G502、Y505，其中該等胺基酸殘基位置對應於SEQ ID NO: 5317。
  14. 如請求項11至13中任一項之抗體，其中該抗原決定基包含所列殘基中之兩者或更多者、所列殘基中之三者或更多者，或所列殘基中之五者或更多者。
  15. 如請求項1至14中任一項之抗體，其中該抗體具有IgG1同型(isotype)。
  16. 如請求項1至15中任一項之抗體，其中該抗體具有IgG1m3同種異型(allotype)。
  17. 如請求項1至16中任一項之抗體，其中該抗體包含Fc區，其包含結合至該Fc區之N-醣苷鍵聯糖鏈，其中該等糖鏈不含岩藻醣。
  18. 如請求項1至17中任一項之抗體或其抗原結合片段，其特異性結合至SARS-CoV棘蛋白。
  19. 如請求項1至17中任一項之抗體或其抗原結合片段，其特異性結合至SARS-CoV-2棘蛋白。
  20. 如請求項1至17中任一項之抗體或其抗原結合片段，其與SARS-CoV棘蛋白及SARS-CoV-2棘蛋白具有交叉反應性。
  21. 如請求項1至17中任一項之抗體或其抗原結合片段，其為中和抗體。
  22. 如請求項21之抗體，其中該抗體中和SARS-CoV-2。
  23. 如請求項1至17中任一項之抗體或其抗原結合片段，其為清除性抗體(depleting antibody)。
  24. 如請求項1至23中任一項之抗體或其抗原結合片段，其包含至少一個胺基酸取代。
  25. 如請求項24之抗體或其抗原結合片段，其中該至少一個胺基酸取代係保守性取代。
  26. 如請求項24之抗體或其抗原結合片段，其中該至少一個胺基酸取代係將胺基酸取代為非基因編碼胺基酸或合成胺基酸。
  27. 如請求項1至26中任一項之抗體或其抗原結合片段，其結合至免疫調節劑、細胞介素、細胞毒性劑、化學治療劑、診斷劑、抗病毒劑、抗微生物劑或藥物。
  28. 一種抗體結合物，其包含如請求項1至26中任一項之抗體或其抗原結合片段結合至免疫調節劑、細胞介素、細胞毒性劑、化學治療劑、診斷劑、抗病毒劑、抗微生物劑或藥物。
  29. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至27中任一項之抗體或其抗原結合片段或如請求項28之抗體結合物，及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  30. 如請求項29之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含至少一種結合SARS-CoV-2棘蛋白之另外抗體。
  31. 如請求項29或30之醫藥組合物，其中該醫藥組合物進一步包含組胺酸、氯化鈉、蔗糖及聚山梨醇酯80。
  32. 如請求項29至31中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物具有約6.0之pH。
  33. 如請求項29至32中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含5 mM組胺酸、50 mM NaCl、6%蔗糖及0.05%聚山梨醇酯80且具有約6.0之pH。
  34. 如請求項29至33中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中之抗體濃度係約35 mg/mL至約125 mg/mL。
  35. 如請求項34之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中之抗體濃度係約35 mg/mL。
  36. 如請求項34之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中之抗體濃度係約125 mg/mL。
  37. 一種核酸，其編碼： (a)具有與如請求項1至26中任一項中所述的重鏈可變區序列中之一者一致之胺基酸序列的重鏈可變區；或 (b)具有與如請求項1至26中任一項中所述的輕鏈可變區序列中之一者一致之胺基酸序列的輕鏈可變區；或 (c)具有與如請求項1至26中任一項中所述的重鏈可變區序列中之一者一致之胺基酸序列的重鏈可變區，及具有與對應於重鏈可變區序列之輕鏈可變區序列一致之胺基酸序列的輕鏈可變區。
  38. 一種核酸，其編碼如請求項1至26中任一項之抗體的重鏈、輕鏈或重鏈及輕鏈兩者。
  39. 一種載體，其包含如請求項37或38中任一項之核酸。
  40. 一種宿主細胞，其包含如請求項37或38中任一項之核酸或如請求項39之載體。
  41. 一種用於產生抗體之方法，其包含： (a) 如請求項40之宿主細胞在表現該抗體之條件下培養；及 (b)回收所表現之抗體。
  42. 一種適用於診斷或治療SARS-Co-V或SARS-Co-V-2關聯疾病之製品，其包含容器，該容器包含如請求項1至27中任一項之抗體或其抗原結合片段、如請求項28之抗體結合物或如請求項29至36中任一項之醫藥組合物，及使用該等治療或診斷該SARS-Co-V或SARS-Co-V-2關聯疾病之指導教材。
  43. 一種鑑別經SARS-Co-V或SARS-CoV-2感染之細胞之方法，其包含： (a)使細胞與如請求項1至27中任一項之抗體或其抗原結合片段接觸，該抗體或其抗原結合片段結合至可偵測劑；及 (b)偵測該抗體或其抗原結合片段與該細胞之特異性結合。
  44. 一種診斷患者之SARS-Co-V或SARS-CoV-2感染之方法，其包含： (a)使獲自患者之樣品與如請求項1至27中任一項之抗體或其抗原結合片段接觸，該抗體或其抗原結合片段結合至可偵測劑；及 (b)偵測該抗體或其抗原結合片段與該樣品中存在的SARS-Co-V或SARS-CoV-2抗原之特異性結合。
  45. 一種治療或預防SARS-Co-V或SARS-Co-V-2關聯疾病之方法，其包含向患者投與治療有效量之如請求項1至27中任一項之抗體或其抗原結合片段、如請求項28之抗體結合物或如請求項29至36中任一項之醫藥組合物。
  46. 一種治療或預防COVID-19之方法，其包含向患者投與治療有效量之如請求項1至27中任一項之抗體或其抗原結合片段、如請求項28之抗體結合物或如請求項29至36中任一項之醫藥組合物。
  47. 一種治療或預防COVID-19之方法，其包含： (a)使獲自患者之樣品與結合至可偵測劑的如請求項1至27中任一項之抗體或其抗原結合片段接觸； (b)偵測該抗體或其抗原結合片段與該樣品中存在的SARS-CoV-2抗原之特異性結合；及 (c)向該患者投與治療有效量之如請求項1至27中任一項之抗體或其抗原結合片段或如請求項29至36中任一項之醫藥組合物。
  48. 如請求項46或47之方法，其中該抗體以約700 mg至約7000 mg向該患者靜脈內或皮下投與。
  49. 如請求項46至48中任一項之方法，其中該抗體以約700 mg向該患者靜脈內或皮下投與。
  50. 如請求項46至49中任一項之方法，其中該方法進一步包含向該患者投與結合SARS-CoV-2 S蛋白之另一抗體。
  51. 如請求項46至50中任一項之方法，其中該患者患有輕度至中度COVID-19。
  52. 如請求項46至50中任一項之方法，其中該患者具有感染COVID-19之風險。
  53. 如請求項46至52中任一項之方法，其中該患者具有進展為重度COVID-19或住院之高風險。
  54. 如請求項1至27中任一項之抗體或其抗原結合片段、如請求項28之抗體結合物或如請求項29至36中任一項之醫藥組合物，其用於療法。
  55. 如請求項1至27中任一項之抗體或其抗原結合片段、如請求項28之抗體結合物或如請求項29至36中任一項之醫藥組合物，其用於治療或預防COVID-19。
  56. 如請求項1至27中任一項之抗體或其抗原結合片段、如請求項28之抗體結合物或如請求項29至36中任一項之醫藥組合物，其用於製造治療或預防COVID-19之藥劑。
  57. 一種測試抗冠狀病毒疫苗之方法，其包含： (a)使抗冠狀病毒疫苗之樣品與結合至可偵測劑的如請求項1至27中任一項之抗體或其抗原結合片段接觸；及 (b)偵測該抗體或其抗原結合片段與該樣品中存在的該抗冠狀病毒疫苗之特異性結合； 其中該抗冠狀病毒疫苗包含冠狀病毒次單元或其片段。
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