JP2023521667A - 血漿カリクレイン阻害剤及び急性呼吸窮迫症候群を処置するためのその使用 - Google Patents

血漿カリクレイン阻害剤及び急性呼吸窮迫症候群を処置するためのその使用 Download PDF

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Abstract

本明細書では、接触活性化経路の阻害剤を投与することを含む、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）（呼吸器ウイルス感染症に関連するＡＲＤＳなど）を処置するための方法が提供される。肺炎を治療する方法及び急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を有する対象における体外膜酸素化（ＥＣＭＯ）に関連する血栓症を軽減及び／または予防するための方法であって、接触活性化経路の阻害剤を投与することを含む方法も本明細書で提供される。【選択図】図１

Description

関連出願
この出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づき、それぞれの内容は参照により全体が本明細書に組み込まれる、２０２０年４月４日出願の米国仮出願番号６３／００５，２５１、２０２０年６月１１日出願の米国仮出願番号６３／０３７，８３８、及び２０２０年１０月２日出願の米国仮出願番号６３／０８６，９２１の利益を主張する。
急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、肺外傷後の炎症反応によって引き起こされる生命を脅かす状態である。肺の炎症は免疫反応を引き起こし、血管を弱め、肺胞への体液の漏出を引き起こし、酸素供給を減少させ、呼吸困難を引き起こす。一般に、ＡＲＤＳの発症は、呼吸器ウイルス感染症、血液感染、有毒物質の吸入、胸部もしくは頭部の損傷、または鎮静剤もしくは三環系抗うつ薬の過剰摂取に起因する場合がある。
本開示の態様は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を処置する方法、ＡＲＤＳを有する患者における体外膜酸素化（ＥＣＭＯ）に関連する血栓症を処置する方法、及び接触活性化経路の阻害剤、例えば、ラナデルマブ（別名ＤＸ－２９３０、ＳＨＰ４６３）と同じ相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する抗体を使用して肺炎を処置する方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を治療するための方法であって、それを必要とする対象に接触活性化経路の阻害剤を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、対象とはヒト対象である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ウイルス感染症を有するか、または有する疑いがある。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、呼吸器ウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、ＡＲＤＳは、呼吸器ウイルス感染症、血液感染、膵炎、毒性物質の吸入、胸部もしくは頭部の損傷、または鎮静剤もしくは三環系抗うつ薬の過剰摂取に関連する。いくつかの実施形態では、呼吸器ウイルス感染症は、コロナウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、コロナウイルス感染は、重症急性呼吸器コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＣＯＶＩＤ－１９）による感染である。
いくつかの実施形態では、対象は、呼吸器ウイルス感染症の１つ以上の症状を有する。いくつかの実施形態では、対象は、呼吸器ウイルス感染症に関連する肺炎を患っている。いくつかの実施形態では、呼吸器ウイルス感染症の１つ以上の症状は、発熱、咳、倦怠感、喀痰発生、嗅覚喪失、味覚喪失、息切れ、筋肉痛または関節痛、喉の痛み、頭痛、悪寒、悪心もしくは嘔吐、鼻づまり、下痢、喀血、及び／または結膜充血である。いくつかの実施形態では、ＡＲＤＳは毒性物質の吸入に関連する。
いくつかの実施形態では、接触活性化経路の阻害剤は、血漿カリクレイン（ｐＫａｌ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ｐＫａｌ阻害剤は、抗ｐＫａｌ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ｐＫａｌ抗体は、配列番号５～７によって示される重鎖相補性決定領域及び配列番号８～１０によって示される軽鎖可変相補性決定領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ｐＫａｌ抗体は、全長抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、抗ｐＫａｌ抗体は、配列番号３によって示される重鎖可変領域及び／または配列番号４によって示される軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ｐＫａｌ抗体は、配列番号１によって示される重鎖及び配列番号２によって示される軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗ｐＫａｌ抗体は、配列番号１１に示される重鎖及び配列番号１２に示される軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、抗ｐＫａｌ抗体は、医薬として許容される担体を含む医薬組成物を含む医薬組成物に製剤化される。いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、リン酸ナトリウム、クエン酸、ヒスチジン、塩化ナトリウム、及びポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態では、リン酸ナトリウムは約３０ｍＭの濃度であり、クエン酸は約１９ｍＭの濃度であり、ヒスチジンは約５０ｍＭの濃度であり、塩化ナトリウムは約９０ｍＭの濃度であり、ポリソルベート８０は約０．０１％である。
いくつかの実施形態では、抗ｐＫａｌ抗体は、１回以上の用量で投与される。いくつかの実施形態では、１回以上の用量のそれぞれは、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの抗体を含む。いくつかの実施形態では、１回以上の用量のそれぞれは、約３００ｍｇの抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、２週間ごとに対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗体は、１回の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗体は、３日ごとに対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗体は皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗体は、静脈内に、例えば、静脈内注入によって投与される。
いくつかの実施形態において、この方法は、１つ以上の追加の治療剤を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、対象は、接触活性化経路の阻害剤を投与する前に、１つ以上の追加の治療剤を投与されている。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、免疫調節剤、抗ウイルス剤、抗マラリア剤、及び／または接触活性化経路の追加の阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤はＩＬ－６Ｒの阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＩＬ－６Ｒの阻害剤は、トシリズマブまたはサリルマブである。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、ロピナビル、リトナビル、インターフェロンベータ、ウムフェノビル、レムデシビル、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、抗マラリア剤はクロロキンである。いくつかの実施形態では、接触活性化経路のさらなる阻害剤は、Ｃ１阻害剤、ｐＫａｌ阻害剤、またはブラジキニン受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ブラジキニン受容体アンタゴニストは、イカチバントである。
いくつかの態様では、本開示は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を有する対象における体外膜酸素化（ＥＣＭＯ）に関連する血栓症を予防するための方法であって、それを必要とする対象に接触活性化経路の阻害剤を投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、ＡＲＤＳは、呼吸器ウイルス感染症、血液感染、膵炎、毒性物質の吸入、胸部もしくは頭部の損傷、または鎮静剤もしくは三環系抗うつ薬の過剰摂取に関連する。いくつかの実施形態では、呼吸器ウイルス感染症は、コロナウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、コロナウイルス感染症は、重症急性呼吸器コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＣＯＶＩＤ－１９）による感染である。
いくつかの実施形態では、対象は、呼吸器ウイルス感染症の１つ以上の症状を有する。いくつかの実施形態では、対象は、呼吸器ウイルス感染症に関連する肺炎を患っている。いくつかの実施形態では、呼吸器ウイルス感染症の１つ以上の症状は、発熱、咳、倦怠感、喀痰発生、嗅覚喪失、味覚喪失、息切れ、筋肉痛または関節痛、喉の痛み、頭痛、悪寒、悪心もしくは嘔吐、鼻づまり、下痢、喀血、及び／または結膜充血である。いくつかの実施形態では、ＡＲＤＳは毒性物質の吸入に関連する。
いくつかの実施形態では、接触活性化経路の阻害剤は、血漿カリクレイン（ｐＫａｌ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ｐＫａｌ阻害剤は、抗ｐＫａｌ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ｐＫａｌ抗体は、配列番号５～７によって示される重鎖相補性決定領域及び配列番号８～１０によって示される軽鎖可変相補性決定領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ｐＫａｌ抗体は、全長抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、抗ｐＫａｌ抗体は、配列番号３によって示される重鎖可変領域及び／または配列番号４によって示される軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ｐＫａｌ抗体は、配列番号１によって示される重鎖及び配列番号２によって示される軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗ｐＫａｌ抗体は、配列番号１１に示される重鎖及び配列番号１２に示される軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、抗ｐＫａｌ抗体は、医薬として許容される担体を含む医薬組成物を含む医薬組成物に製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、リン酸ナトリウム、クエン酸、ヒスチジン、塩化ナトリウム、及びポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態では、リン酸ナトリウムは約３０ｍＭの濃度であり、クエン酸は、約１９ｍＭの濃度であり、ヒスチジンは約５０ｍＭの濃度であり、塩化ナトリウムは約９０ｍＭの濃度であり、ポリソルベート８０は約０．０１％である。
いくつかの実施形態では、抗ｐＫａｌ抗体は、１回以上の用量で投与される。いくつかの実施形態では、この１回以上の用量のそれぞれは、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの抗体を含む。いくつかの実施形態では、この１回以上の用量のそれぞれは、約３００ｍｇの抗体を含む。いくつかの実施形態では、この抗体は、２週間ごとに対象に投与される。いくつかの実施形態では、この抗体は、１回の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、この抗体は、３日ごとに対象に投与される。いくつかの実施形態では、この抗体は皮下に投与される。いくつかの実施形態では、この抗体は、静脈内に、任意選択で静脈内注入によって投与される。
いくつかの実施形態において、本方法は、１つ以上の追加の治療剤を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、対象は、接触活性化経路の阻害剤を投与する前に、１つ以上の追加の治療剤を投与されている。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、免疫調節剤、抗ウイルス剤、抗マラリア剤、及び／または接触活性化経路の追加の阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ＩＬ－６Ｒの阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＩＬ－６Ｒの阻害剤は、トシリズマブまたはサリルマブである。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、ロピナビル、リトナビル、インターフェロンベータ、ウムフェノビル、レムデシビル、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、抗マラリア剤はクロロキンである。いくつかの実施形態では、接触活性化経路のさらなる阻害剤は、Ｃ１阻害剤、ｐＫａｌ阻害剤、またはブラジキニン受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ブラジキニン受容体アンタゴニストはイカチバントである。
いくつかの態様では、本開示は、肺炎を処置するための方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に接触活性化経路の阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象とはヒト対象である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ウイルス感染症を有するか、または有する疑いがある。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、呼吸器ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、呼吸器ウイルス感染症は、コロナウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、肺炎は、重症急性呼吸器コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＣＯＶＩＤ－１９）に関連する。
いくつかの実施形態では、対象は、呼吸器ウイルス感染症の１つ以上の症状を有する。いくつかの実施形態では、呼吸器ウイルス感染症の１つ以上の症状は、発熱、咳、倦怠感、喀痰発生、嗅覚喪失、味覚喪失、息切れ、筋肉痛または関節痛、喉の痛み、頭痛、悪寒、悪心もしくは嘔吐、鼻づまり、下痢、喀血、及び／または結膜充血である。
いくつかの実施形態では、接触活性化経路の阻害剤は、血漿カリクレイン（ｐＫａｌ）阻害剤である。一実施形態では、ｐＫａｌ阻害剤は、抗ｐＫａｌ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ｐＫａｌ抗体は、配列番号５～７によって示される重鎖相補性決定領域及び配列番号８～１０によって示される軽鎖可変相補性決定領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ｐＫａｌ抗体は、全長抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、抗ｐＫａｌ抗体は、配列番号３によって示される重鎖可変領域及び／または配列番号４によって示される軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ｐＫａｌ抗体は、配列番号１によって示される重鎖及び配列番号２によって示される軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗ｐＫａｌ抗体は、配列番号１１に示される重鎖及び配列番号１２に示される軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、抗ｐＫａｌ抗体は、医薬として許容される担体を含む医薬組成物を含む医薬組成物に製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、リン酸ナトリウム、クエン酸、ヒスチジン、塩化ナトリウム、及びポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態では、リン酸ナトリウムは約３０ｍＭの濃度であり、クエン酸は、約１９ｍＭの濃度であり、ヒスチジンは約５０ｍＭの濃度であり、塩化ナトリウムは約９０ｍＭの濃度であり、ポリソルベート８０は約０．０１％である。
いくつかの実施形態では、抗ｐＫａｌ抗体は、１回以上の用量で投与される。いくつかの実施形態では、１回以上の用量のそれぞれは、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの抗体を含む。いくつかの実施形態では、１回以上の用量のそれぞれは、約３００ｍｇの抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、１回の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗体は、３日ごとに対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗体は、静脈内に、任意選択で静脈内注入によって投与される。
いくつかの実施形態において、この方法は、１つ以上の追加の治療剤を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、対象は、接触活性化経路の阻害剤を投与する前に、１つ以上の追加の治療剤を投与されている。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は抗ウイルス剤及び／または抗マラリア剤である。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、ロピナビル、リトナビル、インターフェロンベータ、ウムフェノビル、レムデシビル、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、抗マラリア剤はクロロキンである。
本発明の制限の各々は、本発明の様々な実施形態を包含し得る。したがって、任意の１つの要素または要素の組み合わせを含む本発明の限定のそれぞれが、本発明の各態様に含まれ得ることが予想される。本発明は、以下の説明に記載されるかまたは図面に示される構成の詳細及び構成要素の配置に対するその適用に限定的ではない。本発明は、他の実施形態であってもよく、様々な方法で実施または実行され得る。
静脈内Ｃ１－エステラーゼ阻害剤（Ｃ１－ＩＮＨ ＩＶ）による第ＸＩＩａ因子及び血漿カリクレインの阻害、ならびに内因性凝固を阻害する、皮下（「ＳＣ」）ラナデルマブ（ＤＸ－２９３０、ＳＨＰ４６３）による血漿カリクレインの阻害を含む、接触活性化経路の概略図である。ＨＭＷＫは高分子量キニノーゲンであり、Ｂ１Ｒ ＧＰＣＲはブラジキニン１受容体Ｇタンパク質共役受容体であり、ＢＫはブラジキニンであり、Ｂ２Ｒ ＧＰＣＲは、ブラジキニン２受容体Ｇタンパク質共役受容体であり、ＩＬ－１βは、インターロイキン１ベータであり、ＩＬ－６はインターロイキン６であり、ＩＬ－８は、インターロイキン８であり、ＥＧＦは、細胞外増殖因子であり、ＣＰＮは、カルボキシペプチダーゼ－Ｎであり、ＮＦ－ｋＢは、活性化Ｂ細胞の核因子κ－軽鎖－エンハンサーであり、ＫＫＳは、カリクレイン－キニン系であり、ＨＫａは、活性化高分子重量キニノーゲンである。
定義
便宜上、本発明のさらなる説明の前に、本明細書、実施例、及び添付の特許請求の範囲で用いられる特定の用語についてここで定義する。他の用語は、それらが本明細書中に出現したときに定義する。
文脈から明らかにそうでないと示されない限り、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には複数の指示対象が含まれる。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、特定の値＋／－５％を指す。例えば、約３００ｍｇの抗体は、２８５ｍｇ～３１５ｍｇの間の任意の量の抗体を含む。
「抗体」という用語は、免疫グロブリン分子の可変領域に位置する少なくとも１つの抗原識別部位を通して、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどの標的に特異的に結合し得る免疫グロブリン分子を指す。抗体は、重鎖免疫グロブリン可変ドメイン（ＶＨ）を含む少なくとも１つの重（Ｈ）鎖、軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン（ＶＬ）を含む少なくとも１つの軽鎖、またはその両方を含んでもよい。例えば、抗体は、重（Ｈ）鎖可変領域（本明細書ではＶＨまたはＶＨと略す）及び軽（Ｌ）鎖可変領域（本明細書ではＶＬまたはＶＬと略す）を含んでもよい。別の例では、抗体は、２つの重（Ｈ）鎖可変領域及び２つの軽（Ｌ）鎖可変領域を含む。
本明細書で使用する場合、「抗体」という用語は、インタクトな（すなわち、全長の）ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体だけでなく、その抗原結合フラグメント（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ）、単鎖（ｓｃＦｖ）、ドメイン抗体（ｄＡｂ）断片（ｄｅ Ｗｉｌｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９６）２６（３）：６２９－６３９）、その任意の変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、ヒト化抗体、キメラ抗体、ダイアボディ、線状抗体、一本鎖抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）ならびに、抗体のグリコシル化バリアント、抗体のアミノ酸配列バリアント、及び共有結合的に修飾された抗体を含めた、必要とされる特異性の抗原識別部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の修飾された構成も包含する。抗体には、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、またはＩｇＭ（またはそれらのサブクラス）などの任意のクラスの抗体が含まれ、抗体はいずれかの特定のクラスである必要はない。免疫グロブリンは、それらの重鎖の定常ドメインの抗体アミノ酸配列に応じて、異なるクラスに割り当てられ得る。免疫グロブリンには５つの主なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、これらのうちのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２にさらに分類され得る。異なるクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、及びミューと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造及び三次元構成は、周知である。抗体は、任意の供給源に由来し得るが、霊長類（ヒト及び非ヒト霊長類）及び霊長類化された抗体が好ましい。
ＶＨ及び／またはＶＬ領域は、天然に存在する可変ドメインのアミノ酸配列の全部または一部を含み得る。例えば、該配列は、１つ、２つ、もしくはそれ以上のＮもしくはＣ末端アミノ酸がなくてもよく、内部アミノ酸は、１つ以上の挿入もしくは追加の末端アミノ酸を含んでもよく、または他の改変を含んでもよい。一実施形態では、免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むポリペプチドは、別の免疫グロブリン可変ドメイン配列と会合し、抗原結合部位、例えば、血漿カリクレインと優先的に相互作用する構造を形成し得る。
ＶＨ及びＶＬ領域は、「フレームワーク領域」（「ＦＲ」）と称される、さらに保存された領域が散在する「相補性決定領域」（「ＣＤＲ」）と称された、超可変性の領域にさらに細分され得る。フレームワーク領域及びＣＤＲの範囲は定義されている（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２、及びＣｈｏｔｈｉａ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７を参照のこと）。本明細書では、Ｋａｂａｔの定義を使用する。各ＶＨ及びＶＬは、典型的には３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成され、アミノ末端からカルボキシ末端へと、次の順序で配列される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。
ＶＨまたはＶＬ領域に加えて、抗体の重鎖または軽鎖は、重鎖または軽鎖定常領域の全部または一部をさらに含んでもよい。一実施形態では、抗体は、２つの免疫グロブリン重鎖及び２つの免疫グロブリン軽鎖からなる四量体であり、この免疫グロブリン重鎖及び免疫グロブリン軽鎖は、例えば、ジスルフィド結合によって相互接続されている。ＩｇＧでは、重鎖定常領域は、３つの免疫グロブリンドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３を含む。軽鎖定常領域は、ＣＬドメインを含む。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、通常、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典的補体系の第１の構成要素（Ｃｌｑ）を含めた、宿主組織または因子への抗体の結合を媒介する。免疫グロブリンの軽鎖は、カッパ型であってもラムダ型であってもよい。一実施形態では、抗体はグリコシル化されている。抗体は、抗体依存性細胞傷害及び／または補体媒介性細胞傷害に関して機能的であり得る。
抗体の１つ以上の領域は、ヒト型または事実上ヒト型であり得る。例えば、１つ以上の可変領域は、ヒト型または事実上ヒト型であってもよい。例えば、ＣＤＲの１つ以上、例えば、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及び／またはＬＣ ＣＤＲ３はヒト型であり得る。軽鎖（ＬＣ）及び／または重鎖（ＨＣ）ＣＤＲの各々は、ヒト型であり得る。ＨＣ ＣＤＲ３は、ヒト型であり得る。１つ以上のフレームワーク領域、例えば、ＨＣ及び／またはＬＣのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及び／またはＦＲ４は、ヒト型であり得る、例えば、Ｆｃ領域は、ヒト型であり得る。一実施形態では、全てのフレームワーク領域はヒト型であり、例えば、ヒト体細胞、例えば、免疫グロブリンを産生する造血細胞または非造血細胞に由来する。一実施形態では、ヒト配列は生殖系列配列であり、例えば、生殖系列核酸によってコードされるものである。一実施形態では、選択されたＦａｂのフレームワーク（ＦＲ）残基は、最も類似した霊長類生殖系列遺伝子、とりわけヒト生殖系列遺伝子における対応する残基のアミノ酸型に変換され得る。定常領域の１つ以上は、ヒト型または事実上ヒト型であり得る。例えば、免疫グロブリン可変ドメイン、定常領域、定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、及び／またはＣＬ１）の少なくとも７０、７５、８０、８５、９０、９２、９５、９８、もしくは１００％、または抗体全体は、ヒト型または事実上ヒト型であり得る。
抗体は、免疫グロブリン遺伝子またはそのセグメントによってコードされ得る。例示的なヒト免疫グロブリン遺伝子として、カッパ、ラムダ、アルファ（ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）、ガンマ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）、デルタ、イプシロン、及びミュー定常領域遺伝子、ならびに多くの免疫グロブリン可変領域遺伝子が挙げられる。全長免疫グロブリン「軽鎖」（約２５ＫＤａまたは約２１４個のアミノ酸）は、ＮＨ２末端の可変領域遺伝子（約１１０個のアミノ酸）及びＣＯＯＨ末端のカッパまたはラムダ定常領域遺伝子によってコードされる。全長免疫グロブリン「重鎖」（約５０ＫＤａまたは約４４６個のアミノ酸）は、可変領域遺伝子（約１１６個のアミノ酸）及び他の前述の定常領域遺伝子の１つ、例えば、ガンマ（約３３０個のアミノ酸をコードする）によって同様にコードされる。ＨＣ ＣＤＲ３はアミノ酸残基約３個からアミノ酸残基３５個超まで変動するため、ヒトＨＣの長さはかなり変動する。
全長抗体の「抗原結合断片」という用語は、目的の標的に特異的に結合する能力を保持する全長抗体の１つ以上の断片を指す。全長抗体の「抗原結合断片」という用語に包含され、機能を保持する結合断片の例としては、（ｉ）Ｆａｂ断片、すなわち、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨ１ドメインからなる一価の断片、（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片、すなわち、ヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結される２つのＦａｂ断片を含む二価の断片、（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、（ｉｖ）抗体の単一のアームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）、ならびに（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメインＶＬ及びＶＨは、別々の遺伝子によってコードされるが、それらは、組換え法を使用して、それらが単一のタンパク質鎖として作製されることを可能にする合成リンカーによって結合されてもよく、そのＶＬ及びＶＨ領域は対となって、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる一価の分子を形成する。例えば、米国特許第５，２６０，２０３号、第４，９４６，７７８号、及び第４，８８１，１７５号；Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６；及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３を参照のこと。抗体断片は、当業者に公知の従来の技法を含めた任意の適正な技法を使用して得ることができる。
「単一特異性抗体」という用語は、特定の標的、例えばエピトープに対して単一の結合特異性及び親和性を示す抗体を指す。この用語は、「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」を含み、本明細書で使用される場合、これらは、抗体がどのように生成されたかに関係なく、単一分子組成の抗体またはその断片の調製物を指す。抗体は、結合特性が実質的に保持されている限り、フレームワーク領域内の１つ以上の非生殖系列アミノ酸を抗体の対応する生殖系列アミノ酸に復帰させることによって「生殖系列化」される。
阻害定数（Ｋｉ）は、阻害剤の効力の尺度となる。これは、酵素活性を半分に低減させるために必要とされる阻害剤の濃度であり、酵素または基質の濃度に依存しない。見かけのＫｉ（Ｋｉ，ａｐｐ）は、様々な濃度の阻害剤（例えば、阻害結合タンパク質）が反応の程度（例えば、酵素活性）に及ぼす阻害効果を測定することにより、様々な基質濃度で得られる。阻害剤濃度の関数としての疑一次速度定数の変化をＭｏｒｒｉｓｏｎ方程式（式１）に当てはめると、見かけのＫｉ値の推定値が得られる。Ｋｉは、Ｋｉ，ａｐｐ対基質濃度のプロットの線形回帰分析から抽出されたｙ切片から得られる。


Figure 2023521667000002
式中、ｖ＝測定された速度；ｖ０＝阻害剤の非存在下での速度；Ｋｉ，ａｐｐ＝見かけの阻害定数；Ｉ＝総阻害剤濃度；及びＥ＝総酵素濃度である。
本明細書で使用される場合、「結合親和性」とは、見かけの会合定数またはＫＡを指す。ＫＡは、解離定数（ＫＤ）の逆数である。結合抗体は、特定の標的分子、例えば血漿カリクレインに対して、例えば、少なくとも１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１０１０、及び１０１１Ｍ－１の結合親和性を有し得る。第１の標的への結合抗体の親和性結合が第２の標的より高いということは、第２の標的への結合に関するＫＡ（または数値ＫＤ）よりも第１の標的への結合に関するＫＡが高い（または数値ＫＤが小さい）ことによって示され得る。そのような場合、結合抗体は、第１の標的（例えば、第１の立体構造のタンパク質またはその模倣物）に対して、第２の標的（例えば、第２の立体構造の同じタンパク質またはその模倣物、または第２のタンパク質）よりも特異性を有する。結合親和性の差異（例えば、特異性または他の比較での差異）は、少なくとも１．５、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、７０、８０、９０、１００、５００、１０００、１０，０００、または１０５倍であり得る。
結合親和性は、平衡透析、平衡結合、ゲル濾過、ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴、または分光法（例えば、蛍光アッセイを使用するもの）を含めた種々の方法によって決定することができる。結合親和性を評価するための例示的な条件は、ＨＢＳ－Ｐ緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．００５％（ｖ／ｖ）Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｐ２０）中である。これらの技法は、結合タンパク質（または標的）濃度の関数として結合した及び遊離した結合タンパク質の濃度を測定するために使用され得る。以下の式により、結合した結合タンパク質の濃度（［Ｂｏｕｎｄ］）は、遊離した結合タンパク質の濃度（［Ｆｒｅｅ］）及び標的上の結合タンパク質の結合部位の濃度に関連しており、式中、（Ｎ）は、標的分子当たりの結合部位の数である：
［Ｂｏｕｎｄ］＝Ｎ・［Ｆｒｅｅ］／（（１／ＫＡ）＋［Ｆｒｅｅ］）
しかし、ＫＡを正確に決定することは必ずしも必要ではない。何故なら、ときには、親和性の定量的測定値を得ること（例えば、ＥＬＩＳＡまたはＦＡＣＳ分析などの方法を使用して決定され、ＫＡに比例するため、高い親和性が例えば２倍高いか否かを決定するなどの比較に使用することができる）、親和性の定性的測定値を得ること、または親和性の推定値を得ること（例えば、機能アッセイ、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでのアッセイにおける活性によって）で十分であるからである。
「結合抗体」（または本明細書で相互に交換可能に使用される「結合タンパク質」）という用語は、標的分子と相互作用することができる抗体を指す。「標的分子」という用語は、「リガンド」と相互に交換可能に使用される。「血漿カリクレイン結合抗体」は、血漿カリクレインと相互作用する（例えば、結合する）ことができる抗体を指し、特に、血漿カリクレインと優先的または特異的に相互作用する及び／または血漿カリクレインを阻害する抗体が含まれる。抗体は、この抗体の非存在下及び同じ条件下での血漿カリクレインの活性と比較して、血漿カリクレインの活性の減少を引き起こすならば、血漿カリクレインを阻害する。
「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が、類似の側鎖を有するアミノ酸残基に置き換えられている置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基ファミリーは、当該技術分野において定義されている。これらのファミリーとして、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β分岐側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸が挙げられる。
結合タンパク質の１つ以上のフレームワーク及び／またはＣＤＲのアミノ酸残基は、本明細書に記載の結合タンパク質と比較して１つ以上の変異（例えば、置換（例えば、保存的置換または非必須アミノ酸の置換）、挿入、または欠失）を含むことが可能である。血漿カリクレイン結合タンパク質は、本明細書に記載の結合タンパク質と比較して、変異（例えば、置換（例えば、保存的置換または非必須アミノ酸の置換）、挿入、または欠失）（例えば、少なくとも１、２、３、もしくは４、及び／または、１５、１２、１０、９、８、７、６、５、４、３、もしくは２未満の変異）、例えば、タンパク質機能に実質的な影響を及ぼさない変異を有してもよい。変異は、フレームワーク領域、ＣＤＲ、及び／または定常領域に存在し得る。いくつかの実施形態では、変異はフレームワーク領域に存在する。いくつかの実施形態では、変異はＣＤＲに存在する。いくつかの実施形態では、変異は定常領域に存在する。特定の置換が許容されるか否か、すなわち、結合活性などの生物学的特性に悪影響を及ぼさないか否かは、例えば、変異が保存的であるか否かを評価することによって、またはＢｏｗｉｅ，ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４７：１３０６－１３１０の方法によって予測され得る。
「事実上ヒト型」の免疫グロブリン可変領域は、この免疫グロブリン可変領域が正常なヒトにおいて免疫原性応答を誘発しないように十分な数のヒトフレームワークアミノ酸位置を含む免疫グロブリン可変領域である。「事実上ヒト型」の抗体とは、この抗体が正常なヒトにおいて免疫原性応答を誘発しないように十分な数のヒトアミノ酸位置を含む抗体である。
「エピトープ」とは、結合タンパク質（例えば、Ｆａｂまたは全長抗体などの抗体）によって結合される標的化合物上の部位を指す。標的化合物がタンパク質である場合、この部位は、完全にアミノ酸構成成分で構成されても、完全にタンパク質のアミノ酸の化学修飾（例えば、グリコシル部分）で構成されても、またはそれらの組み合わせで構成されてもよい。重複するエピトープは、少なくとも１つの共通するアミノ酸残基、グリコシル基、リン酸基、硫酸基、またはその他の分子的特徴を含む。
「ヒト化」免疫グロブリン可変領域とは、この免疫グロブリン可変領域が正常なヒトにおいて免疫原性応答を誘発しないように十分な数のヒトフレームワークアミノ酸位置を含むように修飾された免疫グロブリン可変領域である。「ヒト化」免疫グロブリンの説明として、例えば、米国特許第６，４０７，２１３号及び米国特許第５，６９３，７６２号が挙げられる。
「単離された」抗体とは、単離された抗体を得ることができる天然の試料の少なくとも１つの構成要素の少なくとも９０％から取り出された抗体を指す。抗体は、目的の生物種または生物種集団が重量／重量基準で少なくとも５、１０、２５、５０、７５、８０、９０、９２、９５、９８、または９９％純粋であれば、「少なくとも」ある程度の純度のものであり得る。
本明細書に記載の方法は、抗体をそれを必要とするヒト対象に複数回投与することを含む。「患者」、「対象」、または「宿主」という用語は、相互に交換可能に使用され得る。いくつかの実施形態では、対象とは小児対象（例えば、乳児、小児、または青年期の対象）である。いくつかの実施形態では、ヒト対象とは、１８歳未満の青年期である。いくつかの実施形態では、ヒト対象とは、１２歳～１８歳の青年である。いくつかの実施形態では、対象とは、４０～６５歳未満の年齢である。いくつかの実施形態では、対象とは、老人の対象（例えば、６５歳を超える対象）である。
いくつかの実施形態において、ヒト対象は性別で定義される。例えば、いくつかの実施形態では、対象は女性である。いくつかの実施形態では、対象は男性である。
「プレカリクレイン」及び「プレ血漿カリクレイン」という用語は、本明細書で相互に交換可能に使用され、プレカリクレインとしても公知のチモーゲン型の活性血漿カリクレインを指す。
本明細書で使用される場合、「実質的に同一」（または「実質的に相同」）という用語は、本明細書では、第１及び第２のアミノ酸または核酸配列が類似の活性、例えば、結合活性、結合優先性、または生物活性を有する（またはそれらを有するタンパク質をコードする）ように、第２のアミノ酸または核酸配列と同一または同等の（例えば、類似の側鎖、例えば、保存アミノ酸置換を有する）アミノ酸残基またはヌクレオチドを十分な数で含有する第１のアミノ酸または核酸配列を指すために使用される。抗体の場合、第２の抗体は同じ特異性を有し、同じ抗原に対して少なくとも５０％、少なくとも２５％、または少なくとも１０％の親和性を有する。
統計的有意性は、当該技術分野で公知の任意の方法によって決定され得る。例示的な統計的検定として、スチューデントｔ検定、ノンパラメトリックなマンホイットニーのＵ検定、及びノンパラメトリックなウィルコクソンの統計検定が挙げられる。いくつかの統計的に有意な関係は、０．０５または０．０２未満のＰ値を有する。特定の結合タンパク質は、統計的に有意な（例えば、Ｐ値＜０．０５または０．０２）差異、例えば、特異性または結合の差異を示し得る。例えば、２つの状態の間の区別可能な定性的または定量的な差異を表す、「誘導する」、「阻害する」、「高める」、「上昇する」、「増加する」、「減少する」などの用語は、２つの状態の間の差異、例えば統計的に有意な差異を指し得る。
「治療的有効投薬量」とは、好ましくは、測定可能なパラメータ、例えばＡＲＤＳの１つ以上の症状または測定値を、未治療の対象と比較して統計的に有意な程度または少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、さらにより好ましくは少なくとも約６０％、なおより好ましくは少なくとも約８０％まで調節する。化合物が測定可能なパラメータ、例えば疾患関連パラメータを調節する能力は、ヒトの障害及び状態における有効性を予測する動物モデル系で評価され得る。あるいは、組成物のこの特性は、パラメータを調節する化合物の能力をｉｎ ｖｉｔｒｏで調べることによって評価され得る。
「治療すること」という用語は、本明細書で使用される場合、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を有するか、ＡＲＤＳの症状を有するか、ＡＲＤＳを有する疑いがあるか、またはＡＲＤＳを有する素因があるか、またはＡＲＤＳを有するリスクがある対象に、疾患、疾患の症状、または疾患への素因を治す、癒す、緩和する、軽減する、改変する、修復する、寛解する、改善する、または影響を与えることを目的として、１つ以上の活性剤を含む組成物を適用または投与することを指す。「防止的処置」としても知られる「予防的処置」とは、ＡＲＤＳから人を保護すること、またはそのリスクを低減させることを目標とする処置を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の処置方法は、ＡＲＤＳまたはその症状を予防または遅延させることを目的とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の処置方法は、呼吸不全を予防または遅延させることを目標としている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の処置方法は、ＡＲＤＳに関連する死亡を予防することを目的とする。
対象において疾患を「予防すること」という用語は、ＡＲＤＳの少なくとも１つの症状が予防されるように、対象を薬学的処置、例えば、薬物の投与に供すること、すなわち、望ましくない状態の発症から宿主を保護するように、その望ましくない状態の臨床兆候の前に投与することを指す。
「予防的有効量」とは、所望の予防的結果を達成するために必要な投薬量及び期間における有効量を意味する。典型的には、予防的用量は疾患の早期段階の前または早期段階で対象において使用されるので、予防的有効量は、治療的有効量よりも少ないこととなる。
「呼吸器ウイルス感染症に関連する肺炎」とは、呼吸器ウイルス感染症の前に発生し、呼吸器ウイルス感染症を引き起こす肺炎、または呼吸器ウイルス感染症の後に発生し、呼吸器ウイルス感染症によって引き起こされる肺炎のいずれかである。呼吸器系ウイルス感染の前に肺炎が発生すると、呼吸器系（例えば、気管支、細気管支、肺胞、気管など）の完全性が損なわれ得、呼吸器系ウイルスが片方または両方の肺に感染することが可能になる。呼吸器ウイルス感染の後に発生する肺炎は、呼吸器ウイルス感染症によって損なわれた肺組織に影響を与え得る。
接触活性化経路の阻害剤
接触活性化系には、第ＸＩＩ因子、血漿カリクレイン、及び高分子量キニノーゲンを含む一連の血漿タンパク質及びプロテアーゼが関与し、その活性化が炎症及び血液凝固を促進する（Ｓｉｍａｏ ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ．Ｍｅｄ．（２０１７））。血漿カリクレイン（ＰＫａｌ）は、血管系におけるブラジキニンの生成に大きく関与しており、その基質である高分子量キニノーゲン（ＨＭＷＫ）に大部分が結合しているプレカリクレインと呼ばれる不活性チモーゲンとして循環する。刺激に応答して、ＦＸＩＩは活性化されてＦＸＩＩａになり、これがプレカリクレインを切断して活性血漿カリクレインを形成する（図１）。循環するプレカリクレインの約７５～９０％が、ＨＭＷＫのドメイン６との非活性部位相互作用を介してＨＭＷＫに結合する。遊離及びＨＭＷＫ結合活性ｐＫａｌは、切断されたＨＭＷＫ及び炎症性ノナペプチドブラジキニンを生成する。
過剰な接触系の活性化は、血漿カリクレイン活性及びブラジキニンレベルの上昇につながり、過剰な血管平滑筋拡張、血管透過性、好中球走化性、気管支収縮、及び咳を誘発し得る（Ｋｏｌｔｅ，ｅｔ ａｌ．，ＰＦ－０４８８６８４７（ａｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ）ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ（ＬＰＳ）－ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｅｐｓｉｓ；Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｈｅｍａｔｏｌ Ａｇｅｎｔｓ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２０１２，１０（２）：１５４－１６６）。
本明細書では、接触活性化経路の阻害剤を投与することを含む、急性呼吸窮迫症候群を処置する方法が提供される。いくつかの実施形態では、接触活性化経路の阻害剤は、血漿カリクレイン阻害剤である。いくつかの実施形態では、接触活性化経路の阻害剤は抗体である。いくつかの実施形態では、接触活性化経路の阻害剤は、血漿カリクレイン抗体（抗血漿カリクレイン抗体とも呼ばれる）である。
本明細書に記載の方法に使用するための接触活性化経路を阻害する（例えば、接触活性化経路に関与する１つ以上の構成要素を阻害する）抗体は、全長（例えば、ＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４が含まれる）、ＩｇＭ、ＩｇＡ（ＩｇＡ１、ＩｇＡ２が含まれる）、ＩｇＤ、及びＩｇＥ）であってもよく、または抗原結合断片のみ（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、またはｓｃＦｖ断片）を含んでもよい。この結合抗体は、２つの重鎖免疫グロブリン及び２つの軽鎖免疫グロブリンを含んでもよく、または一本鎖抗体であってもよい。接触活性化経路を阻害する抗体は、ヒト化抗体、ＣＤＲ移植抗体、キメラ抗体、脱免疫化抗体、またはｉｎ ｖｉｔｒｏで作出された抗体などの組換えタンパク質であってもよく、任意選択により、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する定常領域を含んでもよい。いくつかの実施形態では、接触活性化経路を阻害する抗体は、血漿カリクレインに結合して阻害する抗体である。いくつかの実施形態では、血漿カリクレイン結合抗体は、モノクローナル抗体である。
一態様では、本開示は、接触活性化系の構成要素に結合する抗体（例えば、ヒト血漿カリクレイン及び／またはマウスカリクレイン抗体）であって、少なくとも１つの免疫グロブリン可変領域を含む抗体（例えば、単離された抗体）を特徴とする。例えば、この抗体は、重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列及び／または軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む。一実施形態では、この抗体は、血漿カリクレイン、例えば、ヒト血漿カリクレイン及び／またはマウスカリクレインに結合し、阻害する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体は、ラナデルマブ、ＤＸ－２９３０またはＳＨＰ４６３とも呼ばれる、ラナデルマブ－ｆｌｙｏ（ＴＡＫＨＺＹＲＯ（登録商標））と同じＣＤＲ配列、例えば、配列番号５～７として示される重鎖ＣＤＲ配列及び配列番号８～１０として示される軽鎖ＣＤＲ配列を有する。いくつかの実施形態では、この抗体は、ラナデルマブと同じＣＤＲ配列、及び本明細書に記載のＬＣ可変ドメインと（例えば、全体またはフレームワーク領域において）少なくとも８５、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％同一であるＬＣ免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む。いくつかの実施形態では、この抗体は、ラナデルマブと同じＣＤＲ配列、及び本明細書に記載のＨＣ可変ドメインと（例えば、全体またはフレームワーク領域において）少なくとも８５、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％同一であるＨＣ免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む。いくつかの実施形態では、この抗体は、ラナデルマブと同じＣＤＲ配列、及び本明細書に記載のＬＣ配列と（例えば、全体またはフレームワーク領域において）少なくとも８５、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％同一であるＬＣ配列を含む。いくつかの実施形態では、この抗体は、ラナデルマブと同じＣＤＲ配列、及び本明細書に記載のＨＣ配列と（例えば、全体またはフレームワーク領域において）少なくとも８５、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００％同一であるＨＣ配列を含む。
血漿カリクレイン抗体は、単離された抗体であってもよい（例えば、他のタンパク質を少なくとも７０、８０、９０、９５、または９９％含まない）。いくつかの実施形態では、血漿カリクレイン抗体またはその組成物は、血漿カリクレイン結合抗体と比較して不活性であるかまたは部分的に活性である（例えば、５０００ｎＭ以上のＫｉ，ａｐｐで血漿カリクレインと結合する）抗体切断断片（例えば、ラナデルマブ）から単離されている。例えば、血漿カリクレイン抗体は、そのような抗体切断断片を少なくとも７０％含まない。他の実施形態では、この結合抗体は、不活性であるかまたは部分的に活性である抗体切断断片を少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、またはさらには１００％含まない。
血漿カリクレイン抗体は、血漿カリクレイン、例えば、ヒト血漿カリクレインを追加的に阻害し得る。いくつかの実施形態では、血漿カリクレイン抗体は、プレカリクレイン（例えば、ヒトプレカリクレイン及び／またはマウスプレカリクレイン）には結合しないが、活性型の血漿カリクレイン（例えば、ヒト血漿カリクレイン及び／またはマウスカリクレイン）に結合する。
特定の実施形態では、この抗体は、血漿カリクレインの触媒ドメインまたはその断片の活性部位もしくはその近くに結合するか、あるいは血漿カリクレインの活性部位と重複するエピトープに結合する。
この抗体は、血漿カリクレイン、例えば、ヒト血漿カリクレインに、少なくとも１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１０１０、及び１０１１Ｍ－１という結合親和性で結合し得る。一実施形態では、この抗体は、１×１０－３、５×１０－４ｓ－１、または１×１０－４ｓ－１よりも遅いＫｏｆｆでヒト血漿カリクレインに結合する。一実施形態では、この抗体は、１×１０２、１×１０３、または５×１０３Ｍ－１ｓ－１よりも速いＫｏｎでヒト血漿カリクレインに結合する。一実施形態では、この抗体は血漿カリクレインに結合するが、組織カリクレイン及び／または血漿プレカリクレインに結合しない（例えば、この抗体は、血漿カリクレインに結合するより非効果的に組織カリクレイン及び／または血漿プレカリクレインに結合する（例えば、陰性対照と比較して、例えば、５、１０、５０、１００、または１０００分の１であるか、または全く結合しない）。
一実施形態では、この抗体は、例えば、１０－５、１０－６、１０－７、１０－８、１０－９、及び１０－１０Ｍ未満のＫｉで、ヒト血漿カリクレイン活性を阻害する。この抗体は、例えば、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１、０．５、または０．２ｎＭ未満のＩＣ５０を有することができる。例えば、この抗体は、血漿カリクレイン活性、ならびに第ＸＩＩａ因子（例えば、第ＸＩＩ因子由来）及び／またはブラジキニン（例えば、高分子量キニノーゲン（ＨＭＷＫ）由来）の産生を調節し得る。この抗体は、血漿カリクレイン活性、ならびに／または第ＸＩＩａ因子（例えば、第ＸＩＩ因子由来）及び／もしくはブラジキニン（例えば、高分子量キニノーゲン（ＨＭＷＫ）由来）の産生を阻害し得る。ヒト血漿カリクレインに対するこの抗体の親和性は、１００ｎｍ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満のＫＤによって特徴付けられ得る。一実施形態では、この抗体は血漿カリクレインを阻害するが、血漿カリクレインを阻害するより組織カリクレインを阻害しない（例えば、この抗体は、より非効果的に組織カリクレインを阻害する（例えば、陰性対照と比較して、例えば、５、１０、５０、１００、または１０００分の１であるか、または全く阻害しない））。
いくつかの実施形態では、この抗体は、１０００、５００、１００、５、１、０．５または０．２ｎＭ未満の見かけの阻害定数（Ｋｉ，ａｐｐ）を有する。
血漿カリクレイン結合抗体は、単一のポリペプチド（例えば、ｓｃＦｖ）または異なるポリペプチド（例えば、ＩｇＧまたはＦａｂ）に含まれる、それらのＨＣ及びＬＣ可変ドメイン配列を有してもよい。
一実施形態では、ＨＣ及びＬＣ可変ドメイン配列は、同じポリペプチド鎖の構成要素である。別のでは、ＨＣ及びＬＣ可変ドメイン配列は、異なるポリペプチド鎖の構成要素である。例えば、この抗体は、ＩｇＧ、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４である。この抗体は、可溶性のＦａｂであり得る。他の実装態様では、抗体としては、Ｆａｂ２’、ｓｃＦｖ、ミニボディ、ｓｃＦｖ：：Ｆｃ融合体、Ｆａｂ：：ＨＳＡ融合体、ＨＳＡ：：Ｆａｂ融合体、Ｆａｂ：：ＨＳＡ：：Ｆａｂ融合体、または本明細書の結合タンパク質の１つの抗原結合部位を含む他の分子が挙げられる。これらのＦａｂのＶＨ及びＶＬ領域は、ＩｇＧ、Ｆａｂ、Ｆａｂ２、Ｆａｂ２’、ｓｃＦｖ、ＰＥＧ化Ｆａｂ、ＰＥＧ化ｓｃＦｖ、ＰＥＧ化Ｆａｂ２、ＶＨ：：ＣＨ１：：ＨＳＡ＋ＬＣ、ＨＳＡ：：ＶＨ：：ＣＨ１＋ＬＣ、ＬＣ：：ＨＳＡ＋ＶＨ：：ＣＨ１、ＨＳＡ：：ＬＣ＋ＶＨ：：ＣＨ１、または他の適正な構築物として提供してもよい。
一実施形態では、この抗体は、ヒトもしくはヒト化抗体であるか、またはヒトにおいて非免疫原性である。例えば、この抗体は１つ以上のヒト抗体フレームワーク領域、例えば、全てのヒトフレームワーク領域、またはヒトフレームワーク領域と少なくとも８５、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、もしくは９９％同一なフレームワーク領域を含む。一実施形態では、この抗体は、ヒトＦｃドメイン、またはヒトＦｃドメインと少なくとも９５、９６、９７、９８、または９９％同一なＦｃドメインを含む。
一実施形態では、この抗体は霊長類もしくは霊長類化抗体であるか、またはヒトにおいて非免疫原性である。例えば、この抗体は１つ以上の霊長類抗体フレームワーク領域、例えば、全ての霊長類フレームワーク領域、または霊長類フレームワーク領域と少なくとも８５、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９％同一なフレームワーク領域を含む。一実施形態では、この抗体は、霊長類Ｆｃドメイン、または霊長類Ｆｃドメインと少なくとも９５、９６、９７、９８、または９９％同一なＦｃドメインを含む。「霊長類」としては、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）、チンパンジー（Ｐａｎ ｔｒｏｇｌｏｄｙｔｅｓ及びＰａｎ ｐａｎｉｓｃｕｓ（ボノボ））、ゴリラ（Ｇｏｒｉｌｌａ ｇｏｒｉｌｌａ）、テナガザル、サル、キツネザル、アイアイ（Ｄａｕｂｅｎｔｏｎｉａ ｍａｄａｇａｓｃａｒｉｅｎｓｉｓ）、及びメガネザルが挙げられる。いくつかの実施形態では、ヒト血漿カリクレインに対する霊長類抗体の親和性は、１０００、５００、１００、１０、５、１、０．５ｎＭ未満、例えば、１０ｎＭ未満、１ｎＭ未満、または０．５ｎＭ未満のＫＤによって特徴付けられる。
特定の実施形態では、この抗体は、マウスまたはウサギ由来の配列を含まない（例えば、マウスまたはウサギの抗体ではない）。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される抗体は、本明細書に記載のラナデルマブまたはその機能的バリアントであってもよい。
一実施例では、ラナデルマブの機能的バリアントは、ラナデルマブと同じ相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。別の例では、ラナデルマブの機能的バリアントは、ラナデルマブのＶＨ及びＶＬのＦＲと比較して、ＶＨまたはＶＬのいずれかのＦＲに１つ以上の変異（例えば、保存的置換）を含み得る。好ましくは、そのような変異は、ＣＤＲの１つ以上と相互作用すると予測される残基（慣例的な技術によって決定され得る）では生じない。他の実施形態では、本明細書に記載の機能的バリアントは、ラナデルマブのＣＤＲ領域の１つ以上の中に１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の変異を含む。好ましくは、そのような機能的バリアントは、抗原結合に関与する親と同じ領域／残基を保持する。さらに他の実施形態では、ラナデルマブの機能的バリアントは、ラナデルマブのＶＨのアミノ酸配列と少なくとも８５％（例えば、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）同一なアミノ酸配列を含むＶＨ鎖、及び／またはラナデルマブのＶＬのアミノ酸配列と少なくとも８５％（例えば、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）同一なアミノ酸配列を有するＶＬ鎖を含み得る。これらのバリアントは、活性型の血漿カリクレインに結合し得、好ましくはプレカリクレインに結合しない。
２つのアミノ酸配列の「同一性の割合（％）」は、Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：２２６４－６８，１９９０のアルゴリズムであって、Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０：５８７３－７７，１９９３のように改変したアルゴリズムを用いて決定する。そのようなアルゴリズムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－１０，１９９０のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）に組み込まれている。ＸＢＬＡＳＴプログラム（スコア＝５０、ワード長＝３）を用いてＢＬＡＳＴタンパク質検索を実施して、目的のタンパク質分子に相同なアミノ酸配列を得ることができる。２つの配列間にギャップが存在する場合、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５（１７）：３３８９－３４０２，１９９７に記載されているようにＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを利用してもよい。ＢＬＡＳＴ及びＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラムのデフォルトパラメータ（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）を使用してもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物に使用される抗体は、ラナデルマブであり得る。ラナデルマブの重鎖及び軽鎖の完全配列及び可変配列を以下に示し、シグナル配列はイタリック体で表す。ＣＤＲは太字であり、下線が引かれている。
Figure 2023521667000003
Figure 2023521667000004

Figure 2023521667000005
抗体の調製
本明細書に記載の抗体（例えば、ラナデルマブ）は、当該技術分野で公知の任意の方法によって作製することができる。例えば、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ，（２０１３）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓを参照のこと。
目的の抗体、例えばラナデルマブをコードする配列は、宿主細胞内でベクターに維持されてもよく、この宿主細胞は、後で使用するために増殖させて凍結されてもよい。代替法では、ポリヌクレオチド配列を遺伝子操作に使用して、抗体を「ヒト化」してもよく、または親和性（親和性成熟）もしくは抗体の他の特性を改善してもよい。例えば、抗体がヒトにおける臨床治験及び処置に使用される場合、定常領域をヒト定常領域により類似するように操作して免疫応答を回避してもよい。抗体配列を遺伝子操作して、標的抗原に対するより高い親和性、及びＰＫａｌの活性の阻害におけるより大きい有効性を得ることが望ましい場合がある。抗体に対して１つ以上のポリヌクレオチドの変更を行っても標的抗原に対するその結合特異性を維持することができることは、当業者には明らかであろう。
他の実施形態では、特定のヒト免疫グロブリンタンパク質を発現するように操作された市販のマウスを使用することによって、完全ヒト抗体を得てもよい。より望ましい（例えば、完全ヒト抗体）またはより強固な免疫応答を生じるように設計された遺伝子導入動物もまた、ヒト化またはヒト抗体の生成に使用してもよい。そのような技術の例は、Ａｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．（Ｆｒｅｍｏｎｔ，Ｃａｌｉｆ．）のＸｅｎｏｍｏｕｓｅ（登録商標）、ならびにＭｅｄａｒｅｘ，Ｉｎｃ．（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）のＨｕＭＡｂ－Ｍｏｕｓｅ（登録商標）及びＴＣ Ｍｏｕｓｅ（商標）である。別の代替案では、抗体は、ファージディスプレイまたは酵母技術によって組換え的に作製されてもよい。例えば、米国特許第５，５６５，３３２号；第５，５８０，７１７号；第５，７３３，７４３号；及び第６，２６５，１５０号；ならびにＷｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：４３３－４５５を参照のこと。あるいは、ファージディスプレイ技術（ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５３）を使用して、非免疫化ドナー由来の免疫グロブリン可変（Ｖ）ドメイン遺伝子レパートリーから、ヒト抗体及び抗体断片をｉｎ ｖｉｔｒｏで生成し得る。
インタクトな抗体（全長抗体）の抗原結合断片は、慣用的な方法によって調製してもよい。例えば、Ｆ（ａｂ’）２断片は、抗体分子のペプシン消化によって生成され得、Ｆａｂ断片は、Ｆ（ａｂ’）２断片のジスルフィド架橋を還元することによって生成され得る。
ヒト化抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、及び二重特異性抗体などの遺伝子操作された抗体は、例えば、従来の組換え技術を介して生成され得る。一例では、標的抗原に特異的なモノクローナル抗体をコードするＤＮＡは、容易に単離または合成され得る。このＤＮＡを１つ以上の発現ベクターの中に入れ、次いで、これをトランスフェクトしなければ免疫グロブリンタンパク質を産生しないＥ．ｃｏｌｉ細胞、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、または骨髄腫細胞などの宿主細胞にこれをトランスフェクトして、組換え宿主細胞内でモノクローナル抗体を合成してもよい。例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ８７／０４４６２を参照のこと。次いでＤＮＡは、例えば、相同なマウス配列の代わりにヒト重鎖及び軽鎖定常ドメインのコード配列を置換することによって（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８１：６８５１）、または非免疫グロブリンポリペプチドのコード配列の全部もしくは一部を免疫グロブリンコード配列に共有結合させることによって修飾してもよい。そのようにして、標的抗原の結合特異性を有する「キメラ」抗体または「ハイブリッド」抗体などの遺伝子操作された抗体を調製してもよい。
「キメラ抗体」の生成のために開発された技法は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１，６８５１；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９８４）Ｎａｔｕｒｅ ３１２，６０４；及びＴａｋｅｄａ ｅｔ ａｌ．（１９８４）Ｎａｔｕｒｅ ３１４：４５２を参照のこと。
ヒト化抗体を構築するための方法もまた、当該技術分野で周知である。例えば、Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８６：１００２９－１００３３（１９８９）を参照のこと。一例では、親の非ヒト抗体のＶＨ及びＶＬの可変領域を、当該技術分野で公知の方法に従って３次元分子モデリング分析に供する。次に、正しいＣＤＲ構造の形成に重要であると予測されるフレームワークアミノ酸残基を、同じ分子モデリング分析を使用して特定する。並行して、親のＶＨ及びＶＬ配列を検索クエリとして使用して、親の非ヒト抗体のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列を有するヒトＶＨ及びＶＬ鎖を、任意の抗体遺伝子データベースから特定する。次いでヒトＶＨ及びＶＬアクセプター遺伝子を選択する。
選択されたヒトアクセプター遺伝子内のＣＤＲ領域は、親の非ヒト抗体またはその機能的バリアント由来のＣＤＲ領域で置き換えてもよい。必要に応じて、ＣＤＲ領域との相互作用に重要であると予測される親鎖のフレームワーク領域内の残基（上記参照）を使用して、ヒトアクセプター遺伝子内の対応する残基と置換してもよい。
一本鎖抗体は、組換え技術を介して、重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列と軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列とを連結することにより調製され得る。好ましくは、可動性リンカーが２つの可変領域の間に組み込まれる。あるいは、単鎖抗体の生成について記載された技法（米国特許第４，９４６，７７８号及び第４，７０４，６９２号）をファージまたは酵母のｓｃＦｖライブラリーを生成するように適合させてもよく、ＰＫａｌに特異的なｓｃＦｖクローンは慣例的な手順に従ってライブラリーから特定し得る。陽性クローンを、ＰＫａｌ活性を阻害するクローンを特定するためにさらなるスクリーニングに供してもよい。
いくつかの抗体、例えばＦａｂは、細菌細胞、例えばＥ．ｃｏｌｉ細胞で産生し得る（例えば、Ｎａｄｋａｒｎｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，２００７ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒ Ｐｕｒｉｆ ５２（１）：２１９－２９を参照のこと）。例えばＦａｂが、ディスプレイ実体とバクテリオファージタンパク質（またはその断片）との間に抑制可能な終止コドンを含むファージディスプレイベクター中の配列によってコードされるならば、ベクターの核酸を、終止コドンを抑制できない細菌細胞に移入させ得る。この場合、Ｆａｂは遺伝子ＩＩＩタンパク質に融合されず、周辺質及び／または培地中に分泌される。
抗体は、真核細胞でも産生され得る。一実施形態では、抗体（例えば、ｓｃＦｖのもの）は、酵母細胞、例えば、Ｐｉｃｈｉａ（例えば、Ｐｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．２５１：１２３－３５；Ｓｃｈｏｏｎｏｏｇｈｅ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，２００９ ＢＭＣ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．９：７０；Ａｂｄｅｌ－Ｓａｌａｍ，ＨＡ．ｅｔ ａｌ．，２００１ Ａｐｐｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ５６（１－２）：１５７－６４；Ｔａｋａｈａｓｈｉ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，２０００ Ｂｉｏｓｃｉ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ６４（１０）：２１３８－４４；Ｅｄｑｖｉｓｔ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，１９９１ Ｊ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２０（３）：２９１－３００を参照のこと）、Ｈａｎｓｅｕｌａ、またはＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓで発現される。当業者は、例えば酸素条件（例えば、Ｂａｕｍａｎｎ Ｋ．，ｅｔ ａｌ．２０１０ ＢＭＣ Ｓｙｓｔ．Ｂｉｏｌ．４：１４１を参照）、浸透圧（例えば、Ｄｒａｇｏｓｉｔｓ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，２０１０ ＢＭＣ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ １１：２０７を参照）、温度（例えば、Ｄｒａｇｏｓｉｔｓ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，２００９ Ｊ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ Ｒｅｓ．８（３）：１３８０－９２を参照）、発酵条件（例えば、Ｎｉｎｇ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．２００５ Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３８（３）：２９４－２９９を参照）、酵母の株（例えば、Ｋｏｚｙｒ，ＡＶ ｅｔ ａｌ．２００４ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ（Ｍｏｓｋ）３８（６）：１０６７－７５；Ｈｏｒｗｉｔｚ，ＡＨ．ｅｔ ａｌ．，１９８８ Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８５（２２）：８６７８－８２；Ｂｏｗｄｉｓｈ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．１９９１ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６６（１８）：１１９０１－８を参照のこと）、抗体産生を増強するためのタンパク質の過剰発現（例えば、Ｇａｓｓｅｒ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，２００６ Ｂｉｏｔｅｃｈｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．９４（２）：３５３－６１を参照のこと）、培養物の酸性度のレベル（例えば、Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，１９９７ ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｌｅｔｔ １５２（２）：２３５－４２を参照）、基質及び／またはイオンの濃度（例えば、Ｋｏ ＪＨ．ｅｔ ａｌ．，２９９６ Ａｐｐｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ６０（１）：４１－８を参照）を最適化することにより、酵母における抗体産生を最適化し得る。加えて、酵母系を使用して、半減期が延長された抗体を産生し得る（例えば、Ｓｍｉｔｈ，ＢＪ．ｅｔ ａｌ．２００１ Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ １２（５）：７５０－７５６を参照のこと）。
好ましい一実施形態では、抗体は、哺乳動物細胞において産生される。クローン抗体またはその抗原結合断片を発現するのに好ましい哺乳動物宿主細胞としては、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ細胞）（Ｕｒｌａｕｂ ａｎｄ Ｃｈａｓｉｎ，１９８０，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６－４２２０に記載されるｄｈｆｒ－ＣＨＯ細胞が含まれ、これは、例えばＫａｕｆｍａｎ ａｎｄ Ｓｈａｒｐ，１９８２，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５９：６０１ ６２１に記載されるようなＤＨＦＲ選択マーカーと共に使用される）、リンパ球細胞株、例えば、ＮＳ０骨髄腫細胞及びＳＰ２細胞、ＣＯＳ細胞、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ（２００４）２８９（１－２）：６５－８０）、ならびに遺伝子導入動物、例えば遺伝子導入哺乳動物由来の細胞が挙げられる。例えば、この細胞は乳腺上皮細胞である。
いくつかの実施形態では、血漿カリクレイン結合抗体は、植物または無細胞系で産生される（例えば、Ｇａｌｅｆｆｉ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，２００６ Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ４：３９を参照のこと）。
多様な免疫グロブリンドメインをコードする核酸配列に加えて、組換え発現ベクターは、追加の配列、例えば、宿主細胞内でのベクターの複製を調節する配列（例えば、複製起点）及び選択マーカー遺伝子を保有してもよい。選択マーカー遺伝子は、ベクターを導入した宿主細胞の選択を容易にする（例えば、米国特許第４，３９９，２１６号；同第４，６３４，６６５号；及び同第５，１７９，０１７号を参照のこと）。例えば、典型的には、選択マーカー遺伝子は、ベクターを導入した宿主細胞に、Ｇ４１８、ハイグロマイシン、メトトレキサートなどの薬剤に対する耐性を付与する。好ましい選択マーカー遺伝子としては、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）遺伝子（メトトレキサート選択／増殖を伴うｄｈｆｒ－宿主細胞での使用）、及びｎｅｏ遺伝子（Ｇ４１８選択用）が挙げられる。
抗体またはその抗原結合部分の組換え発現のための例示的な系では、抗体重鎖及び抗体軽鎖の両方をコードする組換え発現ベクターは、リン酸カルシウム媒介トランスフェクションによってｄｈｆｒ－ＣＨＯ細胞に導入される。組換え発現ベクター内で、抗体の重鎖及び軽鎖遺伝子はそれぞれ、遺伝子の高レベルの転写を駆動するためにエンハンサー／プロモーター調節エレメント（例えば、ＳＶ４０、ＣＭＶ、アデノウイルスなどに由来するもの、例えば、ＣＭＶエンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメントまたはＳＶ４０エンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメント）に作動可能に連結される。組換え発現ベクターはまたＤＨＦＲ遺伝子も有しており、これによってメトトレキサートの選択／増幅を使用してベクターがトランスフェクトされたＣＨＯ細胞の選択が可能になる。選択された形質転換体宿主細胞は、抗体の重鎖及び軽鎖の発現を可能にするように培養され、インタクトな抗体が培養培地から回収される。組換え発現ベクターを調製し、宿主細胞にトランスフェクトし、形質転換体を選択し、宿主細胞を培養し、培養培地から抗体を回収するために、標準的な分子生物学技法を使用する。例えば、一部の抗体は、プロテインＡまたはプロテインＧ結合マトリックスを使用したアフィニティークロマトグラフィーによって単離され得る。
Ｆｃドメインを含む抗体の場合、抗体産生系は、Ｆｃ領域がグリコシル化されている抗体を産生し得る。例えば、ＩｇＧ分子のＦｃドメインは、ＣＨ２ドメインのアスパラギン２９７でグリコシル化されている。このアスパラギンは、二分岐型オリゴ糖での修飾部位である。このグリコシル化は、Ｆｃγ受容体及び補体Ｃ１ｑによって媒介されるエフェクター機能に必要であることが実証されている（Ｂｕｒｔｏｎ ａｎｄ Ｗｏｏｆ，１９９２，Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５１：１－８４；Ｊｅｆｆｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１６３：５９－７６）。一実施形態では、Ｆｃドメインは、アスパラギン２９７に対応する残基を適正にグリコシル化する哺乳動物発現系で産生される。Ｆｃドメインは、他の真核生物の翻訳後修飾も含み得る。
抗体はまた、トランスジェニック動物によって産生させてもよい。例えば、米国特許第５，８４９，９９２号は、遺伝子導入哺乳動物の乳腺において抗体を発現させる方法を記載している。乳特異的プロモーターと、目的の抗体をコードする核酸と、分泌のためのシグナル配列とを含む導入遺伝子が構築される。そのような遺伝子導入哺乳動物の雌によって産生される乳は、その中に分泌される目的の抗体を含む。抗体は、乳から精製してもよく、またはいくつかの用途のために直接使用してもよい。
急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の処置
本開示は、接触活性化経路の阻害剤を投与することを含む、急性呼吸窮迫症候群を処置するための方法を提供する。急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、肺外傷後の炎症反応によって引き起こされる生命を脅かす状態である。肺の炎症は免疫反応を引き起こし、血管を弱め、肺胞への体液の漏出を引き起こし、酸素供給を減少させ、呼吸困難を引き起こす。一般に、ＡＲＤＳの発症は、呼吸器ウイルス感染症、血液感染、有毒物質の吸入、胸部もしくは頭部の損傷、または鎮静剤もしくは三環系抗うつ薬の過剰摂取に関連する場合がある。
ＡＲＤＳは、直接ＡＲＤＳまたは間接ＡＲＤＳに分類され得る。直接ＡＲＤＳは、炎症及び肺胞内浮腫を引き起こす外部源からの肺胞上皮への損傷によって引き起こされるが、間接ＡＲＤＳは、血管内皮にびまん性に損傷を与える全身病理学によって引き起こされる（Ｓｈａｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｓｔ Ｍｅｄ．（２０１４）３５（４）：６３９－６５３）。
直接ＡＲＤＳの事例は、毒性物質の吸引、例えば、産業活動による微粒子状物質、自動車の排気ガス、山火事による汚染物質、紙巻たばこ、葉巻、パイプたばこ、水ギセル、及び電子喫煙装置（例えば、電子タバコ（ｅ－ｃｉｇａｒｅｔｔｅ）、電子タバコ（ｅ－ｃｉｇ）、モッズ、電子水ギセル、蒸気吸引）に関連する煙；肺炎；呼吸器ウイルス感染；吸引；溺水；胸または頭に対する外傷の受傷；及び慢性的なアルコール使用に関連し得る（例えば、Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．（２０１８）１４（３）：２５３－２６５；Ｃｌａｙ ａｎｄ Ｍｕｌｌｅｒ，Ｒｅｃｅｎｔ Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｉｎ Ａｉｒ Ｐｏｌｌｕｔｉｏｎ：Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ，ＮＢＥＲ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｐａｐｅｒ Ｎｏ．２６３８１（２０１９）；“Ａｃｕｔｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｈｅａｌｔｈｌｉｎｅ、（２０２０年３月２５日にアクセス）を参照のこと）。
間接ＡＲＤＳは、敗血症によって誘発される免疫反応（それにより炎症とその後の肺損傷が生じる）、輸血、鎮静剤及び三環系抗うつ薬などの薬物の過剰摂取に関連し得（例えば、Ｓｈａｖｅｒ ａｎｄ Ｂａｓｔａｒａｃｈｅ，Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｓｔ Ｍｅｄ．（２０１４）３５（４）：６３９－６５３；Ｓｅｐｓｉｓ．ｏｒｇ，“ＡＲＤＳ，”（２０２０年３月２５日にアクセス）；“Ａｃｕｔｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ”，Ｈｅａｌｔｈｌｉｎｅ、（２０２０年３月２５日にアクセス）を参照のこと）。
ＡＲＤＳの進行は、急性期、増殖期、及び線維化期に分けられ得る。急性期は通常、約４～７日間続き、内皮と上皮の損傷、及び肺水腫を特徴とする。増殖期は、典型的には約７～２１日続き、コラーゲン線維及び肺胞上皮細胞における初期段階の線維症によって特徴付けられる。線維化期は通常、２１日目以降に続き、コラーゲン沈着の増加を特徴とし、肺線維症と肺胞構造の損傷を引き起こす。
ＡＲＤＳの症状には、息切れ、血中酸素レベルの低下、心拍数の増加（例えば、安静時の１分間に１００回以上の拍動）、痰を伴う咳、爪の蒼白、または皮膚もしくは唇の蒼白、倦怠感、発熱、肺のパチパチという音、深呼吸時の胸の疼痛、低血圧（例えば、収縮期９０ｍｍＨｇまたは拡張期６０ｍｍＨｇ未満）、もしくは錯乱、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる（“Ａｃｕｔｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、（２０２１年３月３０日にアクセス））。ＡＲＤＳの一般的な治療法には、人工呼吸器のサポート、酸素療法、腹臥位、動きを防ぐための鎮静及び薬物療法、体液管理、極端な場合には体外膜酸素療法（ＥＣＭＯ）が含まれる（例えば、Ｌｕｎｇ．ｏｒｇ、“Ａｃｕｔｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＡＲＤＳ）”（２０２０年３月２５日にアクセス）を参照）。
特定の理論に束縛されることを望むものではないが、接触活性化系の阻害（例えば、血漿カリクレインの阻害）は、炎症及び凝固を減少させることにより、ＡＲＤＳの進行を抑制し、接触系によって開始されると内因性の経路によって媒介されるフィブリン沈着をもたらし得る。血漿カリクレイン活性、ＦＸＩＩａ、及びブラジキニン（ＢＫ）のレベルの上昇が、ＡＲＤＳ患者の気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）（例えば、Ｈｅｓｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ，（２０１７）１１７（１０）：１８９６－１９０７を参照）、及びＡＲＤＳ患者の血漿中で観察されている。Ｃ１エステラーゼ阻害因子ＸＩＩａ因子（ＣＩ－ＩＮＨ－ＦＸＩＩａ）、ＣＩ－ＩＮＨ－カリクレイン、α２Ｍ－カリクレイン、及び不活性Ｃ１－ＩＮＨのレベルの上昇、ＦＸＩＩ、プレカリクレイン（ＰＫ）、及び高分子量キニノーゲン（ＨＭＷＫ）のレベルの低下、ならびに後続してブラジキニン（ＢＫ）の産生を伴うＨＭＷＫの切断の増大が、ＡＲＤＳ患者の血漿で観察されている。これらの観察結果は、ＡＲＤＳにおける接触活性化系の役割を示唆している。ＢＫは、気管支上皮細胞、肺胞マクロファージ、及び肺線維芽細胞を刺激して、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ロイコトリエンＢ４、血小板活性化因子、単球化学誘引物質タンパク質－１、顆粒球及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、及びトランスフォーミング増殖因子などの炎症誘発性サイトカイン及びケモカインを放出することにより、肺の炎症及びＡＲＤＳにさらに寄与すると考えられる。接触系活性化媒介ＡＲＤＳに関連するＬＰＳ誘発性敗血症では、ＡＲＤＳの指標である気管支肺胞洗浄液総白血球数（ＢＡＬＦ ＴＬＣ）が、ｐＫａｌの阻害剤であるＰＦ－０４８８６８４７で前処理したラットモデルで有意に減少することが判明した（例えば、Ｋｏｌｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｈｅｍａｔｏｌ Ａｇｅｎｔｓ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（２０１２）１０（２）：１５４－１６６を参照）。さらに、合成血漿カリクレイン特異的阻害剤（ＰＫＳＩ）を投与されたＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉエンドトキシン誘発肺血管損傷のあるラットは、対照マウスと比較して、肺血管損傷及び組織学的変化が減少していることが判明した（例えば、Ｕｃｈｉｂａ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ，（１９９７）７８（４）：１２０９－１２１４を参照）。血漿カリクレインをコードする遺伝子を欠く遺伝子改変マウスは、直接ＡＲＤＳのモデルである、微粒子物質への曝露後の肺組織損傷及び凝固の減少を示した（例えば、Ｗａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ（２０１９）５１８（３）：４０９－４１５を参照）。
さらに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に関連するＡＲＤＳの重症度は、ブラジキニン受容体１型（ＢＲ１）の活性化に関連している場合がある。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスは、ＢＲ１の強力なリガンドであるｄｅｓ－Ａｒｇ９ブラジキニンを不活性化するために必要な細胞受容体ＡＣＥ２と相互作用した後、細胞に侵入する。ＡＣＥ２がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に結合すると、ＢＲ１のリガンドを不活性化できず、肺環境は局所血管漏出を起こしやすくなり、血管浮腫につながる場合がある。これによって、一部のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２患者が溺れているような感覚を報告する理由が説明され得る。血管性浮腫は炎症を引き起こし、ＢＲ１発現をさらに誘導し、おそらく局所免疫細胞と炎症誘発性サイトカインの抗体依存性増強を誘導する（例えば、ｖａｎ ｄｅ Ｖｅｅｒｄｏｎｋ，ｅｔ ａｌ．，ｍｅｄＲＸｉｖ（２０２０）を参照）。したがって、接触系、特にＢＲ１とＢＲ２の上流を阻害することは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に関連するＡＲＤＳを処置するための効果的な戦略であり得る。
ウイルス感染症に伴うＡＲＤＳ
本明細書に記載されるように、ＡＲＤＳは、呼吸器ウイルス感染などのウイルス感染症に関連し得る。呼吸器ウイルス感染症は、呼吸器系（例えば、副鼻腔、喉、気管、肺、気管支、細気管支、肺胞、横隔膜）に感染するウイルス感染症である。
呼吸器系ウイルス感染症を生じるウイルスの非限定的な例としては、コロナウイルス科（例えば、中東呼吸器系（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、重症急性呼吸器系（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、重症急性呼吸器系コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、２０１９の新規コロナウイルス（２０１９－ｎＣｏＶ）、ＣＯＶＩＤ－１９とも称する）、２２９Ｅ、ＮＬ６３、ＯＣ４３、及びＨＫＵ１）、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、インフルエンザＡ、インフルエンザＢ、インフルエンザＣ、インフルエンザＤ、イサウイルス、トゴトウイルス、及びクアランジャウイルス）、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ（センダイウイルス（ＳｅＶ）、ヒトパラインフルエンザウイルス３（ｈＰＩＶ３））、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ（例えば、ライノウイルスＡ（Ａ１、Ａ２、Ａ７－Ａ１３、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１８－Ａ２５、Ａ２９－Ａ３４、Ａ３６、Ａ３８－Ａ４１、Ａ４３－Ａ４７、Ａ４９－Ａ５１、Ａ５３－Ａ６８、Ａ７１、Ａ７－Ａ７７、Ａ７８、Ａ８０－Ａ８２、Ａ８５、Ａ８８－Ａ９０、Ａ９４－Ａ９６、Ａ９８、Ａ１００－Ａ１０３）、ライノウイルスＢ（Ｂ３－Ｂ６、Ｂ１４、Ｂ１７、Ｂ２６、Ｂ２７、Ｂ３５、Ｂ３７、Ｂ４２、Ｂ４８、Ｂ５２、Ｂ６９、Ｂ７０、Ｂ７２、Ｂ７９、Ｂ８３、Ｂ８４、Ｂ８６、Ｂ９－Ｂ９３、Ｂ９７、Ｂ９９）、ライノウイルスＣ（Ｃ１－Ｃ５１））、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、ヒトアデノウイルスＢ３、Ｂ７、Ｂ１１、Ｂ１４、Ｂ１６、Ｂ２１、Ｂ３４、Ｂ３５、Ｂ５０、Ｂ５５、ヒトアデノウイルスＣ１、Ｃ２、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ５７）、及びＰａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、ボカパルボウイルス、ディペンドパルボウイルス、エリスロパルボウイルス、プロトパルボウイルス、テトラパルボウイルス）（“Ｈｕｍａｎ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅｓ，”Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ；Ｎｉｃｈｏｌｓ，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｒｅｖ（２００８）２１：２７４－２９０）が挙げられる。
呼吸器ウイルス感染症に伴う症状としては、発熱、咳、倦怠感、喀痰発生、嗅覚喪失、味覚喪失、息切れ、筋肉痛または関節痛、喉の痛み、頭痛、悪寒、悪心もしくは嘔吐、鼻づまり、下痢、喀血、及び／または結膜充血が挙げられ得る。
いくつかの実施形態では、対象は、コロナウイルスによる呼吸器ウイルス感染症を有する。いくつかの実施形態では、コロナウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による呼吸器感染症を発症中か、または経験したことのある対象は、ＡＲＤＳを発症し、呼吸不全による死亡のリスクがある場合がある（例えばＫａｕｌ，Ｄａｎｉｅｌ，ＪＡＭＡ Ｉｎｔｅｒ Ｍｅｄ（２０２０）を参照のこと）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２とは、Ｂｅｔａｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ属に属するコロナウイルスである。コロナウイルスとは、動物からヒトへの種の壁を越え得る一本鎖ＲＮＡウイルスである。ヒトにおけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の開始は現在のところ不明であるが、動物起源であると推測されている（例えば、Ｃａｓｃｅｌｌａ，ｅｔ ａｌ．，Ｆｅａｔｕｒｅｓ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｏｒｏｎｖａｖｉｒｕｓ（ＣＯＶＩＤ－１９）（２０２０）を参照のこと）。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスは、円形、楕円形、または多形であり、直径は約６０～１４０ｎｍである。このウイルスは、紫外線、熱、エーテル（７５％）を含む脂質溶剤、エタノール、塩素含有消毒剤（クロルヘキシジンを除く）、ペルオキシ酢酸、及びクロロホルムに対して感受性である。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の症状は、通常、曝露後２～１４日で現れ、これには、乾いた咳、発熱、倦怠感、呼吸困難、胸部の持続的な痛みもしくは圧迫感、新たな混乱もしくは覚醒不能、唇または顔の蒼白、突然の臭覚及び／または味覚の喪失、食欲不振、頭痛、及び喀痰の発生が挙げられる（例えば、“Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９），”Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ、（２０２０年３月２５日にアクセス）；“Ｔｈｅｒｅ’ｓ ａ ｎｅｗ ｓｙｍｐｔｏｍ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ，ｄｏｃｔｏｒｓ ｓａｙ：Ｓｕｄｄｅｎ ｌｏｓｓ ｏｆ ｓｍｅｌｌ ｏｒ ｔａｓｔｅ”，ＵＳＡ Ｔｏｄａｙ，（２０２０年３月２５日にアクセス）；“Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ ２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）；”ＵｐＴｏＤａｔｅ、（２０２０年３月２５日にアクセス）を参照のこと）。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の臨床検査には、ウイルス、ウイルス粒子、及び／またはウイルス感染症に関連する免疫応答（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などのウイルスに特異的な抗体）の存在を検出する方法が含まれる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスなどのウイルスの存在を検出する方法の例では、リアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ｒＲＴ－ＰＣＲ）を使用してもよく、及び／またはウイルスに特異的に結合する抗体を使用してもよい。いくつかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスなどのウイルスの存在を検出するための方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスなどのウイルスのヌクレオカプシドタンパク質に結合する抗体の使用を含む（“Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ＲＴ－ＰＣＲ Ｐａｎｅｌ ｆｏｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ２０１９－ｎＣｏＶ，”Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ、（２０２０年３月２５日にアクセス）、“Ｃａｔｃｈｉｎｇ Ｖｉｒｕｓ Ｆａｓｔ！ Ａｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ ｄｉｓｃｏｖｅｒｅｄ ｕｓｅｆｕｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｒａｐｉｄ ｉｍｍｕｎｅ ｂａｓｅｄ ｔｅｓｔ ｋｉｔ ｏｆ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ，”Ｓｉｎｉｃａ．ｅｄｕ．ｔｗ，Ｍａｒｃｈ ９，２０２０）。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による呼吸器感染症に関連する重度のＡＲＤＳの治療は、大きな課題である。世界保健機関（ＷＨＯ）のガイドラインでは、ＥＣＭＯ療法の提供を推奨しているが、ＥＣＭＯなどの複雑な療法には、限られたリソース及びスタッフのトレーニングなどの課題もある（例えば、Ｒａｍａｎａｔｈａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ（２０２０）Ｓ２２１３－２６００を参照のこと）。
呼吸器ウイルス感染症に伴う肺炎
本明細書に記載されるように、肺炎は、呼吸器ウイルス感染などのウイルス感染症に関連し得る。呼吸器ウイルス感染症とは、呼吸器系（例えば、副鼻腔、喉、気管、肺、気管支、細気管支、肺胞、横隔膜）に感染するウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、呼吸器ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症である。
肺炎とは、細菌、ウイルス、及び／または真菌によって生じ得る一方または両方の肺の感染である。肺炎に感染すると、肺の肺胞に炎症が起こり、肺胞が液体または膿で満たされ、呼吸が困難になる。肺炎は、どの対象にとっても生命を脅かし得るが、幼児、子供、６５歳以上の成人、及び既往症（例えば、糖尿病、心臓病、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、肺癌）のある対象に対して特に危険である場合もある。
肺炎の症状としては、限定するものではないが、痰の生成、膿の生成、発熱、悪寒、呼吸困難、及び咳が挙げられる。抗生物質は細菌による肺炎の処置に使用され得、抗真菌薬は真菌による肺炎の処置に使用され得る。一部の細菌（例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）による肺炎は、ワクチン（例えば、Ｐｒｅｖｎａｒ １３（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ）及びＰｎｅｕｍｏｖａｘ２３（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ））によって予防可能である。
肺炎はまた、呼吸器系ウイルス感染と組み合わせて（例えば、関連して）発生する場合もある。いくつかの実施形態では、肺炎はウイルス感染症によって引き起こされた。いくつかの実施形態では、呼吸器ウイルス感染症は、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスにより新しく生まれたものである。いくつかの実施形態では、呼吸器ウイルス感染症は、ＣＯＶＩＤ－１９をもたらすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症である。肺炎はまた、ＣＯＶＩＤ－１９に感染している対象でＡＲＤＳと組み合わせても発生する場合がある。ＣＯＶＩＤ－１９を有する対象の肺炎に関連する症状の非限定的な例としては、急速な心拍、息切れ（ｓｈｏｒｔｎｅｓｓ ｏｆ ｂｒｅａｔｈ）または息切れ（ｂｒｅａｔｈｌｅｓｓｎｅｓｓ）、呼吸促迫、めまい、及び大量の発汗が挙げられる（例えば、“Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ａｎｄ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ，”ＷｅｂＭＤ，ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｗｅｂｍｄ．ｃｏｍ／ｌｕｎｇ／ｃｏｖｉｄ－ａｎｄ－ｐｎｅｕｍｏｎｉａ＃１を参照のこと）。
現在利用可能なワクチンは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）に関連する肺炎を防御しない。ＣＯＶＩＤ－１９を有する対象の肺炎に対する現在の治療は、ウイルス感染症に関連する症状の管理に向けられている。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）感染に関連する軽度から中等度の肺炎に罹った対象には、安静にし、水分を摂取し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）検査が陰性になるまで隔離することを勧める。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）感染に関連する重度の肺炎に罹った対象は入院し、静脈内（ＩＶ）輸液、人工呼吸器、及び／または酸素療法を受ける場合がある（例えば、“Ｗｈａｔ ｉｓ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ ａｎｄ ＣＯＶＩＤ－１９？，”Ｍｅｄｉｃａｌ Ｎｅｗｓ Ｔｏｄａｙ，ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｍｅｄｉｃａｌｎｅｗｓｔｏｄａｙ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ｐｎｅｕｍｏｎｉａ－ａｎｄ－ｃｏｖｉｄ－１９を参照のこと）。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）に関連する肺炎は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）に関連しない肺炎とは異なる臨床症状を呈する場合がある。特に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）に関連する肺炎は、低酸素血症（血液中の低酸素）の重症度と呼吸力学の維持との間の分離を特徴とし、呼吸器系コンプライアンスの中央値は通常約５０ｍＬ／ｃｍ Ｈ２Ｏである。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）に関連する肺炎には、１型肺炎と２型肺炎と呼ばれる少なくとも２種類の肺炎があり、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンで明確に区別できる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）に関連する１型肺炎は、高い肺コンプライアンス及び孤立したウイルス性肺炎を特徴とし、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ）に関連する２型肺炎は、肺コンプライアンスの低下及び重度のＡＲＤＳを特徴とする（例えば、Ｇａｔｔｉｎｏｎｉ ｅｔ ａｌ．，“ＣＯＶＩＤ－１９ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ：ＡＲＤＳ ｏｒ ｎｏｔ，？”Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ，２０２０，２４：１５４を参照のこと）。
ＣＯＶＩＤ－１９に関連する肺炎で発生するような肺の炎症は、免疫応答を引き起こし、血管を弱め、肺胞に浮腫を引き起こし、酸素供給を減少させる。肺水腫が一定の規模に達すると、肺のガス量が減少し、その結果、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）に関連する呼吸困難及び肺炎の悪化が生じる（例えば、Ｇａｔｔｉｎｏｎｉ ｅｔ ａｌ．，“ＣＯＶＩＤ－１９ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ？，”Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０２０．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ００１３４－０２０－０６０３３－２を参照のこと）。さらに、血漿カリクレイン（ｐＫａｌ）は、急性肺炎の対象の気管支肺胞洗浄液で上昇する（例えば、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｋｉｎｉｎ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ａｃｔｕｅ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ ａｎｄ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ，”Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ．，１９９７，１０（８）：１７４７－１７５３を参照のこと）。したがって、接触活性化系を阻害することによって肺の炎症を軽減または排除する薬剤（例えば、血漿カリクレインの阻害）は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）感染に関連する肺炎を抑制し得る。
接触活性化系の阻害剤による処置の方法
本開示は、本明細書に記載の接触活性化系の阻害剤（例えば、血漿カリクレイン抗体）をＡＲＤＳを有するかまたはＡＲＤＳを有すると疑われる対象に投与することによって、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を治療する（例えば、１つ以上の症状を改善、安定化、または排除する）方法を提供する。さらに提供するのは、本明細書に記載の接触活性化系の阻害剤（例えば、血漿カリクレイン抗体）（例えば、本明細書に記載の阻害剤の治療有効量）を、本明細書に記載の投薬スケジュールに従って、または本明細書に記載の１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて、投与することによって、ＡＲＤＳを処置する方法である。本開示はまた、本明細書に記載の接触活性化系の阻害剤（例えば、血漿カリクレイン抗体）（例えば、予防有効量の本明細書に記載の抗体）を、ＡＲＤＳを発症するリスクのある対象（例えば、ＡＲＤＳに関連する経験（例えば、ウイルス性呼吸器感染症（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症）をしたことがあるか、または経験したと疑われる対象）に投与することにより、ＡＲＤＳまたはその症状を予防する方法も提供する。ＡＲＤＳを有する対象における体外膜酸素化（ＥＣＭＯ）に関連する血栓症を低減及び／または予防する方法も本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、対象とは、ＡＲＤＳを有するヒト患者である。一実施形態では、ヒト対象は、ＡＲＤＳに関連する１つ以上の症状を有するヒト患者である。いくつかの例では、対象は、処置の時点でＡＲＤＳの症状はないが、ＡＲＤＳに関連する経験をしたか、または経験した疑いがあるヒト患者であり得る。いくつかの実施形態では、この対象は、呼吸器ウイルス感染症、血液感染、膵炎、毒性物質の吸入、胸部もしくは頭部の損傷、または鎮静剤もしくは三環系抗うつ薬の過剰摂取を有していたか、または有すると疑われる。
いくつかの実施形態では、この対象は、呼吸器ウイルス感染症の１つ以上の症状、例えば、発熱、咳、倦怠感、喀痰発生、嗅覚喪失、味覚喪失、息切れ、筋肉痛または関節痛、喉の痛み、頭痛、悪寒、悪心もしくは嘔吐、鼻づまり、下痢、喀血、及び／または結膜充血を有する。
いくつかの実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染などの呼吸器ウイルス感染症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の診断が確認されている（例えば、１つ以上の診断検出方法でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２について陽性の結果を受けている）。いくつかの実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の確定診断を受けていないが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している疑いがある（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染に関連する１つ以上の症状を経験したことがあるか、または発症中である）。
また、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染などの呼吸器ウイルス感染症を以前に患っていたが、もはや感染していない（例えば、ウイルスがもはや検出されていない）呼吸器ウイルス感染症を有する対象も範囲内である。いくつかの実施形態では、対象は、ウイルス（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）に対する抗体を有する。ウイルス（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）に対する抗体は、対象のワクチン接種後、または以前にウイルスに感染したことがある（例えば、ウイルス自体がもはや検出されない）対象で産生され得る。いくつかの実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスに対してワクチン接種されている。対象は、当該技術分野で公知の任意のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンを接種されてもよい。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの非限定的な例としては、ｍＲＮＡ－１２７３（Ｍｏｄｅｒｎａ／Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）、ＢＮＴ１６２ｂ２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＺＤ１２２２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／Ｏｘｆｏｒｄ）、Ａｄ２６．ＣＯＶ２．Ｓ（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＣｏｒｏｎｏＶａｃ （Ｓｉｎｏｖａｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、Ｇａｍ－ＣＯＶＩＤ－Ｖａｃ（Ｇａｍａｌｅｙａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ｒＳ（Ｎｏｖａｖａｘ）、ＣＶｎＣｏＶ（ＣｕｒｅＶａｃ ＡＧ）が挙げられる（“Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ（ＣＯＶＩＤ－１９）：Ｖａｃｃｉｎｅｓ，”Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（２０２１年３月３０日にアクセス））
いくつかの実施形態では、対象がＡＲＤＳに関連する１つ以上の症状を有する場合、その対象は、本明細書に記載の接触活性化系の阻害剤による治療を必要としていると特定され得る。いくつかの実施形態では、対象は、呼吸窮迫（例えば、安静時呼吸数が毎分３０回以上）、心拍数が速い（例えば、安静時に毎分１００回以上）、痰を生じる咳、爪の蒼白または皮膚もしくは唇の蒼白、倦怠感、発熱、肺のパチパチ音、深呼吸時の胸痛、低血圧（例えば、収縮期９０ｍｍＨｇまたは拡張期６０ｍｍＨｇ未満）、もしくは錯乱、またはそれらの任意の組み合わせを有する。特定の理論に束縛されることを望むものではないが、対象は、肺の炎症または凝固につながり（例えば、血漿カリクレイン活性、ＦＸＩＩａ、及び／またはブラジキニンのレベルの上昇を伴う）、ＡＲＤＳに関連する１つ以上の症状を引き起こす、接触系の活性化が増大している場合があり、接触活性化系を阻害すること（例えば、ラナデルマブ）は、接触系の活性化によって媒介される肺の炎症及び凝固を軽減することにより、症状を抑制または治療する可能性がある。
いくつかの実施形態では、対象は人工呼吸器を使用している。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の接触活性化系の阻害剤のいずれかを投与する前に人工呼吸器を使用した。いくつかの実施形態では、対象は、安静時に９３％以下の末梢毛細血管酸素飽和度（ＳｐＯ２）レベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、３００ｍｍＨｇ以下であるＰａＯ２対吸入Ｏ２濃度の比率（ＦｉＯ２）（ＳｐＯ２／ＦｉＯ２比率）を有する。いくつかの実施形態では、対象は肺炎症を有する。いくつかの実施形態では、対象は炎症性滲出液または胸膜滲出を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＡＲＤＳを有する対象における体外膜酸素化（ＥＣＭＯ）に関連する血栓症の軽減及び／または予防のためである。ＥＣＭＯは、ＡＲＤＳを患っている対象など、重度の呼吸不全または心不全を伴う重症患者をサポートするために使用される。ＥＣＭＯ技術の改善にもかかわらず、患者の血液とＥＣＭＯ回路の異物表面との間の相互作用が接触活性化系を活性化し得るので、血栓症は依然として重大な合併症である（例えば、Ｄａｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．（２０１５），１６（２）：１６７－１７４を参照のこと）。本明細書で使用される「血栓症」とは、血液が循環系を正常に流れるのを妨げる、血管内の血栓として公知の血餅の形成である。血栓症の症状としては、限定するものではないが、腫脹、疼痛、発赤、触ったときの熱感、足または手を曲げたときの脚または腕の疼痛の悪化、脚のけいれん、皮膚の変色が挙げられる。血栓症の処置には、抗凝固療法、血栓溶解療法、手術、血管内治療、及び虚血／再灌流傷害の標的化が挙げられた。
本開示はまた、本明細書に記載の接触活性化系の阻害剤（例えば、血漿カリクレイン抗体）をＡＲＤＳを有するかまたはＡＲＤＳを有すると疑われる対象に投与することによって、ＥＣＭＯに伴う血栓症を処置する（例えば、１つ以上の症状を改善、安定化、または排除する）方法も提供する。さらに提供するのは、本明細書に記載接触活性化系の阻害剤（例えば、血漿カリクレイン抗体）（例えば、治療有効量の本明細書に記載の阻害剤）を、本明細書に記載の投薬スケジュールに従って、または本明細書に記載の１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて、投与することによって、ＥＣＭＯに伴う血栓症を処置する方法である。本開示はまた、本明細書に記載の接触活性化系の阻害剤（例えば、血漿カリクレイン抗体）（例えば、予防有効量の本明細書に記載の抗体）を、ＥＣＭＯに伴う血栓症を発症するリスクのある対象（例えば、ＥＣＭＯを有するか、または有さなければならない可能性がある対象）に対して、投与することによって、ＥＣＭＯまたはその症状に関連する血栓症を予防する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、対象とは、ＥＣＭＯに伴う血栓症を有するヒト患者である。いくつかの実施形態では、対象とは、ＥＣＭＯに関連する血栓症に関連する１つ以上の症状を有するヒト患者である。いくつかの例では、対象とは、処置時にＥＣＭＯ症状に伴う血栓症を有さないが、ＥＣＭＯに関連する血栓症に関連する経験があったか、または経験した疑いがあるヒト患者であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、呼吸器ウイルス感染症、腫脹、疼痛、発赤、触ったときの熱感、足または手を曲げたときの脚または腕の痛みの悪化、脚のけいれん、及び／または皮膚の変色があったか、またはあると疑われる。
いくつかの実施形態では、対象とは免疫不全の対象である。本明細書で使用する「免疫不全」とは、免疫系の障害または弱体化を指す。免疫不全の対象は、感染症及びその他の疾患と闘う能力が低下しているため、呼吸器ウイルスによる感染症などの感染症に罹りやすい場合がある。患者は、特定の疾患または状態、例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、がん、糖尿病、栄養失調、火傷、免疫複合体疾患（ウイルス性肝炎）、及び特定の遺伝性障害、例としては、限定するものではないが、低ガンマグロブリン血症、無ガンマグロブリン血症、毛細血管拡張性運動失調症、ディジョージ症候群、ジョブ症候群、白血球接着障害、分類不能型免疫不全症、重度の複合免疫不全症、チェディアック・東症候群、複合免疫不全症、汎低ガンマグロブリン血症、ブルトン病、選択的ＩｇＡ欠損症、ウィスコット・アルドリッチ症候群、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫多腺性症候群、ＢＥＮＴＡ病、カスパーゼ８欠乏状態、ＣＡＲＤ９欠乏症、慢性肉芽腫症、分類不能型免疫不全症、先天性好中球減少症候群、ＣＴＬＡ４欠乏症、ＤＯＣＫ８欠乏症、ＧＡＴＡ２欠乏症、高免疫グロブリンＥ症候群、高免疫グロブリンＭ症候群、インターフェロンガンマ欠損症、インターロイキン１２欠乏症、インターロイキン２３欠乏症、ＬＲＢＡ欠乏症、ＰＩ３Ｋキナーゼ病、ＳＴＡＴ３ドミナントネガティブ病、ＳＴＡＴ３機能獲得病、及びＸＭＥＮ病によって免疫不全に陥っている場合がある。患者は、抗がん薬、放射線療法、幹細胞移植、または臓器移植などの特定の薬または治療の結果、免疫不全になることもある。免疫抑制を引き起こす薬剤の非限定的な例としては、タクロリムス、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸ナトリウム、アザチオプリン、シロリムス、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、メトトレキサート、レフルノミド、シクロホスファミド、クロラムブシル、窒素マスタード、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ミトラマイシン、インターフェロンβ、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、フィンゴリモド、及びミリオシンが挙げられる。免疫不全の一般的な症状としては、結膜炎、副鼻腔感染症、風邪、下痢、肺炎、イースト菌感染症、耳の感染症、髄膜炎、皮膚感染症、内臓の炎症及び感染症、血液障害（血小板数の減少、貧血）、食欲不振、腹部けいれん、悪心、成長及び発達の遅れが挙げられる。
いくつかの実施形態では、対象とは、小児対象である。いくつかの実施形態では、対象とは、１８歳未満の青年期である。いくつかの実施形態では、対象とは、１２歳～１８歳の青年期である。いくつかの実施形態では、対象は、１９歳～３０歳の年齢である。いくつかの実施形態では、対象とは、３０～５０歳の年齢である。いくつかの実施形態では、対象とは、５０～６５歳の年齢である。いくつかの実施形態では、対象は高齢患者（例えば、６５歳超）である。
いくつかの実施形態では、対象は性別によって定義され得る。例えば、いくつかの実施形態では、対象は女性である。いくつかの実施形態では、対象は男性である。
処置することとしては、障害、ＡＲＤＳの症状、またはＡＲＤＳの素因を緩和する、軽減する、改変する、修復する、寛解する、改善する、またはこれに影響を与えるのに有効な量を投与することが挙げられる。処置はまた、発症を遅延し得、例えば、発症を予防する、または疾患もしくは状態の悪化を予防し得る。
接触活性化系の阻害剤（例えば、血漿カリクレイン抗体）を投与する方法はまた、「医薬組成物」にも記載されている。使用される抗体の適切な投薬量は、対象の年齢及び体重、ならびに使用される特定の薬物に依存し得る。
いくつかの実施形態では、接触活性化系の阻害剤は、血漿カリクレイン抗体（例えば、ラナデルマブ）である。抗体は、例えば、血漿カリクレインとその基質（例えば、第ＸＩＩ因子またはＨＭＷＫ）との間の望ましくない相互作用を、阻害、低減するための競合剤として使用してもよい。抗体の用量は、患者における、とりわけ疾患の部位での血漿カリクレインの活性の９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％を阻止するのに十分な量であり得る。
一実施形態では、抗体を使用して、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏで、血漿カリクレインの活性を阻害する（例えば、血漿カリクレインの少なくとも１つの活性を阻害する、例えば、第ＸＩＩａ因子及び／またはブラジキニンの産生を低減させる）。結合タンパク質は、それ自体で使用してもよいし、または薬剤、例えば、細胞毒性薬物、細胞毒素酵素、もしくは放射性同位元素に結合させてもよい。
抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏで直接使用して、天然の補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）または抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を介して抗原発現細胞を排除してもよい。本明細書に記載の抗体は、ＩｇＧ１、－２、もしくは－３由来のＦｃ部分、または補体に結合するＩｇＭの対応する部分などの補体結合エフェクタードメインを含んでもよい。一実施形態では、標的細胞の集団は、本明細書に記載の抗体及び適切なエフェクター細胞でｅｘ ｖｉｖｏで処置される。この処置は、補体または補体を含有する血清の添加によって補足され得る。さらに、本明細書に記載の抗体で被覆された標的細胞の食作用は、補体タンパク質の結合によって改善され得る。別の実施形態では、補体結合エフェクタードメインを含む抗体で被覆された標的細胞は、補体によって溶解される。
治療有効量の本明細書に記載の抗体は、ＡＲＤＳを有するか、ＡＲＤＳを有する疑いがあるか、またはＡＲＤＳのリスクがある対象に投与し、それによってこの障害を処置する（例えば、障害の症状または特徴を寛解するか、または改善する、疾患の進行を遅らせる、安定化する、及び／または停止する）ことができる。
本明細書に記載の接触活性化系の阻害剤は、治療的有効量で投与され得る。接触活性化系の阻害剤（例えば、血漿カリクレイン抗体）の治療有効量とは、対象を治療する際に、例えば、対象における障害の少なくとも１つの症状をそのような処置の非存在下で予想される以上の程度まで治す、緩和する、軽減する、または改善する際に、対象に単回または複数回投与した際に有効な量である。
投薬レジメンは、最適な所望の応答（例えば、治療応答）をもたらすように調整され得る。例えば、単回ボーラスが投与されてもよく、数回の分割用量が時間をかけて投与されてもよく、またはその用量は、治療状況の緊急性を指標として比例的に低減もしくは増加されてもよい。他の例では、数回の用量が時間をかけて投与された後にボーラスが投与されてもよく、またはその用量は、治療状況の緊急性を指標として比例的に低減もしくは増加されてもよい。他の例では、用量は数回に分割され、時間をかけて投与されてもよい。投与の容易性及び投薬量の均一性のために、非経口組成物を単位剤形に製剤化することがとりわけ有利である。単位剤形とは、本明細書で使用される場合、治療しようとする対象の単位投薬量として適した物理的に別々の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬担体を併用して所望の治療効果をもたらすように算出された既定量の活性化合物を含有する。
いくつかの実施形態では、接触活性化系の阻害剤は、複数回投与で投与される。いくつかの実施形態において、接触活性化系の阻害剤（例えば、血漿カリクレイン抗体）の治療的または予防的有効量は、約１００ｍｇ～４００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、活性化系の阻害剤（例えば、血漿カリクレイン抗体）の治療的または予防的有効量は、約１５０ｍｇまたは３００ｍｇであってもよく、毎日、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、１週間ごと、２週ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、７週間ごと、８週間ごとまたはそれ以上の期間ごとに投与される。
いくつかの実施形態において、血漿カリクレイン阻害剤（例えば、ラナデルマブ）の治療的または予防的有効量は、約１５０ｍｇまたは３００ｍｇであり得、複数回用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、血漿カリクレイン阻害剤（例えば、ラナデルマブ）の治療的または予防的有効量は、約１５０ｍｇまたは３００ｍｇであってもよく、毎日、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、１週間ごと、２週ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、７週間ごと、８週間ごとまたはそれ以上の期間ごとに対象に投与される。特定の実施例では、抗体は、２週間ごとに；または３日ごとに約３００ｍｇで対象に投与される。
いくつかの実施形態では、治療的または予防的有効量は、１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、少なくとも１３回、またはそれ以上投与される。
本明細書に記載の実施形態のいずれかでは、抗体の投与のタイミングはおおよそであり、示された投与の３日前及び３日後を含んでもよい（例えば、２週間ごとの投与とは、１１日目、１２日目、１３日目、１４日目、１５日目、１６日目、または１７日目の投与を包含し、前の投与は１日目に投与されている）。本明細書に記載の任意の実施形態では、抗体の投与のタイミングはおおよそであり、示された日の１日前及び１日後を含んでもよい（例えば、３日ごとの投与とは、３日目、４日目、または５日目の投与を包含し、前の投与は１日目に投与されている）。
１つ以上の追加の治療剤の事前投与には、本明細書に記載の接触活性化系の同じ阻害剤（例えば、血漿カリクレイン抗体）が関与し得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤の事前投与は、本明細書に記載の接触活性化系の別の阻害剤（例えば、Ｃ１阻害剤、ｐＫａｌ阻害剤、またはブラジキニン受容体アンタゴニスト）を含み得る。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤の事前投与は、ＡＲＤＳの処置を含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤の事前投与は、ＡＲＤＳに関連し得るウイルス感染の処置に関与し得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤の事前投与は、コロナウイルス感染症（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の処置に関与し得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、本明細書に記載の任意のＩＬ－６Ｒの阻害剤などの免疫調節剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、本明細書に記載の任意の抗ウイルス剤などの抗ウイルス剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、本明細書に記載の任意の抗マラリア剤などの抗マラリア剤である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法による接触活性化系の阻害剤を投与すると、対象におけるＡＲＤＳの１つ以上の症状が低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の方法による抗体を投与した後のＡＲＤＳの１つ以上の症状の低減という低減パーセントは、その阻害剤を受けなかった対象（例えば、プラセボ、別の治療を与えられるか、または治療なしの対象）でのＡＲＤＳの１つ以上の症状と比較して決定され得る。いくつかの実施形態では、ＡＲＤＳの１つ以上の症状の低減パーセントは、阻害剤を受けなかった対象（例えば、プラセボ、別の治療を与えられるか、または治療なしの対象）でのＡＲＤＳの１つ以上の症状の低減と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％であってもよい。
いくつかの実施形態では、対象は、ＡＲＤＳの１つ以上の以前の治療、例えば、人工呼吸器のサポート、酸素療法、腹臥位、動きを防ぐための鎮静及び薬物療法、体液管理、ならびに極端な場合には、及び／または体外膜酸素化（ＥＣＭＯ）を受けている。
いくつかの実施形態では、抗体（例えば、ラナデルマブ）の治療的有効量は、約１００ｍｇ～４００ｍｇであってもよく、ＡＲＤＳの１つ以上の前の治療を受けていた対象に、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、７週間ごと、８週間ごとまたはそれ以上の期間ごとに投与される。いくつかの実施形態では、抗体（例えば、ラナデルマブ）の治療的有効量は約１５０ｍｇまたは３００ｍｇであり得、１つ以上のＡＲＤＳの前の治療を受けていた対象に、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、７週間ごと、８週間ごとまたはそれ以上の期間ごとに投与される。
本明細書に記載の方法のいずれかは、処置の前後または処置過程の間に、副作用（例えば、クレアチンホスファターゼレベルの上昇）及び／また接触活性化系の阻害剤によるその系の阻害レベルについて患者をモニタリングすることをさらに含んでもよい。１つ以上の有害作用が観察されるならば、阻害剤の用量を低減させるか、または処置を中止することもある。阻害レベルが最小治療レベルを下回っているならば、さらなる用量の阻害剤が患者に投与される場合がある。患者は、投与された阻害剤に対する抗体の生成；人工呼吸器の必要性、人工呼吸器の使用日数、入院時間（例えば、ＡＲＤＳに関連する入院日数、またはＡＲＤＳに関連する状態）、呼吸困難の指標（例えば、安静時呼吸数）、末梢毛細血管酸素飽和度（ＳｐＯ２）、肺胞の酸素分圧（ＰａＯ２）、ＳｐＯ２／ＦｉＯ２比、吸入酸素の割合（ＦｉＯ２）、肺の炎症（例えば、胸部画像による）、胸水、血圧、及び／または昇圧剤（複数可）の必要性についても評価され得る。
いくつかの実施形態では、処置の有効性を評価するために、接触活性化経路の阻害剤の血漿または血清濃度を、処置の過程の間（例えば、初回投薬後）に測定してもよい。接触活性化経路の血漿または血清濃度がほぼ閾値レベル未満であるならば、初回投薬量と同じかそれよりも多いフォローアップ投薬量が必要であり得る。接触活性化経路の血漿または血清濃度は、例えば、免疫アッセイまたはＭＳアッセイによって、対象から得られた血漿または血清試料中の阻害剤のタンパク質レベルを決定することによって測定され得る。阻害剤の血漿または血清濃度はまた、阻害剤で処置された対象から得られた血漿または血清試料中の接触活性化系（例えば、血漿カリクレイン）の阻害レベルを決定することによって測定されてもよい。そのようなアッセイとしては、切断されたキニノーゲンを測定するための合成基質アッセイまたはウエスタンブロットアッセイが挙げられる。
代替的にまたは追加的に、クレアチンキナーゼの血漿もしくは血清レベル及び／または１つ以上の凝固パラメータ（例えば、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）、プロトロンビン時間（ＰＴ）、出血性イベント）を、治療過程の間にモニタリングし得る。クレアチンキナーゼの血漿または血清レベルが処置中に上昇することが見出されるならば、接触活性化系の阻害剤の投薬量を低減させてもよいし、または処置を終了させてもよい。同様に、１つ以上の凝固パラメータ（正常な止血に影響を与えずに血漿カリクレイン阻害によって延長されることが知られているａＰＴＴ以外）が、処置中に有意に影響を受けることが判明した場合、接触活性化経路の阻害剤の投与量を変更する場合があり、処置を中止する場合もある。
併用療法
本明細書に記載の接触活性化系の阻害剤（例えば、ラナデルマブなどの血漿カリクレイン抗体）は、１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて対象に投与してもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、１つ以上の追加の治療剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、接触活性化経路の阻害剤（例えば、血漿カリクレイン抗体）を投与する前に、１つ以上の追加の治療剤を投与されている。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、免疫調節剤またはその組み合わせである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、インターロイキン－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）の阻害剤である。ＩＬ－６Ｒは、ＩＬ－６受容体サブユニット（ＩＬ－６Ｒ）とインターロイキン６シグナルトランスデューサー糖タンパク質１３０からなるタンパク質複合体である。ＩＬ－６とは、感染や外傷の際に分泌され、免疫系の反応を刺激するサイトカインであり、部分的には発熱の原因となり、多くの疾患で炎症を誘因する。ＩＬ－６は、膜に結合したＩＬ－６Ｒを介して標的細胞を活性化する。ＩＬ－６Ｒの可溶型は、健康な個体の血清中に大量に見られる場合がある。特定の理論に縛られることを望むものではないが、ＩＬ－６Ｒを阻害または遮断することにより、ＩＬ－６の炎症誘発性が低下し得ると一般に考えられている。ＩＬ－６Ｒ阻害剤の非限定的な例としては、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））、サリルマブ（Ｋｅｖｚａｒａ（登録商標））、レビリマブ（ＢＣＤ ０８９）、ＬＭＴ－２８（Ｈｏｎｇ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０１５）１９５（１）：２３７－２４５）、ＤＴＡ（Ａ７／ｓＴＮＦＲ２）、及びサリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））（Ｓｃａｖｏｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０２０）１７７：４８１３－４８２４）が挙げられる。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ＩＬ－６ではない異なる免疫系標的を調節する。ＩＬ－６ではない免疫系標的を調節する免疫調節剤の非限定的な例としては、ヤヌスキナーゼ阻害剤（バルシチニブ（Ｏｌｕｍｉａｎｔ（登録商標））、フェドラタニブ（Ｉｎｒｅｂｉｃ（登録商標））、及びルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ（登録商標）））、炎症阻害剤（アビプタジル（Ｚｙｅｓａｍｉ（登録商標）、ＲＬＦ－１００））；補体阻害剤（エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）））、受容体チロシンキナーゼ阻害剤（スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）））；（Ｋｉｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ（２０１６）６：２０１５０）、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）阻害剤（カムレリズマブ（ＳＨＲ－１２１０））、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤（ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）））、及びジヒドロオロチン酸脱水素酵素阻害剤（レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標）））、（Ｓｃａｖｏｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０２０）１７７：４８１３－４８２４）が挙げられる。いくつかの実施形態では、免疫調節剤はトシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤はサリルマブ（Ｋｅｖｚａｒａ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗ウイルス剤、またはその組み合わせである。抗ウイルス剤は、ウイルスの産生（例えば、ウイルス感染）を阻害する化合物または分子である。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、ウイルスタンパク質またはその活性を阻害する。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、ウイルスのライフサイクルの特定の段階（例えば、細胞侵入、脱コーティング、逆転写、組込み、転写、翻訳、タンパク質プロセシング、ビリオン集合、及び／またはビリオン放出）でウイルスを阻害（標的と）する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、免疫調節剤と抗ウイルス剤との組み合わせを含む。
抗ウイルス剤の非限定的な例としては、アダマンタン抗ウイルス剤（アマンタジン（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ（登録商標））、リマンタジン（Ｆｌｕｍａｄｉｎｅ（登録商標））、抗ウイルスブースター（リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、コビシスタット（Ｔｙｂｏｓｔ（登録商標）））、抗ウイルス剤の組み合わせ（アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、コビシスタット／エルビテグラビル／エムトリシタビン／テノフォビル（Ｓｔｒｉｂｉｌｄ（登録商標））、ドレテグラビル／ラミブジン（Ｄｏｖａｔｏ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、エルバスビル／グラゾプレビル（Ｚｅｐａｔｉｅｒ（登録商標））、エファビレンツ／エムトリシタビン／テノフォビル（Ａｔｉｐｌａ（登録商標））、グレカプレビル／ピブレンタスビル（Ｍａｖｙｒｅｔ（登録商標））、レジパスビル／ソホスブビル（Ｈａｒｖｏｎｉ（登録商標））、エムトリシタビン／リルピビリン／テノフォビル（Ｃｏｍｐｌｅｒａ（登録商標））、アバカビル／ドルテグラビル／ラミブジン（Ｔｒｉｕｍｅｑ（登録商標））、ソホスブビル／ベルパタスビル（Ｅｐｃｌｕｓａ（登録商標））、エムトリシタビン／リルピビリン／テノフォビルアラフェナミド（Ｏｄｅｆｓｅｙ（登録商標））、コビシスタット／ダルナビル／エムトリシタビン／テノフォビルアラフェナミド（Ｓｙｍｔｕｚａ（登録商標））、エムトリシタビン／テノフォビル（Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標））、ビクテグラビル／エムトリシタビン／テノフォビルアラフェナミド（Ｂｉｋｔａｒｖｙ（登録商標））、コビシスタット／エルビテグラビル／エムトリシタビン／テノフォビルアラフェナミド（Ｇｅｎｖｏｙａ（登録商標））、ドルテグラビル／リルピビリン（Ｊｕｌｕｃａ（登録商標））ダダブビル／オムビタスビル／パリタプレビル／リトナビル（Ｖｉｅｋｉｒａ Ｐａｋ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、エムトリシアビン／テノフォビルアラフェナミド（Ｄｅｓｃｏｖｙ（登録商標））、コビシスタット／ダルナビル（Ｐｒｅｚｃｏｂｉｘ（登録商標））、エムトリシタビン／テネフォビル（ＡｃｃｅｓｓＰａｋ ｆｏｒ ＨＩＶ ＰＥＰ Ｂａｓｉｃ（登録商標））、エムトリシタビン／ロピナビル／リトナビル／テノフォビル（ＡｃｃｅｓｓＰａｋ ｆｏｒ ＨＩＶ ＰＥＰ Ｅｘｐａｎｄｅｄ ｗｉｔｈ Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、エムトリシタビン／ネルフィナビル／テノフォビル（ＡｃｃｅｓｓＰａｋ ｆｏｒ ＨＩＶ ＰＥＰ Ｅｘｐａｎｄｅｄ ｗｉｔｈ Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、ラミブジン／テノフォビル（Ｃｉｍｄｕｏ（登録商標））、ドラビリン／アミブジン／テノフォビル（Ｄｅｌｓｔｒｉｇｏ（登録商標））、アタザナビル／コビシスタット（Ｅｖｏｔａｚ（登録商標））、エファビレンツ／ラミブジン／テノフォビル（Ｓｙｍｆｉ（登録商標））、オムビタスビル／パリタプレビル／リトナビル（Ｔｅｃｈｎｉｖｉｅ（登録商標））、ラミブジン／テノフォビル（Ｔｅｍｉｘｙｓ（登録商標））、ダダブビル／オムビタスビル／パリタプレビル／リトナビル（Ｖｉｅｋｉｒａ ＸＲ（登録商標））、ソフォスブビル／ベルパタスビル／ヴォルキシラプレビル（Ｖｏｓｅｖｉ（登録商標）））、抗ウイルス性インターフェロン（ペグインターフェロンアルファ－２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ（ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（登録商標）、Ｓｙｌａｔｒｏｎ（登録商標）））、ケモカイン受容体アンタゴニスト（ｍａｒａｖｉｒｏｃ（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ鎖転移阻害剤（ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ドルテグラビル（Ｔｉｖｉｃａｙ（登録商標））、エルビテグラビル（Ｖｉｔｅｋｔａ（登録商標）））、ノイラミニダーゼ阻害剤（ザナミビル（Ｒｅｌｅｎｚａ（登録商標））、オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標））、ペラミビル（Ｒａｐｉｖａｂ（登録商標）））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）（エトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））、リルピビリン（Ｅｄｕｒａｎｔ（登録商標））、ドラビリン（Ｐｉｆｅｌｔｒｏ（登録商標））、デラビリジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ ＸＲ（登録商標）））、非構造タンパク質５Ａ（ＮＳ５Ａ）阻害剤（ダクラタスビル（Ｄａｋｌｉｎｚａ（登録商標）））、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ－ＨＢＶ（登録商標））、アデホビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド（Ｖｅｍｌｉｄｙ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、エムトリクタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標））、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ ＥＣ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（ロピナビル、ボセプレビル（Ｖｉｃｔｒｅｌｉｓ（登録商標））、シメプレビル（Ｏｌｙｓｉｏ（登録商標））、フォサンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、ロピナビル／リトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、テラプレビル（Ｉｎｃｉｖｅｋ（登録商標））、チプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標））、サキナビル（Ｉｎｖｉｒａｓｅ（登録商標）））、プリンヌクレオシド（リバビリン（Ｒｉｂａｓｐｈｅｒｅ（登録商標））、バラシクロビル（Ｖａｌｔｒｅｘ（登録商標））、アシクロビル（Ｚｏｖｉｒａｘ（登録商標）、Ｓｉｔａｖｉｇ（登録商標））、ファムシクロビル（Ｆａｍｖｉｒ（登録商標））、リバビリン（Ｃｏｐｅｇｕｓ（登録商標））、Ｍｏｄｅｒｉｂａ（登録商標））、バルガンシクロビル（Ｖａｌｃｙｔｅ（登録商標））、リバビリン（Ｒｅｂｅｔｏｌ（登録商標）、ＲｉｂａＰａｋ（登録商標）、ＲｉｂａＴａｂ（登録商標）、Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標））、ガンシクロビル（Ｃｙｔｏｖｅｎｅ（登録商標））、シドフォビル（Ｖｉｓｔｉｄｅ（登録商標）））、及びその他の抗ウイルス剤（レメデシビル、インターフェロン－ベータ（ＩＦＮ－β）、ウミフェノビル（Ａｒｂｉｄｏｌ（登録商標））、フォミビルセン（Ｖｉｔｒａｖｅｎｅ（登録商標））、ソフォスブビル（Ｓｏｖａｌｄｉ（登録商標））、バロキサビルマルボキシル（Ｘｏｆｌｕｚａ（登録商標））、エンフビリチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））、フォスカルネット（Ｆｏｓｃａｖｉｒ（登録商標））、レテルモビル（Ｐｒｅｖｙｍｉｓ（登録商標））、イバリズマブ（Ｔｒｏｇａｒｚｏ（登録商標））（“Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ａｇｅｎｔｓ”，Ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ、（２０２０年３月２５日にアクセス））、ファビピラビル（Ａｖｉｇａｎ（登録商標））、カモスタットメシラート／ナファモスタット、トリアザビリン（Ｒｉａｍｉｌｏｖｉｒ（登録商標））、アジドブジン、ダノプレビル、メプラズマブ、及びイベルメクチン（Ｓｏｏｌａｎｔｒａ（登録商標）、Ｓｋｌｉｃｅ（登録商標）、Ｓｔｒｏｍｅｃｔｏｌ（登録商標））（Ｓｃａｖｏｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０２０）１７７：４８１３－４８２４）が挙げられる。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤はロピナビルである。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤はリトナビルである。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、ロピナビルとリトナビルとの組み合わせ（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤はインターフェロンベータである。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤はウンフェノビルである。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤はレムデシビルである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗マラリア剤である。マラリアは、感染したメスのＡｎｏｐｈｅｌｅｓ蚊によって伝染するＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ寄生虫によって引き起こされる感染症である。抗マラリア剤とは、マラリアの処置に有効であるか、及び／またはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ寄生虫もしくはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ寄生虫の感染に対して効果的である化合物もしくは分子である。抗マラリア剤は、一般に、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ原虫の生活環の様々な段階に対する作用によって分類される。抗ウイルス剤の非限定的な例としては、抗マラリア薬の組み合わせが挙げられる（ピリメタミン／スルファドキシン（Ｆａｎｓｉｄａｒ（登録商標））、アルテメテル／ルメファントリン（Ｃｏａｒｔｅｍ（登録商標））、アトバコン／プログアニル（Ｍａｌａｒｏｎｅ（登録商標）、Ｍａｌａｒｏｎｅ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ（登録商標））、抗マラリア薬キノロン類（クロロキン（Ａｒａｌｅｎ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、キニーネ（Ｑｕａｌａｑｕｉｎ（登録商標））、タフェノキン（Ａｒａｋｏｄａ（登録商標）、Ｋｒｉｎｔａｆｅｌ（登録商標））、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））、メフロキン（Ｌａｒｉａｍ（登録商標））、及びその他の抗マラリア薬（ドキシサイクリン）（Ａｄｏｘａ ＴＴ、Ｏｒａｘｙｌ、Ａｄｏｘａ（登録商標）、Ｏｒａｃｅａ（登録商標）、Ｍｏｎｏｄｏｘ（登録商標）、Ｄｏｘｙ １００（登録商標）、Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｄｏｒｙｘ（登録商標）、Ａｄｏｘａ ＣＫ、Ａｌｏｄｏｘ、Ａｖｉｄｏｘｙ、Ｍｏｒｇｉｄｏｘ、Ｏｃｕｄｏｘ、Ｐｅｒｉｏｓｔａｔ（登録商標）、Ｂｉｒａ－Ｔａｂｓ）、ピリメタミン（Ｄａｒａｐｒｉｍ（登録商標））、ハロファントリン（Ｈａｌｆａｎ）（“Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ”，Ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ、（２０２０年３月２５日にアクセス）、及びピペラキン（Ｓｃａｖｏｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０２０）１７７：４８１３－４８２４）。いくつかの実施形態では、抗マラリア剤はクロロキンである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は代謝拮抗性抗悪性腫瘍剤である。代謝拮抗性抗悪性腫瘍剤は、ＤＮＡ合成に必要な１つ以上の酵素または反応を調節することにより、新生物（例えば、腫瘍）の発生を予防、阻害、または停止するように作用する化合物または分子である。抗腫瘍剤の非限定的な例としては、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））、フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、Ｍａｖｅｎｃｌａｄ（登録商標））、メトトレキサート（Ｏｔｒｅｘｕｐ（登録商標）、Ｔｒｅｘａｌｌ（登録商標）、Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）Ｄｏｓｅ Ｐａｃｋ、Ｒａｓｕｖｏ（登録商標）、Ｘａｔｍｅｐ（登録商標））、メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、Ｐｅｍｆｅｘｙ（登録商標））、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）、Ｉｎｆｕｇｅｍ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）、Ｄｒｏｘｉａ（登録商標）、Ｍｙｌｏｃｅｌ（登録商標）、Ｓｉｋｌｏｓ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標）、Ｏｆｏｒｔａ（登録商標））、プララトレキサート（Ｆｏｌｏｔｙｎ（登録商標））、ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））、シタラビンリポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、フロクスウリジン（ＦＵＤＲ（登録商標））、及びチオグアニン（Ｔａｂｌｏｉｄ（登録商標））（“Ａｎｔｉｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ”，Ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ、２０２１年３月３０日にアクセス）が挙げられる。いくつかの実施形態では、代謝拮抗性抗悪性腫瘍剤はデシタビンである。
接触活性化系の１つ以上の追加の阻害剤は、本明細書に記載の抗体（例えば、ラナデルマブ）と組み合わせて使用してもよい。例えば、組み合わせることによって、必要な阻害剤の用量を少なくすることが可能で、その結果、副作用が低減する。いくつかの実施形態では、組み合わせは、例えば、１つの薬剤を単独で使用する場合と比較して、ＡＲＤＳに関連する１つ以上の症状のさらなる軽減または改善をもたらし得る。
いくつかの実施形態では、接触活性化系のさらなる阻害剤は、Ｃ１阻害剤、プラズマカリクレイン阻害剤、またはブラジキニン受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、接触活性化系の追加の阻害剤は、エカランチド、Ｃ１エステラーゼ阻害剤（例えば、ＣＩＮＲＹＺＥ（商標））、アプロチニン（ＴＲＡＳＹＬＯＬ（登録商標））などのより広いスペクトルのプロテアーゼ阻害剤、及び／またはブラジキニンＢ２受容体阻害剤（例えば、イカチバント（ＦＩＲＡＺＹＲ（登録商標）））である。
本明細書に記載の血漿カリクレイン結合抗体などの接触活性化系の阻害剤との併用療法で使用され得る血漿カリクレイン阻害剤の例としては、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９５／２１６０１またはＷＯ２００３／１０３４７５に記載されている血漿カリクレイン阻害剤が挙げられる。
「組み合わせ」という用語は、薬剤または療法の使用または作用が時間的に重複する、同じ患者を処置するための２種以上の薬剤または療法の使用を指す。薬剤または療法は、同時に（例えば、患者に投与される単一の製剤として、または同時に投与される２つの別々の製剤として）投与してもよいし、または任意の順序で逐次的に投与してもよい。逐次投与とは、異なる時間に与えられる投与である。ある薬剤の投与と別の薬剤の投与との間の時間は、数分、数時間、数日、または数週間であり得る。本明細書に記載の血漿カリクレイン結合抗体の使用はまた、別の療法の投薬量を低減させるために、例えば、投与されている別の薬剤に関連する副作用を低減させるために使用してもよい。したがって、組み合わせは、血漿カリクレイン結合抗体の非存在下で使用されるよりも少なくとも１０、２０、３０、または５０％少ない投薬量で第２の薬剤を投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗ｐＫａｌ抗体（例えば、ラナデルマブ／ＤＸ－２９３０）の初回投与と同時に、静脈内（ＩＶ）負荷用量または皮下（ＳＣ）負荷用量としてＣ１阻害剤を与えられてもよい。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗ｐＫａｌ抗体（例えば、ラナデルマブ／ＤＸ－２９３０）の初回ＩＶ投与と同時に、負荷ＩＶ用量またはＳＣ用量としてＣ１阻害剤を与えられてもよい。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗ｐＫａｌ抗体（例えば、ラナデルマブ／ＤＸ－２９３０）の初回ＳＣ投与と同時に、負荷ＩＶ用量またはＳＣ用量としてＣ１阻害剤を与えられてもよい。次いで、その対象は、抗ｐＫａｌ抗体治療を継続し得る（ＩＶまたはＳＣのいずれかで、Ｃ１阻害剤をさらに投与することなく）。
併用療法は、他の療法の副作用を低減させる薬剤の投与を含んでもよい。この薬剤は、血漿カリクレインに関連する疾患処置の副作用を低減させる薬剤であり得る。
医薬組成物
本明細書に記載の接触活性化系の阻害剤（例えば、血漿カリクレイン抗体）は、組成物、例えば、医薬として許容される組成物または医薬組成物中に存在し得る。本明細書に記載の接触活性化系の阻害剤（例えば、血漿カリクレイン抗体）は、医薬として許容される担体と一緒に製剤化してもよい。
いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ～４００ｍｇの血漿カリクレイン抗体（例えば、ラナデルマブ）は、任意選択により医薬として許容される担体と共に、組成物中に、例えば、医薬として許容される組成物または医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、組成物は、約１５０ｍｇまたは３００ｍｇの血漿カリクレイン抗体（例えば、ラナデルマブ）を、任意選択により医薬として許容される担体と共に含む。
医薬として許容される担体としては、生理的に適合可能なありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌薬剤、等張剤、ならびに吸収遅延剤などが挙げられる。好ましくは、担体は、皮下、静脈内、筋肉内、非経口、脊髄、または表皮投与（例えば、注射または注入による）に適しているが、吸入及び鼻腔内投与に適した担体も企図される。
本明細書に記載の医薬組成物中の医薬的に許容される担体は、緩衝剤、アミノ酸、及び浸透圧調整剤のうちの１つ以上を含んでもよい。任意の適切な緩衝剤または緩衝剤の組み合わせを本明細書に記載の医薬組成物に使用して、組成物の適正なｐＨを維持するかまたは維持することを支援してもよい。緩衝剤の非限定的な例としては、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸、コハク酸ナトリウム、ヒスチジン、Ｔｒｉｓ、及び酢酸ナトリウムが挙げられる。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、約５～１００ｍＭ、５～５０ｍＭ、１０～５０ｍＭ、１５～５０ｍＭ、または約１５～４０ｍＭの濃度であってもよい。例えば、１つ以上の緩衝剤は、約１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２１ｍＭ、２２ｍＭ、２３ｍＭ、２４ｍＭ、２５ｍＭ、２６ｍＭ、２７ｍＭ、２８ｍＭ、２９ｍＭ、３０ｍＭ、３１ｍＭ、３２ｍＭ、３３ｍＭ、３５ｍＭ、３６ｍＭ、３７ｍＭ、３８ｍＭ、３９ｍＭ、または約４０ｍＭの濃度であってもよい。いくつかの例では、医薬として許容される担体は、リン酸ナトリウム及びクエン酸を含み、これらはそれぞれ、約３０ｍＭ及び約１９ｍＭの濃度であってもよい。
いくつかの実施形態では、医薬として許容される担体は１種以上のアミノ酸を含み、これは、投与前の保管中に、抗体の凝集を減少させる及び／または抗体の安定性を増加させ得る。本明細書に記載の医薬組成物の作製に使用するための例示的なアミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グリシン、ヒスチジン、リジン、プロリン、またはセリンが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの例では、医薬組成物中のアミノ酸の濃度は、約５～１００ｍＭ、１０～９０ｍＭ、２０～８０ｍＭ、３０～７０ｍＭ、４０～６０ｍＭ、または約４５～５５ｍＭであってもよい。いくつかの実施例では、アミノ酸（例えば、ヒスチジン）の濃度は、約４０ｍＭ、４１ｍＭ、４２ｍＭ、４３ｍＭ、４４ｍＭ、４５ｍＭ、４６ｍＭ、４７ｍＭ、４８ｍＭ、４９ｍＭ、５０ｍＭ、５１ｍＭ、５２ｍＭ、５３ｍＭ、５４ｍＭ、５５ｍＭ、５６ｍＭ、５７ｍＭ、５８ｍＭ、５９ｍＭ、または約６０ｍＭであってもよい。一例では、医薬組成物は、ヒスチジンを約５０ｍＭの濃度で含む。
本明細書に記載の医薬組成物を調製するために、任意の適切な浸透圧調整剤を使用してもよい。いくつかの実施形態では、浸透圧調整剤は、塩またはアミノ酸である。適切な塩の例としては、塩化ナトリウム、コハク酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、及び塩化カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の浸透圧調整剤は、約１０～１５０ｍＭ、５０～１５０ｍＭ、５０～１００ｍＭ、７５～１００ｍＭ、または約８５～９５ｍＭの濃度であってもよい。いくつかの実施形態では、浸透圧調整剤は、約８０ｍＭ、８１ｍＭ、８２ｍＭ、８３ｍＭ、８４ｍＭ、８５ｍＭ、８６ｍＭ、８７ｍＭ、８８ｍＭ、８９ｍＭ、９０ｍＭ、９１ｍＭ、９２ｍＭ、９３ｍＭ、９４ｍＭ、９５ｍＭ、９６ｍＭ、９７ｍＭ、９８ｍＭ、９９ｍＭ、または約１００ｍＭの濃度であってもよい。一例では、浸透圧調整剤は塩化ナトリウムであってもよく、それは約９０ｍＭの濃度であってもよい。
本明細書に記載の医薬組成物中の医薬として許容される担体は、１種以上の医薬として許容される賦形剤をさらに含んでもよい。一般に、医薬として許容される賦形剤は、薬理学的に不活性な物質である。賦形剤の非限定的な例としては、ラクトース、グリセロール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルトース、イノシトール、トレハロース、グルコース、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、デキストラン、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール、グリセロール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ－２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ－８０）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ポリソルベート、ポリオキシエチレンコポリマー、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、トリメチルアミンＮ－オキシド、ベタイン、亜鉛イオン、銅イオン、カルシウムイオン、マンガンイオン、マグネシウムイオン、ＣＨＡＰＳ、スクロースモノラウレート、及び２－Ｏ－ベータ－マンノグリセレートが挙げられる。いくつかの実施形態では、医薬として許容される担体は、約０．００１％～０．１％、０．００１％～０．０５％、０．００５～０．１％、０．００５％～０．０５％、０．００８％～０．０５％、０．００８％～０．０３％、または約０．００９％～０．０２％の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、賦形剤は、約０．００５％、０．００６％、０．００７％、０．００８％、０．００９％、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、または約０．１％である。いくつかの実施形態では、賦形剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート／ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ－８０（登録商標））である。一例では、医薬として許容される担体は、０．０１％のポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート／ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ－８０（登録商標））を含む。
いくつかの例では、本明細書に記載の医薬組成物は、本明細書にも記載の抗ｐＫａｌ抗体（例えば、ラナデルマブ）と、１つ以上のリン酸ナトリウム（例えば、リン酸ナトリウム二塩基性二水和物）、クエン酸（例えば、クエン酸一水和物）、ヒスチジン（例えば、Ｌ－ヒスチジン）、塩化ナトリウム、及びポリソルベート８０のうちの１つ以上とを含む。例えば、この医薬組成物は、抗体、リン酸ナトリウム、クエン酸、ヒスチジン、塩化ナトリウム、及びポリソルベート８０を含んでもよい。いくつかの実施例では、この抗体は、約３０ｍＭのリン酸ナトリウム、約１９ｍＭのクエン酸、約５０ｍＭのヒスチジン、約９０ｍＭの塩化ナトリウム、及び約０．０１％のポリソルベート８０中に製剤化される。組成物中の抗体（例えば、ラナデルマブ）の濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬ～４００ｍｇ／ｍＬ（例えば、１５０ｍｇ／ｍＬまたは３００ｍｇ／ｍＬ）であり得る。一例では、組成物は、１ｍＬの溶液あたり約１５０ｍｇのラナデルマブ、約３０ｍＭのリン酸ナトリウム二塩基性二水和物、約１９ｍＭ（例えば、１９．６ｍＭ）のクエン酸一水和物、約５０ｍＭのＬ－ヒスチジン、約９０ｍＭの塩化ナトリウム、及び約０．０１％のポリソルベート８０を含むか、またはそれらからなる。別の実施例では、組成物は、１ｍＬの溶液あたり約３００ｍｇのラナデルマブ、約３０ｍＭのリン酸ナトリウム二塩基性二水和物、約１９ｍＭ（例えば、１９．６ｍＭ）のクエン酸一水和物、約５０ｍＭのＬ－ヒスチジン、約９０ｍＭの塩化ナトリウム、及び約０．０１％のポリソルベート８０を含むか、またはそれらからなる。
「医薬として許容される塩」とは、化合物の所望の生物活性を保持し、かつ所望されない毒物学的影響をなんら付与しない塩である。（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，１９７７，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１－１９を参照のこと）。そのような塩の例としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの非毒性の無機酸に由来する塩、ならびに脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロシキアルカン酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの非毒性有機酸に由来する塩が挙げられる。塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属に由来する塩、ならびにＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカインなどの非毒性有機アミンに由来する塩が挙げられる。
組成物は、種々の形態であってもよい。これらとして、例えば、液体、半固体、及び固体の剤形、例えば、液体の液剤（例えば、注射剤及び点滴剤）、分散剤または懸濁剤、錠剤、丸剤、散剤、リポソーム及び坐剤が挙げられる。この形態は、意図された投与様式及び治療用途に応じて変動し得る。多くの組成物は、ヒトに抗体を投与するのに使用されるものと同様の組成物などの、注射剤または点滴剤の形態である。例示的な投与様式は、非経口的（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。一実施形態では、血漿カリクレイン抗体は、静脈内注入または注射によって投与される。別の実施形態では、血漿カリクレイン抗体は、筋肉内注射によって投与される。別の実施形態では、血漿カリクレイン抗体は、皮下注射によって投与される。別の好ましい実施形態では、血漿カリクレイン抗体は、腹腔内注射によって投与される。
「非経口投与」及び「非経口的に投与される」という語句は、本明細書で使用される場合、通常は注射による、経腸及び局所投与以外の投与様式を意味しており、それらとして、限定するものではないが、静脈内（静脈内注入など）、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、及び胸骨内の注射及び注入が挙げられる。いくつかの実施形態では、抗体は皮下投与される。
この組成物は、液剤、マイクロエマルジョン、分散剤、リポソーム、または高い薬物濃度に適した他の規則構造として製剤化され得る。滅菌注射剤は、必要量の結合タンパク質を、必要により、上に挙げた成分の１つまたは組み合わせと共に適正な溶媒に組み込み、続いて濾過滅菌を行うことによって調製されてもよい。一般に、分散剤は、基礎となる分散媒と上に挙げたものからの必要とされる他の成分とを含有する滅菌ビヒクルに活性化合物を組み込むことによって調製される。滅菌注射剤を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、事前に滅菌濾過されたその溶液から活性成分に任意の所望の追加成分を加えた粉末を生じる、真空乾燥及び凍結乾燥である。液剤の妥当な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散剤の場合には必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩及びゼラチンを組成物中に含めることによってもたらされ得る。
本明細書に記載の抗体（例えば、ラナデルマブ）は、静脈内注射、皮下注射、または注入を含む種々の方法によって投与され得る。投与の経路及び／または様式は、所望の結果に応じて変化する。特定の実施形態では、活性化合物は、埋込み体、及びマイクロカプセル化送達系を含めた放出制御製剤など、該化合物を急速な放出から保護する担体と共に調製されてもよい。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーを使用してもよい。そのような製剤を調製するための多くの方法が利用可能である。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，ｅｄ．，１９７８，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと。
医薬組成物は、医療機器を用いて投与してもよい。例えば、一実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、機器、例えば、無針式皮下注射機器、ポンプ、または埋込み体を用いて投与してもよい。
特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体（例えば、ラナデルマブ）は、ｉｎ ｖｉｖｏでの妥当な分布が確実に得られるように製剤化し得る。例えば、血液脳関門（ＢＢＢ）は、多くの高親水性化合物を排除する。本明細書に開示される治療用化合物がＢＢＢを確実に通過するように（所望される場合）、それらは、例えば、リポソーム中に製剤化してもよい。リポソームの製造方法については、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号；第５，３７４，５４８号；及び第５，３９９，３３１号を参照のこと。リポソームは、特定の細胞または臓器中へと選択的に輸送される１つ以上の部分を含んで、それによって標的化された薬物送達が増強され得る（例えば、Ｖ．Ｖ．Ｒａｎａｄｅ，１９８９，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９：６８５を参照のこと）。
投薬レジメンは、最適な所望の応答（例えば、治療応答）をもたらすように調整される。例えば、単回ボーラスが投与されてもよく、数回の分割用量が時間をかけて投与されてもよく、またはその用量は、治療状況の緊急性を指標として比例的に低減もしくは増加されてもよい。投与の容易性及び投薬量の均一性のために、非経口組成物を単位剤形に製剤化することがとりわけ有利である。単位剤形とは、本明細書で使用される場合、治療しようとする対象の単位投薬量として適した物理的に別々の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬担体を併用して所望の治療効果をもたらすように算出された既定量の活性化合物を含有する。単位剤形の仕様は、（ａ）活性化合物の固有の特性及び達成しようとする特定の治療効果、ならびに（ｂ）個体における治療感受性に合わせてそのような活性化合物を調合する分野に特有の制限によって決定付けられ、それに直接依存する。
本明細書に記載の血漿カリクレイン抗体（例えば、ラナデルマブ）の治療的または予防的有効量の例示的、非限定的な範囲は、約１００ｍｇ～４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の血漿カリクレイン抗体（例えば、ラナデルマブ）の治療的有効な量は、約１５０ｍｇまたは３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療的または予防的有効量の抗体は、単回用量で投与される。いくつかの実施形態では、治療的または予防的有効量の抗体は、複数回の用量で（例えば、処置期間の間、２週間ごと）投与される。
当業者には理解されるように、小児対象の抗体の治療的または予防的有効量は、成人対象より少ない場合がある。いくつかの実施形態では、小児対象に投与される有効量は、一定用量または体重ベースの用量である。いくつかの実施形態では、約１５０ｍｇまたは３００ｍｇ未満の有効量が小児対象に投与される。いくつかの実施形態では、治療的または予防的有効量の抗体は、単一用量で投与される。いくつかの実施形態では、治療的または予防的有効量の抗体は、複数用量で（例えば、処置期間の間２週ごとに）投与される。
キット
本明細書に記載の抗体（例えば、ラナデルマブ）は、例えば、キットの構成要素として、キットで提供されてもよい。例えば、このキットは、（ａ）ラナデルマブ、例えば、抗体を含む組成物（例えば、医薬組成物）、及び任意選択により（ｂ）情報資料を備える。この情報資料は、本明細書に記載の方法及び／または本明細書に記載の抗体（例えば、ラナデルマブ）の例えば、本明細書に記載の方法のための使用に関する説明用、指示用、販売用資料、または他の資料であってもよい。いくつかの実施形態では、キットは、１つ以上の用量のラナデルマブを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の用量は１５０ｍｇまたは３００ｍｇである。
いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載の追加の治療剤のいずれかなど、１つ以上の追加の治療剤をさらに含んでもよい。いくつかの実施形態では、キットは、接触活性化系の１つ以上の追加の阻害剤（例えば、イカチバント）を含む。いくつかの実施形態では、キットは、急性呼吸窮迫症候群の処置のための１つ以上の追加の治療剤を含む。いくつかの実施形態では、キットは、ウイルス感染の処置のための１つ以上の追加の治療剤（例えば、抗ウイルス薬）を含む。
キットの情報資料は、その形態に限定されない。一実施形態では、情報資料は、化合物の製造、化合物の分子量、濃度、使用期限、バッチまたは製造場所情報などに関する情報を含み得る。一実施形態では、情報資料は、急性呼吸窮迫症候群を治療するための抗体の使用に関する。
一実施形態では、情報資料は、本明細書に記載の方法を実施するのに適した方式で、例えば、適切な用量、剤形、投与様式、または投薬スケジュール（例えば、本明細書に記載の用量、剤形、投薬スケジュールまたは投与様式）で、本明細書に記載の抗体（例えば、ラナデルマブ）を投与するための指示書を含んでもよい。別の実施形態では、情報資料は、本明細書に記載の抗体（例えば、ラナデルマブ）を、適切な対象、例えば、ヒト、例えば、血漿カリクレインに関連する疾患または状態を有するか、またはそのリスクのあるヒトに投与するための指示書を含み得る。例えば、この資料は、本明細書に記載の抗体（例えば、ラナデルマブ）を、例えば、本明細書に記載の投薬スケジュールに従って、本明細書に記載の障害または状態、例えば、血漿カリクレインに関連する疾患を有する患者に投与するための指示書を含み得る。キットの情報資料は、その形態で限定されるものではない。多くの場合、情報資料、例えば指示書は、印刷物で提供されるが、コンピュータで読み取り可能な資料などの他の形式であってもよい。
本明細書に記載の抗体（例えば、ラナデルマブ）は、任意の形態、例えば、液体、乾燥または凍結乾燥形態で提供され得る。抗体は実質的に純粋及び／または無菌であることが好ましい。抗体が液体の液剤で提供される場合、液体の液剤は好ましくは水溶液であり、滅菌水溶液が好ましい。抗体が乾燥形態で提供される場合、再構成は一般に適切な溶媒の添加による。その溶媒、例えば、滅菌水または緩衝液は、任意選択によりキットで提供されてもよい。
キットは、本明細書に記載の抗体（例えば、ラナデルマブ）を含有する組成物のための１つ以上の容器を備えてもよい。いくつかの実施形態では、キットは、組成物及び情報資料のための別々の容器、仕切りまたは区画を含む。例えば、組成物はボトル、バイアル、または注射器内に含まれてもよく、情報資料は容器と共に備えられてもよい。他の実施形態では、キットの別々の要素は、単一の分割されていない容器内に含有される。例えば、組成物は、ボトル、バイアル、または注射器に含有され、それらは、それらにラベルの形態の情報資料が付着している。いくつかの実施形態では、キットは、複数（例えば、パック）の個々の容器を備え、各々が、本明細書に記載の抗体（例えば、ラナデルマブ）の１つ以上の単位剤形（例えば、本明細書に記載の剤形）を含有する。例えば、キットは、複数の注射器、アンプル、ホイルパケット、またはブリスターパックを備え、各々が、本明細書に記載の単一の単位用量の抗体（例えば、ラナデルマブ）を含む。キットの容器は、気密性、防水性（例えば、湿気または蒸発の変化に対して不浸透性）、及び／または遮光性であり得る。
キットは、任意選択により、組成物の投与に適した機器、例えば、注射器、または任意のそのような送達用機器を備える。一実施形態では、この機器は、定量された用量の抗体を分注する埋込み型の機器である。本開示はまた、例えば、本明細書に記載の構成要素を組み合わせることによって、キットを提供する方法を特徴とする。
実施例１：呼吸困難を伴うＣＯＶＩＤ－１９肺炎を処置するための組み合わせたブラジキニン受容体遮断及び同時ｐＫａｌ阻害による接触活性化系調節の探索的研究
人工呼吸もしくは人工呼吸の必要性というリスクがあるか、または人工呼吸補助が最近開始されるといういずれかのリスクがある患者の呼吸困難を伴うＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）肺炎の処置に対するイカチバント及びラナデルマブの安全性、忍容性、及び有効性を評価するために、非盲検、単一群、多施設研究を実施する。
目的
イカチバントの複数回投与の安全性、忍容性、有効性を評価するために、３０ミリグラム（３０ｍｇ）を８時間（８ｈ）ごとに皮下（ＳＣ）に３日間投与し、ラナデルマブ（３００ｍｇ ＳＣ）は少なくとも１回の投与で２週間ごとに同時投与する場合と併用しない場合があった。
集団
人工呼吸器のオンまたはオフで呼吸困難（ＲＤ）があり、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）肺炎が確認され、１８歳を超える約３００人の患者。確認されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）の診断は、次のいずれかであり得る：
・呼吸数≧３０／分の呼吸困難、
・安静時の末梢毛細血管酸素飽和度（ＳｐＯ２）≦９３％、及び／または
・動脈酸素分圧（ＰａＯ２）／吸入Ｏ２濃度（ＦｉＯ２）≦３００ｍｍＨｇ（１ｍｍＨｇ＝０．１３３ｋＰａ）。
患者は、炎症性滲出液または胸水を伴う肺を確認する胸部画像検査を受けることもある。
試験期間、主要評価項目、及び副次的評価項目
試験期間は２８日間で、主要評価項目は全死因死亡である。副次的評価項目としては、人工呼吸器使用日数または人工呼吸器が必要な日数、入院時間、ＰａＯ２／ＦｉＯ２比、酸素飽和度（ＳａＯ２）、酸素分圧（ＰａＯ２）、Ｘ線進行、及び血圧、特に血管を収縮させるための昇圧剤の必要性が挙げられる。治療計画の安全性も評価される。
研究デザイン１番
全ての患者は、非盲検のイカチバント３０ｍｇを８時間ごとに３日間、皮下（ＳＣ）投与し、ラナデルマブ３００ｍｇを１４日ごとに１回ＳＣ投与する。
研究デザイン２番
患者を、イカチバントとラナデルマブ（３０ｍｇを８時間ごとに、３日間皮下投与し、ラナデルマブ３００ｍｇを１４日ごとに１回皮下投与）またはイカチバントのみ（８時間ごとに３０ｍｇを３日間皮下投与）の２つのグループに無作為に割り当てる。
実施例２：呼吸困難を伴うＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）肺炎を処置するためのｐＫａｌ阻害による接触活性化系調節の探索的研究
人工呼吸もしくは人工呼吸の必要性というリスクがあるか、または人工呼吸補助が最近開始されるといういずれかのリスクがある患者の呼吸困難を伴うＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）肺炎の処置に対するラナデルマブの安全性、忍容性、及び有効性を評価するために、非盲検、単一群、多施設研究を実施する。
目的
ラナデルマブ（３００ｍｇ ＳＣ）の安全性、忍容性、及び有効性を少なくとも１回投与について２週間ごとに評価すること。
集団
人工呼吸器のオンまたはオフで呼吸困難（ＲＤ）があり、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）肺炎が確認された、１８歳を超える約３００人の患者。確認されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）の診断は、次のいずれかであり得る：
・呼吸数≧３０／分の呼吸困難、
・安静時の末梢毛細血管酸素飽和度（ＳｐＯ２）≦９３％、及び／または
・動脈酸素分圧（ＰａＯ２）／吸入Ｏ２濃度（ＦｉＯ２）≦３００ｍｍＨｇ（１ｍｍＨｇ＝０．１３３ｋＰａ）。
患者は、炎症性滲出液または胸水を伴う肺の関与を確認する胸部画像検査を受けてもよい。
試験期間、主要評価項目、及び副次的評価項目
全ての患者は、ラナデルマブ３００ｍｇをＳＣで１４日ごとに１回投与される。試験期間は２８日間で、主要評価項目は全死因死亡である。副次的評価項目としては、人工呼吸器使用日数または人工呼吸器が必要な日数、入院時間、ＰａＯ２／ＦｉＯ２比、酸素飽和度（ＳａＯ２）、酸素分圧（ＰａＯ２）、Ｘ線進行、及び血圧、特に血管を収縮させるための昇圧剤の必要性が挙げられる。治療計画の安全性も評価される。
実施例３：急性呼吸窮迫症候群を処置するためのｐＫａｌ阻害による接触活性化系調節の探索的研究
急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の処置のためのラナデルマブの安全性、忍容性、及び有効性を評価するために、非盲検、単群、多施設試験を実施する。
目的
ラナデルマブ（３００ｍｇ ＳＣ）の安全性、忍容性、有効性を２週間ごとに少なくとも１回投与の間、評価すること。
集団
人工呼吸器のオンまたはオフを伴う呼吸困難を伴う急性呼吸窮迫症候群の１８歳超の約３００人の患者。ＡＲＤＳの対象は、次のいずれかがある場合がある：
・呼吸数≧３０／分の呼吸困難
・安静時の末梢毛細血管酸素飽和度（ＳｐＯ２）≦９３％、及び／または
・動脈酸素分圧（ＰａＯ２）／吸入Ｏ２濃度（ＦｉＯ２）≦３００ｍｍＨｇ（１ｍｍＨｇ＝０．１３３ｋＰａ）。
試験期間、主要評価項目、及び副次的評価項目
全ての患者は、ラナデルマブ３００ｍｇをＳＣで１４日ごとに１回投与される。試験期間は２８日間で、主要評価項目は全死因死亡である。副次的評価項目としては、人工呼吸器使用日数または人工呼吸器が必要な日数、入院時間、ＰａＯ２／ＦｉＯ２比率、酸素飽和度（ＳａＯ２）、酸素分圧（ＰａＯ２）、Ｘ線進行、及び血圧、特に血管を収縮させるための昇圧剤の必要性が挙げられる。治療計画の安全性も評価される。
実施例４：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）肺炎で入院した患者におけるラナデルマブの研究
ＣＯＶＩＤ－１９肺炎で入院した対象の標準治療（ＳｏＣ）にラナデルマブを追加した場合の安全性、薬物動態、及び薬力学を評価するために、第１ｂ相無作為化二重盲検単回及び反復投与試験を実施する。この研究の目的は、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎で入院した成人のＳｏＣにラナデルマブを追加した場合の静脈内（ＩＶ）注入によって投与したラナデルマブの安全性、薬物動態及び薬力学を評価することである。この研究は、２つの投与コホート（単回投与コホート及び反復投与コホート）で実施される。各投与コホートは、１５日間の二重盲検治療期間、及び処置終了後約２週間の安全性追跡期間の、２つの処置である、ラナデルマブまたは対応するプラセボのうちの１つに対して３：１の比率（ラナデルマブの９人の対象：プラセボの３人の参加者）で無作為化された１２人の対象で構成されている。
処置群
実験群の対象は、１日目（単回投与コホート）または１日目と４日目（反復投与コホート）に３００ミリグラム（ｍｇ）のラナデルマブの静脈内（ＩＶ）注入を受ける。プラセボ群の対象は、１日目（単回投与コホート）または１日目と４日目（反復投与コホート）に、プラセボ対応のＩＶ注入を受ける。
組み入れ基準
対象は、インフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に署名した時点で１８歳以上の男性または女性の成人でなければならない。対象はまた以下を必要とする：
・以下のように定義されるＣＯＶＩＤ－１９肺炎の証拠があり入院していること：任意の検体（例えば、呼吸器、血液、尿、便、またはその他の体液）のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）で記録されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染；末梢毛細血管酸素飽和度（ＳｐＯ２）が室内の空気で９３％以下（≦）または呼吸数が毎分３０回以上（≧）（呼吸／分）であることで示される呼吸困難の存在；
・治験審査委員会（ＩＲＢ）／独立した倫理委員会（ＩＥＣ）によって承認された書面によるインフォームドコンセントを、任意の研究固有の手順が実行される前に提供すること；ならびに
・処置、評価、及び手順のプロトコルで規定されたスケジュールに準拠することに同意すること。
除外基準
対象は、以下は許されない：
・静脈血栓塞栓症またはラナデルマブもしくはその賦形剤に対する過敏症が既知または疑われること；
・昇圧剤のサポートを必要とすること（液体サポートの使用は除外されない）；
・活動性結核または潜在性結核の臨床的疑いがあること；
・以前に後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）と診断されたことがあること；
・ＣＯＶＩＤ－１９の診断を受ける前に病状のために酸素補給を使用していたこと；
・免疫調節剤（例えば、メトトレキサート、アザチオプリン、６－メルカプトプリン、腫瘍壊死因子［ＴＮＦ］α阻害剤、ヤヌスキナーゼ［ＪＡＫ］阻害剤、α－インテグリン）使用したことがある（スクリーニングから３か月以内）／または使用していること；
・スクリーニング前４週間以内に治験薬の投薬または治験用機器への曝露があること；
・スクリーニング前に血漿カリクレイン阻害剤またはブラジキニン受容体遮断薬にさらされたことがあること；
・妊娠中または授乳中であること；
・研究プロトコルで要求される実験室及びその他のパラメータを満たせないこと；
・侵襲的人工呼吸器（ＩＭＶ）、体外膜型人工呼吸器（ＥＣＭＯ）、または重度の呼吸困難の証拠があり、そのためＩＭＶ／ＥＣＭＯが無作為化から１２時間以内に差し迫っていること；
・治験責任医師の見解で、処置の提供に関係なく、次の２４時間以内に差し迫って必然的に死に至ること；
・治験責任医師または治験依頼者の見解で、自身の安全性またはコンプライアンスを損なうか、試験を成功裏に実施することを妨げるか、または結果の解釈に干渉する（例えば、治験責任医師が試験結果の解釈を混同し得る有意な既存の疾病または他の主要な依存症）おそれがある何らかの状態（何らかの外科的または医学的状態）を有すること；または
・スクリーニング時に次の検査所見の異常のいずれかがあること：
ａ）ヘモグロビン≦８グラム／デシリットル（８ｇ／ｄＬ）、
ｂ）白血球≦３０００／マイクロリットル（μＬ）、
ｃ）血小板≦７５，０００／μＬ、
ｄ）アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）が正常値の上限（ＵＬＮ）の３倍超；アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）≧３×ＵＬＮ；または総ビリルビンがＵＬＮの２倍超（ビリルビン上昇がジルベール症候群の結果でない限り）、または
ｅ）クレアチニン≧２×ＵＬＮ。
参加条件
対象の最大参加期間は最大３４日間で、これには最大４８時間のスクリーニング期間、最大１５日間の二重盲検治療期間、及び治療終了後約２週間の安全性追跡期間が含まれる。研究に適格な全ての参加者は、研究プロトコルに記載されているように、制度的慣行及び治療に沿った標準治療を受けている。
実験結果
主要転帰：安全性
治療中の緊急有害事象（ＴＥＡＥ）を伴う参加者の数を測定する。治療中の緊急有害事象とは、ラナデルマブによる治療開始時もしくは治療開始後に発症する有害事象（ＡＥ）、または治療開始前に存在するが、治療開始時もしくは治療後に重症度もしくは関連性が増加する病状として定義される。重度の有害事象（ＳＡＥ）は、徴候、症状、または転帰の任意の望ましくない臨床兆候である（治験薬に関連すると見なされるか否かに関係なく、任意の用量で：死亡をもたらす、生命を脅かす、入院または入院の延長を必要とする、結果として永続的または重要な能力障害／無能力、先天性の異常／先天性異常、重要な医療事象を生じる）。特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）としては、過敏症反応、凝固障害の事象、例えば、出血ＡＥＳＩ、凝固亢進性ＡＥＳＩが挙げられる。ＡＥＳＩ及びＳＡＥを含むＴＥＡＥの参加者の数を評価する。安全性は、ラナデルマブ投与の開始からフォローアップまで（ラナデルマブ投与後２９日目まで）モニターされる。
二次転帰：血漿ラナデルマブの薬物動態（ＰＫ）
単回及び反復静脈内（ＩＶ）投与後のラナデルマブのＰＫ血漿濃度を測定している。試料は、単回投与コホート及び反復投与コホートから、投与前（投与前）及び投与後１時間、２４時間、７２時間、１４４時間、２１６時間、及び３３６時間に取得されている。追加の二次転帰としては、ラナデルマブの薬物動態学的及び薬力学的特性の評価、ならびにＣＯＶＩＤ－１９の対象における曝露と反応の関係の評価；ならびにカリクレイン－キニン系、切断された高分子量キニノーゲン（ｃＨＷＭＫ）、血漿カリクレイン活性、プレカリクレイン活性、及び機能的Ｃ１－ＩＮＨのバイオマーカーの評価、が挙げられる。
探索的転帰
さらなる探索的な転帰としてはまた、炎症に関連するバイオマーカー、例えば、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、フェリチン、アンジオポエチン－２、及びサイトカイン、例としては、インターロイキン（ＩＬ）－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）；凝固／繊維素溶解酵素に関連するバイオマーカー、例としては、フィブリノーゲン、Ｄ－ダイマー、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤－１（ＰＡＩ－１）、フィブリン分解産物；ならびに臨床転帰、例えば、ＳｐＯ２／ＦＯ２のベースラインからの変化、人工呼吸器の必要性、入院期間、退院までの時間、集中治療室（ＩＣＵ）への入院及び／または滞在期間、及び全死因死亡率なども評価され得る。
他の実施形態
本明細書に開示される特徴は全て、任意の組み合わせで組み合わせられてもよい。本明細書に開示される各特徴は、同じ、同等、または同様の目的を果たす代替の特徴に置き換えられてもよい。したがって、明確な別段の記載のない限り、開示される各特徴は、一般的な一連の同等または同様の特徴の一例にすぎない。
上記の説明から、当業者であれば、本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、その精神及び範囲を逸脱することなく、様々な用途及び状態に適合するように、本発明に様々な変更及び修正を行うことができる。したがって、他の実施形態もまた本特許請求の範囲内にある。
等価物
いくつかの発明の実施形態を本明細書で説明及び例示してきたが、当業者であれば、機能を実行する、及び／または本明細書に記載の結果及び／または１つ以上の利点を得るための種々の他の手段及び／または構造を容易に想起するであろう。そのような変形及び／または修正の各々は、本明細書に記載の本発明の実施形態の範囲内であると見なされる。より一般的には、当業者であれば、本明細書に記載の全てのパラメータ、寸法、材料、及び構成が例示的であることを意味しており、実際のパラメータ、寸法、材料、及び／または構成は、本発明の教示が使用される特定の用途（１つ以上）に依存することを容易に理解するであろう。当業者であれば、本明細書に記載の特定の本発明の実施形態の多くの等価物を認識するか、または慣例的な実験方法のみを使用して確認することができるであろう。したがって、前述の実施形態は例としてのみ提示されるにすぎず、添付の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内で、具体的に記載及び特許請求されたもの以外の方法で本発明の実施形態を実施することができることを理解されたい。本開示の発明の実施形態は、本明細書に記載の個々の特徴、システム、物品、材料、キット、及び／または方法の各々を対象としている。加えて、そのような特徴、システム、物品、材料、キット、及び／または方法が相互に矛盾しない場合、そのような特徴、システム、物品、材料、キット、及び／または方法の２つ以上の任意の組み合わせが、本開示の発明の範囲に含まれる。
全ての定義は、本明細書で定義及び使用される場合、辞書の定義、及び参照により組み込まれた文献における定義、及び／または定義された用語の通常の意味より優先されることが理解されるべきである。
「ａ」及び「ａｎ」という不定冠詞は、ここで本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、明確に反対に示されない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解されるべきである。
「及び／または」という語句は、ここで本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、そのように結合された要素の「いずれかまたは両方」、すなわち、いくつかの場合では連言的に存在し、他の場合では選言的に存在する要素を意味すると理解されるべきである。「及び／または」によって列挙された複数の要素は、同じように解釈されるべきであり、すなわち、そのように結合された要素の「１つ以上」である。その他の要素は、具体的に識別された要素に関連するか否かに関係なく、「及び／または」節によって特に特定される要素以外に任意選択で存在し得る。よって、非限定的な例として、「Ａ及び／またはＢ」への言及は、「含む」などの制約のない言語と共に使用されるとき、１つの実施形態では、Ａのみ（任意選択によりＢ以外の要素を含む）；別の実施形態では、Ｂのみ（任意選択によりＡ以外の要素を含む）；さらなる別の実施形態では、Ａ及びＢの両方（任意選択により他の要素を含む）；などを指すことができる。
ここで本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、「または」は、上で定義された「及び／または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の項目を区切る場合、「または」または「及び／または」は、包括的であると解釈され、すなわち、いくつもの要素または要素のリストの少なくとも１つを含むが、１つより多くの要素をも含み、任意選択により列挙されていない追加的な項目も含む。「～のうちの１つのみ」、「～のうちの正確に１つ」、または特許請求の範囲で使用する場合の「～からなる」などの、そうではないことが明確に示される用語のみが、いくつかの要素または要素のリストのうちの正確に１つを含むことを指す。一般に、「または」という用語は、本明細書で使用される場合、「どちらか」、「～の１つ」、「～の１つだけ」、または「～の正確に１つ」などの排他的な用語を伴うときは、排他的な選択肢（すなわち一方または他方であるが、両方ではない）」を示すと解釈されるものであるにすぎない。「～から本質的になる」は、特許請求の範囲で使用される場合、特許法の分野で使用されるときのその通常の意味を有するものである。
ここで明細書及び請求項で使用される場合、１つ以上の要素のリストに関する「少なくとも１つの」という語句は、要素のリスト内の要素の任意の１つ以上から選択される少なくとも１つの要素を意味するが、要素のリスト内に具体的に列挙されたありとあらゆる要素の少なくとも１つを必ずしも含むわけではなく、かつ要素のリスト内の要素の任意の組み合わせを排除しないことが理解されるべきである。この定義によりまた、具体的に特定された要素に関連するか否かにかかわらず、「少なくとも１つ」という語句が指す要素の列挙内で具体的に特定された要素以外の要素が任意選択で存在してもよい。よって、非限定的な例として、「Ａ及びＢの少なくとも１つ」（または同等に、「ＡまたはＢの少なくとも１つ」、または同等に、「Ａ及び／またはＢの少なくとも１つ」）は、１つの実施形態では、任意選択により２つ以上のＡを含む少なくとも１つのＡであり、Ｂが存在しないこと（Ｂ以外の要素を任意選択により含む）；別の実施形態では、任意選択により２つ以上のＢを含む少なくとも１つのＢであり、Ａが存在しないこと（Ａ以外の要素を任意選択により含む）；さらなる別の実施形態では、任意選択により２つ以上のＡを含む少なくとも１つのＡ、及び任意選択により２つ以上のＢを含む少なくとも１つのＢ（他の要素を任意選択により含む）；などを指してもよい。
また、明確に反対に示されない限り、２つ以上のステップまたは行為を含むここで特許請求される任意の方法において、該方法のステップまたは行為の順序は、該方法のステップまたは行為が記載されている順序に必ずしも限定されないことを理解すべきである。
特許請求の範囲及び上記の明細書において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する」、「含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「保持する」、「～からなる」などの全ての移行句は、非限定的なもの、すなわち「～を含むがそれに限定されない」を意味すると理解されるべきである。米国特許商標庁の米国特許審査便覧セクション２１１１．０３に記載されているように、「からなる」及び「から本質的になる」という移行句のみが、それぞれ限定的または半限定的な移行句とする。

Claims (105)

  1. 急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を処置する方法であって、
    それを必要とする対象に接触活性化経路の阻害剤を投与することを含む、前記方法。
  2. 前記対象が、ヒト対象である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ヒト対象がウイルス感染症を有するか、または有する疑いがある、請求項２に記載の方法。
  4. 前記ウイルス感染症が、呼吸器ウイルス感染症である、請求項３に記載の方法。
  5. 前記ＡＲＤＳが、呼吸器ウイルス感染症、血液感染、膵炎、毒性物質の吸入、胸部もしくは頭部の損傷、または鎮静剤もしくは三環系抗うつ薬の過剰摂取に関連する、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記ＡＲＤＳが呼吸器ウイルス感染症に関連する、請求項５に記載の方法。
  7. 前記呼吸器ウイルス感染症が、コロナウイルス感染症である、請求項６に記載の方法。
  8. 前記コロナウイルス感染症が重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＣＯＶＩＤ－１９）である、請求項７に記載の方法。
  9. 前記対象が呼吸器ウイルス感染症の１つ以上の症状を有する、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 前記対象が呼吸器ウイルス感染症に関連する肺炎を患っている、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 前記呼吸器ウイルス感染症の前記１つ以上の症状が、発熱、咳、倦怠感、喀痰発生、嗅覚喪失、味覚喪失、息切れ、筋肉痛または関節痛、喉の痛み、頭痛、悪寒、悪心もしくは嘔吐、鼻づまり、下痢、喀血、及び／または結膜充血である、請求項９または１０に記載の方法。
  12. 前記ＡＲＤＳが有毒物質の吸入に関連する、請求項５に記載の方法。
  13. 接触活性化経路の前記阻害剤が血漿カリクレイン（ｐＫａｌ）阻害剤である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記ｐＫａｌ阻害剤が、抗ｐＫａｌ抗体である、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記抗ｐＫａｌ抗体が、配列番号５～７によって示される重鎖相補性決定領域及び配列番号８～１０によって示される軽鎖可変相補性決定領域を含む、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記抗ｐＫａｌ抗体が、全長抗体またはその抗原結合断片である、請求項１４または１５に記載の方法。
  17. 前記抗ｐＫａｌ抗体が、配列番号３によって示される重鎖可変領域及び／または配列番号４によって示される軽鎖可変領域を含む、請求項１４～１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記抗ｐＫａｌ抗体が、配列番号１１によって示される重鎖及び配列番号１２によって示される軽鎖を含む、請求項１４～１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 前記抗ｐＫａｌ抗体が、医薬として許容される担体を含む医薬組成物を含む医薬組成物に製剤化される、請求項１４～１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記医薬組成物が、リン酸ナトリウム、クエン酸、ヒスチジン、塩化ナトリウム、及びポリソルベート８０を含む、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記リン酸ナトリウムが約３０ｍＭの濃度であり、前記クエン酸が約１９ｍＭの濃度であり、前記ヒスチジンが約５０ｍＭの濃度であり、前記塩化ナトリウムが約９０ｍＭの濃度であり、前記ポリソルベート８０が約０．０１％である、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記抗ｐＫａｌ抗体が１回以上の用量で投与される、請求項１４～２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. 前記１回以上の用量のそれぞれが、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの前記抗体を含む、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記１回以上の用量のそれぞれが、約３００ｍｇの前記抗体を含む、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記抗ｐＫａｌ抗体が、前記対象へ２週ごとに投与される、請求項１４～２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. 前記抗ｐＫａｌ抗体が、前記対象へ１回用量で投与される、請求項１４～２５のいずれか１項に記載の方法。
  27. 前記抗ｐＫａｌ抗体が、前記対象へ３日ごとに投与される、請求項１４～２６のいずれか１項に記載の方法。
  28. 前記抗体が皮下投与される、請求項１４～２７のいずれか１項に記載の方法。
  29. 前記抗体が、静脈内に、任意選択で静脈内注入によって投与される、請求項１４～２７のいずれか１項に記載の方法。
  30. １つ以上の追加の治療剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。
  31. 前記対象が、接触活性化経路の前記阻害剤を投与する前に、１つ以上の追加の治療剤を投与されている、請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。
  32. 前記追加の治療剤が、免疫調節剤、抗ウイルス剤、抗マラリア剤及び／または接触活性化経路の追加の阻害剤である、請求項３０または３１に記載の方法。
  33. 前記免疫調節剤がＩＬ－６Ｒの阻害剤である、請求項３２に記載の方法。
  34. ＩＬ－６Ｒの前記阻害剤がトシリズマブまたはサリルマブである、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記抗ウイルス剤が、ロピナビル、リトナビル、インターフェロンベータ、ウムフェノビル、レムデシビル、またはそれらの組み合わせである、請求項３２に記載の方法。
  36. 前記抗マラリア剤がクロロキンである、請求項３２に記載の方法。
  37. 接触活性化経路の前記追加の阻害剤が、Ｃ１阻害剤、ｐＫａｌ阻害剤、またはブラジキニン受容体アンタゴニストである、請求項３２に記載の方法。
  38. 前記ブラジキニン受容体アンタゴニストがイカチバントである、請求項３７に記載の方法。
  39. 急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を有する対象における体外膜酸素化（ＥＣＭＯ）に関連する血栓症を低減方法及び／または予防する方法であって、
    前記対象に対して接触活性化経路の阻害剤を投与することを含む、前記方法。
  40. 前記対象が、ヒト対象である、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記ヒト対象がウイルス感染症を有するか、または有する疑いがある、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記ウイルス感染症が、呼吸器ウイルス感染症である、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記ＡＲＤＳが、呼吸器ウイルス感染症、血液感染、膵炎、毒性物質の吸入、胸部もしくは頭部の損傷、または鎮静剤もしくは三環系抗うつ薬の過剰摂取に関連する、請求項３９～４２のいずれか１項に記載の方法。
  44. 前記ＡＲＤＳが呼吸器ウイルス感染症に関連する、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記呼吸器ウイルス感染症が、コロナウイルス感染症である、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記コロナウイルス感染症が、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＣＯＶＩＤ－１９）である、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記対象が呼吸器ウイルス感染症の１つ以上の症状を有する、請求項３９～４６のいずれか１項に記載の方法。
  48. 前記対象が呼吸器ウイルス感染症に関連する肺炎を患っている、請求項３９～４７のいずれか１項に記載の方法。
  49. 前記呼吸器ウイルス感染症の前記１つ以上の症状が、発熱、咳、倦怠感、喀痰発生、嗅覚喪失、味覚喪失、息切れ、筋肉痛または関節痛、喉の痛み、頭痛、悪寒、悪心もしくは嘔吐、鼻づまり、下痢、喀血、及び／または結膜充血である、請求項４７または４８に記載の方法。
  50. 前記ＡＲＤＳが有毒物質の吸入に関連する、請求項４３に記載の方法。
  51. 接触活性化経路の前記阻害剤が血漿カリクレイン（ｐＫａｌ）阻害剤である、請求項３９～５０のいずれか１項に記載の方法。
  52. 前記ｐＫａｌ阻害剤が、抗ｐＫａｌ抗体である、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記抗ｐＫａｌ抗体が、配列番号５～７によって示される重鎖相補性決定領域及び配列番号８～１０によって示される軽鎖可変相補性決定領域を含む、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記抗ｐＫａｌ抗体が、全長抗体またはその抗原結合断片である、請求項５２または５３に記載の方法。
  55. 前記抗ｐＫａｌ抗体が、配列番号３によって示される重鎖可変領域及び／または配列番号４によって示される軽鎖可変領域を含む、請求項５２～５４のいずれか１項に記載の方法。
  56. 前記抗ｐＫａｌ抗体が、配列番号１１によって示される重鎖及び配列番号１２によって示される軽鎖を含む、請求項５２～５５のいずれか１項に記載の方法。
  57. 前記抗ｐＫａｌ抗体が、医薬として許容される担体を含む医薬組成物を含む医薬組成物に製剤化される、請求項５２～５６のいずれか１項に記載の方法。
  58. 前記医薬組成物が、リン酸ナトリウム、クエン酸、ヒスチジン、塩化ナトリウム、及びポリソルベート８０を含む、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記リン酸ナトリウムが約３０ｍＭの濃度であり、前記クエン酸が約１９ｍＭの濃度であり、前記ヒスチジンが約５０ｍＭの濃度であり、前記塩化ナトリウムが約９０ｍＭの濃度であり、前記ポリソルベート８０が約０．０１％である、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記抗ｐＫａｌ抗体が１回以上の用量で投与される、請求項５２～５９のいずれか１項に記載の方法。
  61. 前記１回以上の用量のそれぞれが、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの前記抗体を含む、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記１回以上の用量のそれぞれが、約３００ｍｇの前記抗体を含む、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記抗ｐＫａｌ抗体が、前記対象へ２週ごとに投与される、請求項５２～６２のいずれか１項に記載の方法。
  64. 前記抗ｐＫａｌ抗体が、前記対象へ１回用量で投与される、請求項５２～６２のいずれか１項に記載の方法。
  65. 前記抗ｐＫａｌ抗体が、前記対象へ３日ごとに投与される、請求項５２～６２のいずれか１項に記載の方法。
  66. 前記抗ｐＫａｌ抗体が皮下投与される、請求項５２～６５のいずれか１項に記載の方法。
  67. 前記抗ｐＫａｌ抗体が、静脈内に、任意選択で静脈内注入によって投与される、請求項５２～６５のいずれか１項に記載の方法。
  68. １つ以上の追加の治療剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項３９～６７のいずれか１項に記載の方法。
  69. 前記対象が、接触活性化経路の前記阻害剤を投与する前に、１つ以上の追加の治療剤を投与されている、請求項３９～６８のいずれか１項に記載の方法。
  70. 前記追加の治療剤が、免疫調節剤、抗ウイルス剤、抗マラリア剤及び／または接触活性化経路の追加の阻害剤である、請求項６８または６９に記載の方法。
  71. 前記免疫調節剤がＩＬ－６Ｒの阻害剤である、請求項７０に記載の方法。
  72. ＩＬ－６Ｒの前記阻害剤が、トシリズマブまたはサリルマブである、請求項７１に記載の方法。
  73. 前記抗ウイルス剤が、ロピナビル、リトナビル、インターフェロンベータ、ウムフェノビル、レムデシビル、またはそれらの組み合わせである、請求項７０に記載の方法。
  74. 前記抗マラリア剤がクロロキンである、請求項７０に記載の方法。
  75. 接触活性化経路の前記追加の阻害剤が、Ｃ１阻害剤、ｐＫａｌ阻害剤、またはブラジキニン受容体アンタゴニストである、請求項７０に記載の方法。
  76. 前記ブラジキニン受容体アンタゴニストがイカチバントである、請求項７５に記載の方法。
  77. 肺炎を処置するための方法であって、
    それを必要とする対象に接触活性化経路の阻害剤を投与すること、を含む、前記方法。
  78. 前記対象が、ヒト対象である、請求項７７に記載の方法。
  79. 前記ヒト対象がウイルス感染症を有するか、または有する疑いがある、請求項７８に記載の方法。
  80. 前記ウイルス感染症が、呼吸器ウイルス感染症である、請求項７９に記載の方法。
  81. 前記呼吸器ウイルス感染症が、コロナウイルス感染症である、請求項８０に記載の方法。
  82. 前記コロナウイルス感染症が、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＣＯＶＩＤ－１９）である、請求項８１に記載の方法。
  83. 前記対象が呼吸器ウイルス感染症の１つ以上の症状を有する、請求項７７～８２のいずれか１項に記載の方法。
  84. 前記呼吸器ウイルス感染症の前記１つ以上の症状が、発熱、咳、倦怠感、喀痰発生、嗅覚喪失、味覚喪失、息切れ、筋肉痛または関節痛、喉の痛み、頭痛、悪寒、悪心もしくは嘔吐、鼻づまり、下痢、喀血、及び／または結膜充血である、請求項８３に記載の方法。
  85. 接触活性化経路の前記阻害剤が血漿カリクレイン（ｐＫａｌ）阻害剤である、請求項７７～８４のいずれか１項に記載の方法。
  86. 前記ｐＫａｌ阻害剤が、抗ｐＫａｌ抗体である、請求項８５に記載の方法。
  87. 前記抗ｐＫａｌ抗体が、配列番号５～７によって示される重鎖相補性決定領域及び配列番号８～１０によって示される軽鎖可変相補性決定領域を含む、請求項８６に記載の方法。
  88. 前記抗ｐＫａｌ抗体が、全長抗体またはその抗原結合断片である、請求項８６または８７に記載の方法。
  89. 前記抗ｐＫａｌ抗体が、配列番号３によって示される重鎖可変領域及び／または配列番号４によって示される軽鎖可変領域を含む、請求項８６～８８のいずれか１項に記載の方法。
  90. 前記抗ｐＫａｌ抗体が、配列番号１１によって示される重鎖及び配列番号１２によって示される軽鎖を含む、請求項８６～８９のいずれか１項に記載の方法。
  91. 前記抗ｐＫａｌ抗体が、医薬として許容される担体を含む医薬組成物を含む医薬組成物に製剤化される、請求項８６～９０のいずれか１項に記載の方法。
  92. 前記医薬組成物が、リン酸ナトリウム、クエン酸、ヒスチジン、塩化ナトリウム、及びポリソルベート８０を含む、請求項９１に記載の方法。
  93. 前記リン酸ナトリウムが約３０ｍＭの濃度であり、前記クエン酸が約１９ｍＭの濃度であり、前記ヒスチジンが約５０ｍＭの濃度であり、前記塩化ナトリウムが約９０ｍＭの濃度であり、前記ポリソルベート８０が約０．０１％である、請求項９２に記載の方法。
  94. 前記抗ｐＫａｌ抗体が１回以上の用量で投与される、請求項８６～９３のいずれか１項に記載の方法。
  95. 前記１回以上の用量のそれぞれが、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの前記抗体を含む、請求項９４に記載の方法。
  96. 前記１回以上の用量のそれぞれが、約３００ｍｇの前記抗体を含む、請求項９５に記載の方法。
  97. 前記抗ｐＫａｌ抗体が、前記対象へ１回用量で投与される、請求項８６～９６のいずれか１項に記載の方法。
  98. 前記抗ｐＫａｌ抗体が、前記対象へ３日ごとに投与される、請求項８６～９６のいずれか１項に記載の方法。
  99. 前記抗ｐＫａｌ抗体が、前記対象へ２週ごとに投与される、請求項８６～９６のいずれか１項に記載の方法。
  100. 前記抗体が、静脈内に、任意選択で静脈内注入によって投与される、請求項８６～９９のいずれか１項に記載の方法。
  101. １つ以上の追加の治療剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項７７～１００のいずれか１項に記載の方法。
  102. 前記対象が、接触活性化経路の前記阻害剤を投与する前に、１つ以上の追加の治療剤を投与されている、請求項７７～１０１のいずれか１項に記載の方法。
  103. 前記追加の治療剤が、抗ウイルス剤及び／または抗マラリア剤である、請求項１０２に記載の方法。
  104. 前記抗ウイルス剤が、ロピナビル、リトナビル、インターフェロンベータ、ウムフェノビル、レムデシビル、またはそれらの組み合わせである、請求項１０２に記載の方法。
  105. 前記抗マラリア剤がクロロキンである、請求項１０３に記載の方法。

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