KR20140043402A - 인터페론-알파에 대한 항체를 사용하여 전신홍반루푸스, 피부경화증 및 근육염을 치료하는 방법 - Google Patents

Abstract

본 개시내용은 항-인터페론 알파 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 전신홍반루푸스, 피부경화증 및 근육염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 개시내용은 약동학적 특성에 기초한 체중-기초 및 고정된 용량 투여 요법을 제공한다. 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 상보성 결정 영역(CDR들)의 서열도 개시되어 있다. 또한, 인터페론(IFN) 약력학적 시그너처를 억제하는 방법도 제공된다.

Description

인터페론-알파에 대한 항체를 사용하여 전신홍반루푸스, 피부경화증 및 근육염을 치료하는 방법{METHODS OF TREATING SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS, SCLERODERMA, AND MYOSITIS WITH AN ANTIBODY AGAINST INTERFERON-ALPHA}

본 개시내용은 자가면역 질환, 예컨대, 전신홍반루푸스, 피부경화증 및 근육염을 항-IFN-알파 항체로 치료하는 방법을 제공한다.

I형 인터페론(IFN)(IFN-알파, IFN-베타, IFN-오메가, IFN-타우)은 항바이러스, 항종양 및 면역조절 효과를 갖는 구조적으로 관련된 사이토카인의 패밀리이다(Hardy et al. (2001) Blood 97:473; Cutrone and Langer (2001) J. Biol. Chem. 276:17140). 인간 IFN-알파 좌위는 2개의 서브패밀리를 포함한다. 제1 서브패밀리는 75% 이상의 상동성을 갖는 14개 이상의 비대립형질 유전자들 및 4개의 슈도유전자(pseudogene)들로 구성된다. 제2 서브패밀리인 알파-II 또는 오메가는 IFN-알파 유전자에 대해 70%의 상동성을 나타내는 5개의 슈도유전자들 및 1개의 기능성 유전자를 함유한다. IFN-알파의 하위형은 상이한 특이적 활성을 갖지만 동일한 생물학적 스펙트럼을 보유하고(Streuli et al. (1981) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:2848) 동일한 세포 수용체를 갖는다(Agnet M. et al. (1983) in "Interferon 5" Ed. I. Gresser p. 1-22, Academic Press, London).

I형 인터페론의 증가된 발현은 다수의 자가면역 질환들에서 보고되어 있다(Foulis et al. (1987) Lancet 2:1423; Hooks et al. (1982) Arthritis Rheum 25:396; Hertzog et al. (1988) Clin. Immunol. Immunopathol. 48:192; Hopkins and Meager (1988) Clin. Exp. Immunol. 73:88; Arvin and Miller (1984) Arthritis Rheum. 27:582). 이의 가장 많이 연구된 예는 인슐린 의존성 진성당뇨병(IDDM)(Foulis (1987) supra), 전신홍반루푸스(SLE)(Hooks (1982) supra; Blanco et al. (2001) Science 294:1540; Ytterberg and Schnitzer (1982) Arthritis Rheum. 25:401; Batteux et al. (1999) Eur. Cytokine Netw.:509) 및 자가면역 갑상선염(Prummel and Laurberg (2003) Thyroid 13:547; Mazziotti et al. (2002) J. Endocrinol. Invest. 25:624; You et al. (1999) Chin. Med. J. 112:61; Koh et al. (1997) Thyroid 7:891)(이들은 모두 상승된 수준의 IFNα와 관련되어 있음), 및 IFN-베타가 보다 중요한 역할을 수행할 수 있는 류마티스성 관절염(RA)(Hertzog (1988), Hopkins and Meager (1988), Arvin and Miller (1984), supra)이다. 장기-표적화된 자가면역 및 염증 질환에 대한 IFN-알파의 역할에 대한 검토를 위해서는 문헌(Crow (2010) Arthritis Res. Ther. 12:S5)을 참조한다.

종종 루푸스로 지칭되는 전신홍반루푸스(SLE)는 원형 전신 자가면역 질환이다. 상기 질환은 항시적 증상 및 징후, 근골격, 피부, 신장, 위장, 폐, 심장, 세망내피, 혈액 및 신경정신병학적 발현증상을 포함한다. 피부 발현증상은 SLE에서 가장 흔하다. 상당한 일련의 증거는 I형 인터페론(IFN), 특히 IFN-알파가 전신홍반루푸스(SLE)의 발병에 있어서 핵심 역할을 수행한다는 것을 암시한다. SLE의 치료에서 항사이토카인 치료의 이용에 대한 검토를 위해서는 문헌(Yoo (2010) Lupus 19:1460)을 참조한다.

피부경화증 또는 전신경화증(SSC)은 피부 섬유모세포에 의한 세포외 매트릭스 내로의 과도한 단백질 침착을 특징으로 하는, 피부 섬유증으로도 지칭되는 진행성 쇠약화 자가면역 장애이다. 확산성 피부 질환을 갖는 환자는 종종 피부에서 독특한 마커, 예컨대, I형 인터페론(IFN)-유도된 유전자의 상향조절을 보여준다. IFN이 피부 섬유증에서 일정한 역할을 수행한다는 생각을 뒷받침하는 것은 만성 바이러스 감염에 대한 IFN 치료를 받은 환자에서 발생하는 피부경화증의 최근 보고이다. 전신 경화증의 검토를 위해서는 문헌(Varga & Abraham (2007) J. Clin. Invest. 117:557-567)을 참조한다. 문헌(Coelho et al. (2008) Immunol. Lett. 118:110-115)도 참조한다.

근육의 염증에 대한 일반적인 용어인 근육염은 자가면역 병태와 종종 관련되어 있는 일군의 병태이다. 근육염의 유형은 예를 들면, 골화근육염, 섬유근육염, (특발성) 염증 근병증, 피부근육염, 소아 피부근육염, 다발근육염, 봉입체 근육염 및 화농근육염을 포함한다.

IFN-알파의 투여는 건선, 자가면역 갑상선염 및 다발성 경화증을 갖는 환자에서 기저 질환을 악화시키고 자가면역 질환의 과거 병력이 없는 환자에서 SLE 유사 증후군을 유도하는 것으로 보고되어 있다. 또한, 인터페론 α는 정상 마우스에서 사구체신염을 유도하고 NZB/W 마우스의 자연발생적 자가면역 질환의 발병을 가속화시키는 것으로 밝혀져 있다. 추가로, IFN-알파 치료는 몇몇 경우 발열 및 신경 장애를 포함하는 원치 않는 부작용을 초래하는 것으로 밝혀져 있다. 따라서, IFN-알파 활성의 억제가 환자에게 유리할 수 있는 병리학적 상황이 있고, IFN-알파 활성을 억제하는 데에 효과적인 치료 방법에 대한 필요성이 존재한다.

개시내용의 간단한 요약

본 개시내용은 항-인터페론 알파 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 인간 대상체에서 자가면역 질환, 예컨대, SLE, SSC 및 근육염을 치료하는 방법을 제공한다. 이들 방법은 예를 들면, 인터페론 알파의 생성 또는 발현이 병리학적 증상과 관련되어 있는 상황에서 예방을 포함하는 치료 목적을 위해 이용될 수 있다. 몇몇 실시양태들에서, 인터페론 알파에 대한 시험용 전체 인간 IgG1 단일클론 항체인 시팔리무맙(sifalimumab)(MEDI-545)이 사용된다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 인간 인터페론 알파에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 인간 대상체에서 자가면역 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 이때 약 99 내지 약 432 ㎖/일의 제거율(CL, CL_ss, CL/F 또는 CL_ss/F), 약 3 내지 약 17 ℓ의 겉보기 분포 용적(apparent volume of distribution)(V_ss 또는 V_z/F), 및 약 14일 내지 약 48일의 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 약동학적(pharmacokinetic) 특성이 투여 후에 달성되고, 상기 자가면역 장애는 전신홍반루푸스, 피부경화증 또는 근육염이다.

몇몇 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체에 의해 인식되는 인간 인터페론 알파 상의 에피토프에 결합한다. 다른 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 (a) 서열번호 1을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 4를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 7을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 10을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 13을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 16을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 몇몇 다른 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 (a) 서열번호 19, 서열번호 34, 서열번호 35, 서열번호 36 또는 서열번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 (b) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.

항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 항체, 키메라 항체, 인간화된 항체, 또는 이의 항원 결합 단편일 수 있다. 몇몇 실시양태들에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 IgG1 또는 IgG4 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태들에서, 항원 결합 단편은 Fab 항체 단편 또는 단일쇄 항체(scFv)이다.

몇몇 실시양태들에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 대상체의 체중에 의해 좌우되는 용량으로 투여된다. 일부 실시양태들에서, 이러한 체중-기초 용량은 약 0.01 mg/kg(대상체의 체중) 내지 약 100 mg/kg(대상체의 체중)이다. 몇몇 실시양태들에서, 이러한 체중-기초 용량은 약 0.3 mg/kg(체중), 약 1 mg/kg(체중), 약 3 mg/kg(체중) 및 약 10 mg/kg(체중)으로부터 선택된다.

다른 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 고정된 용량으로서 투여된다. 일부 실시양태들에서, 이러한 고정된 용량은 약 50 mg 내지 약 2000 mg이다. 다른 실시양태에서, 고정된 용량은 약 100 mg, 약 200 mg, 약 600 mg 및 약 1200 mg으로부터 선택된다.

몇몇 실시양태들에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단회 용량으로서 투여되거나, 주 당 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 월 당 1회, 3개월마다 1회, 6개월마다 1회 또는 다양한 간격으로 2회 이상의 용량으로 투여된다. 몇몇 실시양태들에서, 적재 용량(loading dose)은 14일째 날에 투여된다.

일부 실시양태들에서, 투여는 정맥내, 근육내, 복강내, 뇌척수내, 피하, 관절내, 활막내, 경막내, 경구, 국소, 흡입, 및 2개 이상의 언급된 경로들의 조합으로부터 선택된 경로에 의한 투여이다.

몇몇 실시양태들에서, 투여는 정맥내(IV) 투여이다. 몇몇 실시양태들에서, IV 투여는 일정한 시간에 걸친 IV 관주(infusion)에 의한 투여이다. 몇몇 실시양태들에서, IV 투여 후 최대 혈장 농도(T_max 또는 T_{max ss})에 도달하는 데에 소요되는 시간은 약 0.13일 이하이다. 몇몇 실시양태들에서, 약 0.3 mg/kg의 단회 IV 투여는 약 0.12일 이하의 T_max, 약 7 내지 약 15 ㎍/㎖의 최대 혈장 농도(C_max), 약 54 내지 약 104 ㎍ 일/㎖의 투약 기간(T) 동안 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적(AUC_T), 및 약 2 내지 약 4 ㎍/㎖의 최저 혈장 농도(C_trough)로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성한다. 다른 실시양태에서, 대상체 집단으로의 약 0.3 mg/kg의 단회 IV 투여는 약 0.07일의 평균 T_max, 약 11 ㎍/㎖의 평균 C_max, 약 79 ㎍ 일/㎖의 평균 AUC_T 및 약 3 ㎍/㎖의 평균 C_trough로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성한다.

몇몇 실시양태들에서, 약 1 mg/kg의 단회 IV 투여는 약 0.12일 이하의 T_max, 약 21 내지 약 43 ㎍/㎖의 C_max, 약 153 내지 약 290 ㎍ 일/㎖의 AUC_T, 및 약 4 내지 약 12 ㎍/㎖의 C_trough로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성한다. 몇몇 실시양태들에서, 대상체 집단에게의 약 1 mg/kg의 단회 IV 투여는 약 0.08일의 평균 T_max, 약 32 ㎍/㎖의 평균 C_max, 약 221 ㎍ 일/㎖의 평균 AUC_T, 및 약 8 ㎍/㎖의 평균 C_trough로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성한다.

몇몇 실시양태들에서, 약 3 mg/kg의 단회 IV 투여는 약 0.13일 이하의 T_max, 약 64 내지 약 143 ㎍/㎖의 C_max, 약 469 내지 약 1010 ㎍ 일/㎖의 AUC_T, 및 약 12 내지 약 35 ㎍/㎖의 C_trough로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성한다. 다른 실시양태에서, 대상체 집단에게의 약 3 mg/kg의 단회 IV 투여는 약 0.09일의 평균 T_max, 약 103 ㎍/㎖의 평균 C_max, 약 739 ㎍ 일/㎖의 평균 AUC_T, 및 약 23 ㎍/㎖의 평균 C_trough로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성한다.

몇몇 실시양태들에서, 약 10 mg/kg의 단회 IV 투여는 약 0.13일 이하의 T_max, 약 141 내지 약 318 ㎍/㎖의 C_max, 약 979 내지 약 2241 ㎍ 일/㎖의 AUC_T, 및 약 27 내지 약 76 ㎍/㎖의 C_trough로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성한다. 다른 실시양태에서, 대상체 집단에게의 약 10 mg/kg의 단회 IV 투여는 약 0.09일의 평균 T_max, 약 230 ㎍/㎖의 평균 C_max, 약 1610 ㎍ 일/㎖의 평균 AUC_T, 및 약 52 ㎍/㎖의 평균 C_trough로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성한다.

몇몇 실시양태들에서, 약 14일 간격으로 충분한 횟수의 약 0.3 mg/kg의 IV 용량의 투여는 정상 상태(steady state)를 달성하고, 이때 약 0.60일 이하의 T_{max ss}, 약 11 내지 약 25 ㎍/㎖의 C_{max ss}, 약 89 내지 약 197 ㎍ 일/㎖의 AUC_{T ss} 및 약 5 내지 약 11 ㎍/㎖의 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 0.3 mg/kg의 IV 용량은 약 14일 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 0.17일의 평균 T_{max ss}, 약 18 ㎍/㎖의 평균 C_{max ss}, 약 143 ㎍ 일/㎖의 평균 AUC_{T ss} 및 약 8 ㎍/㎖의 평균 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 0.3 mg/kg의 IV 용량은 약 14일 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 99 내지 약 271 ㎖/일의 제거율(CL_ss), 약 4 내지 약 9 ℓ의 겉보기 분포 용적(V_ss) 및 약 15일 내지 약 43일의 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성된다.

일부 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 0.3 mg/kg의 IV 용량은 약 14일 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 185 ㎖/일의 평균 제거율(CL_ss), 약 6 ℓ의 평균 겉보기 분포 용적(V_ss) 및 약 29일의 평균 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 1 mg/kg의 IV 용량은 약 14일 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 0.11일 이하의 T_{max ss}, 약 29 내지 약 67 ㎍/㎖의 C_{max ss}, 약 213 내지 약 591 ㎍ 일/㎖의 AUC_{T ss}, 및 약 9 내지 약 30 ㎍/㎖의 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성된다.

다른 실시양태에서, 충분한 횟수의 약 1 mg/kg의 IV 용량은 약 14일 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 0.07일의 평균 T_{max ss}, 약 48 ㎍/㎖의 평균 C_{max ss}, 약 197 ㎍ 일/㎖의 평균 AUC_{T ss}, 및 약 11 ㎍/㎖의 평균 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 1 mg/kg의 IV 용량은 약 14일 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 118 내지 약 348 ㎖/일의 제거율(CL_ss), 약 4 내지 약 9 ℓ의 겉보기 분포 용적(V_ss) 및 약 15일 내지 약 32일의 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 1 mg/kg의 IV 용량은 약 14일 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 233 ㎖/일의 평균 제거율(CL_ss), 약 6 ℓ의 평균 겉보기 분포 용적(V_ss), 및 약 23일의 평균 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 3 mg/kg의 IV 용량은 약 14일 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 0.33일 이하의 T_{max ss}, 약 75 내지 약 232 ㎍/㎖의 C_{max ss}, 약 533 내지 약 1843 ㎍ 일/㎖의 AUC_{T ss ,} 및 약 26 내지 약 74 ㎍/㎖의 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 3 mg/kg의 IV 용량은 약 14일 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 0.13일의 평균 T_{max ss}, 약 153 ㎍/㎖의 평균 C_{max ss}, 약 1188 ㎍ 일/㎖의 평균 AUC_{T ss} 및 약 50 ㎍/㎖의 평균 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 3 mg/kg의 IV 용량은 약 14일 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 136 내지 약 304 ㎖/일의 제거율(CL_ss), 약 3 내지 약 7 ℓ의 겉보기 분포 용적(V_ss) 및 약 14일 내지 약 26일의 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 3 mg/kg의 IV 용량은 약 14일 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 220 ㎖/일의 평균 제거율(CL_ss), 약 5 ℓ의 평균 겉보기 분포 용적(V_ss) 및 약 20일의 평균 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 10 mg/kg의 IV 용량은 약 14일 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 0.82일 이하의 T_{max ss}, 약 288 내지 약 595 ㎍/㎖의 C_{max ss}, 약 2539 내지 약 4267 ㎍ 일/㎖의 AUC_{T ss}, 및 약 93 내지 약 275 ㎍/㎖의 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 10 mg/kg의 IV 용량은 약 14일 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 0.23일의 평균 T_{max ss}, 약 232 ㎍/㎖의 평균 C_{max ss}, 약 3403 ㎍ 일/㎖의 평균 AUC_{T ss} 및 약 184 ㎍/㎖의 평균 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 10 mg/kg의 IV 용량은 약 14일 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 157 내지 약 319 ㎖/일의 제거율(CL_ss), 약 4 내지 약 7 ℓ의 겉보기 분포 용적(V_ss) 및 약 15일 내지 약 29일의 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 10 mg/kg의 IV 용량은 약 14일 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 238 ㎖/일의 평균 제거율(CL_ss), 약 6 ℓ의 평균 겉보기 분포 용적(V_ss) 및 약 22일의 평균 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 정상 상태를 달성하기 위해 요구되는 약 14일 간격의 IV 용량의 횟수는 약 5회 내지 약 8회 용량이다.

몇몇 실시양태들에서, 투여는 피하(SC) 투여이다. 일부 실시양태들에서, 용량은 단회 SC 용량으로서 투여되는 100 mg이거나, 매주, 2주마다 또는 매월 투여된다. 몇몇 실시양태들에서, SC 투여 후 약 2일 내지 약 10일의 T_max 또는 T_{max ss}가 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 약 100 mg의 단회 SC 투여는 약 2일 내지 약 10일의 T_max, 약 4 내지 약 21 ㎍/㎖의 C_max, 약 175 내지 약 666 ㎍ 일/㎖의 시간 0부터 마지막 측정가능한 농도 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적(AUC_last), 및 약 204 내지 약 751 ㎍ 일/㎖의 시간 0부터 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적(AUC_∞)으로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성한다.

몇몇 실시양태들에서, 대상체 집단에게의 약 100 mg의 단회 SC 투여는 약 6일의 T_max, 약 13 ㎍/㎖의 C_max, 약 421 ㎍ 일/㎖의 AUC_last 및 약 477 ㎍ 일/㎖의 AUC_∞로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성한다.

몇몇 실시양태들에서, 약 100 mg의 단회 SC 투여는 약 118 내지 약 432 ㎖/일의 제거율(CL/F), 약 5 내지 약 12 ℓ의 겉보기 분포 용적(V_z/F) 및 약 15일 내지 약 34일의 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성한다.

몇몇 실시양태들에서, 대상체 집단에게의 약 100 mg의 단회 SC 투여는 약 275 ㎖/일의 평균 제거율(CL/F), 약 8 ℓ의 겉보기 분포 용적(V_z/F) 및 약 25일의 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성한다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량은 약 7일(1주) 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 2일 내지 약 7일의 T_{max ss}, 약 37 내지 약 93 ㎍/㎖의 C_{max ss}, 약 248 내지 약 638 ㎍ 일/㎖의 AUC_{T ss}, 및 약 38 내지 약 80 ㎍/㎖의 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량은 약 7일(1주) 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 4일의 평균 T_{max ss}, 약 65 ㎍/㎖의 평균 C_{max ss}, 약 443 ㎍ 일/㎖의 평균 AUC_{T ss} 및 약 59 ㎍/㎖의 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량은 약 7일(1주) 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 168 내지 약 396 ㎖/일의 제거율(CL_ss/F), 약 7 내지 약 15 ℓ의 겉보기 분포 용적(V_z/F) 및 약 22일 내지 약 35일의 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량은 약 7일(1주) 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 282 ㎖/일의 평균 제거율(CL_ss), 약 11 ℓ의 평균 겉보기 분포 용적(V_z/F) 및 약 28일의 평균 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량은 약 14일(2주) 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 2일 내지 약 7일의 T_{max ss}, 약 30 내지 약 49 ㎍/㎖의 C_{max ss}, 약 424 내지 약 567 ㎍ 일/㎖의 AUC_{T ss}, 및 약 21 내지 약 40 ㎍/㎖의 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량은 약 14일(2주) 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 4일의 평균 T_{max ss}, 약 39 ㎍/㎖의 평균 C_{max ss}, 약 495 ㎍ 일/㎖의 평균 AUC_{T ss} 및 약 30 ㎍/㎖의 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량은 약 14일(2주) 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 172 내지 약 240 ㎖/일의 제거율(CL_ss/F), 약 6 내지 약 10 ℓ의 겉보기 분포 용적(V_z/F) 및 약 19일 내지 약 37일의 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량은 약 14일(2주) 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 406 ㎖/일의 평균 제거율(CL_ss), 약 8 ℓ의 평균 겉보기 분포 용적(V_z/F) 및 약 28일의 평균 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량은 약 30일(1개월) 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 3일 내지 약 8일의 T_{max ss}, 약 14 내지 약 34 ㎍/㎖의 C_{max ss}, 약 326 내지 약 641 ㎍ 일/㎖의 AUC_{T ss}, 및 약 6 내지 약 15 ㎍/㎖의 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량은 약 30일(1개월) 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 6일의 평균 T_{max ss}, 약 49 ㎍/㎖의 평균 C_{max ss}, 약 483 ㎍ 일/㎖의 평균 AUC_{T ss} 및 약 11 ㎍/㎖의 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량은 약 30일(1개월) 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 152 내지 약 302 ㎖/일의 제거율(CL_ss/F), 약 5 내지 약 17 ℓ의 겉보기 분포 용적(V_z/F) 및 약 19일 내지 약 47일의 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량은 약 30일(1개월) 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 227 ㎖/일의 평균 제거율(CL_ss), 약 11 ℓ의 평균 겉보기 분포 용적(V_z/F) 및 약 33일의 평균 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성된다.

일부 실시양태들에서, 충분한 횟수의 용량의 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는 IFN 약력학적 시그너처(pharmacodynamic signature)를 억제한다. 몇몇 실시양태들에서, IFN 약력학적 시그너처는 I형 IFN-알파 유도성 발현 프로파일이다. I형 IFN-알파 유도성 발현 프로파일은 IFI44, IFI27, IFI44L, NAPTP, LAMP3, LY6E, RSAD2, HERC5, IFI6, ISG15, OAS3, RTP4, IFIT1, MX1, SIGLEC1, OAS2, USP18, OAS1, EPSTI1, PLSCR1 및 IFRG28을 포함하는 유전자 마커 세트의 상향조절된 발현을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태들에서, 항-IFN 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 환자의 약력학적 발현 프로파일을 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상 또는 40% 이상 중화시킨다.

일부 실시양태들에서, 본 방법은 하나 이상의 질환 증상을 감소시킨다. 일부 실시양태들에서, 증상에서의 상기 감소는 SLEDAI 또는 BILAG 점수를 감소시킨다. 일부 실시양태들에서, SLEDAI 점수는 1점 이상, 2점 이상, 3점 이상, 4점 이상 또는 그 이상의 점수만큼 감소된다.

도 1은 14회 IV 관주 용량 전체에 걸친 평균 시팔리무맙 농도를 보여주는 그래프이다. 시팔리무맙은 0.3 mg/kg(●), 1.0 mg/kg(■), 3.0 mg/kg(▼) 및 10 mg/kg(▲) 용량으로 투여되었다. 오차 막대는 표준 편차를 보여준다.
도 2a는 0.3 mg/kg IV 관주 용량을 투여받은 군에서 항-시팔리무맙 항체 역가의 빈도를 보여주는 그래프이다.
도 2b는 1.0 mg/kg IV 관주 용량을 투여받은 군에서 항-시팔리무맙 항체 역가의 빈도를 보여주는 그래프이다.
도 2c는 3.0 mg/kg IV 관주 용량을 투여받은 군에서 항-시팔리무맙 항체 역가의 빈도를 보여주는 그래프이다.
도 2d는 10 mg/kg IV 관주 용량을 투여받은 군에서 항-시팔리무맙 항체 역가의 빈도를 보여주는 그래프이다.
도 3은 항-시팔리무맙 항체의 역가(IM 역가)로 시팔리무맙의 정상 상태 제거를 보여주는 그래프이다. 시팔리무맙은 0.3 mg/kg(●), 1.0 mg/kg(■), 3.0 mg/kg(▼) 및 10 mg/kg(▲) IV 관주 용량으로 투여되었다.
도 4는 0.3, 1.0, 3.0 및 10 mg/kg 용량의 시팔리무맙을 제공받은 환자의 IM 상태로 시팔리무맙의 정상 상태 제거를 보여주는 그래프이다. IM⁺ 환자 및 IM^- 환자는 각각 항-시팔리무맙 항체의 존재에 대해 양성 또는 음성을 나타내는 것으로 시험된 환자이다.
도 5는 시팔리무맙 혈청 농도에 대한 최종 모델 적합도를 요약한다. 얇은 직선(대각선 및 수평선) 및 굵은 선은 각각 유니티(unity) 적합 선 및 로에스(loess) 적합 선을 나타낸다. 패널 A는 집단 예측 대 관찰된 혈청 농도를 보여주고, 패널 B는 개별 예측 대 관찰된 혈청 농도를 보여주고, 패널 C는 집단 예측 대 가중 잔차를 보여주고, 패널 D는 시간 대 가중 잔차를 보여준다.
도 6은 시팔리무맙 혈청 농도에 대한 시각적 예측 확인을 도시하는 그래프를 제공한다. 패널들은 각각 0.3, 1.0, 3.0 및 10 mg/kg 용량에 상응하는 시간 대 혈청 농도 그래프를 보여준다. 관찰된 중간값(직선) 및 상응하는 시뮬레이션-기초 95% 신뢰구간(음영 영역들 사이의 밝은 영역), 및 5% 및 95% 데이터 백분위수(쇄선) 및 상응하는 시뮬레이션-기초 95% CI(음영 영역)가 나타나 있다.
도 7은 시팔리무맙의 고정된(14일마다 200 mg) IV 투약 및 체중-기초(14일마다 3 mg/kg) IV 투약 후 예측된 PK 프로파일(중간값, 5번째 및 95번째 백분위수)의 유사성을 보여주는 그래프이다.
도 8은 시팔리무맙의 200, 600, 및 1200 mg 매월 IV 투약(이때, 단회 적재 용량은 14일째 날에 투여됨) 후 예측된 혈청 농도를 보여주는 그래프이다.
도 9는 168일에 걸쳐 시팔리무맙의 평균 농도를 보여주는 그래프이다. 시팔리무맙은 단회 피하 용량(●)으로, 매주(■), 2주마다(▲) 또는 매월(▼) 투여되었다.
도 10은 IM⁺ 환자 및 IM^- 환자에서 면역원성 역가로 시팔리무맙 제거를 보여주는 그래프이다. 시팔리무맙은 단회 피하 용량(●)으로, 매주(■), 2주마다(▲) 또는 매월(▼) 투여되었다.
도 11은 시팔리무맙에 의한 1형 IFN 약력학적 유전자 시그너처의 억제를 보여주는 그래프이다. 시팔리무맙은 단회 100 mg 피하 용량으로 1회, 1주마다 1회, 2주마다 1회 또는 매월 1회 투여되었다.

본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 문맥이 달리 명시하지 않은 한, 단수형 "하나", "1개" 및 "상기"는 복수형 지시대상을 포함한다는 것을 인식해야 한다. 용어 "하나"(또는 "1개")뿐만 아니라 "하나 이상의" 및 "1개 이상"도 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.

나아가, 본원에서 사용된 "및/또는"은 2개의 특정된 특징 또는 성분 각각이 나머지 하나와 함께 또는 나머지 하나 없이 구체적으로 개시된 것으로서 해석되어야 한다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에서 사용된 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독) 및 "B"(단독)"을 포함하기 위한 것이다. 마찬가지로, "A, B 및/또는 C"와 같은 어구에서 사용된 용어 "및/또는"은 하기 실시양태들 각각을 포괄하기 위한 것이다: A, B 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).

실시양태가 본원에서 용어 "포함하는"으로 기재되어 있는 경우에는 언제나 "로 구성된" 및/또는 "로 본질적으로 구성된"의 관점에서 기재된 다른 유사한 실시양태들도 제공된다는 것이 이해된다.

달리 정의되어 있지 않은 한, 본원에서 사용된 모든 과학 용어 및 기술 용어는 본 개시내용과 관련된 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 통상적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 예를 들면, 문헌(the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press); 문헌(The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press); 및 문헌(the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press)은 본 개시내용에서 사용된 많은 용어들의 일반적인 사전을 당업자에게 제공한다.

단위, 접두사 및 부호는 국제단위계(SI)에 의해 허용된 형태로 표시된다. 수치 범위는 범위를 한정하는 숫자를 포함한다. 달리 표시되어 있지 않은 한, 아미노산 서열은 아미노에서 카복시 배향으로 좌측에서 우측으로 기재되어 있다. 본원에서 제공된 표제는 본 명세서를 전체적으로 참고함으로써 한정될 수 있는 본 개시내용의 다양한 양태 또는 실시양태의 한정이 아니다. 따라서, 바로 아래에 정의된 용어들은 본 명세서를 전체적으로 참고함으로써 더 완전히 정의된다. 아미노산들은 본원에서 그들의 통상적으로 공지된 3-문자 부호, 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명 위원회에 의해 권장된 1-문자 부호에 의해 지칭된다. 마찬가지로, 뉴클레오티드들은 그들의 통상적으로 허용된 1-문자 코드에 의해 지칭된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "자가면역 질환"은 환자 자신의 세포와 반응하여 항원-항체 복합체를 형성하는 자가항원의 형성과 관련된 장애, 질환 상태 또는 병태를 지칭한다. 용어 "자가면역 질환"은 병태, 예컨대, 전신홍반루푸스뿐마 아니라, 특정 외부 물질에 의해 유발되는 장애, 예를 들면, 급성 류마티스 발열도 포함한다. 자가면역 장애의 예에는 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 버거병(Berger's disease), 만성 피로 증후군, 크론병(Crohn's disease), 피부근육염, 섬유근육통, 그레이브스병(Graves' disease), 하시모토(Hashimoto's) 갑상선염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 편평태선, 다발성 경화증, 중증근육무력증, 건선, 류마티스 발열, 류마티스 관절염, 피부경화증, 쇼그렌(Sjogren's) 증후군, 전신홍반루푸스, 1형 당뇨병, 궤양성 결장염 및 백반증이 포함되나 이들로 한정되지 않는다. 특정 실시양태에서, 자가면역 질환은 전신홍반루푸스, 피부경화증 또는 근육염이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항체"는 그의 가장 넓은 의미로 사용되고, 단일클론 항체, 다중클론 항체, 다가 항체, 다중특이적 항체, 키메라 항체 및 인간화된 항체를 포함한다. 본원에서 지칭된 용어 "항체"는 전체 항체를 포함한다. "항체"는 이황화 결합에 의해 상호연결된 2개 이상의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)를 포함하는 당단백질 또는 이의 항원 결합 부분을 지칭한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 VH로서 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인 CH1, CH2 및 CH3으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 VL로서 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인 CL로 구성된다. VH 영역 및 VL 영역은 보다 더 보존된 영역(골격 영역(FR)으로 명명됨)들 사이에 산재되어 있는 초가변성 영역(상보성 결정 영역(CDR)으로 명명됨)으로 더 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단부터 카복시-말단까지 하기 순서로 정렬된 3개의 CDR들 및 4개의 FR들로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역글로불린과 숙주 조직 또는 인자(면역 시스템의 다양한 세포(예를 들면, 이펙터 세포) 및 고전적 보체 시스템의 제1 성분(C1q)을 포함함)의 결합을 매개할 수 있다.

용어 "이의 단편", "항원 결합 단편" 및 항체의 "항원 결합 부분"(또는 단순히 "항체 부분")은 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 항원(예를 들면, IFN-알파)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원 결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것은 밝혀져 있다. 용어 항체의 "항원 결합 부분" 내에 포괄되는 결합 단편의 예에는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 구성된 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 이황화 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편들을 포함하는 2가 단편인 F(ab')₂ 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 구성된 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편; (v) VH 도메인으로 구성된 dAb 단편(Ward et al., (1989) Nature 341:544-546); 및 (vi) 단리된 상보성 결정 영역(CDR)이 포함된다. 나아가, Fv 단편의 2개 도메인 VL 및 VH가 별개의 유전자에 의해 코딩되지만, 이들이 단일 단백질 쇄(이때, VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자를 형성함)(단일쇄 Fv(scFv)로서 공지됨; 예를 들면, 문헌(Bird et al. (1988) Science 242:423-426) 및 문헌(Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883) 참조)로서 만들어지게 할 수 있는 합성 링커로 재조합 방법을 이용하여 이들을 연결할 수 있다. 이러한 단일쇄 항체도 용어 항체의 "항원 결합 부분" 내에 포괄된다. 이들 항체 단편들은 당업자에게 공지된 통상적인 기법을 이용함으로써 수득되고, 상기 단편들은 온전한 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다.

본원에서 사용된 바와 같이, "단리된 항체"는 상이한 항원성 특이성을 갖는 다른 항체를 실질적으로 갖지 않는 항체를 지칭하기 위한 것이다(예를 들면, IFN-알파에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 IFN-알파 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 실질적으로 갖지 않음). 그러나, IFN-알파에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예컨대, 다른 종의 IFN-알파 분자에 대한 교차반응성을 갖는다. 더욱이, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질을 실질적으로 갖지 않을 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "단일클론 항체" 또는 "단일클론 항체 조성물"은 단일 분자 조성의 항체 분자의 제제를 지칭한다. 단일클론 항체 조성물은 특정 에피토프에 대한 단일 결합 특이성 및 친화성을 나타낸다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "인간 항체"는 골격 및 CDR 영역 둘다가 인간 생식세포주 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 포함하기 위한 것이다. 나아가, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우, 상기 불변 영역도 인간 생식세포주 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 본 개시내용의 인간 항체는 인간 생식세포주 면역글로불린 서열에 의해 코딩되지 않은 아미노산 잔기(예를 들면, 시험관내에서 무작위 또는 부위 특이적 돌연변이유발에 의해 도입된 또는 생체내에서 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종, 예컨대, 마우스의 생식세포주로부터 유래된 CDR 서열이 인간 골격 서열 상으로 이식되어 있는 항체를 포함하기 위한 것이 아니다.

용어 "인간 단일클론 항체"는 골격 및 CDR 영역 둘다가 인간 생식세포주 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는, 단일 결합 특이성을 나타내는 항체를 지칭한다. 한 실시양태에서, 인간 단일클론 항체는 불멸화된 세포에 융합된, 인간 중쇄 형질전환유전자 및 경쇄 형질전환유전자를 포함하는 게놈을 갖는 형질전환 비인간 동물, 예를 들면, 형질전환 마우스로부터 수득된 B 세포를 포함하는 하이브리도마에 의해 생성된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "재조합 인간 항체"는 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나 생성되거나 단리된 모든 인간 항체들, 예컨대, (a) 인간 면역글로불린 유전자에 대한 형질전환성 또는 트랜스염색체성을 나타내는 동물(예를 들면, 마우스) 또는 이로부터 제조된 하이브리도마로부터 단리된 항체(더 후술되어 있음), (b) 인간 항체를 발현하도록 형질전환된 숙주 세포, 예를 들면, 형질감염체로부터 단리된 항체, (c) 재조합 조합적 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체, 및 (d) 다른 DNA 서열로의 인간 면역글로불린 유전자 서열의 스플라이싱을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나 생성되거나 단리된 항체를 포함한다. 이러한 재조합 인간 항체는 골격 및 CDR 영역이 인간 생식세포주 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는다. 그러나, 일부 실시양태들에서, 이러한 재조합 인간 항체에 대해 시험관내 돌연변이유발(또는, 인간 Ig 서열에 대한 형질전환 동물이 사용되는 경우, 생체내 체세포 돌연변이유발)을 수행할 수 있으므로, 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 인간 생식세포주 VH 및 VL 서열로부터 유래되었고 이 VH 및 VL 서열과 관련되어 있지만 생체내 인간 항체 생식세포주 레퍼토리 내에 천연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.

본원에서 사용된 바와 같이, "동종형"은 중쇄 불변 영역에 의해 코딩되는 항체 클래스(예를 들면, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다.

본원에서 항체는 구체적으로 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종으로부터 유래된 또는 특정 항체 클래스 또는 하위클래스에 속하는 항체 내의 상응하는 서열과 동일하거나 이 서열에 대해 상동성을 갖지만, 상기 쇄(들)의 나머지가 또 다른 종으로부터 유래된 또는 또 다른 항체 클래스 또는 하위클래스에 속하는 항체 내의 상응하는 서열과 동일하거나 이 서열에 대해 상동성을 갖는 "키메라" 항체뿐만 아니라 이러한 항체의 단편도 포함하되, 이 항체는 원하는 생물학적 활성을 나타내어야 한다(미국 특허 제4,816,567호; 및 문헌(Morrison et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984))).

척추동물 시스템에서 기본 항체 구조는 상대적으로 잘 이해되어 있다. 예를 들면, 문헌(Harlow et al. (1988) Antibodies: A Laboratory Manual (2nd ed.; Cold Spring Harbor Laboratory Press))을 참조한다.

당분야에서 사용되고/되거나 허용되는 용어의 2개 이상의 정의가 존재하는 경우, 반대로 명시되어 있지 않은 한, 본원에서 사용된 용어의 정의는 모든 이러한 의미를 포함하기 위한 것이다. 구체적인 예는 중쇄 및 경쇄 폴리펩티드 둘다의 가변 영역 내에서 발견되는 비인접 항원 결합 부위를 기술하기 위한 용어 "상보성 결정 영역"("CDR")의 사용이다. 이 특정 영역은 본원에 참고로 도입되는 문헌(Kabat et al. (1983) U.S. Dept. of Health and Human Services, "Sequences of Proteins of Immunological Interest") 및 문헌(Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))에 기재되어 있고, 이때 상기 정의는 서로에 대해 비교되었을 때 아미노산 잔기들의 중복 또는 하위세트를 포함한다. 그럼에도 불구하고, 항체 또는 이의 변이체의 CDR을 지칭하기 위한 어느 한 정의의 적용은 본원에서 정의되고 사용된 용어의 범위 내에 있다. 상기 인용된 참고문헌들 각각에 의해 정의된 CDR을 포괄하는 적절한 아미노산 잔기는 비교로서 하기 표 1에 기재되어 있다. 특정 CDR을 포괄하는 정확한 잔기 수는 상기 CDR의 서열 및 크기에 따라 달라질 것이다. 당업자는 항체의 가변 영역 아미노산 서열이 주어졌을 때 어떤 잔기가 특정 CDR을 구성하는지를 관용적으로 결정할 수 있다.

카바트와 그의 동료들(Kabat et al.)은 임의의 항체에 적용될 수 있는 가변 도메인 서열에 대한 넘버링 시스템도 정의하였다. 당분야에서 통상의 기술을 가진 자는 서열 자체를 제외한 임의의 실험 데이터에 의존하지 않으면서 이 "카바트 넘버링" 시스템을 임의의 가변 도메인 서열에 명확히 배정할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "카바트 넘버링"은 문헌(Kabat et al. (1983) U.S. Dept. of Health and Human Services, "Sequence of Proteins of Immunological Interest")에 기재된 넘버링 시스템을 지칭한다. 달리 특정되어 있지 않은 한, 본 개시내용의 항-IL-33 항체, 또는 이의 항원 결합 단편, 변이체 또는 유도체 내의 특정 아미노산 잔기 위치의 넘버링에 대한 언급은 카바트 넘버링 시스템에 따른다.

본 개시내용의 항체, 또는 이의 항원 결합 단편, 변이체 또는 유도체는 다중클론, 단일클론, 다중특이적, 마우스, 인간, 인간화된, 영장류화된 또는 키메라 항체, 단일쇄 항체, 에피토프 결합 단편, 예를 들면, Fab, Fab' 및 F(ab')₂, Fd, Fvs, 단일쇄 Fvs(scFv), 이황화-연결된 Fvs(sdFv), VL 또는 VH 도메인을 포함하는 단편, Fab 발현 라이브러리에 의해 생성된 단편, 및 항-이디오타입(항-Id) 항체(예를 들면, 본원에 개시된 항-IL-33 항체에 대한 항-Id 항체를 포함함)를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. ScFv 분자는 당분야에서 공지되어 있고 예를 들면, 미국 특허 제5,892,019호에 기재되어 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "친화성"은 면역글로불린 분자의 CDR을 갖는 개별 에피토프의 결합 강도의 척도를 지칭한다. 예를 들면, 문헌(Harlow et al. (1988) Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed.) pages 27-28)을 참조한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "특이적 결합"은 항체와 예정된 항원의 결합을 지칭한다. 전형적으로, 항체는 10^-8 M 이하의 해리 상수(K_D)로 결합하고, 예정된 항원 또는 밀접하게 관련된 항원 이외의 비특이적 항원(예를 들면, BSA, 카세인)과의 결합에 대한 그의 K_D보다 2배 이상 더 낮은 K_D로 예정된 항원에 결합한다. 어구 "항원을 인식하는 항체" 및 "항원에 대해 특이적인 항체"는 본원에서 용어 "항원에 특이적으로 결합하는 항체"와 상호교환적으로 사용된다.

본원에서 사용된 용어 "K_assoc" 또는 "K_a"는 특정 항체-항원 상호작용의 결합 속도를 지칭하기 위한 것인 반면, 본원에서 사용된 용어 "K_dis" 또는 "K_d"는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 속도를 지칭하기 위한 것이다. 본원에서 사용된 용어 "K_D"는 K_d 대 K_a의 비로부터 수득되는 해리 상수를 지칭하기 위한 것이고 몰 농도(M)로서 표현된다. 항체에 대한 K_D 값은 당분야에서 잘 확립된 방법을 이용함으로써 측정될 수 있다. 항체의 K_D를 측정하는 한 방법은 표면 플라스몬 공명의 이용, 예를 들면, 바이오센서 시스템, 예컨대, 비아코어(Biacore).RTM 시스템의 이용이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 IgG 항체에 대한 "고친화성"은 10^-8 M 이하, 10^-9 M 이하 또는 10^-10 M 이하의 K_D를 갖는 항체를 지칭한다. 그러나, 다른 항체 동종형의 경우 "고친화성" 결합은 달라질 수 있다. 예를 들면, IgM 동종형에 대한 "고친화성" 결합은 10^-7 M 이하 또는 10^-8 M 이하의 K_D를 갖는 항체를 지칭한다.

본 개시내용의 항-IFN-알파 결합 분자, 예를 들면, 항체, 또는 이의 항원 결합 단편, 변이체 또는 유도체는 본 개시내용의 폴리펩티드, 예를 들면, IFN-알파, 예를 들면, 인간, 영장류 또는 뮤린 IFN-알파, 또는 인간, 영장류 및 뮤린 IFN-알파의 임의의 조합물에 대한 그들의 결합 친화성의 관점에서 기재되거나 특정될 수도 있다. 예시적 결합 친화성은 5 x 10^-2 M, 10^-2 M, 5 x 10^-3 M, 10^-3 M, 5 x 10^-4 M, 10^-4 M, 5 x 10^-5 M, 10^-5 M, 5 x 10^-6 M, 10^-6 M, 5 x 10^-7 M, 10^-7 M, 5 x 10^-8 M, 10^-8 M, 5 x 10^-9 M, 10^-9 M, 5 x 10^-10 M, 10^-10 M, 5 x 10^-11 M, 10^-11 M, 5 x 10^-12 M, 10^-12 M, 5 x 10^-13 M, 10^-13 M, 5 x 10^-14 M, 10^-14 M, 5 x 10^-15 M, 또는 10^-15 M 미만의 해리 상수 또는 K_D를 갖는 결합 친화성을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료한다" 또는 "치료"는 원치 않는 생리학적 변화 또는 장애, 예컨대, 염증 상태의 진행을 방지하거나 늦추는(줄이는) 것을 목적으로 하는 치유적 치료 및 예방적 또는 방지적 조치 둘다를 지칭한다. 유리한 또는 원하는 임상 결과는 검출가능하든 아니면 검출불가능하든 관계없이 증상의 완화, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않은) 상태, 질환 진행의 지연 또는 늦춤, 질환 상태의 호전 또는 경감, 및 (부분적인 또는 전체적인) 관해를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. "치료"는 치료를 받지 않은 경우 예측된 생존에 비해 생존을 연장하는 것을 의미할 수도 있다. 치료가 필요한 개체는 병태 또는 장애를 이미 갖고 있는 개체뿐만 아니라 병태 또는 장애를 갖기 쉬운 개체 또는 병태 또는 장애가 예방되어야 하는 개체도 포함한다.

용어 "유효량", "에 효과적인 양" 또는 "치료 유효량"은 원하는 결과를 생성하기에 충분한 치료제의 용량을 지칭하는 것을 포함한다.

"대상체", "개체", "동물", "환자" 또는 "포유동물"은 진단, 예후 또는 치료가 요구되는 임의의 대상체, 특히 포유동물 대상체를 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 용어 "비인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들면, 포유동물 및 비포유동물, 예컨대, 비인간 영장류, 양, 돼지, 고양이, 말, 소, 곰, 닭, 양서류, 파충류 등을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "항-IFN-알파 항체의 투여로부터 이익을 얻을 대상체"와 같은 어구는 예를 들면, 항-IFN-알파 폴리펩티드의 검출을 위해(예를 들면, 진단 절차를 위해) 사용되는 항-IFN-알파 항체의 투여, 및/또는 항-IFN-알파 항체를 사용한 치료, 예를 들면, 질환의 경감 또는 예방으로부터 이익을 얻을 대상체, 예컨대, 포유동물 대상체를 포함한다.

인터페론 알파

용어 "인터페론 알파" 및 "IFN-알파"는 상호교환적으로 사용되고 IFN-알파 1(진뱅크(Genbank) 번호 NP-076918 또는 진뱅크 번호 NM-024013에 의해 코딩된 단백질)에 대해 75% 이상의 서열 동일성을 갖는 인터페론 알파 유전자 좌위의 기능성 유전자에 의해 코딩된 IFN-알파 단백질을 지칭하기 위한 것이다. IFN-알파 하위형의 예에는 IFN-알파 1, 알파 2a, 알파 2b, 알파 4, 알파 5, 알파 6, 알파 7, 알파 8, 알파 10, 알파 13, 알파 14, 알파 16, 알파 17 및 알파 21이 포함된다. 용어 "인터페론 알파"는 다양한 IFN-알파 하위형의 재조합 형태뿐만 아니라, IFN-알파 단백질, 예컨대, 백혈구 IFN 및 림프모구 IFN을 포함하는 천연 발생 제제를 포괄하기 위한 것이다.

인터페론 알파 항체

본 개시내용은 항-IFN-알파 항체를 자가면역 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 자가면역 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 항-IFN-알파 항체는 예를 들면, 미국 특허 제7,741,449호에서 발견될 수 있고, (이미 키메라, 인간화된 또는 인간 버전이 아닌 경우) 이들 항체들의 키메라, 인간화된 또는 인간 버전을 추가로 포함할 수 있고, 이들의 단편 또는 유도체를 추가로 포함할 수 있다.

SLE

SLE를 앓고 있는 환자는 예를 들면, 국제 특허출원 제PCT/US2007/024941호에서 논의된 다수의 증상들 중 임의의 증상을 나타낼 수 있거나 상기 특허출원에서 논의된 임상 SLEDAI 점수 또는 BILAG 점수를 가질 수 있다. 이들 증상들은 피로, 장기 손상, 뺨발진 및 탈모를 포함할 수 있다. 상기 환자는 공지된 임상 점수화 시스템, 예를 들면, 최근 10일 이내에 측정되고 평가된 SLE 질환 활성의 지수인 SLEDAI를 이용함으로써 점수화될 수 있다(Bombardier C, Gladman D D, Urowitz M B, Caron D, Chang C H and the Committee on Prognosis Studies in SLE: Derivation of the SLEDAI for Lupus Patients. Arthritis Rheum 35:630-640, 1992). SLEDAI 점수화 시스템 하에서 질환 활성은 0 내지 105의 범위 내에 있을 수 있다. SLEDAI 활성의 하기 카테고리가 정의되어 있다: 활성 부재(SLEDAI = 0); 경미한 활성(SLEDAI = 1-5); 중간 활성(SLEDAI = 6-10); 높은 활성(SLEDAI = 11-19); 매우 높은 활성(SLEDAI = 20 이상)(Griffiths, et al., Assessment of Patients with Systemic Lupus Erythematosus and the use of Lupus Disease Activity Indices).

또 다른 질환 점수화 지수는 8개 장기 시스템에서의 특정 임상 발현증상에 기초한 SLE의 활성 지수인 BILAG 지수이다: 전신, 점막피부, 신경, 근골격, 심혈관, 호흡기, 신장 및 혈액 결과. 점수화는 문자 시스템에 기초하지만, 가중 수치 점수를 각각의 문자에 배정하여 BILAG 점수를 0 내지 72의 범위 내에서 계산하는 것을 가능하게 할 수도 있다(Griffiths, et al., Assessment of Patients with Systemic Lupus Erythematosus and the use of Lupus Disease Activity Indices). 다른 점수화는 PGA 점수, 복합 반응자 지수(CRI) 및 ANAM4™ 시험을 포함한다. 본원에 기재된 방법, 예를 들면, 자가면역 장애를 치료하는 방법은 당분야에서 공지된 임의의 분류 방법에 의해 측정되었을 때 임의의 활성 수준의 질환 활성, 예를 들면, 경미한, 중간, 높은 또는 매우 높은 질환 활성을 갖는 대상체로서 확인된 임의의 대상체를 위해 이용될 수 있다. 본원에 기재된 방법, 예를 들면, 자가면역 장애를 치료하는 방법은 환자의 증상을 감소시킬 수 있거나 환자의 I형 IFN 또는 IFN-알파 유도성 질환, 장애 또는 병태에 대한 질환 점수를 개선할 수 있다.

단일클론 항체 13 H5 , 13 H7 및 7 H9

일부 실시양태들에서, 본 개시내용의 치료 방법에서 사용될 항체는 미국 특허 제7,741,449호에 기재된 바와 같이 단리되고 구조적으로 특징규명된 인간 단일클론 항체 13H5, 13H7 및 7H9를 포함한다. 13H5, 13H7 및 7H9의 VH 아미노산 서열은 각각 서열번호 19, 20 및 21에 나타나 있다. 13H5, 13H7 및 7H9의 VL 아미노산 서열은 각각 서열번호 22, 23 및 24에 나타나 있다. 이들 항체들 각각이 IFN-알파에 결합할 수 있는 한, VH 서열과 VL 서열은 "혼합되고 매칭되어" 본 개시내용의 다른 항-IFN-알파 결합 분자를 생성할 수 있다. 이러한 "혼합되고 매칭된" 항체의 IFN-알파 결합 또는 중화 활성은 앞부분 및 실시예에 기재된 결합 어세이(예를 들면, ELISA, 비아코어 분석, 다우디(Daudi) 세포 증식 어세이)를 이용함으로써 시험될 수 있다. 일부 실시양태들에서, 13H5 및 7H9의 VH 서열들은 혼합되고 매칭되는데, 이는 이들 항체들이 동일한 생식세포주 서열(VH 1-18)로부터 유래된 VH 서열을 사용하므로 구조적 유사성을 나타내기 때문이다. 추가로 또는 대안적으로, 13H5, 13H7 및 7H9의 VL 서열들은 혼합되고 매칭될 수 있는데, 이는 이들 항체들이 동일한 생식세포주 서열(Vk A27)로부터 유래된 VL 서열을 사용하므로 구조적 유사성을 나타내기 때문이다.

따라서, 한 양태에서, 본 개시내용의 방법에서 사용될 항체는

(a) 서열번호 19, 20 및 21로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및

(b) 서열번호 22, 23 및 24로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역

을 포함하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분이고, 이때 상기 항체는 인터페론 알파의 생물학적 활성을 억제한다

일부 실시양태들에서, 중쇄 및 경쇄 조합물은

(a) 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및

(b) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는

(a) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및

(b) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는

(a) 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및

(b) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역

을 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용의 치료 방법은 13H5, 13H7 및 7H9의 중쇄 및 경쇄 CDR1들, CDR2들 및 CDR3들, 또는 이들의 조합물을 포함하는 항체의 투여를 포함한다. 13H5, 13H7 및 7H9의 VH CDR1들의 아미노산 서열은 서열번호 1, 2 및 3에 나타나 있다. 13H5, 13H7 및 7H9의 VH CDR2들의 아미노산 서열은 서열번호 4, 5 및 6에 나타나 있다. 13H5, 13H7 및 7H9의 VH CDR3들의 아미노산 서열은 서열번호 7, 8 및 9에 나타나 있다. 13H5, 13H7 및 7H9의 VL CDR1들의 아미노산 서열은 서열번호 10, 11 및 12에 나타나 있다. 13H5, 13H7 및 7H9의 VL CDR2들의 아미노산 서열은 서열번호 13, 14 및 15에 나타나 있다. 13H5, 13H7 및 7H9의 VL CDR3들의 아미노산 서열은 서열번호 16, 17 및 18에 나타나 있다. CDR 영역은 카바트 시스템을 이용함으로써 기술된다(Kabat. E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242).

이들 항체들 각각이 IFN 결합 활성에 기초하여 선택되었고 항원 결합 특이성이 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역에 의해 주로 제공되는 한, VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열들, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 서열들은 "혼합되고 매칭되어" 본 개시내용의 다른 항-IFN-알파 분자를 생성할 수 있다(즉, 각각의 항체가 VH CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 VL CDR1, CDR2 및 CDR3을 함유해야 하지만, 상이한 항체들의 CDR들은 혼합되고 매칭될 수 있다). 이러한 "혼합되고 매칭된" 항체의 IFN-알파 결합은 실시예에 기재된 결합 어세이(예를 들면, ELISA 및/또는 비아코어)를 이용함으로써 시험될 수 있다. 일부 실시양태들에서, VH CDR 서열들이 혼합되고 매칭되는 경우, 특정 VH 서열의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 서열은 구조적으로 유사한 CDR 서열(들)로 치환된다. 마찬가지로, VL CDR 서열들이 혼합되고 매칭되는 경우, 특정 VL 서열의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 서열은 구조적으로 유사한 CDR 서열(들)로 치환될 수 있다. 예를 들면, 13H5 및 7H9의 VH CDR1들은 어느 정도의 구조적 유사성을 공유하므로 혼합되고 매칭되기에 적합하다. 하나 이상의 VH 및/또는 VL CDR 영역 서열을 단일클론 항체 13H5, 13H7 및 7H9에 대해 본원에 개시된 CDR 서열들의 구조적으로 유사한 서열로 치환시킴으로써 신규 VH 및 VL 서열들을 생성할 수 있다는 것이 당업자에게 용이하게 자명할 것이다.

따라서, 또 다른 양태에서, 본 개시내용의 방법은

(a) 서열번호 1, 2 및 3으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1;

(b) 서열번호 4, 5 및 6으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2;

(c) 서열번호 7, 8 및 9로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;

(d) 서열번호 10, 11 및 12로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1;

(e) 서열번호 13, 14 및 15로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및

(f) 서열번호 16, 17 및 18로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3

을 포함하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 투여를 제공하고, 이때 상기 항체는 인터페론 알파의 생물학적 활성을 억제한다.

한 실시양태에서, 항체는

(a) 서열번호 1을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1;

(b) 서열번호 4를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2;

(c) 서열번호 7을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;

(d) 서열번호 10을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1;

(e) 서열번호 13을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및

(f) 서열번호 16을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3

을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항체는

(a) 서열번호 2를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1;

(b) 서열번호 5를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2;

(c) 서열번호 8을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;

(d) 서열번호 11을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1;

(e) 서열번호 14를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및

(f) 서열번호 17을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3

을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항체는

(a) 서열번호 3을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1;

(b) 서열번호 6을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2;

(c) 서열번호 9를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;

(d) 서열번호 12를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1;

(e) 서열번호 15를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및

(f) 서열번호 18을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3

을 포함한다.

특정 생식세포주 서열을 갖는 항체

일부 실시양태들에서, 본 개시내용의 방법에 따라 투여되는 항체는 특정 생식세포주 중쇄 면역글로불린 유전자의 중쇄 가변 영역 및/또는 특정 생식세포주 경쇄 면역글로불린 유전자의 경쇄 가변 영역을 포함한다.

예를 들면, 한 실시양태에서, 본 개시내용은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 자가면역 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 자가면역 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 이때 상기 항체는

(a) 인간 VH 1-18 또는 4-61 유전자의 중쇄 가변 영역을 포함하고;

(b) 인간 Vκ A27 유전자의 경쇄 가변 영역을 포함하고;

(c) 인터페론 알파의 생물학적 활성을 억제한다.

한 실시양태에서, 항체는 인간 VH 1-18 유전자의 중쇄 가변 영역을 포함한다. VH 1-18 및 Vκ A27의 각각 VH 및 Vκ 유전자 서열을 갖는 항체의 예에는 13H5 및 7H9가 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 인간 VH 4-61 유전자의 중쇄 가변 영역을 포함한다. VH 4-61 및 Vκ A27의 각각 VH 및 Vκ 유전자 서열을 갖는 항체의 예는 13H7이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 인간 항체는 이 항체의 가변 영역이 인간 생식세포주 면역글로불린 유전자를 사용하는 시스템으로부터 수득되는 경우 특정 생식세포주 서열"의" 중쇄 또는 경쇄 가변 영역(즉, 생성물) 또는 특정 생식세포주 서열"로부터 유래된" 중쇄 또는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 이러한 시스템은 인간 면역글로불린 유전자를 보유하는 형질전환 마우스를 관심 있는 항원으로 면역화시키거나 파지 상에 표시된 인간 면역글로불린 유전자 라이브러리를 관심 있는 항원으로 스크리닝하는 것을 포함한다. 인간 생식세포주 면역글로불린 서열"의" 인간 항체(즉, 생성물) 또는 인간 생식세포주 면역글로불린 서열"로부터 유래된" 인간 항체는 이 인간 항체의 아미노산 서열을 인간 생식세포주 면역글로불린의 아미노산 서열과 비교하고 서열 면에서 인간 항체의 서열과 가장 유사한(즉, 가장 높은 % 동일성을 갖는) 인간 생식세포주 면역글로불린 서열을 선택함으로써 그 자체로서 확인될 수 있다. 특정 인간 생식세포주 면역글로불린 서열"의" 인간 항체(즉, 생성물) 또는 특정 인간 생식세포주 면역글로불린 서열"로부터 유래된" 인간 항체는 예를 들면, 천연 발생 체세포 돌연변이 또는 부위-지정된 돌연변이의 의도적 도입으로 인해 상기 생식세포주 서열에 비해 아미노산 차이를 함유할 수 있다. 그러나, 선택된 인간 항체는 전형적으로 인간 생식세포주 면역글로불린 유전자에 의해 코딩된 아미노산 서열과 아미노산 서열 면에서 90% 이상 동일하고, 다른 종의 생식세포주 면역글로불린 아미노산 서열(예를 들면, 뮤린 생식세포주 서열)과 비교될 때 상기 인간 항체를 인간 항체로서 확인시켜주는 아미노산 잔기를 함유한다. 일부 경우, 인간 항체는 생식세포주 면역글로불린 유전자에 의해 코딩된 아미노산 서열과 아미노산 서열 면에서 95% 이상 또는 심지어 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 동일할 수 있다. 전형적으로, 특정 인간 생식세포주 서열로부터 유래된 인간 항체는 인간 생식세포주 면역글로불린 유전자에 의해 코딩된 아미노산 서열과 10개 이하의 아미노산 차이를 나타낼 것이다. 일부 경우, 상기 인간 항체는 상기 생식세포주 면역글로불린 유전자에 의해 코딩된 아미노산 서열과 5개 이하 또는 심지어 4개, 3개, 2개 또는 1개 이하의 아미노산 차이를 나타낼 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 치료 방법에서 사용될 항체는 본원에 기재된 항체의 아미노산 서열과 아미노산 유사성을 공유하거나 본원에 기재된 항체의 아미노산 서열에 대해 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 이때 상기 항체는 본 개시내용의 항-IFN-알파 항체의 원하는 기능적 성질을 보유한다.

예를 들면, 본 개시내용은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 자가면역 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 자가면역 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 이때

(a) 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 19, 20 및 21로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;

(b) 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 22, 23 및 24로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;

(c) 상기 항체는 다수의 IFN-알파 하위형들의 생물학적 활성을 억제하되, IFN-알파 21의 생물학적 활성을 실질적으로 억제하지 않고;

(d) 상기 항체는 하기 성질들 중 하나 이상의 성질을 나타낸다: (i) 상기 항체는 IFN-베타 또는 IFN-오메가의 생물학적 활성을 직접적으로 억제하지만, 인터페론 수용체 기능을 방해함으로써 IFN-베타 또는 IFN-오메가의 생물학적 활성을 간접적으로 억제할 수 있고; (ii) 상기 항체는 말초혈 단핵 세포 상에서의 CD38 또는 MHC 클래스 I의 IFN-유도된 표면 발현을 억제하고; (iii) 상기 항체는 말초혈 단핵 세포에 의한 IP-10의 IFN-유도된 발현을 억제하고; (iv) 상기 항체는 전신홍반루푸스(SLE) 혈장에 의해 매개된 수지상 세포 발생을 억제한다.

다른 실시양태에서, VH 및/또는 VL 아미노산 서열은 전술된 서열들에 대해 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 상동성을 가질 수 있다. 각각 서열번호 19, 20 및 21, 및 서열번호 22, 23 및 24의 VH 및 VL 영역에 대해 높은 (즉, 80% 이상의) 상동성을 갖는 VH 및 VL 영역을 갖는 항체는 서열번호 19, 20 및 21, 및/또는 서열번호 22, 23 및 24를 코딩하는 핵산 분자들의 돌연변이유발(예를 들면, 부위-지정된 또는 PCR-매개된 돌연변이유발)을 수행한 후, 본원에 기재된 기능성 어세이를 이용하여 코딩된 변경된 항체를 보유된 기능(즉, 상기 (c) 및 (d)에 기재된 기능)에 대해 시험함으로써 수득될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 2개의 아미노산 서열들 사이의 % 상동성 또는 % 유사성은 상기 2개의 서열들 사이의 % 동일성과 동등하다. 2개의 서열들 사이의 % 동일성은 상기 2개의 서열들의 최적 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 수 및 각각의 갭의 길이를 고려할 때 상기 서열들에 의해 공유된 동일한 위치의 수의 함수(즉, % 상동성 = 동일한 위치의 수/위치의 총 수 X 100)이다. 상기 2개의 서열들 사이의 서열 비교 및 % 동일성의 측정은 하기 비한정적 실시예에 기재된 바와 같이 수학 알고리즘을 이용함으로써 달성될 수 있다.

2개의 아미노산 서열들 사이의 % 동일성은 PAM120 중량 잔기 표, 12의 갭 길이 페널티 및 4의 갭 페널티를 사용하는, ALIGN 프로그램(버전 2.0) 내로 도입된 문헌(E. Meyers and W. Miller (Comput. Appl. Biosci., 4:11-17 (1988)))의 알고리즘을 이용함으로써 측정될 수 있다. 또한, 2개의 아미노산 서열들 사이의 % 동일성은 BLOSSUM62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 16, 14, 12, 10, 8, 6 또는 4의 갭 중량 및 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 길이 중량을 사용하는, GCG 소프트웨어 팩키지(웹사이트(http://www.gcg.com)에서 입수가능함) 내의 GAP 프로그램 내로 도입된 문헌(Needleman and Wunsch (J. Mol. Biol. 48:444-453 (1970)))의 알고리즘을 이용함으로써 측정될 수 있다.

추가로 또는 대안적으로, 본 개시내용의 단백질 서열은 공개 데이터베이스에 대한 검색을 수행하여 예를 들면, 관련된 서열을 확인하는 데에 있어서 "질의(query) 서열"로서 사용될 수도 있다. 이러한 검색은 문헌(Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10)의 XBLAST 프로그램(버전 2.0)을 이용함으로써 수행될 수 있다. XBLAST 프로그램(점수 = 50, 단어길이 = 3)으로 BLAST 단백질 검색을 수행하여 본 개시내용의 항체 분자에 대해 상동성을 갖는 아미노산 서열을 수득할 수 있다. 비교 목적을 위한 갭 정렬을 수득하기 위해, 갭 BLAST를 문헌(Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402)에 기재된 바와 같이 이용할 수 있다. BLAST 및 갭 BLAST 프로그램을 이용할 때, 각각의 프로그램(예를 들면, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트(default) 파라미터를 이용할 수 있다. 웹사이트(http://www.ncbi.nlm.nih.gov)를 참조한다.

보존적 변경을 갖는 항체

일부 실시양태들에서, 본 개시내용의 방법에서 사용될 항체는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 이때 이들 CDR 서열들 중 하나 이상이 본원에 기재된 항체(예를 들면, 13H5, 13H7 또는 7H9)에 기초한 특정된 아미노산 서열 또는 이의 보존적 변경을 포함하고, 상기 항체는 본 개시내용의 항-IFN-알파 항체의 원하는 기능적 성질을 보유한다. 예를 들면, 본 개시내용의 일부 항체들은 중쇄 가변 영역 CDR3 서열이 서열번호 3의 아미노산 서열 또는 이의 보존적 변경을 포함하고 경쇄 가변 영역 CDR3 서열이 서열번호 6의 아미노산 서열 또는 이의 보존적 변경을 포함하는 항체를 포함한다. 따라서, 본 개시내용은 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 자가면역 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 자가면역 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 이때

(a) 상기 중쇄 가변 영역 CDR3 서열은 서열번호 7, 8 및 9로부터 선택된 아미노산 서열 및 이의 보존적 변경을 포함하고;

(b) 상기 경쇄 가변 영역 CDR3 서열은 서열번호 16, 17 및 18로부터 선택된 아미노산 서열 및 이의 보존적 변경을 포함하고;

(c) 상기 항체는 다수의 IFN-알파 하위형들의 생물학적 활성을 억제하되, IFN-알파 21의 생물학적 활성을 실질적으로 억제하지 않고;

(d) 상기 항체는 하기 성질들 중 하나 이상의 성질을 나타낸다: (i) 상기 항체는 IFN-베타 또는 IFN-오메가의 생물학적 활성을 직접적으로 억제하지 않지만, 인터페론 수용체 기능을 방해함으로써 IFN-베타 또는 IFN-오메가의 생물학적 활성을 간접적으로 억제할 수 있고; (ii) 상기 항체는 말초혈 단핵 세포 상에서의 CD38 또는 MHC 클래스 I의 IFN-유도된 표면 발현을 억제하고; (iii) 상기 항체는 말초혈 단핵 세포에 의한 IP-10의 IFN-유도된 발현을 억제하고; (iv) 상기 항체는 전신홍반루푸스(SLE) 혈장에 의해 매개된 수지상 세포 발생을 억제한다.

추가 실시양태에서, 중쇄 가변 영역 CDR2 서열은 서열번호 4, 5 및 6의 아미노산 서열들로부터 선택된 아미노산 서열 및 이의 보존적 변경을 포함하고, 경쇄 가변 영역 CDR2 서열은 서열번호 13, 14 및 15의 아미노산 서열들로부터 선택된 아미노산 서열 및 이의 보존적 변경을 포함한다. 추가 실시양태에서, 중쇄 가변 영역 CDR1 서열은 서열번호 1, 2 및 3의 아미노산 서열들로부터 선택된 아미노산 서열 및 이의 보존적 변경을 포함하고, 경쇄 가변 영역 CDR1 서열은 서열번호 10, 11 및 12의 아미노산 서열들로부터 선택된 아미노산 서열 및 이의 보존적 변경을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "보존적 서열 변경"은 아미노산 서열을 함유하는 항체의 결합 특성에 유의하게 영향을 미치지 않거나 이 결합 특성을 유의하게 변경시키지 않는 아미노산 변경을 지칭하기 위한 것이다. 이러한 보존적 변경은 아미노산 치환, 추가 및 결실을 포함한다. 변경은 당분야에서 공지된 표준 기법, 예컨대, 부위-지정된 돌연변이유발 및 PCR-매개된 돌연변이유발에 의해 본 개시내용의 항체 내로 도입될 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 치환되어 있는 아미노산 치환이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리들은 당분야에서 정의되어 있다. 이들 패밀리들은 염기성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들면, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들면, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들면, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 쓰레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들면, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타-분지된 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들면, 쓰레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들면, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 포함한다. 따라서, 본 개시내용의 항체의 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산 잔기를 동일한 측쇄 패밀리의 다른 아미노산 잔기로 치환시킬 수 있고, 본원에 기재된 기능성 어세이를 이용하여 변경된 항체를 보유된 기능(즉, 상기 (c) 및 (d)에 기재된 기능)에 대해 시험할 수 있다.

본 개시내용의 항-IFN-알파 항체가 결합하는 에피토프와 동일한 에피토프에 결합하는 항체

또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 다양한 인간 IFN-알파 항체가 결합하는 에피토프와 동일한 에피토프에 결합하는 항체, 예컨대, 13H5, 13H7 및 7H9 항체가 결합하는 에피토프와 동일한 에피토프에 결합하는 다른 인간 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 자가면역 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본원에서 사용된 용어 "에피토프"는 본 개시내용의 항체에 결합할 수 있는 단백질 결정인자(determinant)를 지칭한다. 에피토프는 통상적으로 분자의 화학적 활성 표면 기, 예컨대, 아미노산 또는 당 측쇄로 구성되고, 통상적으로 특정 3차원적 구조 특성뿐만 아니라 특정 전하 특성도 갖는다. 입체구조적 에피토프와 비입체구조적 에피토프는 변성 용매의 존재 하에서 전자와의 결합이 상실되는 반면, 후자와의 결합은 상실되지 않는다는 점에서 구별된다. 이러한 항체들은 표준 IFN-알파 결합 어세이에서 항체, 예컨대, 13H5, 13H7 또는 7H9와 교차경쟁하는(예를 들면, 통계적으로 유의한 방식으로 결합을 경쟁적으로 억제하는) 이들의 능력에 기초하여 확인될 수 있다. 예를 들면, 미국 특허 제7,741,449호의 실시예에서 비아코어 분석에 의해 입증된 바와 같이, 13H5는 IFN-알파 2a 및 IFN-알파 2b에 고친화성으로 결합한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 IFN-알파 2a 또는 IFN-알파 2b와의 결합에 대해 또 다른 항체, 예컨대, 13H5, 13H7 또는 7H9와 경쟁하는 항체, 예컨대, 인간 항체를 제공한다. 예를 들면, 13H5, 13H7 또는 7H9와 IFN-알파 2a 또는 IFN-알파 2b의 결합을 억제하는 시험 항체의 능력은 상기 시험 항체가 IFN-알파 2a 또는 IFN-알파 2b와의 결합에 대해 상기 항체와 경쟁할 수 있다는 것을 입증하고; 비한정적 이론에 따르면, 이러한 항체는 그 자신과 경쟁하는 항체가 결합하는 IFN-알파 2a 또는 IFN-알파 2b 상의 에피토프와 동일한 또는 관련된(예를 들면, 구조적으로 유사하거나 공간적으로 인접한) IFN-알파 2a 또는 IFN-알파 2b 상의 에피토프에 결합할 수 있다. 한 실시양태에서, 예를 들면, 13H5, 13H7 또는 7H9가 결합하는 IFN-알파 2a 또는 IFN-알파 2b 상의 에피토프와 동일한 IFN-알파 2a 또는 IFN-알파 2b 상의 에피토프에 결합하는 항체는 인간 단일클론 항체이다. 이러한 인간 단일클론 항체는 본원에 개시된 방법에서 사용될 수 있다.

한 실시양태에서, IFN-알파 항체 길항제는 시팔리무맙이다. 시팔리무맙은 다수의 인터페론-알파 하위형들에 선택적으로 결합하는 전체 인간 147,000 달톤 IgGIk 단일클론 항체(Mab)이다. 시팔리무맙은 100% 인간 단백질 서열로부터 만들어지므로 전체 인간 단일클론 항체가 된다. 전체 인간 단일클론 항체는 보다 유리한 안전성 프로파일을 갖고 인간 신체로부터 덜 신속히 제거되어 투약 빈도를 감소시킬 수 있기 때문에 다른 형태의 단일클론 항체들, 예컨대, 키메라 및 인간화된 항체에 비해 장점을 갖는다. 시팔리무맙은 기능성 어세이를 기초로 잠재적 치료제를 위한 가장 바람직한 성질을 갖는 항체로서 선택된 IgG4k 항체, 즉 앞부분 및 미국 특허 제7,741,449호에 기재된 13H5로부터 유래되었다. 그 후, 13H5는 CHO 세포에서 생성된 IgG1 항체 동종형으로 전환되었다. 미국 특허 제7,741,449호, 미국 특허 공보 제2010-0143372호 및 제2010-0266610호, PCT 특허출원 공보 제WO2008/070135호, 제WO2009/061818호, 제WO2008/137838호, 제WO2008/070137호, 제WO2008/137835호, 제WO2009/155559호, 제WO2008/121616호 및 제WO2008/121615호(이들 각각은 본원에 참고로 도입됨)를 참조한다.

13H5의 중쇄 가변 영역의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 각각 서열번호 25 및 19에 나타나 있다.

13H5의 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 아미노산 서열은 각각 서열번호 1, 4 및 7에 나타나 있다.

13H5의 경쇄 가변 영역의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 각각 서열번호 28 및 22에 나타나 있다.

13H5의 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 아미노산 서열은 각각 서열번호 10, 13 및 16에 나타나 있다.

항- IFN -알파 항체를 사용한 치료 및 투약

본 개시내용은 원하는 PK 특성을 달성하기 위한 투약 방법을 포함한다. 특정 실시양태에서, 용량은 T_max(최대 관찰된 농도의 시간), T_{max ss}(정상 상태에서 최대 관찰된 농도의 시간), C_max(최대 관찰된 농도), C_{max ss}(정상 상태에서 최대 관찰된 농도), AUC_T(투약 기간에 걸친 곡선 하의 면적), AUC_{T ss}(정상 상태에서 투약 기간에 걸친 곡선 하의 면적), C_trough(최저 관찰된 농도), C_{trough ss}(정상 상태에서 최저 관찰된 농도), 반감기(ln(2)/람다 z로서 정의된 최종 제거 반감기), CL_ss(용량/AUC_{T ss}로서 정의된 혈청 정상 상태 제거), V_ss(정상 상태 분포 용적), AUC_last(시간 0부터 마지막 관찰된 농도(즉, C_last)까지 곡선 하의 면적), AUC_inf((AUC_last+C_last)/람다 z로서 정의된, 0부터 무한대까지 곡선 하의 면적), 외삽된 AUC_inf(((C_last/람다 z)/AUC_inf)*100으로서 정의된, 외삽된 AUC_inf 곡선의 %), CL(혈장으로부터 약물의 겉보기 전신 제거), CL/F(겉보기 혈청 제거), V_z/F(겉보기 최종 분포 용적), CL_ss/F(겉보기 혈청 정상 상태 제거), V_c(중추 용적), V_p(말초 용적) 및 람다 z(최종 제거기의 기울기)로부터 선택된 원하는 특성을 달성하도록 선택된다.

특정 실시양태에서, 투약 방법은 표 2, 3, 6, 7 및 8 내지 11에 나타낸 PK 특성들에 대한 값들 중 하나 이상의 값의 PK 파라미터를 발생시킨다. 이러한 원하는 PK 특성들의 값들은 이들 표들에 나타낸 CV%를 포괄하는 것으로 이해된다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 표 2, 3, 6, 7 및 8 내지 11에 나타낸 PK 특성들 및 본원에서 논의된 21-유전자 또는 4-유전자 PD 마커의 중화로부터 선택된 값을 발생시킨다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 표 2, 3, 6, 7 및 8 내지 11에 나타낸 PK 특성들, 본원에서 논의된 21-유전자 또는 4-유전자 PD 마커의 중화 및 SLE의 증상의 감소, 예컨대, SLEDAI 점수의 감소를 발생시킨다.

용어 "투약 제형"은 하나 이상의 활성 약학 성분(API), 예를 들면, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 시팔리무맙을 함유하는 약학 조성물로서, 임의적으로 활성 약제의 제조 및 전달에 사용되는 약학적 불활성 성분, 즉 약학적으로 허용가능한 담체, 충전제, 부형제 또는 이들의 조합물, 예컨대, 중합체, 현탁제, 계면활성제, 붕해제, 용해 조절 성분, 결합제, 충전제, 윤활제, 활택제, 안정화제, 항산화제, 삼투제, 착색제, 가소제, 코팅제 등을 함유하는 약학 조성물을 지칭한다. 항-인터페론 알파 항체를 포함하는 약학 조성물의 예는 전체적으로 본원에 참고로 도입되는 미국 특허출원 공보 제2010-0209434 A호(발명의 명칭: "Antibody Formulation")에서 발견될 수 있다.

항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예를 들면, 시팔리무맙은 공지된 방법에 따라, 예컨대, 정맥내 투여, 예를 들면, 볼루스로서 또는 일정 시간에 걸친 연속 관주에 의해, 근육내, 복강내, 뇌척수내, 피하, 관절내, 활막내, 경막내, 경구, 국소 또는 흡입 경로에 의해, 또는 2개 이상의 언급된 경로들의 조합에 의해 인간 환자에게 투여될 수 있다.

한 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에서 사용될 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 시팔리무맙을 포함하는 제제는 비경구 투여용 제제이다. 한 실시양태에서, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 시팔리무맙을 포함하는 본 개시내용의 제제는 주사가능한 제제이다. 한 실시양태에서, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 시팔리무맙을 포함하는 본 개시내용의 제제는 정맥내, 피하 또는 근육내 투여용 제제이다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 제제는 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 시팔리무맙을 포함하고, 이때 상기 제제는 피하 주사용 제제이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "정맥내 투여"는 정맥을 통해 조성물을 환자에게 도입하는 것을 지칭한다. 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 정맥내로(IV), 예를 들면, 정맥내 관주 또는 정맥내 볼루스로서 투여될 수 있다. 용어 "정맥내 관주"는, 본 개시내용에 따라 정맥내 관주가 대안적으로 10시간 이내의 시간 동안 투여되지만, 대략 5분 초과의 시간, 예를 들면, 대략 30분 내지 90분의 시간에 걸쳐 약물, 예를 들면, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 시팔리무맙을 동물 또는 인간 환자의 정맥 내로 도입하는 것을 지칭한다. 한 특정 실시양태에서, 관주의 지속 시간은 60분 이상이다.

용어 "정맥내 볼루스" 또는 "정맥내 푸쉬(push)"는 신체가 대략 15분 이내, 예를 들면, 5분 이내에 약물을 제공받도록 약물, 예를 들면, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 시팔리무맙을 동물 또는 인간의 정맥 내로 투여하는 것을 지칭한다.

용어 "피하 투여"는 약물 용기로부터의 상대적으로 느린 지속된 전달을 통해 약물, 예를 들면, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 시팔리무맙을 동물 또는 인간 환자의 피부 아래에, 예를 들면, 피부와 기저 조직 사이의 포켓 내에 도입하는 것을 지칭한다. 상기 포켓은 기저 조직으로부터 위로 떨어져 있도록 피부를 핀칭하거나 끌어당김으로써 생성될 수 있다. 몇몇 실시양태들에서, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 시팔리무맙을 포함하는 조성물은 피하 바늘에 의해 환자의 피부의 표면 아래에 도입된다.

용어 "피하 관주"는 30분 이내 또는 90분 이내의 시간을 포함하나 이들로 한정되지 않는 일정한 시간 동안 약물 용기로부터의 상대적으로 느린 지속된 전달을 통해 약물, 예를 들면, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 시팔리무맙을 동물 또는 인간 환자의 피부 아래에, 예를 들면, 피부와 기저 조직 사이의 포켓 내에 도입하는 것을 지칭한다. 임의적으로, 관주는 동물 또는 인간 환자의 피부 아래에 이식된 약물 전달 펌프의 피하 이식에 의해 달성될 수 있고, 이때 상기 펌프는 예정된 시간, 예컨대, 30분, 90분, 또는 치료 요법의 기간에 걸쳐 있는 시간 동안 예정된 양의 약물을 전달한다.

용어 "피하 볼루스"는 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 시팔리무맙을 동물 또는 인간 환자의 피부 아래에 약물 투여하는 것을 지칭하고, 이때 볼루스 약물 전달은 약 15분 미만, 약 5분 미만 또는 약 60초 미만의 시간 동안 달성된다. 투여는 피부와 기저 조직 사이의 포켓 내로의 투여일 수 있고, 이때 상기 포켓은 예를 들면, 기저 조직으로부터 위로 떨어져 있도록 피부를 핀칭하거나 끌어당김으로써 생성된다.

한 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에서 사용될 제제는 에어로졸 투여용 제제이다.

체중-기초 용량 투여

몇몇 실시양태들에서, 환자에게 투여되는 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량은 예를 들면, 환자 신체 질량(체중), 신장 또는 신체 표면적의 함수로서 계산된다. 일부 실시양태들에서, 환자에게 투여되는 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량은 환자의 체중에 의해 좌우된다. 체중-기초 용량은 일반적으로 mg/kg으로 제공된다.

몇몇 실시양태들에서, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 0.1 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg 또는 약 0.9 mg/kg의 체중-기초 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg 또는 약 9 mg/kg의 체중-기초 용량으로 투여된다. 일부 실시양태들에서, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 55 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 65 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 85 mg/kg, 약 90 mg/kg, 약 95 mg/kg 또는 약 100 mg/kg의 체중-기초 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 0.3 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg 또는 약 10 mg/kg의 체중-기초 용량으로 투여된다. 일부 실시양태들에서, 체중-기초 용량은 정맥내로 투여된다. 다른 실시양태에서, 체중-기초 용량은 피하로 투여된다. 몇몇 특정 실시양태들에서, 항-IFN-알파 항체는 시팔리무맙이다.

항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 시팔리무맙의 일련의 체중-기초 용량이 투여되는 경우, 이들 용량은 예를 들면, 대략 매주, 대략 2주마다, 대략 3주마다 또는 약 4주마다 투여될 수 있다. 몇몇 실시양태들에서, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 체중-기초 용량은 대략 매일, 대략 2일마다, 대략 3일마다, 대략 4일마다, 대략 5일마다, 대략 6일마다 또는 대략 7일마다 투여된다.

특정 실시양태에서, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 체중-기초 용량은 2주마다 투여된다. 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 체중-기초 용량은 예를 들면, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월 또는 약 6개월 동안 투여될 수 있다. 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 체중-기초 용량은 예를 들면, 의사에 의해 확인되었을 때 질환 진행, 부작용 또는 다른 파라미터가 발생할 때까지 계속 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 체중-기초 용량은 약 6개월 동안 투여된다. 보다 구체적인 실시양태에서, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 체중-기초 용량은 약 26주 동안 투여된다.

몇몇 실시양태들에서, 환자는 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 시팔리무맙의 1회 이상, 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상, 5회 이상, 6회 이상, 7회 이상, 8회 이상, 9회 이상, 10회 이상, 11회 이상, 12회 이상, 13회 이상, 14회 이상 또는 15회 이상의 체중-기초 용량을 투여받을 수 있다. 특정 실시양태에서, 환자는 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 시팔리무맙의 14회 이상의 용량을 투여받는다. 몇몇 특정 실시양태들에서, 환자는 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예컨대, 시팔리무맙의 14회 이상의 IV 체중-기초 용량을 투여받을 수 있다.

몇몇 실시양태들에서, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 체중-기초 용량은 동등한 시간 간격으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 이러한 체중-기초 용량은 다양한 간격으로 투여된다. 몇몇 실시양태들에서, 모든 투여된 체중-기초 용량은 본질적으로 동일하다. 다른 실시양태에서, 1회 이상의 체중-기초 용량은 예를 들면, 용적, 농도, 투여 경로, 제제 등에서 다른 용량과 상이하다.

고정된 용량 투여

본원에서 치료제의 "고정된 용량" 또는 "고정된 투여량"은 환자의 체중(WT) 또는 신체 표면적(BSA)과 관계없이 인간 환자에게 투여되는 용량을 지칭한다. 따라서, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예를 들면, 시팔리무맙의 고정된 용량은 mg/kg 용량 또는 mg/m² 용량으로서 제공되지 않고, 오히려 치료제의 절대적인 양으로서 제공된다.

몇몇 실시양태들에서, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg 또는 약 100 mg의 고정된 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 약 1300 mg, 약 1400 mg, 약 1500 mg, 약 1600 mg, 약 1700 mg, 약 1800 mg, 약 1900 mg 또는 약 2000 mg의 고정된 용량으로 투여된다.

특정 실시양태에서, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 600 mg 또는 약 1200 mg의 고정된 용량으로 정맥내로 투여된다. 특정 실시양태에서, 항-IFN 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 100 mg, 약 200 mg, 약 600 mg 또는 약 1200 mg의 고정된 용량으로 피하로 투여된다. 몇몇 실시양태들에서, 적재 용량이 투여된다. 몇몇 특정 실시양태들에서, 항-IFN-알파 항체는 시팔리무맙 또는 이의 항원 결합 단편이다. 특정 실시양태에서, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 600 mg 또는 약 1200 mg의 고정된 용량으로 월 당 1회 정맥내로 투여되고, 이때 적재 용량은 14일째 날에 투여된다.

항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 일련의 고정된 용량이 투여되는 경우, 이들 용량은 예를 들면, 대략 매주, 대략 2주마다, 대략 3주마다 또는 약 4주마다 투여될 수 있다. 몇몇 실시양태들에서, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 고정된 용량은 대략 매일, 대략 2일마다, 대략 3일마다, 대략 4일마다, 대략 5일마다, 대략 6일마다 또는 대략 7일마다 투여된다. 특정 실시양태에서, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 고정된 용량은 매일 투여된 100 mg 용량이다. 특정 실시양태에서, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 고정된 용량은 매일 투여된 150 mg 용량이다. 특정 실시양태에서, 항-IFN-알파 항체의 고정된 용량은 시팔리무맙의 100 mg 매일 용량 또는 150 mg 매일 용량이다.

특정 실시양태에서, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 고정된 용량은 2주마다 투여된다. 이들 고정된 용량은 예를 들면, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월 또는 약 6개월 동안 투여될 수 있다. 이러한 고정된 용량은 예를 들면, 의사에 의해 확인되었을 때 질환 진행, 부작용 또는 다른 파라미터가 발생할 때까지 계속 투여될 수 있다. 몇몇 실시양태들에서, 환자는 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 1회 이상, 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상, 5회 이상, 6회 이상, 7회 이상, 8회 이상, 9회 이상, 10회 이상, 11회 이상, 12회 이상, 13회 이상, 14회 이상 또는 15회 이상의 고정된 용량을 투여받을 수 있다. 특정 실시양태에서, 환자는 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 13회 이상의 용량을 투여받는다. 몇몇 특정 실시양태들에서, 시팔리무맙의 13회 이상의 고정된 용량을 피하로 투여받을 수 있다.

몇몇 실시양태들에서, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 고정된 용량은 동등한 시간 간격으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 고정된 용량은 다양한 간격으로 투여된다. 몇몇 실시양태들에서, 모든 투여된 고정된 용량은 본질적으로 동일하다. 다른 실시양태에서, 1회 이상의 고정된 용량은 예를 들면, 용적, 농도, 투여 경로, 제제 등에서 다른 용량과 상이하다.

자가면역 질환, 예를 들면, SLE, 피부경화증 또는 근육염의 예방 또는 치료를 위해, 항-IFN-알파 항체, 예를 들면, 시팔리무맙, 또는 이의 항원 결합 단편의 고정된 용량 또는 체중-기초 용량은 상기 정의된 바와 같이 치료될 질환의 유형, 질환의 중증도 및 경과, 상기 항체가 예방 목적으로 투여되는지 아니면 치료 목적으로 투여되는지 여부, 선행 치료, 환자의 임상 병력 및 항체에 대한 반응, 및 주치의의 재량에 의해 좌우될 것이다.

몇몇 실시양태들에서, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 1회 이상의 적재 용량(들)(체중-기초 또는 고정된 용량)이 투여된 후, 상기 항체의 1회 이상의 유지 용량(들)(체중-기초 또는 고정된 용량)이 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 다회 동일한 고정된 용량이 환자에게 투여된다. 본 개시내용의 한 실시양태에 따라, 항-IFN-알파 항체(예를 들면, 시팔리무맙) 또는 이의 항원 결합 단편의 1회 이상의 체중-기초 또는 고정된 적재 용량이 투여된 후, 상기 항체의 1회 이상의 체중-기초 또는 고정된 유지 용량이 투여될 수 있다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태에 따라, 항-IFN-알파 항체(예를 들면, 시팔리무맙) 또는 이의 항원 결합 단편의 1회 이상의 체중-기초 또는 고정된 용량(들)이 다수의 주기 동안 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 항-IFN-알파 항체(예를 들면, 시팔리무맙) 또는 이의 항원 결합 단편의 체중-기초 또는 고정된 용량이 적재 용량으로서 투여된 후, 1회 이상의 유지 용량(들)이 투여될 수 있다. 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 약 1회, 2회 또는 그 이상의 유지 용량이 이 실시양태에 따라 환자에게 투여될 수 있다.

따라서, 본 개시내용은 시팔리무맙의 1회 이상의 고정된 용량을 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 인간 환자에서 자가면역 장애, 예를 들면, SLE, 피부경화증 또는 근육염을 치료하는 방법을 제공하고, 이때 상기 고정된 용량은 시팔리무맙의 약 100 mg, 약 200 mg, 약 600 mg 또는 약 1200 mg이다.

원하는 약동학적 특성을 달성하기 위한 투약

용어 "약동학적 특성" 또는 PK 특성은 투여된 약물, 예를 들면, 항-IFN-알파 항체, 예컨대, 시팔리무맙 또는 이의 항원 결합 단편의 흡수 및 분포 기작, 약물 작용이 시작되는 속도 및 효과의 지속 시간, 체내에서의 물질의 물리생화학적 변화, 및 약물의 대사물질의 효과 및 배출 경로를 기술하는 파라미터를 지칭한다. 본원에 개시된 방법은 투약이 체중에 기초한 투약이든 아니면 고정된 투약이든 관계없이, 및 투여 경로가 예를 들면, 정맥내이든 아니면 피하이든 관계없이 용량 선택이 원하는 PK 특성을 달성하게 한다.

이러한 약동학적 특성은 예를 들면, T_max(최대 관찰된 농도의 시간), T_{max ss}(정상 상태에서 최대 관찰된 농도의 시간), C_max(최대 관찰된 농도), C_{max ss}(정상 상태에서 최대 관찰된 농도), AUC_T(투약 기간에 걸친 곡선 하의 면적), AUC_{T ss}(정상 상태에서 투약 기간에 걸친 곡선 하의 면적), C_trough(최저 관찰된 농도), C_{trough ss}(정상 상태에서 최저 관찰된 농도), 반감기(ln(2)/λ_z로서 정의된 최종 제거 반감기), CL_ss(용량/AUC_{T ss}로서 정의된 혈청 정상 상태 제거), V_ss(정상 상태 분포 용적), AUC_last(시간 0부터 마지막 관찰된 농도(즉, C_last)까지 곡선 하의 면적), AUC_inf((AUC_last+C_last)/λ_z로서 정의된, 0부터 무한대까지 곡선 하의 면적), 외삽된 AUC_inf(((C_last/λ_z)/AUC_inf)*100으로서 정의된, 외삽된 AUC_inf 곡선의 %), CL(혈장으로부터 약물의 겉보기 전신 제거), CL/F(겉보기 혈청 제거), V_z/F(겉보기 최종 분포 용적), CL_ss/F(겉보기 혈청 정상 상태 제거), V_c(중추 용적), V_p(말초 용적) 또는 λ_z(최종 제거기의 기울기)를 포함한다.

약동학적 특성은 관심 있는 약물, 예를 들면, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 적절한 용량을 결정하는 데에 이용될 수 있다. 혈액 혈장 곡선을 기술하는 특성은 활성 물질을 다수의 시험 대상체에게 투여함으로써 임상 시험에서 수득될 수 있다. 그 다음, 개별 시험 대상체의 혈액 혈장 값의 평균을 산출한다.

본 개시내용과 관련하여, 약동학적 특성, 예를 들면, AUC, C_max 및 T_max는 대상체 집단에 상응하는 평균 값을 지칭한다. 추가로, 본 개시내용과 관련하여, 생체내 파라미터, 예컨대, AUC, C_max 및 T_max에 대한 값은 정상 상태에서 인간 환자에게 투여한 후 수득된 파라미터 또는 값을 지칭한다.

환자에서 약동학적 특성을 정량하기 위해, 환자 군은 10명 내지 200명의 환자들을 포함한다. 적절한 수의 환자는 예를 들면, 10명, 20명, 30명, 40명, 50명, 75명, 100명, 125명, 150명, 175명 또는 200명의 환자이다. 환자는 치료될 병태의 증상을 적절하게 식별하는 의사의 능력 및 상기 증상에 대한 시험 약물의 효과와 관련된 포함 및 배제 기준에 따라 선택된다.

약동학적 특성의 계산은 윈논린(WinNonlin) 프로그램을 그의 임의의 버전 및/또는 플랫폼 구현으로 사용함으로써 수행될 수 있다. 당업자는 이러한 계산이 다른 이용가능한 소프트웨어 팩키지를 사용함으로써, 또는 당분야에서 공지된 식 및 방법에 따른 수동 계산에 의해 수행될 수도 있다는 것을 이해할 것이다.

본원에서 명료함 및 편의를 위해, 약물 투여 또는 시험 개시 시간을 0시간(t=0시간) 또는 0일(0일)로 표시하고 후속 투여 시간을 적절한 시간 단위, 예를 들면, t=30분 또는 68일로 표시하는 약정이 이용된다.

용어 "생체이용가능성"은 본 개시내용의 목적을 위해 활성 물질, 예컨대, 항-IFN-알파 항체, 예를 들면, 시팔리무맙, 또는 이의 항원 결합 단편이 단위 투약 제형으로부터 흡수되는 정도로서 정의된다. AUC는 생체이용가능성의 척도를 제공한다.

용어 "정상 상태"는 주어진 약물, 예를 들면, 항-IFN-알파 항체, 예를 들면, 시팔리무맙, 또는 이의 항원 결합 단편에 대한 혈장 수준이 달성되고 최소 효과적 치료 수준 이상이면서 최소 독성 혈장 수준 미만인 수준에서 약물의 후속 용량에 의해 유지된다는 것을 의미한다. 의학 분야에서 숙련된 자는 각각의 용량 투여 후 농도가 최대치를 통과한 후 최소치까지 다시 떨어진다는 것을 잘 이해할 것이다. 따라서, 정상 상태는 다음과 같이 기재될 수 있다: 제1 용량이 투여되는 시간인 시간 t=0에서, 농도 C도 0이다. 그 후, 상기 농도는 제1 최대치를 통과한 후 제1 최소치로 떨어진다. 농도가 0으로 떨어지기 전, 농도에서의 제2 증가가 0에서 시작되지 않도록 또 다른 용량이 투여된다. 이 제1 농도 최소치에 기초하여, 제2 용량이 투여된 후 곡선이 제1 최대치를 초과하는 제2 최대치를 통과하고 제1 최소치를 초과하는 제2 최소치까지 떨어진다. 따라서, 혈액 혈장 곡선은 투여된 용량과 제거가 균형을 이루는 점에서 수평을 유지할 때까지 활성 물질의 반복된 용량 및 관련된 단계적 축적으로 인해 상승한다. 투여된 용량 및 제거가 평형을 이루고 농도가 정의된 최소치와 정의된 최대치 사이에서 일정하게 변동하는 이 상태는 정상 상태로 지칭된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "제거율(clearance rate)"은 CL(혈장으로부터 약물의 겉보기 전신 제거), CL_ss(혈청 정상 상태 제거), CL/F(겉보기 혈청 제거) 및 CL_ss/F(겉보기 혈청 정상 상태 제거)를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "겉보기 분포 용적"은 V_ss(정상 상태 분포 용적) 및 V_z/F(겉보기 최종 분포 용적)를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "반감기"는 생체내에서 특정 결합 물질(예를 들면, 항-IFN-알파 항체, 예컨대, 시팔리무맙, 또는 이의 항원 결합 단편)의 생물학적 반감기를 지칭한다. 반감기는 대상체에게 투여된 양의 절반이 상기 대상체 내의 순환계 및/또는 다른 조직으로부터 제거되는 데에 필요한 시간으로 표시될 수 있다.

본 개시내용의 몇몇 실시양태들에서, 항-IFN-알파 또는 이의 항원 결합 단편은 예를 들면, 제거율, 겉보기 분포 용적 또는 반감기에 의해 측정되었을 때 효과적인 노출이 환자에서 제공되게 하는 용량으로 투여된다. 본 개시내용은 2개 이상의 유리한 약동학적 특성 또는 이들의 조합을 달성하는 단계를 겸비하는 방법도 포함한다. 이들 약동학적 파라미터들의 예에는 제거율(CL, CL_ss, CL/F 또는 CL_ss/F), 겉보기 분포 용적(V_ss 또는 V_z/F) 및 혈청 반감기가 포함된다. 예를 들면, 본 개시내용의 방법을 통해 투여된 제제는 이를 필요로 하는 환자에게 투여되었을 때 선택된 제제가 하나 이상의 원하는 약동학적 특성을 환자에게 제공하도록 선택될 수 있다.

몇몇 실시양태들에서, 하나 이상의 원하는 약동학적 특성은 항-IFN 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 1회 이상의 용량을 자가면역 장애를 앓고 있는 대상체에게 투여한 후 달성된다. 몇몇 실시양태들에서, 이러한 인터페론 알파는 인간 인터페론 알파이다. 다른 실시양태에서, 하나 이상의 원하는 약동학적 특성은 예를 들면, 제거율(CL, CL_ss, CL/F 또는 CL_ss/F), 겉보기 분포 용적(V_ss 또는 V_z/F) 및 혈청 반감기로 구성된 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태들에서, 면역 장애는 전신홍반루푸스, 피부경화증 또는 근육염이다.

몇몇 실시양태들에서, 원하는 약동학적 특성은 약 99 내지 약 432 ㎖/일의 제거율(CL, CL_ss, CL/F 또는 CL_ss/F), 약 3 내지 약 17 ℓ의 겉보기 분포 용적(V_ss 또는 V_z/F) 및 약 14일 내지 약 47일의 혈청 반감기로 구성된 군으로부터 선택된 원하는 약동학적 특성이 항-IFN 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 후 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 원하는 제거율(CL, CL_ss, CL/F 또는 CL_ss/F)은 약 90, 약 100, 약 110, 약 120, 약 130, 약 140, 약 150, 약 160, 약 170, 약 180, 약 190, 약 200, 약 210, 약 220, 약 230, 약 240, 약 250, 약 260, 약 270, 약 280, 약 290, 약 300, 약 310, 약 320, 약 330, 약 340, 약 350, 약 360, 약 370, 약 380, 약 390, 약 400, 약 410, 약 420, 약 430 또는 약 440 ㎖/일이다.

몇몇 실시양태들에서, 원하는 겉보기 분포 용적(V_ss 또는 V_z/F)은 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16 또는 약 17 ℓ이다. 몇몇 실시양태들에서, 원하는 반감기는 약 10일, 약 11일, 약 12일, 약 13일, 약 14일, 약 15일, 약 16일, 약 17일, 약 18일, 약 19일, 약 20일, 약 21일, 약 22일, 약 23일, 약 24일, 약 25일, 약 26일, 약 27일, 약 28일, 약 29일, 약 30일, 약 31일, 약 32일, 약 33일, 약 34일, 약 35일, 약 36일, 약 37일, 약 38일, 약 39일, 약 40일, 약 41일, 약 42일, 약 43일, 약 44일, 약 45일, 약 46일 또는 약 47일이다.

몇몇 실시양태들에서, 이러한 원하는 약동학적 특성은 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회, 12회, 13회, 14회 또는 15회 용량의 투여 후 달성된다. 몇몇 실시양태들에서, 이러한 원하는 약동학적 특성은 항-IFN-알파 항체, 예를 들면, 시팔리무맙, 또는 이의 항원 결합 단편의 15회 이상의 용량을 투여한 후 달성된다. 몇몇 실시양태들에서, 이러한 용량은 정맥내로 투여된다. 다른 실시양태에서, 이러한 용량은 피하로 투여된다. 다른 실시양태에서, 이러한 용량은 체중-기초 용량인 반면, 다른 경우 이러한 용량은 고정된 용량이다.

고정된 용량이 원하는 약동학적 특성을 달성하기 위해 투여되는 경우, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 이러한 용량은 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg 또는 약 100 mg일 수 있다. 다른 실시양태에서, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 약 1300 mg, 약 1400 mg, 약 1500 mg, 약 1600 mg, 약 1700 mg, 약 1800 mg, 약 1900 mg 또는 약 2000 mg의 고정된 용량으로 투여된다. 몇몇 실시양태들에서, 적재 용량이 투여된다.

특정 실시양태에서, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 약 1300 mg, 약 1400 mg, 약 1500 mg, 약 1600 mg, 약 1700 mg, 약 1800 mg, 약 1900 mg 또는 약 2000 mg의 고정된 용량으로 월 당 1회 정맥내로 투여되고, 이때 적재 용량은 14일째 날에 투여된다.

몇몇 실시양태들에서, 원하는 약동학적 특성은 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량을 대략 매일, 대략 2일마다, 대략 3일마다, 대략 4일마다, 대략 5일마다 또는 대략 6일마다 투여함으로써 달성될 수 있다. 몇몇 실시양태들에서, 원하는 약동학적 특성은 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량을 대략 매주, 대략 2주마다, 대략 3주마다 또는 약 4주마다 투여함으로써 달성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 체중-기초 용량이 2주마다 투여된다. 다른 실시양태에서, 원하는 약동학적 특성은 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량을 예를 들면, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월 또는 약 6개월 동안 투여함으로써 달성될 수 있다.

몇몇 실시양태들에서, 항-IFN-알파, 예컨대, 시팔리무맙, 또는 이의 항원 결합 단편의 IV 투여 후 최대 혈장 농도(T_max 또는 T_{max ss})에 도달하는 데에 요구되는 시간은 약 0.13일 이하이다.

몇몇 실시양태들에서, 항-IFN-알파, 예컨대, 시팔리무맙, 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는 제거율(CL, CL_ss, CL/F 또는 CL_ss/F), 겉보기 분포 용적(V_ss 또는 V_z/F), 혈청 반감기, T_max(최대 관찰된 농도의 시간), T_{max ss}(정상 상태에서 최대 관찰된 농도의 시간), C_max(최대 관찰된 농도), C_{max ss}(정상 상태에서 최대 관찰된 농도), AUC_T(투약 기간에 걸친 곡선 하의 면적), AUC_{T ss}(정상 상태에서 투약 기간에 걸친 곡선 하의 면적), C_trough(최저 관찰된 농도), C_{trough ss}(정상 상태에서 최저 관찰된 농도), 반감기(ln(2)/λ_z로서 정의된 최종 제거 반감기), CL_ss(용량/AUC_{T ss}로서 정의된 혈청 정상 상태 제거), V_ss(정상 상태 분포 용적), AUC_last(시간 0부터 마지막 관찰된 농도(즉, C_last)까지 곡선 하의 면적), AUC_inf((AUC_last+C_last)/λ_z로서 정의된, 0부터 무한대까지 곡선 하의 면적), 외삽된 AUC_inf(((C_last/λ_z)/AUC_inf)*100으로서 정의된, 외삽된 AUC_inf 곡선의 %), CL/F(겉보기 혈청 제거), V_z/F(겉보기 최종 분포 용적), CL_ss/F(겉보기 혈청 정상 상태 제거), V_c(중추 용적), V_p(말초 용적), λ_z(최종 제거기의 기울기), 및 이들의 조합으로부터 선택된 원하는 약동학적 특성을 달성한다.

몇몇 실시양태들에서, 약 0.3 mg/kg의 단회 IV 투여는 약 0.12일 이하의 T_max, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14 또는 약 15 ㎍/㎖의 최대 혈장 농도(C_max), 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 약 100, 약 105 또는 약 110 ㎍ 일/㎖의 투약 기간(T) 동안 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적(AUC_T), 및 약 2.0, 약 2.2, 약 2.4, 약 2.6, 약 2.8, 약 3.0, 약 3.2, 약 3.4, 약 3.6, 약 3.8 또는 약 4.0 ㎍/㎖의 최저 혈장 농도(C_trough)로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성한다.

몇몇 실시양태들에서, 대상체 집단에게의 약 0.3 mg/kg의 단회 IV 투여는 약 0.07일의 평균 T_max, 약 11 ㎍/㎖의 평균 C_max, 약 79 ㎍ 일/㎖의 평균 AUC_T 및 약 3 ㎍/㎖의 평균 C_trough로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성한다.

몇몇 실시양태들에서, 약 1 mg/kg의 단회 IV 투여는 약 0.12일 이하의 T_max, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40 또는 약 45 ㎍/㎖의 C_max, 약 150, 약 175, 약 200, 약 225, 약 250, 약 275 또는 약 300 ㎍ 일/㎖의 AUC_T, 및 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14 또는 약 15 ㎍/㎖의 C_trough로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성한다.

몇몇 실시양태들에서, 대상체 집단에게의 약 1 mg/kg의 단회 IV 투여는 약 0.08일의 평균 T_max, 약 32 ㎍/㎖의 평균 C_max, 약 221 ㎍ 일/㎖의 평균 AUC_T 및 약 8 ㎍/㎖의 평균 C_trough로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성한다.

몇몇 실시양태들에서, 약 3 mg/kg의 단회 IV 투여는 약 0.13일 이하의 T_max, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 110, 약 120, 약 130, 약 140 또는 약 150 ㎍/㎖의 C_max, 약 450, 약 500, 약 550, 약 600, 약 650, 약 700, 약 750, 약 800, 약 850, 약 900, 약 950, 약 1000 또는 약 1050 ㎍ 일/㎖의 AUC_T, 및 약 12, 약 14, 약 16, 약 18, 약 20, 약 22, 약 24, 약 26, 약 28, 약 30, 약 32, 약 34 또는 약 36 ㎍/㎖의 C_trough로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성한다.

몇몇 실시양태들에서, 대상체 집단에게의 약 3 mg/kg의 단회 IV 투여는 약 0.09일의 평균 T_max, 약 103 ㎍/㎖의 평균 C_max, 약 739 ㎍ 일/㎖의 평균 AUC_T 및 약 23 ㎍/㎖의 평균 C_trough로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성한다.

몇몇 실시양태들에서, 약 10 mg/kg의 단회 IV 투여는 약 0.13일 이하의 T_max, 약 140, 약 150, 약 160, 약 170, 약 180, 약 190, 약 200, 약 210, 약 220, 약 230, 약 240, 약 250, 약 260, 약 270, 약 280, 약 290, 약 300, 약 310 또는 약 320 ㎍/㎖의 C_max, 약 900, 약 1000, 약 1100, 약 1200, 약 1300, 약 1400, 약 1500, 약 1600, 약 1700, 약 1800, 약 1900, 약 2000, 약 2100, 약 2200 또는 약 2300 ㎍ 일/㎖의 AUC_T, 및 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75 또는 약 80 ㎍/㎖의 C_trough로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성한다.

몇몇 실시양태들에서, 대상체 집단에게의 약 10 mg/kg의 단회 IV 투여는 약 0.09일의 평균 T_max, 약 230 ㎍/㎖의 평균 C_max, 약 1610 ㎍ 일/㎖의 평균 AUC_T 및 약 52 ㎍/㎖의 평균 C_trough로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성한다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 0.3 mg/kg의 IV 용량이 약 14일 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 0.60일 이하의 T_{max ss}, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24 또는 약 25 ㎍/㎖의 C_{max ss}, 약 80, 약 90, 약 100, 약 110, 약 120, 약 130, 약 140, 약 150, 약 160, 약 170, 약 180, 약 190 또는 약 200 ㎍ 일/㎖의 AUC_{T ss}, 및 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10 또는 약 11 ㎍/㎖의 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 0.3 mg/kg의 IV 용량이 약 14일 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 0.17일의 평균 T_max, 약 18 ㎍/㎖의 평균 C_max, 약 143 ㎍ 일/㎖의 평균 AUC_T 및 약 8 ㎍/㎖의 평균 C_trough로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 0.3 mg/kg의 IV 용량이 약 14일 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 90, 약 100, 약 110, 약 120, 약 130, 약 140, 약 150, 약 160, 약 170, 약 180, 약 190, 약 200, 약 210, 약 220, 약 230, 약 240, 약 250, 약 260 또는 약 270 ㎖/일의 제거율(CL_ss), 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8 또는 약 9 ℓ의 겉보기 분포 용적(V_ss), 및 약 15일, 약 20일, 약 25일, 약 30일, 약 35일, 약 40일 또는 약 45일의 혈청 반감기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 0.3 mg/kg의 IV 용량이 약 14일 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 185 ㎖/일의 평균 제거율(CL_ss), 약 6 ℓ의 평균 겉보기 분포 용적(V_ss), 및 약 29일의 평균 혈청 반감기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 1 mg/kg의 IV 용량이 약 14일 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 0.11일 이하의 T_{max ss}, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65 또는 약 70 ㎍/㎖의 C_{max ss}, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450, 약 500, 약 550 또는 약 600 ㎍ 일/㎖의 AUC_{T ss}, 및 약 9, 약 11, 약 13, 약 15, 약 17, 약 19, 약 21, 약 23, 약 25, 약 27, 약 29 또는 약 31 ㎍/㎖의 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 1 mg/kg의 IV 용량이 약 14일 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 0.07일의 평균 T_{max ss}, 약 48 ㎍/㎖의 평균 C_{max ss}, 약 197 ㎍ 일/㎖의 평균 AUC_{T ss} 및 약 11 ㎍/㎖의 평균 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 1 mg/kg의 IV 용량이 약 14일 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 120, 약 140, 약 160, 약 180, 약 200, 약 220, 약 240, 약 260, 약 280, 약 300, 약 320, 약 340 또는 약 360 ㎖/일의 제거율(CL_ss), 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8 또는 약 9 ℓ의 겉보기 분포 용적(V_ss), 및 약 15일, 약 16일, 약 17일, 약 18일, 약 19일, 약 20일, 약 21일, 약 22일, 약 23일, 약 24일, 약 25일, 약 26일, 약 27일, 약 28일, 약 29일, 약 30일, 약 31일 또는 약 32일의 혈청 반감기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 1 mg/kg의 IV 용량이 약 14일 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 223 ㎖/일의 평균 제거율(CL_ss), 약 6 ℓ의 평균 겉보기 분포 용적(V_ss), 및 약 23일의 평균 혈청 반감기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 3 mg/kg의 IV 용량이 약 14일 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 0.35일 이하의 T_{max ss}, 약 75, 약 100, 약 125, 약 150, 약 175, 약 200, 약 225 또는 약 250 ㎍/㎖의 C_{max ss}, 약 500, 약 600, 약 700, 약 800, 약 900, 약 1000, 약 1100, 약 1200, 약 1300, 약 1400, 약 1500, 약 1600, 약 1700, 약 1800 또는 약 1900 ㎍ 일/㎖의 AUC_{T ss}, 및 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70 또는 약 75 ㎍/㎖의 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 3 mg/kg의 IV 용량이 약 14일 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 0.13일의 평균 T_{max ss}, 약 153 ㎍/㎖의 평균 C_{max ss}, 약 1188 ㎍ 일/㎖의 평균 AUC_{T ss} 및 약 50 ㎍/㎖의 평균 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 3 mg/kg의 IV 용량이 약 14일 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 130, 약 140, 약 150, 약 160, 약 170, 약 180, 약 190, 약 200, 약 210, 약 220, 약 230, 약 240, 약 250, 약 260, 약 270, 약 280, 약 290, 약 300 또는 약 310 ㎖/일의 제거율(CL_ss), 약 3.0, 약 4.0, 약 4.5, 약 5.0, 약 5.5, 약 6.0, 약 6.5 또는 약 7.0 ℓ의 겉보기 분포 용적(V_ss), 및 약 14일, 약 15일, 약 16일, 약 17일, 약 18일, 약 19일, 약 20일, 약 21일, 약 22일, 약 23일, 약 24일, 약 25일 또는 약 26일의 혈청 반감기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 3 mg/kg의 IV 용량이 약 14일 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 220 ㎖/일의 평균 제거율(CL_ss), 약 5 ℓ의 평균 겉보기 분포 용적(V_ss), 및 약 20일의 평균 혈청 반감기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 10 mg/kg의 IV 용량이 약 14일 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 0.85일 이하의 T_{max ss}, 약 275, 약 300, 약 325, 약 350, 약 375, 약 400, 약 425, 약 450, 약 475, 약 500, 약 525, 약 550, 약 575 또는 약 600 ㎍/㎖의 C_{max ss}, 약 2500, 약 2600, 약 2700, 약 2800, 약 2900, 약 3000, 약 3100, 약 3200, 약 3300, 약 3400, 약 3500, 약 3600, 약 3700, 약 3800, 약 3900, 약 4000, 약 4100, 약 4200 또는 약 4300 ㎍ 일/㎖의 AUC_{T ss}, 및 약 90, 약 100, 약 110, 약 120, 약 130, 약 140, 약 150, 약 160, 약 170, 약 180, 약 190, 약 200, 약 210, 약 220, 약 230, 약 240, 약 250, 약 260, 약 270, 약 280 또는 약 290 ㎍/㎖의 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 10 mg/kg의 IV 용량이 약 14일 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 0.23일의 평균 T_{max ss}, 약 232 ㎍/㎖의 평균 C_{max ss}, 약 3403 ㎍ 일/㎖의 평균 AUC_{T ss} 및 약 184 ㎍/㎖의 평균 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 10 mg/kg의 IV 용량이 약 14일 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 150, 약 160, 약 170, 약 180, 약 190, 약 200, 약 210, 약 220, 약 230, 약 240, 약 250, 약 260, 약 270, 약 280, 약 290, 약 300, 약 310 또는 약 320 ㎖/일의 제거율(CL_ss), 약 4.0, 약 4.5, 약 5.0, 약 5.5, 약 6.0, 약 6.5 또는 약 7 ℓ의 겉보기 분포 용적(V_ss), 및 약 15일, 약 16일, 약 17일, 약 18일, 약 19일, 약 20일, 약 21일, 약 22일, 약 23일, 약 24일, 약 25일, 약 26일, 약 27일, 약 28일 또는 약 29일의 혈청 반감기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 10 mg/kg의 IV 용량이 약 14일 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 238 ㎖/일의 평균 제거율(CL_ss), 약 6 ℓ의 평균 겉보기 분포 용적(V_ss), 및 약 22일의 평균 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 정상 상태를 달성하기 위해 요구되는 약 14일 간격의 IV 용량의 횟수는 약 5회 내지 약 8회 용량이다. 몇몇 실시양태들에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 단회 용량으로서 투여되거나 주 당 1회, 2주 당 1회, 3주 당 1회, 4주 당 1회, 월 당 1회, 3개월 당 1회, 6개월 당 1회 또는 다양한 간격으로 2회 이상의 용량으로 투여된 후 원하는 약동학적 특성이 달성된다. 몇몇 실시양태들에서, 원하는 약동학적 파라미터는 피하(SC) 투여 후 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 단회 용량으로서 투여되거나 매주, 2주마다 또는 매월 투여되는 100 mg의 항-IFN-알파의 투여 후 원하는 약동학적 특성이 달성된다. 몇몇 실시양태들에서, 단회 용량으로서 투여되거나 매주, 2주마다 또는 매월 투여되는 150 mg의 항-IFN-알파의 투여 후 원하는 약동학적 특성이 달성된다. 몇몇 실시양태들에서, 용량은 정맥내로 투여된다. 다른 실시양태에서, 용량은 피하 투여된다.

몇몇 실시양태들에서, 약 1.8일 내지 약 9.4일의 T_max 또는 T_{max ss}가 달성된다. 몇몇 실시양태들에서, T_max 또는 T_{max ss}는 약 2일 이하, 약 3일 이하, 약 4일 이하, 약 5일 이하, 약 6일 이하, 약 7일 이하, 약 8일 이하, 약 9일 이하 또는 약 10일 이하이다.

몇몇 실시양태들에서, 약 100 mg의 단회 SC 투여는 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일 또는 약 10일의 T_max, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20 또는 약 21 ㎍/㎖의 C_max, 약 175, 약 200, 약 225, 약 250, 약 275, 약 300, 약 325, 약 350, 약 375, 약 400, 약 425, 약 450, 약 475, 약 500, 약 525, 약 550, 약 575, 약 600, 약 625, 약 650 또는 약 675 ㎍ 일/㎖의 시간 0부터 마지막 측정가능한 농도 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적(AUC_last), 및 약 200, 약 225, 약 250, 약 275, 약 300, 약 325, 약 350, 약 375, 약 400, 약 425, 약 450, 약 475, 약 500, 약 525, 약 550, 약 575, 약 600, 약 625, 약 650, 약 675, 약 700, 약 725, 약 750 또는 약 775 ㎍ 일/㎖의 시간 0부터 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적(AUC_∞)으로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성한다.

몇몇 실시양태들에서, 대상체 집단에게의 약 100 mg의 단회 SC 투여는 약 6일의 평균 T_max, 약 13 ㎍/㎖의 평균 C_max, 약 421 ㎍ 일/㎖의 시간 0부터 마지막 측정가능한 농도 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선 하의 평균 면적(AUC_last), 및 약 477 ㎍ 일/㎖의 시간 0부터 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선 하의 평균 면적(AUC_∞)으로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성한다.

몇몇 실시양태들에서, 약 100 mg의 단회 SC 투여는 약 100, 약 125, 약 150, 약 175, 약 200, 약 225, 약 250, 약 275, 약 300, 약 325, 약 350, 약 375, 약 400, 약 425 또는 약 450 ㎖/일의 제거율(CL/F), 약 5.0, 약 5.5, 약 6.0, 약 6.5, 약 7.0, 약 7.5, 약 8.0, 약 8.5, 약 9.0, 약 9.5, 약 10, 약 10.5, 약 11, 약 11.5 또는 약 12 ℓ의 겉보기 분포 용적(V_z/F), 및 약 15일, 약 16일, 약 17일, 약 18일, 약 19일, 약 20일, 약 21일, 약 22일, 약 23일, 약 24일, 약 25일, 약 26일, 약 27일, 약 28일, 약 29일, 약 30일, 약 31일, 약 32일, 약 33일 또는 약 34일의 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성한다.

몇몇 실시양태들에서, 대상체 집단에게의 약 100 mg의 단회 SC 투여는 약 275 ㎖/일의 평균 제거율(CL/F), 약 8 ℓ의 겉보기 분포 용적(V_z/F), 및 약 25일의 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성한다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량이 약 7일(1주) 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 2일, 약 2.5일, 약 3일, 약 3.5일, 약 4일, 약 4.5일, 약 5일, 약 5.5일, 약 6일 또는 약 6.5일의 T_{max ss}, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90 또는 약 95 ㎍/㎖의 C_{max ss}, 약 225, 약 250, 약 275, 약 300, 약 325, 약 350, 약 375, 약 400, 약 425, 약 450, 약 475, 약 500, 약 525, 약 550, 약 575, 약 600, 약 625 또는 약 650 ㎍ 일/㎖의 AUC_{T ss}, 및 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75 또는 약 80 ㎍/㎖의 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량이 약 7일(1주) 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 4일의 평균 T_{max ss}, 약 65 ㎍/㎖의 평균 C_{max ss}, 약 443 ㎍ 일/㎖의 평균 AUC_{T ss} 및 약 59 ㎍/㎖의 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량이 약 7일(1주) 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 150, 약 160, 약 170, 약 180, 약 190, 약 200, 약 210, 약 220, 약 230, 약 240, 약 250, 약 260, 약 270, 약 280, 약 290, 약 300, 약 310, 약 320, 약 330, 약 340, 약 350, 약 360, 약 370, 약 380, 약 390 또는 약 400 ㎖/일의 제거율(CL_ss/F), 약 7, 약 7.5, 약 8, 약 8.5, 약 9, 약 9.5, 약 10, 약 10.5, 약 11, 약 11.5, 약 12, 약 12.5, 약 13, 약 13.5, 약 14, 약 14.5 또는 약 15 ℓ의 겉보기 분포 용적(V_z/F), 및 약 22일, 약 23일, 약 24일, 약 25일, 약 26일, 약 27일, 약 28일, 약 29일, 약 30일, 약 31일, 약 32일, 약 33일, 약 34일 또는 약 35일의 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량이 약 7일(1주) 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 282 ㎖/일의 평균 제거율(CL_ss), 약 11 ℓ의 평균 겉보기 분포 용적(V_z/F), 및 약 28일의 평균 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량이 약 14일(2주) 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 2일, 약 2.5일, 약 3일, 약 3.5일, 약 4일, 약 4.5일, 약 5일, 약 5.5일, 약 6일, 약 6.5일 또는 약 7일의 T_{max ss}, 약 30, 약 32, 약 34, 약 36, 약 38, 약 40, 약 42, 약 44, 약 46, 약 48 또는 약 50 ㎍/㎖의 C_{max ss}, 약 420, 약 430, 약 440, 약 450, 약 460, 약 470, 약 480, 약 490, 약 500, 약 510, 약 520, 약 530, 약 540, 약 550, 약 560 또는 약 570 ㎍ 일/㎖의 AUC_{T ss}, 및 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 약 30, 약 31, 약 32, 약 33, 약 34, 약 35, 약 36, 약 37, 약 38, 약 39 또는 약 40 ㎍/㎖의 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량이 약 14일(2주) 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 4일의 평균 T_{max ss}, 약 39 ㎍/㎖의 평균 C_{max ss}, 약 495 ㎍ 일/㎖의 평균 AUC_{T ss} 및 약 30 ㎍/㎖의 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량이 약 14일(2주) 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 170, 약 175, 약 180, 약 185, 약 190, 약 195, 약 200, 약 205, 약 210, 약 215, 약 220, 약 225, 약 230, 약 235 또는 약 240 ㎖/일의 제거율(CL_ss/F), 약 6, 약 6.5, 약 7, 약 7.5, 약 8, 약 8.5, 약 9, 약 9.5 또는 약 10 ℓ의 겉보기 분포 용적(V_z/F), 및 약 18일, 약 20일, 약 22일, 약 24일, 약 26일, 약 28일, 약 30일, 약 32일, 약 34일, 약 36일 또는 약 38일의 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량이 약 14일(2주) 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 406 ㎖/일의 평균 제거율(CL_ss), 약 8 ℓ의 평균 겉보기 분포 용적(V_z/F) 및 약 28일의 평균 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량이 약 30일(1개월) 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 3일, 약 3.5일, 약 4일, 약 4.5일, 약 5일, 약 5.5일, 약 6일, 약 6.5일, 약 7일, 약 7.5일 또는 약 8일의 T_{max ss}, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 약 30, 약 31, 약 32, 약 33 또는 약 34 ㎍/㎖의 C_{max ss}, 약 325, 약 350, 약 375, 약 400, 약 425, 약 450, 약 475, 약 500, 약 525, 약 550, 약 575, 약 600, 약 625 또는 약 650 ㎍ 일/㎖의 AUC_{T ss}, 및 약 6, 약 6.5, 약 7, 약 7.5, 약 8, 약 8.5, 약 9, 약 9.5, 약 10, 약 10.5, 약 11, 약 11.5, 약 12, 약 12.5, 약 13, 약 13.5, 약 14, 약 14.5 또는 약 15 ㎍/㎖의 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량이 약 30일(1개월) 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 6일의 평균 T_{max ss}, 약 49 ㎍/㎖의 평균 C_{max ss}, 약 483 ㎍ 일/㎖의 평균 AUC_{T ss} 및 약 11 ㎍/㎖의 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량이 약 30일(1개월) 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 150, 약 160, 약 170, 약 180, 약 190, 약 200, 약 210, 약 220, 약 230, 약 240, 약 250, 약 260, 약 270, 약 280, 약 290, 약 300 또는 약 310 ㎖/일의 제거율(CL_ss/F), 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16 또는 약 17 ℓ의 겉보기 분포 용적(V_z/F), 및 약 18일, 약 20일, 약 22일, 약 24일, 약 26일, 약 28일, 약 30일, 약 32일, 약 34일, 약 36일, 약 38일, 약 40일, 약 42일, 약 44일, 약 46일 또는 약 48일의 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성된다.

몇몇 실시양태들에서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량이 약 30일(1개월) 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 227 ㎖/일의 평균 제거율(CL_ss), 약 11 ℓ의 평균 겉보기 분포 용적(V_z/F), 및 약 33일의 평균 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성된다.

원하는 약력학적 특성을 달성하기 위한 투약

용어 "약력학적 특성"은 투여된 약물, 예를 들면, 항-IFN-알파 항체, 예컨대, 시팔리무맙 또는 이의 항원 결합 단편의 생물학적 효과를 기술하는 파라미터를 포함한다. 이러한 특성 중 하나는 PD 마커로서 작용할 수 있는 특정 유전자의 발현이다. 특히, 일부 유전자들은 건강한 환자에서의 유전자 발현에 비해 상대적으로 또는 하우스킵핑(housekeeping) 유전자의 존재도에 비해 상대적으로 자가면역 질환을 앓고 있는 환자에서 과다발현되었을 때 I형 IFN 또는 IFN-알파 유도성 PD 마커 발현 프로파일로서 작용할 수 있다.

환자의 I형 IFN 또는 IFN-알파 유도성 PD 마커 발현 프로파일에 포함된 유전자 군은 (a) IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6 및 RSAD2; (b) IFI44, IFI44L, IFI6 및 RSAD2; (c) IFI27, IFI44L, IFI6 및 RSAD2; (d) IFI27, IFI44, IFI6 및 RSAD2; (e) IFI27, IFI44, IFI44L 및 RSAD2; 또는 (f) IFI27, IFI44, IFI44L 및 IFI6이다.

특정 실시양태에서, 환자의 I형 IFN 또는 IFN-알파 유도성 PD 마커 발현 프로파일에 포함된 유전자 군은 IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6 및 RSAD2를 포함한다. 또 다른 특정 실시양태에서, 환자의 I형 IFN 또는 IFN-알파 유도성 PD 마커 발현 프로파일에 포함된 유전자 군은 IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6 및 RSAD2로 구성된다. 추가 특정 실시양태에서, 환자의 I형 IFN 또는 IFN-알파 유도성 PD 마커 발현 프로파일에 포함된 유전자 군은 IFI27, IFI44, IFI44L 및 RSAD2를 포함한다. 또 다른 특정 실시양태에서, 환자의 I형 IFN 또는 IFN-알파 유도성 PD 마커 발현 프로파일에 포함된 유전자 군은 IFI27, IFI44, IFI44L 및 RSAD2로 구성된다.

발현 프로파일에서 IFN-알파 유도성 PD 마커는 (a) IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6 및 RSAD2; (b) IFI44, IFI44L, IFI6 및 RSAD2; (c) IFI27, IFI44L, IFI6 및 RSAD2; (d) IFI27, IFI44, IFI6 및 RSAD2; (e) IFI27, IFI44, IFI44L 및 RSAD2; 또는 (f) IFI27, IFI44, IFI44L 및 IFI6을 포함할 수 있다.

발현 프로파일에서 IFN-알파 유도성 PD 마커는 (a) IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6 및 RSAD2; (b) IFI44, IFI44L, IFI6 및 RSAD2; (c) IFI27, IFI44L, IFI6 및 RSAD2; (d) IFI27, IFI44, IFI6 및 RSAD2; (e) IFI27, IFI44, IFI44L 및 RSAD2; 또는 (f) IFI27, IFI44, IFI44L 및 IFI6으로 구성될 수 있다.

PD 마커로서 작용할 수 있는 대안적인 유전자 세트는 2008년 5월 5일자로 출원된 미국 특허출원 제12/598,526호에 기재된 바와 같이 21개의 유전자들 IFI44, IFI27, IFI44L, DNAPTP6, LAMP3, LY6E, RSAD2, HERC5, IFI6, ISG15, OAS3, SIGLEC1, OAS2, USP18, RPT4, IFIT1, MX1, OAS1, EPST1, PLSCR1 및 IFRG28을 포함한다. 단락 [0500] 다음의 표 24를 참조한다.

환자의 발현 프로파일에서 I형 IFN 또는 IFN-알파 유도성 PD 마커의 상향조절 또는 하향조절은 (환자의 질환 조직이 아닌 샘플(예를 들면, 건선 환자의 비병변 피부), 또는 질환 또는 장애를 앓고 있지 않은 건강한 개체의 샘플일 수 있는) 대조군 샘플의 발현 프로파일에 대해 임의의 정도로 상대적일 수 있거나, 질환에 의해 변화되지 않는 발현을 갖는 환자의 유전자(소위 "하우스킵핑 유전자")의 발현 프로파일에 대해 상대적일 수 있다.

상기 상향조절 또는 하향 조절의 정도는 대조군 또는 대조군 샘플의 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 100% 이상, 125% 이상, 150% 이상, 200% 이상, 300% 이상, 400% 또는 500% 이상일 수 있다.

I형 IFN 또는 IFN-알파 유도성 PD 마커 발현 프로파일은 PD 마커에 포함된 유전자 세트의 발현 또는 활성에서의 평균 배수 증가로서 계산될 수 있다. I형 IFN 또는 IFN-알파 유도성 PD 마커 발현 프로파일은 4개의 표적 유전자들에 대한 평균 C_t(주기 역치)와 3개의 대조군 유전자들의 평균 C_t의 차이로서 계산될 수도 있다.

상기 유전자 세트의 발현 또는 활성에서의 평균 배수 증가는 약 2 이상 내지 약 15 이상, 약 2 이상 내지 약 10 이상, 또는 약 2 이상 내지 약 5 이상일 수 있다. 상기 유전자 세트의 발현 또는 활성에서의 평균 배수 증가는 약 2 이상, 약 2.5 이상, 약 3 이상, 약 3.5 이상, 약 4 이상, 약 4.5 이상, 약 5 이상, 약 5.5 이상, 약 6 이상, 약 6.5 이상, 약 7 이상, 약 8 이상, 약 9 이상 또는 약 10 이상일 수 있다.

증가된 발현의 정도는 자가면역 질환을 앓고 있는 시그너처 양성 환자 및 시그너처 음성 환자를 식별하기 위한 배수 변화 컷오프(cutoff)의 확인을 가능하게 한다. 한 실시양태에서, 상기 컷오프는 약 2 이상이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 컷오프는 약 2.5 이상이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 컷오프는 약 3 이상이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 컷오프는 약 3.5 이상이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 컷오프는 약 4 이상이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 컷오프는 약 4.5 이상이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 컷오프는 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4 및 4.5 이상으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 컷오프는 약 2 내지 약 8이다. 한 실시양태에서, 상기 컷오프는 IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6 및 RSAD2 중 4종 이상의 증가된 발현 수준의 평균이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 컷오프는 IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6 및 RSAD2 중 4종 이상의 증가된 발현 수준의 중간이다.

증가된 발현 정도는 자가면역 질환을 앓고 있는 시그너처 양성 환자 및 시그너처 음성 환자를 식별하기 위한 델타 C_t 컷오프의 확인도 가능하게 한다. 한 실시양태에서, 상기 컷오프는 약 7.6 이상이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 컷오프는 7.56이다. 배수 변화 컷오프를 이용하여 적절한 델타 C_t 컷오프를 결정할 수 있다(예를 들면, 3 미만의 배수 변화의 1 < log2는 8.65 내지 6.56의 델타 C_t 범위에 상응한다). 따라서, 또 다른 실시양태에서, 델타 C_t 컷오프는 약 6.56 내지 약 8.56이다.

나아가, 환자는 대조군의 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 100% 이상, 125% 이상, 150% 이상, 200% 이상, 300% 이상, 400% 이상 또는 500% 이상으로 I형 IFN 하위형을 과다발현할 수 있거나 과다발현하는 조직을 가질 수 있다. I형 IFN 하위형은 IFN알파1, IFN알파2, IFN알파4, IFN알파5, IFN알파6, IFN알파7, IFN알파8, IFN알파10, IFN알파14, IFN알파17, IFN알파21, IFN베타 및 IFN오메가 중 어느 하나일 수 있다. I형 IFN 하위형은 IFN알파1, IFN알파2, IFN알파8 및 IFN알파14 모두를 포함할 수 있다.

IFN-알파 유도성 PD 마커 발현 프로파일에서 프로브에 의해 또는 키트 내의 프로브에 의해 샘플에서 검출된 임의의 유전자의 상향조절된 발현 또는 활성은 대조군 세포, 예를 들면, 건강한 지원자의 세포, 대조군 동물의 세포 또는 배양물에서 IFN에 노출되지 않은 세포의 기준 수준에 비해 상대적으로 1.2배 이상, 1.25배 이상, 1.3배 이상, 1.4배 이상, 1.5배 이상, 2.0배 이상, 2.25배 이상, 2.5배 이상, 2.75배 이상, 3.0배 이상, 3.5배 이상, 4.0배 이상, 4.5배 이상, 5.0배 이상, 6.0배 이상, 7.0배 이상, 8.0배 이상, 9.0배 이상, 10.0배 이상, 15.0배 이상, 20.0배 이상, 25.0배 이상 또는 50.0배 이상일 수 있다. IFN-알파 유도성 PD 마커 발현 프로파일에서의 모든 유전자들은 동일한 배수 증가로 상향조절된 발현 또는 활성을 가질 수 있다. 대안적으로, 상기 PD 마커 발현 프로파일에서의 유전자들은 다양한 수준의 상향조절된 발현 또는 활성을 가질 수 있다.

상향조절의 측정

IFN-알파 유도성 PD 마커의 유전자 발현 또는 활성의 상향조절 또는 하향조절은 당분야에서 공지된 임의의 수단에 의해 측정될 수 있다. 예를 들면, 유전자 발현의 상향조절 또는 하향조절은 mRNA 수준의 측정에 의해 검출될 수 있다. mRNA 발현은 노던 블롯팅, 슬롯 블롯팅, 정량 역전사 중합효소 연쇄 반응, 또는 유전자 칩 혼성화 기법에 의해 측정될 수 있다. 유전자 칩 혼성화 기법을 위한 핵산 어레이의 제조예에 대해서는 미국 특허 제5,744,305호 및 제5,143,854호를 참조한다. 유전자 발현을 측정하기 위해 택만(TAQMAN)^® 방법을 이용하는 방법의 예에 대해서는 문헌(Establishing and functional characterization of an HEK-293 cell line expressing autofluorescently tagged β-actin (pEYFP-ACTIN) and the neurokinin type 1 receptor (NK1-R) Hrovat, A; Zavec, AB; Pogacnik, A; Frangez, R; Vrecl, M 2010 Cellular & Molecular Biology Letters 1, 55-69), 문헌(Expression profiles of proliferative and antiapoptotic genes in sporadic and colitis-related mouse colon cancer models Svec, J; Ergang, P; Mandys, V; Kment, M; Pacha, J 2010 International Journal of Experimental Pathology 1, 44-53) 및 문헌(Protein kinase inhibitors emodin and dichloro-ribofuranosylbenzimidazole modulate the cellular accumulation and cytotoxicity of cisplatin in a schedule-dependent manner Kurokawa, T; He, GA; Siddik, ZH 2010 Cancer Chemotherapy and Pharmacology 3, 427-436)을 참조한다.

중합효소 연쇄 반응(PCR)에서 표적에 선택적으로 결합하는 프라이머는 PCR 반응에서 혼성화하고 배경에 비해 표적을 검출하기에 충분한 신호를 생성하는 프라이머의 실험적 결정을 기초로 선택될 수 있거나, 문헌(Maniatis et al. Molecular Cloning, Second Edition, Section 11.46. 1989)에 기재된 바와 같이 프라이머:표적 이중체의 용융 온도를 이용함으로써 예측될 수 있다. 유사하게, 택만^® 또는 관련된 방법에서 PCR 생성물을 검출하기 위한 프라이머는 실험적으로 선택될 수 있거나 예측될 수 있다. 이러한 프라이머 및 프로브("올리고뉴클레오티드"로 총칭됨)는 길이에 있어서 10개 내지 30개 뉴클레오티드 이상일 수 있다.

IFN-알파 유도성 PD 마커의 유전자 발현 또는 활성의 상향조절 또는 하향조절은 단백질 수준을 검출함으로써 측정될 수 있다. 단백질 발현 수준을 검출하는 방법은 면역-기초 어세이, 예컨대, 효소-연결된 면역흡착 어세이, 웨스턴 블롯팅, 단백질 어레이 및 은 염색을 포함한다.

IFN-알파 유도성 PD 마커 발현 프로파일은 단백질 활성의 프로파일을 포함할 수 있다. IFN-알파 유도성 PD 마커의 유전자 발현 또는 활성의 상향조절 또는 하향조절은 검출가능한 인산화 활성, 탈인산화 활성 또는 절단 활성을 포함하나 이들로 한정되지 않는 단백질의 활성을 검출함으로써 측정될 수 있다. 나아가, IFN-알파 유도성 PD 마커의 유전자 발현 또는 활성의 상향조절 또는 하향조절은 이들 유전자 발현 수준 또는 활성의 임의의 조합을 검출함으로써 측정될 수 있다.

환자에서 I형 IFN 또는 IFN-알파 유도성 프로파일의 중화

항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 사용한 치료는 I형 IFN 또는 IFN-알파 유도성 프로파일을 중화시킨다. 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 사용한 치료는 I형 IFN 또는 IFN-알파에 의해 매개된 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 감소시킨다. 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 사용한 치료는 I형 IFN 또는 IFN-알파에 의해 매개된 질환 또는 장애와 관련된 발적을 더 낮춘다. 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 사용한 치료는 I형 IFN 또는 IFN-알파에 의해 매개된 질환 또는 장애를 갖는 환자에 대한 예후를 개선한다. 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 사용한 치료는 환자에 대한 삶의 질을 더 높인다. 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 사용한 치료는 제2 약제(예를 들면, 스테로이드)를 공투여할 필요성을 감소시키거나 환자에게의 제2 약제의 투여 용량을 낮출 수 있다. 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 사용한 치료는 I형 IFN 또는 IFN-알파에 의해 매개된 질환 또는 장애와 관련된 환자의 입원 횟수를 감소시킨다.

항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 I형 IFN 또는 IFN-알파 유도성 프로파일을 중화시킨다. I형 IFN 또는 IFN-알파 유도성 프로파일의 중화는 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상 또는 4개 이상의 유전자들에서의 감소일 수 있다. I형 IFN 또는 IFN-알파 유도성 프로파일의 중화는 I형 IFN 또는 IFN-알파 유도성 프로파일에서 상향조절된 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상 또는 4개 이상의 유전자들 중 임의의 유전자의 2% 이상, 3% 이상, 4% 이상, 5% 이상, 7% 이상, 8% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상 또는 90% 이상의 감소이다.

대안적으로, I형 IFN 또는 IFN-알파 유도성 프로파일의 중화는 대조군 샘플에서의 I형 IFN 또는 IFN-알파 유도성 유전자의 발현 수준의 50% 이하, 45% 이하, 40% 이하, 35% 이하, 30% 이하, 25% 이하, 20% 이하, 15% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 4% 이하, 3% 이하, 2% 이하 또는 1% 이하 이내인, 상향조절된 I형 IFN 또는 IFN-알파 유도성 유전자의 발현 감소를 지칭한다. 항-IFN-알파 항체 또는 이의 단편은 0.3 내지 30 mg/kg, 0.3 내지 10 mg/kg, 0.3 내지 3 mg/kg, 0.3 내지 1 mg/kg, 1 내지 30 mg/kg, 3 내지 30 mg/kg, 5 내지 30 mg/kg, 10 내지 30 mg/kg, 1 내지 10 mg/kg, 3 내지 10 mg/kg, 또는 1 내지 5 mg/kg의 용량에서 I형 IFN 또는 IFN-알파 프로파일을 중화시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, I형 IFN 또는 IFN-알파 프로파일은 시팔리무맙이 100 mg의 매주 피하 투약으로 투여되는 경우 약 40%까지 중화된다.

상기 인용된 모든 참고문헌들뿐만 아니라 본원에서 인용된 모든 참고문헌들도 전체적으로 본원에 참고로 도입된다.

하기 실시예는 설명을 위해 제공되는 것이고 한정을 위해 제공되는 것이 아니다.

실시예

실시예 1

SLE 환자에게 정맥내로 투여된 시팔리무맙의 체중-기초 투약 요법의 정맥내 약동학 및 면역원성

시팔리무맙의 안전성 프로파일을 평가하기 위해, 중등증 내지 중증 SLE를 갖는 성인 환자의 Ib 기 연구에서 14일마다 투여된 시팔리무맙의 정맥내(IV) 체중-기초 용량의 PK 및 면역원성(IM)을 연구하였다.

1. 방법

1.1 연구 디자인

이것은 중등증 내지 중증 SLE를 갖는 161명의 환자들에서 총 14회 용량에 대한 4개 아암(arm)을 갖는 다중심 무작위화 이중 맹검 플라세보-대조된 용량 상승 연구이었다. 시팔리무맙 또는 플라세보를 제공받도록 161명의 환자들을 3:1 비로 무작위적으로 나누었다. 시팔리무맙을 60분 IV 관주로서 14일마다 투여하였다. 4회 IV 시팔리무맙 용량 0.3, 1.0, 3.0 및 10 mg/kg을 이용하였다.

항체 또는 이의 항원 결합 단편을 정맥내로 제공받는 대상체의 포함 기준은 웹사이트(U.S. National Institutes of Health clinicaltrials.gov) 데이터베이스를 통해 접근될 수 있는 임상 시험 식별자 NCT00482989에 요약되어 있다. 따라서, 포함 기준은 하기 사항들을 포함한다: 남성 또는 여성 성인은 연구 약물의 제1 투약 시 약 18세 내지 약 95세이었고; 대상체는 SLE에 대한 11개의 개정된 미국 류마티스 학회 분류 기준(부록 A, ACR, 1999) 중 4개 이상을 충족시켰고; 대상체는 과거에 또는 스크리닝 시 1:80 이상의 혈청 희석에서 양성 항-핵 항체(ANA) 시험을 받았고; 대상체는 스크리닝 시 BILAG 지수에 대해 A의 점수를 갖는 하나 이상의 시스템 또는 B의 점수를 갖는 2개의 시스템을 가졌거나, 6 이상의 SELENA-SLEDAI 점수를 가졌다.

배제 기준은 하기 사항들을 포함하였다: 스크리닝 전 120일 이내에 MEDI-545를 제공받거나 스크리닝 시 혈청에서 검출가능한 수준의 MEDI-545 또는 항-MEDI-545 항체(1:10 초과의 혈청 희석에서 양성)를 갖는 경우; 연구 약물 제제의 임의의 성분에 대한 알레르기 또는 반응의 병력을 갖는 경우; 무작위화/참여 전 14일 이내에 20 mg/일 초과의 프레드니손(또는 동등한 용량의 또 다른 경구 코르티코스테로이드)을 제공받은 경우; 무작위화/참여 전 28일 이내에 하기 용량의 약물치료를 제공받은 경우: 하이드록시클로로퀴인 > 600 mg/일, 마이코페놀레이트 모페틸 > 3 g/일, 메토트렉세이트 > 25 mg/주, 아자티오프린 > 3 mg/kg/일, 또는 임의의 용량의 사이클로포스프아미드, 사이클로스포린 또는 탈리도마이드; 연구 0일째 날 전 6개월 이내에 20 mg/일 초과의 레플루노마이드를 제공받은 경우; 무작위화/참여 전 28일 이내에 변동하는 용량의 항말라리아제, 마이코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트, 레플루노마이드 또는 아자티오프린, 또는 무작위화/참여 전 14일 이내에 변동하는 용량의 NSAID 또는 경구 코르티코스테로이드를 제공받은 경우; 무작위화/연구 참여 전 28일 이내에 임의의 시험용 약물 치료, 무작위화/참여 전 12개월 이내에 B 세포 고갈 치료, 또는 무작위화/연구 참여 전 30일 또는 생물학적 약제의 5회 반감기(둘 중 더 긴 기간) 이내에 생물학적 치료로 치료받은 경우; 무작위화/참여 전 28일 이내에 진행중인 만성 감염을 포함하는 임상적으로 유의한 활성 감염의 증거가 있는 경우; 사이토메갈로바이러스 또는 헤르페스 패밀리, 예컨대, 파종 헤르페스, 헤르페스 뇌염 및 안 헤르페스의 중증 감염을 포함하는, 연구자에 의해 판단된 중증 바이러스 감염의 병력을 갖는 경우; 무작위화/참여 전 3개월 이내에 대상포진 감염의 병력을 갖는 경우; 스크리닝 시 시험의 결과에 의해 확인된, B형 또는 C형 간염 바이러스, HIV-1 또는 HIV-2에 의한 감염, 또는 A형 간염 바이러스에 의한 활성 감염의 증거가 있는 경우; 무작위화/참여 전 28일 이내에 약독화된 생바이러스를 사용한 백신접종을 받은 경우; 임신(여성은 수술에 의해 불임 상태이거나 폐경 후 2년 이상이 경과한 경우가 아닌 한, 연구 약물을 제공받기 전 28일 이내에 음성 혈청 임신 시험을 받고 연구 약물을 제공받기 전 연구 0일째 날에 음성 소변 임신 시험을 받았음); 모유수유 또는 수유 여성; 일차 면역결핍의 병력을 갖는 경우; 무작위화/참여 전 1년 이내에 알코올 또는 약물 남용의 병력이 있는 경우; 암(무작위화/참여 전 1년 이내에 치유적 치료로 명백히 성공적으로 치료된 자궁경부의 기저세포암종 또는 상피내암종을 제외함)의 병력이 있는 경우; 활성 TB 감염의 병력이 있는 경우; 적절한 치료 과정의 완결이 없거나 진행중인 예방 치료가 있는 잠복 TB 감염 또는 새로운 양성 TB 피부 시험(전신 면역억제 약물치료를 이용하지 않은 경우 직경에 있어서 10 mm 이상 또는 전신 면역억제 약물치료를 이용한 경우 5 mm 이상으로서 정의된 반응)의 병력을 갖는 경우; 스크리닝 시점부터 연구 196일째 날까지 계획된 대기 수술이 있는 경우; (무작위화/참여 전 28일 이내에) 스크리닝 혈액 시험에서 하기 (i) 내지 (v) 중 임의의 결과가 있는 경우: (i) SLE에 의해 야기되지 않은 경우, 연구자에 의해 측정되었을 때 AST > 2 X 정상 범위의 상한(ULN), (ii) SLE에 의해 야기되지 않은 경우, 연구자에 의해 측정되었을 때 ALT > 2 X ULN, (iii) 4.0 mg/㎗ 초과의 크레아티닌, (iv) 호중구 "1,500/㎕(< 1.5 X 10⁹/ℓ)", 및 (v) 혈소판 수 "혈소판 수 < 50,000/㎕(< 50 X 10⁹/ℓ)"; 임의의 질환의 병력, (SLE 이외의) 임의의 현재 질환의 증거, 신체검사 시 임의의 소견, 또는 연구자 또는 의료 모니터의 견해에 따를 때 연구에서 환자의 안전성을 손상시킬 수 있거나 연구의 분석을 혼란시킬 수 있는 임의의 실험적 비정상이 있는 경우.

상기 나열된 포함 및 배제 기준은 본 개시내용의 범위를 한정하기 위한 것이 아니다. 당업자는 대상체의 선택이 대상체의 안전성을 손상시키지 않거나 연구의 분석을 혼란시키지 않도록 다른 포함 및/또는 배제 파라미터를 이용하여 대상체 집단을 발생시킬 수 있다는 것을 이해할 것이다.

다양한 시점에서 PK 농도 및 IM 역가를 위해 최저 혈청 샘플을 수집하였다. 검증된 효소-연결된 면역흡착 어세이(ELISA)를 이용하여 PK에 대해 샘플을 분석하였고 검증된 가교형성 전기화학발광 어세이(ECL)를 이용하여 IM에 대해 샘플을 분석하였다.

1.2. 검증된 비색 가교형성 ELISA 방법을 이용한 인간 혈청 샘플 중의 항-시팔리무맙 항체의 측정(연구 전 스크린 샘플)

연구에 포함될 수 있는지에 대한 대상체의 연구 전 평가의 일부로서, 항-시팔리무맙 항체 반응에 대해 혈청을 평가하였다. 비색 가교형성 ELISA를 이용하여 항-시팔리무맙 항체의 존재에 대해 혈청 샘플을 측정하였다. 혈청 샘플을 1:10으로 희석하고 시팔리무맙으로 코팅된 마이크로타이터 플레이트에 첨가하였다. 세척 단계 후, 포획된 항-시팔리무맙 항체에 결합하도록 바이오티닐화된 시팔리무맙을 첨가하였다. 플레이트를 세척하고, 호스라디쉬 퍼록시다제와 접합된 스트렙타비딘을 첨가한 후, 가교된 복합체의 검출을 위해 테트라메틸벤지딘 기질을 첨가하였다. 몰레큘라 디바이시스 스펙트라맥스(Molecular Devices SpectraMax) 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 450 nm 파장에서 플레이트를 측정하였고, 소프트맥스(SOFTmax)^® PRO 소프트웨어를 이용하여 결과를 분석하였다. 반응의 색채 강도는 샘플에 존재하는 항-시팔리무맙 항체의 양에 비례하였다.

상기 어세이는 염소 항-시팔리무맙 항-이디오타입 항체를 풀링된 정상 인간 혈청 내로 첨가함으로써 제조된 15 내지 1500 ng/㎖의 3개 양성 대조군 및 1개 음성 스파이킹된(spiked) 대조군(0.75 ng/㎖)을 사용하였다. 샘플에 대한 음성/양성 컷오프 값을 각각의 어세이 플레이트에 대해 측정하였고 플레이트 상에서 측정된 6개의 독특한 인간 혈청 샘플들의 평균 값에 1.5를 곱함으로써 계산하였다. 플레이트 컷오프 값 미만의 반응을 갖는 샘플들을 음성으로서 분류하였고 10 미만(최소 요구된 샘플 희석의 역수 미만)의 역가 값을 배정하였다. 플레이트 컷오프 값 이상의 반응을 갖는 샘플을 양성으로서 분류한 후 역가에 대해 시험하였다. 샘플을 풀링된 정상 인간 혈청 매트릭스로 연속적으로 희석함으로써 역가 측정을 수행하였고, 상기 역가를 음성 반응으로 되돌아가기 전에 어세이에서 양성으로 측정된 (1:10 최소 요구된 샘플 희석 초과의) 최고 1:2 희석의 역수로서 보고하였다.

방법 검증은 분류 및 역가의 정확도 및 정밀도, 중간 정밀도, 반복가능성, 강인성, 희석의 선형성, 검출의 특이성, 인간 혈청 중의 분석물 안정성, 및 정상 인간 및 SLE 환자 혈청 샘플에서의 선택성에 대한 허용 기준을 충족시켰다. 다중클론 염소 항-시팔리무맙 항체 대용물 대조군을 사용하여 어세이의 컷오프의 추정된 농도가 4.5 ng/㎖라는 것을 확인하였다. 100 ng/㎖ 시팔리무맙 약물을 함유하는 혈청 샘플에서 500 ng/㎖ 항-시팔리무맙 항체의 농도를 검출할 수 있었다(그러나, 100 ng/㎖은 검출할 수 없었다).

1.3. 검증된 비색 ELISA 방법을 이용한 인간 혈청 중의 시팔리무맙의 측정

인간 혈청에 대해 검증된 비색 ELISA 방법을 이용하여 인간 혈청 샘플에서 시팔리무맙을 측정하였다. 어세이에서, 마이크로타이터 플레이트를 0.5 ㎍/㎖의 염소 항-시팔리무맙 이디오타입 항체로 코팅하고 카세인 완충제로 차단하고 세척하였다. 시팔리무맙 기준 표준물을 인간 혈청 표준물로 희석함으로써 보정 표준물(0.3 내지 160 ㎍/㎖) 및 대조군 샘플을 제조하였고, 0.5% 카세인 및 5% 염소 혈청을 함유하는 어세이 완충제에서 대조군 및 미공지된 샘플들을 1:1000으로 희석하고 50 ㎕/웰로 플레이트에 첨가하였다.

항온처리 후, 플레이트를 세척하여 비결합된 물질을 제거하고, 포획된 시팔리무맙의 결합을 위해 호스라디쉬 퍼록시다제와 접합된 염소 항-인간 IgG를 첨가하였다. 플레이트를 세척하고 미리 가온된 2,2'-아지노-비스-(3-에틸벤즈티아졸린-6-설폰산)(ABTS) 퍼록시다제 기질을 첨가하였다. 1%의 나트륨 도데실 설페이트(SDS) 중단 용액을 첨가하여 반응을 중단시켰다.

몰레큘라 디바이시스 스펙트라맥스 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 450 nm 파장에서 플레이트를 측정하였고, 소프트맥스^® PRO 소프트웨어를 이용하여 결과를 분석하였다. 반응의 색채 강도는 샘플에 존재하는 시팔리무맙의 양에 비례하였다. 4-파라미터 로기스틱 피트(logistic fit)를 이용하여 표준 곡선으로부터 품질 대조군 및 비공지된 샘플 중의 시팔리무맙의 농도를 내삽하였다. 어세이 정량 하한(LLOQ)은 1.25 ㎍/㎖인 것으로 확인되었고, 정량 상한(ULOQ)은 40 ㎍/㎖인 것으로 확인되었다.

방법 검증은 허용가능한 정확도, 반복가능성, 중간 정밀도, (정상 인간 및 SLE를 갖는 인간 혈청 샘플에서 평가된) 선택성, 특이성, 희석 선형성, 강인성 및 인간 혈청 중의 시팔리무맙의 안정성을 입증하였다. 3.0 및 36.0 ㎍/㎖의 수준에서 시팔리무맙의 정량은 2 ng/㎖ 인터페론 알파 표적의 존재 하에서 영향을 받지 않았다.

1.4. 검증된 민감성 ECL 방법을 이용한 인간 혈청 샘플 중의 항-시팔리무맙 항체의 측정

메소 스케일 디스커버리(MSD) 기술을 이용하는 ECL 용액상 가교형성 면역어세이를 개발하였고 인간 혈청 중의 항-시팔리무맙 항체의 검출, 확인 및 적정에 대해 검증하였다. 이 방법에서, 바이오티닐화된 시팔리무맙 및 루테닐화된 시팔리무맙을 인간 혈청 샘플과 함께 밤새 항온처리하였다. 항체의 2가 성질 때문에, 샘플에 존재하는 항-시팔리무맙 항체(ADA)의 일부는 시팔리무맙의 접합된 형태 둘다에 동시에 결합하였다. 그 후, ADA-가교된 복합체의 포획을 위해 샘플을 스트렙타비딘으로 코팅된 MSD 플레이트 상에서 항온처리하였다.

그 다음, 상기 플레이트를 세척하여 비결합된 물질을 제거하였고, 판독 완충제를 첨가하였고, ECL 반응의 발생 및 측정을 위해 상기 플레이트를 MSD 섹터(Sector)™ 이미저(Imager) 상에 올려놓았다. 전극 함유 플레이트에의 전류의 인가는 시팔리무맙에 접합된 루테늄 킬레이트가 트라이프로필아민 함유 판독 완충제의 존재 하에서 발광하게 하였다. 시팔리무맙의 바이오틴 접합된 형태 및 루테늄 접합된 형태 둘다에 결합된 ADA를 함유하는 샘플은 ECL 신호를 발생시켰다. MSD 섹터 이미저에 의해 측정된 신호 강도는 샘플에 존재하는 항-시팔리무맙 항체의 양에 비례하였다.

상기 방법은 풀링된 정상 인간 혈청을 음성 대조군으로서 사용하였고, 검출 초과의 두 수준(3.0 및 1000 ng/㎖)에서 염소 항-시팔리무맙 이디오타입 항체(대용물 대조군)로 스파이킹된 풀링된 정상 인간 혈청을 양성 대조군으로서 사용하였다. 항-시팔리무맙 항체의 존재는 6개 내지 8개 웰의 음성 대조군의 평균 반응에 1.18 컷 점 계수를 곱함으로써 각각의 플레이트에 대해 계산된 컷오프 ECL 값에 비해 상대적으로 측정되었다. 상기 1.18 컷 점 계수는 50명의 정상 개체들로부터 수득된 혈청 샘플의 200회 측정으로부터 검증 동안 확립되었고 통계적으로 5% 거짓 양성률을 제공하는 것으로 확인되었다. 컷 점 ECL 값 이상에서 측정된 샘플은 항-시팔리무맙 항체에 대한 잠재적 양성 샘플로서 간주되었고 과량(300 ㎍/㎖)의 시팔리무맙의 부재 및 존재 하에서 확인(특이성) 어세이에서 재시험되었다.

과량(300 ㎍/㎖)의 시팔리무맙의 부재 및 존재 하에서 시험된 전술된 샘플들의 % 억제 측정을 이용하여 방법 검증 동안 확인 컷 점을 확립하였다. 상기 확인 컷 점은 통계적으로 0.1% 거짓 양성률을 제공하는 것으로 확인되었고 27.0%인 것으로 확인되었다. 50명의 개별 SLE 환자들의 혈청 샘플들의 측정된 값을 이용하여 SLE 혈청 샘플에 대한 스크리닝 컷 점 계수 및 확인 컷 점을 평가하였고 상기 스크리닝 컷 점 계수 및 확인 컷 점은 각각 1.23% 및 37.1%인 것으로 계산되었다. 과량의 시팔리무맙의 존재 하에서 반응의 % 억제가 보다 더 보존적인 확인 컷 점인 27% 이상인 경우 연구 샘플은 항-시팔리무맙 항체에 대해 양성을 나타내는 것으로 간주되었다. 그 다음, 확인된 양성 샘플을 역가 어세이에서 측정하였다.

샘플을 음성 대조군 혈청으로 연속적으로 희석하여 역가 측정을 수행하였고, 상기 역가를 음성 반응으로 되돌아가기 전에 어세이에서 양성으로 측정된 (1:10 최소 요구된 샘플 희석 초과의) 최고 1:2 희석의 역수로서 보고하였다. 음성 샘플에 대한 역가 값은 10 미만으로서 보고되었다. 방법 검증은 분류 및 역가의 정확도 및 정밀도, 중간 정밀도, 반복가능성, 강인성, 희석의 선형성, 검출의 특이성 및 인간 혈청 중의 분석물 안정성에 대한 허용 기준을 충족시켰다. 다중클론 염소 항-시팔리무맙 항체 대용물 대조군 및 공지된 친화성(Kd=1.30 nM)의 단일클론 항-시팔리무맙 항체를 사용하여 어세이 민감성을 평가하였다. 컷 점에서 항-시팔리무맙 항체의 대략적인 농도는 다중클론 항체의 경우 0.2 ng/㎖이었고 단일클론 항체의 경우 4.7 ng/㎖이었다. 250 내지 500 ng/㎖의 단일클론 항-시팔리무맙 항체 수준 및 500 ng/㎖의 다중클론 항-시팔리무맙 항체가 100 ㎍/㎖의 시팔리무맙을 함유하는 혈청에서 검출될 수 있었다(실험이 수행된 온도를 제공함).

1.5 데이터 분석

윈논린(버전 5.2.1 파사이트(Pharsight), 미국 노쓰캐롤라이나주 캐리 소재)에서 비구획 방법을 이용하여 약동학적 농도를 분석하였다.

2. 결과

2.1. 약동학

제1 용량 후 및 182일째 날 마지막 용량 후 혈청 시팔리무맙 PK 결과는 각각 표 2 및 3에 요약되어 있다. 제1 용량 후, 시팔리무맙 피크 혈장 농도(C_max), 시간 0부터 투약 기간의 말기까지의 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적(AUC_T) 및 최저 농도(C_trough)는 용량 비례적으로 증가하였다(표 2). C_max 값은 10.90 ㎍/㎖(0.3 mg/kg 용량의 경우) 내지 229.74 ㎍/㎖(10 mg/kg 용량의 경우)이었다. AUC_T 값은 79.39 ㎍.일/㎖(0.3 mg/kg 용량의 경우) 내지 1,610 ㎍.일/㎖(10 mg/kg 용량의 경우)이었다. C_trough 값은 2.75 ㎍/㎖(0.3 mg/kg 용량의 경우) 내지 51.52 ㎍/㎖(10 mg/kg 용량의 경우)이었다.

각각의 시험된 용량에서 정상 상태 최저 농도는 3개월 이내에 달성되었다(도 1, 표 3). 이용가능한 환자들의 공칭 시점(예정된 채혈)에 대한 평균 및 표준편차 값이 도 1에서 그래프로 표시되어 있다. 상기 값이 정량 한계 미만인 경우, 상기 값은 누락으로서 처리되었다. 작도된 값들은 표 9에 나타나 있다.

정상 상태 피크 혈장 농도(C_{max ss}) 값은 17.74 ㎍/㎖(0.3 mg/kg 용량의 경우) 내지 441.79 ㎍/㎖(10 mg/kg 용량의 경우)이었다. 투약 기간 이내의 혈장 농도-시간 곡선 하의 정상 상태 면적(AUC_{T ss}) 값은 143.2 ㎍.일/㎖(0.3 mg/kg 용량의 경우) 내지 3,403 ㎍.일/㎖(10 mg/kg 용량의 경우)이었다. 정상 상태 최저 농도(C_{trough ss}) 값은 7.89 ㎍/㎖(0.3 mg/kg 용량의 경우) 내지 183.97 ㎍/㎖(10 mg/kg 용량의 경우)이었다.

182일째 날 마지막 용량 후, 평균 정상 상태 제거(CL_ss)는 185 내지 238 ㎖/일이었고, 평균 최종 반감기는 투약 군들 전체에 걸쳐 20일 내지 29일이었고, 정상 상태 분포 용적(V_ss)은 투약 군들 전체에 걸쳐 5 내지 6 ℓ이었다(표 3).

2.2. 면역원성

시험용 제품을 제공받은 121명의 환자들 중 27명(22.3%) 및 플라세보를 제공받은 40명의 환자들 중 1명(2.5%)이 항-시팔리무맙 항체의 존재에 대해 양성을 나타내는 것으로 시험되었다. 0.3 mg/kg 용량의 시팔리무맙을 제공받은 26명의 환자들 중 3명(11% 발생률)(도 2a), 1 mg/kg 용량을 제공받은 25명의 환자들 중 7명(28% 발생률)(도 2b), 3 mg/kg 용량을 제공받은 27명의 환자들 중 7명(25.9% 발생률)(도 2c) 및 10 mg/kg 용량을 제공받은 43명의 환자들 중 10명(23.3% 발생률)(도 2d)이 항-시팔리무맙 항체의 존재에 대해 양성을 나타내는 것으로 시험되었다. 양성 역가 값은 항-시팔리무맙 항체의 낮은 역가를 표시하는 10 내지 1280(17명의 대상체가 80 이하의 역가 값을 가짐)이었다(도 3).

항-시팔리무맙 항체의 존재는 시팔리무맙 제거에 대해 영향을 미치지 않았다(도 4). 따라서, 시팔리무맙은 시험된 용량에서 허용가능한 안전성 및 내약성 프로파일을 가졌다.

3. 결론

시팔리무맙 PK는 0.3 mg/kg 내지 10 mg/kg의 용량 범위에 걸친 정맥내 투약 후 선형이었고 용량 비례적이었다. 시팔리무맙의 혈청 제거, 분포 용적 및 최종 반감기는 유의한 항원 싱크(sink) 없는 단일클론 항체를 나타내었다. 항-시팔리무맙 항체의 전체 발생률은 10 내지 1280의 양성 역가와 함께 22%이었다. 항-시팔리무맙 항체의 존재는 시팔리무맙의 약동학에 영향을 미치지 않았다.

실시예 2

SLE 환자에서 시팔리무맙의 집단 약동학

본 분석의 일차 목적은 (a) 시팔리무맙의 집단 약동학(PK)을 모델링하는 것; (b) PK 가변성에 대한 환자/질환 특성의 영향을 확인하고 정량하는 것; 및 (c) 고정된 투약 요법 대 체중-기초 투약 요법을 평가하는 것이었다.

대다수의 생물의약품들이 체중에 기초하여 투약되기 때문에 고정된-체중에 기초한 투약은 드물다. 그러나, 항-Her2 항체의 경우, PK 데이터는 고정된 투약이 가능할 것이라는 것을 암시하였다. 예를 들면, 미국 특허 제7,449,184호를 참조한다. 임상 시험 대상체들의 체중이 43 kg 내지 120 kg이기 때문에 PK 데이터가 시팔리무맙에 대한 고정된 투약을 뒷받침할지는 불확실하였다. 그러나, 미국 특허 제7,449,184호에서 논의된 Her2 항체와 달리, 시팔리무맙은 환자들 사이에서 상이할 수 있는 발현을 갖는 다수의 표적들에 결합하므로 잠재적으로 보다 더 복잡한 PK 프로파일을 갖는다.

1. 집단 약동학적 분석 방법

시팔리무맙 혈청 농도-시간 데이터를 실시예 1에 기재된 연구로부터 수집하였다. 실시예 1에 기재된 검증된 비색 ELISA를 이용하여 시팔리무맙 혈청 농도를 측정하였다. 비선형 혼합된-효과 모델링 방법을 이용하여 시팔리무맙 약동학적 데이터를 분석하였다. NONMEM 버전 VII 소프트웨어(글로보맥스 엘엘씨(Globomax LLC), 미국 메릴랜드주 엘리코트 시티 소재), G-포트란(Fortran)(http://gcc.gnu.org/fortran/) 및 펄-스피크스(Perl-speaks)-NONMEM(PSN)(http://psn.sourceforge.net/)를 이용하여 집단 약동학 모델링을 수행하였다. S-플러스 8.1(팁코 스폿파이어(TIBCO Spotfire), 미국 메릴랜드주 소머빌 소재), 엑스포스(Xpose) 4.0(업살라 대학(University of Uppsala), 스웨덴 업살라 소재) 및 R 2.7.1(http://cran.r-project.org/) 소프트웨어를 이용하여 데이터 관리 및 그래프 분석을 수행하였다. 모델링 과정과 관련된 다양한 단계들이 후술되어 있다.

아카이케(Akaike) 정보 기준(AIC) 값, 객관적인 함수 값, 정밀도, 파라미터 추정치의 타당성 및 적합도에 기초하여 시팔리무맙에 대해 일련의 구조 모델들을 평가하였다. 로그-정규분포를 따르기 위해 약동학적 파라미터들에서 대상체 사이의 가변성을 가정하고 기하 함수를 이용하여 모델링하였다. 등분산성(부가적), 이분산성(비례적), 또는 조합된 비례적 및 부가적 모델을 이용하여 잔여 가변성을 평가하였다. 집단 추정치의 정밀도를 % 상대 표준오차(RSE)에 기초하여 평가하였다.

구조 모델을 확인한 후, 공변량 모델 구축을 수행하여 약동학적 파라미터에 대한 환자/질환 특성의 효과를 평가하였다. 연령, 성별, 인종, 지역, 체중(WT), 기준 스테로이드 사용(BSTEROID), 기준 전신홍반루푸스 질환 활성 지수(BSLEDAI) 점수, 21개의 유전자들의 기준 유전자 시그너처(BGENE21) 및 4개의 유전자들의 기준 유전자 시그너처(BGENE4)를 포함하는 다양한 환자/질환 특성을 평가하였다.

엑스포스에서 실행된 일반화된 부가적 모델링(GAM) 방법(Jonsson et al, 1999)을 이용하여 공변량 영향의 예비 평가를 수행하였다. GAM 결과 및 시팔리무맙 침착의 기작 이해에 기초하여, 각각의 파라미터에 대한 관련 공변량을 그들의 유의성에 대해 NONMEM을 이용하여 더 시험하였다. 단계적 정방향 부가(p<0.05)(ΔOFV > 3.84) 방법에 이어서 역방향 제거(p<0.01)(ΔOFV > 6.63) 과정을 이용하여 모델 구축을 수행하였다. 시팔리무맙의 약리학에 기초할 때 공변량이 적절한 한, 상기 공변량은 p-값이 0.01 미만(ΔOFV > 6.63)인 경우 최종 모델에 포함되었다.

하기 기준을 이용하여 각각의 단계에서 모델의 개선을 평가하였다: (a) 객관적인 함수 값의 감소; (b) 관찰된 혈청 농도와 집단/개체 예측된 혈청 농도 사이의 일치의 개선; (c) 대상체 사이의 가변성 및 대상체 내의 가변성의 감소; (d) 가중 잔차의 범위의 감소; (e) 동일선 주변에서 가중 잔차 대 예측된 농도의 분포 균일성; 및 (f) 파라미터 정밀도의 개선. 상호작용 방법과 함께 1차 조건부 평가(FOCE)를 이용하여 모든 모델들을 실행하였다.

데이터 세트에 대한 집단 중간값으로 표준화된 공변량과 함께 비선형 멱함수[방정식 (1)]를 이용하여 연속적인 공변량과 약동학적 파라미터 사이의 관계를 모델링하였다. 분수 변화 함수[방정식 (2)]를 이용하여 카테고리 공변량을 모델링하였다.

[방정식 (1)]

[방정식 (2)]

상기 식들에서, θ는 평가될 파라미터이고, θ₁은 공변량에 대한 중간값을 갖는 개체에서 약동학적 파라미터(P)의 전형적인 값을 나타낸다. θ₂는 특정 공변량 효과에 대한 계수를 나타낸다.

최종 모델을 이용하여 관찰된 데이터의 예측 구간(PI)을 시뮬레이션 데이터와 비교함으로써 모델 적합성을 시험하는 기법인 시각적 예측 검사(VPC)를 이용하여 최종 집단 약동학 모델의 성능을 평가하였다.

집단 모델을 이용하여 예측된 정상 상태 혈청 농도(C_ss)와 가변성을 비교함으로써 시팔리무맙의 체중-기초 및 고정된 투약의 영향을 평가하였다. 공변량(인구통계학, BGENE21, BSTEROID) 분산 형태 연구 MI-CP152를 이용하여 1000명의 SLE 대상체들의 집단을 시뮬레이션하였다. 상기 집단 모델은 II 기 투약을 뒷받침하기 위해 시팔리무맙의 다양한 고정된 정맥내 용량 투여 후 약동학적 노출을 예측하는 데에도 이용되었다.

2. 결과

2.1 데이터

총 120명의 환자들이 총 2,370개의 혈청 농도(환자 당 평균 20개 샘플)와 함께 평가가능한 PK 데이터를 제공하였다. 10 mg/kg 집단의 1명의 대상체는 10 mg/kg 집단에서의 평균 농도에 비해 매우 낮은 관찰된 혈청 농도로 인해 분석으로부터 배제되었다. 표 4에는 약동학적 데이터베이스에 포함된 환자 특성의 요약이 나열되어 있다. 총 8명의 대상체들(6.67%)이 이용가능한 기준 유전자 시그너처(4개의 유전자들) 정보를 갖지 않았으므로, 이들 대상체들에 대해 집단 중간값을 추정하였다.

2.2 집단 약동학 모델링

2-구획 모델을 이용하여 시팔리무맙 농도-시간 데이터를 피팅하였다. 제거(CL), 중추 분포 용적(V_c), 말초 분포 용적(V_p) 및 구획간 제거(Q)를 이용하여 상기 모델을 파라미터화하였다. 곱셈 공변량 모델링 방법을 이용하여 연령, 성별, 인종, 지역, WT, BSTEROID, BSLEDAI, BGENE21 및 BGENE4를 포함하는 다양한 공변량의 영향을 연구하였다.

CL, V_c, V_p 및 Q의 전형적인 값에 대한 최종 모델 함수는 다음과 같이 제시된다(방정식 (3) 내지 (6)).

[방정식 (3)]

[방정식 (4)]

[방정식 (5)]

[방정식 (6)]

상기 식들에서, θ₁은 WT=75 kg, BGENE21=32, 용량=1 mg/kg 및 BSTEROID=0을 갖는 표준 대상체의 전형적인 CL이다. θ₂ 및 θ₃은 WT=75 kg을 갖는 표준 대상체의 각각 V_c 및 V_p를 나타낸다. θ₅ 내지 θ₁₀은 각각의 약동학적 파라미터에 대한 공변량 효과의 지수이다.

최종 집단 약동학적 파라미터는 표 5에 제시되어 있다. 표준 대상체에 대한 CL, V_c, V_p 및 Q의 추정된 값은 각각 약 176 ㎖/일, 2.9 ℓ, 2.12 ℓ 및 171 ㎖/일이었다. CL, V_c, V_p 및 Q와 관련된 대상체 사이의 가변성(CVs)의 추정치는 각각 28%, 31%, 58% 및 71%이었다. RSE에 의해 반영된 바와 같이, 모든 약동학적 파라미터들이 우수한 정밀도로 추정되었다. 최종 모델 피트의 성능은 도 5에 나타낸 적합도로 표시된다. 모든 점들이 동일선에 가깝고 피팅된 구름무늬 곡선이 동일선과 거의 중첩되기 때문에, 이들 도면(도 5의 패널 (A) 및 (B))은 관찰된 시팔리무맙 혈청 농도와 모델 예측된(집단/개체 예측된) 시팔리무맙 혈청 농도 사이의 우수한 일치를 보여준다. 가중 잔차 대 집단 예측된 농도(도 5의 패널 (C)) 또는 시간(도 5의 패널 (D))의 도면은 임의의 분명한 패턴을 보이지 않는다. VPC 결과는 도 6에 나타낸 바와 같이 최종 집단 PK 모델의 우수한 예측성을 입증하였다.

공변량 관계에 기초할 때, 보다 높은 기준 I형 IFN 유전자 시그너처(21개의 유전자들), 체중, 시팔리무맙 용량 및 스테로이드 사용을 갖는 대상체에 대해 보다 높은 시팔리무맙 CL이 추정되었다. 또한, V_c 및 V_p 둘다가 기준 체중의 증가와 함께 증가하였다. 전술된 공변량들이 통계적으로 유의한 공변량으로서 확인되었지만, 이들은 CL, V_c 및 V_p의 개체간 가변성(<7%)을 실질적으로 설명하지 못하였다. 이것은 농도의 전체 가변성의 최소 크기가 체중에 의해 설명되기 때문에 용량 군에서 개별 환자의 농도의 감소 또는 증가가 체중에 의해 좌우되지 않는다는 것을 의미한다. 따라서, 시팔리무맙을 투여하기 위해 투약 변경이 필요하지 않다.

2.2.1 고정된(mg) 투약 대 체중-기초(mg/kg) 투약의 비교

1000명의 대상체들로 구성된 시뮬레이션된 SLE 집단에서 14일마다 시팔리무맙의 200 mg(고정된) 투약을 3 mg/kg(체중-기초) 투약과 비교함으로써 고정된 투약 대 체중-기초 투약의 영향을 평가하였다. MI-CP152의 체중 분포(43 kg 내지 120 kg)를 상기 시뮬레이션에 이용하였다. 최종 집단 PK 모델을 이용하여 5번째, 중간 및 95번째 백분위수 농도-시간 프로파일을 예측하였다. 시뮬레이션 결과는 고정된 투약 요법 및 체중-기초 투약 요법 둘다가 도 7에 나타낸 바와 같이 유사한 중간 정상 상태 농도(C_ss) 및 가변성을 발생시킨다는 것을 입증한다.

2.2.2 예측된 혈청 농도

1000명의 대상체들로 구성된 시뮬레이션된 SLE 집단에서 (14일째 날에 추가 용량과 함께) 매월 200, 600 및 1200 mg 용량의 시팔리무맙을 투여한 후 최종 집단 PK 모델을 이용하여 PK 프로파일을 예측하였다. 예측된 PK 프로파일(중간, 5번째 및 95번째 백분위수)은 도 8에 나타나 있다. (14일째 날에 추가 용량과 함께) 매월 200, 600 및 1200 mg 용량의 시팔리무맙을 투여한 후 예측된 정상 상태 PK 파라미터는 표 6에 제시되어 있다. 5번째 및 95번째 백분위수에서 40 kg 환자 및 120 kg 환자에서 예측된 PK 노출은 표 11에 나타나 있다.

3. 결론

시팔리무맙 PK는 1차 제거를 갖는 2-구획 선형 모델의 이용을 통해 가장 잘 기술되었다. IV 투약 후, 전형적인 제거(CL) 및 중추 분포 용적(V_c)은 각각 176 ㎖/일 및 2.9 ℓ인 것으로 추정되었다. CL 및 V_c에 대한 대상체 사이의 가변성의 추정치는 각각 28% 및 31%이었다. 환자 기준 체중, IFN 유전자 시그너처(21개의 유전자들), 스테로이드 사용 및 시팔리무맙 용량은 CL에 대한 유의한 공변량으로서 확인된 반면, 기준 체중만이 V_c 및 V_p에 대한 유의한 공변량이었다. 놀랍게도, 전술된 공변량들은 통계적으로 유의하였지만 시팔리무맙 PK 파라미터의 가변성을 임의의 적절한 정도까지 설명하지 못하였다. 따라서, 시팔리무맙을 투여하기 위해 체중-기초 투약 조절이 필요하지 않다는 결론에 도달된다. VPC 결과는 최종 집단 PK 모델의 우수한 예측성을 입증하였다.

시뮬레이션 결과는 고정된 투약 요법 및 체중-기초 투약 요법 둘다가 유사한 중간 정상 상태 농도(C_ss) 및 가변성을 발생시킨다는 것을 입증하였다. 따라서, (14일째 날 적재 용량과 함께) 매월 투여되는 고정된 시팔리무맙 용량인 200, 600 및 1200 mg이 II 기 임상 시험을 위해 선택된다.

시팔리무맙의 집단 PK 모델을 개발하여 검증하였다. 집단 PK 분석도 II 기 임상 시험에서 고정된 용량의 시팔리무맙을 평가하는 것의 실행가능성을 입증하였다.

실시예 3

SLE 환자에게 피하 투여된 시팔리무맙의 단회 및 다회 고정된 투약 요법의 약동학 및 면역원성

중등증 내지 중증 SLE를 갖는 성인 환자에게 투여된 시팔리무맙의 단회 및 다회 피하(SC) 고정된 용량의 약동학(PK) 및 면역원성(IM)을 II 기 임상 시험에서 연구하였다.

1. 방법

1.1 연구 디자인

이것은 5개의 평가가능한 아암(1:1:2:2:2 비)을 갖는 다중심 무작위화 이중 맹검 플라세보-대조된 IIa 기 병행 연구이었다.

항체 또는 이의 항원 결합 단편을 피하로 제공받는 대상체의 포함 기준은 웹사이트(U.S. National Institutes of Health clinicaltrials.gov) 데이터베이스를 통해 접근될 수 있는 임상 시험 식별자 NCT00657189에 요약되어 있다. 따라서, 포함 기준은 하기 사항들을 포함한다: 남성 또는 여성 대상체는 연구 약물의 제1 투약 시 18세 초과 내지 95세 미만이었고; 대상체는 SLE에 대한 11개의 개정된 ACR 분류 기준 중 4개 이상을 충족시켰고; 대상체는 과거에 또는 스크리닝 시 기록된 1:80 이상의 혈청 희석에서 양성 항핵 항체 시험(ANA)을 받았고; 대상체는 스크리닝 시 BILAG 지수에 대해 A의 점수를 갖는 1개 이상의 시스템 또는 B의 점수를 갖는 2개의 시스템을 가졌거나, 6 이상의 SELENA-SLEDAI 점수를 가졌고; 항말라리아제, 경구 프레드니손 또는 또 다른 전신 코르티코스테로이드, 마이코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 아자티오프린 또는 댑손을 사용한 SLE에 대한 치료.

배제 기준은 하기 사항들을 포함하였다: 스크리닝 전 120일 이내에 MEDI-545를 제공받은 경우; 연구 약물 제제의 임의의 성분에 대한 알레르기 또는 반응의 병력을 갖는 경우; 무작위화 전 28일 이내에 하기 약물치료를 제공받은 경우: 임의의 용량의 전신 사이클로포스프아미드, 임의의 용량의 사이클로스포린, 임의의 용량의 탈리도마이드, 하이드록시클로로퀴인 > 600 mg/일, 마이코페놀레이트 모페틸 > 3 g/일, 메토트렉세이트 > 25 mg/주, 아자티오프린 > 3 mg/kg/일; 무작위화 전 28일 이내에 변동하는 용량의 하기 치료제를 제공받은 경우: 항말라리아제, 마이코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 아자티오프린 또는 댑손; 연구 0일째 날 전 6개월 이내에 20 mg/일 초과의 레플루노마이드를 제공받은 경우; 무작위화 전 14일 이내에 20 mg/일 초과 또는 변동하는 용량의 프레드니손을 제공받은 경우; 무작위화 전 14일 이내에 변동하는 용량의 비스테로이드성 소염 약물을 제공받은 경우; 연구에서의 무작위화 전 28일 이내에 임의의 시험용 약물 치료, 무작위화 전 12개월 이내에 B 세포 고갈 치료, 또는 연구에서의 무작위화 전 30일 또는 생물학적 약제의 5회 반감기(둘 중 더 긴 기간) 이내에 생물학적 치료로 치료받은 경우; 연구자의 견해에 따를 때 무작위화 전 28일 이내에 진행중인 만성 감염을 포함하는 임상적으로 유의한 활성 감염의 증거가 있는 경우; 사이토메갈로바이러스 또는 헤르페스 패밀리, 예컨대, 파종 헤르페스, 헤르페스 뇌염 및 안 헤르페스의 중증 감염을 포함하는, 연구자에 의해 판단된 중증 바이러스 감염의 병력을 갖는 경우; 무작위화 전 3개월 이내에 대상포진 감염의 병력을 갖는 경우; 스크리닝 시 시험의 결과에 의해 확인되었을 때 B형 또는 C형 간염 바이러스, 또는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)-1 또는 HIV-2에 의한 감염, 또는 A형 간염 바이러스에 의한 활성 감염의 증거가 있는 경우; 무작위화 전 28일 이내에 약독화된 생바이러스를 사용한 백신접종을 받은 경우; 임신(여성은 수술에 의해 불임 상태이거나 폐경 후 2년 이상이 경과한 경우가 아닌 한, 연구 약물을 제공받기 전 28일 이내에 음성 혈청 임신 시험을 받고 연구 약물을 제공받기 전 연구 약물 투여일에 음성 소변 임신 시험을 받았음); 모유수유 또는 수유 여성; 일차 면역결핍의 병력을 갖는 경우; 무작위화 전 1년 이내에 알코올 또는 약물 남용의 병력이 있는 경우; 암(무작위화 전 1년 이내에 치유적 치료로 명백히 성공적으로 치료된 자궁경부의 기저세포암종 또는 상피내암종을 제외함)의 병력이 있는 경우; 적절한 치료 과정의 완결이 없는 활성 결핵(TB) 감염 또는 새로운 양성 TB 피부 시험(전신 면역억제 약물치료를 이용하지 않은 경우 직경에 있어서 10 mm 이상 또는 전신 면역억제 약물치료를 이용한 경우 5 mm 이상의 반응으로서 정의됨)의 병력 또는 잠복 TB 감염의 병력을 갖는 경우; 스크리닝 시점부터 연구 168일째 날까지 계획된 대기 수술이 있는 경우; (무작위화 전 28일 이내에) 스크리닝 혈액 시험에서 하기 (i) 내지 (v) 중 임의의 결과가 있는 경우: (i) SLE에 의해 야기되지 않은 경우, AST > 2.5 X 정상 범위의 상한(ULN), (ii) SLE에 의해 야기되지 않은 경우, ALT > 2.5 X ULN, (iii) 4.0 mg/㎗ 초과의 크레아티닌, (iv) 호중구 1,500/㎣, 및 (v) 혈소판 수 < 50,000/㎣; 임의의 질환의 병력, (SLE 이외의) 임의의 현재 질환의 증거, 신체검사 시 임의의 소견, 또는 연구자 또는 의료 모니터의 견해에 따를 때 연구에서 대상체의 안전성을 손상시킬 수 있거나 연구의 분석을 혼란시킬 수 있는 임의의 실험적 비정상이 있는 경우.

상기 나열된 포함 및 배제 기준은 본 개시내용의 범위를 한정하기 위한 것이 아니다. 당업자는 대상체의 선택이 대상체의 안전성을 손상시키지 않거나 연구의 분석을 혼란시키지 않도록 다른 포함 및/또는 배제 파라미터를 이용하여 대상체 집단을 발생시킬 수 있다는 것을 이해할 것이다.

환자들은 최대 13회 용량의 시팔리무맙 또는 플라세보를 투여받았다. 플라세포를 22명의 환자들에게 투여하였다. 11명의 환자들은 단회 SC 100 mg 고정된 용량의 시팔리무맙을 제공받았다. 21명의 환자들은 SC 100 mg 고정된 용량의 시팔리무맙을 매월 제공받았고, 이때 마지막 용량은 84일째 날에 투여되었다. 23명의 환자들은 SC 100 mg 고정된 용량의 시팔리무맙을 2주마다 제공받았고, 이때 마지막 용량은 84일째 날에 투여되었다. 10명의 환자들은 SC 100 mg 고정된 용량의 시팔리무맙을 매주 제공받았고, 이때 마지막 용량은 84일째 날에 투여되었다. 다양한 시점에서 PK 농도 및 IM 역가를 위해 혈청 샘플을 수집하였다.

실시예 1에 기재된 검증된 ELISA 및 ECL 어세이를 이용하여 각각 PK 및 IM에 대해 샘플을 분석하였다.

1.2 데이터 분석

윈논린(버전 5.2.1 파사이트, 미국 노쓰캐롤라이나주 캐리 소재)을 이용하는 비구획적 방법을 이용하여 약동학적 파라미터를 수득하였다.

2. 결과

2.1 단회 용량 투여

단회 100 mg 고정된 용량의 시팔리무맙의 투여에 상응하는 결과는 표 7 및 도 9(●)에 요약되어 있다. SC 투여로부터 대략 1주 후 시팔리무맙의 피크 농도가 발생하였다. 평균 겉보기 혈관외 제거(CL/F)는 대략 275 ㎖/일이었다. 제거 반감기는 대략 25일이었다. 작도된 값은 표 10에 나타나 있다.

2.2 다회 용량 투여

다회 100 mg 고정된 용량의 시팔리무맙의 투여에 상응하는 결과는 표 8 및 도 9(매주 ■, 2주마다 ▲, 또는 매월 ▼)에 요약되어 있다. C_{max ss} 및 C_{trough ss}는 투약 빈도에 따라 증가하였다. AUC의 축적 및 최저 농도는 매주 투여의 경우 각각 11배 및 6배이었다. 다회 용량 군에 대한 정상 상태 AUC는 단회 용량 후 AUC와 유사하였다. 평균 겉보기 혈관외 정상 상태 제거(CL_ss/F)는 투약 군들 전체에 걸쳐 206 내지 282 ㎖/일이었다. 평균 반감기는 28일 내지 33일이었다. 비정맥내 투여 후 말기 동안 겉보기 분포 용적(V_z/F)은 8 내지 11 ℓ이었다.

2.3 면역원성

시험용 제품을 제공받은 65명의 환자들 중 8명(12.3%)은 항-시팔리무맙 항체의 존재에 대해 양성을 나타내는 것으로 시험되었다(도 10). 투약 요법들 전체에 걸쳐 면역원성의 발생률의 증가는 없었다. 플라세보를 제공받은 22명의 환자들 중 2명(9.1%)은 M⁺이었다. 즉, 이들은 항-시팔리무맙 항체의 존재에 대해 양성을 나타내는 것으로 시험되었다(역가 범위 10 내지 40). 단회 용량의 시팔리무맙을 제공받은 11명의 환자들 중 어느 환자도 M⁺가 아니었다. 대조적으로, 매월 투약 요법 후 10명의 환자들 중 3명(30%)이 M⁺이었고(역가 범위 20 내지 160), 2주 간격 투약 요법 후 23명의 환자들 중 3명(13%)은 M⁺이었고(역가 범위 20 내지 160), 매주 투약 요법 후 21명의 환자들 중 2명(9.5%)은 M⁺이었다(역가 범위 20 내지 320).

항-시팔리무맙 항체의 존재는 시팔리무맙의 혈청 농도-시간 프로파일에 영향을 미치지 않았다. 시팔리무맙은 시험된 SC 용량에서 플라세보의 안전성/내약성 프로파일과 유사한 안전성/내약성 프로파일을 가졌다.

2.4 IFN 유전자 시그너처에 대한 효과

약력학적(PD) 마커는 결합하여 IFN-알파 활성을 조절하는 치료제, 예컨대, 시팔리무맙으로 환자를 치료하는 방법에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 전체적으로 본원에 참고로 도입되는 미국 특허출원 공보 제2010-0143372호를 참조한다. 구체적으로, 미국 특허출원 공보 제2010-0143372호의 실시예 7에는 PD 마커로서 사용될 수 있는 하기 21개의 유전자들이 기재되어 있다: IFI44, IFI27, IFI44L, NAPTP, LAMP3, LY6E, RSAD2, HERC5, IFI6, ISG15, OAS3, RTP4, IFIT1, MX1, SIGLEC1, OAS2, USP18, OAS1, EPSTI1, PLSCR1 및 IFRG28. 추가로, 미국 특허출원 공보 제2010-0143372호는 이들 21개의 유전자 마커들의 수준을 측정하는 방법, 예를 들면, 아피메트릭스(Affymetrix) 어레이 및 플루이다임(Fluidigm) 동적 어레이를 제공한다.

시팔리무맙의 매주 1회 용량만이 진행중인 IFN 유전자 시그너처 감소를 시간의 경과에 따라 유도하기에 충분한 PK 노출을 발생시켰다(도 11). 특히, 매주 투약은 최대 40%의 유전자 시그너처 억제를 발생시켰다.

3. 결론

시팔리무맙의 약동학적 노출과 이전 정맥내 연구의 비교는 대략 75%의 SC 생체이용가능성을 암시하였다. SC 투여 후 시팔리무맙의 PK는 선형이었고 용량 비례적이었다. SC 투약 후 시팔리무맙의 약동학적 파라미터는 유의한 표적 싱크 없는 단일클론 항체를 나타내었다. 항-시팔리무맙 항체의 전체 발생률은 12%이었으나, 항-시팔리무맙 항체의 존재는 시팔리무맙의 약동학에 영향을 미치지 않았다.

[표 9]

[표 10]

SEQUENCE LISTING <110> MEDIMMUNE, LLC <120> METHODS OF TREATING SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS, SCLERODERMA, AND MYOSITIS WITH AN ANTIBODY AGAINST INTERFERON-ALPHA <130> IFNA-200WO1 <140> PCT/US2012/039098 <141> 2012-05-23 <150> 61/489,949 <151> 2011-05-25 <160> 41 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Ser Tyr Ser Ile Ser 1 5 <210> 2 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Ser Gly Ser Tyr Tyr Trp Ser 1 5 <210> 3 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Ser Tyr Gly Ile Ser 1 5 <210> 4 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Trp Ile Ser Val Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 5 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Tyr Ile Tyr Ser Gly Gly Gly Ala Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 6 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Leu Gln Lys Leu Gln 1 5 10 15 Gly <210> 7 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Asp Pro Ile Ala Ala Gly Tyr 1 5 <210> 8 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Gly Ile Pro Met Val Arg Gly Ile Leu His Tyr 1 5 10 <210> 9 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Asp Pro Ile Ala Ala Gly Tyr 1 5 <210> 10 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Thr Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 11 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 11 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Phe Leu Ala 1 5 10 <210> 12 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Thr Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 13 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 13 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 14 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 14 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 15 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 15 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 16 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 16 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Arg Thr 1 5 <210> 17 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 17 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Tyr Thr 1 5 <210> 18 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 18 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Arg Thr 1 5 <210> 19 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 19 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Ser Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Val Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Pro Ile Ala Ala Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 20 <211> 121 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 20 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Met Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Val Ser Ser Gly 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Met Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Ser Gly Gly Gly Ala Asn Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Phe 85 90 95 Cys Ala Arg Gly Ile Pro Met Val Arg Gly Ile Leu His Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 21 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 21 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Leu Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Asp Pro Ile Ala Ala Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 22 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 22 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Thr 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 23 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 23 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 24 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 24 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Thr 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 25 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1)..(348) <400> 25 cag gtt cag ctg gtg cag tct gga gct gag gtg aag aag cct ggg gcc 48 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag gtc tcc tgc aag gct tct ggt tac acc ttt acc agc tat 96 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 agt atc agc tgg gtg cga cag gcc cct gga caa ggg ctt gag tgg atg 144 Ser Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 gga tgg atc agc gtt tac aat ggt aac aca aac tat gca cag aag ttc 192 Gly Trp Ile Ser Val Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 cag ggc aga gtc acc atg acc aca gac aca tcc acg agc aca gcc tac 240 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 ctg gag ctg agg agc ctg aga tct gac gac acg gcc gtg tat tac tgt 288 Leu Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gcg aga gat ccc ata gca gca ggc tac tgg ggc cag gga acc ctg gtc 336 Ala Arg Asp Pro Ile Ala Ala Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 acc gtc tcc tca 348 Thr Val Ser Ser 115 <210> 26 <211> 363 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1)..(363) <400> 26 cag gtg cag ctg cag gag tcg ggc cca gga ctg atg aag cct tcg gag 48 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Met Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 acc ctg tcc ctc acc tgc act gtc tct ggt ggc tcc gtc agc agt ggt 96 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Val Ser Ser Gly 20 25 30 agt tac tac tgg agc tgg atc cgg cag ccc cca ggg atg gga ctg gag 144 Ser Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Met Gly Leu Glu 35 40 45 tgg att ggt tat atc tat tcc ggg gga ggc gcc aac tac aac cct tcc 192 Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Ser Gly Gly Gly Ala Asn Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 ctc aag agt cga gtc acc ata tca gtg gac acg tcc aag aac cag ttc 240 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 tcc ctg aag ctg aac tct gtg acc gct gcg gac acg gcc gtg tat ttc 288 Ser Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Phe 85 90 95 tgt gcg aga gga att cct atg gtt cgg gga att ctt cac tac tgg ggc 336 Cys Ala Arg Gly Ile Pro Met Val Arg Gly Ile Leu His Tyr Trp Gly 100 105 110 cag gga acc ctg gtc acc gtc tcc tca 363 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 27 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1)..(348) <400> 27 cag gtt cag ctg gtg cag tct gga gct gag gtg aag aag cct ggg gcc 48 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag gtc tcc tgc aag gct tct ggt tat acc ttt tcc agc tat 96 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 ggt atc agc tgg gtg cga cag gcc cct gga caa gga ctt gag tgg atg 144 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 gga tgg atc agc gct tac aat ggt aac aca aac tat cta cag aag ctc 192 Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Leu Gln Lys Leu 50 55 60 cag ggc aga gtc acc ctg acc aca gac aca tcc acg aac aca gcc tac 240 Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg gag ctg agg agc ctg aga tct gac gac acg gcc gtg tat tac tgt 288 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 acg aga gat ccc ata gca gca ggt tac tgg ggc cag gga acc ctg gtc 336 Thr Arg Asp Pro Ile Ala Ala Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 acc gtc tcc tca 348 Thr Val Ser Ser 115 <210> 28 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1)..(324) <400> 28 gaa att gtg ttg acg cag tct cca ggc acc ctg tct ttg tct cca ggg 48 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 gaa aga gcc acc ctc tcc tgc agg gcc agt cag agt gtt agc agc acc 96 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Thr 20 25 30 tac tta gcc tgg tac cag cag aaa cct ggc cag gct ccc agg ctc ctc 144 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 atc tat ggt gca tcc agc agg gcc act ggc atc cca gac agg ttc agt 192 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 ggc agt ggg tct ggg aca gac ttc act ctc acc atc agc aga ctg gag 240 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 cct gaa gat ttt gca gtg tat tac tgt cag cag tat ggt agc tca cct 288 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 cgg acg ttc ggc caa ggg acc aag gtg gaa atc aaa 324 Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 29 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1)..(324) <400> 29 gaa att gtg ttg acg cag tct cca ggc acc ctg tct ttg tct cca ggg 48 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 gaa aga gcc acc ctc tcc tgc agg gcc agt cag agt gtt agc agc agc 96 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 ttc tta gcc tgg tac cag cag aaa cct ggc cag gct ccc agg ctc ctc 144 Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 atc tat ggt gca tcc agc agg gcc act ggc atc cca gac agg ttc agt 192 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 ggc agt ggg tct ggg aca gac ttc act ctc acc atc agc aga ctg gag 240 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 cct gaa gat ttt gca gtg tat tac tgt cag cag tat ggt agc tca ccg 288 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 tac act ttt ggc cag ggg acc aag ctg gag atc aaa 324 Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 30 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1)..(324) <400> 30 gaa att gtg ttg acg cag tct cca ggc acc ctg tct ttg tct cca ggg 48 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 gaa aga gcc acc ctc tcc tgc agg gcc agt cag agt gtt agc agc acc 96 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Thr 20 25 30 tac tta gcc tgg tac cag cag aaa cct ggc cag gct ccc agg ctc ctc 144 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 atc tat ggt gca tcc agc agg gcc act ggc atc cca gac agg ttc agt 192 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 ggc agt ggg tct ggg aca gac ttc act ctc acc atc agc aga ctg gag 240 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 cct gaa gat ttt gca gtg tat tac tgt cag cag tat ggt agc tca cct 288 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 cgg acg ttc ggc caa ggg acc aag gtg gaa atc aaa 324 Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 31 <211> 98 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 31 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg <210> 32 <211> 99 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 32 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Val Ser Ser Gly 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg <210> 33 <211> 96 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 33 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 <210> 34 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 34 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Ser Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Val Tyr Asp Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Pro Ile Ala Ala Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 35 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 35 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Ser Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Val Tyr Gln Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Pro Ile Ala Ala Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 36 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 36 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Ser Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Val Tyr Gln Gly Gln Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Pro Ile Ala Ala Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 37 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 37 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Ser Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Val Tyr Asn Ala Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Pro Ile Ala Ala Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 38 <211> 4 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 38 Asp Gly Asn Thr 1 <210> 39 <211> 4 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 39 Gln Gly Asn Thr 1 <210> 40 <211> 4 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 40 Gln Gly Gln Thr 1 <210> 41 <211> 4 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 41 Asn Gly Asn Thr 1

Claims (75)

1. 인간 인터페론 알파에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 대상체에서 자가면역 장애를 치료하는 방법으로서, 이때 약 99 내지 약 432 ㎖/일의 제거율(CL, CL_ss, CL/F 또는 CL_ss/F), 약 3 내지 약 17 ℓ의 겉보기 분포 용적(V_ss 또는 V_z/F), 및 약 14일 내지 약 48일의 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 투여 후에 달성되고, 상기 자가면역 장애가 전신홍반루푸스, 피부경화증 또는 근육염인 방법.
2. 제1항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체에 의해 인식되는 인간 인터페론 알파 상의 에피토프에 결합하는 것인 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 (a) 서열번호 1을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 4를 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 7을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 10을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 13을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 16을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 것인 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 (a) 서열번호 19, 서열번호 34, 서열번호 35, 서열번호 36 또는 서열번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 (b) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 인간 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 방법.
6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 키메라 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 방법.
7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 인간화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 방법.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 IgG1 또는 IgG4 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 방법.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 단편이 Fab 항체 단편 또는 단일쇄 항체(scFv)인 방법.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 대상체의 체중에 의해 좌우되는 용량으로 투여되는 것인 방법.
11. 제10항에 있어서, 용량이 약 0.01 mg/kg(대상체의 체중) 내지 약 100 mg/kg(대상체의 체중)인 방법.
12. 제11항에 있어서, 용량이 약 0.3 mg/kg(체중), 약 1 mg/kg(체중), 약 3 mg/kg(체중) 및 약 10 mg/kg(체중)으로부터 선택되는 것인 방법.
13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 고정된 용량으로서 투여되는 것인 방법.
14. 제13항에 있어서, 고정된 용량이 약 50 mg 내지 약 2000 mg 범위인 방법.
15. 제14항에 있어서, 고정된 용량이 약 100 mg, 약 200 mg, 약 600 mg 및 약 1200 mg으로부터 선택되는 것인 방법.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 단회 용량으로서 투여되거나, 주 당 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 월 당 1회, 3개월마다 1회, 6개월마다 1회 또는 다양한 간격으로 2회 이상의 용량으로 투여되는 것인 방법.
17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 적재 용량이 14일째 날에 투여되는 것인 방법.
18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 정맥내, 근육내, 복강내, 뇌척수내, 피하, 관절내, 활막내, 경막내, 경구, 국소, 흡입, 및 2개 이상의 언급된 경로들의 조합으로부터 선택된 경로에 의한 투여인 방법.
19. 제18항에 있어서, 투여가 정맥내(IV) 투여인 방법.
20. 제19항에 있어서, IV 투여가 일정한 시간에 걸친 IV 관주에 의한 투여인 방법.
21. 제19항 또는 제20항에 있어서, IV 투여 후 최대 혈장 농도(T_max 또는 T_{max ss})에 도달하는 약 0.13일 이하의 시간이 달성되는 것인 방법.
22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.3 mg/kg의 단회 IV 투여가 약 0.12일 이하의 T_max, 약 7 내지 약 15 ㎍/㎖의 최대 혈장 농도(C_max), 약 54 내지 약 104 ㎍ 일/㎖의 투약 기간(T) 동안 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적(AUC_T), 및 약 2 내지 약 4 ㎍/㎖의 최저 혈장 농도(C_trough)로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성하는 것인 방법.
23. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체 집단에게의 약 0.3 mg/kg의 단회 IV 투여가 약 0.07일의 평균 T_max, 약 11 ㎍/㎖의 평균 C_max, 약 79 ㎍ 일/㎖의 평균 AUC_T 및 약 3 ㎍/㎖의 평균 C_trough로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성하는 것인 방법.
24. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 mg/kg의 단회 IV 투여가 약 0.12일 이하의 T_max, 약 21 내지 약 43 ㎍/㎖의 C_max, 약 153 내지 약 290 ㎍ 일/㎖의 AUC_T, 및 약 4 내지 약 12 ㎍/㎖의 C_trough로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성하는 것인 방법.
25. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체 집단에게의 약 1 mg/kg의 단회 IV 투여가 약 0.08일의 평균 T_max, 약 32 ㎍/㎖의 평균 C_max, 약 221 ㎍ 일/㎖의 평균 AUC_T, 및 약 8 ㎍/㎖의 평균 C_trough로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성하는 것인 방법.
26. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 약 3 mg/kg의 단회 IV 투여가 약 0.13일 이하의 T_max, 약 64 내지 약 143 ㎍/㎖의 C_max, 약 469 내지 약 1010 ㎍ 일/㎖의 AUC_T, 및 약 12 내지 약 35 ㎍/㎖의 C_trough로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성하는 것인 방법.
27. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체 집단에게의 약 3 mg/kg의 단회 IV 투여가 약 0.09일의 평균 T_max, 약 103 ㎍/㎖의 평균 C_max, 약 739 ㎍ 일/㎖의 평균 AUC_T, 및 약 23 ㎍/㎖의 평균 C_trough로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성하는 것인 방법.
28. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 mg/kg의 단회 IV 투여가 약 0.13일 이하의 T_max, 약 141 내지 약 318 ㎍/㎖의 C_max, 약 979 내지 약 2241 ㎍ 일/㎖의 AUC_T, 및 약 27 내지 약 76 ㎍/㎖의 C_trough로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성하는 것인 방법.
29. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체 집단에게의 약 10 mg/kg의 단회 IV 투여가 약 0.09일의 평균 T_max, 약 230 ㎍/㎖의 평균 C_max, 약 1610 ㎍ 일/㎖의 평균 AUC_T, 및 약 52 ㎍/㎖의 평균 C_trough로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성하는 것인 방법.
30. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 충분한 횟수의 약 0.3 mg/kg의 IV 용량이 약 14일 간격으로 투여되어 정상 상태(steady state)를 달성하고, 이때 약 0.60일 이하의 T_{max ss}, 약 11 내지 약 25 ㎍/㎖의 C_{max ss}, 약 89 내지 약 197 ㎍ 일/㎖의 AUC_{T ss} 및 약 5 내지 약 11 ㎍/㎖의 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성되는 것인 방법.
31. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 충분한 횟수의 약 0.3 mg/kg의 IV 용량이 약 14일 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 0.17일의 평균 T_{max ss}, 약 18 ㎍/㎖의 평균 C_{max ss}, 약 143 ㎍ 일/㎖의 평균 AUC_{T ss} 및 약 8 ㎍/㎖의 평균 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성되는 것인 방법.
32. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 충분한 횟수의 약 0.3 mg/kg의 IV 용량이 약 14일 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 99 내지 약 271 ㎖/일의 제거율(CL_ss), 약 4 내지 약 9 ℓ의 겉보기 분포 용적(V_ss) 및 약 15일 내지 약 43일의 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성되는 것인 방법.
33. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 충분한 횟수의 약 0.3 mg/kg의 IV 용량이 약 14일 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 185 ㎖/일의 평균 제거율(CL_ss), 약 6 ℓ의 평균 겉보기 분포 용적(V_ss) 및 약 29일의 평균 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성되는 것인 방법.
34. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 충분한 횟수의 약 1 mg/kg의 IV 용량이 약 14일 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 0.11일 이하의 T_{max ss}, 약 29 내지 약 67 ㎍/㎖의 C_{max ss}, 약 213 내지 약 591 ㎍ 일/㎖의 AUC_{T ss}, 및 약 9 내지 약 30 ㎍/㎖의 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성되는 것인 방법.
35. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 충분한 횟수의 약 1 mg/kg의 IV 용량이 약 14일 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 0.07일의 평균 T_{max ss}, 약 48 ㎍/㎖의 평균 C_{max ss}, 약 197 ㎍ 일/㎖의 평균 AUC_{T ss} 및 약 11 ㎍/㎖의 평균 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성되는 것인 방법.
36. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 충분한 횟수의 약 1 mg/kg의 IV 용량이 약 14일 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 118 내지 약 348 ㎖/일의 제거율(CL_ss), 약 4 내지 약 9 ℓ의 겉보기 분포 용적(V_ss) 및 약 15일 내지 약 32일의 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성되는 것인 방법.
37. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 충분한 횟수의 약 1 mg/kg의 IV 용량이 약 14일 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 233 ㎖/일의 평균 제거율(CL_ss), 약 6 ℓ의 평균 겉보기 분포 용적(V_ss) 및 약 23일의 평균 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성되는 것인 방법.
38. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 충분한 횟수의 약 3 mg/kg의 IV 용량이 약 14일 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 0.33일 이하의 T_{max ss}, 약 75 내지 약 232 ㎍/㎖의 C_{max ss}, 약 533 내지 약 1843 ㎍ 일/㎖의 AUC_{T ss,} 및 약 26 내지 약 74 ㎍/㎖의 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성되는 것인 방법.
39. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 충분한 횟수의 약 3 mg/kg의 IV 용량이 약 14일 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 0.13일의 평균 T_{max ss}, 약 153 ㎍/㎖의 평균 C_{max ss}, 약 1188 ㎍ 일/㎖의 평균 AUC_{T ss} 및 약 50 ㎍/㎖의 평균 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성되는 것인 방법.
40. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 충분한 횟수의 약 3 mg/kg의 IV 용량이 약 14일 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 136 내지 약 304 ㎖/일의 제거율(CL_ss), 약 3 내지 약 7 ℓ의 겉보기 분포 용적(V_ss) 및 약 14일 내지 약 26일의 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성되는 것인 방법.
41. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 충분한 횟수의 약 3 mg/kg의 IV 용량이 약 14일 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 220 ㎖/일의 평균 제거율(CL_ss), 약 5 ℓ의 평균 겉보기 분포 용적(V_ss) 및 약 20일의 평균 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성되는 것인 방법.
42. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 충분한 횟수의 약 10 mg/kg의 IV 용량이 약 14일 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 0.82일 이하의 T_{max ss}, 약 288 내지 약 595 ㎍/㎖의 C_{max ss}, 약 2539 내지 약 4267 ㎍ 일/㎖의 AUC_{T ss ,} 및 약 93 내지 약 275 ㎍/㎖의 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성되는 것인 방법.
43. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 충분한 횟수의 약 10 mg/kg의 IV 용량이 약 14일 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 0.23일의 평균 T_{max ss}, 약 232 ㎍/㎖의 평균 C_{max ss}, 약 3403 ㎍ 일/㎖의 평균 AUC_{T ss} 및 약 184 ㎍/㎖의 평균 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성되는 것인 방법.
44. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 충분한 횟수의 약 10 mg/kg의 IV 용량이 약 14일 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 157 내지 약 319 ㎖/일의 제거율(CL_ss), 약 4 내지 약 7 ℓ의 겉보기 분포 용적(V_ss) 및 약 15일 내지 약 29일의 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성되는 것인 방법.
45. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 충분한 횟수의 약 10 mg/kg의 IV 용량이 약 14일 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 238 ㎖/일의 평균 제거율(CL_ss), 약 6 ℓ의 평균 겉보기 분포 용적(V_ss) 및 약 22일의 평균 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성이 달성되는 것인 방법.
46. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 정상 상태를 달성하기 위해 요구되는 약 14일 간격의 IV 용량의 횟수가 약 5회 내지 약 8회 용량인 방법.
47. 제18항에 있어서, 투여가 피하(SC) 투여인 방법.
48. 제47항에 있어서, 용량이 단회 용량으로서 투여되는 100 mg이거나, 매주, 2주마다 또는 매월 투여되는 것인 방법.
49. 제47항 또는 제48항에 있어서, 약 2일 내지 약 10일의 T_max 또는 T_{max ss}가 달성되는 것인 방법.
50. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100 mg의 단회 SC 투여가 약 2일 내지 약 10일의 T_max, 약 4 내지 약 21 ㎍/㎖의 C_max, 약 175 내지 약 666 ㎍ 일/㎖의 시간 0부터 마지막 측정가능한 농도 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적(AUC_last), 및 약 204 내지 약 751 ㎍ 일/㎖의 시간 0부터 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적(AUC_∞)으로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성하는 것인 방법.
51. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체 집단에게의 약 100 mg의 단회 SC 투여가 약 6일의 T_max, 약 13 ㎍/㎖의 C_max, 약 421 ㎍ 일/㎖의 AUC_last 및 약 477 ㎍ 일/㎖의 AUC_∞로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성하는 것인 방법.
52. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100 mg의 단회 SC 투여가 약 118 내지 약 432 ㎖/일의 제거율(CL/F), 약 5 내지 약 12 ℓ의 겉보기 분포 용적(V_z/F) 및 약 15일 내지 약 34일의 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성하는 것인 방법.
53. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체 집단에게의 약 100 mg의 단회 SC 투여가 약 275 ㎖/일의 평균 제거율(CL/F), 약 8 ℓ의 겉보기 분포 용적(V_z/F) 및 약 25일의 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 약동학적 특성을 달성하는 것인 방법.
54. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량이 약 7일(1주) 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 2일 내지 약 7일의 T_{max ss}, 약 37 내지 약 93 ㎍/㎖의 C_{max ss}, 약 248 내지 약 638 ㎍ 일/㎖의 AUC_{T ss}, 및 약 38 내지 약 80 ㎍/㎖의 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성되는 것인 방법.
55. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량이 약 7일(1주) 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 4일의 평균 T_{max ss}, 약 65 ㎍/㎖의 평균 C_{max ss}, 약 443 ㎍ 일/㎖의 평균 AUC_{T ss} 및 약 59 ㎍/㎖의 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성되는 것인 방법.
56. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량이 약 7일(1주) 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 168 내지 약 396 ㎖/일의 제거율(CL_ss/F), 약 7 내지 약 15 ℓ의 겉보기 분포 용적(V_z/F) 및 약 22일 내지 약 35일의 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성되는 것인 방법.
57. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량이 약 7일(1주) 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 282 ㎖/일의 평균 제거율(CL_ss), 약 11 ℓ의 평균 겉보기 분포 용적(V_z/F) 및 약 28일의 평균 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성되는 것인 방법.
58. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량이 약 14일(2주) 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 2일 내지 약 7일의 T_{max ss}, 약 30 내지 약 49 ㎍/㎖의 C_{max ss}, 약 424 내지 약 567 ㎍ 일/㎖의 AUC_{T ss}, 및 약 21 내지 약 40 ㎍/㎖의 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성되는 것인 방법.
59. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량이 약 14일(2주) 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 4일의 평균 T_{max ss}, 약 39 ㎍/㎖의 평균 C_{max ss}, 약 495 ㎍ 일/㎖의 평균 AUC_{T ss} 및 약 30 ㎍/㎖의 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성되는 것인 방법.
60. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량이 약 14일(2주) 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 172 내지 약 240 ㎖/일의 제거율(CL_ss/F), 약 6 내지 약 10 ℓ의 겉보기 분포 용적(V_z/F) 및 약 19일 내지 약 37일의 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성되는 것인 방법.
61. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량이 약 14일(2주) 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 406 ㎖/일의 평균 제거율(CL_ss), 약 8 ℓ의 평균 겉보기 분포 용적(V_z/F) 및 약 28일의 평균 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성되는 것인 방법.
62. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량이 약 30일(1개월) 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 3일 내지 약 8일의 T_{max ss}, 약 14 내지 약 34 ㎍/㎖의 C_{max ss}, 약 326 내지 약 641 ㎍ 일/㎖의 AUC_{T ss,} 및 약 6 내지 약 15 ㎍/㎖의 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성되는 것인 방법.
63. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량이 약 30일(1개월) 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 6일의 평균 T_{max ss}, 약 49 ㎍/㎖의 평균 C_{max ss}, 약 483 ㎍ 일/㎖의 평균 AUC_{T ss} 및 약 11 ㎍/㎖의 C_{trough ss}로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성되는 것인 방법.
64. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량이 약 30일(1개월) 간격으로 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 152 내지 약 302 ㎖/일의 제거율(CL_ss/F), 약 5 내지 약 17 ℓ의 겉보기 분포 용적(V_z/F) 및 약 19일 내지 약 47일의 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성되는 것인 방법.
65. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 충분한 횟수의 약 100 mg의 SC 용량이 약 30일(1개월) 간격으로 대상체 집단에게 투여되어 정상 상태를 달성하고, 이때 약 227 ㎖/일의 평균 제거율(CL_ss), 약 11 ℓ의 평균 겉보기 분포 용적(V_z/F) 및 약 33일의 평균 혈청 반감기로부터 선택된 하나 이상의 정상 상태 약동학적 특성이 달성되는 것인 방법.
66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 충분한 횟수의 용량의 항-IFN-알파 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여가 IFN 약력학적 시그너처(signature)를 억제하는 것인 방법.
67. 제66항에 있어서, IFN 약력학적 시그너처가 I형 IFN-알파 유도성 발현 프로파일인 방법.
68. 제67항에 있어서, I형 IFN-알파 유도성 발현 프로파일이 IFI44, IFI27, IFI44L, NAPTP, LAMP3, LY6E, RSAD2, HERC5, IFI6, ISG15, OAS3, RTP4, IFIT1, MX1, SIGLEC1, OAS2, USP18, OAS1, EPSTI1, PLSCR1 및 IFRG28을 포함하는 유전자 마커 세트의 상향조절된 발현을 포함하는 것인 방법.
69. 제68항에 있어서, 항-IFN 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 환자의 약력학적 발현 프로파일을 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상 또는 40% 이상 중화시키는 것인 방법.
70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 질환 증상이 감소되는 것인 방법.
71. 제70항에 있어서, 하나 이상의 질환 증상의 감소가 SLEDAI 점수 또는 BILAG 점수의 감소를 야기하는 것인 방법.
72. 제71항에 있어서, SLEDAI 점수가 1점 이상 감소되는 것인 방법.
73. 제72항에 있어서, SLEDAI 점수가 2점 이상 감소되는 것인 방법.
74. 제73항에 있어서, SLEDAI 점수가 3점 이상 감소되는 것인 방법.
75. 제74항에 있어서, SLEDAI 점수가 4점 이상 감소되는 것인 방법.

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