CN103732251A - 用针对干扰素-α的抗体治疗全身性红斑狼疮、硬皮病以及肌炎的方法 - Google Patents

Abstract

本披露涉及治疗全身性红斑狼疮、硬皮病以及肌炎的方法，这些方法包括一种抗干扰素-α抗体的给予。确切地说，本披露基于药代动力学特征提供了基于体重的和固定的剂量给药方案。进一步披露的是该抗体的重链和轻链可变区的互补决定区（CDR）的序列。还提供了抑制一种干扰素（IFN）药效特征的方法。

Description

用针对干扰素-α的抗体治疗全身性红斑狼疮、硬皮病以及肌炎的方法

发明人：R·克里斯蒂（Ryan Criste）

        L·罗斯科斯（Lorin Roskos）

        W·怀特（Wendy White）

        R·纳瓦尔（Rajesh Narwal）

        D·埃瑟根（Dominique Ethgen）

        G·罗比（Gabriel Robbie）

本披露的背景

本披露的领域

本披露提供了用抗IFN-α抗体治疗如全身性红斑狼疮、硬皮病以及肌炎的自体免疫疾病的方法。

背景技术

I型干扰素（IFN）（IFN-α、IFN-β、IFN-ω、IFN-τ）是一个结构上相关的细胞因子家族，它们具有抗病毒、抗肿瘤以及免疫调节作用（哈迪（Hardy）等人（2001）《血液》（Blood）97:473；库通（Cutrone）和兰格（Langer）（2001）《生物化学杂志》（J.Biol.Chem.）276:17140）。人IFN-α基因座包括两个亚家族。第一亚家族由具有至少75%同源性的至少14个非等位基因和4个假基因组成。第二亚家族α-II或ω包含5个假基因和1个功能基因，它们展示出与IFN-α基因的70%同源性。IFN-α的亚型具有不同的特异性活性，但它们具有相同的生物谱（斯图利（Streuli）等人（1981）《美国国家科学院院刊》（Proc.Natl.Acad.Sci.USA）78:2848）并且具有相同的细胞受体（阿格纳特M.（Agnet M.）等人（1983）“干扰素5（Interferon5）”I.格瑞瑟（I.Gresser）编第1-22页，伦敦学术出版社（Academic Press,London））。

I型干扰素的表达增加已在许多自体免疫疾病中有所描述（福利斯（Foulis）等人（1987）《柳叶刀》（Lancet）2:1423；胡克斯（Hooks）等人（1982）《类风湿性关节炎》（Arthritis Rheum）25:396；赫特兹格（Hertzog）等人（1988）《临床免疫学与免疫病理学》（Clin.Immunol.Immunopathol.）48:192；霍普金斯（Hopkins）和梅格（Meager）（1988）《临床实验免疫学》（Clin.Exp.Immunol.）73:88；阿文（Arvin）和米勒（Miller）（1984）《类风湿性关节炎》27:582）。这种情况的大多数研究实例是胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）（福利斯(1987)同前文献）、全身性红斑狼疮（SLE）（胡克斯（1982）同前文献；布兰科（Blanco）等人（2001）《科学》（Science）294:1540；伊特贝格（Ytterberg）和施尼策尔（Schnitzer）（1982）《类风湿性关节炎》25:401；巴托（Batteux）等人（1999）《欧洲细胞因子网络》（Eur.Cytokine Netw.）:509）、以及自体免疫甲状腺炎（普鲁姆（Prummel）和劳伯格（Laurberg）（2003）《甲状腺》（Thyroid）13:547；玛兹替（Mazziotti）等人（2002）《内分泌学研究杂志》（J.Endocrinol.Invest.）25:624；尤（You）等人（1999）《中华医学杂志》（Chin.Med.J.）112:61；科欧（Koh）等人（1997）《甲状腺》7:891），它们全部都与高水平的IFNα相关；以及类风湿性关节炎（RA）（赫特兹格（1988）、霍普金斯和梅格（1988）、阿文和米勒（1984），同前文献），在类风湿性关节炎中IFN-β可能起更显著的作用。关于IFN-α对器官靶向的自体免疫和炎性疾病的作用的评述，参见克劳（Crow）（2010）《关节炎研究和治疗》（Arthritis Res.Ther.）12:S5。

全身性红斑狼疮（SLE）经常称为狼疮，是一种原型全身性自体免疫疾病。这种疾病包括体质性症状和病征、肌肉骨骼、皮肤、肾、胃肠、肺、心脏、网状内皮组织、血液学以及神经精神病学表现。皮肤表现在SLE中最常见。大量证据表明I型干扰素（IFN）、尤其是IFN-α在全身性红斑狼疮（SLE）的发病机制中起重要作用。关于抗细胞因子疗法在治疗SLE中的用途的评述，参见余（Yoo）（2010）《狼疮》（Lupus）19:1460。

硬皮病或全身性硬化症（SSC）是一种进行性、衰竭性自体免疫病症，其特征在于过量蛋白质通过真皮成纤维细胞沉积在细胞外基质中，这也称为真皮纤维化。患有弥漫性皮肤病的患者经常在皮肤中呈现独特的标记，如I型干扰素（IFN）诱导性基因的上调。在接受IFN疗法用于慢性病毒感染的患者中出现硬皮病的最新报导支持了IFN在真皮纤维化中起作用的观点。关于全身性硬化症的评述，参见维格（Varga）和亚伯拉罕（Abraham）（2007）《临床研究杂志》（J.Clin.Invest.）117:557-567。还参见科埃略（Coelho）等人（2008）《免疫学快报》（Immunol.Lett.）118:110-115。

肌炎，肌肉发炎的一种通用术语，是一组常常与自体免疫病状相关的病状。肌炎的类型包括例如骨化性肌炎、纤维肌炎、（特发性）炎性肌病、皮肌炎、幼年型皮肌炎、多发性肌炎、包涵体肌炎、以及脓性肌炎。

已经报导了给予IFN-α会加重患有银屑病、自体免疫甲状腺炎以及多发性硬化症的患者的潜在疾病并且诱发以前无自体免疫疾病病史的患者的SLE样综合征。还已经显示了干扰素α诱发正常小鼠的肾小球肾炎并且加速NZB/W小鼠的自发性自体免疫疾病的发作。此外，已经在一些情况下显示了IFN-α疗法导致所不希望的副作用，包括发热和神经病症。因此，存在抑制IFN-α活性可能有益于患者的病理学情形，并且存在对有效抑制IFN-α活性的治疗方法的需求。

本披露的简要概述

本披露提供了治疗一个人受试者的如SLE、SSC以及肌炎的自体免疫疾病的方法，这些方法包括一种抗干扰素α抗体的给予。这些方法可以用于治疗性（包括防治性）目的，例如在干扰素α的产生或表达与病理学症状相关的情形下。在一些实施例中，使用西法木单抗（sifalimumab）（MEDI-545），它是一种针对干扰素-α的研究性全人IgG1单克隆抗体。

在一个实施例中，本披露提供了一种治疗一个人受试者的一种自体免疫病症的方法，该方法包括向该受试者给予一种特异性地结合至人干扰素α的抗体或其抗原结合片段，其中在该给药后实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：介于每天约99与约432mL之间的清除率（CL、CL_ss、CL/F或CL_ss/F）、介于约3与约17L之间的表观分布容积（V_ss或V_z/F）、以及约14天到约48天的血清半衰期；并且其中该自体免疫病症是全身性红斑狼疮、硬皮病或肌炎。

在一些实施例中，该抗体或其抗原结合片段结合人干扰素α上由一种抗体识别的一个表位，该抗体包含一个包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的重链可变区和一个包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的轻链可变区。在其他实施例中，该抗体或其抗原结合片段包含：(a)一个包含SEQ ID NO:1的重链可变区CDR1；(b)一个包含SEQ ID NO:4的重链可变区CDR2；(c)一个包含SEQ ID NO:7的重链可变区CDR3；(d)一个包含SEQ ID NO:10的轻链可变区CDR1；(e)一个包含SEQ ID NO:13的轻链可变区CDR2；以及(f)一个包含SEQ ID NO:16的轻链可变区CDR3。在一些其他实施例中，该抗体或其抗原结合片段包含：(a)一个包含SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:34、SEQ IDNO:35、SEQ ID NO:36或SEQ ID NO:37的氨基酸序列的重链可变区；和(b)一个包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的轻链可变区。

抗体或其抗原结合片段可以是一种人抗体、一种嵌合抗体、一种人源化抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，抗体或其抗原结合片段是一种IgG1或IgG4抗体或其抗原结合片段。在某些实施例中，该抗原结合片段是一种Fab抗体片段或一种单链抗体（scFv）。

在一些实施例中，抗体或其抗原结合片段是以取决于受试者体重的剂量来给予。在某些实施例中，此类基于体重的剂量在从每千克受试者体重约0.01mg到约100mg的范围内。在一些实施例中，此类基于体重的剂量是选自每千克体重约0.3mg、每千克体重约1mg、每千克体重约3mg以及每千克体重约10mg。

在其他实施例中，抗体或其抗原结合片段是以固定剂量来给予。在某些实施例中，此类固定剂量在从约50mg到约2000mg的范围内。在其他实施例中，该固定剂量是选自约100mg、约200mg、约600mg以及约1200mg。

在一些实施例中，抗体或其抗原结合片段是以单次剂量给予或是以两次或更多次剂量给予每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、一个月一次、每3个月一次、每六个月一次或间隔不同的时间。在一些实施例中，负荷剂量是在第14天给予。

在某些实施例中，该给药是通过一种选自静脉内、肌肉内、腹膜内、脑脊髓内、皮下、关节内、滑膜内、鞘内、经口、局部、吸入、以及两种或更多种所列举途径的组合的途径。

在一些实施例中，该给药是静脉内（IV）给药。在一些实施例中，IV给药是通过在一段时间内IV输注来进行。在一些实施例中，在IV给药后达到最大血浆浓度的时间（T_max或T_max ss）为约0.13天或更短。在一些实施例中，单次IV给予约0.3mg/kg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.12天或更短的T_max、约7到约15μg/mL的最大血浆浓度（C_max）、约54到约104微克·天/毫升的给药时间间隔（Τ）期间血浆浓度-时间曲线下面积（AUC_Τ）、以及约2到约4μg/mL的最低血浆浓度（C_trough）。在其他实施例中，向一群受试者单次IV给予约0.3mg/kg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.07天的平均T_max、约11μg/mL的平均C_max、约79微克·天/毫升的平均AUC_Τ、以及约3μg/mL的平均C_trough。

在一些实施例中，单次IV给予约1mg/kg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.12天或更短的T_max、约21到约43μg/mL的C_max、约153到约290微克·天/毫升的AUC_Τ、以及约4到约12μg/mL的C_trough。在一些实施例中，向一群受试者单次IV给予约1mg/kg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.08天的平均T_max、约32μg/mL的平均C_max、约221微克·天/毫升的平均AUC_Τ、以及约8μg/mL的平均C_trough。

在一些实施例中，单次IV给予约3mg/kg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.13天或更短的T_max、约64到约143μg/mL的C_max、约469到约1010微克·天/毫升的AUC_Τ、以及约12到约35μg/mL的C_trough。在其他实施例中，向一群受试者单次IV给予约3mg/kg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.09天的平均T_max、约103μg/mL的平均C_max、约739微克·天/毫升的平均AUC_Τ、以及约23μg/mL的平均C_trough。

在一些实施例中，单次IV给予约10mg/kg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.13天或更短的T_max、约141到约318μg/mL的C_max、约979到约2241微克·天/毫升的AUC_Τ、以及约27到约76μg/mL的C_trough。在其他实施例中，向一群受试者单次IV给予约10mg/kg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.09天的平均T_max、约230μg/mL的平均C_max、约1610微克·天/毫升的平均AUC_Τ、以及约52μg/mL的平均C_trough。

在一些实施例中，以约14天的间隔给予足够数量的约0.3mg/kg的IV剂量实现了一种稳定状态，其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：约0.60天或更短的T_max ss、约11到约25μg/mL的C_max ss、约89到约197微克·天/毫升的AUC_Τ ss、以及约5到约11μg/mL的C_trough ss。

在一些实施例中，以约14天的间隔向一群受试者给予足够数量的约0.3mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，其中实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.17天的平均T_max ss、约18μg/mL的平均C_max ss、约143微克·天/毫升的平均AUC_Τ ss、以及约8μg/mL的平均C_trough ss。

在一些实施例中，以约14天的间隔给予足够数量的约0.3mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，其中实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：介于每天约99与约271mL之间的清除率（CL_ss）、介于约4与约9L之间的表观分布容积（V_ss）、以及约15天到约43天的血清半衰期。

在某些实施例中，以约14天的间隔向一群受试者给予足够数量的约0.3mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，其中实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：每天约185mL的平均清除率（CL_ss）、约6L的平均表观分布容积（V_ss）、以及约29天的平均血清半衰期。

在一些实施例中，以约14天的间隔给予足够数量的约1mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：约0.11天或更短的T_max ss、约29到约67μg/mL的C_max ss、约213到约591微克·天/毫升的AUC_Τ ss、以及约9到约30μg/mL的C_trough ss。

在其他实施例中，以约14天的间隔向一群受试者给予足够数量的约1mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，其中实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.07天的平均T_max ss、约48μg/mL的平均C_max ss、约197微克·天/毫升的平均AUC_Τ ss、以及约11μg/mL的平均C_trough ss。

在一些实施例中，以约14天的间隔给予足够数量的约1mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，其中实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：介于每天约118与约348mL之间的清除率（CL_ss）、介于约4与约9L之间的表观分布容积（V_ss）、以及约15天到约32天的血清半衰期。

在一些实施例中，以约14天的间隔向一群受试者给予足够数量的约1mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，其中实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：每天约233mL的清除率（CL_ss）、约6L的平均表观分布容积（V_ss）、以及约23天的平均血清半衰期。

在一些实施例中，以约14天的间隔给予足够数量的约3mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：约0.33天或更短的T_max ss、约75到约232μg/mL的C_max ss、约533到约1843微克·天/毫升的AUC_Τ ss、以及约26到约74μg/mL的C_{trough ss}。

在一些实施例中，以约14天的间隔向一群受试者给予足够数量的约3mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，其中实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.13天的平均T_max ss、约153μg/mL的平均C_max ss、约1188微克·天/毫升的平均AUC_Τ ss、以及约50μg/mL的平均C_trough ss。

在一些实施例中，以约14天的间隔给予足够数量的约3mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，其中实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：介于每天约136与约304mL之间的清除率（CL_ss）、介于约3与约7L之间的表观分布容积（V_ss）、以及约14天到约26天的血清半衰期。

在一些实施例中，以约14天的间隔向一群受试者给予足够数量的约3mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，其中实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：每天约220mL的清除率（CL_ss）、约5L的平均表观分布容积（V_ss）、以及约20天的平均血清半衰期。

在一些实施例中，以约14天的间隔给予足够数量的约10mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：约0.82天或更短的T_max ss、约288到约595μg/mL的C_{max ss}、约2539到约4267微克·天/毫升的AUC_Τ ss、以及约93到约275μg/mL的C_trough ss。

在一些实施例中，以约14天的间隔向一群受试者给予足够数量的约10mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，其中实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.23天的平均T_max ss、约232μg/mL的平均C_max ss、约3403微克·天/毫升的平均AUC_Τ ss、以及约184μg/mL的平均C_trough ss。

在一些实施例中，以约14天的间隔给予足够数量的约10mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，其中实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：介于每天约157与约319mL之间的清除率（CL_ss）、介于约4与约7L之间的表观分布容积（V_ss）、以及约15天到约29天的血清半衰期。

在一些实施例中，以约14天的间隔向一群受试者给予足够数量的约10mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：每天约238mL的平均清除率（CL_ss）、约6L的平均表观分布容积（V_ss）、以及约22天的平均血清半衰期。

在一些实施例中，实现稳定状态所需的间隔约14天的IV剂量的数量为约5到约8次剂量。

在一些实施例中，该给药是皮下（SC）给药。在某些实施例中，该剂量是以单次SC剂量给予100mg，或每周、每两周或每月给予。在一些实施例中，在SC给药后实现了介于约2与约10天之间的T_max或T_max ss。

在一些实施例中，单次SC给予约100mg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约2到约10天的T_max、约4到约21μg/mL的C_max、约175到约666微克·天/毫升的从时间零点到最后可测量浓度时间的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC_last）、以及约204到约751微克·天/毫升的从时间零点到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC_∞）。

在一些实施例中，向一群受试者单次SC给予约100mg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约6天的T_max、约13μg/mL的C_max、约421微克·天/毫升的AUC _last 、以及约477微克·天/毫升的AUC _∞ 。

在一些实施例中，单次SC给予约100mg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：介于每天约118与约432mL之间的清除率（CL/F）、介于约5与约12L之间的表观分布容积（V_z/F）、以及约15天到约34天的血清半衰期。

在一些实施例中，向一群受试者单次SC给予约100mg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：每天约275mL的平均清除率（CL/F）、约8L的表观分布容积（V_z/F）、以及约25天的血清半衰期。

在一些实施例中，以约7天（每周）的间隔给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：约2到约7天的T_max ss、约37到约93μg/mL的C_{max ss}、约248到约638微克·天/毫升的AUC_Τ ss、以及约38到约80μg/mL的C_trough ss。

在一些实施例中，以约7天（每周）的间隔向一群受试者给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：约4天的平均T_max ss、约65μg/mL的平均C_max ss、约443微克·天/毫升的平均AUC_Τ ss、以及约59μg/mL的C_{trough ss}。

在一些实施例中，以约7天（每周）的间隔给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：介于每天约168与约396mL之间的清除率（CL_ss/F）、介于约7与约15L之间的表观分布容积（V_z/F）、以及约22天到约35天的血清半衰期。

在一些实施例中，以约7天（每周）的间隔向一群受试者给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，其中实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：每天约282mL的平均清除率（CL_ss）、约11L的平均表观分布容积（V_z/F）、以及约28天的平均血清半衰期。

在一些实施例中，以约14天（每两周）的间隔给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：约2到约7天的T_max ss、约30到约49μg/mL的C_max ss、约424到约567微克·天/毫升的AUC_Τss、以及约21到约40μg/mL的C_trough ss。

在一些实施例中，以约14天（每两周）的间隔向一群受试者给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，其中实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约4天的平均T_max ss、约39μg/mL的平均C_max ss、约495微克·天/毫升的平均AUC_Τ ss、以及约30μg/mL的C_trough ss。

在一些实施例中，以约14天（每两周）的间隔给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：介于每天约172与约240mL之间的清除率（CL_ss/F）、介于约6与约10L之间的表观分布容积（V_z/F）、以及约19天到约37天的血清半衰期。

在一些实施例中，以约14天（每两周）的间隔向一群受试者给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：每天约406mL的平均清除率（CL_ss）、约8L的平均表观分布容积（V_z/F）、以及约28天的平均血清半衰期。

在一些实施例中，以约30天（每月）的间隔给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：约3到约8天的T_max ss、约14到约34μg/mL的C_{max ss}、约326到约641微克·天/毫升的AUC_Τ ss、以及约6到约15μg/mL的C_{trough ss}。

在一些实施例中，以约30天（每月）的间隔向一群受试者给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，其中实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约6天的平均T_max ss、约49μg/mL的平均C_{max ss}、约483微克·天/毫升的平均AUC_Τ ss、以及约11μg/mL的C_trough ss。

在一些实施例中，以约30天（每月）的间隔给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：介于每天约152与约302mL之间的清除率（CL_ss/F）、介于约5与约17L之间的表观分布容积（V_z/F）、以及约19天到约47天的血清半衰期。

在一些实施例中，以约30天（每月）的间隔向一群受试者给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：每天约227mL的平均清除率（CL_ss）、约11L的平均表观分布容积（V_z/F）、以及约33天的平均血清半衰期。

在某些实施例中，给予足够数量的抗IFN-α抗体或其抗原结合片段的剂量抑制一种IFN药效特征。在一些实施例中，该IFN药效特征是I型IFN-α诱导型表达谱。该I型IFN-α诱导型表达谱可以包括一个基因标记组的上调表达，这个基因标记组包括IFI44、IFI27、IFI44L、NAPTP、LAMP3、LY6E、RSAD2、HERC5、IFI6、ISG15、OAS3、RTP4、IFIT1、MX1、SIGLEC1、OAS2、USP18、OAS1、EPSTI1、PLSCR1以及IFRG28。在一些实施例中，抗IFN抗体或其抗原结合片段将患者的药效表达谱中和至少10%、至少20%、至少30%或至少40%。

在某些实施例中，该方法减少至少一种疾病症状。在某些实施例中，症状的减少降低了SLEDAI或BILAG评分。在某些实施例中，SLEDAI评分降低至少1、至少2、至少3、至少4或更多点。

附图/图式简要说明

图1是展示经过14次IV输注剂量的平均西法木单抗浓度的一个图。西法木单抗是以0.3mg/kg（●）、1.0mg/kg（■）、3.0mg/kg（▼）以及10mg/kg（▲）剂量给予。误差线展示标准偏差。

图2A是展示给予0.3mg/kg IV输注剂量的一个组中抗西法木单抗抗体滴度的出现次数的一个图。

图2B是展示给予1.0mg/kg IV输注剂量的一个组中抗西法木单抗抗体滴度的出现次数的一个图。

图2C是展示给予3.0mg/kg IV输注剂量的一个组中抗西法木单抗抗体滴度的出现次数的一个图。

图2D是展示给予10mg/kg IV输注剂量的一个组中抗西法木单抗抗体滴度的出现次数的一个图。

图3是展示西法木单抗的稳定状态清除率与抗西法木单抗抗体的滴度（IM滴度）的一个图。西法木单抗是以0.3mg/kg（●）、1.0mg/kg（■）、3.0mg/kg（▼）以及10mg/kg（▲）IV输注剂量给予。

图4是展示西法木单抗的稳定状态清除率与接受0.3、1.0、3.0以及10mg/kg剂量的西法木单抗的患者的IM情况的一个图。IM⁺和IM^-患者分别是测试抗西法木单抗抗体的存在呈阳性或阴性的患者。

图5汇总了西法木单抗血清浓度的最终模型拟合优度图。细实线（对角线和水平）和粗线分别表示单一性和loess拟合的线。图(a)展示了群体预测对比观察血清浓度，图(b)展示了个体预测对比观察血清浓度，图(c)展示了群体预测对比加权残值，并且图(d)展示了时间对比加权残值。

图6提供了描绘西法木单抗血清浓度的直观预测检验的多个图。多个图分别展示了对应于0.3、1.0、3.0以及10mg/kg剂量的时间对比血清浓度图。展示了基于95%置信区间（阴影区之间的浅色区）的观察中值（实线）和相应模拟以及基于95%CI（阴影区）的5%和95%数据百分位（虚线）和相应模拟。

图7是展示了在西法木单抗的固定（每14天200mg）和基于体重（每14天3mg/kg）的IV给予后所预测的PK特征曲线（中值、5%以及95%）的相似性的一个图。

图8是展示了在西法木单抗的每月200、600以及1200mg IV给予（其中在第14天是单次负荷剂量）后所预测的血清浓度的一个图。

图9是展示了在168天内西法木单抗的平均浓度的一个图。西法木单抗是以单次皮下剂量（●）、每周（■）、每两周（▲）或每月（▼）给予。

图10是展示了在IM⁺和IM^-患者中西法木单抗清除率与免疫原性滴度的一个图。西法木单抗是以单次皮下剂量（■）、每周（▲）、每两周（▼）或每月（◆）给予。

图11是展示了西法木单抗对1型IFN药效基因特征的抑制的一个图。西法木单抗是以单次100mg皮下剂量一次、每周一次、每两周或每月给予。

详细说明

必须注意的是，除非上下文另外清楚地指出，否则如本说明书和所附权利要求书中所使用，单数形式“一个/一种（a/an）”和“该”包括复数指示物。术语“一个/一种”以及术语“一个或多个/一种或多种”和“至少一个/至少一种”可以在此互换使用。

此外，“和/或”在此使用时将视为特定披露两种指定特征或组分中的每一个并且存在或不存在另一者。因此，在此如“A和/或B”的短语中所使用的术语“和/或”旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”（单独）以及“B”（单独）。类似地，在如“A、B和/或C”的短语中所使用的术语“和/或”旨在涵盖以下实施例中的每一个：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A（单独）；B（单独）；以及C（单独）。

应当理解，当在此用语言“包含”来说明实施例时，还提供了用“由......组成”和/或“主要由......组成”所说明的其他类似实施例。

除非另外定义，否则在此使用的所有技术和科学术语均具有与本披露相关领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。举例来说，生物医学与分子生物学简明词典（the Concise Dictionary of Biomedicine and MolecularBiology），鸠培首（Juo,Pei-Show），第2版，2002，CRC出版社（CRCPress）；细胞与分子生物学词典（The Dictionary of Cell and MolecularBiology），第3版，1999，学术出版社（Academic Press）；以及生物化学与分子生物学牛津词典（the Oxford Dictionary Of Biochemistry And MolecularBiology），修订版，2000，牛津大学出版社（Oxford University Press）为技术人员提供了本披露中所使用的许多术语的常用词典。

单位、前缀以及符号是以其国际单位制（Système International deUnites，SI）认可的形式表示。数值范围包括限定该范围的数值在内。除非另外指明，否则氨基酸序列是在氨基到羧基的取向上从左到右书写。在此所提供的标题并不限制本披露的不同的方面或实施例，它们可以通过参考整个本说明书来拥有。因此，以下紧接着定义的术语更加完全通过参考本说明书的全文来定义。氨基酸在此是通过其通常已知的三个字母符号或通过IUPAC-IUB生物化学命名委员会所推荐的单字母符号来提及。同样，核苷酸也是通过其通常认可的单字母代码来提及。

如在此所使用，术语“自体免疫疾病”是指与形成与患者自身细胞的自体抗体反应性以形成抗原-抗体复合物相关的一种病症、疾病状况或病状。术语“自体免疫疾病”包括例如全身性红斑狼疮的病状，以及由一个特定外部因素引发的那些病症，例如急性风湿热。自体免疫病症的实例包括但不限于自体免疫溶血性贫血、自体免疫肝炎、伯格氏病（Berger's disease）、慢性疲劳综合征、克罗恩病（Crohn's disease）、皮肌炎、纤维肌痛、格雷夫氏病（Graves'disease）、桥本氏甲状腺炎（Hashimoto's thyroiditis）、特发性血小板减少性紫癜、扁平苔癣、多发性硬化症、重症肌无力、银屑病、风湿热、类风湿性关节炎、硬皮病、修格连氏综合征（Sjogren's syndrome）、全身性红斑狼疮、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、以及白癜风。在具体实施例中，该自体免疫疾病是全身性红斑狼疮、硬皮病或肌炎。

如在此所使用，术语“抗体”以其最广泛意义使用并且包括单克隆抗体、多克隆抗体、多价抗体、多特异性抗体、嵌合抗体、以及人源化抗体。如在此所提及，术语“抗体”包括完整抗体。一种“抗体”是指一种糖蛋白，它包含通过二硫键互连的至少两个重（H）链和两个轻（L）链；或其抗原结合部分。每一个重链包含一个重链可变区（在此缩写为VH）和一个重链恒定区。该重链恒定区包含三个域，CH1、CH2以及CH3。每一个轻链包含一个轻链可变区（在此缩写为VL）和一个轻链恒定区。该轻链恒定区包含一个域，CL。VH和VL区可以进一步再分成称为互补决定区（CDR）的高变区，它与称为框架区（FR）的更保守区域穿插。每一个VH和VL由三个CDR和四个FR构成，它们从氨基端到羧基端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区包含与一种抗原相互作用的一个结合域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，包括免疫系统的不同的细胞（例如效应细胞）和经典补体系统的第一组分（C1q）。

术语抗体的“其片段”、“抗原结合片段”以及“抗原结合部分”（或简称为“抗体部分”）在此可互换使用，并且是指一种抗体中保留特异性地结合至一种抗原（例如IFN-α）的能力的一个或多个片段。已经显示一种抗体的抗原结合功能可以由一种全长抗体的片段执行。涵盖在术语一种抗体的“抗原结合部分”内的结合片段的实例包括(i)一个Fab片段，它是由VL、VH、CL以及CH1域组成的一个单价片段；(ii)一个F(ab')₂片段，它是包含由铰链区上的一个二硫桥连接的两个Fab片段的一个二价片段；(iii)一个Fd片段，它由VH和CH1域组成；(iv)一个Fv片段，它由一个抗体的一个单臂的VL和VH域组成；(v)一个dAb片段（沃德（Ward）等人，（1989）自然（Nature）341:544-546），它由一个VH域组成；以及(vi)一个分离的互补决定区（CDR）。此外，尽管Fv片段的两个域（VL和VH）由独立的基因编码，但它们可以使用重组方法由一个合成的连接子连接，该连接子能够使其制备成VL和VH区配对形成单价分子的单一蛋白质链（称为单链Fv（scFv）；参见例如布德（Bird）等人（1988）科学242:423-426；和休斯顿（Huston）等人（1988）美国国家科学院院刊85:5879-5883）。此类单链抗体也旨在涵盖在术语一种抗体的“抗原结合部分”内。这些抗体片段是使用本领域的技术人员已知的常规技术获得的，并且针对效用以与完整抗体相同的方式筛选这些片段。

如在此所使用，一种“分离的抗体”旨在指代一种实质上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体（例如一种特异性结合IFN-α的分离的抗体实质上不含特异性结合除IFN-α以外的抗原的抗体）。然而，一种特异性结合IFN-α的分离的抗体可以与如来自其他物种的IFN-α分子的其他抗原具有交叉反应性。此外，一种分离的抗体可以实质上不含其他细胞物质和/或化学物质。

如在此所使用，术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”是指具有单一分子组成的抗体分子的一种制备物。一种单克隆抗体组合物显示了对于一个特定表位的单一结合特异性和亲和力。

如在此所使用，术语“人抗体”旨在包括具有框架区与CDR区两者皆来源于人生殖系免疫球蛋白序列的可变区的抗体。此外，如果抗体包含一个恒定区，那么该恒定区也来源于人生殖系免疫球蛋白序列。本披露的人抗体可以包含不由人生殖系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基（例如，通过体外随机或定点突变诱发或通过体内体细胞突变所引入的突变）。然而，如在此所使用，术语“人抗体”并不旨在包括来源于另一个哺乳动物物种（如一种小鼠）的生殖系的CDR序列已接枝于人框架序列上的抗体。

术语“人单克隆抗体”是指显示了单一结合特异性的抗体，这些抗体具有框架区与CDR区两者皆来源于人生殖系免疫球蛋白序列的可变区。在一个实施例中，人单克隆抗体是由包含从一种转基因非人类动物（例如一种转基因小鼠）所获得的B细胞的一种杂交瘤产生，这种杂交瘤具有包含与一种永生化细胞融合的一个人重链转基因和一个轻链转基因的一个基因组。

如在此所使用，术语“重组人抗体”包括通过重组手段制备、表达、形成或分离的所有人抗体，如(a)从一种针对人免疫球蛋白基因转基因或转染色体的动物（例如一种小鼠）或一种由它制备的杂交瘤中分离的抗体、(b)从一种经过转化以表达人抗体的宿主细胞（例如从一种转染瘤）中分离的抗体、(c)从一个重组组合性人抗体库中分离的抗体、以及(d)通过涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接到其他DNA序列上的任何其他手段所制备、表达、形成或分离的抗体。此类重组人抗体具有框架区和CDR区来源于人生殖系免疫球蛋白序列的可变区。然而，在某些实施例中，此类重组人抗体可以经受体外突变诱发（或当使用一种针对人Ig序列转基因的动物时，是体内体细胞突变诱发）并且因此重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列是虽然来源于人生殖系VH和VL序列并且与它们有关但体内不可能天然存在于人抗体生殖系谱系内的序列。

如在此所使用，“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体类别（例如IgM或IgG1）。

在此的抗体特定地包括“嵌合”抗体，在这些抗体中重链和/或轻链的一部分与来源于一个特定物种或属于一个特定抗体类别或亚类的抗体中的对应序列一致或同源，而这种（这些）链的其余部分与来源于另一个物种或属于另一个抗体类别或亚类的抗体以及此类抗体的片段中的对应序列一致或同源，只要它们展示出所希望的生物活性（美国专利号4,816,567；和莫里森（Morrison）等人，美国国家科学院院刊81:6851-6855（1984））。

脊椎动物系统中的基本抗体结构相对被很好地了解。参见例如哈洛（Harlow）等人（1988）抗体：实验室手册（Antibodies:A LaboratoryManual）(第2版；冷泉港实验室出版社（Cold Spring Harbor LaboratoryPress）)。

在存在本领域中使用和/或认可的术语的两种或更多种定义的情况下，除非相反地明确表明，否则如在此所使用的术语的定义旨在包括所有此等含义。一个特定实例是使用术语“互补决定区”（“CDR”）描述重链与轻链多肽两者的可变区中所存在的非连续抗原组合位点。这个特定区域已由卡巴特（Kabat）等人（1983）美国健康与人类服务部（U.S.Dept.of Healthand Human Services），“免疫学所关注的蛋白质的序列（Sequences ofProteins of Immunological Interest）”和乔西亚（Chothia）和乐斯克（Lesk），分子生物学杂志（J.Mol.Biol.）196:901-917（1987）描述，这些文献通过引用结合在此，其中定义包括相对于彼此比较时氨基酸残基的重叠或亚群。然而，应用任意定义指一种抗体的一个CDR或其变异体意为处于如在此定义和使用的术语的范围内。作为比较，涵盖如以上所引用的参考文献中的每一项所定义的CDR的适当氨基酸残基阐述于下表1中。涵盖一个特定CDR的准确残基数量将取决于该CDR的序列和大小而变化。鉴于抗体的可变区氨基酸序列，本领域的技术人员可以常规地确定哪些残基构成一个特定CDR。

表1

CDR定义¹

	卡巴特	乔西亚
			VH CDR1	31-35	26-32
VH CDR2	50-65	52-58
			VH CDR3	95-102	95-102
VL CDR1	24-34	26-32
			VL CDR2	50-56	50-52
VL CDR3	89-97	91-96

¹表1中所有CDR定义的编号均根据卡巴特等人所阐述的编号惯例（参见下文）。

卡巴特等人还定义了一种适用于任何抗体的用于可变域序列的编号系统。本领域的普通技术人员可以清楚地将这种“卡巴特编号”系统赋予任何可变域序列，而不依赖除序列本身以外的任何实验数据。如在此所使用，“卡巴特编号”是指由卡巴特等人（1983）美国健康与人类服务部，“免疫学所关注的蛋白质的序列”所阐述的编号系统。除非另外说明，否则对本披露的一种抗IL-33抗体或其抗原结合片段、变异体或衍生物中的特定氨基酸残基位置的编号的提及是根据卡巴特编号系统。

本披露的抗体或其抗原结合片段、变异体或衍生物包括但不限于多克隆、单克隆、多特异性、小鼠、人、人源化、灵长类化或嵌合抗体、单链抗体、表位结合片段（例如Fab、Fab'以及F(ab')₂、Fd、Fv、单链Fv（scFv）、二硫键连接的Fv（sdFv）、包含一个VL或VH域的片段、由一个Fab表达文库产生的片段）、以及抗独特型（抗Id）抗体（包括例如针对在此所披露的抗IL-33抗体的抗Id抗体）。scFv分子在本领域中是已知的并且例如描述于美国专利号5,892,019中。

如在此所使用，术语“亲和力”是指一个单独的表位与一个免疫球蛋白分子的CDR的结合强度的一种量度。参见例如哈洛等人（1988）抗体：实验室手册（冷泉港实验室出版社，第2版）第27-28页。

如在此所使用，“特异性结合”是指抗体结合于一种预定抗原。典型地，该抗体以10^-8M或更小的解离常数（K_D）结合，并且结合于该预定抗原的K_D比其结合于除该预定抗原或一种密切相关抗原以外的一种非特异性抗原（例如BSA、酪蛋白）的K_D小至少两倍。短语“识别一种抗原的一种抗体”和“对于一种抗原具有特异性的一种抗体”在此与术语“特异性地结合至一种抗原的一种抗体”互换使用。

如在此所使用，术语“K_assoc”或“K_a”旨在指代一种特定抗体-抗原相互作用的缔合速率，而如在此所使用，术语“K_dis”或“K_d”旨在指代一种特定抗体-抗原相互作用的解离速率。如在此所使用，术语“K_D”旨在指代解离常数，它是从K_d与K_a的比率获得并且以摩尔浓度（M）表示。抗体的K_D值可以使用本领域中确立的方法确定。一种用于确定抗体的K_D的方法是通过使用表面等离子共振来进行，例如通过使用一种生物传感器系统，如一种Biacore.RTM.系统来进行。

如在此所使用，术语对于一种IgG抗体的“高亲和力”是指一种具有10^-8M或更小、10^-9M或更小、或10^-10M或更小的K_D的抗体。然而，对于其他抗体同种型来说，“高亲和力”结合可以改变。举例来说，对于一种IgM同种型的“高亲和力”结合是指一种具有10^-7M或更小、或10^-8M或更小的K_D的抗体。

本披露的抗IFN-α结合分子（例如抗体或其抗原结合片段、变异体或衍生物）还可以在其与本披露的一种多肽的结合亲和力方面进行描述或说明，这种多肽例如为IFN-α，例如人类、灵长类动物、鼠类IFN-α、或人类、灵长类动物以及鼠类IFN-α的任何组合。示例性结合亲和力包括具有以下解离常数或K_D的结合亲和力：小于5×10^-2M、10^-2M、5×10^-3M、10^-3M、5×10^-4M、10^-4M、5×10^-5M、10^-5M、5×10^-6M、10^-6M、5×10^-7M、10^-7M、5×10^-8M、10^-8M、5×10^-9M、10^-9M、5×10^-10M、10^-10M、5×10^-11M、10^-11M、5×10^-12M、10^-12M、5×10^-13M、10^-13M、5×10^-14M、10^-14M、5×10^-15M或10^-15M。

如在此所使用，术语“治疗（treat）”或“治疗（treatment）”是指治疗性治疗和防治性或预防性措施两者，其中目的在于预防或延缓（减轻）一种所不希望的生理变化或病症，如一种炎性病状的进展。有益或所希望的临床结果包括但不限于减轻症状、降低疾病程度、稳定（即不恶化）疾病状况、延迟或减慢疾病进展、改善或缓和疾病状况、以及无论可检测抑或不可检测的缓解（无论部分抑或完全）。“治疗”也可以意指与不接受治疗时的预期存活时间相比延长存活时间。需要治疗的那些人包括已患有病状或病症的那些人以及倾向于患有病状或病症的那些人或者病状或病症待预防的那些人。

术语“有效量”或“有效......的量”或“治疗有效量”包括对一种治疗剂足以产生一种所希望的结果的一种剂量的提及。

“受试者”或“个体”或“动物”或“患者”或“哺乳动物”意指所希望的是对其进行诊断、预后或治疗的任何受试者，尤其是一种哺乳动物受试者。如在此所使用，术语“受试者”包括任何人类或非人类动物。术语“非人类动物”包括所有脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，如非人类灵长类动物、绵羊、狗、猫、马、母牛、熊、鸡、两栖动物、爬行动物等。如在此所使用，如“将受益于给予一种抗IFN-α抗体的一个受试者”的短语包括将受益于给予例如用于检测一种抗IFN-α多肽（例如用于一种诊断程序）的一种抗IFN-α抗体和/或受益于用一种抗IFN-α抗体的治疗（即缓和或预防一种疾病）的受试者，如哺乳动物受试者。

干扰素α

术语“干扰素α”和“IFN-α”可互换使用并且旨在指代由干扰素α基因座的一个功能基因编码的IFN-α蛋白质，这些蛋白质与IFN-α1（基因库编号NP-076918或由基因库编号NM-024013编码的蛋白质）具有75%或更大的序列一致性。IFN-α亚型的实例包括IFN-α1、α2a、α2b、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17以及α21。术语“干扰素α”旨在涵盖不同的IFN-α亚型的重组形式，以及包含IFN-α蛋白质（如白细胞IFN和类淋巴母细胞IFN）的天然存在的制备物。

干扰素α抗体

本披露是针对治疗一个需要此类治疗的受试者的一种自体免疫病症的方法，这些方法包括向该受试者给予一种抗IFN-α抗体。抗IFN-α抗体可以见于例如美国专利号7,741,449中，并且可以进一步包括这些抗体的嵌合、人源化或人类变化形式（如果并非已经是一种嵌合、人源化或人类变化形式），并且可以进一步包括其片段或衍生物。

SLE

罹患SLE的患者可以显示出如例如国际申请号PCT/US2007/024941中所讨论的许多症状中的任一者，或可以具有如该申请中所讨论的临床SLEDAI评分或BILAG评分。这些症状可以包括疲劳、器官损伤、面颊红疹以及脱发。患者可以使用一种已知临床评分系统进行评分，例如SLEDAI，它是如在最后10天内所测量和评估的SLE疾病活性的一种指数（庞巴迪C（Bombardier C），格拉德曼D D（Gladman D D），乌洛兹M B（Urowitz MB），卡朗（Caron D），常C H（Chang C H）以及SLE预后研究委员会（the Committee on Prognosis Studies in SLE）:狼疮患者的SLEDAI偏差（Derivation of the SLEDAI for Lupus Patients）.类风湿性关节炎35:630-640,1992.）。根据SLEDAI评分系统的疾病活性可以在从0到105的范围内。已经定义了以下SLEDAI活性类别：无活性（SLEDAI=0）；轻度活性（SLEDAI=1-5）；中等活性（SLEDAI=6-10）；高活性（SLEDAI=11-19）；极高活性（SLEDAI=20或更高）。（格里菲斯（Griffiths）等人，患有全身性红斑狼疮的患者的评估和狼疮疾病活性指数的使用（Assessment ofPatients with Systemic Lupus Erythematosus and the use of Lupus Disease ActivityIndices））。

另一种疾病评分指数是BILAG指数，它是基于以下八种器官系统的特定临床表现的一种SLE活性指数：全身、粘膜皮肤、神经、肌肉骨骼、心血管、呼吸、肾以及血液学结果。评分是基于一种字母系统，但加权数值评分也可以被赋予每个字母，使得有可能计算在0-72范围内的BILAG评分。（格里菲斯等人，患有全身性红斑狼疮的患者的评估和狼疮疾病活性指数的使用）。其他评分指数包括PGA评分、综合应答指数（CRI）以及ANAM4^TM测试。在此描述的方法（例如治疗一种自体免疫病症）可以用于被鉴定为具有如通过本领域中已知的任何分类方法学所测量的疾病活性的任何活性水平（例如轻度、中等、高或极高）的任何受试者。在此描述的方法（例如治疗一种自体免疫病症）可以引起患者的症状减少或者可以引起患者I型IFN的疾病或IFN-α诱导型疾病、病症或病状的评分改良。

单克隆抗体13H5、13H7以及7H9

在某些实施例中，用于本披露的治疗方法中的抗体包括人单克隆抗体13H5、13H7以及7H9，它们如美国专利号7,741,449中所述加以分离并且在结构上加以表征。13H5、13H7以及7H9的VH氨基酸序列分别展示于SEQ ID NO:19、20以及21中。13H5、13H7以及7H9的VL氨基酸序列分别展示于SEQ ID NO:22、23以及24中。鉴于这些抗体中的每一个都可以结合于IFN-α，VH和VL序列可以“被混合和匹配”以形成本披露的其他抗IFN-α结合分子。此类“被混合和匹配”的抗体的IFN-α结合或中和活性可以使用上文和实例中所述的结合测定（例如ELISA、Biacore分析、Daudi细胞增殖测定）来测试。在某些实施例中，13H5和7H9的VH序列被混合和匹配，因为这些抗体使用来源于相同生殖系序列（VH1-18）的VH序列并且因此它们显示出结构相似性。另外或可替代地，13H5、13H7以及7H9的VL序列可以被混合和匹配，因为这些抗体使用来源于相同生殖系序列（Vk A27）的VL序列并且因此它们显示出结构相似性。

因此，在一个方面中，一种用于本披露的方法中的抗体是一种分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，包含：

(a)一个重链可变区，包含一个选自SEQ ID NO:19、20以及21的氨基酸序列；和

(b)一个轻链可变区，包含一个选自SEQ ID NO:22、23以及24的氨基酸序列；

其中该抗体抑制干扰素α的生物活性。

在某些实施例中，重链和轻链的组合包含：

(a)一个包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的重链可变区；和

(b)一个包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的轻链可变区；或

(a)一个包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的重链可变区；和

(b)一个包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的轻链可变区；或

(a)一个包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的重链可变区；和

(b)一个包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的轻链可变区。

在另一个方面中，本披露的治疗方法包括给予包含13H5、13H7以及7H9的重链和轻链CDR1、CDR2以及CDR3或其组合的抗体。13H5、13H7以及7H9的VH CDR1的氨基酸序列展示于SEQ ID NO:1、2以及3中。13H5、13H7以及7H9的VH CDR2的氨基酸序列展示于SEQ IN NO:4、5以及6中。13H5、13H7以及7H9的VH CDR3的氨基酸序列展示于SEQ INNO:7、8以及9中。13H5、13H7以及7H9的VL CDR1的氨基酸序列展示于SEQ IN NO:10、11以及12中。13H5、13H7以及7H9的VL CDR2的氨基酸序列展示于SEQ IN NO:13、14以及15中。13H5、13H7以及7H9的VLCDR3的氨基酸序列展示于SEQ IN NO:16、17以及18中。使用卡巴特系统（卡巴特E.A.（Kabat.E.A.）等人（1991）免疫学所关注的蛋白质的序列，第五版，美国健康与人类服务部，NIH出版号91-3242）描述CDR区。

鉴于这些抗体中的每一个都是基于IFN结合活性选择的并且抗原结合特异性主要是由CDR1、2以及3区提供，VH CDR1、2以及3序列和VLCDR1、2以及3序列可以“被混合和匹配”（即，来自不同抗体的CDR可以被混合和匹配，但每个抗体必须包含一个VH CDR1、2以及3和一个VLCDR1、2以及3）以形成本披露的其他抗IFN-α分子。此类“被混合和匹配”的抗体的IFN-α结合可以使用实例中所述的结合测定（例如ELISA和/或Biacore）来测试。在某些实施例中，当VH CDR序列被混合和匹配时，来自一个特定VH序列的CDR1、CDR2和/或CDR3序列被一个（多个）结构上类似的CDR序列置换。同样地，当VL CDR序列被混合和匹配时，来自一个特定VL序列的CDR1、CDR2和/或CDR3序列可以被一个（多个）结构上类似的CDR序列置换。举例来说，13H5和7H9的VH CDR1具有某种结构相似性并且因此能够混合和匹配。普通熟练的业内人士将易于清楚的是，新颖VH和VL序列可以通过用来自在此对于单克隆抗体13H5、13H7以及7H9所披露的CDR序列的结构上类似的序列取代一个或多个VH和/或VL CDR区序列来形成。

因此，在另一个方面中，本披露的方法提供了给予一种分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，包含：

(a)一个重链可变区CDR1，包含一个选自SEQ ID NO:1、2以及3的氨基酸序列；

(b)一个重链可变区CDR2，包含一个选自SEQ ID NO:4、5以及6的氨基酸序列；

(c)一个重链可变区CDR3，包含一个选自SEQ ID NO:7、8以及9的氨基酸序列；

(d)一个轻链可变区CDR1，包含一个选自SEQ ID NO:10、11以及12的氨基酸序列；

(e)一个轻链可变区CDR2，包含一个选自SEQ ID NO:13、14以及15的氨基酸序列；以及

(f)一个轻链可变区CDR3，包含一个选自SEQ ID NO:16、17和18的氨基酸序列；

其中该抗体抑制干扰素α的生物活性。

在一个实施例中，该抗体包含：

(a)一个包含SEQ ID NO:1的重链可变区CDR1；

(b)一个包含SEQ ID NO:4的重链可变区CDR2；

(c)一个包含SEQ ID NO:7的重链可变区CDR3；

(d)一个包含SEQ ID NO:10的轻链可变区CDR1；

(e)一个包含SEQ ID NO:13的轻链可变区CDR2；以及

(f)一个包含SEQ ID NO:16的轻链可变区CDR3。

在另一个实施例中，该抗体包含：

(a)一个包含SEQ ID NO:2的重链可变区CDR1；

(b)一个包含SEQ ID NO:5的重链可变区CDR2；

(c)一个包含SEQ ID NO:8的重链可变区CDR3；

(d)一个包含SEQ ID NO:11的轻链可变区CDR1；

(e)一个包含SEQ ID NO:14的轻链可变区CDR2；以及

(f)一个包含SEQ ID NO:17的轻链可变区CDR3。

在另一个实施例中，该抗体包含：

(a)一个包含SEQ ID NO:3的重链可变区CDR1；

(b)一个包含SEQ ID NO:6的重链可变区CDR2；

(c)一个包含SEQ ID NO:9的重链可变区CDR3；

(d)一个包含SEQ ID NO:12的轻链可变区CDR1；

(e)一个包含SEQ ID NO:15的轻链可变区CDR2；以及

(f)一个包含SEQ ID NO:18的轻链可变区CDR3。

具有特定生殖系序列的抗体

在某些实施例中，待根据本披露的方法给予的一种抗体包含来自一个特定生殖系重链免疫球蛋白基因的一个重链可变区和/或来自一个特定生殖系轻链免疫球蛋白基因的一个轻链可变区。

举例来说，在一个实施例中，本披露提供了一种治疗一个对其有需要的受试者的一种自体免疫病症的方法，该方法包括向该受试者给予一种分离的单克隆抗体或其抗原结合片段，其中该抗体：

(a)包含一个人VH1-18或4-61基因的一个重链可变区；

(b)包含一个人VκA27基因的一个轻链可变区；以及

(c)该抗体抑制干扰素α的生物活性。

在一个实施例中，该抗体包含一个人VH1-18基因的一个重链可变区。分别具有VH1-18和VκA27的一个VH和Vκ基因序列的抗体的实例包括13H5和7H9。在另一个实施例中，该抗体包含一个人VH4-61基因的一个重链可变区。分别具有VH4-61和VκA27的一个VH和Vκ基因序列的一种抗体的一个实例是13H7。

如在此所使用，如果抗体的可变区是从使用人生殖系免疫球蛋白基因的一种系统获得，那么一种人抗体包含一个特定生殖系序列“的”（即，产物）或“来源于”一个特定生殖系序列的重链或轻链可变区。此类系统包括给一个带有人免疫球蛋白基因的转基因小鼠免疫接种所关注的抗原或用所关注的抗原筛选噬菌体上所呈现的一个人免疫球蛋白基因文库。一个人生殖系免疫球蛋白序列“的”（即，产物）或“来源于”一个人生殖系免疫球蛋白序列的一种人抗体可以如此通过比较人抗体的氨基酸序列与人生殖系免疫球蛋白的氨基酸序列并且选择在序列上最接近（即，最大一致性%）人抗体的序列的人生殖系免疫球蛋白序列来鉴定。由于例如天然存在的体细胞突变或有意引入定点突变，故如与生殖系序列相比，一个特定人生殖系免疫球蛋白序列“的”（即，产物）或“来源于”一个特定人生殖系免疫球蛋白序列的一种人抗体可以包含氨基酸差异。然而，一种所选的人抗体在氨基酸序列上典型地与由一个人生殖系免疫球蛋白基因编码的氨基酸序列至少90%一致并且包含与其他物种的生殖系免疫球蛋白氨基酸序列（例如鼠类生殖系序列）相比时将人抗体鉴定为人的氨基酸残基。在某些情况下，一种人抗体在氨基酸序列上可以与由生殖系免疫球蛋白基因编码的氨基酸序列至少95%、或甚至至少96%、97%、98%或99%一致。典型地，来源于一个特定人生殖系序列的一种人抗体将显示与由人生殖系免疫球蛋白基因编码的氨基酸序列不大于10个氨基酸的差异。在某些情况下，人抗体可以显示与由生殖系免疫球蛋白基因编码的氨基酸序列不大于5个、或甚至不大于4、3、2或1个氨基酸的差异。

在又另一个实施例中，一种用于本披露的治疗方法中的抗体包含重链和轻链可变区，这些可变区包含与在此描述的抗体的氨基酸序列具有氨基酸相似性或与它们同源的氨基酸序列，其中这些抗体保留了本披露的抗IFN-α抗体的所希望的功能性质。

举例来说，本披露提供了一种治疗一个对其有需要的受试者的一种自体免疫病症的方法，该方法包括向该受试者给予一种分离的单克隆抗体或其抗原结合片段，包含一个重链可变区和一个轻链可变区，其中：

(a)该重链可变区包含与一个选自SEQ ID NO:19、20以及21的氨基酸序列至少80%同源的一个氨基酸序列；

(b)该轻链可变区包含与一个选自SEQ ID NO:22、23以及24的氨基酸序列至少80%同源的一个氨基酸序列；

(c)该抗体抑制多种IFN-α亚型的生物活性，但并不实质上抑制IFN-α21的生物活性；并且

(d)该抗体显示出以下性质中的至少一者：(i)抗体直接抑制IFN-β或IFN-ω的生物活性，但可以通过干扰干扰素受体功能来间接抑制IFN-β或IFN-ω的生物活性；(ii)抗体抑制外周血液单核细胞上的CD38或I型MHC的IFN诱导性表面表达；(iii)抗体通过外周血液单核细胞抑制IP-10的IFN诱导性表达；(iv)抗体抑制由全身性红斑狼疮（SLE）血浆介导的树突状细胞发育。

在其他实施例中，VH和/或VL氨基酸序列可以与上文所阐述的序列85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同源。具有分别与SEQ ID NO:19、20以及21和22、23以及24的VH和VL区具有高（即80%或更大）同源性的VH和VL区的一种抗体可以通过以下方式获得：编码SEQ ID NO:19、20以及21和/或22、23以及24的核酸分子的突变诱发（例如定点或PCR介导性突变诱发），随后使用在此描述的功能测定测试所编码的改变的抗体的保留功能（即，以上(c)和(d)中所阐述的功能）。

如在此所使用，两个氨基酸序列之间的同源性百分比或相似性百分比等于这两个序列之间的一致性百分比。考虑到为了两个序列的最佳比对而需要引入的间隙数目和每一间隙的长度，两个序列之间的一致性百分比是这些序列所共有的一致位置的数目的函数（即，同源性%=一致位置的数目/位置总数×100）。两个序列之间的序列比较和一致性百分比的确定可以使用如以下非限制性实例中所述的一种数学算法来完成。

两个氨基酸序列之间的一致性百分比可以使用E.迈尔（E.Meyers）和W.密勒（W.Miller）（生物科学中的计算机应用（Comput.Appl.Biosci.），4:11-17（1988））的算法来确定，该算法已结合到ALIGN程序（2.0版）中，使用PAM120加权残基表、空位长度罚分12以及空位罚分4。另外，两个氨基酸序列之间的一致性百分比可以使用尼德尔曼（Needleman）和伍池（Wunsch）（分子生物学杂志48:444-453（1970））算法来确定，该算法已结合到GCG软件包中的GAP程序中（在http://www.gcg.com上可获得），使用一种BLOSSUM62矩阵或一种PAM250矩阵，和16、14、12、10、8、6或4的空位权数以及1、2、3、4、5或6的长度权数。

另外或可替代地，本披露的蛋白质序列可以进一步被用作一种“查询序列”来对公开数据库进行检索，以便例如鉴定相关序列。此类检索可以使用奥特楚尔（Altschul）等人（1990）分子生物学杂志215:403-10的XBLAST程序（2.0版）来进行。BLAST蛋白质检索可以用XBLAST程序、评分=50、字长=3来进行，以获得与本披露的抗体分子同源的氨基酸序列。为了获得用于比较目的间隙比对，可以如奥特楚尔等人，（1997）核酸研究（Nucleic Acids Res.）25(17):3389-3402中所述利用Gapped BLAST。当利用BLAST和Gapped BLAST程序时，可以使用各自程序（例如XBLAST和NBLAST）的默认参数。参见http://www.ncbi.nlm.nih.gov。

具有保守性修饰的抗体

在某些实施例中，一种用于本披露的方法中的抗体包含一个包含CDR1、CDR2以及CDR3序列的重链可变区和一个包含CDR1、CDR2以及CDR3序列的轻链可变区，其中这些CDR序列中的一个或多个包含基于在此描述的抗体（例如13H5、13H7或7H9）的指定氨基酸序列或其保守性修饰，并且其中这些抗体保留本披露的抗IFN-α抗体的所希望的功能性质。举例来说，本披露的某些抗体包括重链可变区CDR3序列包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列或其保守性修饰、并且轻链可变区CDR3序列包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列或其保守性修饰的那些抗体。因此，本披露提供了一种治疗一个受试者的一种自体免疫病症的方法，该方法包括向该受试者给予一种分离的单克隆抗体或其抗原结合片段，包含一个包含CDR1、CDR2以及CDR3序列的重链可变区和一个包含CDR1、CDR2以及CDR3序列的轻链可变区，其中：

(a)该重链可变区CDR3序列包含选自SEQ ID NO:7、8以及9的氨基酸序列和其保守性修饰；

(b)该轻链可变区CDR3序列包含选自SEQ ID NO:16、17以及18的氨基酸序列和其保守性修饰；

(c)该抗体抑制多种IFN-α亚型的生物活性，但并不实质上抑制IFN-α21的生物活性；

(d)该抗体显示出以下性质中的至少一者：(i)抗体并不直接抑制IFN-β或IFN-ω的生物活性，但可以通过干扰干扰素受体功能来间接抑制IFN-β或IFN-ω的生物活性；(ii)抗体抑制外周血液单核细胞上的CD38或I型MHC的IFN诱导性表面表达；(iii)抗体通过外周血液单核细胞抑制IP-10的IFN诱导性表达；(iv)抗体抑制由全身性红斑狼疮（SLE）血浆介导的树突状细胞发育。

在另一个实施例中，重链可变区CDR2序列包含选自SEQ ID NO:4、5以及6的氨基酸序列的氨基酸序列和其保守性修饰；并且轻链可变区CDR2序列包含选自SEQ ID NO:13、14以及15的氨基酸序列的氨基酸序列和其保守性修饰。在再另一个实施例中，重链可变区CDR1序列包含选自SEQ ID NO:1、2以及3的氨基酸序列的氨基酸序列和其保守性修饰；并且轻链可变区CDR1序列包含选自SEQ ID NO:10、11以及12的氨基酸序列的氨基酸序列和其保守性修饰。

如在此所使用，术语“保守性序列修饰”旨在指代并不显著影响或改变包含氨基酸序列的抗体的结合特征的氨基酸修饰。此类保守性修饰包括氨基酸取代、添加以及缺失。修饰可以通过本领域中已知的标准技术（如定点突变诱发和PCR介导性突变诱发）而被引入本披露的一种抗体中。保守性氨基酸取代是氨基酸残基被具有一个类似侧链的一个氨基酸残基置换的取代。具有类似侧链的氨基酸残基家族已在本领域中进行定义。这些家族包括具有以下项的氨基酸：碱性侧链（例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸）、酸性侧链（例如天冬氨酸、谷氨酸）、不带电的极性侧链（例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸）、非极性侧链（例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸）、β-分支侧链（例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸）以及芳香族侧链（例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸）。因此，本披露的一种抗体的CDR区内的一个或多个氨基酸残基可以被来自同一个侧链家族的其他氨基酸残基置换，并且可以使用在此描述的功能测定测试改变的抗体的保留功能（即，以上(c)和(d)中所阐述的功能）。

结合于与本披露的抗IFN-α抗体相同的表位的抗体

在另一个实施例中，本披露提供了一种治疗一个受试者的一种自体免疫病症的方法，该方法包括向该受试者给予一种结合于与如在此描述的不同的人IFN-α抗体所结合相同的表位的抗体，如结合于与13H5、13H7以及7H9抗体相同的表位的其他人抗体。如在此所使用，术语“表位”是指能够结合于本披露的一种抗体的一种蛋白质决定子。表位通常由分子的多个化学活性表面组（如氨基酸或糖侧链）组成并且通常具有特定三维结构特征以及荷质比特征。构象和非构象表位的区别在于：在变性溶剂的存在下，与前者而不是后者的结合消失。此类抗体可以在标准IFN-α结合测定中基于其与如13H5、13H7或7H9的抗体交叉竞争（例如以一种统计学显著方式竞争性地抑制结合）的能力来鉴定。举例来说，如美国专利号7,741,449的实例中所说明，通过Biacore分析，13H5以高亲和力结合于IFN-α2a和IFN-α2b。因此，在一个实施例中，本披露提供了与另一种抗体（如13H5、13H7或7H9）竞争结合于IFN-α2a或IFN-α2b的抗体（如人抗体）。一种测试抗体抑制例如13H5、13H7或7H9结合于IFN-α2a或IFN-α2b的能力说明该测试抗体可以与那种抗体竞争结合于IFN-α2a或IFN-α2b；根据非限制性理论，这种抗体可以结合于IFN-α2a或IFN-α2b上与和它竞争的抗体相同或相关（例如结构上类似或空间上接近）的表位。在一个实施例中，结合于IFN-α2a或IFN-α2b上与例如13H5、13H7或7H9相同的表位的抗体是一种人单克隆抗体。此类人单克隆抗体可以用于在此所披露的方法中。

在一个实施例中，IFN-α抗体拮抗剂是西法木单抗。西法木单抗是一种全人的147,000道尔顿IgGIk单克隆抗体（Mab），它选择性结合于多种干扰素-α亚型。西法木单抗由100%人蛋白质序列组成，由此使其成为一种全人单克隆抗体。全人单克隆抗体具有优于其他形式的单克隆抗体（如嵌合和人源化抗体）的优点，因为它们具有更有利的安全特征曲线并且可以从人体不太快地消除，由此降低给药频率。西法木单抗来源于上文和美国专利号7,741,449中所述的IgG4k抗体13H5，它因为具有用于一种潜在治疗剂的最希望的性质而基于功能测定进行选择。随后13H5被转化为一种IgGl抗体同种型，在CHO细胞中产生。参见美国专利号7,741,449、美国专利公开号2010-0143372和2010-0266610、以及PCT公开号WO2008/070135、WO2009/061818、WO2008/137838、WO2008/070137、WO2008/137835、WO2009/155559、WO2008/121616以及WO2008/121615，其中每一者都通过引用结合在此。

13H5的重链可变区的核苷酸和氨基酸序列分别展示于SEQ ID NO:25和19中。

13H5的VH CDR1、CDR2以及CDR3氨基酸序列分别展示于SEQID NO:1、4以及7中。

13H5的轻链可变区的核苷酸和氨基酸序列分别展示于SEQ ID NO:28和22中。

13H5的VL CDR1、CDR2以及CDR3氨基酸序列分别展示于SEQID NO:10、13以及16中。

使用抗IFN-α抗体治疗和给药

本披露包括用来实现所希望的PK特征的给药方法。在一个具体实施例中，选择用来实现选自以下项的所希望的特征的剂量：Tmax（最大观察浓度的时间）、Tmax ss（稳定状态下最大观察浓度的时间）、Cmax（最大观察浓度）、Cmax ss（稳定状态下的最大观察浓度）、AUC_Τ（给药时间间隔内的曲线下面积）、AUC_Τ ss（稳定状态下给药时间间隔内的曲线下面积）、Ctrough（最低观察浓度）、Ctrough ss（稳定状态下最低观察浓度）、半衰期（最终消除半衰期，定义为ln(2)/λ_z）、CLss（血清稳定状态清除率，定义为剂量/AUC_Τ ss）、Vss（稳定状态分布容积）、AUClast（从时间0到最后观察浓度的曲线下面积，即Clast）、AUCinf（从0到无穷大的曲线下面积，定义为(AUClast+Clast)/λ_z）、推断出的AUCinf（推断出的AUCinf曲线百分比，定义为((Clast/λ_z)/AUCinf)×100）、CL（药物从血浆的表观总身体清除率）、CL/F（表观血清清除率）、Vz/F（表观最终分布容积）、CLss/F（表观血清稳定状态清除率）、Vc（中心容积）、Vp（外周容积）或λ_z（最终消除阶段的斜率）。

在一个具体实施例中，这些给药方法对于表2、3、6、7以及8-11中所示的PK特征产生至少一个值的PK参数。此类所希望的PK特征的值应理解为涵盖如这些表格中所示的CV%。在一个具体实施例中，本披露的方法产生选自表2、3、6、7以及8-11中所示的PK特征的值以及在此讨论的21基因或4基因PD标记的中和。在一个具体实施例中，本披露的方法产生选自表2、3、6、7以及8-11中所示的PK特征的值、在此讨论的21基因或4基因PD标记的中和、以及SLE症状的减少（如SLEDAI评分降低）。

术语“给药形式”是指包含一种或多种活性医药成分（API）（例如一种抗IFN-α抗体或其抗原结合片段，如西法木单抗）的一种医药组合物，该组合物任选地包含用于制造和递送活性药剂的药理学非活性成分，即药学上可接受的载体、填充剂、赋形剂或其组合，如聚合物、悬浮剂、表面活性剂、崩解剂、溶解调节组分、粘合剂、填充剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、抗氧化剂、渗透剂、着色剂、塑化剂、包衣等。包含抗干扰素α抗体的医药组合物的实例可以见于名称为“抗体配制品（Antibody Formulation）”的美国专利申请公开号2010-0209434A1中，该专利通过引用以其全文结合在此。

一种抗IFN-α抗体或其抗原结合片段（例如西法木单抗）可以根据已知方法被给予一个人患者，如静脉内给药（例如以团注形式或通过在一段时间内连续输注）、通过肌肉内、腹膜内、脑脊髓内、皮下、关节内、滑膜内、鞘内、经口、局部或吸入途径、或两种或更多种所列途径的组合。

在一个实施例中，用于本披露的方法中的包含一种抗IFN-α抗体或其抗原结合片段（如西法木单抗）的一种配制品是用于胃肠外给药。在一个实施例中，包含一种抗IFN-α抗体或其抗原结合片段（如西法木单抗）的本披露的一种配制品是一种可注射配制品。在一个实施例中，包含一种抗IFN-α抗体或其抗原结合片段（如西法木单抗）的本披露的一种配制品是用于静脉内、皮下或肌肉内给药。在一个具体实施例中，本披露的一种配制品包含一种抗IFN-α抗体或其抗原结合片段（如西法木单抗），其中所述配制品是用于皮下注射。

如在此所使用，术语“静脉内给药”是指将一种组合物引入一个患者的静脉内。一种抗IFN-α抗体或其抗原结合片段可以静脉内(IV)给予，例如以静脉内输注形式或以静脉内团注形式。术语“静脉内输注”是指在大于约5分钟（例如介于约30到90分钟之间）的一段时间内将一种药物（例如一种抗IFN-α抗体或其抗原结合片段，如西法木单抗）引入一种动物或人患者的静脉中，但根据本披露，可替代地给予静脉内输注持续10小时或更短。在一个具体实施例中，输注的持续时间是至少60分钟。

术语“静脉内团注”或“静脉内推注”是指将例如一种抗IFN-α抗体或其抗原结合片段（如西法木单抗）药物给予一种动物或人的静脉中，以使得身体在约15分钟或更短时间（例如5分钟或更短时间）内接受该药物。

术语“皮下给药”是指通过从一个药物容器相对缓慢、持续的递送而将一种药物（例如一种抗IFN-α抗体或其抗原结合片段，如西法木单抗）引入一种动物或人患者的皮肤下，例如皮肤与下层组织之间的囊袋内。该囊袋可以通过将皮肤捏起或拉起并且离开下层组织而形成。在一些实施例中，用一个皮下注射针将包含一种抗IFN-α抗体或其抗原结合片段（如西法木单抗）的一种组合物引入患者皮肤的表面下。

术语“皮下输注”是指通过从一个药物容器相对缓慢、持续的递送而将一种药物（例如一种抗IFN-α抗体或其抗原结合片段，如西法木单抗）引入一种动物或人患者的皮肤下，例如皮肤与下层组织之间的囊袋内，持续一段时间，包括但不限于30分钟或更短、或90分钟或更短。任选地，该输注可以通过皮下植入一个植入动物或人患者的皮肤下的药物递送泵来进行，其中该泵递送预定量的药物，持续预定的时间段，如30分钟、90分钟或跨越治疗方案时间长度的时间段。

术语“皮下团注”是指将一种抗IFN-α抗体或其抗原结合片段（如西法木单抗）药物给予一种动物或人患者的皮肤下，其中团注药物递送小于约15分钟、小于约5分钟或小于约60秒。给药可以在皮肤与下层组织之间的囊袋内进行，其中该囊袋是例如通过将皮肤捏起或拉起并且离开下层组织而形成的。

在一个实施例中，一种用于本披露的方法中的配制品是用于气雾剂给药。

基于体重的剂量给药

在一些实施例中，给予一个患者的抗IFN-α抗体或其抗原结合片段的剂量是例如作为患者身体质量（体重）、身高或体表的函数计算的。在某些实施例中，给予一个患者的抗IFN-α抗体或其抗原结合片段的剂量取决于患者体重。基于体重的剂量总体上是以mg/kg提供。

在一些实施例中，一种抗IFN-α抗体或其抗原结合片段是以如下基于体重的剂量来给予：约0.1mg/kg、或约0.2mg/kg、或约0.3mg/kg、或约0.4mg/kg、或约0.5mg/kg、或约0.6mg/kg、或约0.7mg/kg、或约0.8mg/kg、或约0.9mg/kg。在其他实施例中，这里的一种抗IFN-α抗体或抗原结合片段是以如下基于体重的剂量来给予：约1mg/kg、或约2mg/kg、或约3mg/kg、或约4mg/kg、或约5mg/kg、或约6mg/kg、或约7mg/kg、或约8mg/kg、或约9mg/kg。在某些实施例中，一种抗IFN-α抗体或其抗原结合片段是以如下基于体重的剂量来给予：约10mg/kg、或15mg/kg、或20mg/kg、或约25mg/kg、或约30mg/kg、或约35mg/kg、或约40mg/kg、或约45mg/kg、或约50mg/kg、或约55mg/kg、或约60mg/kg、或约65mg/kg、或约70mg/kg、或约75mg/kg、或约80mg/kg、或约85mg/kg、或约90mg/kg、或约95mg/kg、或约100mg/kg。在具体实施例中，该抗IFN-α抗体或其抗原结合片段是以约0.3mg/kg、或约1.0mg/kg、或约3.0mg/kg、或约10mg/kg的基于体重的剂量来给予。在某些实施例中，静脉内给予该基于体重的剂量。在其他实施例中，皮下给予该基于体重的剂量。在一些具体实施例中，该一种抗IFN-α抗体是西法木单抗。

当给予一系列基于体重的剂量的一种抗IFN-α抗体或其抗原结合片段（如西法木单抗）时，可以例如大约每周、大约每2周、大约每3、或约每4周给予这些剂量。在一些实施例中，大约每天、大约每两天、大约每三天、大约每4天、大约每5天、大约每6天、或大约每七天给予基于体重的剂量的一种抗IFN-α抗体或其抗原结合片段。

在一个具体实施例中，每2周给予基于体重的剂量的一种抗IFN-α抗体或抗原结合片段。可以给予基于体重的剂量的抗IFN-α抗体或其抗原结合片段例如持续约1个月、或约2个月、或约3个月、或约4个月、或约5个月、或约6个月。可以例如持续给予基于体重的剂量的抗IFN-α抗体或其抗原结合片段，直到如通过医师确定出现疾病进展、不良事件或其他参数为止。在一个具体实施例中，给予基于体重的剂量的抗IFN-α抗体或其抗原结合片段持续约6个月。在一个更具体实施例中，给予基于体重的剂量的抗IFN-α抗体或其抗原结合片段持续约26周。

在一些实施例中，可以给予患者至少一次、至少2次、至少3次、至少4次、至少5次、至少6次、至少7次、至少8次、至少9次、至少10次、至少11次、至少12次、至少13次、至少14次或至少15次基于体重的剂量的一种抗IFN-α抗体或其抗原结合片段（如西法木单抗）。在一个具体实施例中，给予患者至少14次剂量的一种抗IFN-α抗体或其抗原结合片段（如西法木单抗）。在一些具体实施例中，可以给予患者至少14次IV基于体重的剂量的一种抗IFN-α抗体或其抗原结合片段（如西法木单抗）。

在一些实施例中，基于体重的剂量的抗IFN-α抗体或其抗原结合片段是以相等的时间间隔来给予。在其他实施例中，此类基于体重的剂量是以不同的时间间隔来给予。在一些实施例中，所有给予的基于体重的剂量基本上相同。在其他实施例中，至少一次基于体重的剂量与其他剂量例如在体积、浓度、给药途径、配制等方面不同。

固定剂量给药

在此的一种治疗剂的“固定剂量（fixed dose）”或“固定剂量（fixed dosage）”是指不考虑患者的体重（WT）或体表面积（BSA）而给予一个人患者的剂量。因此，固定剂量的抗IFN-α抗体或其抗原结合片段（例如西法木单抗）并非以mg/kg剂量或mg/m²剂量提供，而是以治疗剂的绝对量提供。

在一些实施例中，一种抗IFN-α抗体或其抗原结合片段是以如下固定剂量来给予：约10mg、或约20mg、或约30mg、或约40mg、或约50mg、或约60mg、或约70mg、或约80mg、或约90mg、或约100mg。在其他实施例中，一种抗IFN-α抗体或其抗原结合片段是以如下固定剂量来给予：约100mg、或约150mg、约200mg、或约300mg、或约400mg、或约500mg、或约600mg、或约700mg、或约800mg、或约900mg、或约100mg、或约1100mg、或约1200mg、或约1300mg、或约1400mg、或约1500mg、或约1600mg、或约1700mg、或约1800mg、或约1900mg、或约2000mg。

在具体实施例中，抗IFN-α抗体或其抗原结合片段是以约100mg、或约150mg、或约200mg、或约600mg、或约1200mg的固定剂量来静脉内给予。在一个具体实施例中，抗IFN抗体或其抗原结合片段是以约100mg、或约200mg、或约600mg、或约1200mg的固定剂量来皮下给予。在一些实施例中，给予负荷剂量。在一些具体实施例中，该抗IFN-α抗体是西法木单抗或其抗原结合片段。在一个具体实施例中，抗IFN-α抗体或其抗原结合片段是以约100mg、或约150mg、或约200mg、或约600mg、或约1200mg的固定剂量来静脉内给予，每月一次，其中负荷剂量是在第14天。

当给予一系列固定剂量的一种抗IFN-α抗体或其抗原结合片段时，可以例如大约每周、大约每2周、大约每3、或约每4周给予这些剂量。在一些实施例中，大约每天、大约每两天、大约每三天、大约每4天、大约每5天、大约每6天、或大约每七天给予固定剂量的一种抗IFN-α抗体或其抗原结合片段。在一个具体实施例中，抗IFN-α抗体或其抗原结合片段的固定剂量是每天给予100mg剂量。在一个具体实施例中，抗IFN-α抗体或其抗原结合片段的固定剂量是每天给予150mg剂量。在具体实施例中，抗IFN-α抗体的固定剂量是100mg日剂量或150mg日剂量的西法木单抗。

在一个具体实施例中，每2周给予固定剂量的抗IFN-α抗体或其抗原结合片段。可以给予这些固定剂量例如持续约1个月、或约2个月、或约3个月、或约4个月、或约5个月、或约6个月。此类固定剂量可以例如持续给予，直到如通过医师确定出现疾病进展、不良事件或其他参数为止。在一些实施例中，可以给予患者至少一次、至少2次、至少3次、至少4次、至少5次、至少6次、至少7次、至少8次、至少9次、至少10次、至少11次、至少12次、至少13次、至少14次或至少15次固定剂量的抗IFN-α抗体或其抗原结合片段。在一个具体实施例中，给予患者至少13次剂量的抗IFN-α抗体或其抗原结合片段。在一些具体实施例中，可以给予患者至少13次皮下固定剂量的西法木单抗。

在一些实施例中，固定剂量的抗IFN-α抗体或其抗原结合片段是以相等的时间间隔来给予。在其他实施例中，固定剂量的抗IFN-α抗体或其抗原结合片段是以不同的时间间隔来给予。在一些实施例中，所有给予的固定剂量基本上相同。在其他实施例中，至少一次固定剂量与其他剂量例如在体积、浓度、给药途径、配制等方面不同。

为预防或治疗自体免疫疾病，例如SLE、硬皮病或肌炎，抗IFN-α抗体（例如西法木单抗）或其抗原结合片段的固定剂量或基于体重的剂量将取决于如上文所定义的待治疗疾病的类型、疾病的严重程度和病程、抗体是出于预防性还是治疗性目的给予、先前疗法、患者的临床病史和对抗体的反应、以及主治医师的判断。

在一些实施例中，可以给予一次或多次负荷剂量的抗IFN-α抗体或其抗原结合片段（基于体重的或固定的剂量），随后是一次或多次维持剂量（基于体重的或固定的剂量）的抗体。在另一个实施例中，向患者给予多次相同固定剂量的抗IFN-α抗体或其抗原结合片段。根据本披露的一个实施例，可以给予一次或多次基于体重的或固定的负荷剂量的抗IFN-α抗体（例如西法木单抗）或抗原结合片段，随后是一次或多次基于体重的或固定的维持剂量的抗体。根据本披露的另一个实施例，可以给予一次或多次基于体重的或固定的剂量的抗IFN-α抗体（例如西法木单抗）或抗原结合片段持续多个周期。在另一个实施例中，可以给予基于体重的或固定的剂量的抗IFN-α抗体（例如西法木单抗）或抗原结合片段作为负荷剂量，随后是一次或多次维持剂量。根据这个实施例可以向患者给予约一次、两次或更多次维持剂量的抗IFN-α抗体或其抗原结合片段。

因此，本披露提供了一种治疗一个人患者的一种自体免疫病症（例如SLE、硬皮病或肌炎）的方法，该方法包括向该患者给予至少一次固定剂量的西法木单抗，其中该固定剂量为约100mg、约200mg、约600mg或约1200mg西法木单抗。

用来实现所希望的药代动力学特征的给药

术语“药代动力学特征”或PK特征是指描述一种所给予的药物（例如一种如西法木单抗的抗IFN-α抗体或其抗原结合片段）的吸收和分布的机制、药物作用开始的速率和作用持续时间、物质在体内的物理化学化学变化以及该药物的代谢物的作用和排泄途径的参数。在此所披露的多种方法允许用来实现所希望的PK特征的剂量选择，无论给药是基于体重还是固定给药，以及无论给药途径是例如静脉内还是皮下。

此类药代动力学特征包括例如T_max（最大观察浓度的时间）、T_max ss（稳定状态下最大观察浓度的时间）、C_max（最大观察浓度）、C_max ss（稳定状态下的最大观察浓度）、AUC_Τ（给药时间间隔内的曲线下面积）、AUC_Τ ss（稳定状态下给药时间间隔内的曲线下面积）、C_trough（最低观察浓度）、C_trough ss（稳定状态下的最低观察浓度）、半衰期（最终消除半衰期，定义为ln(2)/λ_z）、CL_ss（血清稳定状态清除率，定义为剂量/AUC_Τ ss）、V_ss（稳定状态分布容积）、AUC_last（从时间0到最后观察浓度的曲线下面积，即C_last）、AUC_inf（从0到无穷大的曲线下面积，定义为(AUC_last+C_last)/λ_z）、推断出的AUC_inf（推断出的AUC_inf曲线百分比，定义为((C_last/λ_z)/AUC_inf)×100）、CL（药物从血浆的表观总身体清除率）、CL/F（表观血清清除率）、V_z/F（表观最终分布容积）、CL_ss/F（表观血清稳定状态清除率）、V_c（中心容积）、V_p（外周容积）或λ_z（最终消除阶段的斜率）。

药代动力学特征可以用于确定所关注的一种药物（例如一种抗IFN-α抗体或其抗原结合片段）的适当剂量。描述血浆曲线的特征可以在临床试验中通过向许多测试受试者给予活性剂来获得。然后取单独的测试人员的血浆值的平均值。

在本披露的上下文中，例如AUC、C_max以及T_max的药代动力学特征是指对应于一群受试者的平均值。此外，在本披露的上下文中，如AUC、C_max、T_max值的体内参数是指在稳定状态下给予人患者后所获得的参数或值。

为了定量在患者中的药代动力学特征，患者组包括在10到200个之间的患者。合理的患者人数为例如10、20、30、40、50、75、100、125、150、175或200个患者。根据与一个医师充分辨别待治疗的病状的症状的能力和所测试药物对那些症状的作用有关的纳入和排除准则来选择患者。

药代动力学特征的计算可以用WinNonlin程序在它的任一个版本和/或平台实施方案中进行。熟练的业内人士应理解，此类计算也可以使用其他可供使用的软件包或通过根据本领域中已知的方程式和方法手动计算来进行。

在此为了清楚和方便起见，利用如下公约：将药物给予或测试起始的时间指定为零时（t=0小时）或零天（第0天）并且以适当时间单位指定给药后的时间，例如t=30分钟或第68天。

为了本披露的目的，将术语“生物利用率”定义为一种活性剂（如一种例如西法木单抗的抗IFN-α抗体或其抗原结合片段）从单位剂型吸收的程度。AUC提供了生物利用率的一种量度。

术语“稳定状态”意指已实现了一种既定药物（例如一种例如西法木单抗的抗INF-α抗体或其抗原结合片段）的血浆水平并且用后续剂量的该药物使该血浆水平维持在等于或高于最低有效治疗水平并且低于最低有毒血浆水平的水平。医学领域的技术人员应充分理解，在给予每一次剂量后，浓度经历最大值，然后再下降到最小值。因此，稳定状态可以描述如下：在时间t=0（给予第一次剂量的时间）时，浓度C还是0。然后浓度经历第一个最大值，然后下降到第一个最小值。在浓度下降到0之前，给予另一次剂量，以使得浓度的第二次增加不是从0开始。在这个第一次浓度最小值的基础上，在已经给予第二次剂量后曲线经历第二个最大值（它高于第一个最大值），并且下降到第二个最小值（它高于第一个最小值）。因此，血浆曲线由于重复的剂量和活性剂的相关逐步累积而逐步升高，直到它趋近于给予的剂量和消除平衡的一个点。给予的剂量和消除平衡并且浓度在所定义的最小值与所定义的最大值之间不断地波动的这种状态被称为稳定状态。

如在此所使用，术语“清除率”是指CL（药物从血浆的表观总身体清除率）、CL_ss（血清稳定状态清除率）、CL/F（表观血清清除率）以及CL_ss/F（表观血清稳定状态清除率）。如在此所使用，术语“表观分布容积”是指V_ss（稳定状态分布容积）和V_z/F（表观最终分布容积）。如在此所使用，术语“半衰期”是指一种特定结合剂（例如一种如西法木单抗的抗INF-α抗体或其抗原结合片段）在体内的生物半衰期。半衰期可以由给予一个受试者的一半数量从该受试者的循环和/或其他组织清除所需的时间来表示。

在本披露的一些实施例中，一种抗IFN-α或其抗原结合片段是以一定剂量来给予，以使得在一个患者中提供有效暴露，例如通过例如清除率、表观分布容积或半衰期所测量。本披露还包括组合实现两种或更多种有利的药代动力学特征或其组合的方法。那些药代动力学参数的实例包括清除率（CL、CL_ss、CL/F或CL_ss/F）、表观分布容积（V_ss或V_z/F）以及血清半衰期。举例来说，通过本披露的方法给予的配制品可以被选择以使得当给予一个对其有需要的患者时，所选的配制品提供患者一种或多种所希望的药代动力学特征。

在一些实施例中，在向罹患一种自体免疫病症的一个受试者给予一次或多次剂量的一种抗INF抗体或其抗原结合片段后实现了一种或多种所希望的药代动力学特征。在一些实施例中，这种干扰素α是人干扰素α。在其他实施例中，一种或多种所希望的药代动力学特征例如选自下组，该组由以下各项组成：清除率CL、CL_ss、CL/F或CL_ss/F）、表观分布容积（V_ss或V_z/F）以及血清半衰期。在一些实施例中，免疫病症是全身性红斑狼疮、硬皮病或肌炎。

在一些实施例中，在给予抗IFN抗体或其抗原结合片段后实现了选自下组的所希望的药代动力学特征，该组由以下各项组成：介于每天约99与约432mL之间的清除率（CL、CL_ss、CL/F或CL_ss/F）、介于约3与约17L之间的表观分布容积（V_ss或V_z/F）、以及约14天到约47天的血清半衰期。

在一些实施例中，所希望的清除率（CL、CL_ss、CL/F或CL_ss/F）为每天约90、约100、约110、约120、约130、约140、约150、约160、约170、约180、约190、约200、约210、约220、约230、约240、约250、约260、约270、约280、约290、约300、约310、约320、约330、约340、约350、约360、约370、约380、约390、约400、约410、约420、约430或约440mL。

在一些实施例中，所希望的表观分布容积（V_ss或V_z/F）为约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16或约17L。在一些实施例中，所希望的血清半衰期为约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30、约31、约32、约33、约34、约35、约36、约37、约38、约39、约40、约41、约42、约43、约44、约45、约46或约47天。

在一些实施例中，在给予1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15次剂量后实现了此类所希望的药代动力学特征。在一些实施例中，在给予至少15次剂量的一种例如西法木单抗的抗IFN-α抗体或其抗原结合片段后实现了此类所希望的药代动力学特征。在一些实施例中，此类剂量是静脉内剂量。在其他实施例中，此类剂量是皮下剂量。在其他实施例中，此类剂量是基于体重的剂量，而在其他情况下，此类剂量是固定剂量。

当给予固定剂量来实现所希望的药代动力学特征时，一种抗IFN-α抗体或其抗原结合片段的此类剂量可以是约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg或约100mg。在其他实施例中，一种抗IFN-α抗体或其抗原结合片段是以如下固定剂量来给予：约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约100mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、约1800mg、约1900mg、约2000mg。在一些实施例中，给予负荷剂量。

在一个具体实施例中，抗IFN-α抗体或其抗原结合片段是以如下固定剂量来静脉内给予每月一次：约100mg、或约150mg、或约200mg、或约250mg、或约300mg、或约400mg、或约500mg、或约600mg、或约700mg、或约800mg、或约900mg、或约1000mg、或约1100mg、或约1200mg、或约1300mg、或约1400mg、或约1500mg、或约1600mg、或约1700mg、或约1800mg、或约1900mg、或约2000mg，其中负荷剂量是在第14天。

在一些实施例中，所希望的药代动力学特征可以通过大约每天、大约每两天、大约每三天、大约每4天、大约每5天或大约每6天给予多次剂量的一种抗IFN-α抗体或其抗原结合片段来实现。在一些实施例中，所希望的药代动力学特征可以通过大约每周、大约每2周、大约每3周、或约每4周给予多次剂量的一种抗IFN-α抗体或其抗原结合片段来实现。在一个具体实施例中，每2周给予基于体重的剂量的抗IFN-α抗体或其抗原结合片段。在其他实施例中，所希望的药代动力学特征可以通过给予多次剂量的一种抗IFN-α抗体或其抗原结合片段来实现，例如持续约1个月、或约2个月、或约3个月、或约4个月、或约5个月、或约6个月。

在一些实施例中，在IV给予一种如西法木单抗的抗IFN-α或其抗原结合片段后达到最大血浆浓度的时间（T_max或T_max ss）为约0.13天或更短。

在一些实施例中，给予一种如西法木单抗的抗IFN-α或其抗原结合片段实现了一种选自以下项的所希望的药代动力学特征：清除率（CL、CL_ss、CL/F或CL_ss/F）、表观分布容积（V_ss或V_z/F）、血清半衰期、T_max（最大观察浓度的时间）、T_max ss（稳定状态下最大观察浓度的时间）、C_max（最大观察浓度）、C_max ss（稳定状态下的最大观察浓度）、AUC_Τ（给药时间间隔内的曲线下面积）、AUC_Τ ss（稳定状态下给药时间间隔内的曲线下面积）、C_trough（最低观察浓度）、C_trough ss（稳定状态下的最低观察浓度）、半衰期（最终消除半衰期，定义为ln(2)/λ_z）、CL_ss（血清稳定状态清除率，定义为剂量/AUC_Τ ss）、V_ss（稳定状态分布容积）、AUC_last（从时间0到最后观察浓度的曲线下面积，即C_last）、AUC_inf（从0到无穷大的曲线下面积，定义为(AUC_last+C_last)/λ_z）、推断出的AUC_inf（推断出的AUC_inf曲线百分比，定义为((C_last/λ_z)/AUC_inf)×100）、CL/F（表观血清清除率）、V_z/F（表观最终分布容积）、CL_ss/F（表观血清稳定状态清除率）、V_c（中心容积）、V_p（外周容积）、λ_z（最终消除阶段的斜率）、或其组合。

在一些实施例中，单次IV给予约0.3mg/kg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.12天或更短的T_max，约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14或约15μg/mL的最大血浆浓度（C_max），约50、约55、约60、约65、约70、约75、约80、约85、约90、约95、约100、约105或约110微克·天/毫升的给药时间间隔（Τ）期间血浆浓度-时间曲线下面积（AUC_Τ），以及约2.0、约2.2、约2.4、约2.6、约2.8、约3.0、约3.2、约3.4、约3.6、约3.8或约4.0μg/mL的最低血浆浓度（C_trough）。

在一些实施例中，向一群受试者单次IV给予约0.3mg/kg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.07天的平均T_max、约11μg/mL的平均C_max、约79微克·天/毫升的平均AUC_Τ、以及约3μg/mL的平均C_trough。

在一些实施例中，单次IV给予约1mg/kg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.12天或更短的T_max，约20、约25、约30、约35、约40或约45μg/mL的C_max，约150、约175、约200、约225、约250、约275或约300微克·天/毫升的AUC_Τ，以及约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约或约15μg/mL的C_trough。

在一些实施例中，向一群受试者单次IV给予约1mg/kg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.08天的平均T_max、约32μg/mL的平均C_max、约221微克·天/毫升的平均AUC_Τ、以及约8μg/mL的平均C_trough。

在一些实施例中，单次IV给予约3mg/kg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.13天或更短的T_max，约60、约70、约80、约90、约100、约110、约120、约130、约140或约150μg/mL的C_max，约450、约500、约550、约600、约650、约700、约750、约800、约850、约900、约950、约1000或约1050微克·天/毫升的AUC_Τ，以及约12、约14、约16、约18、约20、约22、约24、约26、约28、约30、约32、约34或约36μg/mL的C_trough。

在一些实施例中，向一群受试者单次IV给予约3mg/kg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.09天的平均T_max、约103μg/mL的平均C_max、约739微克·天/毫升的平均AUC_Τ、以及约23μg/mL的平均C_trough。

在一些实施例中，单次IV给予约10mg/kg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.13天或更短的T_max，约140、约150、约160、约170、约180、约190、约200、约210、约220、约230、约240、约250、约260、约270、约280、约290、约300、约310或约320μg/mL的C_max，约900、约1000、约1100、约1200、约1300、约1400、约1500、约1600、约1700、约1800、约1900、约2000、约2100、约2200或约2300微克·天/毫升的AUC_Τ，以及约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55、约60、约65、约70、约75或约80μg/mL的C_trough。

在一些实施例中，向一群受试者单次IV给予约10mg/kg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.09天的平均T_max、约230μg/mL的平均C_max、约1610微克·天/毫升的平均AUC_Τ、以及约52μg/mL的平均C_trough。

在一些实施例中，以约14天的间隔给予足够数量的约0.3mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：约0.60天或更短的T_max ss，约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24或约25μg/mL的C_max ss，约80、约90、约100、约110、约120、约130、约140、约150、约160、约170、约180、约190或约200微克·天/毫升的AUC_{Τ ss}，以及约5或更小、约6、约7、约8、约9、约10或约11μg/mL的C_{trough ss}。

在一些实施例中，以约14天的间隔向一群受试者给予足够数量的约0.3mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，其中实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.17天的平均T_max、约18μg/mL的平均C_max、约143微克·天/毫升的平均AUCΤ、以及约8μg/mL的平均C_trough。

在一些实施例中，以约14天的间隔给予足够数量的约0.3mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自下组的药代动力学特征，该组由以下各项组成：每天约90、约100、约110、约120、约130、约140、约150、约160、约170、约180、约190、约200、约210、约220、约230、约240、约240、约250、约260或约270mL的清除率（CL_ss），约4、约5、约6、约7、约8或约9L的表观分布容积（V_ss），以及约15天、约20天、约25天、约30天、约35天、约40天或约到约45天的血清半衰期。

在一些实施例中，以约14天的间隔向一群受试者给予足够数量的约0.3mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自下组的药代动力学特征，该组由以下各项组成：每天约185mL的平均清除率（CL_ss）、约6L的平均表观分布容积（V_ss）、以及约29天的平均血清半衰期。

在一些实施例中，以约14天的间隔给予足够数量的约1mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：约0.11天或更短的T_max ss，约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55、约60、约65、或约70μg/mL的C_max ss，约200、约250、约300、约350、约400、约450、约500、约550、或约600微克·天/毫升的AUC_Τ ss，以及约9、约11、约13、约15、约17、约19、约21、约23、约25、约27、约29或约31μg/mL的C_trough ss。

在一些实施例中，以约14天的间隔向一群受试者给予足够数量的约1mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.07天的平均T_max ss、约48μg/mL的平均C_{max ss}、约197微克·天/毫升的平均AUC_Τ ss、以及约11μg/mL的平均C_trough ss。

在一些实施例中，以约14天的间隔给予足够数量的约1mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自下组的药代动力学特征，该组由以下各项组成：每天约120、约140、约160、约180、约200、约220、约240、约260、约280、约300、约320、约340或约360mL的清除率（CL_ss），约4、约5、约6、约7、约8或约9L的表观分布容积（V_ss），以及约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30、约31或约32天的血清半衰期。

在一些实施例中，以约14天的间隔向一群受试者给予足够数量的约1mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自下组的药代动力学特征，该组由以下各项组成：每天约223mL的平均清除率（CL_ss）、约6L的平均表观分布容积（V_ss）、以及约23天的平均血清半衰期。

在一些实施例中，以约14天的间隔给予足够数量的约3mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：约0.35天或更短的T_max ss，约75、约100、约125、约150、约175、约200、约225或约250μg/mL的C_max ss，约500、约600、约700、约800、约900、约1000、约1100、约1200、约1300、约1400、约1500、约1600、约1700、约1800或约1900微克·天/毫升的AUC_Τ ss，以及约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55、约60、约65、约70或约75μg/mL的C_trough ss。

在一些实施例中，以约14天的间隔向一群受试者给予足够数量的约3mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.13天的平均T_max ss、约153μg/mL的平均C_{max ss}、约1188微克·天/毫升的平均AUC_Τ ss、以及约50μg/mL的平均C_trough ss。

在一些实施例中，以约14天的间隔给予足够数量的约3mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自下组的药代动力学特征，该组由以下各项组成：每天约130、约140、约150、约160、约170、约180、约190、约200、约210、约220、约230、约240、约250、约260、约270、约280、约290、约300或约310mL的清除率（CL_ss），约3.0、约4.0、约4.5、约5.0、约5.5、约6.0、约6.5或约7.0L的表观分布容积（V_ss），以及约14天、约15、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天、约21天、约22天、约23天、约24天、约25天或约26天的血清半衰期。

在一些实施例中，以约14天的间隔向一群受试者给予足够数量的约3mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自下组的药代动力学特征，该组由以下各项组成：每天约220mL的平均清除率（CL_ss）、约5L的平均表观分布容积（V_ss）、以及约20天的平均血清半衰期。

在一些实施例中，以约14天的间隔给予足够数量的约10mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：约0.85天或更短的T_max ss，约275、约300、约325、约350、约375、约400、约425、约450、约475、约500、约525、约550、约575或约600μg/mL的C_max ss，约2500、约2600、约2700、约2800、约2900、约3000、约3100、约3200、约3300、约3400、约3500、约3600、约3700、约3800、约3900、约4000、约4100、约4200、或约4300微克·天/毫升的AUC_Τ ss，以及约90、约100、约110、约120、约130、约140、约150、约160、约170、约180、约190、约200、约210、约220、约230、约240、约250、约260、约270、约280或约290μg/mL的C_trough ss。

在一些实施例中，以约14天的间隔向一群受试者给予足够数量的约10mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.23天的平均T_max ss、约232μg/mL的平均C_{max ss}、约3403微克·天/毫升的平均AUC_Τ ss、以及约184μg/mL的平均C_trough ss。

在一些实施例中，以约14天的间隔给予足够数量的约10mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自下组的药代动力学特征，该组由以下各项组成：每天约150、约160、约170、约180、约190、约200、约210、约220、约230、约240、约250、约260、约270、约280、约290、约300、约310或约320mL的清除率（CL_ss），约4.0、约4.5、约5.0、约5.5、约6.0、约6.5或约7L的表观分布容积（V_ss），以及约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天、约21天、约22天、约23天、约24天、约25天、约26天、约27天、约28天或约29天的血清半衰期。

在一些实施例中，以约14天的间隔向一群受试者给予足够数量的约10mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：每天约238mL的平均清除率（CL_ss）、约6L的平均表观分布容积（V_ss）、以及约22天的平均血清半衰期。

在一些实施例中，实现稳定状态所需的间隔约14天的IV剂量的数量为约5到约8次剂量。在一些实施例中，在抗体或其抗原结合片段以单次剂量给予或以两次或更多次剂量给予每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、一个月一次、每3个月一次、每六个月一次或间隔不同的时间后实现了所希望的药代动力学特征。在一些实施例中，在皮下（SC）给药后实现了所希望的药代动力学参数。

在一些实施例中，在给予100mg以单次剂量给予或每周、每两周或每月给予的抗IFN-α后实现了所希望的药代动力学特征。在一些实施例中，在给予150mg以单次剂量给予或每周、每两周或每月给予的抗IFN-α后实现了所希望的药代动力学特征。在一些实施例中，静脉内给予该剂量。在其他实施例中，皮下给予该剂量。

在一些实施例中，实现了介于约1.8与约9.4天之间的T_max或T_{max ss}。在一些实施例中，T_max或T_max ss为约2天或更短、约3天或更短、约4天或更短、约5天或更短、约6天或更短、约7天或更短、约8天或更短、约9天或更短、或约10天或更短。

在一些实施例中，单次SC给予约100mg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10天的T_max，约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20或约21μg/mL的C_max，约175、约200、约225、约250、约275、约300、约325、约350、约375、约400、约425、约450、约475、约500、约525、约550、约575、约600、约625、约650或约675微克·天/毫升的从时间零点到最后可测量浓度时间的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC_last），以及约200、约225、约250、约275、约300、约325、约350、约375、约400、约425、约450、约475、约500、约525、约550、约575、约600、约625、约650、约675、约700、约725、约750或约775微克·天/毫升的从时间零点到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC_∞）。

在一些实施例中，向一群受试者单次SC给予约100mg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约6天的平均T_max，约13μg/mL的平均C_max，约421微克·天/毫升的从时间零点到最后可测量浓度时间的平均血浆浓度-时间曲线下面积（AUC_last），以及约477微克·天/毫升的从时间零点到无穷大的平均血浆浓度-时间曲线下面积（AUC_∞）。

在一些实施例中，单次SC给予约100mg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：每天约100、约125、约150、约175、约200、约225、约250、约275、约300、约325、约350、约375、约400、约425或约450mL的清除率（CL/F），约5.0、约5.5、约6.0、约6.5、约7.0、约7.5、约8.0、约8.5、约9.0、约9.5、约10、约10.5、约11、约11.5或约12L的表观分布容积（V_z/F），以及约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天、约21天、约22天、约23、约24天、约25天、约26天、约27天、约28天、约29天、约30天、约31天、约32天、约33天或约34天的血清半衰期。

在一些实施例中，向一群受试者单次SC给予约100mg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：每天约275mL的平均清除率（CL/F）、约8L的表观分布容积（V_z/F）、以及约25天的血清半衰期。

在一些实施例中，以约7天（每周）的间隔给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：约2、约2.5、约3、约3.5、约4、约4.5、约5、约5.5、约6或约6.5天的T_max ss，约35、约40、约45、约50、约55、约60、约65、约70、约75、约80、约85、约90或约95μg/mL的C_max ss，约225、约250、约275、约300、约325、约350、约375、约400、约425、约450、约475、约500、约525、约550、约575、约600、约625或约650微克·天/毫升的AUC_Τ ss，以及约35、约40、约45、约50、约55、约60、约65、约70、约75或约80μg/mL的C_trough ss。

在一些实施例中，以约7天（每周）的间隔向一群受试者给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：约4天的平均T_max ss、约65μg/mL的平均C_max ss、约443微克·天/毫升的平均AUC_Τ ss、以及约59μg/mL的C_trough ss。

在一些实施例中，以约7天（每周）的间隔给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：每天约150、约160、约170、约180、约190、约200、约210、约220、约230、约240、约250、约260、约270、约280、约290、约300、约310、约320、约330、约340、约350、约360、约370、约380、约390或约400mL的清除率（CL_ss/F），约7、约7.5、约8、约8.5、约9、约9.5、约10、约10.5、约11、约11.5、约12、约12.5、约13、约13.5、约14、约14.5或约15L的表观分布容积（V_z/F），以及约22、约23、约24或更短、约25、约26、约27、约28、约29、约30、约31、约32、约33、约34或约35天的血清半衰期。

在一些实施例中，以约7天（每周）的间隔向一群受试者给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：每天约282mL的平均清除率（CL_ss）、约11L的平均表观分布容积（V_z/F）、以及约28天的平均血清半衰期。

在一些实施例中，以约14天（每两周）的间隔给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：约2、约2.5、约3、约3.5、约4、约4.5、约5、约5.5、约6、约6.5或约7天的T_max ss，约30、约32、约34、约36、约38、约40、约42、约44、约46、约48或约50μg/mL的C_max ss，约420、约430、约440、约450、约460、约470、约480、约490、约500、约510、约520、约530、约540、约550、约560或约570微克·天/毫升的AUC_Τ ss，以及约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30、约31、约32、约33、约34、约35、约36、约37、约38、约39或约40μg/mL的C_trough ss。

在一些实施例中，以约14天（每两周）的间隔向一群受试者给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：约4天的平均T_max ss、约39μg/mL的平均C_max ss、约495微克·天/毫升的平均AUC_Τ ss、以及约30μg/mL的C_trough ss。

在一些实施例中，以约14天（每两周）的间隔给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：每天约170、约175、约180、约185、约190、约195、约200、约205、约210、约215、约220、约225、约230、约235或约240mL的清除率（CL_ss/F），约6或更短、约6.5、约7、约7.5、约8、约8.5、约9、约9.5或约10L的表观分布容积（V_z/F），以及约18、约20、约22、约24、约26、约28、约30、约32、约34、约36或约38天的血清半衰期。

在一些实施例中，以约14天（每两周）的间隔向一群受试者给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：每天约406mL的平均清除率（CL_ss）、约8L的平均表观分布容积（V_z/F）、以及约28天的平均血清半衰期。

在一些实施例中，以约30天（每月）的间隔给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：约3、约3.5、约4、约4.5、约5、约5.5、约6、约6.5、约7、约7.5或约8天的T_max ss，约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30、约31、约32、约33或约34μg/mL的C_max ss，约325、约350、约375、约400、约425、约450、约475、约500、约525、约550、约575、约600、约625或约650微克·天/毫升的AUC_Τ ss，以及约6、约6.5、约7、约7.5、约8、约8.5、约9、约9.5、约10、约10.5、约11、约11.5、约12、约12.5、约13、约13.5、约14、约14.5或约15μg/mL的C_trough ss。

在一些实施例中，以约30天（每月）的间隔向一群受试者给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：约6天的平均T_max ss、约49μg/mL的平均C_max ss、约483微克·天/毫升的平均AUC_Τ ss、以及约11μg/mL的C_trough ss。

在一些实施例中，以约30天（每月）的间隔给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：每天约150、约160、约170、约180、约190、约200、约210、约220、约230、约240、约250、约260、约270、约280、约290、约300或约310mL的清除率（CL_ss/F），约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16或约17L的表观分布容积（V_z/F），以及约18、约20、约22、约24、约26、约28、约30、约32、约34、约36、约38、约40、约42、约44、约46或约48天的血清半衰期。

在一些实施例中，以约30天（每月）的间隔向一群受试者给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：每天约227mL的平均清除率（CL_ss）、约11L的平均表观分布容积（V_z/F）、以及约33天的平均血清半衰期。

用来实现所希望的药效特征的给药

术语“药效特征”包括描述一种所给予的药物（例如一种如西法木单抗的抗IFN-α抗体或其抗原结合片段）的生物作用的参数。一种此类特征是可以充当PD标记的特殊基因的表达。具体来说，当某些基因在一个罹患一种自体免疫疾病的患者中相对于这些基因在一个健康患者中的表达或相对于管家基因的丰度过表达时，它们可以充当I型IFN或IFN-α诱导型PD标记表达谱。

该患者的I型IFN或IFN-α诱导型PD标记表达谱中所包括的基因组是(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6以及RSAD2；或(b)IFI44、IFI44L、IFI6以及RSAD2；或(c)IFI27、IFI44L、IFI6以及RSAD2；或(d)IFI27、IFI44、IFI6以及RSAD2；或(e)IFI27、IFI44、IFI44L以及RSAD2；或(f)IFI27、IFI44、IFI44L以及IFI6。

在一个具体实施例中，该患者的I型IFN或IFN-α诱导型PD标记表达谱中所包括的基因组包括IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6以及RSAD2。在另一个具体实施例中，该患者的I型IFN或IFN-α诱导型PD标记表达谱中所包括的基因组由IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6以及RSAD2组成。在另一个具体实施例中，该患者的I型IFN或IFN-α诱导型PD标记表达谱中所包括的基因组包括IFI27、IFI44、IFI44L以及RSAD2。在另一个具体实施例中，该患者的I型IFN或IFN-α诱导型PD标记表达谱中所包括的基因组由IFI27、IFI44、IFI44L以及RSAD2组成。

一个表达谱中的IFN-α诱导型PD标记可以包括(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6以及RSAD2；或(b)IFI44、IFI44L、IFI6以及RSAD2；或(c)IFI27、IFI44L、IFI6以及RSAD2；或(d)IFI27、IFI44、IFI6以及RSAD2；或(e)IFI27、IFI44、IFI44L以及RSAD2；或(f)IFI27、IFI44、IFI44L以及IFI6。

一个表达谱中的IFN-α诱导型PD标记可以由以下组成：(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6以及RSAD2；或(b)IFI44、IFI44L、IFI6以及RSAD2；或(c)IFI27、IFI44L、IFI6以及RSAD2；或(d)IFI27、IFI44、IFI6以及RSAD2；或(e)IFI27、IFI44、IFI44L以及RSAD2；或(f)IFI27、IFI44、IFI44L以及IFI6。

如2008年5月5日提交的美国专利申请12/598,526中所述，可以充当PD标记的一组替代性基因包括21种基因IFI44、IFI27、IFI44L、DNAPTP6、LAMP3、LY6E、RSAD2、HERC5、IFI6、ISG15、OAS3、SIGLEC1、OAS2、USP18、RPT4、IFIT1、MX1、OAS1、EPST1、PLSCR1以及IFRG28。参见第[0500]段后的表24。

患者表达谱中的I型IFN或IFN-α诱导型PD标记的上调或下调可以在任何程度上与来自一个对照的一个样品（它可以是来自不是患者疾病组织（例如一个银屑病患者的非病变皮肤）的一个样品或来自一个未罹患疾病或病症的健康人）有关或可以与来自表达不被疾病改变的患者的基因（所谓“管家”基因）有关。

上调或下调的程度可以是该对照或对照样品的至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少100%、至少125%、至少150%、或至少200%、或至少300%、或至少400%、或至少500%或更大。

I型IFN或IFN-α诱导型PD标记表达谱可以用PD标记所包括的这组基因的表达或活性的平均增加倍数来计算。I型IFN或IFN-α诱导型PD标记表达谱也可以用四个靶基因的平均C_t（循环阈值）与三个对照基因的平均C_t之间的差值来计算。

这组基因的表达或活性的平均增加倍数可以介于至少约2与至少约15之间、介于至少约2与至少约10之间、或介于至少约2与至少约5之间。这组基因的表达或活性的平均增加倍数可以是至少约2、至少约2.5、至少约3、至少约3.5、至少约4、至少约4.5、至少约5、至少约5.5、至少约6、至少约6.5、至少约7、至少约8、至少约9或至少约10。

表达增加的程度允许鉴定变化倍数截断以用于鉴定罹患自体免疫疾病的特征阳性和特征阴性患者。在一个实施例中，该截断为至少约2。在另一个实施例中，该截断为至少约2.5。在另一个实施例中，该截断为至少约3。在另一个实施例中，该截断为至少约3.5。在另一个实施例中，该截断为至少约4。在另一个实施例中，该截断为至少约4.5。在另一实施例中，该截断选自至少3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4以及4.5。在另一个实施例中，该截断介于约2与约8之间。在一个实施例中，该截断是IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6以及RSAD2中的至少四个的表达水平增加的平均值。在另一个实施例中，该截断是IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6以及RSAD2中的至少四个的表达水平增加的中值。

表达增加的程度还允许鉴定ΔC_t截断以用于鉴定罹患自体免疫疾病的特征阳性和特征阴性患者。在一个实施例中，该截断为至少约7.6。在另一个实施例中，该截断为7.56。变化倍数截断可以用于确定适当ΔC_t截断（例如1<变化倍数的log2<3对应于8.65到6.56的ΔC_t范围）。因此，在另一个实施例中，ΔCt截断介于约6.56到约8.56之间。

此外，患者可以使I型IFN亚型过表达以下程度或具有使I型IFN亚型过表达以下程度的组织：对照的至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少100%、至少125%、至少150%、或至少200%、或至少300%、或至少400%、或至少500%。I型IFN亚型可以是IFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα6、IFNα7、IFNα8、IFNα10、IFNα14、IFNα17、IFNα21、IFNβ或IFNω中的任一者。I型IFN亚型可以包括IFNα1、IFNα2、IFNα8以及IFNα14中的全部。

相对于对照细胞（例如健康志愿者的细胞或对照动物的细胞或培养物中的未暴露于IFNα的细胞）的基线水平，通过探针或通过试剂盒中的探针在一个样品中检测的IFN-α诱导型PD标记表达谱中的任何基因的上调表达或活性可以是至少1.2倍、至少1.25倍、至少1.3倍、至少1.4倍、至少1.5倍、至少2.0倍、至少2.25倍、至少2.5倍、至少2.75倍、至少3.0倍、至少3.5倍、至少4.0倍、至少4.5倍、至少5.0倍、至少6.0倍、至少7.0倍、至少8.0倍、至少9.0倍、至少10.0倍、至少15.0倍、至少20.0倍、至少25.0倍或至少50.0倍。IFN-α诱导型PD标记表达谱中的所有基因都可以具有增加倍数相同的上调表达或活性。可替代地，PD标记表达谱中的基因可以具有不同水平的上调表达或活性。

测量上调

IFN-α诱导型PD标记的基因表达或活性的上调或下调可以通过本领域中已知的任何手段来确定。举例来说，基因表达的上调或下调可以通过确定mRNA水平来检测。mRNA表达可以通过RNA印迹法、狭线印迹法、定量逆转录酶聚合酶链式反应或基因芯片杂交技术来确定。关于制备用于基因芯片杂交技术的核酸阵列的实例，参见美国专利号5,744,305和5,143,854。关于如何使用测量基因表达的

方法的实例，参见表达标记有自体荧光β-肌动蛋白（pEYFP-肌动蛋白）和神经激肽1型受体（NK1-R）的HEK-293细胞系的建立和功能性表征（Establishing and functional characterization ofan HEK-293cell line expressing autofluorescently taggedβ-actin(pEYFP-ACTIN)and the neurokinin type1receptor(NK1-R)）赫罗瓦特A（Hrovat,A）；扎维克AB（Zavec,AB）；泊格尼克A（Pogacnik,A）；福兰格兹R（Frangez,R）；维克尔M（Vrecl,M）2010细胞与分子生物学通讯（Cellular&Molecular Biology Letters）1,55-69；散发性和结肠炎相关小鼠结肠癌模型中的增殖和抗细胞凋亡基因的表达谱（Expression profiles of proliferative andantiapoptotic genes in sporadic and colitis-related mouse colon cancer models）斯威克J（Svec,J）；尔刚P（Ergang,P）；曼德思V（Mandys,V）；科门特M（Kment,M）；帕池J（Pacha,J）2010国际实验病理学杂志（InternationalJournal of Experimental Pathology）1,44-53；以及蛋白激酶抑制剂大黄素和二氯-呋喃核糖基苯并咪唑以时程依赖性方式调节顺铂的细胞积累和细胞毒性（Protein kinase inhibitors emodin and dichloro-ribofuranosylbenzimidazolemodulate the cellular accumulation and cytotoxicity of cisplatin in a schedule-dependent manner）黑川T（Kurokawa,T）；何GA（He,GA）；思迪克（Siddik,ZH）2010癌症化学疗法与药理学（Cancer Chemotherapy andPharmacology）3,427-436。

在聚合酶链式反应（PCR）中选择性结合于靶的引物可以基于凭经验确定在PCR反应中杂交并且相对于背景产生足以检测靶的信号的引物来选择，或如马尼亚蒂斯（Maniatis）等人分子克隆（Molecular Cloning），第二版，第11.46章.1989中所述可以使用引物:靶双链体的熔融温度来预测。类似地，可以凭经验选择或预测用于在

或相关方法中检测PCR产物的探针。此类引物和探针（统称为“寡核苷酸”）的长度可以介于10与30个核苷酸之间或更多。

IFN-α诱导型PD标记的基因表达或活性的上调或下调可以通过检测蛋白质水平来确定。用于检测蛋白质表达水平的方法包括基于免疫的测定，如酶联免疫吸附测定、蛋白质印迹法、蛋白质阵列以及银染法。

IFN-α诱导型PD标记表达谱可以包括蛋白质活性谱。IFN-α诱导型PD标记的基因表达或活性的上调或下调可以通过检测蛋白质的活性（包括但不限于可检测的磷酸化活性、去磷酸化活性或裂解活性）来确定。此外，IFN-α诱导型PD标记的基因表达或活性的上调或下调可以通过检测这些基因表达水平或活性的任何组合来确定。

中和患者中的I型IFN或IFN-α诱导型谱

用抗IFN-α抗体或其抗原结合片段的治疗中和了I型IFN或IFN-α诱导型谱。用抗IFN-α抗体或其抗原结合片段的治疗使得I型IFN或IFN-α介导性疾病或病症的一种或多种症状减少。用抗IFN-α抗体或其抗原结合片段的治疗使得与I型IFN或IFN-α介导性疾病或病症有关的突发起病更少。用抗IFN-α抗体或其抗原结合片段的治疗使得患有I型IFN或IFN-α介导性疾病或病症的患者的预后得到改良。用抗IFN-α抗体或其抗原结合片段的治疗使得患者的生活质量更高。用抗IFN-α抗体或其抗原结合片段的治疗缓和了共给予第二药剂（例如类固醇）的需要或者可以减轻向患者给予第二药剂的剂量。用抗IFN-α抗体或其抗原结合片段的治疗减少了与I型IFN或IFN-α介导性疾病或病症有关的患者的住院次数。

抗IFN-α抗体或其抗原结合片段中和I型IFN或IFN-α诱导型谱。I型IFN或IFN-α诱导型谱的中和可以是至少一个、至少两个、至少三个、至少四个基因降低。I型IFN或IFN-α诱导型谱的中和是I型IFN或IFN-α诱导型谱中上调的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个基因中的任一者降低至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少7%、至少8%、至少10%、至少15%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%或至少90%。

可替代地，I型IFN或IFN-α诱导型谱的中和是指上调的I型IFN或IFN-α诱导型基因的表达降低在一个对照样品中的那些I型IFN或IFN-α诱导型基因的表达水平的至多50%、至多45%、至多40%、至多35%、至多30%、至多25%、至多20%、至多15%、至多10%、至多5%、至多4%、至多3%、至多2%或至多1%内。抗IFN-α抗体或其片段可以在0.3到30mg/kg、0.3到10mg/kg、0.3到3mg/kg、0.3到1mg/kg、1到30mg/kg、3到30mg/kg、5到30mg/kg、10到30mg/kg、1到10mg/kg、3到10mg/kg或1到5mg/kg的剂量下中和I型IFN或IFN-α谱。在一个具体实施例中，当以每周皮下给予100mg方式给予西法木单抗时，I型IFN或IFN-α谱被中和约40%。

所有以上引用的参考文献以及所有在此引用的参考文献都通过引用以其全文结合在此。

以说明的方式而非以限制的方式提供以下实例。

实例

实例1

静脉内给予SLE患者西法木单抗的基于体重的给药方案的静脉内药代动力学和免疫原性

在一项Ib期研究中在患有中等到严重SLE的成年患者中研究每14天给予的静脉内（IV）基于体重的剂量的西法木单抗的PK和免疫原性（IM）以评估西法木单抗的安全特征曲线。

1.方法

1.1研究设计

这是一项多中心、随机化、双盲、安慰剂对照、剂量不断增加的研究，该研究具有用于总共14次剂量的4组161个患有中等到严重SLE的患者。以3:1比率将161个患者随机化来接受西法木单抗或安慰剂。每14天以60分钟IV输注形式给予西法木单抗。使用四次IV西法木单抗剂量：0.3、1.0、3.0以及10mg/kg。

静脉内接受抗体或其抗原结合片段的受试者的纳入准则是以通过美国国家健康研究所（U.S.National Institutes of Health）clinicaltrials.gov数据库可取得的临床试验识别符NCT00482989来概述。因此，纳入准则包括：在第一次给予研究药物时男性或女性成年人的年龄是在约18与约95岁之间；受试者满足11条修订的美国风湿病学会（American College of Rheumatology）SLE分类准则（附录A，ACR，1999）中的至少4条；受试者在过去或在筛选时在≥1:80血清稀释度下的抗核抗体（ANA）测试呈阳性；以及受试者在筛选时关于BILAG指数具有至少一个为A评分的系统或两个为B评分的系统，或具有≥6的SELENA-SLEDAI评分。

排除准则包括在筛选前的120天内已接受MEDI-545或在筛选时血清中具有可检测水平的MEDI-545或抗MEDI-545抗体（在>1:10血清稀释度下呈阳性）；对研究药物配制品的任何组分过敏或起反应的病史；在随机化/参与前的14天内已接受泼尼松>每天20mg（或等剂量的另一种口服皮质类固醇）；在随机化/参与前的28天内已接受以下剂量的药物：羟氯喹>每天600mg、霉酚酸吗啉乙酯>每天3g、甲氨喋呤>每周25mg、硫唑嘌呤>每天3mg/kg或任何剂量的环磷酰胺、环孢霉素或沙利度胺；在研究第0天前的6个月内已接受来氟米特>每天20mg；在随机化/参与前的28天内已接受波动剂量的抗疟疾药、霉酚酸吗啉乙酯、甲氨喋呤、来氟米特或硫唑嘌呤或在随机化/参与前的14天内已接受波动剂量的NSAID或口服皮质类固醇；在随机化/参与研究前的28天内用任何研究性药物疗法治疗，在随机化/参与前的12个月内已接受B细胞耗竭疗法，或在随机化/参与研究前的30天或生物药剂的5个半衰期（以时间更长者为准）内已接受生物疗法；在随机化/参与前的28天内临床上显著活动性感染的迹象，包括进行中的慢性感染；如研究者所判断的严重病毒感染病史，包括严重的巨细胞病毒或疱疹家族（如播散性疱疹、疱疹脑炎、眼部疱疹）感染；在随机化/参与前的3个月内的带状疱疹感染；如通过筛选时的测试结果所确定，感染乙型或丙型肝炎病毒、或HIV-1或HIV-2、或活动性感染甲型肝炎的迹象；在随机化/参与前的28天内接种活减毒病毒；怀孕（除非手术绝育或绝经后至少2年，否则女性在接受研究药物前的28天内血清妊娠测试呈阴性并且在接受研究药物前的研究第0天尿妊娠测试呈阴性）；哺乳或授乳的女性；原发性免疫缺陷病史；在随机化/参与前酒精或药物滥用病史<1年；癌症病史（除非在随机化/参与前用治愈性疗法明显成功地治疗子宫颈的基底细胞癌或原位癌瘤>1年）；活动性TB感染病史；潜伏TB感染病史或最近TB皮肤测试呈阳性（反应被定义为如果不使用全身性免疫抑制药物那么直径≥10mm或如果使用全身性免疫抑制药物那么直径≥5mm）且未完成适当治疗过程或正在进行防治性疗法；从筛选时间到研究第196天所计划的择期手术；在筛选验血时（在随机化/参与前的28天内），以下任一者：(i)除非如研究者所确定由SLE引起，否则AST>2×正常范围上限（ULN）；(ii)除非如研究者所确定由SLE引起，否则ALT>2×ULN；(iii)肌酐>4.0mg/dL；(iv)嗜中性白细胞“1,500个/微升（<1.5×10⁹个/升）”；(v)血小板计数“血小板计数<50,000个/微升（<50×10⁹个/升）”；研究者或医学监测员认为可能会危害研究中的患者的安全或打乱研究分析的任何疾病病史、任何目前疾病（除SLE以外）的迹象、身体检查时的任何发现或任何实验室异常。

以上所列的纳入和排除准则并不旨在限制本披露的范围。本领域的技术人员应理解，其他纳入和/或排除参数可以用于产生一个受试者群体，从而使得受试者的选择不会危害受试者的安全或打乱研究分析。

在多个时间点针对PK浓度和IM滴度收集最低血清样品。使用经过验证的酶联免疫吸附测定（ELISA）分析样品的PK并且使用经过验证的桥式电化学发光测定（ECL）分析IM。

1.2.使用经过验证的比色桥式ELISA方法测量人血清样品中的抗西法木单抗抗体（研究前筛选样品）

作为用于纳入研究中的受试者的研究前评估的一部分，评估血清的抗西法木单抗抗体反应。使用比色桥式ELISA测量血清样品中抗西法木单抗抗体的存在。以1:10稀释血清样品并且将它们添加到一个涂有西法木单抗的微量滴定板中。在一个洗涤步骤后，添加生物素标记的西法木单抗以结合被捕获的抗西法木单抗抗体。洗涤这些板并且添加与辣根过氧化酶结合的链霉亲和素，随后添加四甲基联苯胺底物以便检测桥式复合物。使用一台Molecular Devices SpectraMax酶标仪在450nm波长下测量这些板并且使用

软件分析结果。反应的颜色强度与样品中存在的抗西法木单抗抗体的量成正比。

该测定利用在从15到1500ng/mL的范围内的三个阳性对照和一个阴性搀合对照（0.75ng/mL），它们是通过将山羊抗西法木单抗抗独特型抗体添加到聚池的正常人血清中来制备的。对每一个测定板确定样品的阴性/阳性截断值并且通过将该板上所测量的六个独特的人血清样品的平均值乘以1.5来计算。具有低于板截断值的反应的样品被归类为阴性并且确定滴度值<10（小于最小所需样品稀释度的倒数）。具有大于或等于板截断值的反应的样品被归类为阳性并且随后测试滴度。在恢复阴性反应之前，通过用聚池的正常人血清基质连续稀释样品来进行滴度并且以在测定中测量呈阳性的最高1:2稀释度（超过1:10最小所需样品稀释度）的倒数报导。

方法验证满足了用于分类和滴度的准确度和精密度、中间精密度、可重复性、稳固性、稀释线性、检测特异性、人血清中的分析物稳定性以及正常人和SLE患者血清样品中的选择性的验收准则。使用多克隆山羊抗西法木单抗抗体替代对照确定所估计的测定的截断浓度是4.5ng/mL。在包含100ng/mL西法木单抗药物的血清样品中可检测到500ng/mL抗西法木单抗抗体（而非100ng/mL）的浓度。

1.3.使用一种经过验证的比色ELISA方法测量人血清中的西法木单抗

使用经过验证可用于人血清的一种比色ELISA方法测量人血清样品中的西法木单抗。在该测定中，微量滴定板用0.5μg/mL山羊抗西法木单抗独特型抗体涂覆，用酪蛋白缓冲液封闭并洗涤。校准标准物（0.3到160μg/mL）和对照样品是通过将西法木单抗参考标准物稀释到人血清标准物中来制备，对照和未知样品以1:1000稀释于包含0.5%酪蛋白和5%山羊血清的测定缓冲液中并以每孔50μL添加到板中。

在孵育后，洗涤板以去除未结合的物质，并且添加与辣根过氧化酶结合的山羊抗人IgG以用于结合被捕获的西法木单抗。洗涤板并且添加预先温热的2,2'-连氮基-双-(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)（ABTS）过氧化酶底物。通过添加1%十二烷基硫酸钠（SDS）终止溶液来终止反应。

在405nm波长下使用一台Molecular Devices SpectraMax酶标仪测量这些板并且使用软件分析结果。反应的颜色强度与样品中存在的西法木单抗的量成正比。使用4参数逻辑斯蒂拟合从标准曲线内推质量对照和未知样品中西法木单抗的浓度。测定定量下限（LLOQ）经过确定是1.25μg/mL且定量上限（ULOQ）经过确定是40μg/mL。

方法验证说明了可接受的准确度、可重复性、中间精密度、选择性（在来自正常人和患有SLE的人的血清样品中评估）、特异性、稀释线性、稳固性以及人血清中西法木单抗的稳定性。3.0和36.0μg/mL水平的西法木单抗的定量不受2ng/mL干扰素α靶的存在影响。

1.4.使用一种经过验证的灵敏ECL方法测量人血清样品中的抗西法木单抗抗体

开发了一种采用Meso Scale Discovery（MSD）技术的ECL、溶液相、桥式免疫测定，并且经过验证可用于人血清中的抗西法木单抗抗体的检测、确认和滴定。在该方法中，将生物素标记的西法木单抗和钌化的西法木单抗与人血清样品一起孵育过夜。由于抗体的二价性质，样品中存在的一部分抗西法木单抗抗体（ADA）同时结合于西法木单抗的两种结合形式。随后，在一个涂有链霉亲和素的MSD板上孵育样品以捕获ADA桥式复合物。

然后洗涤该板以去除未结合的物质，添加读取缓冲液并且将该板放在MSD Sector^TM成像器上以产生和测量ECL反应。将电流施加到含电极板引起与西法木单抗结合的钌螯合物在含三丙胺读取缓冲液的存在下发光。包含结合于西法木单抗的生物素与钌结合两种形式的ADA的样品产生ECL信号。由MSD Sector成像器测量的信号强度与样品中存在的抗西法木单抗抗体的量成正比。

该方法使用聚池的正常人血清作为阴性对照并且使用两种检测以上水平（3.0和1000ng/mL）的搀有山羊抗西法木单抗独特型抗体（替代对照）的聚池的正常人血清作为阳性对照。相对于对每一个板以6-8个孔的阴性对照的平均反应乘以1.18分割点因数所计算的截断ECL值确定抗西法木单抗抗体的存在。在验证期间从由50个正常个体获得的血清样品的200次测量确定1.18分割点因数并且统计学地确定，得到5%假阳性率。测量等于或高于分割点ECL值的样品被视为对于抗西法木单抗抗体可能呈阳性并且在验证性（特异性）测定中在过量（300μg/mL）西法木单抗不存在和存在下进行再测试。

在方法验证期间使用在过量（300μg/mL）西法木单抗不存在和存在下测试的以上所提及的样品的抑制百分比测量来确定验证性分割点。统计学地确定验证性分割点，得到0.1%假阳性率，并且经过确定是27.0%。使用来自五十个单独的SLE患者的血清样品的测量值评估SLE血清样品的筛选分割点因数和验证性分割点，并且分别计算为1.23%和37.1%。如果在过量西法木单抗存在下反应的抑制百分比大于或等于27%，即更保守的验证性分割点，那么研究样品被视为对于抗西法木单抗抗体呈阳性。然后在一种滴度测定中测量经过证实的阳性样品。

在恢复阴性反应之前，通过用阴性对照血清连续稀释样品来进行滴度并且以在测定中测量呈阳性的最高1:2稀释度（超过1:10最小所需样品稀释度）的倒数报导。阴性样品的滴度值报导为<10。方法验证满足了用于分类和滴度的准确度和精密度、中间精密度、可重复性、稳固性、稀释线性、检测特异性以及人血清中的分析物稳定性的验收准则。使用多克隆山羊抗西法木单抗抗体替代对照以及已知亲和力（Kd=1.30nM）的单克隆抗西法木单抗抗体估计测定灵敏度。在分割点处的抗西法木单抗抗体的近似浓度对于多克隆抗体是0.2ng/mL并且对于单克隆抗体是4.7ng/mL。在包含100μg/mL西法木单抗的血清中可检测到250-500ng/mL的单克隆抗西法木单抗抗体水平和500ng/mL的多克隆抗西法木单抗抗体水平。（提供进行实验的温度）。

1.5数据分析

在WinNonlin（5.2.1版Pharsight，北卡罗来纳州凯里（Cary,NC））中使用非房室方法分析药代动力学浓度。

2.结果

2.1.药代动力学

第一次剂量后和第182天的最后剂量后的血清西法木单抗PK结果分别汇总于表2和表3中。在第一次剂量后，西法木单抗峰值血浆浓度（C_max）、从时间零点到给药时间间隔结束的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC_Τ）以及最低浓度（C_trough）与剂量成比例地增加（表2）。C_max值是在从对于0.3mg/kg剂量来说的10.90μg/mL到对于10mg/kg剂量来说的229.74μg/mL的范围内。AUC_Τ值是在从对于0.3mg/kg剂量来说的79.39微克·天/毫升到对于10mg/kg剂量来说的1,610微克·天/毫升的范围内。C_trough值是在从对于0.3mg/kg剂量来说的2.75μg/mL到对于10mg/kg剂量来说的51.52μg/mL的范围内。

表2

在3个月内实现每一个测试剂量的稳定状态最低浓度（图1、表3）。图1中的图中呈现了可供使用的患者的标称时间点（预定的抽血）的平均值和标准偏差值。如果该值低于定量极限，那么将该值处理成缺失。制图的值展现在表9中。

稳定状态峰值血浆浓度（Cmax ss）值是在从对于0.3mg/kg剂量来说的17.74μg/mL到对于10mg/kg剂量来说的441.79μg/mL的范围内。在给药时间间隔内的稳定状态血浆浓度-时间曲线下面积（AUC_Τ ss）值是在从对于0.3mg/kg剂量来说的143.2微克·天/毫升到对于10mg/kg剂量来说的3,403微克·天/毫升的范围内。稳定状态最低浓度（C_trough ss）值是在从对于0.3mg/kg剂量来说的7.89μg/mL到对于10mg/kg剂量来说的183.97μg/mL的范围内。

第182天的最后剂量后，平均稳定状态清除率（CL_ss）是在从每天185到238mL的范围内，在多个给药组中平均最终半衰期是在从20到29天的范围内，并且在多个给药组中稳定状态分布容积（V_ss）是在从5到6L的范围内（表3）。

表3

2.2.免疫原性

接受研究性产品的121个患者中的二十七个（22.3%）和接受安慰剂的40个患者中的一个（2.5%）测试抗西法木单抗抗体的存在呈阳性。接受0.3mg/kg剂量西法木单抗的26个患者中的三个（11%发生率）（图2A）、接受1mg/kg剂量的25个患者中的七个（28%发生率）（图2B）、接受3mg/kg剂量的27个患者中的七个（25.9%发生率）（图2C）、以及接受10mg/kg剂量的43个患者中的十个（23.3%发生率）（图2D）测试抗西法木单抗抗体的存在呈阳性。阳性滴度值是在从10到1280的范围内，17个受试者等于或低于80，表明抗西法木单抗抗体的低滴度（图3）。

抗西法木单抗抗体的存在对西法木单抗清除率并不具有影响（图4）。因此，西法木单抗在所测试的剂量下具有可接受的安全性和耐受性特征曲线。

3.结论

在静脉内给予0.3mg/kg到10mg/kg的剂量范围后，西法木单抗PK呈线性并且与剂量成比例。西法木单抗的血清清除率、分布容积以及最终半衰期代表了无显著抗原下沉的单克隆抗体的特征。抗西法木单抗抗体的总发生率是22%，其中阳性滴度是在从10到1280的范围内。抗西法木单抗抗体的存在对西法木单抗的药代动力学并不具有影响。

实例2

SLE患者中的西法木单抗的群体药代动力学

这种分析的主要目标是(a)将西法木单抗的群体药代动力学（PK）建模；(b)鉴定和定量患者/疾病特征对PK变异性的影响；以及(c)评估固定的对比基于体重的给药方案。

基于固定-体重的给药不常见，因为大多数生物制剂都是基于体重来给药的。但对于一种抗Her2抗体来说，PK数据表明固定给药也是有可能的。参见例如美国专利号7,449,184。PK数据是否将支持对于西法木单抗使用固定给药是不确定的，因为临床试验受试者的体重跨越43kg到120kg。此外，不同于美国专利号7,449,184中所讨论的Her2抗体，西法木单抗结合多个靶，它们的表达可以因患者而不同，并且因此具有可能更复杂的PK特征曲线

1.群体药代动力学分析方法学

从实例1中所述的研究收集西法木单抗血清浓度-时间数据。用实例1中所述的经过验证的比色ELISA确定西法木单抗血清浓度。使用一种非线性混合效应建模方法来分析西法木单抗药代动力学数据。群体药代动力学建模是使用NONMEM第VII版软件（美国马里兰州埃利科特城的格洛博麦克斯有限责任公司（Globomax LLC,Ellicott City,MD,USA））、G-Fortran（http://gcc.gnu.org/fortran/）以及Perl-speaks-NONMEM（PSN）（http://psn.sourceforge.net/）来进行。数据管理和图解分析是使用S-plus8.1（美国马萨诸塞州萨默维尔的TIBCO软件公司（TIBCO Spotfire,Somerville,MA,USA））、Xpose4.0（瑞士乌普萨拉的乌普萨拉大学（University ofUppsala,Uppsala,Sweden））以及R2.7.1（http://cran.r-project.org/）软件来进行。下文描述建模过程所涉及的不同的步骤。

基于赤池信息准则（AIC）值、目标函数值、精密度、参数估计值的似真性以及拟合优度图来针对西法木单抗评估一系列结构模型。假定受试者之间的药代动力学参数变异性遵循对数正态分布，并且使用指数函数进行建模。使用同方差（相加）、异方差（按比例）或组合的按比例和相加模型来评估残值变异。基于相对标准误差（RSE）百分比来评估群体估计值的精密度。

鉴定结构模型后，进行共变模型建立以评估患者/疾病特征对药代动力学参数的作用。评估不同的患者/疾病特征，包括年龄、性别、种族、地区、体重（WT）、基线类固醇使用（BSTEROID）、基线全身性红斑狼疮疾病活性指数（BSLEDAI）评分、来自21个基因的基线基因特征（BGENE21）以及来自4个基因的基线基因特征（BGENE4）。

使用如Xpose（琼森（Jonsson）等人，1999）中实施的广义相加建模（GAM）方法进行共变影响的初步评估。基于GAM结果和对西法木单抗处置的机械论理解，使用NONMEM进一步测试每一种参数的相关共变量的显著性。使用逐步正向相加（p<0.05）（ΔOFV>3.84）方法，随后后向消除（p<0.01）（ΔOFV>6.63）过程进行模型建立。如果p值<0.01（ΔOFV>6.63），那么这些共变量包括在最终模型中，其条件是这些共变量基于西法木单抗的药理学是合理的。

使用以下准则评估模型在每一步骤的改良：(a)目标函数值降低；(b)观察血清浓度和群体/个体预测血清浓度之间的一致的改良；(c)受试者之间和受试者自身的变异性降低；(d)加权残值的范围减小；(e)加权残值的分布均一性对比在一致性线周围的预测浓度；以及(f)参数精密度的改良。所有模型都是使用一级速率条件算法（FOCE）以相互作用方法来进行。

使用非线性幂函数[等式(1)]对连续共变量与药代动力学参数之间的关系进行建模，其中共变量被归一化到数据组的群体中值。使用分数变化函数[等式(2)]对分类共变量进行建模。

P=θ₁×(1+θ₂×COV)    (2)

其中多个θ是待估计的参数并且θ1代表一个具有共变量中值的个体的药代动力学参数（P）的典型值。θ2代表特定共变量作用的系数。

使用直观预测检验（VPC）评估最终群体药代动力学模型的性能，直观预测检验是一种借助于使用最终模型比较观察数据与模拟数据的预测区间（PI）来测试模型适合性的技术。

通过使用群体模型比较预测稳定状态血清浓度（C_ss）和变异性来评估西法木单抗的基于体重和固定给药的影响。使用来自研究MI-CP152的共变量（人口统计、BGENE21、BSTEROID）分布模拟一群1000个SLE受试者。群体模型还用于预测不同的固定静脉内剂量的西法木单抗后的药代动力学暴露以支持II期给药。

2.结果

2.1数据

总共120个患者提供了可评估的PK数据，其中总共2,370个血清浓度（平均每个患者20个样品）。来自10mg/kg组的一个受试者由于与10mg/kg组中的平均浓度相比极低的观察血清浓度而被从分析中排除。表4列出了药代动力学数据库中所包括的患者特征的汇总。总共8个受试者（6.67%）不具有可供使用的基线基因特征（4个基因）信息；因此，对这些受试者估算群体中值。

2.2群体药代动力学建模

使用一种2房室模型来拟合西法木单抗浓度-时间数据。使用清除率（CL）、中心分布容积（V_c）、外周分布容积（V_p）以及房室间清除率（Q）来使该模型参数化。使用乘法共变建模方法研究包括年龄、性别、种族、地区、WT、BSTEROID、BSLEDAI、BGENE21以及BGENE4的不同的共变量的影响。

如下呈现CL、Vc、Vp以及Q的典型值的最终模型函数（等式3-6）。

$\mathrm{CL}={\mathrm{\&theta;}}_1\&times;{\left(\frac{\mathrm{WT}}{75}\right)}^{{\mathrm{\&theta;}}_5}\&times;{\left(\frac{\mathrm{BGENE}21}{32}\right)}^{{\mathrm{\&theta;}}_6}\&times;{\left(\frac{\mathrm{Dose}}{1}\right)}^{{\mathrm{\&theta;}}_7}(1+{\mathrm{\&theta;}}_8\&times;\mathrm{BSTEROID})---\left(3\right)$

$V_c={\mathrm{\&theta;}}_2\&times;{\left(\frac{\mathrm{WT}}{75}\right)}^{{\mathrm{\&theta;}}_9}---\left(4\right)$

$V_P={\mathrm{\&theta;}}_3\&times;{\left(\frac{\mathrm{WT}}{75}\right)}^{{\mathrm{\&theta;}}_{10}}---\left(5\right)$

Q=θ₄    (6)

其中θ1是一个标准受试者的典型CL，其中WT=75kg、BGENE21=32、剂量=1mg/kg以及BSTEROID=0。θ₂和θ₃分别代表一个标准受试者的V_c和V_p，其中WT=75kg。θ₅到θ₁₀是对各自的药代动力学参数的共变影响指数。

最终群体药代动力学参数呈现于表5中。一个标准受试者的CL、V_c、V_p以及Q的估计值分别是每天约176mL、2.9L、2.12L以及每天171mL。与CL、V_c、V_p以及Q相关的受试者之间的变异性（CV_s）的估计值分别是28%、31%、58%以及71%。如通过RSE所反映，所有药代动力学参数都是以良好精密度估计。最终模型拟合的性能由如图5中所示的拟合优度图代表。这些图，图5的图(a)和(b)，展示了观察与模型预测（群体/个体预测）西法木单抗血清浓度之间的良好一致，因为所有点都接近一致性线并且拟合的样条曲线几乎与一致性线重叠。加权残值对比群体预测浓度（图5的图(c)）或时间（图5的图(d)）的图未展示任何明显的图案。VPC结果说明如图6中所示的最终群体PK模型的良好可预测性。

基于共变关系，对于具有越高基线I型IFN基因特征（21个基因）、体重、西法木单抗剂量和类固醇使用的受试者所估计的西法木单抗CL越高。V_c与V_p两者也都随基线体重增加而增加。尽管以上所提及的共变量被鉴定为统计显著共变量，但它们并不实质上说明CL、V_c以及V_p的个体间的变异性（<7%）。这意味着，在一个剂量组中单独的患者中的浓度降低或增加并不取决于体重，因为浓度的总变异性的最小量值是由体重说明的。因此，给予西法木单抗并不需要给药调节。

2.2.1比较固定（mg）对比基于体重（mg/kg）的给药

通过在模拟SLE的一群1000个受试者中比较每14天给予200mg（固定）与3mg/kg（基于体重）西法木单抗来评估固定对比基于体重的给药的影响。对于这些模拟使用来自MI-CP152的体重分布（43kg-120kg）。使用最终群体PK模型预测5%、中值以及95%浓度-时间特征曲线。模拟结果表明固定与基于体重的给药方案皆产生如图7中所示的类似的中值稳定状态浓度（C_ss）和变异性。

2.2.2预测血清浓度

使用最终群体PK模型预测在模拟SLE的一群1000个受试者中每月给予200、600以及1200mg（其中在第14天是另外的剂量）剂量的西法木单抗后的PK特征曲线。预测PK特征曲线（中值、5%以及95%）展示于图8中。每月给予200、600以及1200mg（其中在第14天是另外的剂量）剂量的西法木单抗后的预期稳定状态PK参数呈现于表6中。在5%和95%下40kg患者和120kg患者中的预测PK暴露展现在表11中。

表4

患者人口统计特征和药效生物标记

分类变量

连续变量

BSTEROID=基线类固醇使用；WT=基线体重；BSLEDAI=基线SLEDAI评分；BGENE21=21个基因的基线基因特征；BGENE4=4个基因的基线基因特征；

表5

来自最终模型的西法木单抗的群体药代动力学参数

CL=线性清除率；V_c=中心分布容积；V_p=外周分布容积；Q=房室间清除率；BGENE21=21个基因的基线基因特征；BSTEROID=基线类固醇使用（0=否和1=是）；WT=基线体重；CV=变异系数。

CL,_std=一个标准受试者的清除率，其中WT=75kg、BGENE21=32、剂量=1mg/kg以及BSTEROID=0；V_C,std=一个标准受试者的中心分布容积，其中WT=75kg；V_p,std=一个标准受试者的外周分布容积，其中WT=75kg。

表6

西法木单抗预测平均稳定状态参数

3.结论

使用一种2房室线性模型以一级消除充分说明西法木单抗PK。在IV给药后，估计典型清除率（CL）和中心分布容积（V_c）分别是每天176mL和2.9L。CL和V_c的受试者之间的变异性的估计值分别是28%和31%。患者基线体重、IFN基因特征（21个基因）、类固醇使用以及西法木单抗剂量被鉴定为CL的显著共变量，而只有基线体重是V_c和V_p的显著共变量。令人惊讶的是，以上所提及的共变量是统计显著的，但它们并不在任何相关程度上说明西法木单抗PK参数的变异性。因此，得出结论，给予西法木单抗并不需要基于重量的给药调节。VPC结果表明最终群体PK模型的良好可预测性。

模拟结果表明固定与基于体重的给药方案皆产生中值稳定状态浓度（C_ss）和变异性。因此，对于II期临床试验选择每月200、600以及1200mg的固定西法木单抗剂量（其中在第14天是负荷剂量）。

开发并验证西法木单抗的一种群体PK模型。该群体PK分析还表明在II期临床试验中评估固定剂量的西法木单抗的可行性。

实例3

皮下给予SLE患者的西法木单抗的单次和多次固定给药方案的药代动力学和免疫原性

在II期临床试验中研究给予患有中等到严重SLE的成年患者的单次和多次皮下（SC）固定剂量的西法木单抗的药代动力学（PK）和免疫原性（IM）。

1.方法

1.1研究设计

这是一项具有5个可评估组（1:1:2:2:2比率）的多中心、随机化、双盲、安慰剂对照、IIa期平行研究。

皮下接受抗体或其抗原结合片段的受试者的纳入准则是以通过美国国家健康研究所clinicaltrials.gov数据库可取得的临床试验识别符NCT00657189来概述。因此，纳入准则包括：在第一次给予研究药物时男性或女性受试者的年龄超过18岁并且不到95岁；受试者满足11条修订的ACR SLE分类准则中的至少4条；受试者在过去或在筛选时在文献记载的≥1:80血清稀释度下的抗核抗体测试（ANA）呈阳性；受试者在筛选时关于BILAG指数具有至少1个为A评分的系统或2个为B评分的系统，或具有≥6的SELENA-SLEDAI评分；以及用抗疟疾药、口服泼尼松或另一种全身性皮质类固醇、霉酚酸吗啉乙酯、甲氨喋呤、来氟米特、硫唑嘌呤或氨苯砜治疗SLE。

排除准则包括：在筛选前的120天内已接受MEDI-545；对研究药物配制品的任何组分过敏或起反应的病史；在随机化前的28天内已接受以下药物：任何剂量的全身环磷酰胺、任何剂量的环孢霉素、任何剂量的沙利度胺、羟氯喹>每天600mg、霉酚酸吗啉乙酯>每天3g、甲氨喋呤>每周25mg、硫唑嘌呤>每天3mg/kg；在随机化前的28天内已接受波动剂量的以下药物：抗疟疾药、霉酚酸吗啉乙酯、甲氨喋呤、来氟米特、硫唑嘌呤、氨苯砜；在研究第0天前的6个月内已接受来氟米特>每天20g；在随机化前的14天内已接受>每天20g或波动剂量的泼尼松；在随机化前的14天内已接受波动剂量的非类固醇消炎药；在随机化进入研究前的28天内用任何研究性药物疗法治疗，在随机化前的12个月内已接受B细胞耗竭疗法，或在随机化进入研究前的30天或生物药剂的5个半衰期（以时间更长者为准）内已接受生物疗法；研究者认为，在随机化前的28天内临床上显著活动性感染的迹象，包括进行中的慢性感染；如研究者所判断的严重病毒感染病史，包括严重的巨细胞病毒或疱疹家族（如播散性疱疹、疱疹脑炎、眼部疱疹）感染；在随机化前的3个月内的带状疱疹感染；如通过筛选时的测试结果所确定，感染乙型或丙型肝炎病毒、或人类免疫缺陷病毒（HIV）-1或HIV-2、或活动性感染甲型肝炎的迹象；在随机化前的28天内接种活减毒病毒；怀孕（除非手术绝育或绝经后至少2年，否则女性在接受研究药物前的28天内血清妊娠测试呈阴性并且在接受研究药物前的研究药物给予当天尿妊娠测试呈阴性）；哺乳或授乳的女性；原发性免疫缺陷病史；在随机化前酒精或药物滥用病史<1年；癌症病史（除非在随机化前用治愈性疗法明显成功地治疗子宫颈的基底细胞癌或原位癌瘤>1年）；活动性肺结核（TB）感染病史或最近TB皮肤测试呈阳性（将反应定义为如果不使用全身性免疫抑制药物那么直径≥10mm或如果使用全身性免疫抑制药物那么直径≥5mm）；未完成适当治疗过程的潜伏TB感染病史；从筛选时间到研究第168天所计划的择期手术；在筛选验血时（在随机化前的28天内），以下任一者：(i)除非由SLE引起，否则AST>2.5×正常范围上限（ULN），9；(ii)除非由SLE引起，否则ALT>2.5×ULN；(iii)肌酐>4.0mg/dL；(iv)嗜中性白细胞<1,500个/立方毫米；(v)血小板计数<50,000个/立方毫米；研究者或医学监测员认为可能会危害研究中的受试者的安全或打乱研究分析的任何疾病病史、任何目前疾病（除SLE以外）的迹象、身体检查时的任何发现或任何实验室异常。

以上所列的纳入和排除准则并不旨在限制本披露的范围。本领域的技术人员应理解，其他纳入和/或排除参数可以用于产生一个受试者群体以使得受试者的选择不会危害受试者的安全或打乱研究分析。

给予患者至多13次剂量的西法木单抗或安慰剂。向22个患者给予安慰剂。十一个患者接受单次SC100mg固定剂量的西法木单抗。二十一个患者接受每月SC100mg固定剂量的西法木单抗，其中在第84天给予最后剂量。二十三个患者接受每两周SC100mg固定剂量的西法木单抗，其中在第84天给予最后剂量。十个患者接受每周SC100mg固定剂量的西法木单抗，其中在第84天给予最后剂量。在多个时间点针对PK浓度和IM滴度收集血清样品。

分别使用实例1中所述的经过验证的ELISA和ECL测定来分析样品的PK和IM。

1.2数据分析

使用WinNonlin（5.2.1版Pharsight，北卡罗来纳州凯里）使用非房室方法获得药代动力学参数。

2.结果

2.1单次剂量给药

对应于给予单次100mg固定剂量的西法木单抗的结果汇总于表7和图9（●）中。西法木单抗的峰值浓度出现在SC给药后大约1周。平均表观血管外清除率（CL/F）为大约每天275mL。消除半衰期为大约25天。制图的值展现在表10中。

2.2多次剂量给药

对应于给予多次100mg固定剂量的西法木单抗的结果汇总于表8和图9（每周■、每两周▲或每月▼）中。C_max ss和Ct_rough ss随给药频率而增加。对于每周给药来说，AUC和最低浓度的累积分别是11倍和6倍。多次剂量组的稳定状态AUC类似于单次剂量后的AUC。在多个给药组中平均表观血管外稳定状态清除率（CL_ss/F）是在从每天206到282mL的范围内。平均半衰期是在从28到33天的范围内。非静脉内给药后的最终阶段期间的表观分布容积（V_z/F）是在从8L到11L的范围内。

2.3免疫原性

接受研究性产品的65个患者中的八个（12.3%）测试抗西法木单抗抗体的存在呈阳性（图10）。在多种给药方案中免疫原性的发生率并不增加。接受安慰剂的22个患者中的两个（9.1%）是M⁺，即，他们测试抗西法木单抗抗体的存在呈阳性（滴度范围是10到40）。接受单次剂量的西法木单抗的十一个患者中没有患者是M⁺。相比之下，在每月给药方案后十个患者中的三个（30%）是M⁺（滴度范围是20到160），在每两周给药方案后23个患者中的三个（13%）是M⁺（滴度范围是20到160），并且在每周给药方案后21个患者中的两个（9.5%）是M⁺（滴度范围是20到320）。

抗西法木单抗抗体的存在并不影响西法木单抗的血清浓度-时间特征曲线。西法木单抗在所测试的SC剂量下具有类似于安慰剂的安全性/耐受性特征曲线的安全性/耐受性特征曲线。

2.4对IFN基因特征的作用

药效（PD）标记可以用于用一种结合于IFN-α并调节IFN-α活性的治疗剂（如西法木单抗）治疗患者的方法中。参见例如美国专利申请号2010-0143372，它通过引用以其全文结合在此。确切地说，2010-0143372公开中的实例7描述了可以被用作PD标记的21个基因：IFI44、IFI27、IFI44L、NAPTP、LAMP3、LY6E、RSAD2、HERC5、IFI6、ISG15、OAS3、RTP4、IFIT1、MX1、SIGLEC1、OAS2、USP18、OAS1、EPSTI1、PLSCR1以及IFRG28。另外，2010-0143372公开提供了如何测量这21个基因标记的水平的方法，例如Affymetrix阵列和Fluidigm动态阵列。

只有每周一次剂量的西法木单抗产生了足以诱导随时间持续的IFN基因特征减少的PK暴露（图11）。具体来说，每周给药使得基因特征被抑制至多40%。

3.结论

西法木单抗的药代动力学暴露与先前静脉内研究的比较表明了大约75%的SC生物利用率。在SC给药后西法木单抗的PK呈线性并且与剂量成比例。在SC给药后西法木单抗的药代动力学参数是无显著靶下沉的单克隆抗体的特征。抗西法木单抗抗体的总发生率是12%，但抗西法木单抗抗体的存在并不影响西法木单抗的药代动力学。

表7

表8

表11

Claims (75)

1.一种治疗一个人受试者的一种自体免疫病症的方法，该方法包括向该受试者给予一种特异性地结合至人干扰素α的抗体或其抗原结合片段，其中在该给药后实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：介于每天约99mL与约432mL之间的清除率（CL、CL_ss、CL/F或CL_ss/F）、介于约3L与约17L之间的表观分布容积（V_ss或V_z/F）、以及约14天到约48天的血清半衰期；并且其中该自体免疫病症是全身性红斑狼疮、硬皮病或肌炎。

2.如权利要求1所述的方法，其中该抗体或其抗原结合片段结合人干扰素α上由一种抗体识别的一个表位，该抗体包含一个包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的重链可变区和一个包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的轻链可变区。

3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中该抗体或其抗原结合片段包含：(a)一个包含SEQ ID NO:1的重链可变区CDR1；(b)一个包含SEQ ID NO:4的重链可变区CDR2；(c)一个包含SEQ ID NO:7的重链可变区CDR3；(d)一个包含SEQ ID NO:10的轻链可变区CDR1；(e)一个包含SEQID NO:13的轻链可变区CDR2；以及(f)一个包含SEQ ID NO:16的轻链可变区CDR3。

4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该抗体或其抗原结合片段包含：(a)一个包含SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36或SEQ ID NO:37的氨基酸序列的重链可变区；和(b)一个包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的轻链可变区。

5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中该抗体或其抗原结合片段是一种人抗体或其抗原结合片段。

6.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中该抗体或其抗原结合片段是一种嵌合抗体或其抗原结合片段。

7.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中该抗体或其抗原结合片段是一种人源化抗体或其抗原结合片段。

8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中该抗体或其抗原结合片段是一种IgG1或IgG4抗体或其抗原结合片段。

9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中该抗原结合片段是一种Fab抗体片段或一种单链抗体（scFv）。

10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中该抗体或其抗原结合片段是以取决于该受试者体重的剂量来给予。

11.如权利要求10所述的方法，其中该剂量是在从每千克该受试者体重约0.01mg到每千克该受试者体重约100mg的范围内。

12.如权利要求11所述的方法，其中该剂量是选自每千克体重约0.3mg、每千克体重约1mg、每千克体重约3mg以及每千克体重约10mg。

13.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中该抗体或其抗原结合片段是以固定剂量来给予。

14.如权利要求13所述的方法，其中该固定剂量是在从约50mg到约2000mg的范围内。

15.如权利要求14所述的方法，其中该固定剂量是选自约100mg、约200mg、约600mg以及约1200mg。

16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中该抗体或其抗原结合片段是以单次剂量给予或是以两次或更多次剂量给予每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、一个月一次、每3个月一次、每六个月一次或间隔不同的时间。

17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中负荷剂量是在第14天给予。

18.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中该给药是通过一种选自以下项的途径：静脉内、肌肉内、腹膜内、脑脊髓内、皮下、关节内、滑膜内、鞘内、经口、局部、吸入、以及两种或更多种所列举途径的组合。

19.如权利要求18所述的方法，其中该给药是静脉内（IV）给药。

20.如权利要求19所述的方法，其中IV给药是通过在一段时间内IV输注来进行。

21.如权利要求19或权利要求20所述的方法，其中实现了在IV给药后约0.13天或更短的达到最大血浆浓度的时间（T_max或T_max ss）。

22.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中单次IV给予约0.3mg/kg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.12天或更短的T_max、约7μg/mL到约15μg/mL的最大血浆浓度（C_max）、约54微克·天/毫升到约104微克·天/毫升的给药时间间隔（Τ）期间血浆浓度-时间曲线下面积（AUC_Τ）、以及约2μg/mL到约4μg/mL的最低血浆浓度（C_trough）。

23.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中向一群受试者单次IV给予约0.3mg/kg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.07天的平均T_max、约11μg/mL的平均C_max、约79微克·天/毫升的平均AUC_Τ、以及约3μg/mL的平均C_trough。

24.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中单次IV给予约1mg/kg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.12天或更短的T_max、约21μg/mL到约43μg/mL的C_max、约153微克·天/毫升到约290微克·天/毫升的AUC_Τ、以及约4μg/mL到约12μg/mL的C_trough。

25.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中向一群受试者单次IV给予约1mg/kg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.08天的平均T_max、约32μg/mL的平均C_max、约221微克·天/毫升的平均AUC_Τ、以及约8μg/mL的平均C_trough。

26.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中单次IV给予约3mg/kg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.13天或更短的T_max、约64μg/mL到约143μg/mL的C_max、约469微克·天/毫升到约1010微克·天/毫升的AUC_Τ、以及约12μg/mL到约35μg/mL的C_trough。

27.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中向一群受试者单次IV给予约3mg/kg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.09天的平均T_max、约103μg/mL的平均C_max、约739微克·天/毫升的平均AUC_Τ、以及约23μg/mL的平均C_trough。

28.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中单次IV给予约10mg/kg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.13天或更短的T_max、约141μg/mL到约318μg/mL的C_max、约979微克·天/毫升到约2241微克·天/毫升的AUC_Τ、以及约27μg/mL到约76μg/mL的C_trough。

29.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中向一群受试者单次IV给予约10mg/kg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.09天的平均T_max、约230μg/mL的平均C_max、约1610微克·天/毫升的平均AUC_Τ、以及约52μg/mL的平均C_trough。

30.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中以约14天的间隔给予足够数量的约0.3mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：约0.60天或更短的T_maxss、约11μg/mL到约25μg/mL的C_max ss、约89微克·天/毫升到约197微克·天/毫升的AUC_Τ ss、以及约5μg/mL到约11μg/mL的C_trough ss。

31.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中以约14天的间隔向一群受试者给予足够数量的约0.3mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.17天的平均T_max ss、约18μg/mL的平均C_max ss、约143微克·天/毫升的平均AUC_Τ ss、以及约8μg/mL的平均C_trough ss。

32.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中以约14天的间隔给予足够数量的约0.3mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：介于每天约99mL与约271mL之间的清除率（CL_ss）、介于约4L与约9L之间的表观分布容积（V_ss）、以及约15天到约43天的血清半衰期。

33.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中以约14天的间隔向一群受试者给予足够数量的约0.3mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：每天约185mL的平均清除率（CL_ss）、约6L的平均表观分布容积（V_ss）、以及约29天的平均血清半衰期。

34.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中以约14天的间隔给予足够数量的约1mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：约0.11天或更短的T_{max ss}、约29μg/mL到约67μg/mL的C_max ss、约213微克·天/毫升到约591微克·天/毫升的AUC_Τ ss、以及约9μg/mL到约30μg/mL的C_trough ss。

35.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中以约14天的间隔向一群受试者给予足够数量的约1mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.07天的平均T_{max ss}、约48μg/mL的平均C_max ss、约197微克·天/毫升的平均AUC_Τ ss、以及约11μg/mL的平均C_trough ss。

36.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中以约14天的间隔给予足够数量的约1mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：介于每天约118mL与约348mL之间的清除率（CL_ss）、介于约4L与约9L之间的表观分布容积（V_ss）、以及约15天到约32天的血清半衰期。

37.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中以约14天的间隔向一群受试者给予足够数量的约1mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：每天约233mL的平均清除率（CL_ss）、约6L的平均表观分布容积（V_ss）、以及约23天的平均血清半衰期。

38.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中以约14天的间隔给予足够数量的约3mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：约0.33天或更短的T_{max ss}、约75μg/mL到约232μg/mL的C_max ss、约533微克·天/毫升到约1843微克·天/毫升的AUC_Τ ss、以及约26μg/mL到约74μg/mL的C_trough ss。

39.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中以约14天的间隔向一群受试者给予足够数量的约3mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.13天的平均T_{max ss}、约153μg/mL的平均C_max ss、约1188微克·天/毫升的平均AUC_Τ ss、以及约50μg/mL的平均C_trough ss。

40.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中以约14天的间隔给予足够数量的约3mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：介于每天约136mL与约304mL之间的清除率（CL_ss）、介于约3L与约7L之间的表观分布容积（V_ss）、以及约14天到约26天的血清半衰期。

41.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中以约14天的间隔向一群受试者给予足够数量的约3mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：每天约220mL的平均清除率（CL_ss）、约5L的平均表观分布容积（V_ss）、以及约20天的平均血清半衰期。

42.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中以约14天的间隔给予足够数量的约10mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：约0.82天或更短的T_{max ss}、约288μg/mL到约595μg/mL的C_max ss、约2539微克·天/毫升到约4267微克·天/毫升的AUC_Τ ss、以及约93μg/mL到约275μg/mL的C_trough ss。

43.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中以约14天的间隔向一群受试者给予足够数量的约10mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约0.23天的平均T_{max ss}、约232μg/mL的平均C_max ss、约3403微克·天/毫升的平均AUC_Τ ss、以及约184μg/mL的平均C_trough ss。

44.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中以约14天的间隔给予足够数量的约10mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：介于每天约157mL与约319mL之间的清除率（CL_ss）、介于约4L与约7L之间的表观分布容积（V_ss）、以及约15天到约29天的血清半衰期。

45.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中以约14天的间隔向一群受试者给予足够数量的约10mg/kg的IV剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：每天约238mL的平均清除率（CL_ss）、约6L的平均表观分布容积（V_ss）、以及约22天的平均血清半衰期。

46.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中实现稳定状态所需的间隔约14天的IV剂量的数量为约5到约8次剂量。

47.如权利要求18所述的方法，其中该给药是皮下（SC）给药。

48.如权利要求47所述的方法，其中该剂量是以单次剂量给予100mg，或每周、每两周或每月给予。

49.如权利要求47或权利要求48所述的方法，其中实现了介于约2天与约10天之间的T_max或T_max ss。

50.如权利要求47至49中任一项所述的方法，其中单次SC给予约100mg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约2天到约10天的T_max、约4μg/mL到约21μg/mL的C_max、约175微克·天/毫升到约666微克·天/毫升的从时间零点到最后可测量浓度时间的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC_last）、以及约204微克·天/毫升到约751微克·天/毫升的从时间零点到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC_∞）。

51.如权利要求47至49中任一项所述的方法，其中向一群受试者单次SC给予约100mg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：约6天的T_max、约13μg/mL的C_max、约421微克·天/毫升的AUC_last、以及约477微克·天/毫升的AUC_∞。

52.如权利要求47至49中任一项所述的方法，其中单次SC给予约100mg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：介于每天约118mL与约432mL之间的清除率（CL/F）、介于约5L与约12L之间的表观分布容积（V_z/F）、以及约15天到约34天的血清半衰期。

53.如权利要求47至49中任一项所述的方法，其中向一群受试者单次SC给予约100mg实现了一种或多种选自以下项的药代动力学特征：每天约275mL的平均清除率（CL/F）、约8L的表观分布容积（V_z/F）、以及约25天的血清半衰期。

54.如权利要求47至49中任一项所述的方法，其中以约7天（每周）的间隔给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：约2天到约7天的T_max ss、约37μg/mL到约93μg/mL的C_max ss、约248微克·天/毫升到约638微克·天/毫升的AUC_Τ ss、以及约38μg/mL到约80μg/mL的C_trough ss。

55.如权利要求47至49中任一项所述的方法，其中以约7天（每周）的间隔向一群受试者给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：约4天的平均T_max ss、约65μg/mL的平均C_max ss、约443微克·天/毫升的平均AUC_Τ ss、以及约59μg/mL的C_trough ss。

56.如权利要求47至49中任一项所述的方法，其中以约7天（每周）的间隔给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：介于每天约168mL与约396mL之间的清除率（CL_ss/F）、介于约7L与约15L之间的表观分布容积（V_z/F）、以及约22天到约35天的血清半衰期。

57.如权利要求47至49中任一项所述的方法，其中以约7天（每周）的间隔向一群受试者给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：每天约282mL的平均清除率（CL_ss）、约11L的平均表观分布容积（V_z/F）、以及约28天的平均血清半衰期。

58.如权利要求47至49中任一项所述的方法，其中以约14天（每两周）的间隔给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：约2天到约7天的T_max ss、约30μg/mL到约49μg/mL的C_max ss、约424微克·天/毫升到约567微克·天/毫升的AUC_Τ ss、以及约21μg/mL到约40μg/mL的C_trough ss。

59.如权利要求47至49中任一项所述的方法，其中以约14天（每两周）的间隔向一群受试者给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：约4天的平均T_max ss、约39μg/mL的平均C_max ss、约495微克·天/毫升的平均AUC_Τ ss、以及约30μg/mL的C_trough ss。

60.如权利要求47至49中任一项所述的方法，其中以约14天（每两周）的间隔给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：介于每天约172mL与约240mL之间的清除率（CL_ss/F）、介于约6L与约10L之间的表观分布容积（V_z/F）、以及约19天到约37天的血清半衰期。

61.如权利要求47至49中任一项所述的方法，其中以约14天（每两周）的间隔向一群受试者给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：每天约406mL的平均清除率（CL_ss）、约8L的平均表观分布容积（V_z/F）、以及约28天的平均血清半衰期。

62.如权利要求47至49中任一项所述的方法，其中以约30天（每月）的间隔给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：约3天到约8天的T_max ss、约14μg/mL到约34μg/mL的C_max ss、约326微克·天/毫升到约641微克·天/毫升的AUC_Τ ss、以及约6μg/mL到约15μg/mL的C_trough ss。

63.如权利要求47至49中任一项所述的方法，其中以约30天（每月）的间隔向一群受试者给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：约6天的平均T_max ss、约49μg/mL的平均C_max ss、约483微克·天/毫升的平均AUC_Τ ss、以及约11μg/mL的C_trough ss。

64.如权利要求47至49中任一项所述的方法，其中以约30天（每月）的间隔给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：介于每天约152mL与约302mL之间的清除率（CL_ss/F）、介于约5L与约17L之间的表观分布容积（V_z/F）、以及约19天到约47天的血清半衰期。

65.如权利要求47至49中任一项所述的方法，其中以约30天（每月）的间隔向一群受试者给予足够数量的约100mg的SC剂量来实现一种稳定状态，并且其中实现了一种或多种选自以下项的稳定状态药代动力学特征：每天约227mL的平均清除率（CL_ss）、约11L的平均表观分布容积（V_z/F）、以及约33天的平均血清半衰期。

66.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该给予足够数量的抗IFN-α抗体或其抗原结合片段剂量抑制一种IFN药效特征。

67.如权利要求66所述的方法，其中该IFN药效特征是一种I型IFN-α诱导型表达谱。

68.如权利要求67所述的方法，其中该I型IFN-α诱导型表达谱包括一个基因标记组的上调表达，该基因标记组包括IFI44、IFI27、IFI44L、NAPTP、LAMP3、LY6E、RSAD2、HERC5、IFI6、ISG15、OAS3、RTP4、IFIT1、MX1、SIGLEC1、OAS2、USP18、OAS1、EPSTI1、PLSCR1以及IFRG28。

69.如权利要求68所述的方法，其中该抗IFN抗体或其抗原结合片段将患者的药效表达谱中和至少10%、至少20%、至少30%或至少40%。

70.如前述权利要求中任一项的方法，其中至少一种疾病症状减少。

71.如权利要求70所述的方法，其中该至少一种疾病症状的减少引起SLEDAI评分或BILAG评分降低。

72.如权利要求71所述的方法，其中该SLEDAI评分降低至少1个点。

73.如权利要求72所述的方法，其中该SLEDAI评分降低至少2个点。

74.如权利要求73所述的方法，其中该SLEADI评分降低至少3个点。

75.如权利要求74所述的方法，其中该SLEDAI评分降低至少4个点。

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