KR102527840B1 - 인터페론 베타 항체 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인터페론 베타 (IFNβ)에 특이적으로 결합하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 이러한 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 다양한 치료적 또는 진단적 목적에 유용하다.
Description
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자 출원되었으며 그 전문이 본원에 참조로 포함된 서열 목록을 함유한다. 2017년 4월 20일에 생성된, 상기 ASCII 카피의 명칭은 PCFC-1000-WO1_SL.txt이고, 크기는 102,679 바이트이다.
공동 연구 성명에 대한 당사자
현재 청구된 발명은 공동 연구 협정에 대한 하기 열거된 당사자들에 의해 또는 그들을 대신하여 이루어졌다. 공동 연구 협정은 청구된 발명이 이루어지고 청구된 발명이 공동 연구 협정의 범주 내에서 수행된 활동의 결과로서 이루어진 날에 또는 그 이전에 시행되었다. 공동 연구 협정에 대한 당사자들은 파트너스 헬스케어(PARTNERS HEALTHCARE) 및 화이자 인크.(PFIZER INC.)이다.
시토카인의 인터페론 (IFN) 패밀리는 처음에 바이러스 감염으로부터 세포를 보호하는 그의 능력에 의해 발견되었지만, 지금은 진화론적으로 보존된 시토카인의 이러한 패밀리는 광범위한 반응을 도출할 수 있는 것으로 인지된다. 패밀리는 유형 I, 유형 II, 및 유형 III IFN 서브패밀리로 구성되고, 유형 I IFN은 모든 시토카인 패밀리 중에서 가장 다양하다. 인간 유형 I IFN은 IFNα 하위유형에 대한 13종의 유전자, 플러스 IFNβ, IFNω, IFNκ, 및 IFNε의 각각에 대한 단일 유전자에 의해 코딩된다. IFNβ 및 여러 IFNα 이소형은 유형 I IFN 중 최고로 연구되었다. 대부분의 IFNα 단백질은 78-98% 동일성을 공유하고, IFNβ는 컨센서스 IFNα 서열과 ~35% 동일성을 공유한다. IFNβ는 자연적으로 글리코실화되는 반면에, IFNα 이소형은 전형적으로 단지 약하게 글리코실화된다. 모든 유형 I IFN은 세포 표면 클래스 II 시토카인 수용체 IFNAR (2개의 쇄 IFNAR1 및 IFNAR2로 구성됨)에 결합한다. IFNα는 2-3시간의 혈청에서의 반감기를 갖지만, IFNβ는 소수성이고 혈청에서 드물게 검출되고, 이들 특징은 IFNα가 전신적으로 효과적인 반면에, IFNβ가 자가분비/주변분비 방식으로 국소 부위에서 작용한다는 개념과 일치한다.
IFN 생산은 미생물 핵산, 지질, 단백질, 및 지단백질을 포함한 미생물-유래 병원체-연관 분자 패턴에 대한 노출에 의해 자극될 수 있다. 그러나, IFN 생산이 또한 질환 과정 동안 방출되는 내인성 자기-구성성분에 의해 자극될 수 있다는 증가하고 있는 증거가 있고, 이는 특히 전신 홍반성 루푸스 (SLE) 및 다른 류마티스성 질환 예컨대 피부근염 (DM)의 맥락에서 관련된다. 유형 I IFN 발현의 병리학적 과다생산은 종종 SLE를 특징으로 하고, IFNα는 제한된 수의 SLE 환자로부터의 혈청에서 검출가능하다.
증가하는 증거는 또한, 항-IFNAR 항체 아니프롤리맙을 사용한 임상 결과에 의해 입증된 바와 같이, SLE 질환 활성/중증도의 징후에서 인터페론-조절 유전자 (IRG) 발현의 중요성을 지적한다. 위약-대조 2상 연구에서, 아니프롤리맙은 다중 임상적 종점을 가로질러 질환 중증도를 감소시키면서, 동시에 해당 연구에서 시험된 용량 둘 다에서 대략 90%만큼 IRG 서명을 억제한다.
항-IFN 수용체 항체 아니프롤리맙 (항-IFNAR) 이외에도, 여러 항-IFNα 항체, 예컨대 시팔리무맙, 론탈리주맙, 및 AGS-009는 임상 개발 하에 있다. IFNα는 대규모의 증거 (유전적, 면역학적, 혈청학적, 및 임상 연구를 포함함)가 자가면역 장애와 연관된 IFNα를 갖기 때문에 이들 노력의 초점이 된 바 있다. 그러나, 지금까지의 과학적 증거를 기반으로 IFNβ는 자가면역 장애에서 IFNα와 유사한 역할을 할 것으로 예상된다. 지금까지 IFNβ를 특이적으로 표적화하는 (그리고 IFNα는 아님) 치료 항체는 보고된 바 없다. 따라서, 다양한 치료적 또는 진단적 목적에서 사용하기 위한 IFNβ에 특이적으로 결합하는 항체에 대한 미충족 필요가 있다.
본 발명은 인터페론 베타 (IFNβ)에 결합하는 항체, 및 그의 항원-결합 단편, 뿐만 아니라 그에 대한 용도, 및 연관된 방법을 제공한다.
본원에 제공된 개시내용을 기반으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 단지 상용적일 뿐인 실험을 사용하여 본원에 기재된 발명의 구체적 실시양태에 대한 많은 균등물을 인식하거나, 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 실시양태 (E)에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.
E1. 인간 인터페론 β (IFNβ)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E2. 실시양태 1에 있어서, 상기 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 인간 IFNα에 실질적으로 결합하지 않는 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E3. 실시양태 1에 있어서, 상기 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 인간 IFNα에 대한 그의 결합 친화도 (KD) 값보다, 적어도 100배 미만, 적어도 200배 미만, 적어도 300배 미만, 적어도 400배 미만, 적어도 500배 미만, 적어도 600배 미만, 적어도 700배 미만, 적어도 800배 미만, 적어도 900배 미만, 또는 적어도 1000배 미만인 KD 값으로 인간 IFNβ에 결합하는 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E4. 인간 IFNβ에서의 에피토프에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 상기 에피토프는 서열식별번호(SEQ ID NO): 41의 넘버링에 따른 아미노산 잔기 85-100으로부터의 하나 이상의 잔기를 포함하는 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
E5. 실시양태 4에 있어서, 상기 에피토프가 서열식별번호: 41의 넘버링에 따른 Ala89, Tyr 92, His93, 및 His97로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기를 포함하는 것인 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
E6. 실시양태 4 또는 5에 있어서, 상기 에피토프가 서열식별번호: 41의 넘버링에 따른 잔기 Ala89, Tyr 92, His93, 및 His97을 포함하는 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E7. 실시양태 4-6 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 에피토프가 서열식별번호: 41의 넘버링에 따른 Phe8, Leu9, Ser12, Gln16, Asn86, Asn90, Asp96, 및 Thr100으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기를 추가로 포함하는 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E8. 실시양태 4-7 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 에피토프가 서열식별번호: 41의 넘버링에 따른 잔기 Phe8, Leu9, Ser12, Gln16, Asn86, Asn90, Asp96, 및 Thr100을 추가로 포함하는 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E9. 실시양태 4-8 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 에피토프가 서열식별번호: 41의 넘버링에 따른 Leu5, Leu6, Ser13, Phe15, 및 Thr82로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기를 추가로 포함하는 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E10. 실시양태 1-9 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 마우스 IFNβ에 실질적으로 결합하지 않는 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E11. 실시양태 1-9 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 마우스 IFNβ에 대한 그의 결합 친화도 (KD) 값보다, 적어도 100배 미만, 적어도 200배 미만, 적어도 300배 미만, 적어도 400배 미만, 적어도 500배 미만, 적어도 600배 미만, 적어도 700배 미만, 적어도 800배 미만, 적어도 900배 미만, 또는 적어도 1000배 미만인 KD 값으로 인간 IFNβ에 결합하는 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E12. 실시양태 1-11 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 래트 IFNβ에 실질적으로 결합하지 않는 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E13. 실시양태 1-11 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 래트 IFNβ에 대한 그의 결합 친화도 (KD) 값보다, 적어도 100배 미만, 적어도 200배 미만, 적어도 300배 미만, 적어도 400배 미만, 적어도 500배 미만, 적어도 600배 미만, 적어도 700배 미만, 적어도 800배 미만, 적어도 900배 미만, 또는 적어도 1000배 미만인 KD 값으로 인간 IFNβ에 결합하는 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E14. 실시양태 1-13 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 토끼 IFNβ에 대한 그의 결합 친화도 (KD) 값보다, 적어도 50배 미만, 적어도 100배 미만, 적어도 150배 미만, 또는 적어도 200배 미만인 KD 값으로 인간 IFNβ에 결합하는 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E15. 실시양태 1-14 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 또한 시노몰구스 원숭이 IFNβ에 특이적으로 결합하는 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E16. 실시양태 3, 11, 13 및 14 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 KD 값이, 임의적으로 비아코어 T200 기기를 사용하여, 표면 플라즈몬 공명 (SPR)에 의해 측정되는 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E17. 실시양태 1-16 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH)을 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편:
(a) 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 VH 상보성 결정 영역 1 (CDR-H1);
(b) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 VH 상보성 결정 영역 2 (CDR-H2); 및
(c) 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 VH 상보성 결정 영역 3 (CDR-H3).
E18. 실시양태 1-17 중 어느 한 실시양태에 있어서, 서열식별번호: 28의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3 서열을 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E19. 하기를 포함하는 VH를 포함하는, 인간 IFNβ에 특이적으로 결합하는 단리된 항체, 또는 그의 항원-결합 단편:
(a) 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1,
(b) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(c) 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3.
E20. 카바트 넘버링에 따른 CDR-H1에서의 Trp33, CDR-H2에서의 Tyr56, CDR-H2에서의 Tyr58, 및 CDR-H3에서의 Tyr97로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 파라토프 잔기를 포함하는 VH를 포함하는, 인간 IFNβ에 특이적으로 결합하는 단리된 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E21. 실시양태 20에 있어서, 상기 VH가 카바트 넘버링에 따른 CDR-H2에서의 Asp54, CDR-H2에서의 Gln61, CDR-H3에서의 Gly98, 및 CDR-H3에서의 Leu100으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 파라토프 잔기를 추가로 포함하는 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E22. 실시양태 1-21 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인간 배선 VH3, VH1, 또는 VH5 프레임워크 서열로부터 유래된 VH 프레임워크를 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E23. 실시양태 1-21 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인간 배선 IGHV3-7, IGHV3-23, 또는 IGHV1-69 프레임워크 서열로부터 유래된 VH 프레임워크 서열을 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E24. 실시양태 1-21 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인간 배선 DP10, DP-88, DP-25, DP-73, IGHV5-10-1*01, IGHV5-10-1*04, DP-14, DP-75, DP15, DP-8, DP-7, 또는 IGHV7-4-1*02 프레임워크 서열, 바람직하게는 DP-88, DP-25, DP-73, IGHV5-10-1*01, 또는 IGFV-10-1*04 프레임워크 서열로부터 유래된 VH 프레임워크 서열을 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E25. 실시양태 1-24 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기를 포함하는 VH를 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편:
(a) 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; 및
(b) 인간 배선 DP10의 프레임워크 서열과 적어도 73%, 적어도 75%, 적어도 79%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 92%, 적어도 93%, 또는 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 VH 프레임워크.
E26. 실시양태 25에 있어서, 상기 VH 프레임워크가 하기 위치: (A) H2, H47, H48, H49, H67, H69, H71, H73, H93, 및 H94; (B) H37, H39, H45, H47, H91, 및 H93; 및 (C) H24, H71, 및 H94 (카바트 넘버링에 따름)에서, 인간 배선 DP10의 프레임워크 서열과 비교하여, 4개 이하, 3개 이하, 또는 2개 이하의 아미노산 차이를 추가로 포함하는 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E27. 실시양태 1-26 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인간 배선 DP10으로부터 유래된 VH 프레임워크 서열을 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E28. 실시양태 1-21 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인간 VH 배선 컨센서스 프레임워크 서열을 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E29. 실시양태 1-28 중 어느 한 실시양태에 있어서, 서열식별번호: 28과 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 VH 서열을 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E30. 실시양태 1-29 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편:
(a) 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL 상보성 결정 영역 1 (CDR-L1),
(b) 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL 상보성 결정 영역 2 (CDR-L2); 및
(c) 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL 상보성 결정 영역 3 (CDR-L3).
E31. 실시양태 1-30 중 어느 한 실시양태에 있어서, 서열식별번호: 1의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열을 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E32. 실시양태 1-29 중 어느 한 실시양태에 있어서, 카바트 넘버링에 따른 CDR-L1에서의 Tyr32, CDR-L3에서의 Ile92, 및 CDR-L3에서의 Leu94로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 파라토프 잔기를 포함하는 VL을 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E33. 실시양태 32에 있어서, 상기 VL이 카바트 넘버링에 따른 CDR-L1에서의 Gln27, CDR-L1에서의 Asp28, CDR-L1에서의 Ile29, CDR-L1에서의 Gly30, 및 CDR-L3에서의 Ile93으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 파라토프 잔기를 추가로 포함하는 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E34. 서열식별번호: 28의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3 서열, 및 서열식별번호: 1의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열을 포함하는, 인간 IFNβ에 특이적으로 결합하는 단리된 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E35. 하기를 포함하는, 인간 IFNβ에 특이적으로 결합하는 단리된 항체, 또는 그의 항원-결합 단편:
(i) 하기를 포함하는 VH:
(a) 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1,
(b) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(c) 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3;
및 (ii) 하기를 포함하는 VL:
(a) 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1,
(b) 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(c) 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
E36. 카바트 넘버링에 따른 CDR-L1에서의 Tyr32, CDR-L3에서의 Ile92, 및 CDR-L3에서의 Leu94로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 파라토프 잔기를 포함하는 VL을 포함하는, 인간 IFNβ에 특이적으로 결합하는 단리된 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E37. 실시양태 36에 있어서, 상기 VL이 카바트 넘버링에 따른 CDR-L1에서의 Gln27, CDR-L1에서의 Asp28, CDR-L1에서의 Ile29, CDR-L1에서의 Gly30, 및 CDR-L3에서의 Ile93으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 파라토프 잔기를 추가로 포함하는 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E38. 하기를 포함하는 (카바트에 따른 넘버링), 인간 IFNβ에 특이적으로 결합하는 단리된 항체, 또는 그의 항원-결합 단편:
(i) 하기를 포함하는 VH:
(a) Trp33, 및 서열식별번호: 37과 비교하여 3개 이하의 아미노산 차이를 포함하는 CDR-H1,
(b) Asp54, Tyr56, Tyr58, 및 Gln61, 및 서열식별번호 38과 비교하여 3개 이하의 아미노산 차이를 포함하는 CDR-H2; 및
(c) Tyr97, Gly98, 및 Leu100; 및 서열식별번호: 39와 비교하여 3개 이하의 아미노산 차이를 포함하는 CDR-H3; 및
(ii) 하기를 포함하는 VL:
(a) Gln27, Asp28, Ile29, Gly30, Tyr32; 및 서열식별번호: 34와 비교하여 3개 이하의 아미노산 차이를 포함하는 CDR-L1,
(b) 서열식별번호: 35와 비교하여 3개 이하의 아미노산 차이를 포함하는 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(c) Ile92, Ile93, 및 Leu94; 및 서열식별번호: 36과 비교하여 3개 이하의 아미노산 차이를 포함하는 CDR-L3.
E39. 실시양태 38에 있어서, CDR-H1, CDR-H2, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3에서의 상기 아미노산 차이가, 비-인간 CDR 잔기가 상응하는 인간 배선 잔기로 대체되는 인간 배선 치환인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E40. 실시양태 1-39 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인간 배선 Vκ 또는 Vλ 프레임워크 서열로부터 유래된 VL 프레임워크를 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E41. 실시양태 1-39 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인간 배선 IGKV1-39 또는 IGKV3-20 프레임워크 서열로부터 유래된 VL 프레임워크를 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E42. 실시양태 1-39 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인간 배선 DPK9, DPK5, DPK4, DPK1, IGKV1-5*01, DPK24, DPK21, DPK15, IGKV1-13*02, IGKV1-17*01, DPK8, IGKV3-11*01, 또는 DPK22 프레임워크 서열, 바람직하게는 DPK5, DPK4, DPK1, IGKV1-5*01, DPK24, DPK21, 또는 DPK15 프레임워크 서열로부터 유래된 VL 프레임워크를 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E43. 실시양태 1-42 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기를 포함하는 VL을 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편:
(a) 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3; 및
(b) 인간 배선 DPK9의 프레임워크 서열과 적어도 66%, 적어도 74%, 적어도 76%, 적어도 80%, 적어도 96%, 적어도 97%, 또는 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 VL 프레임워크.
E44. 실시양태 43에 있어서, 상기 VL 프레임워크가 하기 위치: (A) L2, L4, L35, L36, L46, L47, L48, L49, L64, L66, L68, L69, 및 L71; (B) L36, L38, L44, L46, 및 L87; 및 (C) L2, L48, L64, 및 L71 (카바트 넘버링에 따름)에서, 인간 배선 DPK9의 프레임워크 서열과 비교하여, 1개의 아미노산 차이를 추가로 포함하거나, 또는 아미노산 차이가 없는 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E45. 실시양태 1-44 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인간 배선 DPK9로부터 유래된 VH 프레임워크 서열을 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E46. 실시양태 1-39 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인간 VL 배선 컨센서스 프레임워크 서열을 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E47. 실시양태 1-46 중 어느 한 실시양태에 있어서, 서열식별번호: 1과 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 VL 서열을 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E48. 실시양태 1-47 중 어느 한 실시양태에 있어서, 서열식별번호: 29와 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 중쇄 불변 영역 (CH) 서열을 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E49. 실시양태 1-48 중 어느 한 실시양태에 있어서, 서열식별번호: 30과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 경쇄 불변 영역 (CL) 서열을 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E50. 실시양태 1-49 중 어느 한 실시양태에 있어서, Fc 도메인을 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E51. 실시양태 50에 있어서, 상기 Fc 도메인이 IgA, 예컨대 IgA1 또는 IgA2로부터의 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E52. 실시양태 50에 있어서, 상기 Fc 도메인이 IgD로부터 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E53. 실시양태 50에 있어서, 상기 Fc 도메인이 IgE로부터의 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E54. 실시양태 50에 있어서, 상기 Fc 도메인이 IgM으로부터의 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E55. 실시양태 50에 있어서, 상기 Fc 도메인이 IgG로부터의 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E56. 실시양태 55에 있어서, 상기 IgG가 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E57. 실시양태 1-56 중 어느 한 실시양태에 있어서, 서열식별번호: 33과 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E58. 실시양태 1-57 중 어느 한 실시양태에 있어서, 서열식별번호: 32와 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E59. 실시양태 1-58 중 어느 한 실시양태에 있어서, ATCC에 기탁되고 ATCC 수탁 번호 PTA-122727을 갖는 플라스미드 내 삽입물에 의해 코딩된 VH 서열을 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E60. 실시양태 1-59 중 어느 한 실시양태에 있어서, ATCC에 기탁되고 ATCC 수탁 번호 PTA-122726을 갖는 플라스미드 내 삽입물에 의해 코딩된 VL 서열을 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E61. (a) 서열식별번호: 28의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3 서열, 및 (b) 하기 서열을 포함하는, 인간 IFNβ에 특이적으로 결합하는 단리된 항체, 또는 그의 항원-결합 단편:
i) 서열식별번호: 2의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
ii) 서열식별번호: 3의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
iii) 서열식별번호: 4의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
iv) 서열식별번호: 5의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
v) 서열식별번호: 6의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
vi) 서열식별번호: 7의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
vii) 서열식별번호: 8의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
viii) 서열식별번호: 9의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
ix) 서열식별번호: 10의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
x) 서열식별번호: 11의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
xi) 서열식별번호: 12의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
xii) 서열식별번호: 13의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
xiii) 서열식별번호: 14의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
xiv) 서열식별번호: 15의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
xv) 서열식별번호: 16의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
xvi) 서열식별번호: 17의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
xvii) 서열식별번호: 18의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
xviii) 서열식별번호: 19의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
xix) 서열식별번호: 20의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
xx) 서열식별번호: 21의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
xxi) 서열식별번호: 22의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
xxii) 서열식별번호: 23의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
xxiii) 서열식별번호: 24의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
xxiv) 서열식별번호: 25의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
xxv) 서열식별번호: 26의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열; 또는
xxvi) 서열식별번호: 27의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열.
E62. 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열식별번호: 2-27 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는, 인간 IFNβ에 특이적으로 결합하는 단리된 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E63. 실시양태 61 또는 62에 있어서, Fc 도메인을 포함하는, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E64. 실시양태 63에 있어서, 상기 Fc 도메인이 IgA (예를 들어, IgA1 또는 IgA2), IgD, IgE, IgM, 또는 IgG (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4)로부터의 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E65. 실시양태 61-64 중 어느 한 실시양태에 있어서, 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 CH를 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E66. 실시양태 61-65 중 어느 한 실시양태에 있어서, 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 CL을 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E67. 실시양태 1-66 중 어느 한 실시양태의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편과 인간 IFNβ에의 특이적 결합에 대해 경쟁하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E68. CTI-AF1, 또는 CTI-AF1의 항원-결합 단편과 인간 IFNβ에의 특이적 결합에 대해 경쟁하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E69. CTI-AF2, CTI-AF3, CTI-AF4, CTI-AF5, CTI-AF6, CTI-AF7, CTI-AF8, CTI-AF9, CTI-AF10, CTI-AF11, CTI-AF12, CTI-AF13, CTI-AF14, CTI-AF15, CTI-AF16, CTI-AF17, CTI-AF18, CTI-AF19, CTI-AF20, CTI-AF21, CTI-AF22, CTI-AF23, CTI-AF24, CTI-AF25, CTI-AF26, CTI-AF27로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 항체, 및 그의 항원-결합 단편과 인간 IFNβ에의 특이적 결합에 대해 경쟁하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E70. 인간 IFNβ에 특이적으로 결합하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 상기 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 CTI-AF1, 또는 CTI-AF1의 항원-결합 단편과 실질적으로 동일한 에피토프에 결합하는 것인 항체, 또는 그의 항원 결합 단편.
E71. 인간 IFNβ에 특이적으로 결합하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 상기 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 CTI-AF2, CTI-AF3, CTI-AF4, CTI-AF5, CTI-AF6, CTI-AF7, CTI-AF8, CTI-AF9, CTI-AF10, CTI-AF11, CTI-AF12, CTI-AF13, CTI-AF14, CTI-AF15, CTI-AF16, CTI-AF17, CTI-AF18, CTI-AF19, CTI-AF20, CTI-AF21, CTI-AF22, CTI-AF23, CTI-AF24, CTI-AF25, CTI-AF26, 및 CTI-AF27로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편과 실질적으로 동일한 에피토프에 결합하는 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E72. 실시양태 1-71 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항체, 또는 항원-결합 단편이 Fc 융합 단백질, 모노바디, 맥시바디, 이중기능적 항체, scFab, scFv, 펩티바디, 또는 상기 중 임의의 것의 항원-결합 단편인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E73. 실시양태 1-72 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 약 5x10-9 M 이하의 결합 친화도 (KD) 값으로 인간 IFNβ에 결합하는 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E74. 실시양태 1-73 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 약 1x10-9 M 이하의 결합 친화도 (KD) 값으로 인간 IFNβ에 결합하는 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E75. 실시양태 1-74 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 약 1x10-9 M 내지 약 1x10-14 M의 결합 친화도 (KD) 값으로 인간 IFNβ에 결합하는 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E76. 실시양태 1-75 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편이 (a) IFNβ 및 IFNAR의 결합을 억제하고/거나; (b) IFNβ-의존성 유전자의 발현 수준을 감소시키고/거나; (c) IFNβ 유도된 STAT1 또는 STAT2 인산화를 억제하는 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E77. 실시양태 76에 있어서, 상기 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 약 5x10-9 M 이하의 IC50 값으로 IFNβ 및 IFNAR의 결합을 억제하는 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E78. 실시양태 76에 있어서, 상기 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 약 1x10-9 M 내지 약 1x10-14 M의 IC50 값으로 IFNβ 및 IFNAR의 결합을 억제하는 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E79. 실시양태 1-78 중 어느 한 실시양태의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩하는 단리된 핵산 분자.
E80. 서열식별번호: 166의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산.
E81. 서열식별번호: 167의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산.
E82. ATCC에 기탁되고 수탁 번호 PTA-122727을 갖는 플라스미드의 삽입물의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산.
E83. ATCC에 기탁되고 수탁 번호 PTA-122726을 갖는 플라스미드의 삽입물의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산.
E84. 실시양태 79-83 중 어느 한 실시양태의 핵산 분자를 포함하는 벡터.
E85. 실시양태 79-83 중 어느 한 실시양태의 핵산 분자, 또는 실시양태 84의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
E86. 실시양태 85에 있어서, 세포가 포유동물 세포인 숙주 세포.
E87. 실시양태 85 또는 83에 있어서, 숙주 세포가 CHO 세포, HEK-293 세포, 또는 Sp2.0 세포인 숙주 세포.
E88. 실시양태 85-87 중 어느 한 실시양태의 숙주 세포를 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 숙주 세포에 의해 생산되는 조건 하에 배양하는 것을 포함하는, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 생산하는 방법.
E89. 실시양태 88에 있어서, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
E90. 실시양태 88 또는 89의 방법에 의해 수득되는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
E91. 실시양태 1-78 및 90 중 어느 한 실시양태의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
E92. 실시양태 1-78 및 90 중 어느 한 실시양태의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 실시양태 91의 제약 조성물의 치료 유효량을 IFNβ 활성의 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, IFNβ의 활성을 감소시키는 방법.
E93. 실시양태 1-78 및 90 중 어느 한 실시양태의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 실시양태 91의 제약 조성물의 치료 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 류마티스성 질환을 치료하는 방법.
E94. 실시양태 1-78 및 90 중 어느 한 실시양태의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 실시양태 91의 제약 조성물의 치료 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 전신 홍반성 루푸스 (SLE)를 치료하는 방법.
E95. 실시양태 1-78 및 90 중 어느 한 실시양태의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 실시양태 91의 제약 조성물의 치료 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 피부근염 (DM)을 치료하는 방법.
E96. 실시양태 1-78 및 90 중 어느 한 실시양태의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 실시양태 91의 제약 조성물의 치료 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 인터페론병증을 치료하는 방법.
E97. 실시양태 92-96 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 대상체가 인간인 방법.
E98. 실시양태 92-97 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 제약 조성물을 정맥내로 투여하는 것을 포함하는 방법.
E99. 실시양태 92-98 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 제약 조성물을 피하로 투여하는 것을 포함하는 방법.
E100. 실시양태 92-99 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 제약 조성물이 1주 2회, 1주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회, 6주마다 1회, 7주마다 1회, 8주마다 1회, 9주마다 1회, 10주마다 1회, 1개월에 2회, 1개월에 1회, 2개월마다 1회, 또는 3개월마다 1회 투여되는 것인 방법.
E101. 실시양태 1-78, 90 및 91 중 어느 한 실시양태에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 제약 조성물.
E102. 실시양태 1-78, 90 및 91 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체에서 IFNβ의 활성을 감소시키는데 사용하기 위한, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 제약 조성물.
E103. 실시양태 1-78, 90 및 91 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체에서 류마티스성 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 제약 조성물.
E104. 실시양태 1-78, 90 및 91 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체에서 SLE를 치료하는데 사용하기 위한, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 제약 조성물.
E105. 실시양태 1-78, 90 및 91 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체에서 DM을 치료하는데 사용하기 위한, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 제약 조성물.
E106. 실시양태 1-78, 90 및 91 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체에서 인터페론병증을 치료하는데 사용하기 위한, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 제약 조성물.
E107. 실시양태 101-106 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 대상체가 인간인 항체 또는 항원-결합 단편, 또는 제약 조성물.
E108. 대상체에서 IFNβ의 활성을 감소시키기 위한, 실시양태 1-78 및 90 중 어느 한 실시양태의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 실시양태 91의 제약 조성물의 용도.
E109. 대상체에서 IFNβ의 활성을 감소시키기 위한 의약의 제조에서의, 실시양태 1-78 및 90 중 어느 한 실시양태의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 실시양태 91의 제약 조성물의 용도.
E110. 대상체에서 류마티스성 질환을 치료하기 위한, 실시양태 1-78 및 90 중 어느 한 실시양태의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 실시양태 91의 제약 조성물의 용도.
E111. 대상체에서 류마티스성 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 실시양태 1-78 및 90 중 어느 한 실시양태의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 실시양태 91의 제약 조성물의 용도.
E112. 대상체에서 SLE를 치료하기 위한, 실시양태 1-78 및 90 중 어느 한 실시양태의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 실시양태 91의 제약 조성물의 용도.
E113. 대상체에서 SLE를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 실시양태 1-78 및 90 중 어느 한 실시양태의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 실시양태 91의 제약 조성물의 용도.
E114. 대상체에서 DM을 치료하기 위한, 실시양태 1-78 및 90 중 어느 한 실시양태의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 실시양태 91의 제약 조성물의 용도.
E115. 대상체에서 DM을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 실시양태 1-78 및 90 중 어느 한 실시양태의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 실시양태 91의 제약 조성물의 용도.
E116. 대상체에서 인터페론병증을 치료하기 위한, 실시양태 1-78 및 90 중 어느 한 실시양태의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 실시양태 91의 제약 조성물의 용도.
E117. 대상체에서 인터페론병증을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 실시양태 1-78 및 90 중 어느 한 실시양태의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 실시양태 91의 제약 조성물의 용도.
E118. 실시양태 108-117 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 대상체가 인간인 용도.
도 1은 MOD1 완충제 중 IFNβ 항체의 점도를 제시한다.
도 2는 항체 CTI-AF1의 시차 주사 열량측정 (DSC) 그래프이다.
도 3은 저-pH 유지의 결과로서, CTI-AF1 응집의 크기-배제 HPLC (SE-HPLC) 분석이다.
도 4a-4d는 안정성 연구로부터 시점의 SE-HPLC 분석을 제시한다.
도 5a-5d는 CTI-AF1이 40℃에서 저장되었을 때 시간 경과에 따라 안정하고 IFNβ를 중화시키는 능력을 손실하지 않았다는 것을 입증하는 그래프를 제시한다. CTI-AF1을 다양한 온도 및 시간 주기에서 저장하였고 이어서 IFN 의존성 루시페라제 리포터 검정에서 IFNβ를 중화시키는 항체의 능력을 평가하였다. 40℃에서 1주 동안 저장된 물질 (도 5a, T0은 40℃에서 시간 없음과 동등함)은 중화 활성의 손실이 없었고; 2 또는 3주 동안 40℃에서 저장은 활성에 영향을 미치지 않았다 (도 5c). HEK293 세포 대신에 CHO 세포의 형질감염 후에 생산되었거나 또는 페닐알라닌으로부터 프롤린까지 아미노산 44의 돌연변이를 함유하는 물질은 중화에 영향을 미치지 않았다 (도 5b). 최종적으로, 40℃에서 4주 또는 실온에서 5주 동안 저장된 물질 (도 5d)은 IFNβ 감소된 활성을 중화시키는 CTI-AF1의 능력에 영향을 미치지 않았다.
도 6은 분자 상호작용을 측정하기 위해 포르테바이오 옥테트(ForteBio Octet)를 사용하여 바이오-층 간섭측정법 (BLI)에 의해 IFNβ의 IFNAR2에의 결합을 차단할 수 있었던 마우스 항-인간 IFNβ 하이브리도마의 확인을 제시하는 데이터를 도시한다. 먼저, 마우스 항-인간 IFNβ Ab를 조건화된 배양 배지로부터의 단백질 G 센서 상에 포획하고; 다음으로, 인간 IFNβ를 결합시키고 (+ hIFN-β 화살표에 의해 나타냄), 이어서 Ab:IFNβ 복합체를 인간 수용체, IFNAR2의 고친화도 쇄에 노출시켰다 (+ IFNAR2 화살표에 의해 나타냄). 비-차단 항체는 추가적인 결합을 나타내는 곡선에서 상향 범프를 제시하는 반면에 (비-중화제 화살표에 의해 나타내어진 바와 같음, 하부), 중화 항체는 상대적으로 편평한 곡선을 입증하였다 (중화제 화살표에 의해 나타내어진 바와 같음, 상부). 여러 마우스 하이브리도마는 IFNAR2의 IFNβ에의 결합을 중화시키는 능력을 입증하였고 추가의 특징화 및 결과적인 인간화를 위해 선택하였다.
도 7은 표면 플라즈몬 공명 (SPR)에 의한 인간 IFNβ에 대한 CTI-AF1의 KD의 결정을 제시하는 데이터를 도시한다. CTI-AF1을 CM5 센서 칩 상에 포획하고, 이어서, 2.5 nM IFNβ에서 시작하여, 6 포인트, 2배 역가 시리즈의 재조합 인간 IFNβ를 CTI-AF1을 통해 유동시켰다. 샘플을 이중으로 실행하였고, IFNβ의 농도는 그래프의 우측에 나타낸다. IFNβ의 각각의 농도에 관하여, 얇은 회색 선은 각각의 반복 샘플에서의 IFNβ의 결합을 도시하고; 더 두꺼운 회색 선은 분석 프로그램에 의해 계산된 평균 피팅 곡선을 나타낸다. 인간 IFNβ에 대한 CTI-AF1의 KD는 약 36 pM인 것으로 결정되었다.
도 8a-8b는 CTI-AF1이 다중 검정에서 IFNβ 유도된 신호전달의 강력한 중화제인 것을 입증한다. 도 8a는 IFN 자극된 반응 요소 (ISRE) 루시페라제 리포터 구축물로 안정하게 형질도입된 HEK293 세포가 IFNβ 및 적정된 양의 CTI-AF1의 존재 하에 자극되었다는 것을 제시한다. 발광의 용량-의존성 억제가 보여지며, 이는 IFNβ가 중화되어 있다는 것을 나타낸다. IFNβ의 인터페론 수용체 (IFNAR)에의 결합은 U937 세포에서 STAT1 단백질의 인산화를 유도하는 것으로 알려져 있다. 도 8b는 STAT1 인산화 분석을 제시한다. U937 세포를 IFNβ에 노출시키고, 적정된 양의 CTI-AF1과 함께 15분 동안 사전-인큐베이션하고, 이어서 STAT1 인산화의 수준을 평가하였다. 데이터는 STAT1 인산화의 용량-의존성 억제가 있다는 것을 제시하며, 이는 IFNβ 의존성 신호가 CTI-AF1에 의해 중화되어 있다는 것을 나타낸다.
도 9는 CTI-AF1이 1차 인간 피부 섬유모세포 (HDF)에서 IFN 자극된 유전자 Mx1 (MxA)의 발현을 중화시켰다는 것을 입증한다. IFN으로의 자극에 대한 반응에서 발현되는 것으로 알려져 있는 다수의 유전자, IFN 자극된 유전자 (ISG)가 있다. Mx1 (MxA)은 유형 I IFN ISG로서 널리 특징화되었다. 재조합 IFNβ로의 자극 후에 Mx1 (MxA) 유전자 발현은 나타낸 양의 CTI-AF1의 존재 또는 부재 하의 1차 HDF에서 평가하였다. 세포를 5시간 동안 자극하고 이어서 RNA를 단리하였다. RNA를 cDNA로 전환시키고 정량적 PCR (qPCR)을 수행하여 Mx1 (MxA) 발현의 수준을 결정하고 B2M을 대조군으로서 사용하였다. 데이터는 배수 유도로서 제시되고; Mx1 (MxA) 유전자 발현의 용량-의존성 억제가 보여졌으며, 이는 IFNβ 신호전달의 중화를 나타낸다.
도 10a-10b는 CTI-AF1이 IFNβ를 특이적으로 중화시킨다는 것을 입증한다. U937 세포를 IFNβ (CTI-AF1) 또는 IFNα (시팔리무맙, SIF)에 대한 중화 항체의 존재 하에 15분 동안 IFNβ (도 10a) 또는 IFNα (도 10b)로 자극하였다. CTI-AF1은 IFNβ 의존성 STAT1 인산화를 억제하였지만 (패널 a), IFNα-유도된 STAT1 인산화에는 영향을 미치지 않았다 (패널 b). 대조군으로서, 중화 항-IFNα (SIF)를 IFNα 자극과 함께 사용하여 IFNα 의존성 STAT1 인산화가 억제될 수 있었다는 것을 입증하였다.
도 11은 CTI-AF1이 1차 인간 피부 섬유모세포 (HDF)에 의해 분비된 내인성 IFNβ의 강력한 억제제였다는 것을 입증한다. HDF를 적정된 양의 CTI-AF1의 존재 하의 IFNβ의 발현을 유도하기 위해 24시간 동안 폴리이노신산:폴리시티딜산 (폴리 I:C)으로 자극하고, 이어서 Mx1 (MxA) 유전자 발현을 도 9에 기재된 바와 같이 평가하였다. Mx1 (MxA) 유전자 발현의 용량-의존성 억제는 증가하는 양의 CTI-AF1로 보여졌으며, 이는 항체가 내인성으로 생산된 IFNβ를 중화시켰다는 것을 입증한다.
도 12a-12d는 2 mg/kg IV Q4W에서 인간에서의 CTI-AF1 혈청 PK 및 IFNβ 피부 커버리지 프로파일을 도시한다. 프로파일은 10 (도 12a 및 12c) 및 100 (도 12b 및 12d)의 IFNβ 피부:혈장 비에 대해 제시된다. CTI-AF1 혈청 PK가 IFNβ 피부:혈장 비 및 IFNβ 전환 반감기에 의해 영향받지 않는다는 것을 주목한다. 패널 c 및 d에서의 파선은 피부에서의 95% IFNβ 커버리지를 나타낸다.
도 13a-13d는 10 (도 13a 및 13c) 및 100 (도 13b 및 13d)의 IFNβ 피부:혈장 비에 대한 프로파일을 제시한다. 혈청 PK가 IFNβ 피부:혈장 비 및 IFNβ 전환 반감기에 의해 영향받지 않는다는 것을 주목한다. 패널 c 및 d에서의 파선은 피부에서의 95% IFNβ 커버리지를 나타낸다.
도 14는 독성 연구로부터의 시노몰구스 원숭이에서의 CTI-AF1의 평균 혈청 농도를 제시한다.
도 15a는 인간 IFNβ의 서열 (서열식별번호: 41) 및 2차 구조를 제시한다. 도 15b는 인간 (서열식별번호: 41), 시노몰구스 (서열식별번호: 44), 마우스 (서열식별번호: 42), 래트 (서열식별번호: 43), 및 토끼 (서열식별번호: 45) IFNβ 서열의 서열 정렬을 제시한다.
도 16a는 피부 피부근염 질환 구역 및 중증도 지수 (CDASI) 활성 및 혈액 10-유전자 서명 스코어 사이의 관계를 제시한다. CDASI 활성 스코어 ≥12는 상승된 10-유전자 혈액 IRG "서명"과 상관관계된다 (스피어만 랭크 상관관계 r=0.61; p <0.0001). 도 16b는 3배의 IRG 서명 컷오프와 연관된 12의 CDASI 컷오프로 관찰된 강한 역치 효과를 제시한다 (p = 0.0004, 만-휘트니 검정).
도 17은 고-감수성 ELISA 키트 (피비엘 어세이 사이언스(PBL Assay Science))를 사용하여 IFNβ 단백질의 존재에 대해 분석된 25명의 정상 (비이환된) 공여자, <12의 CDASI를 갖는 19명의 DM 공여자, 및 ≥12의 CDASI를 갖는 38명의 DM 공여자로부터의 혈청 샘플을 제시한다 (윌콕슨 검정 '비이환된 vs CDASI <12' p=0.39; 윌콕슨 검정 '비이환된 vs CDASI ≥12' p<0.0001).
도 18a-18b는 5명의 DM 환자로부터 수집되고 주문형 유형 I IFN 택맨 저 밀도 어레이 (TLDA) (96 검정 어레이)에 의해 평가된 쌍형성된 피부 생검 (즉, 비이환된 및 이환된 조직)에서의 IFNα 또는 IFNβ mRNA의 수준 (도 18a) 또는 비이환된 vs 이환된 피부 샘플 내 IRG 서명 (도 18b)을 제시한다. 각각의 데이터 포인트는 샘플당 2개의 독립적인 qPCR 반응의 평균; 평균 ± SEM을 나타낸다. 패널 a: 부호 순위 검정 p-값 "비이환된 IFNβ vs 이환된 IFNβ"=0.06; 부호 순위 검정 p-값 "비이환된 IFNα vs 이환된 IFNα"=1.0. 패널 b: 부호 순위 검정 p-값 "비이환됨 vs 이환됨"=0.002.
도 19는 하이브리드 IFNα/β 단백질의 용량-의존성 CTI-AF1 억제를 제시하는 그래프이다. IFN-유도된 STAT1 인산화의 부재 (CID1281) 또는 감소된 (CID1280) 억제는 IFNα 서열의 삽입이 CTI-AF1에 의해 인식된 IFNβ 내에서 에피토프를 파괴하였다는 것을 나타낸다.
도 20a-20b는 시노-IFNβ의 공-결정 구조 및 CTI-AF1의 Fab를 제시한다. 결합 에피토프 잔기는 도 20a에서 회색으로 도시되고, 결합 파라토프 잔기는 도 20b에서 회색으로 도시된다.
도 2는 항체 CTI-AF1의 시차 주사 열량측정 (DSC) 그래프이다.
도 3은 저-pH 유지의 결과로서, CTI-AF1 응집의 크기-배제 HPLC (SE-HPLC) 분석이다.
도 4a-4d는 안정성 연구로부터 시점의 SE-HPLC 분석을 제시한다.
도 5a-5d는 CTI-AF1이 40℃에서 저장되었을 때 시간 경과에 따라 안정하고 IFNβ를 중화시키는 능력을 손실하지 않았다는 것을 입증하는 그래프를 제시한다. CTI-AF1을 다양한 온도 및 시간 주기에서 저장하였고 이어서 IFN 의존성 루시페라제 리포터 검정에서 IFNβ를 중화시키는 항체의 능력을 평가하였다. 40℃에서 1주 동안 저장된 물질 (도 5a, T0은 40℃에서 시간 없음과 동등함)은 중화 활성의 손실이 없었고; 2 또는 3주 동안 40℃에서 저장은 활성에 영향을 미치지 않았다 (도 5c). HEK293 세포 대신에 CHO 세포의 형질감염 후에 생산되었거나 또는 페닐알라닌으로부터 프롤린까지 아미노산 44의 돌연변이를 함유하는 물질은 중화에 영향을 미치지 않았다 (도 5b). 최종적으로, 40℃에서 4주 또는 실온에서 5주 동안 저장된 물질 (도 5d)은 IFNβ 감소된 활성을 중화시키는 CTI-AF1의 능력에 영향을 미치지 않았다.
도 6은 분자 상호작용을 측정하기 위해 포르테바이오 옥테트(ForteBio Octet)를 사용하여 바이오-층 간섭측정법 (BLI)에 의해 IFNβ의 IFNAR2에의 결합을 차단할 수 있었던 마우스 항-인간 IFNβ 하이브리도마의 확인을 제시하는 데이터를 도시한다. 먼저, 마우스 항-인간 IFNβ Ab를 조건화된 배양 배지로부터의 단백질 G 센서 상에 포획하고; 다음으로, 인간 IFNβ를 결합시키고 (+ hIFN-β 화살표에 의해 나타냄), 이어서 Ab:IFNβ 복합체를 인간 수용체, IFNAR2의 고친화도 쇄에 노출시켰다 (+ IFNAR2 화살표에 의해 나타냄). 비-차단 항체는 추가적인 결합을 나타내는 곡선에서 상향 범프를 제시하는 반면에 (비-중화제 화살표에 의해 나타내어진 바와 같음, 하부), 중화 항체는 상대적으로 편평한 곡선을 입증하였다 (중화제 화살표에 의해 나타내어진 바와 같음, 상부). 여러 마우스 하이브리도마는 IFNAR2의 IFNβ에의 결합을 중화시키는 능력을 입증하였고 추가의 특징화 및 결과적인 인간화를 위해 선택하였다.
도 7은 표면 플라즈몬 공명 (SPR)에 의한 인간 IFNβ에 대한 CTI-AF1의 KD의 결정을 제시하는 데이터를 도시한다. CTI-AF1을 CM5 센서 칩 상에 포획하고, 이어서, 2.5 nM IFNβ에서 시작하여, 6 포인트, 2배 역가 시리즈의 재조합 인간 IFNβ를 CTI-AF1을 통해 유동시켰다. 샘플을 이중으로 실행하였고, IFNβ의 농도는 그래프의 우측에 나타낸다. IFNβ의 각각의 농도에 관하여, 얇은 회색 선은 각각의 반복 샘플에서의 IFNβ의 결합을 도시하고; 더 두꺼운 회색 선은 분석 프로그램에 의해 계산된 평균 피팅 곡선을 나타낸다. 인간 IFNβ에 대한 CTI-AF1의 KD는 약 36 pM인 것으로 결정되었다.
도 8a-8b는 CTI-AF1이 다중 검정에서 IFNβ 유도된 신호전달의 강력한 중화제인 것을 입증한다. 도 8a는 IFN 자극된 반응 요소 (ISRE) 루시페라제 리포터 구축물로 안정하게 형질도입된 HEK293 세포가 IFNβ 및 적정된 양의 CTI-AF1의 존재 하에 자극되었다는 것을 제시한다. 발광의 용량-의존성 억제가 보여지며, 이는 IFNβ가 중화되어 있다는 것을 나타낸다. IFNβ의 인터페론 수용체 (IFNAR)에의 결합은 U937 세포에서 STAT1 단백질의 인산화를 유도하는 것으로 알려져 있다. 도 8b는 STAT1 인산화 분석을 제시한다. U937 세포를 IFNβ에 노출시키고, 적정된 양의 CTI-AF1과 함께 15분 동안 사전-인큐베이션하고, 이어서 STAT1 인산화의 수준을 평가하였다. 데이터는 STAT1 인산화의 용량-의존성 억제가 있다는 것을 제시하며, 이는 IFNβ 의존성 신호가 CTI-AF1에 의해 중화되어 있다는 것을 나타낸다.
도 9는 CTI-AF1이 1차 인간 피부 섬유모세포 (HDF)에서 IFN 자극된 유전자 Mx1 (MxA)의 발현을 중화시켰다는 것을 입증한다. IFN으로의 자극에 대한 반응에서 발현되는 것으로 알려져 있는 다수의 유전자, IFN 자극된 유전자 (ISG)가 있다. Mx1 (MxA)은 유형 I IFN ISG로서 널리 특징화되었다. 재조합 IFNβ로의 자극 후에 Mx1 (MxA) 유전자 발현은 나타낸 양의 CTI-AF1의 존재 또는 부재 하의 1차 HDF에서 평가하였다. 세포를 5시간 동안 자극하고 이어서 RNA를 단리하였다. RNA를 cDNA로 전환시키고 정량적 PCR (qPCR)을 수행하여 Mx1 (MxA) 발현의 수준을 결정하고 B2M을 대조군으로서 사용하였다. 데이터는 배수 유도로서 제시되고; Mx1 (MxA) 유전자 발현의 용량-의존성 억제가 보여졌으며, 이는 IFNβ 신호전달의 중화를 나타낸다.
도 10a-10b는 CTI-AF1이 IFNβ를 특이적으로 중화시킨다는 것을 입증한다. U937 세포를 IFNβ (CTI-AF1) 또는 IFNα (시팔리무맙, SIF)에 대한 중화 항체의 존재 하에 15분 동안 IFNβ (도 10a) 또는 IFNα (도 10b)로 자극하였다. CTI-AF1은 IFNβ 의존성 STAT1 인산화를 억제하였지만 (패널 a), IFNα-유도된 STAT1 인산화에는 영향을 미치지 않았다 (패널 b). 대조군으로서, 중화 항-IFNα (SIF)를 IFNα 자극과 함께 사용하여 IFNα 의존성 STAT1 인산화가 억제될 수 있었다는 것을 입증하였다.
도 11은 CTI-AF1이 1차 인간 피부 섬유모세포 (HDF)에 의해 분비된 내인성 IFNβ의 강력한 억제제였다는 것을 입증한다. HDF를 적정된 양의 CTI-AF1의 존재 하의 IFNβ의 발현을 유도하기 위해 24시간 동안 폴리이노신산:폴리시티딜산 (폴리 I:C)으로 자극하고, 이어서 Mx1 (MxA) 유전자 발현을 도 9에 기재된 바와 같이 평가하였다. Mx1 (MxA) 유전자 발현의 용량-의존성 억제는 증가하는 양의 CTI-AF1로 보여졌으며, 이는 항체가 내인성으로 생산된 IFNβ를 중화시켰다는 것을 입증한다.
도 12a-12d는 2 mg/kg IV Q4W에서 인간에서의 CTI-AF1 혈청 PK 및 IFNβ 피부 커버리지 프로파일을 도시한다. 프로파일은 10 (도 12a 및 12c) 및 100 (도 12b 및 12d)의 IFNβ 피부:혈장 비에 대해 제시된다. CTI-AF1 혈청 PK가 IFNβ 피부:혈장 비 및 IFNβ 전환 반감기에 의해 영향받지 않는다는 것을 주목한다. 패널 c 및 d에서의 파선은 피부에서의 95% IFNβ 커버리지를 나타낸다.
도 13a-13d는 10 (도 13a 및 13c) 및 100 (도 13b 및 13d)의 IFNβ 피부:혈장 비에 대한 프로파일을 제시한다. 혈청 PK가 IFNβ 피부:혈장 비 및 IFNβ 전환 반감기에 의해 영향받지 않는다는 것을 주목한다. 패널 c 및 d에서의 파선은 피부에서의 95% IFNβ 커버리지를 나타낸다.
도 14는 독성 연구로부터의 시노몰구스 원숭이에서의 CTI-AF1의 평균 혈청 농도를 제시한다.
도 15a는 인간 IFNβ의 서열 (서열식별번호: 41) 및 2차 구조를 제시한다. 도 15b는 인간 (서열식별번호: 41), 시노몰구스 (서열식별번호: 44), 마우스 (서열식별번호: 42), 래트 (서열식별번호: 43), 및 토끼 (서열식별번호: 45) IFNβ 서열의 서열 정렬을 제시한다.
도 16a는 피부 피부근염 질환 구역 및 중증도 지수 (CDASI) 활성 및 혈액 10-유전자 서명 스코어 사이의 관계를 제시한다. CDASI 활성 스코어 ≥12는 상승된 10-유전자 혈액 IRG "서명"과 상관관계된다 (스피어만 랭크 상관관계 r=0.61; p <0.0001). 도 16b는 3배의 IRG 서명 컷오프와 연관된 12의 CDASI 컷오프로 관찰된 강한 역치 효과를 제시한다 (p = 0.0004, 만-휘트니 검정).
도 17은 고-감수성 ELISA 키트 (피비엘 어세이 사이언스(PBL Assay Science))를 사용하여 IFNβ 단백질의 존재에 대해 분석된 25명의 정상 (비이환된) 공여자, <12의 CDASI를 갖는 19명의 DM 공여자, 및 ≥12의 CDASI를 갖는 38명의 DM 공여자로부터의 혈청 샘플을 제시한다 (윌콕슨 검정 '비이환된 vs CDASI <12' p=0.39; 윌콕슨 검정 '비이환된 vs CDASI ≥12' p<0.0001).
도 18a-18b는 5명의 DM 환자로부터 수집되고 주문형 유형 I IFN 택맨 저 밀도 어레이 (TLDA) (96 검정 어레이)에 의해 평가된 쌍형성된 피부 생검 (즉, 비이환된 및 이환된 조직)에서의 IFNα 또는 IFNβ mRNA의 수준 (도 18a) 또는 비이환된 vs 이환된 피부 샘플 내 IRG 서명 (도 18b)을 제시한다. 각각의 데이터 포인트는 샘플당 2개의 독립적인 qPCR 반응의 평균; 평균 ± SEM을 나타낸다. 패널 a: 부호 순위 검정 p-값 "비이환된 IFNβ vs 이환된 IFNβ"=0.06; 부호 순위 검정 p-값 "비이환된 IFNα vs 이환된 IFNα"=1.0. 패널 b: 부호 순위 검정 p-값 "비이환됨 vs 이환됨"=0.002.
도 19는 하이브리드 IFNα/β 단백질의 용량-의존성 CTI-AF1 억제를 제시하는 그래프이다. IFN-유도된 STAT1 인산화의 부재 (CID1281) 또는 감소된 (CID1280) 억제는 IFNα 서열의 삽입이 CTI-AF1에 의해 인식된 IFNβ 내에서 에피토프를 파괴하였다는 것을 나타낸다.
도 20a-20b는 시노-IFNβ의 공-결정 구조 및 CTI-AF1의 Fab를 제시한다. 결합 에피토프 잔기는 도 20a에서 회색으로 도시되고, 결합 파라토프 잔기는 도 20b에서 회색으로 도시된다.
1. 항-IFNβ 항체
A. 인터페론 베타 (IFNβ)
섬유모세포 IFN으로도 알려져 있는 인터페론 베타 (IFNβ)는 분자의 유형 I 인터페론 패밀리의 글리코실화된, 분비된, 및 대략 22 kDa 구성원이다. 인간 IFNβ 전구체의 서열은 서열식별번호: 40으로서 제시된다. 전구체의 신호 펩티드 (서열식별번호: 40의 잔기 1-21)는 절단되어 성숙 IFNβ (서열식별번호: 41)를 생산하며, 이는 마우스 및 래트 단백질과 각각 47% 및 46% 아미노산 서열 동일성을 공유한다. 다양한 종으로부터의 IFNβ의 정렬은 도 15b에 제시된다. 신호 펩티드는 서열 아래에 밑줄표시된다.
IFNβ의 구조는 A (YNLLGFLQRSSNFQCQKLL; 서열식별번호: 153, 또는 서열식별번호: 41의 잔기 3-21), B (KEDAALTIYEMLQNIFAIF; 서열식별번호: 154, 또는 서열식별번호: 41의 잔기 52-70), C (ETIVENLLANVYHQINHLKTVLEEKL; 서열식별번호: 155, 또는 서열식별번호: 41의 잔기 81-106), D (SLHLKRYYGRILHYLKA; 서열식별번호: 156, 또는 서열식별번호: 41의 잔기 119-135), 및 E (HCAWTIVRVEILRNFYFINRLT; 서열식별번호: 157, 또는 서열식별번호: 41의 잔기 140-161)로 지정된, 5개의 α-헬릭스를 함유한다. 5개의 α-헬릭스는 AB, BC, CD, 및 DE 루프로 지정된 2 내지 28개 잔기의 루프에 의해 상호연결되어 있다 (도 15a). A 헬릭스, AB 루프, 및 E 헬릭스는 IFNβ의 그의 수용체, IFNAR에의 결합에 수반되는 것으로 보고된 바 있다.
B. 항-IFNβ 항체
항-IFNAR 항체 (예를 들어, 아니프롤리맙)의 하나의 잠재적 결점은 IFNα 및 IFNβ 시토카인 둘 다가 IFNAR에 결합한다는 것이다. 이들 2종 유형의 IFN 시토카인이 유사한 생물학적 활성을 유사한 정도로 도출할지라도, 이들 2종 유형의 IFN 사이의 효력 및 세포 유형 특이적 활성에 유의한 차이가 있다. 예를 들어, IFNβ는 일부 세포 유형, 예컨대 배아성 암종, 흑색종 및 멜라닌세포에서, IFNα보다 현저하게 더 높은 항증식성 반응을 도출한다. 다발성 경화증 및 특정 암의 치료에서 더 높은 효력의 IFNβ가 또한 관찰된 바 있다. 그러나, IFNAR의 활성을 차단하는 것은 IFNβ의 활성을 선택적으로 조정하지 않는다. 유의하게, IFNα는 바이러스 감염에 대한 반응에서 중요한 시토카인이며, 그의 활성을 차단하는 것은 원치않은 효과를 가질 수 있도록 한다. 따라서, IFNβ에 특이적으로 결합하지만 IFNα에는 그렇지 않은 항체는 IFNβ에 의해 주로 구동되는 질환의 치료에 대한 유의한 미충족 필요를 충족시킬 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 인간 IFNβ에 특이적으로 결합하는 단리된 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 본 발명의 예시적인 항체의 서열은 표 11에 제시된다.
실시예에 제시된 바와 같이, 특정 실시양태에서, 본 발명의 항체는 IFNβ의 그의 수용체에의 결합을 억제하고, 따라서 "중화" 항체로서 지칭된다. 어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 데이터는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 IFNAR로부터 동일한 또는 중첩 잔기에 대해 경쟁함으로써, 또는 입체 장애를 생성함으로써, IFNβ의 수용체 결합 부위를 차단하거나, 또는 부분적으로 차단한다는 것을 나타낸다.
예를 들어, IFNβ의 헬릭스 A, AB 루프, 및 헬릭스 E는 IFNβ의 그의 수용체에의 결합에 수반되는 것으로 여겨진다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 41의 넘버링에 따른 잔기 3-21 (헬릭스 A), 22-51 (AB 루프); 및 140-161 (헬릭스 E)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기를 포함하는 에피토프에 결합한다.
특정 실시양태에서, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 실질적으로 동일한 검정 조건 하에 인간 IFNα에 대한 그의 결합 친화도 (KD) 값보다, 적어도 100배 미만인 KD 값으로 인간 IFNβ에 결합한다. 예를 들어, IFNβ에 대한 KD vs IFNα에 대한 KD의 비는 1:100 이하, 1:250 이하, 1:500 이하, 1:1000 이하, 1:2500 이하, 1:5000 이하, 또는 1:10,000 이하일 수 있다.
돌연변이유발 연구 및 결정 구조 연구는 또한 본원에 개시된 항-IFNβ 항체에 의해 인식된 인간 IFNβ에서의 에피토프 잔기를 확인하였다. 특히, 항체의 중원자로부터 3.8 Å 내에 있는 모든 IFNβ 잔기 ("잠재적" 에피토프 잔기) 중에서도, 3개의 상이한 유형이 확인된 바 있다: (i) 항체-항원 계면에서 고도로 매립된 잔기 및 이러한 위치에서 임의의 다른 아미노산 치환에 대한 제로 내지 낮은 서열 허용도를 특징으로 하는 "1차" 에피토프 잔기; (ii) 계면에서 중간 매립된 표면적을 갖는 잔기 및 이들 위치에서 아미노산 치환에 대한 중간 서열 허용도를 특징으로 하는 "2차" 에피토프 잔기; 및 (iii) 계면에서 낮은 매립된 표면적을 갖는 잔기 및 이들 위치에서 아미노산 치환에 대한 높은 서열 허용도를 특징으로 하는 "임의적" 에피토프 잔기.
따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IFNβ에서의 에피토프에 특이적으로 결합하며, 여기서 상기 에피토프는 서열식별번호: 41의 넘버링에 따른 Ala89, Tyr 92, His93, 및 His97로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기 ("1차" 에피토프 잔기)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 에피토프는 서열식별번호: 41의 넘버링에 따른 Phe8, Leu9, Ser12, Gln16, Asn86, Asn90, Asp96, 및 Thr100으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기 ("2차 에피토프 잔기)를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 에피토프는 서열식별번호: 41의 넘버링에 따른 Leu5, Leu6, Ser13, Phe15, 및 Thr82로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기 ("임의적" 에피토프 잔기)를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 또한 인간 IFNβ 이외에도, 시노몰구스 원숭이 IFNβ에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 시노몰구스 원숭이 IFNβ에서의 에피토프에 결합하며, 여기서 상기 에피토프는 서열식별번호: 44의 넘버링에 따른 Ala89, Tyr 92, His93, 및 His97로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기 ("1차" 에피토프 잔기)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 에피토프는 서열식별번호: 44의 넘버링에 따른 Phe8, Leu9, Ser12, Gln16, Asn86, Asn90, Asp96, Thr100 및 Tyr67로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기 ("2차 에피토프 잔기)를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 에피토프는 서열식별번호: 44의 넘버링에 따른 Leu5, Leu6, Ser13, Phe15, 및 Thr82로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기 ("임의적" 에피토프 잔기)를 추가로 포함한다.
항체 CTI-AF1 및 그의 변이체가 본원에 제공된다. 따라서, 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 하기 중쇄 CDR 서열: (i) 서열식별번호: 37을 포함하는 CDR-H1, 서열식별번호: 38을 포함하는 CDR-H2, 및 서열식별번호: 39를 포함하는 CDR-H3; 및/또는 (ii) 하기 경쇄 CDR 서열: 서열식별번호: 34를 포함하는 CDR-L1, 서열식별번호: 35를 포함하는 CDR-L2, 및 서열식별번호: 36을 포함하는 CDR-L3을 포함한다.
결정 구조 연구로부터 입증된 바와 같이, CDR에서의 모든 잔기가 항체-항원 결합에 기여하지는 않는다. 실시예 7 및 표 14에 제시된 바와 같이, 단지 제한된 수의 CDR 잔기가 항원의 중원자로부터 3.8 Å 내에 있고, 잠재적 파라토프 잔기로 간주된다. 이들 잠재적 파라토프 잔기 중에서도, (i) "1차" 파라토프 잔기는 항체-항원 계면에서 고도로 매립된 잔기 및 이러한 위치에서 임의의 다른 아미노산 치환에 대한 낮은 서열 허용도를 특징으로 하는 것들이고; (ii) "2차" 파라토프 잔기는 계면에서 더 낮은 매립된 표면적을 갖는 잔기 및 이들 위치에서 아미노산 치환에 대한 더 높은 서열 허용도를 특징으로 한다.
따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 카바트 넘버링에 따른 CDR-H1에서의 Trp33, CDR-H2에서의 Tyr56, CDR-H2에서의 Tyr58, 및 CDR-H3에서의 Tyr97로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 파라토프 잔기 ("1차" 파라토프 잔기)를 포함하는 VH 쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, VH는 카바트 넘버링에 따른 CDR-H2에서의 Asp54, CDR-H2에서의 Gln61, CDR-H3에서의 Gly98, 및 CDR-H3에서의 Leu100으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 파라토프 잔기 ("2차" 파라토프 잔기)를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 카바트 넘버링에 따른 CDR-L1에서의 Tyr32, CDR-L3에서의 Ile92, 및 CDR-L3에서의 Leu94로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 파라토프 잔기 ("1차" 파라토프 잔기)를 포함하는 VL을 포함한다. 특정 실시양태에서, VL은 카바트 넘버링에 따른 CDR-L1에서의 Gln27, CDR-L1에서의 Asp28, CDR-L1에서의 Ile29, CDR-L1에서의 Gly30, 및 CDR-L3에서의 Ile93으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 파라토프 잔기 ("2차" 파라토프 잔기)를 추가로 포함한다. 본 발명의 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 또한 본원에 개시된 파라토프 잔기의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 하기 중쇄 CDR 서열: (i) 서열식별번호: 37과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 또는 적어도 95% 동일성을 공유하는 CDR-H1, 서열식별번호: 38과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 또는 적어도 95% 동일성을 공유하는 CDR-H2, 및 서열식별번호: 39와 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 또는 적어도 95% 동일성을 공유하는 CDR-H3; 및/또는 (ii) 하기 경쇄 CDR 서열: 서열식별번호: 34와 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 또는 적어도 95% 동일성을 공유하는 CDR-L1, 서열식별번호: 35와 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 또는 적어도 95% 동일성을 공유하는 CDR-L2, 및 서열식별번호: 36과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 또는 적어도 95% 동일성을 공유하는 CDR-L3을 포함한다. 특정 실시양태에서, 각각 서열식별번호: 37, 38, 39, 34, 35, 및 36과 비교한 아미노산 차이는 표 14에 제시된 바와 같은 1차 또는 2차 파라토프 잔기 중 하나가 아니다.
특정 실시양태에서, 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 3개 이하, 2개 이하, 또는 1개 이하의 치환은 서열식별번호: 34에 관하여, CDR-L1의 서열에서 이루어진다. 특정 실시양태에서, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 3개 이하, 2개 이하, 또는 1개 이하의 치환은 서열식별번호: 35에 관하여, CDR-L2의 서열에서 이루어진다. 특정 실시양태에서, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 3개 이하, 2개 이하, 또는 1개 이하의 치환은 서열식별번호: 36에 관하여, CDR-L3의 서열에서 이루어진다. 특정 실시양태에서, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 3개 이하, 2개 이하, 또는 1개 이하의 치환은 서열식별번호: 37에 관하여, CDR-H1의 서열에서 이루어진다. 특정 실시양태에서, 16개 이하, 15개 이하, 14개 이하, 13개 이하, 12개 이하, 11개 이하, 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 3개 이하, 2개 이하, 또는 1개 이하의 치환은 서열식별번호: 38에 관하여, CDR-H2의 서열에서 이루어진다. 특정 실시양태에서, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 3개 이하, 2개 이하, 또는 1개 이하의 치환은 서열식별번호: 39에 관하여, CDR-H3의 서열에서 이루어진다. 특정 실시양태에서, 치환은, 치환 없는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 KD와 비교하여, 결합 친화도 (KD) 값을 3 자릿수 초과, 2 자릿수 초과, 또는 1 자릿수만큼 변화시키지 않는다. 특정 실시양태에서, 치환은 표 14에 제시된 바와 같은 1차 또는 2차 파라토프 잔기 중 하나가 아니다.
특정 실시양태에서, 치환은 표 1에 의해 제공된 바와 같은 보존적 치환이다.
표 1: 예시적인 보존적 치환
특정 실시양태에서, 항체가 비-인간 종, 예컨대 뮤린 CDR이 인간 프레임워크에 그라프팅된 인간화 항체로부터 유래될 때, 치환은 비-인간 CDR 잔기가 상응하는 인간 배선 잔기로 대체되는 인간 배선 치환이다. 이러한 치환의 하나의 이익은 인간 아미노산 함량을 증가시키고, 비-인간 종으로부터 유래된 항체의 잠재적 면역원성을 감소시킨다는 것이다. 예를 들어, 인간 배선 DPK9 프레임워크 및 예시적인 항체 CTI-AF1이 사용되면, CTI-AF1 항체 및 인간 배선 DPK9의 CDR-L1의 정렬은 하기와 같다:
표 2
위치 24, 26, 27, 29, 32, 33, 및 34에 대해, 인간 배선 잔기 및 상응하는 CTI-AF1 잔기는 동일하고, 어떠한 치환도 이들 위치에서 필요하지 않다. 위치 25, 28, 30, 및 31 (볼드체)에 대해, 인간 배선 잔기 및 상응하는 CTI-AF1 뮤린 잔기는 상이하다. 이들 위치에서의 CTI-AF1의 뮤린 잔기는 상응하는 인간 배선 DPK9 잔기로 대체되어 인간 아미노산 잔기 함량을 추가로 증가시킬 수 있다.
인간 배선 잔기를 항체 CDR에 도입하기 위한 방법 및 라이브러리는 문헌 [Townsend et al., Augmented Binary Substitution: Single-pass CDR germlining and stabilization of therapeutic antibodies, PNAS, vol. 112, 15354-15359 (2015), 및 미국 특허 출원 번호 2017-0073395 A1 (2017년 3월 16일에 공개됨)]에 상세히 기재되어 있고 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 프레임워크 서열을 포함한다. 예를 들어, 중쇄 프레임워크 서열은 인간 VH3 배선, VH1 배선, VH5 배선, 또는 VH4 배선 서열로부터 유래될 수 있다. 바람직한 인간 배선 중쇄 프레임워크는 VH1, VH3, 또는 VH5 배선 서열로부터 유래된 프레임워크이다. 예를 들어, 하기 널리 알려진 배선 서열로부터의 VH 프레임워크가 사용될 수 있으며: IGHV3-23, IGHV3-7, 또는 IGHV1-69, 여기서 배선 명칭은 IMGT 배선 정의를 기반으로 한다. 바람직한 인간 배선 경쇄 프레임워크는 Vκ 또는 Vλ 배선 서열로부터 유래된 프레임워크이다. 예를 들어, 하기 배선으로부터의 VL 프레임워크가 사용될 수 있으며: IGKV1-39 또는 IGKV3-20, 여기서 배선 명칭은 IMGT 배선 정의를 기반으로 한다. 대안적으로 또는 추가로, 프레임워크 서열은 인간 배선 컨센서스 프레임워크 서열, 예컨대 인간 Vλ1 컨센서스 서열, Vκ1 컨센서스 서열, Vκ2 컨센서스 서열, Vκ3 컨센서스 서열, VH3 배선 컨센서스 서열, VH1 배선 컨센서스 서열, VH5 배선 컨센서스 서열, 또는 VH4 배선 컨센서스 서열의 프레임워크일 수 있다.
인간 배선 프레임워크의 서열은 다양한 공중 데이터베이스, 예컨대 V-베이스, IMGT, NCBI, 또는 애비시스(Abysis)로부터 이용가능하다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VL 프레임워크는 DPK9 (IMGT 명칭: IGKV1-39)의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3에서의 하나 이상의 잔기는 표 3에 제시된 바와 같은 상응하는 DPK9 배선 잔기 (서열식별번호: 46, 47, 48)로 치환될 수 있다.
표 3
특정 실시양태에서, 인간 배선 VL 프레임워크는 DPK12 (IMGT 명칭: IGKV2D-29)의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3에서의 하나 이상의 잔기는 표 3에 제시된 바와 같은 상응하는 DPK12 배선 잔기 (서열식별번호: 49, 50, 51)로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VL 프레임워크는 DPK18 (IMGT 명칭: IGKV2-30)의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3에서의 하나 이상의 잔기는 표 3에 제시된 바와 같은 상응하는 DPK18 배선 잔기 (서열식별번호: 52, 53, 54)로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VL 프레임워크는 DPK24 (IMGT 명칭: IGKV4-1)의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3에서의 하나 이상의 잔기는 표 3에 제시된 바와 같은 상응하는 DPK24 배선 잔기 (서열식별번호: 55, 56, 57)로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VL 프레임워크는 HK102_V1 (IMGT 명칭: IGKV1-5)의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3에서의 하나 이상의 잔기는 표 3에 제시된 바와 같은 상응하는 HK102_V1 배선 잔기 (서열식별번호: 58, 59, 60)로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VL 프레임워크는 DPK1 (IMGT 명칭: IGKV1-33)의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3에서의 하나 이상의 잔기는 표 3에 제시된 바와 같은 상응하는 DPK1 배선 잔기 (서열식별번호: 61, 62, 63)로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VL 프레임워크는 DPK8 (IMGT 명칭: IGKV1-9)의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3에서의 하나 이상의 잔기는 표 3에 제시된 바와 같은 상응하는 DPK8 배선 잔기 (서열식별번호: 64, 65, 66)로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VL 프레임워크는 DPK21 (IMGT 명칭: IGKV3-15)의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3에서의 하나 이상의 잔기는 표 3에 제시된 바와 같은 상응하는 DPK21 배선 잔기 (서열식별번호: 67, 68, 69)로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VL 프레임워크는 Vg_38K (IMGT 명칭: IGKV3-11)의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3에서의 하나 이상의 잔기는 표 3에 제시된 바와 같은 상응하는 Vg_38K 배선 잔기 (서열식별번호: 70, 71, 72)로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VL 프레임워크는 DPK22 (IMGT 명칭: IGKV3-20)의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3에서의 하나 이상의 잔기는 표 3에 제시된 바와 같은 상응하는 DPK22 배선 잔기 (서열식별번호: 73, 74, 75)로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VL 프레임워크는 DPK15 (IMGT 명칭: IGKV2-28)의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3에서의 하나 이상의 잔기는 표 3에 제시된 바와 같은 상응하는 DPK15 배선 잔기 (서열식별번호: 76, 77, 78)로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VL 프레임워크는 DPL16 (IMGT 명칭: IGLV3-19)의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3에서의 하나 이상의 잔기는 표 3에 제시된 바와 같은 상응하는 DPL16 배선 잔기 (서열식별번호: 79, 80, 81)로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VL 프레임워크는 DPL8 (IMGT 명칭: IGLV1-40)의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3에서의 하나 이상의 잔기는 표 3에 제시된 바와 같은 상응하는 DPL8 배선 잔기 (서열식별번호: 82, 83, 84)로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VL 프레임워크는 V1-22 (IMGT 명칭: IGLV6-57)의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3에서의 하나 이상의 잔기는 표 3에 제시된 바와 같은 상응하는 V1-22 배선 잔기 (서열식별번호: 85, 86, 87)로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VL 프레임워크는 인간 Vλ 컨센서스 서열의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3에서의 하나 이상의 잔기는 표 3에 제시된 바와 같은 상응하는 Vλ 배선 컨센서스 잔기 (서열식별번호: 88, 89, 90, 91, 92, 93)로 치환될 수 있다. 대안적인 서열이 갭의 존재 또는 부재 하의 컨센서스 서열에 대해 제공된다. 컨센서스가 없는 위치에서, 괄호 () 내의 잔기는 인간 항체에 존재하는 가장 빈번한 잔기에 대해 묶은 것들이다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VL 프레임워크는 인간 Vλ1 컨센서스 서열의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3에서의 하나 이상의 잔기는 표 3에 제시된 바와 같은 상응하는 Vλ1 배선 컨센서스 잔기 (서열식별번호: 94, 95, 96, 97)로 치환될 수 있다. 대안적인 서열이 갭의 존재 또는 부재 하의 컨센서스 서열에 대해 제공된다. 컨센서스가 없는 위치에서, 괄호 () 내의 잔기는 인간 항체에 존재하는 가장 빈번한 잔기에 대해 묶은 것들이다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VL 프레임워크는 인간 Vλ3 컨센서스 서열의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3에서의 하나 이상의 잔기는 표 3에 제시된 바와 같은 상응하는 Vλ3 배선 컨센서스 잔기 (서열식별번호: 98, 99, 100, 101)로 치환될 수 있다. 대안적인 서열이 갭의 존재 또는 부재 하의 컨센서스 서열에 대해 제공된다. 컨센서스가 없는 위치에서, 괄호 () 내의 잔기는 인간 항체에 존재하는 가장 빈번한 잔기에 대해 묶은 것들이다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VL 프레임워크는 인간 Vκ 컨센서스 서열의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3에서의 하나 이상의 잔기는 표 3에 제시된 바와 같은 상응하는 Vκ 배선 컨센서스 잔기 (서열식별번호: 102, 103, 104, 105)로 치환될 수 있다. 대안적인 서열이 갭의 존재 또는 부재 하의 컨센서스 서열에 대해 제공된다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VL 프레임워크는 인간 Vκ1 컨센서스 서열의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3에서의 하나 이상의 잔기는 표 3에 제시된 바와 같은 상응하는 Vκ1 배선 컨센서스 잔기 (서열식별번호: 106, 107, 108)로 치환될 수 있다. 컨센서스가 없는 위치에서, 괄호 () 내의 잔기는 인간 항체에 존재하는 가장 빈번한 잔기에 대해 묶은 것들이다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VL 프레임워크는 인간 Vκ2 컨센서스 서열의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3에서의 하나 이상의 잔기는 표 3에 제시된 바와 같은 상응하는 Vκ2 배선 컨센서스 잔기 (서열식별번호: 109, 110, 111, 112)로 치환될 수 있다. 대안적인 서열이 갭의 존재 또는 부재 하의 컨센서스 서열에 대해 제공된다. 컨센서스가 없는 위치에서, 괄호 () 내의 잔기는 인간 항체에 존재하는 가장 빈번한 잔기에 대해 묶은 것들이다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VL 프레임워크는 인간 Vκ3 컨센서스 서열의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3에서의 하나 이상의 잔기는 표 3에 제시된 바와 같은 상응하는 배선 잔기 (서열식별번호: 113, 114, 115)로 치환될 수 있다. 컨센서스가 없는 위치에서, 괄호 () 내의 잔기는 인간 항체에 존재하는 가장 빈번한 잔기에 대해 묶은 것들이다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VH 프레임워크는 DP54 (IMGT 명칭: IGHV3-7)의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-H1 및 CDR-H2에서의 하나 이상의 잔기는 표 4에 제시된 바와 같은 상응하는 배선 잔기 (서열식별번호: 116, 117)로 치환될 수 있다.
표 4
특정 실시양태에서, 인간 배선 VH 프레임워크는 DP47 (IMGT 명칭: IGHV3-23)의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-H1 및 CDR-H2에서의 하나 이상의 잔기는 표 4에 제시된 바와 같은 상응하는 DP47 배선 잔기 (서열식별번호: 118, 119)로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VH 프레임워크는 DP71 (IMGT 명칭: IGHV4-59)의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-H1 및 CDR-H2에서의 하나 이상의 잔기는 표 4에 제시된 바와 같은 상응하는 DP71 배선 잔기 (서열식별번호: 120, 121)로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VH 프레임워크는 DP75 (IMGT 명칭: IGHV1-2_02)의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-H1 및 CDR-H2에서의 하나 이상의 잔기는 표 4에 제시된 바와 같은 상응하는 DP75 배선 잔기 (서열식별번호: 122, 123)로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VH 프레임워크는 DP10 (IMGT 명칭: IGHV1-69)의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-H1 및 CDR-H2에서의 하나 이상의 잔기는 표 4에 제시된 바와 같은 상응하는 DP10 배선 잔기 (서열식별번호: 124, 125)로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VH 프레임워크는 DP7 (IMGT 명칭: IGHV1-46)의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-H1 및 CDR-H2에서의 하나 이상의 잔기는 표 4에 제시된 바와 같은 상응하는 DP7 배선 잔기 (서열식별번호: 126, 127)로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VH 프레임워크는 DP49 (IMGT 명칭: IGHV3-30)의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-H1 및 CDR-H2에서의 하나 이상의 잔기는 표 4에 제시된 바와 같은 상응하는 DP49 배선 잔기 (서열식별번호: 128, 129)로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VH 프레임워크는 DP51 (IMGT 명칭: IGHV3-48)의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-H1 및 CDR-H2에서의 하나 이상의 잔기는 표 4에 제시된 바와 같은 상응하는 DP51 배선 잔기 (서열식별번호: 130, 131)로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VH 프레임워크는 DP38 (IMGT 명칭: IGHV3-15)의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-H1 및 CDR-H2에서의 하나 이상의 잔기는 표 4에 제시된 바와 같은 상응하는 DP38 배선 잔기 (서열식별번호: 132, 133)로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VH 프레임워크는 DP79 (IMGT 명칭: IGHV4-39)의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-H1 및 CDR-H2에서의 하나 이상의 잔기는 표 4에 제시된 바와 같은 상응하는 DP79 배선 잔기 (서열식별번호: 134, 135)로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VH 프레임워크는 DP78 (IMGT 명칭: IGHV4-30-4)의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-H1 및 CDR-H2에서의 하나 이상의 잔기는 표 4에 제시된 바와 같은 상응하는 DP78 배선 잔기 (서열식별번호: 136, 137)로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VH 프레임워크는 DP73 (IMGT 명칭: IGHV5-51)의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-H1 및 CDR-H2에서의 하나 이상의 잔기는 표 4에 제시된 바와 같은 상응하는 DP73 배선 잔기 (서열식별번호: 138, 139)로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VH 프레임워크는 인간 VH 배선 컨센서스 서열의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-H1 및 CDR-H2에서의 하나 이상의 잔기는 표 4에 제시된 바와 같은 상응하는 VH 배선 컨센서스 잔기 (서열식별번호: 140, 141, 142, 143)로 치환될 수 있다. 대안적인 서열이 갭의 존재 또는 부재 하의 컨센서스 서열에 대해 제공된다. 컨센서스가 없는 위치에서, 괄호 () 내의 잔기는 인간 항체에 존재하는 가장 빈번한 잔기에 대해 묶은 것들이다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VH 프레임워크는 인간 VH3 배선 컨센서스 서열의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-H1 및 CDR-H2에서의 하나 이상의 잔기는 표 4에 제시된 바와 같은 상응하는 VH3 배선 컨센서스 잔기 (서열식별번호: 144, 145, 146)로 치환될 수 있다. 대안적인 서열이 갭의 존재 또는 부재 하의 컨센서스 서열에 대해 제공된다. 컨센서스가 없는 위치에서, 괄호 () 내의 잔기는 인간 항체에 존재하는 가장 빈번한 잔기에 대해 묶은 것들이다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VH 프레임워크는 인간 VH5 배선 컨센서스 서열의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-H1 및 CDR-H2에서의 하나 이상의 잔기는 표 4에 제시된 바와 같은 상응하는 VH5 배선 컨센서스 잔기 (서열식별번호: 147, 148)로 치환될 수 있다. 컨센서스가 없는 위치에서, 괄호 () 내의 잔기는 인간 항체에 존재하는 가장 빈번한 잔기에 대해 묶은 것들이다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VH 프레임워크는 인간 VH1 배선 컨센서스 서열의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-H1 및 CDR-H2에서의 하나 이상의 잔기는 표 4에 제시된 바와 같은 상응하는 VH1 배선 컨센서스 잔기 (서열식별번호: 149, 150)로 치환될 수 있다. 컨센서스가 없는 위치에서, 괄호 () 내의 잔기는 인간 항체에 존재하는 가장 빈번한 잔기에 대해 묶은 것들이다.
특정 실시양태에서, 인간 배선 VH 프레임워크는 인간 VH4 배선 컨센서스 서열의 프레임워크이고, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 CDR-H1 및 CDR-H2에서의 하나 이상의 잔기는 표 4에 제시된 바와 같은 상응하는 VH4 배선 컨센서스 잔기 (서열식별번호: 151, 152)로 치환될 수 있다. 컨센서스가 없는 위치에서, 괄호 () 내의 잔기는 인간 항체에 존재하는 가장 빈번한 잔기에 대해 묶은 것들이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 하기를 포함한다 (카바트에 따른 넘버링):
(i) 하기를 포함하는 VH: (a) Trp33, 및 서열식별번호: 37과 비교하여 3개 이하의 아미노산 차이를 포함하는 CDR-H1, (b) Asp54, Tyr56, Tyr58, 및 Gln61, 및 서열식별번호 38과 비교하여 3개 이하의 아미노산 차이를 포함하는 CDR-H2; 및 (c) Tyr97, Gly98, 및 Leu100; 및 서열식별번호: 39와 비교하여 3개 이하의 아미노산 차이를 포함하는 CDR-H3; 및
(ii) 하기를 포함하는 VL: (a) Gln27, Asp28, Ile29, Gly30, Tyr32; 및 서열식별번호: 34와 비교하여 3개 이하의 아미노산 차이를 포함하는 CDR-L1, (b) 서열식별번호: 35와 비교하여 3개 이하의 아미노산 차이를 포함하는 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (c) Ile92, Ile93, 및 Leu94; 및 서열식별번호: 36과 비교하여 3개 이하의 아미노산 차이를 포함하는 CDR-L3.
특정 실시양태에서, CDR-H1, CDR-H2, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3에서의 아미노산 차이는 비-인간 CDR 잔기가 상응하는 인간 배선 잔기 (예컨대 표 3 및 4에 제시된 바와 같은 그러한 인간 배선 잔기)로 대체되는 인간 배선 치환이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 (i) 서열식별번호: 28과 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및/또는 (ii) 서열식별번호: 1과 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 이들 VL 및 VH 서열의 임의의 조합은 또한 본 발명에 의해 포괄된다.
특정 실시양태에서, VH 프레임워크는 DP10이다. 서열식별번호: 37, 38, 및 39의 CDR을 포함하는 본 발명의 유리한 항체 또는 항체 단편을 전달하는 것으로 또한 예측된 다른 유사한 프레임워크 영역은 DP10의 FW 영역과, 각각, 99%, 93%, 75%, 73%, 73%, 92%, 90%, 90%, 89%, 93%, 및 79% 서열 동일성을 공유하고, 공통 구조적 특색: (A) CDR 바로 밑의 잔기 (버니어 구역), H2, H47, H48 및 H49, H67, H69, H71, H73, H93, H94; (B) VH/VL 쇄 패킹 잔기: H37, H39, H45, H47, H91, H93; 및 (C) 정규 CDR 구조적 지지체 잔기 H24, H71, H94 (모두 카바트 넘버링)에서 4개 이하의 아미노산 차이를 포함하는, DP-88, DP-25, DP-73, IGHV5-10-1*01, IGHV5-10-1*04, DP-14, DP-75, DP15, DP-8, DP-7 및 IGHV7-4-1*02를 포함한다. 각각, DP10과 99%, 93%, 75%, 73%, 및 73% 서열 동일성을 공유하고, 이들 공통 구조적 특색에서 2개 이하의 아미노산 차이를 갖는 DP-88, DP-25, DP-73, IGHV5-10-1*01, 및 IGFV-10-1*04의 프레임워크 영역이 특히 바람직하다.
특정 실시양태에서, VL 프레임워크는 DPK9이다. 서열식별번호: 34, 35, 및 36의 CDR을 포함하는 본 발명의 유리한 항체를 전달하는 것으로 또한 예측된 다른 유사한 프레임워크 영역은 DPK-9의 FW 영역과, 각각, 99%, 97%, 97%, 96%, 80%, 76%, 66%, 97%, 97%, 96%, 76%, 및 74% 서열 동일성을 공유하고, 공통 구조적 특색: (A) CDR 바로 밑의 잔기 (버니어 구역), L2, L4, L35, L36, L46, L47, L48, L49, L64, L66, L68, L69, L71; (B) VH/VL 쇄 패킹 잔기: L36, L38, L44, L46, L87; 및 (C) 정규 CDR 구조적 지지체 잔기 L2, L48, L64, L71 (모두 카바트 넘버링)에서 1개 이하의 아미노산 차이를 포함하는, DPK5, DPK4, DPK1, IGKV1-5*01, DPK24, DPK21, DPK15, IGKV1-13*02, IGKV1-17*01, DPK8, IGKV3-11*01, 및 DPK22를 포함한다. 각각, DPK9와 99%, 97%, 97%, 96%, 80%, 76%, 및 66% 서열 동일성을 공유하고, 이들 공통 구조적 특색에서 아미노산 차이를 갖지 않는 DPK5, DPK4, DPK1, IGKV1-5*01, DPK24, DPK21, 및 DPK15의 프레임워크 영역이 특히 바람직하다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 (i) 서열식별번호: 37을 포함하는 CDR-H1, 서열식별번호: 38을 포함하는 CDR-H2, 서열식별번호: 39를 포함하는 CDR-H3, 서열식별번호: 34를 포함하는 CDR-L1, 서열식별번호: 35를 포함하는 CDR-L2, 및 서열식별번호: 36을 포함하는 CDR-L3; 및 (ii) 인간 배선 DPK9의 프레임워크 서열과 적어도 66%, 적어도 74%, 적어도 76%, 적어도 80%, 적어도 96%, 적어도 97%, 또는 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 VL 프레임워크, 및 인간 배선 DP10의 프레임워크 서열과 적어도 73%, 적어도 75%, 적어도 79%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 92%, 적어도 93%, 또는 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 VH 프레임워크를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 (i) 서열식별번호: 29와 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CH; 및/또는 (ii) 서열식별번호: 30과 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 CL을 포함한다. 이들 CH 및 CL 서열의 임의의 조합이 또한 본 발명에 의해 포괄된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fc 도메인을 포함한다. Fc 도메인은 IgA (예를 들어, IgA1 또는 IgA2), IgG, IgE, 또는 IgG (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4)로부터 유래될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 (i) 서열식별번호: 33과 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및/또는 (ii) 서열식별번호: 32와 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 이들 중쇄 및 경쇄 서열의 임의의 조합이 또한 본 발명에 의해 포괄된다.
추가적인 항체 (예를 들어, CTI-AF2 내지 CTI-AF27), 그의 항원-결합 단편, 및 그의 항원-결합 변이체가 또한 본 발명에 의해 제공된다. CTI-AF2 내지 CTI-AF27은 동일한 VH 서열을 공유하지만, 상이한 VL 서열을 갖는다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 (i) 서열식별번호: 28과 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및/또는 (ii) 서열식별번호: 2-27 중 어느 하나와 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 이들 VL 및 VH 서열의 임의의 조합이 또한 본 발명에 의해 포괄된다.
또한, 본원에 기재된 임의의 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예컨대 표 11에 열거된 항체, 또는 그의 항원-결합 단편 중 어느 하나와 인간 IFNβ에의 결합에 대해 경쟁하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 본 발명에 의해 제공된다. 예를 들어, 항체, 또는 그의 항원-결합 부분의 인간 IFNβ에의 결합이 CTI-AF1에 의한 인간 IFNβ에의 후속 결합을 감소시키는 경우에, 항체, 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 IFNβ 결합에 대해 CTI-AF1과 경쟁하는 것으로 간주한다.
또한, 본원에 기재된 임의의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 예컨대 표 11에 열거된 임의의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편으로서 인간 IFNβ의 동일한 에피토프에 결합하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 본 발명에 의해 제공된다. 예를 들어, 항체 경쟁 검정 (및 중첩 에피토프 분석)은 본원에 상세히 기재된 바와 같은 SPR, 또는 관련 기술분야에 인식된 임의의 경쟁 결합 검정을 사용하여 평가될 수 있다. 본원에 기재된 SPR 결합 검정이 가장 바람직하며, 본 발명의 항체, 및 임의의 다른 시험 항체의 결합을 평가하는 배타적 방법은 아니다.
본 발명의 항체, 및 그의 항원-결합 단편은 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 항체 단편 (예를 들어, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, Fc 등), 키메라 항체, 이중특이적 항체, 이종접합체 항체, 단일 쇄 (ScFv), 그의 돌연변이체, 항체 부분을 포함하는 융합 단백질, 도메인 항체 (dAb), 인간화 항체, 및 항체의 글리코실화 변이체, 항체의 아미노산 서열 변이체, 및 공유 변형된 항체를 포함한 요구되는 특이성의 항원 인식 부위를 포함하는 이뮤노글로불린 분자의 임의의 다른 구성을 포함한다. 항체 및 항원-결합 단편은 뮤린, 래트, 인간, 또는 임의의 다른 기원 (키메라 또는 인간화 항체 포함)의 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 항체이다. 특정 실시양태에서, 항체는 완전 인간 항체이다. 특정 실시양태에서, 항체는 인간화 항체이다.
항체의 결합 친화도는 특정한 항원-항체 상호작용의 해리 속도를 지칭하는, KD 값으로 표현될 수 있다. KD는 회합 속도 또는 "온-속도 (kon)"에 대한, "오프-속도 (koff)"로도 지칭되는 해리 속도의 비이다. 따라서, KD는 koff/kon (해리/회합)과 동일하고 몰 농도 (M)로서 표현되며, KD가 작을수록 결합 친화도는 더 강하다. 항체에 대한 KD 값은 관련 기술분야에 널리 확립된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, "결합 친화도"는 1가 상호작용 (내인성 활성; 예를 들어, 1가 상호작용을 통한 항체의 항원에의 결합)을 지칭한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 약 1x10-7 M 이하, 예컨대 약 1x10-7 M 이하, 약 9x10-8 M 이하, 약 8x10-8 M 이하, 약 7x10-8 M 이하, 약 6x10-8 M 이하, 약 5x10-8 M 이하, 약 4x10-8 M 이하, 약 3x10-8 M 이하, 약 2x10-8 M 이하, 약 1x10-8 M 이하, 약 9x10-9 M 이하, 약 8x10-9 M 이하, 약 7x10-9 M 이하, 약 6x10-9 M 이하, 약 5x10-9 M 이하, 약 4x10-9 M 이하, 약 3x10-9 M 이하, 약 2x10-9 M 이하, 약 1x10-9 M 이하, 약 9x10-10 M 이하, 약 8x10-10 M 이하, 약 7x10-10 M 이하, 약 6x10-10 M 이하, 약 5x10-10 M 이하, 약 4x10-10 M 이하, 약 3x10-10 M 이하, 약 2x10-10 M 이하, 약 1x10-10 M 이하, 약 9x10-11 M 이하, 약 8x10-11 M 이하, 약 7x10-11 M 이하, 약 6x10-11 M 이하, 약 5x10-11 M 이하, 약 4x10-11 M 이하, 약 3x10-11 M 이하, 약 2x10-11 M 이하, 약 1x10-11 M 이하, 약 9x10-12M 이하, 약 8x10-12 M 이하, 약 7x10-12 M 이하, 약 6x10-12 M 이하, 약 5x10-12 M 이하, 약 4x10-12 M 이하, 약 3x10-12 M 이하, 약 2x10-12 M 이하, 약 1x10-12 M 이하, 약 9x10-13 M 이하, 약 8x10-13 M 이하, 약 7x10-13 M 이하, 약 6x10-13 M 이하, 약 5x10-13 M 이하, 약 4x10-13 M 이하, 약 3x10-13 M 이하, 약 2x10-13 M 이하, 약 1x10-13 M, 약 1 x 10-7 M 내지 약 1 x 10-14 M, 약 9 x 10-8 M 내지 약 1 x 10-14 M, 약 8 x 10-8 M 내지 약 1 x 10-14 M, 약 7 x 10-8 M 내지 약 1 x 10-14 M, 약 6 x 10-8 M 내지 약 1 x 10-14 M, 약 5 x 10-8 M 내지 약 1 x 10-14 M, 약 4 x 10-8 M 내지 약 1 x 10-14 M, 약 3 x 10-8 M 내지 약 1 x 10-14 M, 약 2 x 10-8 M 내지 약 1 x 10-14 M, 약 1 x 10-8M 내지 약 1 x 10-14 M, 약 9 x 10-9 M 내지 약 1 x 10-14 M, 약 8 x 10-9 M 내지 약 1 x 10-14 M, 약 7 x 10-9 M 내지 약 1 x 10-14 M, 약 6 x 10-9 M 내지 약 1 x 10-14 M, 약 5 x 10-9 M 내지 약 1 x 10-14 M, 약 4 x 10-9 M 내지 약 1 x 10-14 M, 약 3 x 10-9 M 내지 약 1 x 10-14 M, 약 2 x 10-9 M 내지 약 1 x 10-14 M, 약 1 x 10-9M 내지 약 1 x 10-14 M, 약 1 x 10-7 M 내지 약 1 x 10-13 M, 약 9 x 10-8 M 내지 약 1 x 10-13 M, 약 8 x 10-8 M 내지 약 1 x 10-13 M, 약 7 x 10-8 M 내지 약 1 x 10-13 M, 약 6 x 10-8 M 내지 약 1 x 10-13 M, 약 5 x 10-8 M 내지 약 1 x 10-13 M, 약 4 x 10-8 M 내지 약 1 x 10-13 M, 약 3 x 10-8 M 내지 약 1 x 10-13 M, 약 2 x 10-8 M 내지 약 1 x 10-13 M, 약 1 x 10-8M 내지 약 1 x 10-13 M, 약 9 x 10-9 M 내지 약 1 x 10-13 M, 약 8 x 10-9 M 내지 약 1 x 10-13 M, 약 7 x 10-9 M 내지 약 1 x 10-13 M, 약 6 x 10-9 M 내지 약 1 x 10-13 M, 약 5 x 10-9 M 내지 약 1 x 10-13 M, 약 4 x 10-9 M 내지 약 1 x 10-13 M, 약 3 x 10-9 M 내지 약 1 x 10-13 M, 약 2 x 10-9 M 내지 약 1 x 10-13 M, 또는 약 1 x 10-9M 내지 약 1 x 10-13 M의 친화도 (KD) 값을 갖는다.
KD의 값은 널리 알려진 방법에 의해 직접적으로 결정될 수 있고, 심지어 복합 혼합물에 대해서도, 예를 들어, 문헌 [Caceci et al. (1984, Byte 9: 340-362)]에 제시된 것들과 같은 방법에 의해 산출될 수 있다. 예를 들어, KD는 문헌 [Wong & Lohman (1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 5428-5432)]에 의해 개시된 것과 같은 이중-필터 니트로셀룰로스 필터 결합 검정을 사용하여 확립될 수 있다. 표적 항원에 대한 항체와 같은 리간드의 결합 능력을 평가하기 위한 다른 표준 검정이 관련 기술분야에 알려져 있고, 이는 예를 들어, ELISA, 웨스턴 블롯, RIA, 및 유동 세포측정 분석, 및 본원의 다른 곳에 예시된 다른 검정을 포함한다.
결합 친화도 (KD) 값을 측정하기 위한 하나의 예시적인 방법은, 전형적으로 바이오센서 시스템 예컨대 비아코어(BIACORE)® 시스템을 사용하는 표면 플라즈몬 공명 (SPR)이다. SPR은, 예를 들어 비아코어® 시스템을 사용하여, 바이오센서 매트릭스 내의 단백질 농도에서의 변경의 검출에 의해 실시간 생물특이적 상호작용의 분석을 가능하게 하는 광학 현상을 지칭한다. 비아코어 동역학 분석은 그의 표면 상에 고정화된 분자 (예를 들어, 항원-결합 도메인을 포함하는 분자)를 갖는 칩으로부터 항원의 결합 및 해리; 또는 고정화된 항원을 갖는 칩으로부터 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 해리를 분석하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, SPR 측정은 비아코어® T100 또는 T200 기기를 사용하여 수행된다. 예를 들어, 표면 플라즈몬 공명을 위한 표준 검정 조건은 SPR 칩 상의 대략 100-500 반응 유닛 (RU)의 IgG의 항체 고정화를 기반으로 할 수 있다. 정제된 표적 단백질은 최종 농도의 범위로 완충제에 희석되고 Ka의 계산을 가능하게 하도록 필요한 유량 (예를 들어 10-100 μl/분)으로 주사된다. 해리는 칩 표면의 재생을 위해 오프-속도, 이어서 3 M MgCl2 (또는 20 mM NaOH)를 달성하는 것을 진행하도록 한다. 이어서, 동역학 평가 소프트웨어 패키지를 사용하여 센소그램이 분석된다. 예시적 실시양태에서, SPR 검정은 실시예 1에 제시된 바와 같은 조건에 따른다.
특정 실시양태에서, 결합 친화도 (KD) 값은 용액-기반 동역학 배제 검정 (KinExA™)를 사용하여 측정된다. 특정한 실시양태에서, KinExA 측정은 KinExA™ 3200 기기 (사피다인(Sapidyne))를 사용하여 수행된다. 동역학 배제 검정 (KinExA™)은 항원/항체 상호작용에 대한 평형 해리 상수, 및 회합 및 해리 속도 상수를 측정할 수 있는 범용 면역검정 플랫폼 (기본적으로 유동 분광형광계)이다. KinExA™는 평형이 수득된 후에 수행되므로, 상호작용의 오프-속도가 매우 느릴 수 있는 경우에 고친화도 상호작용의 KD를 측정하는데 사용하기 위한 유익한 기술이다. KinExA™ 방법론은 일반적으로 문헌 [Drake et al. (2004) Analytical Biochemistry 328, 35-43]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
항체의 KD를 결정하기 위한 또 다른 방법은, 전형적으로 옥테트(OCTET)® 기술 (옥테트 QKe 시스템(Octet QKe system), 포르테바이오(ForteBio))을 사용하는 바이오-층 간섭측정법을 사용하는 것이다.
일반적으로, 항-IFNβ 항체는 IFNβ의 활성을 효과적으로 차단하기 위해, 고친화도로 IFNβ에 결합해야만 한다. IFNβ는 약 50 nM의 KD로 IFNAR1에, 및 약 100 pM의 KD로 IFNAR2에 결합한다. 따라서, IFNβ 항체가 나노몰 및 피코몰 범위 내, 예컨대 약 1x10-9 M 이하의 결합 친화도 (KD)를 갖는 것이 바람직하다.
활성 검정
특정 실시양태에서, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 IFNβ의 적어도 하나의 활성을 감소시키는 중화 항체이다. IFNβ의 이러한 활성은, 관련 기술분야에 알려진 다른 IFNβ 활성 중에서도, IFNAR에의 결합, IFNβ-의존성 유전자의 발현의 증가, 및/또는 예를 들어, STAT1 및/또는 STAT2의 인산화의 유도를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 IFNβ의 활성을 감소시키는지 여부는 다수의 검정에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, 검정은 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 (a) IFNβ의 IFNAR에의 결합을 억제하고/거나; (b) IFNβ-의존성 유전자의 발현 수준을 감소시키고/거나; (c) IFNβ-유도된 인산화, 예컨대 STAT1 및/또는 STAT2의 인산화를 억제하는지 여부를 결정하는데 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 IFNβ의 IFNAR에의 결합을 억제한다 (예를 들어, IFNβ에 대한 경쟁 결합에 의해 평가될 수 있음). 예를 들어, 검정은 (i) 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 존재 하의 IFNβ의 IFNAR에의 결합을, (ii) 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 부재 하의 IFNβ의 IFNAR에의 결합과 비교할 수 있다. IFNβ의 IFNAR에의 결합에서의 감소는, 항-IFNβ 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 존재 하에, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%일 수 있다. 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 부재 하의 IFNβ의 IFNAR에의 예상된 결합은 100%로서 설정될 수 있다.
특정 실시양태에서, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 IFNβ의 IFNAR에의 결합을 약 1x10-7 M 이하, 약 1x10-8 M 이하, 약 1x10-9 M 이하, 약 1x10-10 M 이하, 약 1x10-11 M 이하, 약 1x10-12 M 이하, 약 1x10-13 M 이하, 약 1x10-14 M 이하, 약 1x10-15 M 이하, 약 1x10-7 M 내지 약 5x10-14 M, 약 1x10-7 M 내지 약 1x10-14 M, 약 1x10-7 M 내지 약 5x10-13 M, 약 1x10-7 M 내지 약 1x10-13 M, 약 1x10-7 M 내지 약 5x10-12 M, 또는 약 1x10-7 M 내지 약 1x10-12 M의 반수 최대 억제 농도 (IC50)로 억제한다.
본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 활성은 또한 IFNβ-의존성 유전자의 발현 수준을 측정함으로써 평가될 수 있다. 예를 들어, 유전자는 IFNβ-매개된 신호 경로에서의 하류 구성성분 (예컨대 CMPK2, IFIT1, IFI27, IFIH1, IFI44, IFI44L, IFI6, ISG15, LY6E, HERC5, MX1, OAS1, OAS2, OAS3, RSAD2, XAF1, CXCL10, 또는 그의 임의의 조합)일 수 있다. 대안적으로, 유전자는 리포터 유전자의 발현 수준이 IFNβ 활성과 상관된 경우에 (예를 들어, 리포터 유전자는 IFNβ-의존성 반응 요소에 작동가능하게 연결됨) 리포터 유전자 (예를 들어, 실시예에서 사용된 바와 같은 루시페라제 리포터 유전자)일 수 있다. 하류 유전자 또는 리포터 유전자의 발현 수준은 다양한 방법, 예컨대 RNA 수준, 단백질 수준, 또는 단백질의 활성 수준을 측정함으로써 평가될 수 있다. 검정은 (i) 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 존재 하의 IFNβ 의존성 유전자의 발현 수준을 (ii) 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 부재 하의 IFNβ 의존성 유전자의 발현 수준과 비교할 수 있다. 하류 유전자 또는 리포터 유전자의 발현 수준에서의 감소는, 항-IFNβ 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 존재 하에, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%일 수 있다. 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 부재 하의 기준선 발현 수준은 100%로서 설정될 수 있다.
특정 실시양태에서, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 IFNβ-의존성 유전자의 발현을 약 1x10-7 M 이하, 약 1x10-8 M 이하, 약 1x10-9 M 이하, 약 1x10-10 M 이하, 약 1x10-11 M 이하, 약 1x10-12 M 이하, 약 1x10-13 M 이하, 약 1x10-14 M 이하, 약 1x10-15 M 이하, 약 1x10-7 M 내지 약 5x10-14 M, 약 1x10-7 M 내지 약 1x10-14 M, 약 1x10-7 M 내지 약 5x10-13 M, 약 1x10-7 M 내지 약 1x10-13 M, 약 1x10-7 M 내지 약 5x10-12 M, 또는 약 1x10-7 M 내지 약 1x10-12 M의 반수 최대 억제 농도 (IC50)로 억제한다. 특정 실시양태에서, 약 1x10-10 M 내지 약 1x10-13 M의 IC50이 바람직하다. 특정 실시양태에서, 약 5x10-11 M 내지 약 5x10-12 M의 IC50이 바람직하다.
항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 억제 활성은 또한 IFNβ-유도된 인산화의 수준, 예컨대 STAT1 인산화, 및/또는 STAT2 인산화 수준을 측정함으로써 평가될 수 있다. 검정은 (i) 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 존재 하의 STAT1 및/또는 STAT2의 인산화 수준을 (ii) 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 부재 하의 STAT1 및/또는 STAT2의 인산화 수준과 비교할 수 있다. 인산화 수준에서의 감소는, 항-IFNβ 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 존재 하에, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%일 수 있다. 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 부재 하의 기준선 STAT1 인산화 및/또는 STAT2 인산화 수준은 100%로서 설정될 수 있다.
특정 실시양태에서, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 IFNβ-유도된 인산화 (예컨대 STAT1 인산화, 및/또는 STAT2 인산화)를, 약 1x10-7 M 이하, 약 1x10-8 M 이하, 약 1x10-9 M 이하, 약 1x10-10 M 이하, 약 1x10-11 M 이하, 약 1x10-12 M 이하, 약 1x10-13 M 이하, 약 1x10-14 M 이하, 약 1x10-15 M 이하, 약 1x10-7 M 내지 약 5x10-14 M, 약 1x10-7 M 내지 약 1x10-14 M, 약 1x10-7 M 내지 약 5x10-13 M, 약 1x10-7 M 내지 약 1x10-13 M, 약 1x10-7 M 내지 약 5x10-12 M, 또는 약 1x10-7 M 내지 약 1x10-12 M의 반수 최대 억제 농도 (IC50)로 억제한다. 특정 실시양태에서, 약 1x10-10 M 내지 약 1x10-13 M의 IC50이 바람직하다. 특정 실시양태에서, 약 5x10-11 M 내지 약 5x10-12 M의 IC50이 바람직하다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 특징은, 예를 들어, 그의 효력, 약리학적 활성, 및 치료제로서의 잠재적 효능을 평가하기 위해, 다른 생물학적 활성 검정을 사용하여 추가로 평가된다. 이러한 검정은 관련 기술분야에 알려져 있고, 항체에 대한 의도된 용도에 따른다. 예는, 예를 들어, 독성 검정, 면역원성 검정, 안정성 검정, 및/또는 PK/PD 프로파일링을 포함한다.
C. 핵산 및 항-IFNβ 항체를 생산하는 방법
본 발명은 또한 본원에 기재된 항체 부분 및 변형된 항체를 포함한 임의의 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 임의의 폴리뉴클레오티드를 제조하는 방법을 제공한다. 폴리뉴클레오티드는 관련 기술분야에 알려진 절차에 의해 제조되고 발현될 수 있다.
목적하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 및 이러한 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩하는 핵산의 서열은 표준 서열분석 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 목적하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩하는 핵산 서열은 재조합 생산 및 특징화를 위해 다양한 벡터 (예컨대 클로닝 및 발현 벡터)에 삽입될 수 있다. 중쇄, 또는 중쇄의 항원-결합 단편을 코딩하는 핵산, 및 경쇄, 또는 경쇄의 항원-결합 단편을 코딩하는 핵산은 동일한 벡터, 또는 상이한 벡터 내로 클로닝될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 임의의 하기 항-IFNβ 항체 및 그의 항원-결합 부분의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다: CTI-AF1, CTI-AF2, CTI-AF3, CTI-AF4, CTI-AF5, CTI-AF6, CTI-AF7, CTI-AF8, CTI-AF9, CTI-AF10, CTI-AF11, CTI-AF12, CTI-AF13, CTI-AF14, CTI-AF15, CTI-AF16, CTI-AF17, CTI-AF18, CTI-AF19, CTI-AF20, CTI-AF21, CTI-AF22, CTI-AF23, CTI-AF24, CTI-AF25, CTI-AF26, 및 CTI-AF27.
본 발명은 또한 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 항체와 실질적으로 동일한 에피토프에 결합하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다: CTI-AF1, CTI-AF2, CTI-AF3, CTI-AF4, CTI-AF5, CTI-AF6, CTI-AF7, CTI-AF8, CTI-AF9, CTI-AF10, CTI-AF11, CTI-AF12, CTI-AF13, CTI-AF14, CTI-AF15, CTI-AF16, CTI-AF17, CTI-AF18, CTI-AF19, CTI-AF20, CTI-AF21, CTI-AF22, CTI-AF23, CTI-AF24, CTI-AF25, CTI-AF26, 및 CTI-AF27.
본 발명은 또한 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 항체와 IFNβ에의 결합에 대해 경쟁하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다: CTI-AF1, CTI-AF2, CTI-AF3, CTI-AF4, CTI-AF5, CTI-AF6, CTI-AF7, CTI-AF8, CTI-AF9, CTI-AF10, CTI-AF11, CTI-AF12, CTI-AF13, CTI-AF14, CTI-AF15, CTI-AF16, CTI-AF17, CTI-AF18, CTI-AF19, CTI-AF20, CTI-AF21, CTI-AF22, CTI-AF23, CTI-AF24, CTI-AF25, CTI-AF26, 및 CTI-AF27.
본 발명은 또한 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 코딩하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다: (i) 서열식별번호: 1-27, (ii) 서열식별번호: 28, 및 (iii) 그의 임의의 조합.
본 발명은 또한 서열식별번호: 166 또는 167로서 제시된 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 ATCC에 기탁되고 수탁 번호 PTA-122727을 갖는 플라스미드의 DNA 삽입물 또는 ATCC에 기탁되고 수탁 번호 PTA-122726을 갖는 플라스미드의 DNA 삽입물의 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 항-IFNβ 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 그의 변이체를 제공하며, 여기서 이러한 변이체 폴리뉴클레오티드는 본원에 개시된 임의의 특이적 핵산 서열과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 87%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 공유한다. 이들 양은 제한적인 것으로 의도되지 않고, 인용된 백분율 사이의 증분은 개시내용의 일부로서 구체적으로 고려된다.
한 실시양태에서, VH 및 VL 도메인, 또는 그의 항원-결합 부분, 또는 전장 HC 또는 LC는 별개의 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된다. 대안적으로, VH 및 VL 둘 다, 또는 그의 항원-결합 부분, 또는 HC 및 LC는 단일 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된다.
임의의 이러한 서열에 상보적인 폴리뉴클레오티드 또한 본 개시내용에 의해 포괄된다. 폴리뉴클레오티드는 단일-가닥 (코딩 또는 안티센스) 또는 이중-가닥일 수 있고, DNA (게놈, cDNA 또는 합성) 또는 RNA 분자일 수 있다. RNA 분자는, 인트론을 함유하고 DNA 분자에 1-대-1 방식으로 상응하는 HnRNA 분자, 및 인트론을 함유하지 않는 mRNA 분자를 포함한다. 추가적인 코딩 또는 비-코딩 서열은, 반드시 그러한 것은 아니지만, 본 개시내용의 폴리뉴클레오티드 내에 존재할 수 있고, 폴리뉴클레오티드는, 반드시 그러한 것은 아니지만, 다른 분자 및/또는 지지체 물질에 연결될 수 있다.
폴리뉴클레오티드는 천연 서열 (즉, 항체 또는 그의 부분을 코딩하는 내인성 서열)을 포함할 수 있거나, 또는 이러한 서열의 변이체를 포함할 수 있다. 폴리뉴클레오티드 변이체는 코딩된 폴리펩티드의 면역반응성이 천연 면역반응성 분자에 비해 감소되지 않도록 1개 이상의 치환, 부가, 결실 및/또는 삽입을 함유한다. 코딩된 폴리펩티드의 면역반응성에 대한 효과는 일반적으로 본원에 기재된 바와 같이 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 변이체는 천연 항체 또는 그의 부분을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열과 적어도 약 70% 동일성, 일부 실시양태에서, 적어도 약 80% 동일성, 일부 실시양태에서, 적어도 약 90% 동일성, 및 일부 실시양태에서, 적어도 약 95% 동일성을 나타낸다. 이들 양은 제한적인 것으로 의도되지 않고, 인용된 백분율 사이의 증분은 개시내용의 일부로서 구체적으로 고려된다.
2개의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열은, 2개의 서열 내 뉴클레오티드 또는 아미노산의 서열이 하기 기재된 바와 같이 최대 상응성으로 정렬되었을 때 동일한 경우에 "동일한" 것으로 언급된다. 2개의 서열 사이의 비교는 전형적으로 서열을 비교 윈도우에 걸쳐 비교하여 서열 유사성의 국부 영역을 확인하고 비교함으로써 수행된다. 본원에 사용된 바와 같은 "비교 윈도우"는 적어도 약 20개의 인접 위치, 통상적으로 30개 내지 약 75개, 또는 40개 내지 약 50개의 인접 위치의 절편을 지칭하고, 여기서 서열은 2개의 서열이 최적으로 정렬된 후에 동일한 수의 인접 위치의 참조 서열과 비교될 수 있다.
비교를 위한 서열의 최적 정렬은, 디폴트 파라미터를 사용하여 생물정보학 소프트웨어의 레이저진(Lasergene)® 스위트 내의 메그얼라인(MegAlign)® 프로그램 (디엔에이스타, 인크.(DNASTAR, Inc.), 위스콘신주 매디슨)을 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 프로그램은 하기 참고문헌에 기재된 여러 정렬식을 구현한다: 문헌 [Dayhoff, M.O., 1978, A model of evolutionary change in proteins - Matrices for detecting distant relationships. In Dayhoff, M.O. (ed.) Atlas of Protein Sequence and Structure, National Biomedical Research Foundation, Washington DC Vol. 5, Suppl. 3, pp. 345-358; Hein J., 1990, Unified Approach to Alignment and Phylogenes pp. 626-645 Methods in Enzymology vol. 183, Academic Press, Inc., San Diego, CA; Higgins, D.G. and Sharp, P.M., 1989, CABIOS 5:151-153; Myers, E.W. and Muller W., 1988, CABIOS 4:11-17; Robinson, E.D., 1971, Comb. Theor. 11:105; Santou, N., Nes, M., 1987, Mol. Biol. Evol. 4:406-425; Sneath, P.H.A. and Sokal, R.R., 1973, Numerical Taxonomy the Principles and Practice of Numerical Taxonomy, Freeman Press, San Francisco, CA; Wilbur, W.J. and Lipman, D.J., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:726-730].
일부 실시양태에서, "서열 동일성의 백분율"은 적어도 20개 위치의 비교 윈도우에 걸쳐 2개의 최적으로 정렬된 서열을 비교함으로써 결정되며, 여기서 비교 윈도우 내의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열의 부분은 2개 서열의 최적 정렬을 위한 참조 서열 (이는 부가 또는 결실을 포함하지 않음)과 비교하여 20 퍼센트 이하, 통상적으로 5 내지 15 퍼센트, 또는 10 내지 12 퍼센트의 부가 또는 결실 (즉, 갭)을 포함할 수 있다. 백분율은 동일한 핵산 염기 또는 아미노산 잔기의 서열 둘 다에서 발생하는 위치의 수를 결정하여 매칭된 위치의 수를 산출하고, 매칭된 위치의 수를 참조 서열 내의 위치의 총 수 (즉, 윈도우 크기)로 나누고, 그 결과에 100을 곱하여 서열 동일성의 백분율을 산출함으로써 계산된다.
변이체는 또한, 또는 대안적으로, 천연 유전자, 또는 그의 부분 또는 상보체에 실질적으로 상동일 수 있다. 이러한 폴리뉴클레오티드 변이체는 중간 정도의 엄격한 조건 하에 천연 항체를 코딩하는 자연 발생 DNA 서열 (또는 상보적 서열)에 혼성화될 수 있다.
적합한 "중간 정도의 엄격한 조건"은 5X SSC, 0.5% SDS, 1.0 mM EDTA (pH 8.0)의 용액에서 예비세척하고; 50℃-65℃, 5X SSC에서 밤새 혼성화한 후; 0.1% SDS를 함유하는 2X, 0.5X 및 0.2X SSC 각각으로 65℃에서 20분 동안 2회 세척하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "고도로 엄격한 조건" 또는 "고도의 엄격성 조건"은 (1) 세척에 대한 낮은 이온 강도 및 높은 온도, 예를 들어 50℃에서 0.015 M 염화나트륨/0.0015 M 시트르산나트륨/0.1% 나트륨 도데실 술페이트를 이용하거나; (2) 혼성화 동안 변성제, 예컨대 포름아미드를, 예를 들어 42℃에서 0.1% 소 혈청 알부민/0.1% 피콜/0.1% 폴리비닐피롤리돈/pH 6.5에서 750 mM 염화나트륨, 75 mM 시트르산나트륨을 함유하는 50 mM 인산나트륨 완충제를 함유하는 50% (v/v) 포름아미드를 이용하거나; 또는 (3) 42℃에서 50% 포름아미드, 5X SSC (0.75 M NaCl, 0.075 M 시트르산나트륨), 50 mM 인산나트륨 (pH 6.8), 0.1% 피로인산나트륨, 5X 덴하르트 용액, 초음파처리된 연어 정자 DNA (50 μg/mL), 0.1% SDS, 및 10% 덱스트란 술페이트를 이용하고, 42℃에서 0.2X SSC (염화나트륨/시트르산나트륨) 및 55℃에서 50% 포름아미드 중에 세척한 후에, 55℃에서 EDTA를 함유하는 0.1X SSC로 이루어진 고엄격도 세척하는 것들이다. 통상의 기술자는 프로브 길이 등과 같은 인자를 수용하기 위해 필요한 온도, 이온 강도 등을 조정하는 방법을 인식할 것이다.
유전자 코드의 축중성의 결과로서, 본원에 기재된 바와 같은 폴리펩티드를 코딩하는 많은 뉴클레오티드 서열이 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 것이다. 이들 폴리뉴클레오티드 중 일부는 임의의 천연 유전자의 뉴클레오티드 서열에 대한 최소 상동성을 보유한다. 그럼에도 불구하고, 코돈 용법에서의 차이로 인해 달라지는 폴리뉴클레오티드는 본 개시내용에 의해 구체적으로 고려된다. 추가로, 본원에 제공된 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 유전자의 대립유전자는 본 개시내용의 범주 내에 있다. 대립유전자는 뉴클레오티드의 하나 이상의 돌연변이, 예컨대 결실, 부가 및/또는 치환의 결과로서 변경된 내인성 유전자이다. 생성된 mRNA 및 단백질은 변경된 구조 또는 기능을 가질 수 있지만, 그러할 필요는 없다. 대립유전자는 표준 기술 (예컨대, 혼성화, 증폭 및/또는 데이터베이스 서열 비교)을 사용하여 확인될 수 있다.
본 개시내용의 폴리뉴클레오티드는 화학적 합성, 재조합 방법, 또는 PCR을 사용하여 수득될 수 있다. 화학적 폴리뉴클레오티드 합성의 방법은 관련 기술분야에 널리 알려져 있고, 본원에 상세하게 기재될 필요는 없다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 제공된 서열 및 상업적 DNA 합성기를 사용하여 목적하는 DNA 서열을 생산할 수 있다.
재조합 방법을 사용하여 폴리뉴클레오티드를 제조하는 경우에, 목적하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드는, 본원에 추가로 논의된 바와 같이, 복제 및 증폭을 위해 적합한 벡터 내로 삽입될 수 있고, 벡터는 차례로 적합한 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 관련 기술분야에 알려진 임의의 수단에 의해 숙주 세포 내로 삽입될 수 있다. 세포는 직접 흡수, 세포내이입, 형질감염, F-매칭 또는 전기천공에 의해 외인성 폴리뉴클레오티드를 도입함으로써 형질전환된다. 도입되면, 외인성 폴리뉴클레오티드는 세포 내에서 비-통합 벡터 (예컨대, 플라스미드)로서 유지될 수 있거나, 또는 숙주 세포 게놈 내로 통합될 수 있다. 따라서 증폭된 폴리뉴클레오티드는 관련 기술분야에 널리 알려진 방법에 의해 숙주 세포로부터 단리될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Sambrook et al., 1989] 참조.
대안적으로, PCR은 DNA 서열의 재생산을 가능하게 한다. PCR 기술은 관련 기술분야에 널리 알려져 있고, 미국 특허 번호 4,683,195, 4,800,159, 4,754,065 및 4,683,202, 뿐만 아니라 문헌 [PCR: The Polymerase Chain Reaction, Mullis et al. eds., Birkauswer Press, Boston, 1994]에 기재되어 있다.
RNA는 적절한 벡터 내의 단리된 DNA를 사용하고 이를 적합한 숙주 세포 내로 삽입함으로써 수득될 수 있다. 세포를 복제하고 DNA가 RNA로 전사되면, RNA는 예를 들어 문헌 [Sambrook et al., 1989]에 제시된 바와 같이, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 알려진 방법을 사용하여 단리될 수 있다.
적합한 클로닝 및 발현 벡터는 다양한 구성성분, 예컨대 프로모터, 인핸서, 및 다른 전사 조절 서열을 포함할 수 있다. 벡터는 또한 상이한 벡터 내로 항체 가변 도메인의 후속 클로닝을 가능하게 하도록 구축될 수 있다.
적합한 클로닝 벡터는 표준 기술에 따라 구축될 수 있거나, 또는 관련 기술분야에서 입수가능한 다수의 클로닝 벡터로부터 선택될 수 있다. 선택된 클로닝 벡터는 사용하기 위해 의도된 숙주 세포에 따라 달라질 수 있지만, 유용한 클로닝 벡터는 일반적으로 자기-복제하는 능력을 가질 것이고/거나, 특정한 제한 엔도뉴클레아제에 대한 단일 표적을 보유할 수 있고/거나, 벡터를 함유하는 클론을 선택하는데 사용될 수 있는 마커에 대한 유전자를 운반할 수 있다. 적합한 예는 플라스미드 및 박테리아 바이러스, 예를 들어, pUC18, pUC19, 블루스크립트 (예를 들어, pBS SK+) 및 그의 유도체, mp18, mp19, pBR322, pMB9, ColE1, pCR1, RP4, 파지 DNA, 및 셔틀 벡터 예컨대 pSA3 및 pAT28을 포함한다. 이들 및 많은 다른 클로닝 벡터는 상업적 판매업체 예컨대 바이오라드(BioRad), 스트라테진(Strategene), 및 인비트로젠(Invitrogen)으로부터 입수가능하다.
발현 벡터가 추가로 제공된다. 발현 벡터는 일반적으로 본 개시내용에 따른 폴리뉴클레오티드를 함유하는 복제가능한 폴리뉴클레오티드 구축물이다. 이는 발현 벡터가 숙주 세포 내에서 에피솜으로서 또는 염색체 DNA의 통합 부분으로서 복제가능하여야 한다는 것을 의미한다. 적합한 발현 벡터는 플라스미드, 바이러스 벡터, 예컨대 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스, 레트로바이러스, 코스미드, 및 PCT 공개 번호 WO 87/04462에 개시된 발현 벡터(들)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 벡터 구성성분은 일반적으로 하기 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 신호 서열; 복제 기점; 하나 이상 마커 유전자; 적합한 전사 조절 요소 (예컨대 프로모터, 인핸서 및 터미네이터). 발현 (즉, 번역)을 위해, 하나 이상의 번역 제어 요소, 예컨대 리보솜 결합 부위, 번역 개시 부위, 및 정지 코돈이 또한 통상적으로 요구된다.
관심 폴리뉴클레오티드를 함유하는 벡터 및/또는 폴리뉴클레오티드 그 자체는 전기천공; 염화칼슘, 염화루비듐, 인산칼슘, DEAE-덱스트란 또는 다른 물질을 이용한 형질감염; 미세발사체 충격; 리포펙션; 및 감염 (예를 들어, 벡터가 감염원 예컨대 백시니아 바이러스인 경우)을 포함한 다수의 적절한 수단 중 임의의 것에 의해 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. 도입 벡터 또는 폴리뉴클레오티드의 선택은 종종 숙주 세포의 특색에 따를 것이다.
항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 적합한 숙주 세포를 사용하여 재조합적으로 제조될 수 있다. 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩하는 핵산은 발현 벡터 내로 클로닝될 수 있고, 이어서 숙주 세포, 예컨대 이. 콜라이(E. coli) 세포, 효모 세포, 곤충 세포, 원숭이 COS 세포, 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포, 또는 세포가 달리 이뮤노글로불린 단백질을 생산하지 않는 골수종 세포 내로 도입되어, 재조합 숙주 세포에서 항체의 합성을 수득할 수 있다. 바람직한 숙주 세포는 관련 기술분야에 널리 알려진 많은 세포 중에서도, CHO 세포, 인간 배아 신장 (HEK) 293 세포, 또는 Sp2.0 세포를 포함한다.
항체 단편은 전장 항체의 단백질분해 또는 다른 분해에 의해, 재조합 방법에 의해, 또는 화학적 합성에 의해 생산될 수 있다. 항체의 폴리펩티드 단편, 특히 최대 약 50개 아미노산의 더 짧은 폴리펩티드는 화학적 합성에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 단백질 및 펩티드에 대한 화학적 합성 방법은 관련 기술분야에 알려져 있고 상업적으로 입수가능하다.
본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 친화도 성숙될 수 있다. 예를 들어, 친화도 성숙된 항체는 관련 기술분야에 알려진 절차에 의해 생산될 수 있다 (Marks et al., 1992, Bio/Technology, 10:779-783; Barbas et al., 1994, Proc Nat. Acad. Sci, USA 91:3809-3813; Schier et al., 1995, Gene, 169:147-155; Yelton et al., 1995, J. Immunol., 155:1994-2004; Jackson et al., 1995, J. Immunol., 154(7):3310-9; Hawkins et al., 1992, J. Mol. Biol., 226:889-896; 및 WO2004/058184).
2. 제제 및 용도
본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 제약 조성물로서 제제화될 수 있다. 제약 조성물은 동결건조 제제 또는 수성 용액의 형태로 제약상 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 안정화제를 추가로 포함할 수 있다 (Remington: The Science and practice of Pharmacy 20th Ed., 2000, Lippincott Williams and Wilkins, Ed. K. E. Hoover). 허용되는 담체, 부형제, 또는 안정화제는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충제 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기 산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함한 항산화제; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 잔기 미만) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 글루코스, 만노스, 또는 덱스트란을 포함한 다른 탄수화물; 킬레이트화제 예컨대 EDTA; 당 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대이온 예컨대 나트륨; 금속 착체 (예를 들어, Zn-단백질 착체); 및/또는 비-이온성 계면활성제 예컨대 트윈(TWEEN)™, 플루로닉스(PLURONICS)™ 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 부형제가 본원에 추가로 기재된다.
본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 다양한 치료적 또는 진단적 목적에 사용될 수 있다. 예를 들어, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 친화도 정제 작용제로서 (예를 들어, IFNβ의 시험관내 정제를 위해), 진단제로서 (예를 들어, 특이적 세포, 조직, 또는 혈청에서 IFNβ의 발현을 검출하기 위해) 사용될 수 있다.
본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 예시적인 치료 용도는 류마티스성 질환 (예컨대 SLE 또는 DM) 또는 인터페론병증을 치료하는 것을 포함한다. 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 또한 예방적 치료 (예를 들어, 질환 증상을 나타내지 않았지만 류마티스성 질환 또는 인터페론병증에 걸리기 쉬운 대상체에게 투여하는 것)에 사용될 수 있다.
치료 적용을 위해, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 포유동물, 특히 인간에게 통상적인 기술에 의해, 예컨대 정맥내로 (볼루스로서 또는 일정 기간에 걸친 연속 주입에 의해), 근육내로, 복강내로, 뇌척수내로, 피하로, 관절내로, 활막내로, 척수강내로, 경구로, 국소로, 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 또한 종양내, 종양 주위, 병변내, 또는 병변 주위 경로에 의해 적합하게 투여된다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 치료 유효량을 IFNβ 활성의 감소를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, IFNβ의 활성을 감소시키는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 대상체는 류마티스성 질환을 앓거나 또는 그에 걸리기 쉽다. 특정 실시양태에서, 류마티스성 질환은 SLE이다. 특정 실시양태에서, 류마티스성 질환은 DM이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 인터페론병증을 앓거나 또는 그에 걸리기 쉽다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 피하로 투여된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 정맥내로 투여된다.
제약 조성물은 류마티스성 질환 또는 인터페론병증의 중증도에 따라 달라질 수 있는 빈도로 그를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 예방적 요법의 경우에, 빈도는 류마티스성 질환 또는 인터페론병증에 대한 대상체의 감수성 또는 소인에 따라 달라질 수 있다.
조성물은 볼루스로서 또는 연속 주입에 의해 필요한 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, Fab 단편으로서 존재하는 항체의 볼루스 투여는 0.0025 내지 100 mg/kg 체중, 0.025 내지 0.25 mg/kg, 0.010 내지 0.10 mg/kg 또는 0.10-0.50 mg/kg의 양일 수 있다. 연속 주입의 경우에는, Fab 단편으로서 존재하는 항체는 0.001 내지 100 mg/kg 체중/분, 0.0125 내지 1.25 mg/kg/분, 0.010 내지 0.75 mg/kg/분, 0.010 내지 1.0 mg/kg/분, 또는 0.10-0.50 mg/kg/분으로 1-24시간, 1-12시간, 2-12시간, 6-12시간, 2-8시간, 또는 1-2시간의 기간 동안 투여될 수 있다.
전장 항체 (전체 불변 영역 포함)로서 존재하는 항체의 투여의 경우에, 투여량은 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 3 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 3 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 4 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 1 mg/kg 이상, 약 2 mg/kg 이상, 약 3 mg/kg 이상, 약 4 mg/kg 이상, 약 5 mg/kg 이상, 약 6 mg/kg 이상, 약 7 mg/kg 이상, 약 8 mg/kg 이상, 약 9 mg/kg 이상, 약 10 mg/kg 이상, 약 11 mg/kg 이상, 약 12 mg/kg 이상, 약 13 mg/kg 이상, 약 14 mg/kg 이상, 약 15 mg/kg 이상, 약 16 mg/kg 이상, 약 17 mg/kg 이상, 약 19 mg/kg 이상, 또는 약 20 mg/kg 이상일 수 있다. 투여 빈도는 병태의 중증도에 따를 것이다. 빈도는 1주에 3회 내지 2주 또는 3주마다 1회의 범위일 수 있다.
추가적으로, 조성물은 피하 주사를 통해 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 1 내지 100 mg 용량의 항-IFNβ 항체가 1주 2회, 1주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회, 6주마다 1회, 7주마다 1회, 8주마다 1회, 9주마다 1회, 10주마다 1회, 1개월에 2회, 1개월에 1회, 2개월마다 1회, 또는 3개월마다 1회 투여된 피하 또는 정맥내 주사를 통해 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 항체 CTI-AF1은 약 19일의 추정된 반감기를 갖는다. 이러한 반감기는 2-6주마다, 예컨대 2주마다 1회 또는 4주마다 1회 피하 또는 정맥내 주사를 지지한다.
특정 실시양태에서, 인간에서의 항-IFNβ 항체의 반감기는 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일, 약 10일, 약 11일, 약 12일, 약 13일, 약 14일, 약 15일, 약 16일, 약 17일, 약 18일, 약 19일, 약 20일, 약 21일, 약 22일, 약 23일, 약 24일, 약 25일, 약 26일, 약 27일, 약 28일, 약 29일, 약 30일, 약 5 일 내지 약 40일, 약 5일 내지 약 35일, 약 5일 내지 약 30일, 약 5일 내지 약 25일, 약 10일 내지 약 40일, 약 10일 내지 약 35일, 약 10일 내지 약 30일, 약 10일 내지 약 25일, 약 15일 내지 약 40일, 약 15일 내지 약 35일, 약 15일 내지 약 30일, 또는 약 15일 내지 약 25일이다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 2-6주마다 피하로 또는 정맥내로, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 8 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 8 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 8 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 8 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 8 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 3.5 mg/kg, 약 4.0 mg/kg, 약 4.5 mg/kg, 약 5.0 mg/kg, 약 5.5 mg/kg, 약 6.0 mg/kg, 약 6.5 mg/kg, 약 7.0 mg/kg, 약 7.5 mg/kg, 약 8.0 mg/kg, 약 8.5 mg/kg, 약 9.0 mg/kg, 약 9.5 mg/kg, 또는 약 10.0 mg/kg의 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 2-6주마다 피하로 또는 정맥내로, 약 2.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 2-6주마다 피하 또는 정맥내로, 약 2.0 mg/kg 내지 약 10.0 mg/kg의 용량으로 투여된다.
하나의 예시적 실시양태에서, 제약 조성물은 2주마다 피하로 투여된다.
본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 류마티스성 질환을 치료하기 위한 단독요법으로서 또는 다른 요법과 조합하여 사용될 수 있다.
3. 정의
본원에 달리 정의되지 않는 한, 본 발명과 관련하여 사용된 과학 기술 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 추가로, 맥락에서 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수형을 포함할 것이고, 복수 용어는 단수형을 포함할 것이다. 일반적으로, 본원에 기재된 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 면역학, 미생물학, 유전학 및 단백질 및 핵산 화학 및 혼성화와 관련하여 사용되는 명명법 및 그의 기술은 관련 기술분야에 널리 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
항체의 "항원-결합 단편"은 항원에 특이적으로 결합하는 능력 (바람직하게는 실질적으로 동일한 결합 친화도를 가짐)을 보유하는 전장 항체의 단편을 지칭한다. 항원-결합 단편의 예는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편 (Ward et al., (1989) Nature 341:544-546); 및 (vi) 단리된 상보성 결정 영역 (CDR), 디술피드-연결된 Fv (dsFv), 및 항-이디오타입 (항-Id) 항체 및 인트라바디를 포함한다. 게다가, Fv 단편의 2개 도메인, VL 및 VH가 별개의 유전자에 의해 코딩될지라도, 이들은, 재조합 방법을 사용하여, VL 및 VH 영역을 쌍형성하여 1가 분자 (단일쇄 Fv (scFv)로 알려짐)를 형성하는 단일 단백질 쇄로서 제조되도록 하는 합성 링커에 의해 연결될 수 있다; 예를 들어, 문헌 [Bird et al. Science 242:423-426 (1988) 및 Huston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883 (1988)] 참조. 단일 쇄 항체의 다른 형태, 예컨대 디아바디가 또한 포괄된다. 디아바디는 VH 및 VL 도메인이 단일 폴리펩티드 쇄 상에서 발현되지만, 동일한 쇄 상의 2개의 도메인 사이의 쌍형성을 가능하게 하기에는 너무 짧은 링커를 사용함으로써 도메인이 또 다른 쇄의 상보성 도메인과 쌍형성하여 2개의 항원-결합 부위를 생성하게 되는 2가, 이중특이적 항체이다 (예를 들어, 문헌 [Holliger et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448 (1993); Poljak et al., 1994, Structure 2:1121-1123] 참조).
항체 "가변 도메인"은 항체 경쇄의 가변 영역 (VL) 또는 항체 중쇄의 가변 영역 (VH)을 단독으로 또는 조합하여 지칭한다. 관련 기술분야에 알려진 바와 같이, 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 각각 3개의 상보성 결정 영역 (CDR)으로 이루어지고, 4개의 프레임워크 영역 (FR)에 의해 연결되며, 항체의 항원-결합 부위의 형성에 기여한다.
가변 도메인에서의 잔기는 항체의 컴파일링의 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인에 사용된 넘버링 시스템인 카바트에 따라 넘버링된다. 문헌 [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)] 참조. 이러한 넘버링 시스템을 사용하면, 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 FR 또는 CDR의 단축, 또는 그 내로의 삽입에 상응하는 더 적거나 또는 추가적인 아미노산을 함유할 수 있다. 예를 들어, 중쇄 가변 도메인은 CDR-H2의 잔기 52 다음에 단일 아미노산 삽입물 (카바트에 따른 잔기 52a) 및 중쇄 FR 잔기 82 다음에 삽입된 잔기 (예를 들어, 카바트에 따른 잔기 82a, 82b, 및 82c)를 포함할 수 있다. 잔기의 카바트 넘버링은 "표준" 카바트 넘버링된 서열과 항체의 서열의 상동성 영역에서 정렬함으로써 주어진 항체에 대해 결정될 수 있다. 카바트 넘버링을 할당하기 위한 다양한 알고리즘이 이용가능하다. 2012년 출시된 애비시스 (www.abysis.org)에서 구현된 알고리즘은 달리 나타내지 않는 한 가변 영역에 카바트 넘버링을 할당하기 위해 본원에 사용된다.
항체에서의 특이적 아미노산 잔기 위치 (예컨대 파라토프 잔기)가 또한 카바트에 따라 넘버링된다.
"상보성 결정 영역" (CDR)은 카바트, 코티아, 카바트 및 코티아 둘 다의 누적, AbM, 접촉, 및/또는 입체형태적 정의 또는 관련 기술분야에 널리 알려진 CDR 결정의 임의의 방법의 정의에 따라 확인될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed. (초가변 영역); Chothia et al., 1989, Nature 342:877-883 (구조적 루프 구조)] 참조. CDR의 AbM 정의는 카바트 및 코티아 사이의 절충이고 옥스포드 몰레큘라 AbM 항체 모델링 소프트웨어 (액셀리스(Accelrys)®)를 사용한다. CDR의 "접촉" 정의는 문헌 [MacCallum et al., 1996, J. Mol. Biol., 262:732-745]에 제시된, 관찰된 항원 접촉을 기반으로 한다. CDR의 "입체형태적" 정의는 결합 항원에 대한 엔탈피 기여를 만드는 잔기를 기반으로 한다 (예를 들어, 문헌 [Makabe et al., 2008, Journal of Biological Chemistry, 283:1156-1166] 참조). 여전히 다른 CDR 경계 정의는 이들이 특정한 잔기 또는 잔기의 군 또는 심지어 전체 CDR이 항원 결합에 유의하게 영향을 미치지 않는다는 예측 또는 실험적 발견에 비추어 단축되거나 또는 연장될 수 있을지라도, 상기 접근법 중 하나를 엄격하게 따르지 않을 수 있지만, 그럼에도 불구하고, 카바트 CDR의 적어도 일부분과 중첩될 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, CDR은 접근법의 조합을 포함한 관련 기술분야에 알려진 임의의 접근법에 의해 정의된 CDR을 지칭할 수 있다.
실시예에서 (표 11 참조), CDR은 하기와 같이 정의된다 (카바트에 따른 넘버링; H: 중쇄; L: 경쇄):
CDR-H1: H26-H35B; CDR-H2: H50-H65; CDR-H3: H95-H102
CDR-L1: L24-L34; CDR-L2: L50-L56; CDR-L3: L89-L97
"프레임워크" (FR) 잔기는 CDR 잔기 이외의 항체 가변 도메인 잔기이다. VH 또는 VL 도메인 프레임워크는 하기 구조에서 CDR과 산재되는 4개의 프레임워크 하위-영역, FR1, FR2, FR3 및 FR4를 포함한다: FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4. 실시예에서 (표 11 참조), FR 잔기는 하기를 포함한다 (카바트에 따른 넘버링; H: 중쇄; L: 경쇄):
표 5
"에피토프"는 항체가 특이적으로 결합하는 항원 (Ag)의 구역 또는 영역, 예를 들어 항체 (Ab)와 상호작용하는 아미노산 잔기를 포함하는 구역 또는 영역을 지칭한다. 에피토프는 선형 또는 비-선형 (예를 들어, 입체형태적)일 수 있다.
항체, 또는 그의 항원-결합 단편은, 상응하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 결합이 상호 배타적일 때, 또 다른 항체, 또는 그의 항원-결합 단편과 실질적으로 동일한 에피토프에 결합한다. 즉, 하나의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 결합은, 다른 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 동시적 또는 연속적 결합을 배제한다. 항원이 상응하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편 둘 다의 결합을 동시에 수용할 수 있는 경우에, 에피토프는 고유한 것, 또는 실질적으로 동일하지 않는 것으로 언급된다.
용어 "파라토프"는 관점을 역전함으로써 "에피토프"의 상기 정의로부터 유래되고, 항원의 결합에 수반되는 항체 분자의 구역 또는 영역, 예를 들어, 항원과 상호작용하는 잔기를 포함하는 구역 또는 영역을 지칭한다. 파라토프는 선형 또는 입체형태적일 수 있다 (예컨대 CDR 중 불연속 잔기).
주어진 항체/항원 결합 쌍에 대한 에피토프/파라토프는 다양한 실험적 및 컴퓨터 에피토프 맵핑 방법을 사용하여 상이한 상세 수준으로 정의되고 특징화될 수 있다. 실험적 방법은 돌연변이유발, X선 결정학, 핵 자기 공명 (NMR) 분광분석법, 수소/중수소 교환 질량 분광측정법 (HX-MS) 및 다양한 경쟁 결합 방법을 포함한다. 각각의 방법은 고유한 원리에 의존하기 때문에, 에피토프의 기재는 결정되었던 방법과 밀접하게 연결된다. 따라서, 주어진 항체/항원 쌍에 대한 에피토프/파라토프는 이용된 맵핑 방법에 따라 상이하게 정의될 것이다.
그의 가장 상세한 수준에서, 항체 (Ab) 및 항원 (Ag) 사이의 상호작용에 대한 에피토프/파라토프는 Ag-Ab 상호작용에 존재하는 원자 접촉을 정의하는 공간 좌표, 뿐만 아니라 결합 열역학에 대한 그의 상대 기여도에 관한 정보에 의해 정의될 수 있다. 한 수준에서, 에피토프/파라토프 잔기는 Ag 및 Ab 사이의 원자 접촉을 정의하는 공간 좌표에 의해 특징화될 수 있다. 한 측면에서, 에피토프/파라토프 잔기는 특이적 기준, 예를 들어, Ab 및 Ag 내의 원자 사이의 거리 (예를 들어, 동족 항체의 중원자 및 항원의 중원자로부터 약 4 Å 이하의 거리 (예컨대 본원의 실시예에서 사용된 3.8 Å)에 의해 정의될 수 있다. 또 다른 측면에서, 에피토프/파라토프 잔기는 동족 항체/항원과의, 또는 또한 동족 항체/항원에 결합된 수소인 물 분자와의 수소 결합 상호작용 (물-매개된 수소 결합)에 참여하는 것으로서 특징화될 수 있다. 또 다른 측면에서, 에피토프/파라토프 잔기는 동족 항체/항원의 잔기와 염 가교를 형성하는 것으로서 특징화될 수 있다. 또 다른 측면에서, 에피토프/파라토프 잔기는 동족 항체/항원과의 상호작용으로 인해 매립된 표면적 (BSA)에서의 0이 아닌 변화를 갖는 잔기로서 특징화될 수 있다. 덜 상세한 수준에서, 에피토프/파라토프는 기능을 통해, 예를 들어, 다른 Ab와의 경쟁 결합에 의해 특징화될 수 있다. 에피토프/파라토프는 또한 더 일반적으로 또 다른 아미노산에 의한 치환이 Ab 및 Ag 사이의 상호작용의 특징을 변경시킬 아미노산 잔기를 포함하는 것으로서 정의될 수 있다 (예를 들어 알라닌 스캐닝).
항체, 예를 들어 Fab 단편 또는 2개의 Fab 단편, 및 그의 항원 사이의 복합체의 공간 좌표에 의해 정의된 X선 유래된 결정 구조의 맥락에서, 달리 명시되지 않는 한, 에피토프 잔기는 (i) 동족 항체의 중원자로부터 약 4 Å (예를 들어, 3.8 Å)의 거리 내에 있는 중원자 (즉, 비-수소 원자)를 갖고/거나; (ii) 동족 항체의 잔기와의, 또는 또한 동족 항체에 결합된 수소인 물 분자와의 수소 결합 (물-매개된 수소 결합)에 참여하고/거나, (iii) 동족 항체의 잔기에 대한 염 가교에 참여하고/거나, (iv) 동족 항체와의 상호작용으로 인해 매립된 표면적 (BSA)에서의 0이 아닌 변화를 갖는 IFNβ 잔기를 지칭한다. 일반적으로, 컷오프는 최소 상호작용을 갖는 잔기의 포함을 피하기 위해 BSA에 대해 부여된다. 따라서, 달리 명시되지 않는 한, 카테고리 (iv) 하의 에피토프 잔기는 20 Å2 이상의 BSA를 갖거나, 또는 항체가 IFNβ에 결합할 때 정전기적 상호작용에 수반되는 경우에 선택된다. 유사하게, X선 유래된 결정 구조의 맥락에서, 달리 명시되지 않거나 또는 맥락에 의해 모순되지 않는 한, 파라토프 잔기는 (i) IFNβ의 중원자로부터 약 4 Å의 거리 내에 있는 중원자 (즉, 비-수소 원자)를 갖고/거나; (ii) IFNβ 잔기와의, 또는 또한 IFNβ에 결합된 수소인 물 분자와의 수소 결합 (물-매개된 수소 결합)에 참여하고/거나, (iii) IFNβ의 잔기에 대한 염 가교에 참여하고/거나, (iv) IFNβ와의 상호작용으로 인해 매립된 표면적에서의 0이 아닌 변화를 갖는 항체 잔기를 지칭한다. 다시, 달리 명시되지 않는 한, 카테고리 (iv)하의 파라토프 잔기는 20 Å2 이상의 BSA를 갖거나, 또는 항체가 IFNβ에 결합할 때 정전기적 상호작용에 수반되는 경우에 선택된다. (i) 거리 또는 (iv) BSA에 의해 확인된 잔기는 종종 "접촉" 잔기로서 지칭된다.
사용된 에피토프 맵핑 방법에 따라 에피토프의 설명 및 정의가 상이한 상세 수준에서 수득된다는 사실로부터, 동일한 Ag 상의 상이한 Ab에 대한 에피토프의 비교는 상이한 상세 수준에서 유사하게 수행될 수 있다는 결론이 나온다. 예를 들어, X선 구조로부터 결정된 아미노산 수준에서 따라 기재된 에피토프는 이들이 동일한 세트의 아미노산 잔기를 함유하는 경우에 동일한 것으로 언급된다. 경쟁 결합을 특징으로 하는 에피토프는 상응하는 항체의 결합이 상호 배타적인 경우에, 즉 하나의 항체의 결합이 다른 항체의 동시적 또는 연속적 결합을 배제하는 경우에 중첩되는 것으로 언급되고; 에피토프는 항원이 상응하는 항체 둘 다의 결합을 동시에 수용할 수 있는 경우에 별개의 (고유한) 것으로 언급된다.
주어진 항체/항원 쌍에 대한 에피토프 및 파라토프는 상용 방법에 의해 확인될 수 있다. 예를 들어, 에피토프의 일반적인 위치는 본원의 다른 곳에서 이전에 더 자세히 기재된 바와 같은 상이한 단편 또는 변이체 IFNβ 폴리펩티드에 결합하는 항체의 능력을 평가함으로써 결정될 수 있다. 항체 내의 특이적 잔기와 접촉하게 만드는 IFNβ 내의 특이적 잔기는 또한 상용 방법, 예컨대 실시예에 기재된 것들을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 항체/항원 복합체는 결정화될 수 있다. 결정 구조가 결정되고 사용되어 항체 및 항원 사이의 상호작용의 구체적 부위를 확인할 수 있다.
용어 "특이적으로 결합한다" 및 "특이적 결합"은 관련 기술분야에서 널리 이해되는 용어이고, 이러한 특이적 결합을 결정하기 위한 방법이 또한 관련 기술분야에 널리 알려져 있다. 분자는 대안적인 세포 또는 물질보다, 특정한 세포 또는 물질과 더 빈번하게, 더 신속하게, 더 큰 지속기간으로 및/또는 더 큰 친화도로 반응하거나 또는 회합하는 경우에, "특이적 결합"을 나타내는 것으로 언급된다. 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 그것이 다른 물질에 결합하는 것보다 더 큰 친화도, 결합력으로, 더 용이하게, 및/또는 더 큰 지속기간으로 결합하는 경우에, 표적 (예를 들어, IFNβ)에 "특이적으로 결합한다".
예를 들어, IFNβ에 특이적으로 결합하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 그것이 다른 항원, 예컨대 IFN 슈퍼패밀리의 다른 구성원 (예를 들어, INFα, IFNγ, IFNω), 또는 다른 관련되지 않은 분자에 결합하는 것보다 더 큰 친화도, 결합력으로, 더 용이하게, 및/또는 더 큰 지속기간으로 그의 동종 항원 (IFNβ)에 결합하는 항체이다. 예를 들어, 항-IFNβ 항체는 샘플에서 인간 IFNβ에 특이적으로 결합할 수 있지만, 표준 결합 검정 조건 하에 샘플에서 다른 분자를 실질적으로 인식하거나 또는 그에 결합하지 않는다. 또한 제1 표적에 특이적으로 결합하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 제2 표적에 특이적으로 결합할 수 있거나 또는 결합할 수 없다. 이와 같이, "특이적 결합"은 반드시 배타적 결합 (이는 포할될 수 있기는 함)을 필요로 하는 것이 아니다. 일반적으로, 반드시 그러한 것은 아니지만, "결합"에 대한 언급은 특이적 결합을 의미한다.
다양한 검정 포맷을 사용하여 관심 분자에 특이적으로 결합하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 선택할 수 있다. 예를 들어, 고체-상 ELISA 면역검정, 면역침전, 비아코어™ (지이 헬스케어(GE Healthcare)), KinExA, 형광-활성화된 세포 분류 (FACS), 옥테트™ (포르테바이오, 인크) 및 웨스턴 블롯 분석은 항원에 특이적으로 결합하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 확인하는데 사용될 수 있는 많은 검정 중에 있다. 전형적으로, 특이적 결합은 배경 신호 또는 잡음의 적어도 2배, 보다 전형적으로 배경의 적어도 10배, 배경의 적어도 50배, 배경의 적어도 100배, 배경의 적어도 500배, 배경의 적어도 1000배, 또는 배경의 적어도 10,000배일 것이다.
항체 결합의 특이성은, 항체 및 IFNβ 사이의 특이적 결합의 KD 값을 결정하고 IFNβ에 결합하지 않는 것으로 알려져 있는 대조군 항체의 KD 값과 비교함으로써 평가될 수 있다. 일반적으로, 항체는 KD가 약 x10-5 M 이하일 때 항원에 "특이적으로 결합하는 것"으로 언급된다.
항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 그것이 다른 항원에 결합하는 것보다 더 큰 친화도, 결합력으로, 더 용이하게, 및/또는, 더 큰 지속기간으로 상기 항원에 결합하지 않을 때 항원에 "실질적으로 결합하지 않는다". 전형적으로, 결합은 배경 신호 또는 잡음의 2배 이하일 것이다. 일반적으로, 이는 1x10-4 M 이상, 1x10-3 M 이상, 1x10-2 M 이상, 또는 1x10-1 M 이상의 KD로 항원에 결합한다.
항체에 관하여 본원에 사용된 바와 같은 용어 "경쟁하다"는, 제1 항체, 또는 그의 항원-결합 부분의 항원에의 결합이 제2 항체 또는 그의 항원-결합 부분에 의한 동일한 항원의 후속 결합을 감소시킨다는 것을 의미한다. 일반적으로, 제1 항체의 결합은, 제2 항체의 동일한 항원에의 결합이 감소되도록, 입체 장애, 입체형태적 변화, 또는 공통 에피토프 (또는 그의 부분)에의 결합을 생성한다. 표준 경쟁적 결합 검정은 2개의 항체가 서로 경쟁하는지 여부를 결정하는데 사용될 수 있다.
항체 경쟁에 대한 하나의 적합한 검정은, 전형적으로 바이오센서 시스템 (예컨대 비아코어® 시스템)을 사용하는 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 기술을 사용하여 상호작용의 정도를 측정할 수 있는 비아코어 기술의 사용을 수반한다. 예를 들어, SPR은 시험관내 경쟁적 결합 억제 검정에 사용되어 하나의 항체가 제2 항체의 결합을 억제하는 능력을 결정할 수 있다. 항체 경쟁을 측정하기 위한 또 다른 검정은 ELISA-기반 접근법을 사용한다. 게다가, 그의 경쟁을 기반으로 하는 "비닝" 항체에 대한 고처리량 프로세스는 WO2003/48731에 기재되어 있다. 경쟁은 하나의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 또 다른 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 IFNβ에의 결합을 감소시키는 경우에 존재한다. 예를 들어, 순차적 결합 경쟁 검정이 사용될 수 있으며, 여기서 상이한 항체가 순차적으로 첨가된다. 제1 항체는 포화에 가까운 결합에 도달하도록 첨가될 수 있다. 이어서, 제2 항체가 첨가된다. 제2 항체의 IFNβ에의 결합이 검출되지 않거나, 또는 제1 항체 부재 하의 병렬 검정과 비교하여 (값은 100%로 설정될 수 있음) 유의하게 감소 (예를 들어, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90% 감소)되는 경우에, 2개의 항체는 서로 경쟁하는 것으로 간주된다. SPR에 의한 예시적인 항체 경쟁 검정 (및 중첩 에피토프 분석)은 실시예 1에 제공된다.
항체의 항원에의 결합이 해당 표적의 또 다른 결합 파트너, 예컨대 또 다른 항체 또는 표적에 달리 결합하는 가용성 수용체에 의한 표적의 결합과 비교되는 경쟁적 결합 검정이 또한 수행될 수 있다. 50% 억제가 발생하는 농도는 Ki로서 알려져 있다. 이상적 조건 하에, Ki는 KD와 등가이다. 따라서, 일반적으로, Ki의 측정은 KD에 대한 상한치를 제공하도록 편리하게 치환될 수 있다. 상이한 분자 상호작용과 연관된 결합 친화도, 예를 들어, 주어진 항원에 대한 상이한 항체의 결합 친화도는 개별 항체/항원 복합체에 대한 KD 값의 비교에 의해 비교될 수 있다. 항체 또는 다른 결합 파트너에 대한 KD 값은 관련 기술분야에 널리 확립된 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
"Fc 융합" 단백질은 1종 이상의 폴리펩티드가 Fc 폴리펩티드에 작동가능하게 연결된 단백질이다. Fc 융합물은 이뮤노글로불린의 Fc 영역을 융합 파트너와 조합한다. "Fc 영역"은 천연 서열 Fc 영역 또는 변이체 Fc 영역일 수 있다. 이뮤노글로불린 중쇄의 Fc 영역의 경계가 달라질 수 있을지라도, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 통상적으로 위치 Cys226에서의 아미노산 잔기로부터, 또는 Pro230으로부터 그의 카르복실-말단까지의 스트레치로 정의된다. Fc 영역 내의 잔기의 넘버링은 문헌 [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991]에 기재된 바와 같은 EU 인덱스의 넘버링이다. 이뮤노글로불린의 Fc 영역은 일반적으로 2개의 불변 도메인, CH2 및 CH3을 포함한다. 관련 기술분야에 알려져 있는 바와 같이, Fc 영역은 이량체 또는 단량체 형태로 존재할 수 있다.
용어 "치료 유효량"은, 의도된 목적, 예컨대 IFNβ의 IFNAR에의 감소된 결합, STAT1 및/또는 STAT2의 감소된 인산화, IFNβ-의존성 유전자의 감소된 발현을 달성하거나, 또는 달리 필요로 하는 대상체에 대한 생체내 측정가능한 이익을 야기하기에 충분한 양인, 항-IFNβ 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 상기 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 조합물의 양을 의미한다. 정확한 양은 치료 조성물의 구성성분 및 물리적 특징, 의도된 환자 집단, 개별 환자의 고려사항 등을 비제한적으로 포함한 다수의 인자에 따를 것이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
용어 "치료"는 예방적 및/또는 치유적 치료를 포함한다. 치료가 질환, 장애, 또는 병태의 임상 징후 전에 투여되는 경우에, 치료는 예방적인 것으로 간주된다. 치유적 치료는, 예를 들어, 질환, 장애, 또는 병태의 중증도를 호전 또는 감소시키거나, 또는 질환, 장애, 또는 병태의 기간을 단축시키는 것을 포함한다. 바람직하게는, 질환, 장애, 또는 병태는 IFNAR에 대한 IFNβ 결합에 의해 매개되거나 또는 그와 관련된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약"은 값의 +/- 10%를 지칭한다.
생물학적 기탁
본 발명의 대표적인 물질은 미국 20110-2209 버지니아주 마나사스 유니버시티 불러바드 10801 소재의 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션에 2015년 12월 18일에 기탁되었다. ATCC 수탁 번호 PTA-122727을 갖는 벡터 CTI-AF1-VH는 항체 CTI-AF1의 중쇄 가변 영역을 코딩하는 DNA 삽입물을 포함하고, ATCC 수탁 번호 PTA-122726을 갖는 벡터 CTI-AF1-VL은 항체 CTI-AF1의 경쇄 가변 영역을 코딩하는 DNA 삽입물을 포함한다. 기탁은 특허 절차상 미생물 기탁의 국제적 승인에 관한 부다페스트 조약 및 이러한 조약 (부다페스트 조약) 하의 규정의 조항 하에 이루어졌다. 이는 기탁일로부터 30년 동안 기탁물의 생존 배양물의 유지를 보장한다. 기탁물은 부다페스트 조약의 조항 하에 ATCC로부터 입수가능할 것이고, 이는 화이자, 인크.(Pfizer, Inc.) 및 ATCC 사이의 협정에 따르며, 상기 협정은 관련 미국 특허의 허여 시에 또는 임의의 미국 또는 타국 특허 출원의 공개 시에, 그 중 빠른 시점에, 공공에 대한 기탁 배양물의 자손의 영구적이고 비제한적인 이용가능성을 보장하고, 35 U.S.C. 섹션 122 및 그에 대한 미국 특허청장의 규칙 (886 OG 638에 대한 특정한 언급이 있는 37 C.F.R. 섹션 1.14 포함)에 따라 특허청장에 의해 자격이 인정된 것에 대한 자손의 이용가능성을 보장한다.
본 출원의 양수인은 기탁된 물질의 배양물이 적합한 조건 하에 배양될 때 사멸 또는 손실 또는 파괴되는 경우에, 그 물질을 통지 하에 또 다른 동일한 것으로 신속하게 대체할 것에 동의하였다. 기탁 물질의 유용성은 그의 특허법에 따른 임의의 정부의 권한 하에 보장된 권리에 반하여 본 발명을 실시하는 것에 대한 허가로 간주되지 않는다.
실시예
본 발명은 하기 실험 실시예를 참조하여 상세하게 추가로 기재된다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적으로 제공되고, 달리 명시되지 않는 한 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 따라서, 본 발명은 어떤 방식으로든 하기 실시예에 제한되는 것으로 해석되어서는 안되며, 오히려 본원에 제공된 교시의 결과로서 분명해지는 임의의 및 모든 변이를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
실시예 1. 항-IFNβ 항체의 생성
항체 CTI-AF1은 가용성 시토카인 인터페론 베타 (IFNβ)에 대한 인간화 IgG1 항체이다. 암컷 BALB/c 마우스의 인간 IFNβ로의 표준 면역화, 및 후속 하이브리도마 스크리닝에 의해 인간 IFNβ에 대한 마우스 모노클로날 항체 (마우스 mAb)를 생성하였다.
2개의 하이브리도마 클론을 인간화를 위해 동역학 결합 프로파일을 기반으로 하여 선택하였다. 클론은 약 20nM의 KD 값 및 약 20nM의 IC50을 제시하였다. 하이브리도마 클론을 IGKV1-39 (DPK9 경쇄 가변 도메인; 진 뱅크 수탁 번호 X59315) 및 IGHV1-69 (DP10 중쇄 가변 도메인; 진 뱅크 수탁 번호 L22582)로부터의 인간 배선 프레임워크 서열을 사용함으로써 인간화하였다.
친화도 성숙의 다중 라운드를 사용하여 항체의 친화도를 증가시켰다. 이들 항체의 VL 영역의 서열은 표 11에 제시된다. 표 11에서의 모든 항체는 동일한 VH 서열을 갖는다. 특히, CTI-AF1은 하기 돌연변이를 경쇄 가변 도메인에 도입함으로써 25 nM로부터 29 pM로의 KD 값에서의 감소를 제시하였다: 위치 30에서의 S에서 G로의 돌연변이, 각각 위치 92 및 93에서의 H에서 I 및 T에서 I로의 돌연변이, 및 위치 96에서의 L에서 I로의 돌연변이. 중쇄 가변 도메인에 도입된 돌연변이는 없었다.
인간 인터페론 베타 (IFNβ)에 대한 CTI-AF 항체의 친화도를 비아코어 T200 기기를 사용하여, 하기와 같이 SPR에 의해 결정하였다. 항체를 표준 아민-커플링 기술을 사용하여, 실온에서 CM5 센서 칩의 표면 상에 직접적으로 고정화시켰다. 고정화 수준은 49 내지 375 공명 단위 (RU)의 범위를 포괄하였다. 이어서 분석물, 재조합 인간 IFNβ를 65 내지 300초 범위의 회합 시간 동안 분당 30 내지 50 μL의 유량으로, 10 nM로부터 0.078 nM (2배 희석)로 이어지는 범위의 희석 시리즈로 주사하고, 10분의 해리 단계로 이어졌다. 각각의 농도를 이중으로 평가하였다. 분석물을 pH 3.0에서 3 M MgCl2 또는 pH 1.5에서 10 mM 글리신-HCl, 이어서 완충제 린스를 사용하여 각각의 사이클 사이의 CM5 센서 칩 표면의 재생에 의해 제거하였다. 이러한 재생 단계는 결합된 분석물을 제거하고 반응 신호를 기준선으로 되돌렸다. 참조 유동 셀 (분석물 부재)로부터의 데이터를 항원 결합 반응으로부터 차감하여 체계적 인공물을 제거하였다. 겉보기 결합 친화도를 비아코어 T200 평가 소프트웨어 버전 2.0을 사용하여 1:1 상호작용 모델로 결정하였다. 평형 상수 KD를 동역학 속도 상수의 비, kd/ka로서 결정하였다. 결합을, 2개의 별개의 기기 및 CM5 센서 칩 상의 상이한 유동 셀을 사용하여, 여러 일에 걸쳐 결합 실험을 반복함으로써 검증하였다. 결과는 표 6에 제시된다.
표 6 표 11에서의 항체의 생물학적 활성의 요약
실시예 2. 항-IFNβ 항체의 생물물리학적 특성
CTI-AF1을 10K MWCO 재생된 셀룰로스 막으로 MOD1 완충제 중 150 mg/mL로 투석하고 농축하였다. 시노몰구스 원숭이 ETS 물질을 생성물의 최소 손실량으로 72 mg/mL의 최종 농도로 동일한 완충제 내로 한외여과/투석여과하였다. PBS, pH 7.2 중 ~50 mg/mL로 제제화되었을 때, 2-8℃에서 CTI-AF1 상-분리하고 안정한 우유빛 에멀젼을 형성하였다. 실온으로 가온 시, 용액은 다시 투명하게 된다. MOD1 완충제 중, 상-분리는 발생하지 않았다.
점도를 mVROC 점도계를 사용하여 22℃에서 측정하였다. 주사를 100 μL 해밀턴 시린지를 사용하여 100 μL/분으로 수행하였다. 농도에 대한 점도의 의존성은 도 1에 제시된다. 심지어 최대 농도에서 점도는 여전히 10 cP 미만이다.
열적 안정성을 마이크로칼 VP-DSC (말번(Malvern))를 사용하여 평가하였다. CTI-AF1을 1 °/분으로 MOD1 완충제 중 1 mg/mL 단백질로 스캐닝하였다. 도 2에 제시된 바와 같이, 이러한 분자의 제1 용융 전이는 69.4℃에서 발생하며, 이는 상업용 규모 제조성에 대한 알려진 필요한 안정성 역치를 상당히 초과한다.
단백질 A 풀을 pH 2.8, 3.0 및 3.4에 이르기까지 시트르산으로 적정하고 pH 7.0으로 중화시키기 전에 실온에서 5시간 동안 인큐베이션함으로써 저-pH 안정성을 평가하였다. 도 3에 제시된 바와 같이, HMMS의 형성은 단지 pH 2.8에서 발생하지만, 더 높은 pH 수준에서 생성물은 안정하다. 이러한 안정성은, 상업적 제조에 대해 요구된 바와 같이, 낮은 pH에서 외피보유 바이러스의 불활성화를 가능하게 할 것이다.
생성물 1 mL를 함유하는 에펜도르프 튜브를 -80℃에서 10분 동안 정치시킨 후 실온에서 해동함으로써 동결/해동 안정성을 MOD1 완충제 중 72 mg/mL로 수행하였다. 유의한 응집은 3 사이클의 동결-해동 후 관찰되지 않았다.
안정성 연구를 2-8℃ (도 4a) 및 주위 온도 (22℃, 도 4c)에서 6주 동안 MOD1 완충제 중에서 100 mg/mL로; 40℃ (도 4b)에서 4주 동안 5 mg/mL로 MOD1 완충제 중에서; 37℃ (도 4d)에서 5 또는 11일 동안 4 mg/mL로 20 mM 완충제 (글루탐산 pH 4.0, 히스티딘 pH 5.8, 트리스 pH 8.0) 중에서 수행하였다. 시점의 시험을 SE-HPLC에 의해 수행하였다. 어떠한 연구에서도 HMW에서의 유의한 증가가 검출되지 않았다. 유사하게 CGE에 의한 분석은 시점 사이의 어떠한 유의한 차이도 제시하지 않았다. 전하 이종성을 iCE (표 7)에 의해 검정하였고, 37℃ (특히 pH 8.0에서) 및 40℃에서 산성 종에서의 증가를 제시하였으며 이는 어느 정도의 탈아미드화 및/또는 산화를 나타낸다. 그러나, 액체 크로마토그래피 (LS)/질량 분광측정법 (MS) 조사를 촉발하기 위한 주요 변화는 검출되지 않았다. 다른 안정성 시리즈 (2-8℃ 및 주위 온도)는 iCE에 의한 % 산성 및 % 염기성 종에서의 유의한 변화를 제시하지 않았다.
40℃ 시리즈로부터의 안정성 시점을 IFNβ 활성의 중화를 측정하는 세포-기반 검정에서 시험하였다 (도 5a-d). 제1일에, 20,000개의 HEK293 ISRE-Luc (IFNβ 반응성 루시페라제 리포터) 세포를 조직 배양물 처리된 96웰 플레이트에서 웰당 10% 태아 소 혈청 (FBS)을 함유하는 DMEM 100 μL에 플레이팅하였다. 항체 용액을 DMEM/10% FBS 중 1 μM의 최고 농도에서 시작하는 2x 스톡으로서 제조하고, 이어서 11 포인트, 10배 희석 시리즈를 배지로 제조하였다. IFNβ의 20x 스톡 (0.625 ng/mL)을 배지에서 제조하고, 최종 2x 농도로 항체 역가 스톡에 첨가하였다. 항체:IFNβ 용액을 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하고, 이어서, 용액 100 μL를 웰당 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 밤새 배양하였다. 제3일에, 비틀 루시페린, 칼륨 염의 150 μg/mL 용액을 제조하고, 20 μL/웰을 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 발광을 엔비전 멀티라벨 플레이트 판독기 상에서 판독하였다. 중화 활성에서의 변화는 검출되지 않았다.
CTI-AF1은 제제 완충제 (20 mM His, 8.5% 수크로스, 0.05 mg/mL EDTA, pH 5.8)와 상용성이고, 용해도를 허용가능한 점도로 최대 150 mg/mL로 유지한다.
표 7: 안정성 샘플에서의 전하 이종성
실시예 3. 약리학
간단한 개요
CTI-AF1은 가용성 시토카인 인터페론 베타 (IFNβ)에 대한 강력하고 고도로 선택적인 인간화 IgG1 항체이다. 시험관내에서, CTI-AF1은 인간 IFNβ에 대한 고친화도를 제시하였다 (36.7±12.4 pM의 KD). 항체는 인간 및 시노몰구스 원숭이 IFNβ에 대한 유사한 EC50 결합을 제시하였다 (각각, 15.28±2.11 pM 및 25.04±5.11 pM). 인간 세포-기반 기능적 검정에서, CTI-AF1은 배양된 인간 세포에서 IFNβ 유도된 STAT1 인산화의 강력한 중화 (IC50 7.7±5.0 내지 29.8±6.9 pM) 및 유형 I 인터페론 자극된 루시페라제 리포터의 발현 (ISRE 검정; IC50 28.8±7.6 pM)을 제시하였다. CTI-AF1은 또한 유전자 발현 검정에서 MxA (Mx1)의 IFNβ-구동된 발현 (IC50 29.4±23.5 pM)을 억제하고, 폴리이소신산:폴리시티딜산 (폴리 I:C) 자극 후에, 인간 피부 섬유모세포, 질환 관련 세포 유형에 의해 내인성으로 발현된 IFNβ를 억제할 수 있었다.
1차 약리학, 시험관내
초기 하이브리도마 스크리닝 동안, 항체를 IFNβ의 IFNAR2, 유형 I IFN 수용체의 고친화도 구성성분에의 결합을 차단하는 그의 능력을 기반으로 선택하였다 (도 6). 인간화 및 친화도 성숙 후 후속 스크리닝에서, 항체 선택은 세포 기반 검정에서 IFNβ의 기능적 중화를 기반으로 하였다.
SPR을 사용하여 인간 IFNβ에 대한 CTI-AF1의 KD를 결정하였으며; 결합 실험을 연구-등급 CM5 센서 칩 및 인간 IFNβ가 장착된 비아코어 T200 광학 바이오센서 (페프로테크(Peprotech))를 사용하여 수행하였다. 칩의 재생을 스트리핑 완충제 (pH 3.0에서 3M MgCl2 또는 pH 1.5에서 10mM 글리신), 이어서 완충제 린스를 사용하여 수행하였다. CTI-AF1을 실온에서 CM5 센서 칩의 표면 상에 고정화시켰다. 포획 수준은 50 내지 375 공명 단위 (RU)의 범위를 포괄하였다. 이어서 분석물, 인간 IFNβ를 65-300초 범위의 회합 시간 동안 분당 30-50 μL의 유량으로 주사하고, 10분의 해리 단계로 이어졌다. 상호작용의 동역학 특징화를 2배 희석의 시리즈에서 10 nM로부터 0.078125 nM로의 인간 IFNβ 농도의 시리즈를 사용하는, 전통적인 다중-사이클 방법을 사용하여 수행하였다. 각각의 농도를 이중으로 평가하였다. 분석물을 pH 3.0에서 3M MgCl2 또는 pH 1.5에서 10 mM 글리신, 이어서 완충제 린스를 사용하여 각각의 사이클 사이의 어레이 표면의 재생에 의해 제거하였다. 이러한 재생 단계는 결합된 분석물을 제거하고 반응 신호를 기준선으로 되돌렸다. 참조 유동 셀 (분석물 부재)로부터의 데이터를 항원 결합 반응으로부터 차감하여 체계적 인공물을 제거하였다. 겉보기 결합 친화도를 1:1 상호작용 모델을 사용하여 결정하고, 평형 상수 KD를 동역학 속도 상수의 비로서 결정하였다. 인간 IFNβ에 대한 CTI-AF1의 겉보기 결합 친화도는 36.7±12.4 pM인 것으로 결정하였다 (도 7).
시노몰구스 원숭이, 토끼, 래트 및 마우스 오르토로그 및 가장 가까운 유형 I 인간 상동체 중 3종 및 IFNγ (유형 II)와 함께 인간 IFNβ에 대한 CTI-AF1의 결합을 플레이트-기반 ELISA에서 평가하였다. ELISA 플레이트를 하기 시토카인 중 하나로 5 μg/mL로 4℃에서 밤새 코팅하였다: 인간 IFNβ, 시노몰구스 원숭이 IFNβ, 래트 IFNβ, 인간 IFNα2, IFNγ, 인간 IFNω; 마우스 IFNβ 또는 인간 IFNα14(H2)를 1 μg/mL로 코팅하고, 토끼 IFNβ를 10 ng/mL로 코팅하였다. 모든 단백질을 칼슘 및 마그네슘-무함유 포스페이트 완충 염수에 희석하였다. 코팅된 플레이트를 0.05% 트윈-20 (PBST)을 함유하는 포스페이트 완충 염수로 세척하고, 차단 완충제 (PBST+0.5% BSA)로 실온에서 1시간 동안 차단하였다. 플레이트를 PBST로 다시 세척하고, 1차 항체를 30 nM 출발 농도로 플레이트에 첨가하고, 이어서 차단 완충제에 1:3 희석을 수행하였다. 항-토끼 IFNβ의 경우에, 1:10 희석을 수행하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 PBST로 세척하였다. 결합을 종-특이적 퍼옥시다제-연결된 2차 항체 및 테트라메틸벤지딘 (TMB1) 기질로 검출하였다. 반응을 0.18 M 황산 (H2SO4)으로 중지시키고, 흡광도를 엔비전 다중표지 판독기 (퍼킨엘머(PerkinElmer))로 450 nm에서 판독하였다. 표 8은 인간 및 시노몰구스 원숭이 IFNβ에 대한 유사한 반응성을 제시하며, 토끼 IFNβ에 대한 반응성은 200배 더 낮다. 래트 또는 마우스 IFNβ에 대한, 또는 3종의 가장 가까운 인간 상동체 또는 IFNγ (유형 II)에 대한 검출가능한 결합은 없었다.
표 8: ELISA에 의해 측정된 바와 같은 CTI-AF1의 IFNβ 오르토고르 및 가장 가까운 유형 I 상동체 및 IFNγ에 대한 반응성
"결합 없음": 450 nm에서의 흡광도가 블랭크 대조군 웰의 흡광도의 <2x이었을 때.
2개의 시험관내 검정을 사용하여 IFNβ 유도된 신호의 CTI-AF1 의존성 억제를 입증하였다. 첫째로, 인간 ISRE 루시페라제 리포터로 안정하게 형질도입된 HEK293 세포를 IFNβ 의존성 유전자 발현의 척도로서 사용하였으며; 제1일에, 20,000개의 HEK293 ISRE-Luc (IFNβ 반응성 루시페라제 리포터) 세포를 조직 배양물 처리된 96웰 플레이트에서 웰당 10% 태아 소 혈청 (FBS)을 함유하는 DMEM 100 μL에 플레이팅하였다. 항체 용액을 DMEM/10% FBS 중 1 μM의 최고 농도에서 시작하는 2x 스톡으로서 제조하였다. 11 포인트, 10배 희석 시리즈를 배지로 제조하였다. IFNβ의 20x 스톡 (28 nM, 최종 검정 농도는 1.4 nM이었음, EC50)을 배지에서 제조하고, 최종 2x 농도로 항체 역가 스톡에 첨가하였다. 항체:IFNβ 용액을 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 100 μL를 웰당 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 밤새 배양하였다. 제3일에, 비틀 루시페린, 칼륨 염의 150 μg/mL 용액을 제조하고, 20 μL/웰을 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 발광을 엔비전 멀티라벨 플레이트 판독기 상에서 판독하였다. 도 8a는 28.8±7.6 pM의 IC50으로의 IFNβ 유도된 루시페라제 활성의 CTI-AF1 용량-의존성 억제를 제시한다.
둘째로, IFNβ 유도된 STAT1 인산화의 CTI-AF1 매개된 억제를 포스플로우에 의해 평가하였다. U937 세포, 인간 단핵구 세포주를 10% FBS 및 2 mM 글루타맥스 (cRPMI)를 함유하는 RPMI 1640에서 성장시켰다. 항체 스톡을 4 μM의 최고 농도 (최종 최고 농도는 1 μM이었음)로 4x로 제조하고, 12 포인트, 10배 희석 시리즈를 cRPMI에서 제조하였으며; 25 μL를 u-바닥 96 웰 조직 배양 플레이트에서 웰당 첨가하였다. 동등 부피의 4x IFNβ (200 pM, 최종 농도는 50 pM이었음, EC90)를 항체 스톡에 첨가하고, 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 대조군 웰은 배지 단독 (자극 배경 pSTAT1 발현 없음) 및 50 pM IFNβ 단독 (최대 pSTAT1 신호)을 포함하였다. U937 세포를 수확하고, 1500 rpm, 실온에서 5분 동안 원심분리하고, 이어서 37℃로 가온된 cRPMI에서 2x106/mL의 농도로 재현탁하였으며; 세포 현탁액 50 μL를 웰당 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 15분 동안 정치시켰다. 다음에, 예비-가온된 시토픽스 완충제 100 μL를 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 15분 동안 다시 정치시켰다. 플레이트를 상기 기재된 바와 같이 제거하고 원심분리하였다. 배지를 플레이트로부터 제거하고, 세포를 재현탁하고, PBS 200 μL로 세척하고, 다시 원심분리하였다. 배지를 다시 제거하고, 이어서 세포를 투과화 완충제 IV 100 μL에 재현탁하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션의 종료 시, 세포를 상기 기재된 바와 같이 원심분리하고 세척하였다. PBS 세척 후에, 세포를 PBS/5% FBS 100 μL에 재현탁하였으며; 트루스테인 FcX 5 μL를 웰당 첨가하고, 플레이트를 4℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 알렉사 플루오르 674 (AF647) 접합된 항-포스포 STAT1 항체 10 마이크로리터를 웰당 첨가하고, 4℃에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에, FACS 완충제 120 μL를 웰당 첨가하고, 플레이트를 상기 기재된 바와 같이 원심분리하였다. 세척을 FACS 완충제 220 μL로 반복하고, 세포를 FACS 완충제 120 uL에 재현탁하였다. 포르테사 세포측정기를 사용하여 데이터를 획득하고, 플로우조 소프트웨어를 사용하여 분석을 수행하였다. AF647 채널에서의 기하 평균 형광 강도 (Geo MFI)를 계산하고, 프리즘 소프트웨어를 사용하여 IC50을 계산하였다. CTI-AF1은 29.8±6.9 pM의 IC50을 갖는 인간 IFNβ의 강력한 중화제이다 (도 8b).
재조합 IFNβ 유도된 MxA (Mx1) 유전자 발현을 중화시키는 CTI-AF1의 능력을 평가하기 위해, 정상 인간 피부 섬유모세포 (HDF)를 섬유모세포 배양 배지의 T-150 플라스크에 플레이팅하였다. 검정을 설정하기 위해, 세포를 트립신/EDTA 용액을 사용하여 플라스크로부터 축출하고, 실험 조건당 할당된 3개의 웰로 48 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 제3일에, 세포를 10 nM 내지 0.016 nM 범위의 CTI-AF1의 희석 하에 또는 희석 없이 2시간 동안 예비-인큐베이션하였던 0.15 pM IFNβ로 스파이킹된 배양 배지로 5시간 동안 자극하였다. 0.15 pM IFNβ 및 50 nM의 이소형 대조군 항체의 조합을 실험을 위한 음성 대조군으로서 사용하였다. 5시간 후에, 세포를 수확하고, RNA를 RN이지 마이크로 키트를 사용하여 단리하고, cDNA를 고용량 cDNA 역 전사 키트를 사용하여 합성하였다. 택맨 실시간 PCR 분석을 Mx1 및 B2M에 대한 인간 유전자 특이적 프라이머 프로브를 사용하여 Vii A7 시스템 (써모 피셔(Thermo Fisher))에서 수행하였다. 상대 정량화 (배수 변화)를 하기와 같이 ΔΔCt 방법을 사용하여 생성된 Ct 값으로부터 계산하였다: 각각의 조건에 관하여, 내인성 대조군 유전자 (B2M)의 Ct 값을 표적 유전자 (Mx1)에 대한 각각의 Ct 값으로부터 차감하였다. 이는 ΔΔCt 값을 계산하기 위한 미처리된 샘플에 대한 정규화로 이어졌으며, 이를 후속적으로 배수 변화 (2-ΔΔCt)를 계산하기 위해 사용하였다. 이소형 음성 대조군 항체는 MxA (Mx1) 발현에 영향을 미치지 않았지만; 그러나 CTI-AF1의 존재 하의 유전자 전사의 용량-의존성 억제는 29.4 ± 23.5 pM의 IC50으로 보여졌다 (도 9).
CTI-AF1 중화의 특이성을 도 8b에 대하여 앞서 기재된 바와 동일한 pSTAT 검정을 사용함으로써 평가하였지만, 그러나 U937 세포를 20 pM IFNβ 또는 50 pM IFNα의 최종 농도로 자극하였다. IFNα는 IFNAR 신호전달의 덜 강력한 활성인자이므로 유형 I IFN의 상이한 농도를 선택하여 STAT1 인산화의 유사한 수준을 제공하였다. 유사한 12 포인트, 10배 희석 시리즈를 IFNα 중화에 대한 양성 대조군으로서 시팔리무맙 (SIF)으로 제조하였다. 볼 수 있는 바와 같이, CTI-AF1은 IFNβ 유도된 STAT1 인산화를 특이적으로 억제하였지만, IFNα에 의해 유도된 인산화를 억제하지 않았다 (각각 도 10a 및 b). 단일 실험을 IFNω (100 pM) 또는 IFNα14 (4 pM)를 사용하여 수행하였고, CTI-AF1은 IFNω 또는 IFNα14 유도된 STAT1 인산화에 대한 효과가 없었다.
CTI-AF1이 내인성으로 발현된 IFNβ로 중화된다는 것을 보장하기 위해, 정상 인간 피부 섬유모세포를 실험 조건당 할당된 3개의 웰로 48 웰 플레이트에 시딩하였다. 제3일에, 세포를 1 μg/mL 폴리 I:C의 조합 및 CTI-AF1의 희석물 (용량 범위: 50 pM - 100 nM) 또는 100 nM 실팔루무맙의 존재 또는 부재 하에 자극하였다. 2.5 및 24시간 후에, 세포를 수확하고, RNA를 RN이지 마이크로 키트를 사용하여 단리하고, cDNA를 고용량 cDNA 역전사 키트를 사용하여 합성하였다. 택맨 실시간 PCR 및 배수 변화 계산을 상기 기재된 바와 같이 수행하였다 (도 9). 폴리 I:C에 의해 유도된 IFNβ의 양은 알려지지 않았지만, MxA (Mx1) 발현의 용량-의존성 억제는 CTI-AF1의 존재 하에 보여졌다 (도 11).
실시예 4. 번역 약리학
피부근염 (DM)에서의 IFNβ에 대한 PK/PD 관계는 정의된 바 없다. DM에 대해 이용가능한 관련 번역가능한 전임상 모델은 없고, 전임상 유효 농도 (Ceff)는 이해되지 않는다. 유형 1 인터페론 유전자 서명은 약리학 조정의 기계론적 바이오마커로서 임상적으로 사용될 것이다. 유형 1 인터페론 유전자는 전형적으로 DM 및 SLE 환자에서 상승되고, 유형 1 인터페론 유전자 서명의 평균 배수 변화는 항-IFNα (시팔리무맙 및 론탈리주맙) 및 항-IFNAR (아니프롤루맙) mAb에 대한 임상 연구에서 이전에 사용된 바 있다. 그러나, 유전자 서명 조정의 정량적 이해는 달성된 바 없고, 생체내 노출, 표적 결속, 다운스트림 약리학 및 시간 경과에 따른 효능 사이의 관계는 이해되지 않는다. 인간 유효 용량 실행가능성 프로젝션은 피부에서 IFNβ의 >95%를 중화시키는 CTI-AF1의 능력을 기반으로 한다.
LC/MS/MS 검정을 사용하여 임상 혈청 및 조직 생검에서 총 IFNβ를 측정하고, CTI-AF1과 조합하여 임상 PK 및 KD를 사용하여 표적 결속을 평가하고 확증하였다. 혈액 및 피부에서의 유형 1 IFN 유전자 서명, 뿐만 아니라 IP-10 (CXCL10)을 기계론적 바이오마커로서 평가하였다. DM 환자에서의 메카니즘의 후속 증거 (PoM)/효능의 초기 신호 (ESoE) 연구에서, 피부 피부근염 질환 구역 및 중증도 지수 (CDASI)를 임의의 관련 기계론적 바이오마커 이외의 1차 종점 (결과 바이오마커)으로서 사용하였다.
약동학-약역학 관계 및 인간 용량
CTI-AF1에 대한 항체 약물 노출 및 IFNβ 사이의 약동학 및 약역학 (PK/PD) 관계는 전형적인 IgG1 치료제에 대한 보고된 PK 파라미터, IFNβ-CTI-AF1 평형 결합 상수, 피부 및 혈청에서의 IFNβ 농도, 및 IFNβ 전환 반감기를 사용하여 자극된 바 있다.
"작용 부위" PK/PD 모델을 사용하여 DM 환자에서의 IFNβ의 커버리지를 예측하였다. 최저에서 >95%의 IFNβ 커버리지는 효능을 달성하기 위해 필요한 것으로 간주되었다. CTI-AF1의 피부 간질성 농도는 혈청 농도의 30%인 것으로 추정되었다. SPR에 의해 결정된 CTI-AF1의 IFNβ에의 결합 친화도 (비아코어 KD = 36.7pM)는 PK/PD 모델링에 대하여 사용하였다. 이와 일치하게, 세포-기반 기능적 검정에서, CTI-AF1은 IFNβ-유도된 STAT1 인산화의 강력한 중화를 제시하였다 (IC50 29.8 pM).
DM 환자 혈청에서의 중앙 IFNβ 농도는 3 pg/mL (N=26)이었지만; 그러나 DM 환자 피부에서의 IFNβ 농도는 알려져 있지 않다. 따라서, 모델에서, IFNβ 피부:혈장 비의 영향을 10 및 100의 비에서 조사하였다. 이는 모델에 대한 감수성 파라미터이므로, 이들 비는 표적 커버리지에 대한 피부:혈장 비의 영향을 입증하기 위한 제안된 경계 조건으로서 사용되었다.
IFNβ 전환의 생체내 반감기는, 3-구획 모델을 3개의 IV 용량을 포함한 IFNβ1a에 대한 인간 PK 데이터에 피팅함으로써 추정하였다. 이러한 피팅은 3분 (초기 상을 기반으로 함) 내지 126분 (효과적인 반감기를 기반으로 함) 범위로 고려된 상 및 구획에 따라, 가장 관련된 것으로 간주된 IFNβ 전환에 대한 2개의 상이한 반감기를 유발하였다. 이러한 모델 파라미터에서 신뢰성을 증가시키기 위해, 시노몰구스 원숭이 혈청에 대한 IFNβ 검정을 시노몰구스 원숭이에서 사용하기 위해 개발하였다.
IFNβ 피부:혈장 비 및 IFNβ 전환 속도는 PK/PD 모델에 대한 감수성 파라미터이다. 따라서, 인간 유효 용량 실행가능성 평가를 IFNβ 피부:혈장 비 및 IFNβ 전환 속도 둘 다에 대해 상기 기재된 범위를 사용하여 수행하였다. 2개의 가능한 임상 ESoE 용량 레지멘에 대한 예시적 평가는 도 12a-d (IV Q4W) 및 도 13a-d (SC Q1W)에서 제시된다. 150 mg/mL의 CTI-AF1 용해도는 이것이 1 mL 주사 펜을 통해 전달될 수 있으므로 2 mg/kg의 임상 용량을 가능하게 할 것이다. 따라서 2 mg/kg의 용량을 하기 용량 실행 가능성 평가를 위해 사용하였다.
도 12a-d는 2 mg/kg IV Q4W의 용량에서, IFNβ 피부:혈장 비와 관계 없이, 단지 IFNβ에 대한 126분 반감기가 피부에서 >95% IFNβ 커버리지를 예측한다는 것을 제시한다. IFNβ의 반감기가 3분이었다면, 피부에서 >95% IFNβ 커버리지는 2 mg/kg보다 더 높은 용량을 필요로 하는 것으로 예측된다. 도 13a-d는 2 mg/kg SC Q1W의 용량에서, IFNβ 피부:혈장 비와 관계 없이, IFNβ에 대한 126분 반감기가 피부에서 >95% IFNβ 커버리지를 예측한다는 것을 제시한다. IFNβ의 반감기가 3분이었다면, 단지 100의 IFNβ 피부:혈장 비는 2 mg/kg에서 피부에서 >95% IFNβ 커버리지를 유발할 것이다. 대조적으로, IFNβ 피부:혈장 비가 10이면, >95% 커버리지를 달성하는 것은 2 mg/kg보다 더 높은 용량을 필요로 할 것이다.
인간 PK/노출
시노몰구스 원숭이에서 CTI-AF1의 약동학 프로파일을 기반으로 하여, 인간에서의 CTI-AF1의 약동학은 전형적인 IgG1 치료제에 대한 보고된 값과 유사한 것으로 예상된다. 2-구획 약동학 파라미터 값은 표 9에 요약된다. 프로젝트된 유효 용량 수준에서 CTI-AF1의 모의 농도-시간 프로파일은 도 12a-d 및 13a-d의 상부 패널에 도시된다.
표 9: 인간에서의 CTI-AF1의 프로젝트된 약동학 파라미터
비임상 약동학
CTI-AF1의 IV 및 SC 약동학은 단일-용량 탐색적 독성 연구로부터의 데이터를 사용하여 시노몰구스 원숭이에서 평가된 바 있다. 시노몰구스 원숭이에 대한 평균 혈청 약동학 파라미터 값은 표 10에 요약되고, CTI-AF1의 평균 혈청 농도는 도 14에 제시된다.
표 10: 시노몰구스 원숭이에서의 CTI-AF1 약동학의 요약 표
실시예 5. SLE 및 DM에 대한 표적으로서의 IFNβ
IFN 생산이 SLE 및 다른 류마티스성 질환, 예컨대 DM에 연관되어 있다는 증거가 증가하고 있다. 더욱이, SLE 질환 과정의 영속화는 유형 I IFN의 추가의 생산 및 악성 병원성 사이클을 수반할 것이다.
DM은 골격근 및 피부의 염증, 및 수반적으로 골격근 약화 및 피부 발진을 특징으로 하는 희귀 자가면역 질환 (미국에서 약 20,000명의 환자)이다. DM은 전형적으로 자가항체와 연관되고, 질환의 발병기전은 이들 자가항체의 내피 자가항원에의 순차적 결합을 수반하여, 보체 활성화 및 혈관 염증을 촉발하고, 궁극적으로 근막주변부 위축으로 이어질 수 있다.
도 16a-b에 제시된 바와 같이, 데이터는 피부 피부근염 질환 구역 및 중증도 지수 (CDASI: cutaneous dermatomyositis disease area and severity index)에 의해 측정된 바와 같은, DM 혈액 내 유형 I 인터페론-조절 유전자 (IRG) 전사체 "서명"의 피부 발진 활성과의 연관을 나타내었다. 고도의 IFNβ-유도성 유전자 MxA (Mx1)은 DM 근막주변부 근섬유 및 모세관에서 발현되고, 혈액 혈청 IFNβ는 - IFNα 또는 IFNω는 아님 - DM과 연관되지만, 다른 염증성 근병증 또는 정상 혈청과는 연관되지 않는다. 이들 데이터는 DM에서의 모세관, 근섬유 및 피부에 대한 손상이 IFNβ 메시지 및 단백질의 병원성 과다생산으로부터 생성된다는 개념을 지지한다. 데이터는 또한 CDASI 스코어 및 IFNβ 단백질의 혈청 수준 사이의 연관을 입증하고 있다 (도 17). 쌍형성된 피부 생검의 분석은 단지 이환된 조직에서만 IFNβ mRNA 및 IRG 서명의 상향조절 둘 다의 존재를 나타낸다 (도 18a-b). 이와 함께, 이들 데이터는 DM이 IFNβ-구동된 질환이라는 것을 강하게 시사한다.
많은 조직 맥락에서 IFNβ 생산이 IFNα 생산에 선행하고 IRG 서명 발현의 병원성 상승을 개시할 수 있다면, DM은 주로 IFNβ-구동된 질환일 수 있다는 개념과 함께, DM 및 SLE는 많은 병원성 특색 및 속성을 공유하는 것으로 여겨진다. 실제로, DM의 피부 병변은 SLE의 것들로부터 조직학적으로 구별하는 것이 불가능하지 않은 경우에 어렵고, DM 피부 병변의 진단은 전형적으로 증가된 CD4+ 및 CXCR3+ 세포 유형의 임상 결정 및 Mx1의 내피 발현을 필요로 한다. 더욱이, DM 및 SLE 둘 다는 B 세포 활성화 및 자가항체 매개된 염증 및 조직 파괴를 특징으로 한다.
표 11 항-IFNβ 항체의 서열
실시예 6. 에피토프 맵핑
CTI-AF1에 의해 인식된 에피토프를 규명하기 위해, IFNβ 서열의 선택된 부분이 IFNα 서열로 대체된 하이브리드 IFNβ 단백질을 제조하였다. CTI-AF1은 IFNβ를 특이적으로 중화시키지만 IFNα는 그렇지 않고, 따라서 주어진 하이브리드 단백질을 중화시키는 CTI-AF1의 불능은 에피토프의 손실을 나타낼 것이다. 하이브리드 단백질을 제조하고, 정제하고, STAT1 인산화를 유도하는 능력을 확증하였다 (표 12).
표 12: 하이브리드 IFN 단백질의 서열
모든 정제된 하이브리드 단백질은 STAT1 인산화를 유도할 수 있었지만, 그러나 생물학적 활성에서 차이가 있었다. 각각의 하이브리드 단백질을 하기 포스포-STAT1 검정 (pSTAT1)에서 EC80 농도로 사용하였다. U937 세포, 인간 단핵구 세포주를 10%FBS (cRPMI)를 함유하는 RPMI 1640에서 성장시켰다. 항체 스톡을 4-400 μM의 최고 농도로, 4x로 제조하고 (최종 최고 농도는 1-100 μM이었음), 11 포인트, 10배 희석물 시리즈를 cRPMI에서 제조하였으며; 25 μl를 u-바닥 96 웰 조직 배양 플레이트에서 웰당 첨가하였다. 동등 부피의 4x 하이브리드 또는 대조군 IFNβ를 적절한 EC80 농도로 항체 스톡에 첨가하고, 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 대조군 웰은 배지 단독 (자극 배경 pSTAT1 발현 없음)을 포함하였거나 또는 항체의 첨가가 없었다 (최대 pSTAT1 신호). U937 세포를 수확하고, 실온에서 1500 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 이어서 37℃로 가온된 cRPMI에 2x106/ml의 농도로 재현탁하고; 세포 현탁액 50 μl를 웰당 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 15분 동안 정치시켰다. 다음에 예비-가온된 시토픽스 완충제 (비디 바이오사이언시스(BD Biosciences), 카탈로그 # 554655) 100 μl를 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 15분 동안 다시 정치시켰다. 플레이트를 상기 기재된 바와 같이 제거하고 원심분리하였다. 배지를 플레이트로부터 제거하고, 세포를 재현탁하고, PBS 200 μl에서 세척하고 다시 원심분리하였다. 배지를 다시 제거하고, 세포를 투과화 완충제 IV (비디 바이오사이언시스) 100 μl에 재현탁하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션의 종료 시, 세포를 상기 기재된 바와 같이 원심분리하고 세척하였다. PBS 세척 후에, 세포를 PBS/5% FBS (FACS 완충제) 100 μl에 재현탁하였으며; 웰당 트루스테인 FcX (바이오레전드(BioLegend)) 5 μl를 첨가하고, 플레이트를 4℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 알렉사 플루오르 674 (AF647) 접합된 항-포스포 STAT1 Ab (비디 바이오사이언시스) 10 마이크로리터를 웰당 첨가하고, 4℃에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에, FACS 완충제 120 μl를 웰당 첨가하고, 플레이트는 상기 기재된 바와 같이 원심분리하였다. 세척을 FACS 완충제 220 μl로 반복하고, 세포를 FACS 완충제 120ul에 재현탁하였으며; 포르테사 세포측정기 (비디 바이오사이언시스)를 사용하여 데이터를 획득하고, 플로우조 소프트웨어 (트리스타(TreeStar))를 사용하여 분석을 수행하였다. AF647 채널에서의 기하 평균 형광 강도 (Geo MFI)를 계산하고, 프리즘 소프트웨어를 사용하여 IC50을 계산하였다. 데이터를 항체 농도/IFN 농도의 비로서 정규화하고, 배경을 차감한 후에 최대 신호의 백분율을 결정하였다.
U937 세포를 IFNα/IFNβ 하이브리드 단백질로 15분 동안 CTI-AF1의 존재 하에 자극하고, 그 후에 인산화된 STAT1의 존재를 세포내 유동 세포측정법에 의해 평가하였다. CTI-AF1은 CID1280-의존성 STAT1 인산화를 억제하지 않았고, CID1281-유도된 STAT1 인산화 중화에 대한 효력은 크게 감소하였다. CTI-AF1은 인간 IFNβ에 대비하여 동등한 효력을 갖는 모든 다른 하이브리드 IFN 단백질의 STAT1 인산화를 중화시켰다. 도 19 및 표 13 참조. 조합된 이들 데이터는 CTI-AF1에 의해 인식된 에피토프 잔기가 구축물 CID1280 및 CID1281 내에 함유되며, 여기서 IFNα 서열 치환은 각각 아미노산 85-89 및 90-100에 걸친다는 것을 나타낸다 (표 12 참조).
표 13. 유형 I IFN-유도된 STAT1 인산화의 CTI-AF1 매개된 중화의 IC
50
및 배수 변화
실시예 7. 항-IFNβ 항체의 결정 구조
시노몰구스 원숭이 IFNβ 및 CTI-AF1 Fab 사이의 복합체의 공-결정을 침전제로서 하기 용액을 사용하여 성장시켰다: 19% PEG 3350, 250 mM 시트르산나트륨, 100 mM 비스-트리스 프로판 pH 8.5. 결정은 공간군 P21에 속하고 (단위 셀 파라미터 a=49.58 Å; b=91.76 Å; c=162.52 Å; b=94.86 °), 결정 비대칭 단위당 복합체의 2개 카피를 함유한다. 구조는 분자 대체 방법을 사용하여 3.2 Å 해상도에서 결정된 바 있고, 정밀화를 오도부스터(autoBUSTER)를 사용하여 수행하였다.
CTI-AF1 Fab는 CTI-AF1의 결합 에피토프를 정의하는, 2개의 α-헬릭스, A 및 C에 의해 형성된 측 상에서 IFNβ에 결합한다 (표 13).
표 13 에피토프 분석
CTI-AF1로부터 3.8 Å 내에 있는 모든 아미노산을 "잠재적" 에피토프 잔기로서 선택하였다. "1차" 에피토프 잔기는 CTI-AF1-IFNβ 계면에서 고도로 매립된 잔기 및 이러한 위치에서 임의의 다른 아미노산 치환에 대한 제로 내지 낮은 서열 허용도를 특징으로 한다. "2차" 에피토프 잔기는 계면에서 중간 매립된 표면적을 갖는 잔기 및 이들 위치에서 아미노산 치환에 대한 중간 서열 허용도를 특징으로 한다. "임의적" 에피토프 잔기는 계면에서 낮은 매립된 표면적을 갖는 잔기 및 이들 위치에서 아미노산 치환에 대한 높은 서열 허용도를 특징으로 한다.
결합 파라토프는 5개의 CDR-가변 영역에 의해 이루어졌다: CDR-H1, -H2, -H3 및 CDR-L1, -L3 (표 14). 결합 계면 하에 매립된 총 표면적은 1,920 Å2이다. CTI-AF1-IFNβ 결합 모드의 분석은 CTI-AF1의 중화 효과가 IFNAR1 결합 부위에 대한 직접 차단을 통해 달성되었다는 것을 입증한다.
표 14 파라토프 분석
IFNβ로부터 3.8 Å 내에 있는 모든 아미노산을 "잠재적" 결합 파라토프로서 선택하였다. "1차" 파라토프 잔기는 CTI-AF1-IFNβ 계면에서 고도로 매립된 잔기 및 이러한 위치에서 임의의 다른 아미노산 치환에 대한 낮은 서열 허용도를 특징으로 한다. "2차" 파라토프 잔기는 계면에서 더 낮게 매립된 표면적을 갖는 잔기 및 이들 위치에서 아미노산 치환에 대한 더 높은 서열 허용도를 특징으로 한다.
표 15는 에피토프-파라토프 상호작용 쌍을 요약한다. 표 16은 BSA를 기반으로 하는 에피토프 및 파라토프 분석을 요약한다.
표 15: 에피토프-파라토프 상호작용 쌍
표 16: BSA를 기반으로 하는 에피토프 및 파라토프 분석
실시예 8. 유형 I 인터페론 발현 프로파일
이러한 실시예에서, 본 발명자들은 톨-유사 수용체 리간드 자극에 반응한 4종의 질환 관련 세포주의 유형 I IFN 발현 프로파일을 연구하였다. 4종 유형의 세포: PBMC, 피부 섬유모세포 세포주, 근육 세포주 및 신장 세포주를 사용하고, 이들을 항-IFNβ 항체의 존재 및 부재 하의 TLR3, TLR4, TLR7/8 및 TLR9 효능제로 자극하였다.
상이한 1차 인간 세포 유형에서의 유형 I IFN 및 Mx1의 유전자 발현 수준을 정량적-PCR을 사용하여 측정하였다. 1차 세포를 하기와 같은 관련 배지에서 배양하였다: FGM-2 불릿키트 배지에서 정상 인간 피부 섬유모세포, MsGM 불릿키트 배지에서 정상 인간 혈관간 세포, 및 근긴장성 성장 배지에서 1차 인간 골격근 유래된 세포. 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 피콜-파크 플러스 상에서 원심분리에 의해 단리하였다. 단핵 세포를 10% FBS 및 페니실린-스트렙토마이신으로 보충된 RPMI1640에서 배양하였다. 유형 I IFN 유전자 발현을 측정하기 위해, 세포를 시딩하고 이어서 1, 2.5, 5, 8 및 24시간 동안 관련 TLR 리간드로 자극하였다. 배양 후에, 세포를 수확하고, RNA를 단리하고, cDNA를 합성하였다. 하기 유전자의 발현을 택맨 PCR에 의해 평가하였다: IFNβ, Mx1, IFNα1, IFNα2, IFNα4, IFNα5, IFNα6, IFNα7, IFNα8, IFNα14, IFNα16, IFNα17, 및 B2m. 택맨 실시간 PCR 및 배수 변화 계산을 상기 기재된 바와 같이 수행하였다 (도 9).
표 17A는 IFNβ가 톨 유사 수용체 (TLR) 리간드 자극 시 다양한 조직에 상주 1차 인간 세포 유형에 의해 생산된 주요한 유형 I IFN이라는 것을 제시한다. 정상 인간 공여자로부터의 피부 섬유모세포, 골격근 세포, 사구체 혈관간 세포 및 PBMC를 시간 및 용량-의존성 방식으로 폴리 I:C (TLR3 리간드), LPS (TLR4 리간드), R848 (TLR7/8 리간드) 및 ODN2216 (TLR9 리간드)으로 자극하였다. IFNβ, Mx1, IFNα (1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 14, 16, 및 17)의 상대 발현 수준을 대조군으로서 B2M을 사용하여 정량적-PCR을 통해 측정하였다. 각각의 유전자의 상대 발현은 강함 (+), 약함 (+/-) 또는 발현 없음 (-)으로 나타내어진다.
CTI-AF1은 TLR 리간드로 자극된 1차 인간 세포 (폴리 I:C, LPS, R848 또는 ODN2216)로부터 내인성으로 생산된 IFNβ의 강력한 중화제인 것으로 제시되었다. 세포를 CTI-AF1의 적정된 양의 부재 또는 존재 하의 다양한 TLR 리간드로 자극하였다. Mx1의 발현을, 6시간에서 측정되었던 LPS로 자극된 PBMC를 제외하고는, 자극 후 24시간 측정하였다. RNA 단리, cDNA 합성 및 정량적 PCR을 상기 기재된 바와 같이 수행하였다 (도 9). TLR 자극 시 임의의 세포 유형에 의해 유도된 IFNβ의 양은 알려지지 않았지만, Mx1 발현의 용량-의존성 억제는 CTI-AF1의 존재 하에 보여졌다.
표 17B는 CTI-AF1이 폴리 I:C 및 LPS 자극 후 1차 인간 세포에 의해 분비된 내인성 IFNβ의 강력한 억제제라는 것을 제시한다. 세포를 나타내어진 TLR 리간드로 자극하고, 정량적-PCR을 수행하여 대조군으로서 B2M을 사용하여 Mx1 발현의 수준을 결정하였다. CTI-AF1에 의한 Mx1 유전자 발현의 용량-의존성 억제는 "+"에 의해 나타내어진 반면, CTI-AF1 의존성 Mx1 발현 억제의 부재는 "-"에 의해 나타내어진다. 유형 I IFN 발현이 CTI-AF1에 의해 잠재적으로 중화될 수 있는 Mx1 발현에서의 임의의 의미있는 증가를 구동하기에 불충분하였던 조건은 NA로서 나타내어진다.
표 18: 인터페론 β 단백질의 서열
상기 개별 섹션에서 지칭된 본 발명의 다양한 특색 및 실시양태는, 적절한 경우에, 필요한 변경을 가하여 다른 섹션에 적용한다. 결과적으로, 한 섹션에 명시된 특색은, 적절한 경우에, 다른 섹션에 명시된 특색과 적절하게 조합될 수 있다. 특허, 특허 출원, 논문, 교재, 및 인용된 서열 수탁 번호를 포함한 본원에 인용된 모든 참고문헌, 및 그에 인용된 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 정의된 용어, 용어 용법, 기재된 기술 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 포함된 문헌 및 유사한 자료 중 하나 이상이 본 출원과 상이하거나 모순되는 경우에, 본 출원이 제어한다.
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Thr Ile Leu Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 107
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Asp Ile Asp Asn Phe
20 25 30
Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Phe Ser Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Thr Ile Leu Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Phe Ser Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Asp Ile Asp Asn Phe
20 25 30
Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Phe Ser Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly His Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
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Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
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Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
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Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
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His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
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Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
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Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
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Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
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Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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000
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Asp Ile Gly Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Ile Ile Leu Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
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195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly His Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Asp Tyr Gly Asn Leu Leu Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
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Arg Thr Ser Gln Asp Ile Gly Asn Tyr Leu Asn
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Ser Thr Ser Arg Leu His Ser
1 5
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Gln Gln Gly Ile Ile Leu Pro Ile Thr
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Gly Tyr Thr Phe Ser Arg Tyr Trp Met His
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His Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
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Trp Asp Tyr Gly Asn Leu Leu Phe Glu Tyr
1 5 10
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 40
Met Thr Asn Lys Cys Leu Leu Gln Ile Ala Leu Leu Leu Cys Phe Ser
1 5 10 15
Thr Thr Ala Leu Ser Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu Gln Arg
20 25 30
Ser Ser Asn Phe Gln Cys Gln Lys Leu Leu Trp Gln Leu Asn Gly Arg
35 40 45
Leu Glu Tyr Cys Leu Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp Ile Pro Glu Glu
50 55 60
Ile Lys Gln Leu Gln Gln Phe Gln Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr Ile
65 70 75 80
Tyr Glu Met Leu Gln Asn Ile Phe Ala Ile Phe Arg Gln Asp Ser Ser
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Ser Thr Gly Trp Asn Glu Thr Ile Val Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val
100 105 110
Tyr His Gln Ile Asn His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu
115 120 125
Lys Glu Asp Phe Thr Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser Leu His Leu Lys
130 135 140
Arg Tyr Tyr Gly Arg Ile Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu Tyr Ser
145 150 155 160
His Cys Ala Trp Thr Ile Val Arg Val Glu Ile Leu Arg Asn Phe Tyr
165 170 175
Phe Ile Asn Arg Leu Thr Gly Tyr Leu Arg Asn
180 185
<210> 41
<211> 166
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 41
Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu Gln Arg Ser Ser Asn Phe Gln
1 5 10 15
Cys Gln Lys Leu Leu Trp Gln Leu Asn Gly Arg Leu Glu Tyr Cys Leu
20 25 30
Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp Ile Pro Glu Glu Ile Lys Gln Leu Gln
35 40 45
Gln Phe Gln Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr Ile Tyr Glu Met Leu Gln
50 55 60
Asn Ile Phe Ala Ile Phe Arg Gln Asp Ser Ser Ser Thr Gly Trp Asn
65 70 75 80
Glu Thr Ile Val Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val Tyr His Gln Ile Asn
85 90 95
His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu Lys Glu Asp Phe Thr
100 105 110
Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser Leu His Leu Lys Arg Tyr Tyr Gly Arg
115 120 125
Ile Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu Tyr Ser His Cys Ala Trp Thr
130 135 140
Ile Val Arg Val Glu Ile Leu Arg Asn Phe Tyr Phe Ile Asn Arg Leu
145 150 155 160
Thr Gly Tyr Leu Arg Asn
165
<210> 42
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<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 42
Ile Asn Tyr Lys Gln Leu Gln Leu Gln Glu Arg Thr Asn Ile Arg Lys
1 5 10 15
Cys Gln Glu Leu Leu Glu Gln Leu Asn Gly Lys Ile Asn Leu Thr Tyr
20 25 30
Arg Ala Asp Phe Lys Ile Pro Met Glu Met Thr Glu Lys Met Gln Lys
35 40 45
Ser Tyr Thr Ala Phe Ala Ile Gln Glu Met Leu Gln Asn Val Phe Leu
50 55 60
Val Phe Arg Asn Asn Phe Ser Ser Thr Gly Trp Asn Glu Thr Ile Val
65 70 75 80
Val Arg Leu Leu Asp Glu Leu His Gln Gln Thr Val Phe Leu Lys Thr
85 90 95
Val Leu Glu Glu Lys Gln Glu Glu Arg Leu Thr Trp Glu Met Ser Ser
100 105 110
Thr Ala Leu His Leu Lys Ser Tyr Tyr Trp Arg Val Gln Arg Tyr Leu
115 120 125
Lys Leu Met Lys Tyr Asn Ser Tyr Ala Trp Met Val Val Arg Ala Glu
130 135 140
Ile Phe Arg Asn Phe Leu Ile Ile Arg Arg Leu Thr Arg Asn Phe Gln
145 150 155 160
Asn
<210> 43
<211> 163
<212> PRT
<213> Rattus sp.
<400> 43
Ile Asp Tyr Lys Gln Leu Gln Phe Arg Gln Ser Thr Ser Ile Arg Thr
1 5 10 15
Cys Gln Lys Leu Leu Arg Gln Leu Asn Gly Arg Leu Asn Leu Ser Tyr
20 25 30
Arg Thr Asp Phe Lys Ile Pro Met Glu Val Met His Pro Ser Gln Met
35 40 45
Glu Lys Ser Tyr Thr Ala Phe Ala Ile Gln Val Met Leu Gln Asn Val
50 55 60
Phe Leu Val Phe Arg Ser Asn Phe Ser Ser Thr Gly Trp Asn Glu Thr
65 70 75 80
Ile Val Glu Ser Leu Leu Asp Glu Leu His Gln Gln Thr Glu Leu Leu
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Ser Thr Thr Thr Leu Gly Leu Lys Ser Tyr Tyr Trp Arg Val Gln Arg
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Tyr Leu Lys Asp Lys Lys Tyr Asn Ser Tyr Ala Trp Met Val Val Arg
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145 150 155 160
Phe Gln Asn
<210> 44
<211> 166
<212> PRT
<213> Macaca fascicularis
<400> 44
Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu Gln Arg Ser Ser Ser Phe Gln
1 5 10 15
Cys Gln Lys Leu Leu Trp Gln Leu Asn Gly Arg Leu Glu Tyr Cys Leu
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Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp Ile Pro Glu Glu Ile Lys Gln Pro Gln
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Gln Phe Gln Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr Ile Tyr Glu Met Leu Gln
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65 70 75 80
Glu Thr Ile Val Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val Tyr His Gln Ile Asp
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His Leu Lys Thr Ile Leu Glu Glu Lys Leu Glu Lys Glu Asp Phe Thr
100 105 110
Arg Gly Lys Phe Val Ser Ser Leu His Leu Lys Arg Tyr Tyr Gly Arg
115 120 125
Ile Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu Tyr Ser His Cys Ala Trp Thr
130 135 140
Ile Val Arg Val Glu Ile Leu Arg Asn Phe Phe Phe Ile Asn Lys Leu
145 150 155 160
Thr Gly Tyr Leu Arg Asn
165
<210> 45
<211> 159
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 45
Met Ser Tyr Asn Ser Leu Gln Ile Gln Leu Trp His Gly Ser Leu Thr
1 5 10 15
Cys Ala Lys Leu Leu Leu Gln Leu Asn Gly Thr Thr Glu Asp Cys Leu
20 25 30
Asn Glu Arg Ile Asn Phe Lys Val Pro Lys Glu Ile Lys Glu Pro Gln
35 40 45
Gln Leu Gln Lys Glu Asp Thr Thr Leu Val Ile Phe Glu Met Leu Asn
50 55 60
Asn Ile Phe Asp Ile Phe Arg Lys Asn Phe Ser Ser Thr Gly Trp Asn
65 70 75 80
Glu Thr Leu Val Glu Asn Leu Leu Gly Glu Thr His Leu Gln Ile His
85 90 95
His Leu Lys Ser Lys Ile Asn Lys Lys Val Thr Leu Glu Ser Ile Arg
100 105 110
Met Asn Leu Arg Leu Lys Ser Tyr Tyr Trp Arg Ile Met Asp Tyr Leu
115 120 125
Glu Thr Lys Gln Tyr Ser Asn Cys Ala Trp Lys Ile Val Gln Leu Glu
130 135 140
Ile Phe Arg Asn Phe Ser Phe Ile Ile Met Leu Ile Asp Tyr Leu
145 150 155
<210> 46
<211> 11
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Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
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Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
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Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro
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<212> PRT
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Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Tyr
1 5 10 15
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Glu Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
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Met Gln Ser Ile Gln Leu Pro
1 5
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Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn
1 5 10 15
<210> 53
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Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser
1 5
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Met Gln Gly Thr His Trp Pro
1 5
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Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
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Ala
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for variant positions"
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preference with respect to those in the annotations
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Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asp
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Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asp Asp Gly Asn Thr Tyr Leu
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Met Gln Ala Thr Gln Phe Pro
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for variant positions"
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Arg Ala Ser Gln Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Leu Ala
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Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
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preference with respect to those in the annotations
for variant positions"
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Gln Gln Tyr Ser Asn Trp Pro
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Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met Ser
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Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
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Lys Gly
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Gln
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Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
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Ser
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Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu Gln Arg Ser Ser Asn Phe Gln Cys Gln
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<211> 19
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<213> Homo sapiens
<400> 154
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1 5 10 15
Ala Ile Phe
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<213> Homo sapiens
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Glu Thr Ile Val Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val Tyr His Gln Ile Asn
1 5 10 15
His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu
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Ser Leu His Leu Lys Arg Tyr Tyr Gly Arg Ile Leu His Tyr Leu Lys
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Ala
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Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu Gln Arg Ser Ser Asn Phe Gln
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Ile Val Arg Val Glu Ile Leu Arg Asn Phe Tyr Phe Ile Asn Arg Leu
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Thr Gly Tyr Leu Arg Asn
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Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu Gln Arg Ser Ser Asn Phe Gln
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Ile Val Arg Val Glu Ile Leu Arg Asn Phe Tyr Phe Ile Asn Arg Leu
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Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu Gln Arg Ser Ser Asn Phe Gln
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Cys Gln Lys Leu Leu Trp Gln Leu Asn Gly Arg Leu Glu Tyr Cys Leu
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Ile Val Arg Val Glu Ile Leu Arg Asn Phe Tyr Phe Ile Asn Arg Leu
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Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu Gln Arg Ser Ser Asn Phe Gln
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Ile Val Arg Val Glu Ile Leu Arg Asn Phe Tyr Phe Ile Asn Arg Leu
145 150 155 160
Thr Gly Tyr Leu Arg Asn
165
<210> 165
<211> 166
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 165
Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu Gln Arg Ser Ser Asn Phe Gln
1 5 10 15
Cys Gln Lys Leu Leu Trp Gln Leu Asn Gly Arg Leu Glu Tyr Cys Leu
20 25 30
Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp Ile Pro Glu Glu Ile Lys Gln Leu Gln
35 40 45
Gln Phe Gln Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr Ile Tyr Glu Met Leu Gln
50 55 60
Asn Ile Phe Ala Ile Phe Arg Gln Asp Ser Ser Ser Thr Gly Trp Asn
65 70 75 80
Glu Thr Ile Val Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val Tyr His Gln Ile Asn
85 90 95
His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu Lys Glu Asp Phe Thr
100 105 110
Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser Leu His Leu Lys Arg Tyr Tyr Gly Arg
115 120 125
Ile Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu Tyr Ser His Cys Ala Trp Thr
130 135 140
Ile Val Arg Ala Glu Ile Leu Arg Asn Phe Ser Leu Ile Thr Arg Leu
145 150 155 160
Thr Gly Tyr Leu Arg Asn
165
<210> 166
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide"
<400> 166
caggtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtgaagaagc ccggcagcag cgtgaaggtg 60
agctgcaagg ccagcggcta caccttcagc cggtactgga tgcactgggt gcggcaggcc 120
cccggccagg gcctggagtg gatgggccac atcgacccca gcgacagcta cacctactac 180
aaccagaagt tcaagggccg ggtgaccatc accgccgacg agagcaccag caccgcctac 240
atggagctga gcagcctgcg gagcgaggac accgccgtgt actactgcgc ccggtgggac 300
tacggcaacc tgctgttcga gtactggggc cagggcaccc tggtgaccgt ctcgagc 357
<210> 167
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide"
<400> 167
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgagcgcca gcgtgggcga ccgggtgacc 60
atcacctgcc ggaccagcca ggacatcggc aactacctga actggtacca gcagaagccc 120
ggcaaggcct tcaagctgct gatctacagc accagccggc tgcacagcgg cgtgcccagc 180
cggttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag gggattattt tgcccattac cttcggcggc 300
ggcaccaagg tggagatcaa g 321
Claims (59)
- 하기를 포함하는, 인간 IFNβ에 특이적으로 결합하는 단리된 항체, 또는 그의 항원-결합 단편:
(i) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH):
(a) 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 VH 상보성 결정 영역 1 (CDR-H1),
(b) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR-H2; 및
(c) 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR-H3; 및
(ii) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL):
(a) 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL 상보성 결정 영역 1 (CDR-L1),
(b) 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR-L2; 및
(c) 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR-L3. - 제1항에 있어서, 상기 항체가 (i) 인간 배선 DP10, DP-88, DP-25, DP-73, IGHV5-10-1*01, IGHV5-10-1*04, DP-14, DP-75, DP15, DP-8, DP-7, 또는 IGHV7-4-1*02의 프레임워크 서열을 포함하는 VH 프레임워크; (ii) 인간 배선 DPK9, DPK5, DPK4, DPK1, IGKV1-5*01, DPK24, DPK21, DPK15, IGKV1-13*02, IGKV1-17*01, DPK8, IGKV3-11*01, 또는 DPK22의 프레임워크 서열을 포함하는 VL 프레임워크를 포함하는 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제1항에 있어서, 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제1항에 있어서, 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변 영역 (CH)을 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제1항에 있어서, 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제1항에 있어서, 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제1항에 있어서, 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 불변 영역 (CL)을 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제1항에 있어서, 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제1항에 있어서, 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제1항에 있어서, 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
- (a) 서열식별번호: 28의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3 서열, 및 (b) 하기 서열을 포함하는, 인간 IFNβ에 특이적으로 결합하는 단리된 항체, 또는 그의 항원-결합 단편:
i) 서열식별번호: 1의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
ii) 서열식별번호: 5의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
iii) 서열식별번호: 8의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
iv) 서열식별번호: 9의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
v) 서열식별번호: 14의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
vi) 서열식별번호: 15의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
vii) 서열식별번호: 16의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
viii) 서열식별번호: 20의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열; 또는
ix) 서열식별번호: 27의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열. - 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열식별번호: 5, 8, 9, 14, 15, 16, 20 및 27 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는, 인간 IFNβ에 특이적으로 결합하는 단리된 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제1항, 제2항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 약 1x10-9 M 내지 약 1x10-13 M의 결합 친화도 (KD) 값으로 IFNβ에 특이적으로 결합하는 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제1항, 제2항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 (a) IFNβ 및 IFNAR의 결합 억제; (b) IFNβ-의존성 유전자의 발현 수준 감소; (c) IFNβ-유도된 STAT1 인산화 억제; 및 (d) IFNβ-유도된 STAT2 인산화 억제의 특성 중 하나 이상을 갖는 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제1항, 제2항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편이 약 1x10-9 M 내지 약 1x10-13 M의 IC50 값으로 IFNβ 및 IFNAR의 결합을 억제하는 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
- 하기를 포함하는, 인간 IFNβ에 특이적으로 결합하는 단리된 항체, 또는 그의 항원-결합 단편:
(a) 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1,
(b) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2,
(c) 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3,
(d) 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1,
(e) 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및
(f) 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3. - 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는, 인간 IFNβ에 특이적으로 결합하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
- 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 인간 IFNβ에 특이적으로 결합하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 인간 IFNα에 대한 상기 항체의 결합 친화도 (KD) 값보다 적어도 1000배 미만인 KD 값으로 인간 IFNβ에 특이적으로 결합하는 것인 단리된 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제19항에 있어서, 상기 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 인간 IFNα에 실질적으로 결합하지 않는 것인 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩하는 단리된 핵산.
- 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역을 코딩하는 단리된 제1 핵산, 및
제16항 내지 제18항 중 어느 한 항의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 경쇄 가변 영역을 코딩하는 단리된 제2 핵산
을 포함하는 단리된 핵산. - 서열식별번호: 166의 뉴클레오티드 서열 및 서열식별번호: 167의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산.
- 서열식별번호: 166의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 제1 핵산, 및
서열식별번호: 167의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 제2 핵산
을 포함하는 단리된 핵산. - ATCC에 기탁되고 수탁 번호 PTA-122727을 갖는 플라스미드의 삽입물의 뉴클레오티드 서열 및 ATCC에 기탁되고 수탁 번호 PTA-122726을 갖는 플라스미드의 삽입물의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산.
- ATCC에 기탁되고 수탁 번호 PTA-122727을 갖는 플라스미드의 삽입물의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 제1 핵산, 및
ATCC에 기탁되고 수탁 번호 PTA-122726을 갖는 플라스미드의 삽입물의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 제2 핵산
을 포함하는 단리된 핵산. - 제21항의 핵산 분자를 포함하는 벡터.
- 제22항의 제1 핵산 분자를 포함하는 제1 벡터, 및
제22항의 제2 핵산 분자를 포함하는 제2 벡터
를 포함하는 벡터. - 제23항 또는 제25항의 핵산 분자를 포함하는 벡터.
- 제24항 또는 제26항의 제1 핵산 분자를 포함하는 제1 벡터, 및
제24항 또는 제26항의 제2 핵산 분자를 포함하는 제2 벡터
를 포함하는 벡터. - 제21항의 핵산 분자 또는 상기 핵산 분자를 포함하는 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- (i) 제22항의 제1 및 제2 핵산 분자; 또는 (ii) 상기 제1 핵산 분자를 포함하는 제1 벡터 및 상기 제2 핵산 분자를 포함하는 제2 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- (i) 제23항 또는 제25항의 핵산 분자; 또는 (ii) 상기 핵산 분자를 포함하는 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- (i) 제24항 또는 제26항의 제1 및 제2 핵산 분자; 또는 (ii) 상기 제1 핵산 분자를 포함하는 제1 벡터 및 상기 제2 핵산 분자를 포함하는 제2 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제31항의 숙주 세포를 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 숙주 세포에 의해 생산되는 조건 하에 배양하는 것을 포함하는, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 생산하는 방법.
- 제32항의 숙주 세포를 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 숙주 세포에 의해 생산되는 조건 하에 배양하는 것을 포함하는, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 생산하는 방법.
- 제33항의 숙주 세포를 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 숙주 세포에 의해 생산되는 조건 하에 배양하는 것을 포함하는, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 생산하는 방법.
- 제34항의 숙주 세포를 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 숙주 세포에 의해 생산되는 조건 하에 배양하는 것을 포함하는, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 생산하는 방법.
- (a) 서열식별번호: 28의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3 서열, 및 (b) 하기 서열을 포함하는, 인간 IFNβ에 특이적으로 결합하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자:
i) 서열식별번호: 1의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
ii) 서열식별번호: 5의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
iii) 서열식별번호: 8의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
iv) 서열식별번호: 9의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
v) 서열식별번호: 14의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
vi) 서열식별번호: 15의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
vii) 서열식별번호: 16의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
viii) 서열식별번호: 20의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열; 또는
ix) 서열식별번호: 27의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열. - (a) 서열식별번호: 28의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3 서열, 및 (b) 하기 서열을 포함하는, 인간 IFNβ에 특이적으로 결합하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 제1 핵산 분자, 및
상기 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 경쇄 가변 영역을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 제2 핵산 분자
를 포함하는 단리된 핵산 분자:
i) 서열식별번호: 1의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
ii) 서열식별번호: 5의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
iii) 서열식별번호: 8의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
iv) 서열식별번호: 9의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
v) 서열식별번호: 14의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
vi) 서열식별번호: 15의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
vii) 서열식별번호: 16의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열;
viii) 서열식별번호: 20의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열; 또는
ix) 서열식별번호: 27의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3 서열. - a. ATCC에 기탁되고 ATCC 수탁 번호 PTA-122727을 갖는 플라스미드 내 DNA 삽입물; 또는
b. 서열식별번호: 166의 서열을 포함하는 핵산
에 의해 코딩된 VH 서열을 포함하고;
a. ATCC에 기탁되고 ATCC 수탁 번호 PTA-122726을 갖는 플라스미드 내 DNA 삽입물; 또는
b. 서열식별번호: 167의 서열을 포함하는 핵산
에 의해 코딩된 VL 서열을 추가로 포함하는
항체, 또는 그의 항원 결합 단편. - 인간 IFNβ에 특이적으로 결합하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩하는 단리된 핵산이며, 여기서 항체는 하기를 포함하는 것인 단리된 핵산:
(i) 하기를 포함하는 VH:
(a) 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1,
(b) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(c) 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; 및
(ii) 하기를 포함하는 VL:
(a) 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1,
(b) 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(c) 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3. - 인간 IFNβ에 특이적으로 결합하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역을 코딩하는 단리된 제1 핵산 분자, 및
상기 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 경쇄 가변 영역을 코딩하는 단리된 제2 핵산 분자
를 포함하는 단리된 핵산 분자이며, 여기서 항체는 하기를 포함하는 것인 단리된 핵산 분자:
(i) 하기를 포함하는 VH:
(a) 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1,
(b) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(c) 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; 및
(ii) 하기를 포함하는 VL:
(a) 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1,
(b) 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(c) 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3. - (i) 서열식별번호: 166의 뉴클레오티드 서열 및 서열식별번호: 167의 뉴클레오티드 서열; 또는 (ii) ATCC에 기탁되고 수탁 번호 PTA-122727을 갖는 플라스미드의 삽입물의 뉴클레오티드 서열 및 ATCC에 기탁되고 수탁 번호 PTA-122726을 갖는 플라스미드의 삽입물의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산.
- 제39항, 제42항 및 제44항 중 어느 한 항의 핵산 분자를 포함하는 벡터.
- 제39항의 핵산 분자를 포함하는 벡터.
- 제40항의 제1 핵산 분자를 포함하는 제1 벡터, 및
제40항의 제2 핵산 분자를 포함하는 제2 벡터
를 포함하는 벡터. - 제43항의 제1 핵산 분자를 포함하는 제1 벡터, 및
제43항의 제2 핵산 분자를 포함하는 제2 벡터
를 포함하는 벡터. - 제39항, 제42항 및 제44항 중 어느 한 항의 핵산 분자 또는 상기 핵산 분자를 포함하는 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제39항의 핵산 분자 또는 제46항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제40항의 제1 및 제2 핵산 분자 또는 제47항의 제1 및 제2 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제43항의 제1 및 제2 핵산 분자 또는 제48항의 제1 및 제2 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제49항의 숙주 세포를 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 숙주 세포에 의해 생산되는 조건 하에 배양하는 것을 포함하는, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 생산하는 방법.
- 제50항의 숙주 세포를 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 숙주 세포에 의해 생산되는 조건 하에 배양하는 것을 포함하는, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 생산하는 방법.
- 제51항의 숙주 세포를 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 숙주 세포에 의해 생산되는 조건 하에 배양하는 것을 포함하는, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 생산하는 방법.
- 제52항의 숙주 세포를 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이 숙주 세포에 의해 생산되는 조건 하에 배양하는 것을 포함하는, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 생산하는 방법.
- 제1항 내지 제12항, 제16항 내지 제18항 및 제41항 중 어느 한 항의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 류마티스성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 류마티스성 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제12항, 제16항 내지 제18항 및 제41항 중 어느 한 항의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 피부근염 (DM)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 피부근염 (DM)을 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제12항, 제16항 내지 제18항 및 제41항 중 어느 한 항의 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 전신 홍반성 루푸스 (SLE)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 전신 홍반성 루푸스 (SLE)를 치료하기 위한 제약 조성물.
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