SA518400327B1 - أجسام مضادة لبيتا انتيرفيرون واستخداماتها - Google Patents

أجسام مضادة لبيتا انتيرفيرون واستخداماتها Download PDF

Info

Publication number
SA518400327B1
SA518400327B1 SA518400327A SA518400327A SA518400327B1 SA 518400327 B1 SA518400327 B1 SA 518400327B1 SA 518400327 A SA518400327 A SA 518400327A SA 518400327 A SA518400327 A SA 518400327A SA 518400327 B1 SA518400327 B1 SA 518400327B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
ser
antibody
sequence
leu
thr
Prior art date
Application number
SA518400327A
Other languages
English (en)
Inventor
رولاند لافالي إدوارد
أم. بينيت إريك
جون كويل أنتوني
إليزابيث بوهلمان جانيت
بيري هول جيمس
كارلوس الماجرو خوان
في. غولا ستيفانو
إيه. غرينبرغ ستيفن
أر. كودانجاتيل سريكومار
هورد كريستين
موسياك ليديا
Original Assignee
.فايزر انك
بريجهام ومستشفى النساء، إنك.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by .فايزر انك, بريجهام ومستشفى النساء، إنك. filed Critical .فايزر انك
Publication of SA518400327B1 publication Critical patent/SA518400327B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/249—Interferons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع بالأجسام المضادة antibodies أو أجزاء رابطة للأنتيجين منها antigen-binding fragments، والتي ترتبط خصوصا بـ بيتا إنترفيرون (IFN). هذه الأجسام المضادة، أو أجزاء رابطة للأنتيجين منها ، مفيدة لأغراض علاجية أو تشخيصية مختلفة.

Description

أجسام مضادة لبيتا انترفيرون واستخداماتها ‎INTERFERON BETA ANTIBODIES AND USES THEREOF‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع تم عمل الاختراع المطالب به حاليًا من قبل الأطراف المذكورة أدناه أو نيابة عنه في اتفاقية بحث مشتركة. تكون اتفاقية الأبحاث المشتركة سارية المفعول في أو قبل التاريخ الذي تم فيه الإختراع المطالب به وتم الإختراع المطالب به كنتيجة للأنشطة المضطلع بها خلال نطاق اتفاقية الأبحاث المشتركة. الأطراف في اتفاقية الأبحاث المشتركة هي ‎PARTNERS HEALTHCARE‏ ‎PFIZER INC. ,‏ . تم اكتشاف عائلة الإنترفيرون ‎(IFN)‏ من السيتوكينات في البداية من خلال قدرتها على حماية الخلايا من العدوى الفيروسية؛ ولكن من المقدر الآن أن عائلة السيتوكينات المحفوظة تطوريا هذه يمكن أن تثير مجموعة واسعة من الاستجابات. تتكون العائلة من النوع الأول؛ والنوع الثاني؛ والنوع 0 الثالث من فصيلة ‎(IFN‏ والنوع الأول من ‎IFN‏ هو الأكثر تنوعًا من جميع عائلات السيتوكين. يتم ترميز ‎I-IF‏ البشري من النوع الاول بواسطة 13 جين لأنواع ‎oUlFN‏ الفرعية؛ بالإضافة إلى جينات مفردة لكل من ‎BIFN‏ و ‎@lFN‏ و ‎IFNEIFN . B IFN‏ والعديد من الأشكال الإسوية ‎olFN‏ هي الدراسة الأفضل للنوع ‎IFNS‏ ا. تشترك معظم بروتينات 00171 في 798-78 هوية؛ و ‎BIFN‏ تتشارك بنسبة 735 مع تتابع ‎alFN‏ الإجماعي ‎consensus‏ . ‎IFNa sequence BIFN 5‏ مرتبط بالجليكوزيل بشكل طبيعي ‎«glycosylated‏ في حين أن الأشكال الإسوية ‎oUIFN‏ عادة ما تكون فقط مرتبط بالجليكوزيل بشكل ضعيف. جميع أنواع 5 اترتبط بمستقبل سيتوكين الطبقة الثانية الموجود بسطح الخلية( مؤلفة من السلسلتين ‎IFNART IFNAR2‏ .يمتلك لاءا» فترة عمر النصف في ال مصل من 3-2 ساعات؛ ولكن ‎BIFN‏ كاره للماء ونادرًا ما يتم اكتشافه في مصل ‎all‏ وهذه الخصائص تتوافق مع فكرة 0 أن ‎all FN‏ فعال ‎systemically Liles‏ بينما يعمل ‎BIFN‏ في المواقع المحلية بطريقة الصماوي نظير الصماوى ‎autocrine / paracrine‏ .
يمكن تحفيز إنتاج الإنترفيرون ‎IFN‏ عن طريق التعرض ‎Bed‏ الجزيئية المرتبطة بممرض مستمد من- الميكرويات ‎«microbe—derived pathogen—associated molecular patterns‏ بما في ذلك الأحماض النووية الميكرويية86105 ‎microbial nucleic‏ والدهون والبروتينات والبروتينات الدهنية. ومع ذلك» هناك أدلة متزايدة على أنه يمكن ‎Wad‏ تحفيز إنتاج ل١ااعن‏
طريق المكونات الذاتية الداخلية التي يتم إطلاقها أثناء عمليات المرض؛ وهذا له أهمية خاصة في سياق الذئبة الحمامية الجهازية ‎(SLE)systemic lupus erythematosus‏ والأمرارض الروماتيزمية الأخرى مثل التهاب الجلد والعضلات ‎(DM) dermatomyositis‏ الانتاج المفرط المرضي ل ‎IFN‏ النوع اغالباً ما يميز ‎«SLE‏ و تكون »6لا قابلة للاكتشاف في الأمصال من
0 عدد محدود من مرضى الذثئبة الحمراء . تشير أيضًا الأدلة المتزايدة إلى أهمية التعبير الجيني الذي المنظم الإنترفيرون ‎(IRG)‏ في إظهار نشاط / شدة مرض ‎(SLE‏ كما يتضح من النتائج السريرية مع الأجسام المضادة لمكافحة اهلا |أنيفروليماب. في دراسة المرحلة الثانية التي تسيطر عليها بلاسيبو(دواء مموه)؛ فان أنيفروليماب ‎anifrolimab‏ يقلل من شدة المرض عبر نقاط نهاية سريرية متعددة؛ بينما يثبط في
5 الوقت نفسه بصمة ‎IRG signature‏ بحوالي 790 عند كل من الجرعتين المختبرين في تلك الدراسة. بالإضافة إلى الأجسام المضادة ل مستقبل ‎(anti-IFNAR) IFN‏ أنيفروليماب؛ هناك العديد من الأجسام المضادة ل ‎IFN‏ تحت التطوير السريري؛ مثل سيفاليموماب؛ رونتاليزوماب و-65م 9. كانت ‎IFNQL‏ محور هذه الجهود لأن مجموعة كبيرة من الأدلة (بما في ذلك الدراسات الجينية
0 والمناعية والمصلية والسريرية) ربطت ‎INO‏ باضطرابات المناعة الذاتية. ومع ذلك؛ استنادا إلى الأدلة العلمية حتى ‎(oY)‏ فمن المتوقع أن ‎IFNB‏ سيلعب دورًا ‎Miles‏ ل ‎١5/10‏ في اضطرابات المناعة الذاتية. حتى الآن لم يتم الإبلاغ عن الأجسام المضادة العلاجية التي تستهدف ‎IFNB‏ ‏(وليس0ل170 ) على وجه التحديد. وبناءة على ذلك؛ هناك حاجة غير ملباة لجسم مضاد ‎Lup‏ ‎IFN‏ بشكل خاص للاستخدام في أغراض علاجية أو تشخيصية مختلفة.
الوصف العام للاإختراع يقدم الاختراع أجسام مضادة ‎antibodies‏ وأجزاء ‎dla)‏ للأنتيجين منها ‎antigen-binding‏ ‎Al fragments‏ ترتبط ببيتا انترفيرون ‎((IFNB)‏ وكذلك استخداماتها ؛ والطرق المصاحبة لها. استنادًا إلى الكشف المنصوص عليه فى هذه الوثيقة؛ فإن أولئك الخبراء فى المجال سوف يتعرفون؛ أو يكونون قادرين على التأكد من استخدام ما لا يزيد عن التجريب الروتيني؛ العديد من المعادلات للتجسيمات الخاصة للاختراع الموصوف هنا. مثل هذه المعادلات يتم تضمينها في التجسيمت التالية ‎(BE)‏ ‏1. جسم مضاد معزول» أو جزءِ ‎die‏ رابط للأنتيجين ؛ يربط على وجه التحديد الإنترفيرون بيتا البشري (ثل! !!). ‎.E2 0‏ يكون الجسم المضاد؛ أو ‎gia‏ منه الرابط للأنتيجين ؛ الخاص بالتجسيم 1؛ حيث الجسم المضاد المذكور» أو ‎ga‏ الرابط للأنتيجين منه؛ لا ‎IFNO Jasin‏ البشري بشكل جوهري. 3 . يكون الجسم المضاد؛ أو ‎gia‏ منه الرابط للأنتيجين ؛ الخاص بالتجسيم 1؛ حيث الجسم المضاد المذكور» أو جزءٍ الرابط للأنتيجين ‎aie‏ يربط ]1711 بشري بقيمة قابلية ارتباط ‎(KD)‏ لا تقل عن 100 ضعف أقل»؛ على الأقل 200 ضعف أقل» 300 ضعف على الأقل أقل» 400 مرة 5 على الأقل أقل من» 500 ضعف على الأقل أقل » 600 مرة على الأقل أقل» 700 مرة على الأقل أقل» 800 مرة على الأقل أقل ¢ 900 ضعف على الأقل» او 1000 مرة على الأقل ‎Jil‏ ‏من قيمته ناا ل »ول ا البشرى. 4 . عبارة عن جسم مضاد معزول أو جزءٍ رابط للأنتيجين ‎Jani edie‏ بشكل محدد حاتمة في ‎IFNB‏ البشري؛ حيث تشتمل الحاتمة المذكورة على واحد أو أكثر من بقايا من بقايا الأحماض 0 الأمينية 100-85« ‎Wy‏ لترقيم بيان تتابع رقم : 41. ‎٠ ES‏ جسم مضاد معزول أو جزءٍ منه الرابط للأنتيجين » الخاص بالتجسيم 4 حيث تشتمل الحاتمة المذكورة على واحد أو أكثر من البقايا المختارة من المجموعة المكونة من ‎Tyr Alag9‏ ‎Gg His97 His93 (92‏ لترقيم بيان تتابع رقم : 41.
6. الجسم المضاد؛ أو ‎oda‏ الرابط للأنتيجين منه؛ الخاص بالتجسيم 4 أو 5؛ حيث تشتمل الحاتمة المذكورة على بقايا 889ل8» و 92 ‎(Tyr‏ و 111593 و 11597 ‎By‏ لترقيم بيان تتابع رقم : 41 ‎.E7‏ الجسم المضادء أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه؛ لأي واحد من التجسيمات6-4؛ حيث تشتمل الحاتمة المذكورة أيضًا على واحد أو أكثر من البقايا المختارة من المجموعة المكونة من ‎Phe8‏ و 9لا و 58:12 و 6016 و 05086 و 05090 و 88096 و 112100 ‎ag‏ لترقيم رقم بيان تتابع 41 8. الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ لأي واحد من التجسيمات7-4؛ حيث يشتمل الحاتمة المذكورة أيضًا على وحدات بنائية 01168 و ‎sLeud‏ 58112 و 6016 و 08086 و 90د !هو ‎Asp96‏ و00 ‎Gag « Thrl‏ لترقيم بيان تتابع رقم : 41. 9. الجسم المضادء أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه؛ لأي واحد من التجسيمات86-4؛ ‎Cus‏ تشتمل الحاتمة المذكورة ‎Lad‏ على واحد أو أكثر من البقايا المختارة من المجموعة المكونة من 1.605 و ‎Leu6‏ و 813 و ‎Gag ‘ Thr82 Phel5‏ لترقيم بيان تتابع رقم : 41 ‎E10‏ . يكون الجسم المضاد؛ أو ‎eda‏ رابط للأنتيجين منه؛ لأي ‎gia‏ من التجسيمات من 1 إلى 9؛ حيث يكون الجسم المضاد المذكورء أو ‎eda‏ رابط للأنتيجين منه؛ لا يرتبط بشكل كبير ب ‎IFNB‏ الفأرى. 1 . الجسم المضادء أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ لأي من التجسيمات من 1 إلى 9 حيث يكون الجسم المضاد المذكور» أو ‎eda‏ رابط للأنتيجين ‎aie‏ يربط ]1/1 بشري بقيمة قابلية ارتباط ‎(KD)‏ لا تقل عن 100 ضعف أقل؛ 200 ضعف على الأقل ‎«dil‏ 300 ضعف على الأقل أقل؛ 0 400 ضعف على الأقل أقل ؛ على الأقل بمقدار 500 أضعاف ‎«Jil‏ 600 على الأقل أقل» 700 ضعف على الأقل أقل» 800 ضعف على الأقل أقل ‏ 900 ضعف على الأقل ‎Jil‏ ؛ أو على الاقل 1000 ‎laa‏ أقل من قيمته ‎IFNB J KD‏ الفأرى. يكون الجسم المضاد؛ أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه؛ لأي من التجسيمات 11-1؛ حيث الجسم المضاد المذكور؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين ‎edie‏ لا يربط ]151 الجرذى بشكل جوهري.
‎(E13‏ الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ لأي من التجسيمات 11-1( حيث يكون الجسم المضاد المذكور» أو جزء رابط للأنتيجين ‎aie‏ يربط ‎IFN‏ البشري بقيمة قابلية ارتباط ‎(KD)‏ لا تقل عن 100 ضعف أقل؛ 200 ضعف على الأقل ‎«dil‏ 300 ضعف على الأقل أقل؛ 0 ضعف على الأقل أقل ؛ على الأقل بمقدار 500 أضعاف أقل» 600 على الأقل أقل» 700 ضعف على الأقل أقل». 800 ضعف على الأقل أقل » 900 ضعف على الأقل أقل ؛ أو على الاقل 1000 ضعف أقل من قيمة قابلية ارتباط ‎IFNBJ (KD)‏ الجرذى. 4. الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ لأي ‎gia‏ من التجسيمات 13-1؛ حيث يكون الجسم المضاد المذكور» أو جزء رابط للأنتيجين منه؛ يربط ]1711 بشري بقيمة قابلية ارتباط ‎(KD)‏ ‏لا تقل عن 50 أضعاف أقل؛ أقل» 100 ضعف على الأقل أقل ¢ 150 على الأقل أقل» أو 200 0 ضعف على الأقل أقل؛ من قيمته ‎KD‏ ل ‎IFNB‏ الأرنبي. 5 . يكون الجسم المضاد؛ أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه؛ لأي من التجسيمات 14-1؛ حيث يكون الجسم المضاد المذكور؛ أو ‎eda‏ رابط للأنتيجين منه؛ يرتبط بشكل ‎pals‏ بم17181 القرد الرياح. 6. يكون الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ لأي من التجسيمات 3 و 11 و 13 و 5 14 حيث يقاس قيمة ‎KD‏ بواسطة رنين بلازمون السطحى (5014)؛ بشكل اختياري باستخدام ‎T200sl.‏ 8180016 . ‎E17‏ .الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ لأي من التجسيمات 16-1؛ تشتمل على منطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة ‎heavy chain variable region(VH)‏ التي تضم: أ. مناطق محددة للتكامل ‎VH‏ الأولى ‎all (CDR-H1)‏ تتضمن تسلسل الحمض الأميني ذو بيان تتابع رقم ‘ ب. مناطق محددة للتكامل 1/11 الثانية ‎(CDR-H2)‏ المتضمنة تسلسل الحمض الأميني ذو بيان تتابع رقم : 38« و
ج. مناطق محددة للتكامل ‎aa VH‏ المنطقة الثالثة ‎(CDR-H3)‏ التي تتضمن تسلسل الحمض الأميني ذو بيان تتابع رقم 39. ‎E18‏ .الجسم المضادء؛ أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه؛ لأي من التجسيمات 17-1؛ التى تضم ‎«CDR-H2 (CDR-H1‏ و ‎CDR-H3‏ ذو بيان تتابع ية رقم : 28 19ح ‎Ble.‏ عن جسم مضاد معزول؛ أو جزء رابط للأنتيجين منه؛ يريط ‎IFNP‏ البشري على وجه
التحديد؛ ويتضمن ١الاوالتى‏ تشتمل على: أ. 6054-11 تشتمل على تسلسل الحمض الأميني ذو بيان تتابع رقم: 37 ب. ‎CDR-H2‏ تشتمل على تسلسل الحمض الأميني ذو بيان تتابع رقم: 38 ؛ و ج. 204-113 تشتمل على تسلسل الحمض الأميني ذو بيان تتابع رقم: 39
‎٠ E20 10‏ جسم مضاد معزول 6 أو جزءٍ ‎La,‏ للأنتيجين منه ¢ يريط 8 ‎IFN‏ البشرىي على ‎dag‏ التحديد 6 ويحتوي على ‎VH‏ يتألف من واحد أو أكثر من بقايا مستوقع (باراتوب) المختارة من المجموعة المكونة من: ‎Tyr58 « CDR-H2_iTyr56 « CDR-H1 3 Trp33‏ في ‎CDR -H2‏ « و 1/97 3 ‎CDR-H3‏ ؛ وفقا لترقيم كابات. ‎٠. E21‏ يحتوي الجسم المضادء أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين ‎(die‏ الخاص بالتجسيم 20« حيث تشتمل
‎LadVH 15‏ على واحد أو أكثر من بقايا مستوقع (باراتوب) المختارة من المجموعة المكونة من: 4 في ‎CDR-H2‏ « 61061 في ‎CDR-H2‏ « 6798 في 004-113 ؛ و 0 في ‎CDR-H3‏ ؛ وفقا لترقيم كابات. ‎E22‏ .الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين ‎die‏ لأي من التجسيمات 21-1؛ يشتمل على إطار ‎VH‏ مشتق من تسلسل إطار ‎VH3‏ سلالة بشرية أو 1 ‎VH‏ أو ‎VHS‏ .
‎E23 20‏ الجسم المضادء أو جزء رابط للأنتيجين منه؛ لأي واحدة من التجسيمات 21-1؛ يشتمل على تسلسل إطار ‎VH‏ مشتق من تسلسل إطار سلالة بشرية ‎IGHV3-23 (GHV3-7‏ أو ‎AGHV1-69‏
4. الجسم المضاد؛ أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه؛ لأي واحدة من التجسيمات 21-1 يشتمل على تسلسل إطار ‎VV‏ مشتق من تسلسل إطار سلالة 0010 00-88 00-25 00-73 ‎(GHV5 -10-1 * 04 (IGHV5-10-1 * 1‏ 00-14 00-75 0015 00-8 ‎(DP-7‏ أو 02 * ‎IGHVT7-4-1‏ تسلسل إطارء ويفضل 00-88 00-25 00-73 ‎(IGHV5 -10-1 * 01 5‏ أو 04 * ‎IGFV-10-1‏ البشرية. 5. الجسم المضاد؛ أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه؛ لأي تجسيم من التجسيمات 24-1 يشتمل على ‎VH‏ الذي يشتمل على: (أ) تشتمل 06054-111 على تسلسل الحمض الأميني لبيان تتابع رقم :37 ؛ 004-112 يشتمل على تسلسل الحمض الأميني ذو بيان تتابع رقم : 38؛ و ‎CDR-H3‏ يشتمل على تسلسل 0 1 الحمض الأميني ذو بيان تتابع رقم : 39 ¢ و (ب) يشتمل ‎VHS)‏ على تتابع مطابق ‎le‏ لا يقل عن 773؛ على الأقل 775؛ على الأقل 9 789 على ‎«J‏ 790 على الأقل» 792 على الأقل» 793 على الأقل؛ أو 99 على الأقل 7 للتسلسل الإطاري للسلالة البشرية ‎DP10‏ ‏6. الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ الخاص بالتجسيم 25؛ حيث يشتمل إطار 1/المذكور ‎Wad‏ على أريعة اختلافات حمض أمينى أو أقل أو ثلاثة أو أقل أو اختلافين أو اقل» مقارنة مع تسلسل إطار 0010 السلالى البشري» في المواضع التالية ‎Gg)‏ لترقيم كابات): ‎H2 (0‏ و 7 و ‎H48‏ و 9 و 67 و 69 و ‎H71‏ و ‎H73‏ و 93 و 4 ؛ )= 7او 39 و ‎H45‏ و 7 و 91 و 93 9¢ ‎(C)‏ 24 و ‎H94. H71‏ ‎E27‏ . يتضمن الجسم المضاد؛ أو ‎eda‏ رابط للأنتيجين منه؛ لأي واحد من التجسيمات 26-1؛ 0 تسلسل إطار ‎VH‏ مشتق من سلالة الجرثومية 0010 البشرية. ‎E28‏ . يشتمل الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ لأي واحد من التجسيمات 21-1؛ على تسلسل إطار اجماعى ‎VH‏ بشرى ‎VH germline consensus framework‏ ‎sequence‏ .
‎E29‏ يتضمن الجسم المضادء أو الجزء الرابط للأنتيجين منه؛ لأي واحد من التجسيمات28-1؛ تسلسل ‎VH‏ الذي يكون على الأقل 791؛ على الأقل 792؛ على الأقل 793 على الأقل 94 على ‎JN)‏ على الأقل 796 797 على الأقل» 798 على الأقل» 799 على الأقل؛ أو 0 متطابق مع بيان تتابع رقم : 28. 5 530 . يشتمل الجسم المضاد؛ أو ‎oda‏ رابط للأنتيجين ‎die‏ لأي واحد من التجسيمات 29-1
على منطقة متغيرة للسلسلة خفيفة ‎(VL)‏ تشتمل على: أ. مناطق محددة للتكامل بالمنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة |/الأولى ‎(CDR-L1)‏ المتضمن تسلسل الحمض الأميني ذو بيان تتابع رقم :34؛ ب. مناطق محددة ‎VE Jalal‏ الثانية ‎(CDR-L2)‏ المتضمن تسلسل الحمض الأميني ب بيان
تتابع رقم 35: و ج. مناطق محددة ‎VL als‏ الثالثة ‎(CDR-L3)‏ المتضمنة تسلسل الحمض الأميني ذو بيان تتابع رقم :36« ‎E31‏ .الجسم المضاد؛ أو ‎ela‏ رابط للأنتيجين ‎(aie‏ لأي واحد من التجسيمات 30-1؛ متضمنة 4-1ا0» ‎«CDR-L2‏ و ‎CDR-L3‏ ب ‎ow‏ تتابع رقم : 1.
‎.E32 5‏ الجسم المضادء أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ لأي واحد من التجسيمات 29-1؛ يشتمل على ‎VL‏ الذي يتألف من واحد أو أكثر من بقايا باراتوب المختارة من المجموعة المكونة من: 2 يي 60-1 « ‎١1892‏ في ‎CDR-L3‏ و 94ن80ا ‎CDR-L3 i‏ ؛ ‎Udy‏ لترقيم كابات. 3. الجسم المضاد؛ أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه؛ بالتجسيم 32 حيث يشتمل ‎VL‏ المذكورة أيضًا على واحد أو أكثر من بقايا باراتوب المختار من المجموعة المكونة من: 727فى
‎_iGly30 «lle29 in CDR-L1 «Asp28 in CDR-L1 «CDR-L1 0‏ 605-11 و 3اافي ‎CDR-L3‏ ؛ ‎Gay‏ لترقيم كابات.
— 1 0 —
dag ‏البشري على‎ I FNP ‏رابط للأنتيجين منه؛ الذي يريط‎ ey ‏جسم مضاد معزول 6 أو‎ ٠ E34
‎canal‏ ويتضمن ‎(CDR-H2 ¢ CDR-H1‏ و ‎CDR-H3‏ ذو تسلسل رقم هوبة التتابع: 28؛ و
‎.1: ‏,و 00-3 برقم‎ CDR-L2,CDR-LI
‎E35‏ .جسم مضاد معزول» أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ يرتبطوا بشكل خاص ‎IFNBG‏ البشرية؛
‏5 وبشتمل على: ‎VH‏ يشتمل على:
‎CDR-HI (I‏ تشتمل على تسلسل الحمض الأميني في بيان تتابع رقم 37؛
‏ب) ‎CDR-H2‏ تتضمن تسلسل الحمض الأميني في بيان تتابع رقم : 38 ؛ و
‏ج) 00)4-113تتضمن تسلسل الحمض الأميني في بيان تتابع رقم 39؛ ‎VL 10‏ التي تشمل:
‏أ) ‎CDR-L‏ تشتمل على تسلسل الحمض الأميني ذو بيان تتابع رقم: 34
‏ب) 004-12 تشتمل على تسلسل الحمض الأميني ذو بيان تتابع رقم: 35؛ و
‎. 36 ‏تشتمل على تسلسل الحمض الأميني ذو بيان تتابع رقم:‎ 0084-13 (z
‎6 ‏التحديد‎ dag ‏البشري على‎ IFN 8 ‏منه رابط للأنتيجين 6 يريط‎ ola ‏جسم مضاد معزول 6 أو‎ ٠ E36 ‏الذي يتألف من واحد أو أكثر من بقايا باراتوب المختارة من المجموعة المكونة من:‎ VL ‏وبضم‎ 15
‏2 في ‎CDR-L3_ille92 « CDR-L1‏ و ‎Leu94‏ في ‎CDR-L3‏ ؛ وفقا لترقيم كابات.
‎VL ‏الخاص بالتجسيم 36؛ حيث يشتمل‎ (amd ‏رابط‎ die gia ‏الجسم المضاد؛ أو‎ . E37
‏المذكورة أيضًا على واحد أو أكثر من بقايا باراتوب المنتقاة من المجموعة المكونة من: 61027
‎«lle29 in CDR-L1 8028 in CDR-L1 « CDR-L1 3‏ 30لا9في 008-11 و ‎CDR-L3 _dle93 0‏ ؛ ‎ly‏ لترقيم كابات.
— 1 1 — ‎E38‏ .جسم مضاد معزول ¢ أو ‎ola‏ منه رابط للأنتيجين ¢ يريط 8 ‎IFN‏ يبشكل ‎sald‏ ¢ ويتألف من (طبقًا لترقيم لكابات): ‎AlVH‏ تشتمل على: أ) 6054-11 يشتمل ‎Trp33 de‏ ؛ وثلاثة أو أقل من اختلافات الأحماض الأمينية مقارنة ب بيان تتابع ,37:03
ب ‎CDR-H2‏ يشتمل على ‎Asp54‏ و ‎Tyr56‏ و ‎Gln | Tyr58‏ « وثلاثة أو أقل من اختلافات الأحماض الأمينية بالمقارنة مع هوية رقم: 38 ؛ و ج) ‎CDR-H3‏ يشتمل على ‎Tyr97‏ و ‎Gly98‏ و ‎Leul00‏ ؛ وثلاثة أو أقل من اختلافات الأحماض الأمينية بالمقارنة مع بيان تتابع رقم : 39؛ و
الا الذي يشتمل على: ‎CDR-L1 (I‏ يشتمل على 6027 « 88028 1829 30لاو 17732 ؛ وثلاثة أو ‎Jil‏ ‏من اختلافات الأحماض الأمينية بالمقارنة مع بيان تتابع رقم 34: ب) 608-12 يشتمل على تسلسل يشتمل على ثلاثة أو أقل من اختلافات الحمض الأميني بالمقارنة ب بيان تتابع رقم:35؛ و
5 ج) ‎CDR-L3‏ يشتمل على ‎١1892‏ « 893الو 8094 ؛ وثلاثة أو أقل من اختلافات الأحماض الأمينية مقارنة ب بيان تتابع رقم : .36 ‎E39‏ . الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين ‎ate‏ 38؛ حيث أن اختلافات الأحماض الأمينية فى ‎CDR-H2,« CDR-H1‏ » و608-11 » و608-12 ؛ و ‎CDR-L3‏ هى عبارة عن بدائل سلالة الجرثومية البشرية التي فيها يتم استبدال 0014 غير بشرى ‎Way‏ سلالة البشرية
0 المقابلة. 0 .الجسم المضاد؛ أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه؛ لأي واحد من التجسيمات 39-1 يشتمل على إطار ‎VL‏ مشتق من تسلسل إطار بشري ‎Va, SVK‏ .
— 1 2-
1 .الجسم المضاد؛ أو ‎eda‏ رابط للأنتيجين منه؛ لأي واحد من التجسيمات39-1؛ التي تشتمل
على إطار ‎VL‏ مشتقة من تسلسل الإطار الجرثومى البشري ‎IGKV3-20 51 IGKV1-39‏ .
‎E42‏ .الجسم المضاد؛ أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه؛ بأي واحد من التجسيمات 39-1؛ يشتمل
‏على إطار ‎VL‏ مشتق من سلالة البشرية 00149 و 001/65 و 00164 و ‎IGKV1-3DPK1‏ ‏5 01 * 5 0024 و 001421 و ‎DPK15‏ و02 * ‎IGKV1-13‏ « 01 * 64/1-17ا
‎00144 00165 ‏ويفضل‎ (DPK22 ‏أو تسلسل الإطار‎ (IGKV3-11 * 01 DPKS8
‎. DPK15 ‏أو‎ 0021 :DPK24 (GKV1-5 * 01 «DPK1
‎42-1 ‏رابط للأنتيجين منه؛ لأي واحد من التجسيمات‎ eda ‏يشتمل الجسم المضاد؛ أو‎ . E43
‏على ‎VL‏ والتي تشتمل على:
‏0 () 004-11 تتضمن تسلسل الحمض الأميني في بيان تتابع رقم: 34؛ ‎CDR-L2‏ يشتمل على تسلسل الحمض الأميني لمُعرّف بيان تتابع رقم: 35 ؛ و 0014-13 يشتمل على تسلسل الحمض الأميني لمُعَدّل بيان تتابع رقم: 36؛ و
‏(ب) إطار ‎VL‏ يشتمل على تتابع متطابق بما لا يقل عن 766؛ على الأقل 774؛ على الأقل 6)» 280 على ‎(BY)‏ على الأقل 796( 797 على الأقل؛ أو 799 على الأقل؛ مع اطار
‏5 تسلسل السلالة الجرثومية البشرية 05149. ‎٠. E44‏ يحتوي الجسم المضادء أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين ‎(die‏ الخاص بالتجسيم 3. حيث يشتمل إطار ‎VL‏ المذكور أيضًا على اختلاف واحد من الأحماض الأمينية؛ أو لا يحتوى على اختلاف للأحماض الأمينية؛ بالمقارنة مع التسلسل الإطاري للسلالة البشرية 00149؛ في المواضع التالية (وفقًا لترقيم كابات): 0( ‎L2‏ و ‎L4‏ و ‎L35‏ و ‎L36‏ و ‎L46‏ و ‎L47‏ و ‎L48‏ و ‎L49‏ و ‎L64‏ و
‎L66 20‏ و ‎L68‏ و ‎L69‏ و ‎L71‏ ؛ )= ‎L36‏ و ‎L38‏ و ‎L44‏ و ‎L46‏ و ‎L2(C) 9¢ L87‏ و ‎L71 5L64 4L48‏ ‎(E45‏ الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ لأي واحد من التجسيمات44-1؛ يشتمل على تسلسل إطار ‎VV‏ مشتق من سلالة الجرثومية البشرية ‎DPK9‏
— 1 3 —
‎(E46‏ الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ لأي واحد من التجسيمات39-1؛ يشتمل على
‏تسلسل إطار ‎J‏ لإجماعى البشري ‎VL‏
‎E47‏ الجسم المضادء أو ‎ey‏ رابط للأنتيجين ‎(dla‏ لأي واحد من التجسيمات 46-1؛ يتضمن
‏تسلسل ‎VL‏ الذي يتطابق بنسبة لا قل عن 794؛ على الأقل 795 على الأقل 796 797 على الأقل؛ على الأقل 798؛ على الأقل 799 أو 7100 متطابق مع بيان تتابع رقم:
‏8. الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ لأي واحد من التجسيمات47-1؛ يشتمل على
‏تسلسل ثابت لسلسلة ثقيلة ‎(CH)‏ متطابق بمالا يقل عن 790 على الأقل 791 على الأقل
‏2. على الأقل 793 على الأقل 794؛ على الأقل 795؛ على الأقل 796 797 على ‎(JI‏
‏8 على الأقل» 799 على الأقل» أو 7100 متطابق مع بيان تتابع رقم 29.
‏0 549. الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ لأي واحد من التجسيمات48-1؛ التي تشتمل على تسلسل ثابت لسلسلة خفيفة ‎(CL)‏ متطابق بما لا يقل عن 790 على الأقل 791 على الأقل 792؛ على الأقل 793؛ على الأقل 94 ‎of‏ على الأقل 95 ‎of‏ على الأقل 96 7 على الأقل 97 إن على الأقل 98 ‎J‏ على الأقل 99 ‎J‏ أو 0 7 لبيان تتابع رقم 30.
‏0 . الجسم المضادء أو جزء رابط للأنتيجين منه؛ لأي واحد من التجسيمات 49-1( يتضمن
‏5 مجال ‎Fe‏ ‏1. الجسم المضاد؛ أو ‎eda‏ رابط للأنتيجين منه؛ الخاص بالتجسيم 50؛ حيث مجال ‎FC‏ ‏المذكورمن هوا مثل 1هوا أى 2هوا.
‏2. الجسم المضاد؛ أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه؛ بالتجسيم 50؛ حيث يكون مجال ‎Fe‏ المذكور من ‎JAgD‏
‎.E53 0‏ الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ بالتجسيم 50؛ حيث أن مجال ‎Fe‏ يكون من ‎IgE‏ ‏4. يكون الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ الخاص بالتجسيم 50( حيث يكون مجال ‎Fe‏ المذكور من أ/اوا.
-4 1 — 5. يكون الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ الخاص بالتجسيم 50؛ حيث يكون مجال ‎Fe‏ المذكور من ‎19G‏ ‏6. الجسم المضاد؛ أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه؛ الخاص بالتجسيم 55؛ حيث ‎IgG‏ المذكور هو 61واء أو 962وا أو 63و أو ‎1gG4‏ ‏5 557. يشتمل الجسم المضادء أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه؛ لأي واحد من التجسيمات56-1؛ على سلسلة ثقيلة تشتمل على تسلسل حمض أميني الذي يتطابق بنسبة 791 على الأقل؛ على الأقل 2. على الأقل 7293 على الأقل 794 على الأقل 795؛ على الأقل 796 797 على الأقل؛ 8 على الأقل» 799 على الأقل» أو 7100 مع بيان تتابع رقم 33: 8 . يشتمل الجسم المضادء أو ‎ey‏ رابط للأنتيجين منه؛ في أي تجسيم من التجسيمات 37-1 0 على سلسلة خفيفة تشتمل على تسلسل حمض أميني متطابق بنسبة 791 على الأقل؛ على الأقل 2. على الأقل 7293 على الأقل 794 على الأقل 95 ‎of‏ على الأقل 96 7 على الأقل 97 ‎ol‏ على الأقل 98 ‎of‏ على الأقل 99 7؛ أو 100 7 لبيان تتابع رقم:32. ‎[ESO‏ يتضمن الجسم المضادء أو جزء رابط للأنتيجين ‎(dia‏ لأي واحد من التجسيمات 58-1 تسلسل ‎VH‏ المشفر بواسطة الإدخال في البلازميد المودع ب ‎ATCC‏ وله ‎ATCC‏ رقم ‎PTA-‏ ‏5 122727. ‎.E60‏ الجسم المضادء أو ‎ola‏ منه رابط للأنتيجين؛ لأي واحد من التجسيمات 59-1 يتضمن تسلسل ‎VL‏ مشفر بواسطة الإدخال في البلازميد المودع مع ‎ATCC‏ وله رقم انضمام ‎ATCC‏ ‎PTA-122726‏ ‏1. جسم مضاد معزول؛ أو جزءٍ منه رابط للأنتيجين؛ يربط ‎IFNB‏ البشري على وجه التحديد؛ 0 وشتمل على (أ) ‎«CDR-H2 (CDR-HI1‏ و ‎CDR-H3‏ ذو رقم هوية التتابع: 28؛ و (ب) تتابعات ‎CDR-L1‏ و 604-12 5 ‎CDR-L3‏ ؛ ذو بيان تتابع رقم : 2 تتابعات ‎CDR-L1‏ و 604-12 5 ‎CDR-L3‏ ؛ ذو بيان تتابع رقم : 3
تتابعات ‎CDR-LI‏ و 608-12 و3ا-08© ؛ ذو بيان تتابع رقم : 4
تتابعات ‎CDR-LI‏ و ‎CDR-L3 5 CDR-L2‏ ؛ ذو بيان تتابع رقم : 5
تتابعات ‎CDR-LI‏ و 608-12 و3ا-08© ؛ ذو بيان تتابع رقم : 6
تتابعات ‎CDR-LI‏ و 608-12 و3ا-08© ؛ ذو بيان تتابع رقم : 7
تابعات 608-11 و 608-12 و3ا-08© ؛ ذو بيان تتابع رقم : 8
تتابعات ‎CDR-LI‏ و 608-12 و3ا-08© ؛ ذو بيان تتابع رقم : 9 تتابعات ‎CDR-L1‏ و ‎CDR-L2‏ و08-13© ؛ ذو بيان تتابع رقم : 10 تتابعات 1ا-608© و ‎CDR-L2‏ و08-13© ؛ ذو بيان تتابع رقم : 11 تتابعات ‎CDR-L1‏ و ‎CDR-L2‏ و08-13© ؛ ذو بيان تتابع رقم : 12 0 تابعات ‎CDR-L1‏ و 608-12 و3ا-08© ؛ ذو بيان تتابع رقم : 13 تتابعات ‎CDR-L1‏ و ‎CDR-L2‏ و08-13© ؛ ذو بيان تتابع رقم : 14 تتابعات ‎CDR-LI‏ و ‎CDR-L2‏ و08-13© ؛ ذو بيان تتابع رقم : 15 تتابعات 1ا-608© و ‎CDR-L2‏ و08-13© ؛ ذو بيان تتابع رقم : 16 تتابعات ‎CDR-L1‏ و ‎CDR-L2‏ و08-13© ؛ ذو بيان تتابع رقم : 17 5 تابعات 608-11 و 608-12 و3ا-08© ؛ ذو بيان تتابع رقم : 18 تتابعات ‎CDR-L1‏ و ‎CDR-L2‏ و08-13© ؛ ذو بيان تتابع رقم : 19 تتابعات 608-11 و 608-12 و3ا-08© ؛ ذو بيان تتابع رقم : 20 تتابعات 608-11 و 608-12 و3ا-08© ؛ ذو بيان تتابع رقم : 21 تتابعات 608-11 و 608-12 و3ا-08© ؛ ذو بيان تتابع رقم : 22
— 6 1 — تتابعات ‎CDR-L1‏ و ‎CDR-L3 5 CDR-L2‏ ؛ ذو بيان تتابع رقم : 23 تتابعات ‎CDR-L1‏ و 605-12 3 ‎CDR-L3‏ ؛ ذو بيان تتابع رقم : 24 تتابعات ‎CDR-L1‏ و 605-12 3 ‎CDR-L3‏ ؛ ذو بيان تتابع رقم : 25 تتابعات ‎CDR-L1‏ و 608-12 3 ‎CDR-L3‏ ؛ ذو بيان تتابع رقم : 26أو ‎wlan 5‏ 605-11 و 6084-12 و3ا-05© ؛ ذو بيان تتابع رقم : 27 2. جسم مضاد معزول» أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ والذى يرتبط ب ‎IFNB‏ البشري على ‎dag‏ ‏التحديد؛ والذى يشتمل على ‎VH‏ الذي يشتمل على تسلسل الحمض الأميني ببيان تتابع رقم: 28؛ و ‎VL‏ الذي يشتمل على تسلسل الحمض الأميني لأي واحد من 27-2. 3. يتألف الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ الخاص بالتجسيم 61 أو 62؛ من 0 مجال ‎Fe‏ ‏4. الجسم المضادء؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ الخاص بالتجسيم 63 حيث أن مجال ‎Fe‏ ‏يكون من هوا (على سبيل المثال ‎IgAT1‏ أو 82وا) أو وا أو وا أو ‎IgM‏ أو ‎19G‏ (على سبيل المثال» 961 أو 962 أو ‎1gG3‏ أو ‎(19G4‏ . 5. الجسم المضاد؛ أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه؛ لأي واحد من التجسيمات 64-61؛ يشتمل على ‎CH‏ الذي يشتمل على تسلسل الحمض الأميني ذو بيان تتابع رقم: 29. 6 . يشتمل الجسم المضادء أو جزء رابط للأنتيجين منه؛ لأي تجسيم من التجسيمات 65-61؛ على ‎CL‏ الذي يشتمل على تسلسل الحمض الأميني ذو بيان تتابع رقم: 30. 7. جسم مضادء أو ‎ea‏ رابط للأنتيجين منه؛ الذي يتنافس على ارتباط مخصص ب ‎IFN‏ ‏بواسطة جسم مضادء أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه؛ الخاص بأي من التجسيمات 66-1. ‎.E68 0‏ جسم مضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين ‎die‏ الذي يتنافس على ارتباط مخصص ب ‎IFNB‏ ‏بواسطة ‎«CTI-AFT‏ أو جزءٍ رابط للأنتيجين من 11-8151 .
9. الجسم المضاد أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ يتنافس على ارتباط محدد ب م]ل71|البشري بواسطة واحد أو أكثر من الأجسام المضادة المختارة من المجموعة المكونة من: 071-8]2؛
CTl- ‏و‎ CTI-AF8 ‏و‎ CTI-AF7 ‏و‎ CTI-AF6 (CTI-AF5 (CTI-AF4 (CTI-AF3 ‎CTI-AF10 5AF9‏ و ‎CTI-AF11‏ و ‎CTI-AF12‏ و ‎CTI-AF13‏ و ‎CTI-AF14‏ و ‎CTI- «CTI -AF19 ‏و‎ CTI-AF18 ‏و‎ CTI-AF17 ,CTI-AF16 5 CTI-AF15 5 ‎CTIl- «CTI-AF25 (CTI-AF24 (CTI-AF23 (CTI-AF22 (CTI-AF21 ‏مدع‎ ‏6ه ‎«CTI-AF27‏ وجزء منها رابط للأنتيجين. ‏0. جسم مضادء أو ‎ein‏ رابط للأنتيجين منه؛ يقوم بربط ‎IFNB‏ البشري بشكل خاص؛ حيث ‏يرتبط الجسم المضاد المذكور؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ بشكل كبير بنفس الحاتمة مثل ‎CTl-‏ ‎AFT 0‏ أو ‎ea‏ رابط للأنتيجين منه من 8]1/-0611. ‏1. يرتبط الجسم المضاد» أو ‎eda‏ رابط للأنتيجين منه؛ تحديدا ب ‎pid) IFNB‏ حيث يرتبط ‏الجسم المضاد المذكور؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ بنفس الحاتمة كواحد أو أكثر من الأجسام ‏المضادة؛ أو أجزاء رابطة للأنتيجين منهاء المختارة من مجموعة تتكون من: ‎CTI- (CTI-AF2‏ ‎CTl- «CTI-AF9 (CTI-AF8 (CTI-AF7 (CTI-AF6 (CTI-AF5 (CTI-AF4 3
CTl- ‏و‎ CTI-AF15 ‏و‎ CTI-AF14 ‏و‎ CTI-AF13 (CTI-AF12 (CTI-AF11 ‏متعم‎ 15 ‏6ه و ‎CTI-AF17‏ و ‎CTI-AF18‏ و ‎CTI-AF19‏ و ‎CTI-AF20‏ و ‎CTI-AF21‏ و ‎CTl- ‏و‎ CTI -AF26 ‏و‎ CTI-AF25 ‏و‎ CTI-AF24 ‏و‎ CTI-AF23 ‏و‎ 611-82 ‎AF27 ‏2 . يكون الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ لأي واحد من التجسيمات ‎T1-1‏ ‏0 حيث يكون الجسم المضادء أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه؛ عبارة عن بروتين ‎Fe‏ اندماجي؛ أحادي ‏الجسم؛ ‎maxibody‏ 8؛ جسم مضاد ثنائى الوظيفة» ‎scFv (scFab‏ أو ‎peptibody‏ أو ‎sy»‏ ‏رابط للأنتيجين من أي مما سبق.
— 1 8 —
3. يكون الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ لأي واحد من التجسيمات 72-1( حيث يربط الجسم المضاد المذكور» أو جزءٍ رابط للأنتيجين ‎IFNB aie‏ البشري بقيمة قابلية ارتباط ‎(KD)‏ لا تزيد عن 5 ‎x‏ 9-10 مولار . 4. الجسم المضادء أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه؛ الخاص ‎sh‏ تجسيم من التجسيمات 73-1(
حيث يربط الجسم المضاد المذكور؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين ‎IFNB ie‏ البشري بقيمة قابلية ارتباط ‎(KD)‏ لا تزيد عن 1 ‎x‏ 9-10 مولار . 5. الجسم المضادء أو ‎ey‏ رابط للأنتيجين ‎(dla‏ لأي تجسيم من التجسيمات 74-1( ‎Cus‏ ‏يريط الجسم المضاد المذكور» أو جزءٍ رابط للأنتيجين ‎aie‏ ]711 |البشري بقيمة قابلية ارتباط ‎(KD)‏ من حوالي 1 ‎x‏ 10 -9 مولار إلى حوالي 1 ‎x‏ 10 -14 مولار .
‎E76 10‏ . الجسم المضادء أو جزء رابط للأنتيجين منه؛ لأي واحد من التجسيمات 75-1 حيث يبط الجسم المضاد المذكور أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه (أ) ارتباط ‎IFNB‏ و ‎IFNAR‏ ؛ (ب) ‎Js‏ من مستوى التعبير للجين المعتمد على ‎IFNB=‏ ؛ و / أو (ج) ينبط ‎IFNB‏ المحثة لفسفرة 51111أو ‎٠‏ 95182 7 . الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ بالتجسيم 76 حيث يكون الجسم المضاد
‏5 المذكور» أو جزءٍ رابط للأنتيجين ‎die‏ يثبط ارتباط ‎IFNAR IFN‏ بقيمة 0650| تبلغ حوالي 1 ‎x‏ 10 -9 مولار أو أقل. ‎E78‏ . الجسم المضاد؛ أو ‎ga‏ رابط للأنتيجين منه؛ الخاص بالتجسيم 76( حيث يثبط الجسم المضاد المذكور؛ أو جزءٍ ‎dad)‏ للأنتيجين منه؛ ارتباط ليا او ‎IFNAR‏ بقيمة ‎١050‏ من حوالى 1 0 -9 مولار لى حوالي 1 ‎x‏ 10 -14 مولار
‏20 79 . جزيء حمض نووي معزول يقوم بترميز الجسم المضاد؛ أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه؛ لأي تجسيم من التجسيمات 78-1.
‏0. حمض نووي معزول يشتمل على تسلسل نيوكليوتيدى ذو هوية تتابع رقم :166. 1. حمض نووي معزول يشتمل على تسلسل نيوكليوتيدى ذو ‎Liga‏ تتابع رقم :167.
— 1 9 —
ATCC ‏حمض نووي معزول يشتمل على تسلسل نيوكليوتيدى لإدخال البلازميد المودع في‎ (E82 ورقم انضمامه ‎PTA-122727‏ 3. حمض نووي معزول يشتمل على تسلسل نيوكليوتيدى لإدخال البلازميد المودع في ‎ATCC‏ وله رقم انضمام 22726 1 ‎٠ PTA-‏ ‎Vector ili .584 5‏ يتضمن جزيء الحمض النووي الخاص بأى من التجسيمات 83-79. ‏5. خلية مضيف تحتوى جزيء الحمض النووي لأي واحد من التجسيمات 83-79؛ أو ناقل ‎.64 ‏التجسيم‎ vector ‏6. الخلية المضيفة للتجسيم 85؛ حيث تكون الخلية عبارة عن خلية ‎And‏ ‏7 . الخلية المضيفة ‎host cell‏ للتجسيم 85 أو 83؛ ‎Cua‏ تكون خلية المضيف عبارة عن 0 خلية10ا0 « أو خلية293 1/6 « أو خلية.2.0م5 ‏8 . طريقة لإنتاج جسم مضاد» أو جزءٍ رابط للأنتيجين ‎die‏ ¢ تشتمل على زراعة الخلية العائلة ‏لأي تجسيم من التجسيمات 87-85؛ فى ظروف حيث يتم إنتاج الجسم المضادء أو جزءٍ ‎Ly‏ ‏للأنتيجين ‎die‏ ¢ بواسطة الخلية المضيفة. ‏9 . طريقة التجسيم 88؛ تتضمن كذلك ‎Jie‏ الجسم المضاد؛ أو ‎eda gia‏ رابط للأنتيجين منه. 290 . يتم الحصول علي جسم ‎calms‏ أو جزء رابط للأنتيجين ‎edie‏ باستخدام طريقة التجسيم 88 ‏أو 89. ‏1ح . تركيبة صيدلانية تشتمل على جسم مضاد؛ أو ‎eda‏ رابط للأنتيجين ‎die‏ لأي واحد من ‏التجسيمات 78-1 و 90؛ وحامل مقبول صيدلانياً. ‎E92‏ . طريقة لتقليل ‎FNBLL‏ | ¢ تشتمل على إعطاء ‎Als‏ محتاج اليها كمية فعالة علاجيا من الجسم المضادء أو جزءٍ رابط للانتيجين منه؛ لأي من التجسيمات 78-1 و 90 أو التركيبة ‏الصيدلانية للتجسيم 91
— 0 2 — ‎(E93‏ طريقة لمعالجة مرض روماتيزمى؛ تشتمل على إعطاء كائن فى حاجة إليها كمية فعالة ‎Ladle‏ من الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ لأي واحد من التجسيمات 78-1 و 90؛ أو التركيبة الصيدلانية للتجسيم 91. 4. طريقة لعلاج الذئبة الحمامية الجهازية (51)؛ ‎lly‏ تشتمل على إعطاء كائن فى ‎dala‏ ‏5 إليها كمية فعالة علاجيا من الجسم المضاد؛ أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه؛ لأي واحد من التجسيمات78-1 و 90 أو التركيب الصيدلاني للتجسم 91. 5. طريقة لعلاج التهاب الجلد والعضلات (01/1)؛ تشتمل على إعطاء كائن محتاج كمية فعالة ‎Ladle‏ من الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ لأي واحد من التجسيمات78-1 و 90 أو التركيبة الصيدلانية للتجسيم 91 . 0 96. طريقة لمعالجة اعتلال ‎dinterferonopathy‏ تشتمل على إعطاء كائن محتاج الى ‎lly‏ ‏كمية فعالة ‎Ladle‏ من الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ لأي واحد من التجسيمات1- 8 و 90 أو التركيبة الصيدلانية للتجسيم 91. 7. طريقة أي من التجسيمات 96-92 حيث أن الكائن المذكور هو إنسان. 8. طريقة أي من التجسيمات 97-92 تشتمل على إعطاء الجسم المضاد المذكور أو ‎ern‏ ‏5 رابط للانتيجين ‎case‏ أو تركيبة صيدلانية؛» عن طريق الوريد. 9. طريقة أي تجسيم من التجسيمات 98-92؛ تشمل إعطاء الجسم المضاد المذكور أو ‎gyn‏ ‏رابط للانتيجين منه؛ أو تركيبة دوائية؛ تحت الجلد. 0. طريقة أي من التجسيمات 99-92؛ حيث يتم إعطاء الجسم المضاد المذكور أو ‎gin‏ ‏رابط للأنتيجين منه؛ أو التركيبة الصيدلانية؛ مرتين في الأسبوع؛ مرة في الأسبوع؛ مرة كل أسبوعين » مرة كل ثلاثة أسابيع ¢ مرة كل ‎das)‏ أسابيع؛ مرة كل خمسة أسابيع؛ مرة كل ستة أسابيع مرة كل سبعة أسابيع؛ مرة كل ثمانية أسابيع؛ مرة كل تسعة أسابيع؛ مرة كل عشرة أسابيع؛ مرتين في الشهرء مرة في الشهرء مرة كل شهرين» أو مرة واحدة كل ثلاثة أشهر.
— 1 2 — ‎E101‏ .الجسم المضاد؛ أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه؛ لأي واحد من التجسيمات78-1 و 90؛ أو التركيبة الصيدلانية للتجسيم 91( لاستخدامه كدواء . ‎E102‏ .الجسم المضاد؛ أو جزءِ رابط للأنتيجين منه؛ لأي واحد من التجسيمات78-1 و 90؛ أو التركيبة الصيدلانية للتجسيم 91؛ لاستخدامها في تقليل نشاط ‎IFNB‏ في كائن ما. 2103 .الجسم المضاد؛ أو ‎eda‏ رابط للأنتيجين منه؛ لأي واحد من التجسيمات78-1 و 90؛ أو التركيبة الصيدلانية للتجسيم ‎(OT‏ لاستخدامها في علاج مرض الروماتيزم في كائن. ‎E104‏ .الجسم المضاد؛ أو ‎ia‏ رابط للأنتيجين منه؛ لأي واحد من التجسيمات78-1 و 90؛ أو التركيبة الصيدلانية للتجسيم 91؛ لاستخدامها فى معالجة ‎SLE‏ في كائن ما. ‎E105‏ .الجسم المضاد؛ أو جزءِ رابط للأنتيجين منه؛ لأي واحد من التجسيمات78-1 و 90؛ أو 0 التركيبة الصيدلانية للتجسيم 91؛ لاستخدامها في معالجة ‎DM‏ في كائن ما. ‎E106‏ .الجسم المضاد؛ أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه؛ لأي واحد من التجسيمات78-1 و 90؛ أو التركيبة الصيدلانية للتجسيم 91؛ لاستخدامها في علاج اعتلال الانتيرفيرون في كائن. ‎gall.
E107‏ المضاد أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه؛ أو التركيبة الصيدلانية لأي من التجسيمات 106-1؛ حيث يكون الكائن المذكور إنسادًا. ‎E108 15‏ .استخدام الجسم المضادء أو ‎ey‏ رابط للأنتيجين منه؛ لأي واحد من التجسيمات 78-1 و $90 أو التركيبة الصيدلانية للتجسيم 91؛ لتقليل نشاط ‎IFNB‏ في كائن . 9 . استخدام الجسم المضاد؛ أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه؛ لأى واحد من التجسيمات78-1 و 0 أو التركيبة الصيدلانية للتجسيم 91؛ في تصنيع دواء لتقليل نشاط ]1711 في كائن. 00. استخدام الجسم المضادء أو جزءٍ ‎La,‏ للأنتيجين منه؛ لأى واحد من التجسيمات78-1 و 0 90, أو التركيبة الصيدلانية للتجسيم 91؛ لمعالجة مرض روماتيزمي في كائن. 1. استخدام الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ لأى واحد من التجسيمات78-1 و 90( أو التركيبة الصيدلانية للتجسيم 91؛ في تصنيع دواء لعلاج مرض روماتيزمي في كائن.
— 2 2 — 2. استخدام الجسم المضادء أو ‎ey‏ رابط للأنتيجين ‎(dia‏ لأي تجسيم من التجسيمات 1 -78 و 90 أو التركيبة الصيدلانية للتجسيم ‎O91‏ لمعالجة ‎SLE‏ فى كائن. 3. استخدام الجسم المضاد؛ أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه؛ لأى واحد من التجسيمات78-1 و 90 أو التركيبة الصيدلانية للتجسيم 91 في تصنيع دواء لعلاج مرض الذثئبة الحمراء في أحد ‎Cle gua gall 5‏ .
‎(E114‏ استخدام الجسم المضاد؛ أو ‎ia‏ رابط للأنتيجين منه؛ لأى واحد من التجسيمات78-1 و 90 أو التركيبة الصيدلانية للتجسيم 91؛ لمعالجة ‎DM‏ في كائن. 15. استخدام الجسم المضادء أو جزءٍ ‎La,‏ للأنتيجين منه؛ لأى واحد من التجسيمات78-1 و 90 أو التركيبة الصيدلانية للتجسيم 91 في تصنيع دواء لمعالجة ‎DM‏ في كائن.
‏0 116.استخدام الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين ‎(aie‏ الخاص بأي واحد من التجسيمات 78-1 و 90 أو التركيبة الصيدلانية للتجسيم 91؛ لعلاج اعتلال الانتيرفيرون في كائن. 7 .استخدام الجسم المضاد؛ أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه؛ لأي واحد من التجسيمات 78-1 و 90 أو التركيبة الصيدلانية للتجسيم 91؛ في تصنيع دواء لعلاج اعتلال الانتيرفيرون في كائن. ‎E118‏ .استخدام أي واحد من التجسيمات 117-108؛ حيث أن الكائن المذكور هو إنسان.
‏5 شرح مختصر للرسومات الشكل 1 يوضح لزوجة الأجسام المضادة ‎IFND‏ في المحلول المنظم 4001/. الشكل 2 عبارة عن رسم لقياس الكالوري التفريقي بالمسح ‎(DSC)‏ للجسم المضاد ‎.CTI-AF]‏ ‏الشكل 3 هو تحليل كروموتجرفيا باستبعاد الحجم ‎Size-Exclusion HPLC‏ لتجمع -011) ‎(AF‏ كنتيجة لعقد الأس الهيدروجينى المنخفض.
‏0 الشكل. 4-14 يظهر تحليل ‎SE-HPLC‏ للنقاط الزمنية من دراسات الثبات/ الاستقرار.
الشكل. 25-15 تظهر الرسوم البيانية دليلاً على أن 011-851 مستقر مع مرور الوقت عند تخزينه في 40 درجة متوية ولا يفقد القدرة على معادلة او تحييد ‎IFND‏ . تم تخزين 071-851 في درجات حرارة وفترات زمنية مختلفة؛ ثم تم تقييم قدرة الجسم المضاد لتحييد 5لا اافي فحص مرسال لوسيفيراز ‎luciferase reporter assay‏ معتمد على ‎IFN‏ المواد المخزنة لمدة أسبوع واحد عند 40 درجة ‎Lge‏ (شكل 5أ؛ ‎TO‏ لا تساوي أي وقت عند 40 درجة ‎(Augie‏ لم تفقد نشاط التحييد ؛ التخزين عند 40 درجة مئوية لمدة أسبوعين أو ثلاثة أسابيع لم يكن له أي تأثير على النشاط (شكل 5ج). المواد التي تم إنتاجها بعد ترنسفكأيشن خلايا ‎CHO‏ بدلا من خلايا ‎HEK293‏ أو احواءها على طفرة الأحماض الأمينية 44 من فيئيل ألانين إلى البرولين لم يكن لها أي تأثير على التعادل (شكل 5 ب). وأخيرًا؛ لم تأثر المواد المخزنة لمدة أربعة أسابيع عند 40 0 درجة مثوية أو خمسة أسابيع عند درجة حرارة الغرفة (الشكل 5 د) على قدرة 611-851 لتحييد نشاط ال ‎IFN‏ المستحث. الشكل .6 يصور البيانات التي تبين الهيبردوما( أنغال الخلايا) ‎IFN‏ الفأرية المضادة للإنسان التى يمكن أن تمنع ارتباط ‎IFND‏ إلى ‎IFNAR2‏ بواسطة التداخل الطبقة- الحيوي ‎bio-layer‏ ‎(BLI)interferometry‏ باستخدام ‎ForteBio Octet‏ لقياس التفاعل الجزيثي. ‎yf‏ تم التقاط 5 الاجسام المضادة الفأرية المضادة ‎FNOJ‏ البشرية على مستشعر البروتين ‎G‏ من وسط استزراع مشروط ؛ بعد ذلك»؛ تم ريط ‎IFND‏ بشري (عرف ب []-لا 017 + السهم)؛ ثم تم تعريض معقدات ‎IFN Ab:IFNI‏ لسلسلة التآلف العالي بالمستقبل البشري؛ 7118142|(المشار إليها بواسطة (سهم ‎IFNAR2)‏ + .تظهر الأجسام المضادة غير الممسكة نتوءًا صعوديًا في المنحنى الذي يشير إلى الارتباط الإضافي ‎LS)‏ هو موضح في سهم غير المتعادل؛ أسفل)؛ في حين أظهرت الأجسام 0 المضادة المعادلة منحنى مسطح ‎Laws‏ (كما هو موضح بواسطة أسهم التعادل»؛ أعلى). أثبتت العديد من الهيبردوما الفأرية القدرة على معادلة ارتباط ‎IFNAR2‏ إلى ‎IFNO‏ وتم اختيارها لمزيد من التوصيف والإنسنة اللاحقة . الشكل 7 يصور البيانات التي تبين تحديد ‎KD‏ 011-8115 ل لآل |البشرية بواسطة رنين البلازمون ‎(SPR) akaull‏ .تم التقاط ‎CTI-AF]‏ على رقاقة مستشعر5/ا© ؛ ثم؛ بدءاً من ‎IFNO2.5 5‏ نانو مولار » تم سحب سلسلة معايرة 6 نقاط ضعفين من ‎IFNO‏ البشرى المؤتلف
‎CTI-AFT le‏ . تم تشغيل العينات بشكل مكرر وبتم الإشارة إلى تركيز ‎IFN‏ على يمين الرسم البياني. لكل تركيز ‎IFND‏ ؛ تمثل الخطوط الرمادية الرفيعة ربط ‎IFND‏ في كل عينة مكررة ؛ يمثل الخط الرمادي الأثقل متوسط المنحنى المجهز والذي يتم حسابه بواسطة برنامج التحليل. تم تحديد 0 81-ا1© ل ‎IFND‏ البشرى ليكون حوالي36 بيكومولار .
الشكل 8-18 يوضح أن 611-851 هو محايد قوي للإشارات المستحثة من ل[ل171 في اختبارات متعددة. الشكل 8أ-. يوضح أن ‎HEK293 WAN‏ تحول بثبات بواسطة عنصر استجابة المحفزة ‎((ISRE) IFN‏ تم تحفيز بناء مخبر لوسيفيراز ‎luciferase‏ في وجود ‎IFND‏ وكميات معايرة من 011-851. عندما يري التثبيط المعتمد على الجرعة للضيائية مما يدل على أنه تم تحييد ‎FN‏ من المعروف أن ربط ‎IFND‏ لمستقبلات الإنترفيرون ‎(IFNAR)‏ يحفز فسفرة بروتين
0 518711 في خلايا 937ل. الشكل 8ب يوضح تحليل فسفرة517/811 . تم تعريض خلايا 7 إلى ‎IFNOD‏ قبل احتضانها بكميات معايرة من 011-811 لمدة 15 دقيقة؛ ثم تم تقييم مستوى الفسفرة 57/871. تشير البيانات إلى وجود تثبيط يعتمد على الجرعة لفسفرة ‎(STATI‏ مما يشير إلى أنه تم تحييد إشارات ‎IFND‏ التابعة بواسطة 011-8]1. الشكل 9 يوضح أن 011-51 تعادل تعبير جين 161/ا ‎(MXA)‏ المحفز ب ‎IFN‏ في الخلايا
5 الليفية الأولية للجلد البشري ‎(HDF)‏ هناك عدد من الجينات المعروفة التى يتم التعبير عنها استجابة للتحفيز بواسطة ‎(FNS‏ الجينات المحفزة بواسطة ‎IFN(ISG)‏ ميزت ‎(MXA) Mx1‏ بشكل جيد بأنه 156 من النوع الاول. تم تقييم التعبير الجيني ‎(MA) ١/61‏ بعد التحفيز بواسطة م17 المؤتلف في ‎HDF‏ الأولى في وجود أو عدم وجود كميات محددة من 851/-011. تم تحفيز الخلايا لمدة 5 ساعات ثم تم ‎Jie‏ الحمض النووي ‎RNA oll‏ . تم تحويل ال ‎RNA‏ إلى
‎cDNA 0‏ وتم عمل ‎PCR‏ الكمي ‎(QPCR)‏ لتحديد مستوى تعبير ‎(MXA) MX]‏ وتم استخدام ‎B2M‏ كعنصر ضابط. يتم تقديم البيانات على شكل ‎fold induction‏ ؛ شوهد تثبيط للتعبير الجيني ‎(MXA) Mx1‏ المعتمد على الجرعة يدل على تحييد تأشير ‎APNG‏
‏الشكل 10أ- 10 ب تدل على أن 6711-1 ‎IFNB alas‏ بشكل خاص ...تم تحفيز خلايا 7 ازما ب ‎IFNB‏ )الشكل 10 أ) أو »لاا (الشكل 10 ب) لمدة 15 دقيقة في وجود الأجسام 5 المضادة المعادلة ‎IFNB_Y‏ أئولاعا ‎Li . ((sifalimumab, SIF)‏ 011-851 فسفرة
1معتمد على ‎IFN‏ (أ) ؛ ولكن لم يكن له تأثير على فسفرة 51/71 التي يسببها) ‎IFNG‏ اللوحة ب). كعنصر ضابط تم استخدام مضاد ‎IFNQ(SIF)‏ المعادل مع تحفيز 0ل1 لإثبات أن فسفرة1 ‎STAT‏ المعتمدة ‎IFN le‏ يمكن تثبيطها.
الشكل 11 . يوضح أن 611-851 كان مثبطا قويا ل ‎IFND‏ الذاتية المفرزة بواسطة الخلايا
الليفية الأولية للجلد البشري . (10©7)تم تحفيز ‎HDF‏ بواسطة حمض بولي سيستيديليك: بولي إينوسينيك ‎(poly 1:C)‏ لمدة 24 ساعة للحث على التعبير عن ‎IFND‏ في وجود كميات معايرة من 611-851 ثم تم تقييم التعبير الجيني ل 41 ‎LS(MXA)‏ هو موضح في الشكل9 . .لوحظ وجود تثبيط للتعبير الجيني ل 1/61 (8/ا)المعتمد على الجرعة مع زيادة كميات 071-851 مما يدل على أن الجسم المضاد عادل ‎IFND‏ المنتج داخليا.
0 الشكل 112 -12د يصف بروفيل تغطية م!/"اللجلد في الإنسان و ‎PK‏ المصلى ل-71© 1 عند 2 ‎Le‏ جم / ك جم //ا4© ‎V‏ | .توضح البروفيلات ل نسبة ‎FNP‏ الجلد: البلازما ل 10 (الشكل 12و 12 ج) و 100 ) 12ب و 12د) .لاحظ أن ‎PK‏ المصل ‎CTI-AF1J‏ لا يتأثر بواسطة نسبة ‎IFN‏ فى الجلد: البلازما و قلب عمر ال نصف ل ‎IFNB‏ . تمثل الخطوط المتقطعة في اللوحات ج و د ‎IFNBLL‏ بنسبة 795 في الجاد.
5 الشكل 13-113د يظهر بروفيلات ل نسبة مل1افى الجلد: البلازما ل 10 ( الاشكال 5113 3ح 3 100 (الأشكال 13ب و 13د) .لاحظ أن ‎PK‏ المصلى غير متأثر بنسبة ]1711 فى الجلد: البلازما ودوران فترة عمر النصف .تمثل الخطوط المتقطعة في اللوحات ج و د تغطية
م ابنسبة 795 في الجلد. الشكل 14 يوضح متوسط تركيزات 611-851 في مصل الدم في القرود الرياح من دراسة
0 السمية. الشكل 115. يُظهر التسلسل والتركيبة الثانوية ل ]15/1 البشري ( بيان تتابع رقم 41). الشكل 5ب يوضح ترصيف تتابعات ‎IFN‏ للبشر ) بيان تتابع رقم :41( ؛ للرياح ( بيان تتابع رقم : ‎Ll (44‏ ( بيان تتابع رقم : 42( الجرذان ( بيان تتابع رقم : 43( والأرانب ( بيان تتابع رقم 45:(
وببين الشكل 116 العلاقة بين منطقة مرض التهاب الجلد والعضل الجلدي ونشاط مؤشر الحدة ‎(CDASI)‏ ودرجة ‎10-gene signature score‏ 61000. وترتبط درجة ‎CDASILL‏ > 2 بعلامة ‎"IRG"‏ الخاصة ب جين - 10 في الدم المرتفع (ارتباط رتب سبيرمان 0.61 - ‎١‏ ؛ م 1 ) .. يوضح الشكل 16ب. تأثير ‎die‏ قوي لوحظ مع قطع ‎CDASI‏ من 12 الذي يرتبط مع قطع بصمة ‎IRG‏ ذات 3 أضعاف (0.0004 ‎P=‏ اختبار مان ويتني . يوضح الشكل 17 عينات مصلية من 25 ‎mile‏ عادي (غير متأثر)» 19 متبرع ‎SDM‏ ‏ا60/85 <12. و 38 متبرع ‎DM‏ ذو ‎CDASI‏ > 12 حللت من أجل وجود بروتين ‎IFNB‏ ‏باستخدام عبوة إليزا عالية الحساسية ‎(PBL Assay Science)‏ يوضح الشكلان 18()-18(ب) مستويات ‎IFNat‏ أو ‎IFNB mRNA‏ (الشكل 1)18(( أو تمثيل 0 146 في عينات الجلد المتأثرة مقابل غير المتأثرة (الشكل 18(ب)) في الفحوص البيولوجية المزدوجة للجلد (أي؛ الأنسجة المتأثرة وغير المتأثرة) المجمعة من 5 مرضى ‎DM‏ وتم تقييمها من خلال مصفوفة منخفضة الكثافة محددة ل ‎IFN TagMan‏ من النوع 1 ‎(TLDA)‏ )96 مصفوفة اختبار). ‎Jia‏ كل نقطة بيانات متوسط تفاعلين ‎QPCR‏ مستقلين لكل عينة؛ متوسط ‎ASEM‏ ‏اللوحة /: اختبار التصنيف المقدر لقيمة م "17118 غير متأثر مقابل ‎IFNB‏ متأثر"- 0.06؛ 5 اختبار التصنيف المقدر لقيمة م 0ل1-1 غير متأثر مقابل ‎lie IFNa‏ "= 1.0. اللوحة 8: اختبار التصنيف المقدر لقيمة م 'متأثر مقابل غير متأثر" - 0.002. الشكل 19عبارة عن رسم بياني يوضح تثبيط 611-851 المعتمد على الجرعة لبروتينات ‎IFNot‏ ‎hy‏ / الهجينة. يشير غياب ‎(CID1281)‏ أو نقص ‎(CID1280)‏ تثبيط فسفرة ‎STATI‏ التي يسببها ‎IFN‏ إلى أن إدخال تسلسل م111 قد ‎dhe‏ الحاتمة داخل ‎IFNB‏ المتعرف عليها بواسطة ‎.CTI-AF1 0‏ يظهر الشكل 20أ-20ب البنية البلورية المشتركة ل ]700-1711 و ‎Fab‏ الخاص ب 611-851 ‎٠‏ يتم وصف بقايا الحاتمة الرابطة باللون الرمادي في الشكل 20« ويتم وصف بقايا الباراتوب (المستوقع) الرابط باللون الرمادي في الشكل20ب. الوصف التفصيلي:
1. الأجسام المضادة 1 - ‎IFNB‏ ‏أ. بيتا إتترفيرون ‎(IFNB)‏ ‏بيتا )085 ‎((IFNB) 0g‏ والمعروف ‎Load‏ باسم ‎«lll IFN‏ هو عبارة عن جزيئات مرتبطة بالجليكوزيل ؛ مُفرزة؛ وحوالي 22 كيلو دالتون و عضو في عائلة الإنترفيرون من النوع الأول . يظهر تسلسل سلف ‎IFNB‏ البشري على أنه رقم هوية التتابع: 40. يتم فلق الببتيد الفردي (البقايا 21-1 لبيان تتابع رقم : 40) لإنتاج ‎IFNB‏ الناضج ( بيان تتابع رقم: 41)؛ الذي يشارك 47 7 و 46 7 تطابق تسلسل الأحماض الأمينية مع البروتيات الفأرية والجرذية؛ على التوالي. يظهر في الشكل 15 ب ارتصاف ‎IFNB‏ من مختلف الأنواع. يتم الإشارة إلى الببتيد الإشاري في التسلسل أدناه.
MTNKCLLQIA LLLCFSTTAL SMSYNLLGFL QRSSNFQCQK 0
LLWQLNGRLE YCLKDRMNFD IPEEIKQLQQ FQKEDAALTI YEMLQNIFAI
FRQDSSSTGW NETIVENLLA NVYHQINHLK TVLEEKLEKE
DFTRGKLMSS LHLKRYYGRI LHYLKAKEYS HCAWTIVRVE ILRNFYFINR
40) : ‏بيان تتابع رقم‎ LTGYLRN (Human IFN precursor, تحتوي بنية ‎IFN‏ على 5 ألفا-حلزات؛ أ ) ‎(YNLLGFLQRSSNFQCQKLL‏ بيان تتابع رقم: 3 أو بقايا 21-3 ذو بيان تتابع رقم : 41(« ب (ا8 171/911 7ا0/88ع»ا؛ بيان تتابع رقم: 154 أو بقايا 70-52 من بيان تتابع رقم: 41( ج ‎¢ETIVENLLANVYHQINHLKTVLEEKL)‏ بيان تتابع رقم: 155 أو بقايا 106-81 من بيان تتابع رقم: 41)؛ ‎¢SLHLKRYYGRILHYLKA).‏ بيان تتابع رقم: 156 أو بقايا 119- 0 135 من بيان تتابع رقم: 41)؛ و ه ( ‎(HCAWTIVRVEILRNFYFINRLT)‏ بيان تتابع رقم: 157 أو بقايا 161-140 بيان تتابع رقم: 41). تترابط ألفا-حلزات الخمس مع الحلقات المكونة من 2 إلى 28 وحدة متبقية تسمى الحلقات ‎AB‏ و 86 و 060 و05 (الشكل 15 أ). وقد تم الإبلاغ عن أن اللولب الحلز ‎A‏ ؛ والحلقة ‎AB‏ ؛ والحلزة ‎BE‏ متورطون في ارتباط ‎IFN‏ ‏بمستقبلهاء ‎AFNAR‏
ب-الأجسام المضادة المضادة ‎IFNBJ‏ ‏أحد العوائق المحتملة للجسم المضاد ‎IFNAR J‏ (مثل ‎(anifrolimab‏ هو أن كلا سيتوكينات ولاعاو ‎(las, lFNB‏ ب يحالل!ا. على الرغم من أن هذين النوعين من السيتوكينات ‎IFN‏ ‏يستثيران أنشطة بيولوجية متماثلة إلى درجة مماثلة؛ فهناك اختلافات كبيرة في الفعالية والأنشطة
النوعية لنوع الخلية بين هذين النوعين من ‎JAFNS‏ على سبيل المثال؛ يستثير م1١‏ ااستجابة عالية ضد التكاثر بشكل ملحوظ في بعض أنواع الخلاياء مثل سرطان الجنين» الورم الميلانيني والخلايا الصباغية؛ عما ‎IFN dads‏ .وقد لوحظ ‎Lad‏ قدرة أعلى خاصة ب ‎AIFNB‏ علاج مرض التصلب المتعدد وبعض أنواع السرطان. ومع ذلك» فإن حجب نشاط ‎IFNAR‏ لا يؤدي بشكل انتقائي إلى تعديل أنشطة مل/7ا. إلى حد ‎«aS‏ 10 !اهو سيتوكين مهم استجابة للعدوى
0 الفيروسية؛ بحيث أن منع نشاطه قد يكون له آثار غير مرغوية. ‎lug‏ على ‎ally‏ فإن الجسم المضاد الذي يربط 17118 بشكل خاص» ولكن ليس ‎IFN‏ ؛ سيلبي حاجة كبيرة غير ‎slike‏ لعلاج الأمراض التي يقودها ‎IFNB‏ بشكل أساسي. في أحد الجوانب»؛ يوفر الاختراع جسمًا مضادًا ‎jae‏ أو ‎ein‏ رابط للأنتيجين ‎die‏ ؛ يربط ‎IFNB‏ ‏البشري على وجه التحديد. يتم عرض تسلسل الأجسام المضادة التمثيلية للاختراع في الجدول 11.
كما هو موضح في الأمثلة؛ في تجسيمات معينة؛ فإن الجسم المضاد للاختراع يثبط ارتباط بمستقبلهاء ومن ثم يشار إليه على أنه جسم مضاد 'معادل". ‎Geng‏ الرغبة في الالتزام بأية نظرية معينة؛ تشير البيانات إلى أن الجسم المضاد؛ أو ‎ga‏ الارتباط بالأنتيجين منه؛ يحجب أو يحجب جزثياء؛ مواقع ريط المستقبل ]151 ¢ ‎Wl‏ عن طريق التنافس على نفس ‎١‏ لبقايا ‎IFNAR ge‏ أو عن طريق خلق عائق تجسيمي.
0 على سبيل المثال؛ يعتقد أن البقايا من الحلزه ؛ و حلقة88 ؛ و ‎E jal‏ الخاص بملا ]ا تشارك في ارتباط ‎IFNB‏ بمستقبلاتها. وفقًا لذلك؛ في تجسيمات معينة؛ يقوم الجسم المضادء أو ‎ea‏ رابط للأنتيجين منه؛ بربط حاتمة تضم واحدًا من البقايا الأخرى المحددة من المجموعة المكونة من: البقايا 21-3 (الحلز ‎«(A‏ 51-22 (حلقة ‎(AB‏ ؛ و 161-140 (الحلز )؛ ‎Gg‏ لترقيم بيان تتابع رقم : 41.
في تجسيمات معينة ؛ يرتبط الجسم المضاد ؛ أو جزء رابط للأنتيجين منه ؛ ب ‎١7118‏ البشري بقيمة قابلية ارتباط ‎(KD)‏ تكون أقل بمقدار 100 ضعف على الأقل ؛ من قيمته ‎IFN KD‏ البشري تحت نفس ظروف الفحص. على سبيل المثال ؛ يمكن أن تكون نسبة ‎IFNBI KD‏ مقابل كاذ »لاا 100:1 أو أقل « 1: 250 أو أقل « 1: 500 أو أقل » 1: 1000 أو أقل ¢ 2500:1 أو أقل « 1: 5000 أو أقل » أو 1: 10000 أو أقل. حددت دراسات الطفرات ‎Mutagenesis studies‏ ودراسات البنية البلورية ‎crystal‏ ‎structure studies‏ أيضًا بقايا حاتمة في ‎IFNB‏ البشري و التي تم التعرف عليها من الأجسام المضادة ل ‎IFNB‏ التي وصفت هنا. على ‎dag‏ الخصوص ؛ من بين جميع بقايا ]1711 التي تكون ضمن 3.8 أنجستروم من ذرة ثقيلة بالجسم المضاد (بقايا حاتمة 'محتملة') ‎potential”‏ ‎epitope residues 0‏ ؛ تم تحديد ثلاثة أنواع مختلفة: ‎(i)‏ بقايا حاتمة "أولية" ‎primary”‏ ‎aan epitope residues‏ بأنها بقايا مدفونة إلى حد كبير في واجهة جسم المضاد-الأنتيجين والتفاوت فى تسامح ‎Sequence tolerance dubai)‏ من صفر إلى منخفض لأي بدائل أخرى من الأحماض الأمينية في هذا الوضع ؛ )2( بقايا حاتمة 'ثانوية' ‎secondary” epitope‏ ‎eas residues‏ بأنها بقايا ذات مساحة سطحية متوسطة مدفونة عند السطح البيني وذات 5 التفاوت المتوسط فى للتسامح مع الأحماض الأمينية في هذه المواضع؛ ‎(iif)‏ تتميز بقايا الحاتمة 'الاختيارية ‎Wily Optional” epitope residues’‏ بقايا ذات مساحة سطحية منخفضة مدفونة عند السطح البيني وتفاوت كبير في التسامح مع بدائل الأحماض الأمينية في هذه المواضع. ‎Uy‏ لذلك؛ في تجسيمات معينة؛ فإن الجسم المضادء أو جزءٍ رابط للأنتيجين ‎aie‏ ؛ للاختراع يريط على وجه التحديد حاتمة في ‎IFNB‏ البشري؛ ‎Cus‏ يشتمل الحاتمة المذكورة على واحد أو أكثر من 0 البقايا المختارة من المجموعة المكونة من 81889 ¢ 92 ‎HisO3 « Tyr‏ ¢ و1597 + وفقا لترقيم بيان تتابع رقم: 41 (بقايا حاتمة "أولية"). في تجسيمات معينة ؛ تشتمل الحاتمة أيضًا على واحد أو ‎SST‏ من البقايا المختارة من المجموعة المكونة من 0068 و ‎sLeu9‏ 58112 و ‎Asn86 6‏ و ‎Asn90‏ و ‎Thri00 5 Asp96‏ وففًا لترقيم بيان تتابع رقم: 41 ( بقايا حاتمة ثانوية). في تجسيمات معينة ؛ تشتمل الحاتمة أيضًا على واحد أو أكثر من البقايا
المختارة من المجموعة المكونة ‎Serl3y¢ Leu6¢ LeuS we‏ و008615 ‎Thr825¢‏ « ‎Gy‏ لترقيم بيان تتابع رقم: 41 (بقايا حاتمة "اختيارية). في تجسيمات معينة؛ فإن الجسم المضادء أو ‎ein‏ رابط للأنتيجين ‎die‏ ؛ الخاص بالاختراع يريط على وجه الخصوص ‎IFNB‏ لقرد الرياح ؛ بالإضافة ‎IFNB A)‏ البشري. في تجسيمات معينة؛ يرتبط الجسم ‎clad)‏ أو جزءِ رابط للأنتيجين منه ؛ بالاختراع بشكل خاص بحاتمة في م1710 الخاصة بقرد الرياح ؛ حيث يشتمل الحاتمة المذكورة على واحد أو أكثر من البقايا المختارة من المجموعة المكونة من81889 ؛ و92 ‎His935¢ Tyr‏ ؛ و .11597 ؛ ‎Gay‏ لترقيم تسلسل هوية رقم: 44 (بقايا حاتمة "أولية'). في تجسيمات معينة ¢ تشتمل الحاتمة ‎Lal‏ على واحد أو أكثر من ‎Wall‏ المختارة من المجموعة المكونة من 0068 و ‎sLeud‏ 58112 و 6016 و ‎Asn90 sAsn86 0‏ و ‎Asp96‏ و 1102100 5 ‎Tyr67‏ ؛ ‎Gg‏ لترقيم بيان تتابع رقم: .44 (بقايا الحاتمة الثانوية). في تجسيمات معينة ؛ تشتمل الحاتمة أيضًا على واحد أو أكثر من البقايا المختارة من المجموعة المكونة من 18005 و 066ن8ا و 58:13 و 00815 و11:82 ؛ ‎Wig‏ ‏لترقيم بيان تتابع رقم: 44 ‎bla)‏ حاتمة "اختيارية"). المقدمة هنا هي الأجسام المضادة ل 671-851 ومتغيراتها. وفقًا لذلك؛ في تجسيمات معينة؛ 5 يشتمل الجسم المضاد أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه على سلاسل ‎CDR‏ للسلسلة الثقيلة التالية: )1( ‎CDR-HI‏ يشتمل على بيان تتابع رقم 37( : 608-112 38 ‎ly CDR-H3/‏ تتابع رقم 9 أو )2( سلاسل ‎CDR‏ للسلسلة الخفيفة التالية: ( 11 - ‎(CDR‏ المتضمن تسلسل الحمض الأميني ذو بيان تتابع رقم :34؛ ( 2-- ‎(CDR‏ المتضمن تسلسل الحمض الأميني ب بيان ‎ails‏ رقم 35: و( 13 - ‎(CDR‏ المتضمنة تسلسل الحمض الأميني ذو بيان تتابع رقم :36؛ 0 كما هو موضح من دراسات البنية البلورية؛ لا تساهم كل البقايا في ‎CDRs‏ في ربط الانتيجين. كما هو موضح في المثال 7 والجدول 14؛ فإن العدد المحدود من بقايا ‎CDR‏ يكون ضمن 3.8 أنجستروم من الذرة الثقيلة للأنتيجين؛ وتعتبر بقايا باراتوب محتملة. من بين هذه البقايا المحتملة ؛ (1) بقايا الباراتوب "الأولية" هي تلك البقايا الموصوفة إلى حد كبير على واجهة الأجسام المضادة- الأنتيجين و ذات تفاوت منخفض في التسامح مع أي بدائل أخرى من الأحماض الأمينية في هذا
الموضع ؛ و (2) تتميز بقايا الباراتوب "الثانوية" ‎Lob‏ ذات مساحة سطح مدفونة أقل عند السطح البيني وتفاوت اعلى في التسامح مع بدائل الأحماض الأمينية في هذه المواضع. ‎Gg‏ لذلك؛ في تجسيمات معينة؛ يشتمل الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين ‎cia‏ على سلسلة ا/اتشتمل على واحد أو أكثر من بقايا ‎paratope‏ المنتقاة من المجموعة المكونة من: ‎Trp33‏ ‎CDR-H1 4 5‏ « 11156 في ‎Tyr97 in CDR- 5 (Tyr58 in CDR-H2 « CDR- H2‏ ‎(H3‏ وفقا لكابات(بقايا باراتوب أولية) .في تجسيمات معينة؛ يشتمل ‎VH‏ أيضًا على واحد أو أكثر من بقايا باراتوب المختارة من المجموعة المكونة من: ‎CDR-H2 ASP54‏ و 61161 في ‎Gly98 ,CDR-H2‏ في ‎CDR-H3‏ و 80100 في0]4-113© ؛ ‎Gy‏ لترقيم كابات ( بقايا باراتوب "الثانوية). في تجسيمات معينة؛ يشتمل الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛
0 على الا الذي ‎cally‏ من واحد أو أكثر من ‎paratope Wa‏ المنتقاة من المجموعة المكونة من: 2 يي ‎CDR-L1‏ « 92عاافي 6054-13 » و ‎Leu94‏ في3ا- ‎CDR‏ ؛ وفقا لترقيم كابات (بقايا' ‎paratope‏ اولية"). في تجسيمات معينة؛ يشتمل ‎VH‏ أيضًا على واحد أو أكثر من بقايا 06 المحددة من المجموعة المكونة من: 9/027 في 0004-11 و 5028م في -4ا0ان 1 لو 829اا في ‎CDR-L1‏ و ‎Gly30‏ في ‎CDR-L1‏ و ‎1le93‏ في 6014-13 ؛ ‎ly‏ لترقيم
كابات (بقايا”" ©08+8100 الثانوية'). قد يشتمل أيضًا الجسم المضاد؛ أو ‎gia‏ ربط الانتيجين منه؛ على أي توليفة من بقايا الباراتوب التي تم الكشف عنها هنا. في تجسيمات معينة؛ يشتمل الجسم المضادء أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه؛ الموصوف هنا على تسلسل ‎CDR‏ للسلسلة الثقيلة التالي: ‎(i)‏ تشارك 004-111 تطابق بنسبة 790 على الأقل» على الأقل 791 على الأقل 792 793 على الأقل» 794 على الأقل؛ أو على الأقل 795 مع بيان
0 تتابع رقم : 37( ‎CDR-H2‏ مشارك بتطابق بنسبة 790على الأقل» 791 على الأقل» 792 على ‎(SY)‏ 793 على الأقل؛ على الأقل 794 أو هوية 795 على الأقل مع بيان تتابع رقم : 38؛ و 6064-3 مشارك بتطابق 790 على الأقل؛ على الأقل 791 على الأقل 792؛ على الأقل 3. على الأقل 7294 أو على الأقل 795 مع بيان تتابع رقم 39؛ و / أو )2( سلاسل ‎CDR‏ ‏للسلسلة الخفيفة التالية: ‎CDR-L1‏ مشاركة بتطابق بنسبة 790 على الأقل» 791 على الأقل؛
5 292 على الأقل» 793 على الأقل» 794 على الأقل» أو 795 على الأقل تعريف الترتيب رقم:
‎CDR-L2 (34‏ مشاركة بتطابق بنسبة 790 على الأقل» 791 على الأقل» 792 على الأقل؛ 3 على الأقل» 794 على الأقل» أو على الأقل 795 مع بيان تتابع رقم 35: 0608-13 مشاركة بنسبة 790 على الأقل» على الأقل 791 792 على الأقل» 793 على الأقل» 1794 على الأقل؛ أو على الأقل 795 تطابق مع رقم ‎digs‏ التتابع: 36. في تجسيمات معينة؛ اختلافات
الحمض الأميني؛ بالمقارنة مع بيان تتابع رقم . 37 38 39 34 35؛ و 36 على التوالي؛ ليست واحدة من بقايا الباراتوب الأولية أو الثانوية كما هو مبين في الجدول 14. في تجسيمات معينة؛ لا تجرى أكثر من 10 استبدالات ؛ ليسس أكثر من 9؛ ليسس أكثر من 8؛ ليسس أكثر من 7؛ ليسس ‎SST‏ من 6؛ ليسس أكثر من 5؛ ليسس أكثر من 4؛ ليسس أكثر من 3( ليسس أكثر من 2؛ أو ليسس أكثر من استبدال واحد يتم إجراءه في تسلسل 605-11 ؛
0 بالنسبة إلى بيان تتابع رقم : 34. في بعض التجسيمات؛ لا يزيد عن 6؛ لا يزيد عن 5؛ لا يزيد عن 4؛ لا يزيد عن 3؛ أكثر من 3؛ لا أكثر من 2؛ أو ليس أكثر من إستبدال واحد يتم إجراؤه في تسلسل12 -0014 ؛ نسبة إلى بيان تتابع رقم: 34. في تجسيمات معينة؛ لا يجرى أكثر من 8 إستبدالات؛ ليس ‎ST‏ من 7؛ ليس أكثر من 6؛ ليس أكثر من 5؛ ليس أكثر من 4؛ ليس أكثر من 3؛ ليس أكثر من 2؛ أو لا ليس أكثر من استبدال واحد في تسلسل 604-13 ؛ بيان تتابع
5 رقم : 36. في تجسيمات معينة؛ لا يجرى أكثر من 9 إستبدالات؛ ليس أكثر من 8؛ ليس أكثر من 7 ليس أكثر من 6؛ ليس أكثر من 5؛ ليس أكثر من 4؛ ليس أكثر من 3؛ ليس أكثر من 2؛ أو ليس أكثر من استبدال واحد في تسلسل0014-111 ؛ نسبة إلى بيان تتابع رقم : 37. في تجسيمات معينة؛ لا يجرى أكثر من 16 إستبدال؛ أي ليس أكثر من 15؛ ليس أكثر من 14؛ ليس أكثر من 13؛ لا يزيد عن 12 لا يزيد عن 11 لا يزيد عن 10 لا يزيد عن 9 لا يزيد عن 8
لا يزيد عن 7 لا يزيد عن 6؛ لا يزيد عن 5؛ لا يزيد عن 4؛ لا يزيد عن 3؛ لا يزيد عن 3؛ لا يزيد عن 2؛ أو ليس أكثرمن واحد في تسلسل112 -6014 ؛ نسبة إلى بيان تتابع رقم :38 .في تجسيمات معينة؛ لا يجرى أكثر من 9 استبدالات؛ ليس أكثر من 8؛ لبس أكثر من 7؛ ليس أكثر من 6؛ ليس أكثر من 5؛ ليس أكثر من 4؛ ليس أكثر من 3؛ ليس أكثر من 2, أو لا يتم ‎shal‏ ‏أكثر من استبدال واحد في تسلسل0054-113 ؛ نسبة إلى بيان تتابع رقم : 39. في تجسيمات
5 معينة؛ لا يغير الاستبدال ‎dad‏ قابلية الإرتباط ‎(KD)‏ بأكثر من 3 درجات من المقدار؛ أو أكثر من
— 3 3 — 2 من المقدار» أو ‎caaly‏ بالمقارنة مع ‎KD‏ للأجسام المضادة؛ أو الجزءٍ الرابط للإنتيجين منهاء دون الاستبدال. فى بعض التجسيمات؛ لا يكون الاستبدال أحد بقايا الباراتوب الأولى أو الثانوي كما هو موضح في الجدول 14. في تجسيمات معينة؛ يكون الاستبدال عبارة عن بديل تحفظي كما هو مذكور في الجدول 1. جدول 1: بدائل تحفظية نموذجية بديل تحفظي بقايا بديل تحفظي بقايا
Ala Ser Leu lle, Val
Arg Lys Lys Arg, Gin
Asn Glin; His Met Leu, lle
Asp Glu Phe Met, Leu, Tyr
Cys Ser Ser Thr; Gly
Gin Asn Thr Ser, Val
Glu Asp Trp Tyr
Gly Pro Tyr Trp, Phe
His Asn, GIn Val lle, Leu ‎lle Leu, Val Pro —‏ في تجسيمات معينة؛ عندما يتم اشتقاق الجسم المضاد من نوع غير بشري؛ ‎Jie‏ جسم مضاد مؤنسن والذي فيه يتم تطعيم ‎CDRS‏ الفأري إلى إطار بشري؛ يكون الاستبدال هو استبدال سلالة البشرية التي يكون فيها بقايا ‎CDR‏ غير بشرية تستبدل بالسلالة جرثومية البشرى المقابلة. إحدى فوائد هذا الاستبدال هى زيادة محتوى الأحماض الأمينية البشرية؛ وتقليل الإستمناع المحتمل للجسم ‏0 المضاد المشتق من نوع غير بشري. على سبيل المثال؛ إذا تم استخدام إطار ‎DPKY‏ للسلالة
-4 3 — الجرثومية البشرية والجسم المضاد التمثيلى 1 ]11-8 ؛ عندئذ تكون محاذاة 1 -4ا0ا) للجسم المضاد ‎CTI-AF]‏ والخط الجرثومى البشري ‎DPKO‏ كما يلى: جدول 2 4 33 32 31 30 29 28 27 26 25 24 موضع ‎R A 5 Q 5 | 5 5 Y L N‏ سلاة جرثومية بشربة وان ) بيان تتابع رقم : 46( ‎N Y L N‏ © ا ‎RT 5 Q D‏ سمضاه ‎CTI-AF]‏ ‏( بيان تتابع رقم : 34( بالنسبة للمواضع 4 و 26 و 27و 29 و 32و 33 و 34 تكون بقايا ‎ADL‏ جرثومية البشرى و بقايا 011-811 المقابلة هي نفسها؛ ولا توجد حاجة إلى الإستبدال في هذه المواضع. بالنسبة للمواضع 25 و 28 و 30 و 31 (بالخط العريض)؛ تختلف بقايا الخط الجنسى البشرية والبقايا الفأرية 11-851 المقابلة . قد يتم استبدال بقايا 011-851 الفأرية في هذه المواضع ببقايا السلالة الجرثومية 00149 البشرية المقابلة لزيادة محتوى بقايا الأحماض الأمينية البشرية. الطرق والكتب لإدخال بقايا سلالة جرثومية بشري في الأجسام المضادة ‎CDRS‏ موصوفة 0 بالتفصيل فى ‎Townsend et al., Augmented Binary Substitution: Single-pass‏ ‎CDR germlining and stabilization of therapeutic antibodies, PNAS, vol.‏ ‎and United States Patent Application Number‏ ,)2015( 15354-15359 ,112 ‎Al (published March 16, 2017)‏ 2017-0073395. في تجسيمات معينة؛ يشتمل الجسم المضادء أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ الموصوف هنا على 5 تسلسل إطار بشري. على سبيل المثال» يمكن اشتقاق تسلسل إطارسلسلة ثقيلة من سلالة ‎VHB dua‏ بشري» أو ‎VHT‏ أو خط ‎VHS wis‏ « أو سلالة جرثومية ‎VHA‏ . إن إطر
السلالة الجرثومية البشرى للسلسلة الثقيلة هي الأطر المستمدة من تتابعات السلالة الجرثومية 1 أو143/ا أو15/ا . على سبيل المثال؛ يمكن استخدام أطر ‎VH‏ من تتابعات السلالة الجرثومية المعروفة التالية: ‎IGHV1-69 41 IGHV3-T7 SIGHV3-23‏ ؛ حيث تستند أسماء ‎Jigermline‏ تعريف ‎VI SVK . germline IMGT‏ تسلسل جرثومي. على سبيل المثال؛
يمكن استخدام أطر ‎VL‏ من تسلسلات الخطوط الجنسية التالية: ‎IGKV3-204IGKV1-39‏ ؛ حيث تعتمد أسماء ‎ADL‏ الجرثومية على تعريف الخط ‎IMGT ceil)‏ بدلاً من ذلك أو بالإضافة إلى ذلك؛ قد يكون التسلسل الإطاري عبارة عن تسلسل لإطار الإجماع الجرثومي البشري؛ ‎Jie‏ إطار تسلسل الإجماع ‎VOT‏ البشري؛ تسلسل الإجماع01/ ؛ تسلسل الإجماع02/ ؛ تسلسل الإجماع13/ ؛ إجماع السلالة الجرثومية ‎VH3‏ تسلسل؛ 11//اتسلسل الإجماع الجرثومي؛
0 15/ل/اتسلسل الإجماع الجرثومي؛ أو تسلسل الإجماع السلالات الجرثومية114/ . ‎LY)‏ ذات السلسلة الخفيفة ‎ADL‏ البشرية المفضلة هي أطر مشتقة من تتابعات ‎ADL‏ ‏الجرثومية ‎VA SVK‏ على سبيل المثال؛ يمكن استخدام أطر ‎VL‏ من الخطوط الجرثومية التالية: ‎IGKV1-39‏ أو ‎(IGKV3-20‏ حيث تعتمد أسماء السلاة الجرثومية ‎germline‏ على تعريف ‎(germline IMGT‏ بدلاً من ذلك أو بالإضافة إلى ذلك؛ قد يكون التسلسل الإطاري ‎Ble‏ عن 5 تسلسل لإطار الإجماع الجرثومي البشري؛ ‎die‏ إطار تسلسل الإجماع ‎VAL‏ البشري؛ تسلسل الإجماع ‎VK‏ تسلسل الإجماع ‎VK2‏ تسلسل الإجماع ‎VK3‏ تسلسل إجماع ‎DL‏ ‏الجرثومية ‎VH3‏ تسلسل الإجماع الجرثومي ‎VHT‏ تسلسل الإجماع الجرثومي ‎VHS‏ أو تسلسل الإجماع السلالات الجرثومية ‎VH4‏ ‏تتوافر سلاسل من السلالات الجرثومية البشرية من قواعد بيانات عامة مختلفة؛ ‎V-base fis‏ « ‎NCBIi » IMGT 0‏ « أو ‎Abysis‏ . في تجسيمات معينة؛ يمكن استبدال إطار سلالة الجرثومية البشرية ‎DPKO UY) VL‏ (اسم ‎(IGKV1-39 :IMGT)‏ ويقايا واحدة أو أكثر 4 ‎CDR-L1‏ ؛ و2ا-605 ؛ و ‎CDR-L3‏ ‏للجسم المضاد؛ أو ‎eis‏ الرابط للأنتيجين الخاص بالاختراع؛ ببقايا ‎ADL‏ الجرثومية المقابلة ‎LSDPK9‏ هو موضح في الجدول 3 ( بيان تتابع رقم: 46 ‎AT‏ 48)
3 ‏جدول‎ ‏سلسلة خفيفة بيان تتابع‎ 46 DPK9 CDR-L1 RASQSISSYLN 47 ‏وان‎ CDR-L2 AASSLQS 48 DPK9 CDR-L3 QQSYSTP 49 DPK12 CDR-L1 KSSQSLLHSDGKTYLY
DPK12 CDR-L2 EVSNRFS 51 DPK12 CDR-L3 MQSIQLP 52 DPK18 CDR-L1 RSSQSLVYSDGNTYLN 53 DPK18 CDR-L2 KVSNRDS 54 DPK18 CDR-L3 MQGTHWP
DPK24 CDR-L1 KSSQSVLYSSNNKNYLA 56 DPK24 CDR-L2 WASTRES 57 DPK24 CDR-L3 QQYYSTP 58 HK102 V1 CDR-L1 RASQSISSWLA 59 HK102 V1 CDR-L2 DASSLES 60 HK102 V1 CDR-L3 QQYNSYS 61 DPK1 CDR-L1 QASQDISNYLN 62 DPK1 CDR-L2 DASNLET
63 DPK1 CDR-L3 QQYDNLP 64 DPKS CDR-L1 RASQGISSYLA 65 DPKS CDR-L2 AASTLQS 66 DPKS ‏مجعم‎ QQLNSYP 67 DPK21 CDR-L1 RASQSVSSNLA 68 DPK21 CDR-L2 GASTRAT 69 DPK21 CDR-L3 QQYNNWP 70 Vg_38K CDR-L1 RASQSVSSYLA 71 Vg 38K CDR-L2 DASNRAT 72 Vg_38K CDR-L3 QQRSNWP 73 DPK22 CDR-L1 RASQSVSSSYLA 74 DPK22 CDR-L2 GASSRAT 75 DPK22 CDR-L3 QQYGSSP 76 DPK15 CDR-L1 RSSQSLLHSNGYNYLD 77 DPK15 CDR-L2 LGSNRAS 78 DPK15 CDR-L3 MQALQTP 79 DPL16 CDR-L1 QGDSLRSYYAS 80 DPL16 CDR-L2 GKNNRPS 81 DPL16 CDR-L3 NSRDSSGNH
82 DPL8 CDR-L1 TGSSSNIGAGYDVH 83 DPL8 CDR-L2 GNSNRPS 84 DPL8 CDR-L3 QSYDSSLSG 85 V1-22 CDR-L1 TRSSGSIASNYVQ 86 V1-22 CDR-L2 EDNQRPS 87 V1-22 CDR-L3 QSYDSSN 88 Viconsensus CDR-L1 TGSSSGGSYYVS or 89 TGSSSDVGGSYYVS 90 Viconsensus CDR-L2 ENDSNRPS or 91 QKPS(Q/G)K(S/D)EDSNR 92 Viconsensus CDR-L3 or(N/T)QSWDSSA 93 (G/V)(F/V)F(N/T)QSWDSSA 94 Vil consensus CDR-L1 or (N/H/S)V(AJY)SGSSSNIGNN 95 (N/H/S)V(A/Y)SGSSSNIIGNN 96 ١/71 consensus CDR-L2 RPS(K/N/Q)GNN 97 ١/71 consensus CDR-L3 G(N/S)AAWDDSL 98 VA3 consensus CDR-L1 KYAH(K/S)LG(A/V)CSGD 99 VA3 consensus CDR-L2 KDSERPS 100 VA3 consensus CDR-L3 or(N/D/T/A)QSWDSSG
101 H(N/D/T/A)QSWDSSG 102 Viconsensus ‏احا انا‎ RASQSLLHSDGISSYLA or 103 RASQGISSYLA 104 Vkconsensus CDR-L2 AASSRAS 105 Vkconsensus CDR-L3 QQYNSYP 106 Vkl1 consensusCDR-L1 YLA(N/S)RASQGIS 107 ١/01 consensusCDR-L2 AASSLQS 108 Vk consensus CDR-L3 QQYNSYP 109 Vk2 consensus CDR-L1 RSSQSLLHSDGNTYLD or 110 RSSQSLLHSDDGNTYLD 111 Vk2 consensus CDR-L2 S(A/F)SNR(V/I)(K/T) 112 Vk2 consensus CDR-L3 MQATQFP 113 Vk3 consensus CDR-L1 SSYLA(S/V)(S/V)RASQS 114 Vk3 consensus CDR-L2 GASTRAT 115 Vk3 consensus CDR-L3 NWP(S/N/G/H)QQY
IMGT ‏اسم‎ DPK12 ‏إطار)‎ VL ‏في تجسيمات معينة؛ يمكن استبدال سلالة الجرثومية البشرية‎ ‏للجسم‎ CDR-L3 ‏؛ و‎ CDR-L2,« CDR-L1 3 ‏وبقايا واحدة أو أكثر‎ «( :IGKV2D-29 ‏هو‎ WDPK12 ‏رابط للأنتيجين منه لهذا الاختراع؛ ب بقايا الخط الجنسى المقابل‎ gia ‏المضاد؛ أو‎ .)51 ‏موضح في الجدول 3 ( بيان تتابع رقم:49؛ 50؛‎
في تجسيمات معينة؛ يمكن استبدال سلالة الجرثومية البشرية ‎IMGT aul) DPK18 jal VL‏ : ‎((IGKV2-30‏ وبقايا واحد أو أكثر في ‎CDR-L2;¢ CDR-L1‏ و ‎CDR-L3‏ للجسم المضاد» أو جزء رابط للأنتيجين ‎die‏ الخاص بالاختراع ب بقايا السلالة الجرثومية المقابلة ‎LSDPK18‏ هو موضح في الجدول 3 ) بيان تتابع ,52:8« 53 « 54( في تجسيمات معينة؛ يمكن استبدال إطار سلالة الجرثومية البشرية ‎VL‏ الذي هو ‎DPK24 jl}‏ ) اسم ‎IMGT :IGKV4-1‏ )؛ وبقايا واحد أو أكثر ‎CDR-L1_3‏ ؛ و6084-12 ؛ ‎CDR;‏ ‏3 الجسم المضاد؛ أو جزءٍ الرابط للأنتيجين من الاختراع ببقايا السلالة الجرثومية المقابلة ‎LSDPK24‏ هو موضح في الجدول 3 ) بيان تتابع ,55:48« 56 57( . في تجسيمات معينة؛ ‎(Say‏ استبدال إطار السلالة الجرثومية ا/البشري الذى هو إطار ‎IGKV1-5 : IMGT aud HK102_V1 0‏ )؛ وبقايا واحدة أو أكثر ‎CDR-L1_3‏ ؛ و-0085 2 و 604-13 للجسم المضاد؛ أو الجزءٍ الرابط للأنتيجين الخاص بالاختراع بببقايا السلالة الجرثومية ‎ALGIHKI02 VI‏ كما هو مبين في الجدول 3. ( بيان تتابع رقم:61» 63؛ 62). في تجسيمات معينة؛ يمكن استبدال إطار السلالة الجرثومية ا/البشري الذى هو إطار ‎DPK1‏ ‎IGKV1-33 : IMGT su‏ ومخزن واحد أو أكثر فيى1ا-606 ‎CDR~-;« CDR-L2;«‏ 5 3 اللجسم المضاد؛ أو مستضد قد يتم استبدال تجزئة الريط» من الاختراع مع بقايا سلالة جرثومية 21 االمقابلة كما هو موضح في الجدول 3 ( بيان تتابع رقم:64؛ 66« 65). في تجسيمات معينة؛ يمكن استبدال إطار السلالة الجرثومية ‎VL‏ الاطار) ‎DPK21‏ اسم ‎IGKV3-15 :IMGT)‏ ؛ ‎Liss‏ واحد أو أكثر 4 ‎CDR-L1‏ ؛ و2ا-605 ؛ و ‎CDR-L3‏ ‏للجسم المضاد» أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه الخاص بالاختراع ببقايا السلالة الجرثومية المقابلة ل ‎WDPK21 20‏ هو موضح في الجدول 3 (بيان تتابع رقم 67 68« 69( في تجسيمات معينة؛ يمكن استبدال إطار السلالة الجرثومية ‎VL‏ إلاطار) ‎Vg 38K‏ اسم: ‎IMGT‏ ‎(IGKV3-11)‏ وبقايا واحد أو أكثر في 608-11 ؛ و2ا605-1 ؛ و 604-13 للجسم المضاد»؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين ‎die‏ الخاص بالاختراع ببقايا السلالة الجرثومية ‎Vg_38K‏ المقابلة كما هو موضح في الجدول 3 (بيان تتابع رقم : 70 71 72)
في تجسيمات معينة؛ يمكن استبدال إطار السلالة الجرثومية ‎VL‏ إلاطار ‎DPK22‏ اسم ‎IMGT :IGKV3-20 )‏ ؛ ‎Las‏ واحدة أو أكثر في1ا-604 ‎CDR-L2;¢‏ ؛ و 008-13 للجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين ‎die‏ الخاص بهذا الأختراع ؛ ‎Way‏ السلالة الجرثومية المقابلة ‎DPK22‏ كما هو موضح في الجدول 3 (بيان تتابع رقم : 73 74 75(
في تجسيمات معينة؛ يمكن استبدال إطار السلالة الجرثومية ‎VL‏ إلاطار 0001615 ‎IMGT aul‏ : 16/6/2-8)؛ وبقايا واحدة أو أكثر في1ا-60)4 ‎CDR-L24¢«‏ ؛ و ‎CDR-L3‏ للجسم المضاد» أو ‎١‏ جزءٍ الرابط للأنتيجين» الخاص بالاختراع ببقايا السلالة الجرثومية المقابلة ‎DPK15‏ ‏كما هو موضح في الجدول 3 ‎«SEQ ID NOs.:76)‏ 77 18).
في تجسيمات معينة؛ يمكن استبدال إطار سلالة الجرثومية البشرية ‎DPLIG HUY) VL‏ (اسم ‎Las IMGT :IGLV3-19) 0‏ واحدة أو أكثر في1ا-60)4 ‎CDR-L2;«‏ ؛ و ‎CDR-L3‏ ‏للجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين ‎aie‏ الخاص بهذا الأختراع ببقايا الخط الجنسى المقابلة ‎WSDPL1G‏ هو موضح في الجدول 3 ( بيان تتابع رقم:80؛ 66؛ 81). في تجسيمات معينة؛ يمكن استبدال إطار سلالة الجرثومية البشرية ‎VL‏ الإطار8-ا00 اسم ‎«(IGLVI-40 :IMGT‏ ويقايا واحدة أو أكثر ‎CDR-L25« CDR-L1&‏ ؛ و ‎CDR-L3‏ ‏5 للجسم المضاد؛ أو جزء رابط للأنتيجين منه الخاص بهذا الأختراع ببقايا خط الجنسي المقابلة 00.8كما هو موضح في الجدول 3( بيان تتابع رقم:82؛ 83 84( في تجسيمات معينة؛ يمكن استبدال إطار سلالة الجرثومية البشرية ‎VL‏ الإطار) ‎V1-22‏ ‏اسم( ‎IMGT :IGLV6=5T‏ ويقايا واحد أو أكثر 3 ‎CDR-L1‏ ؛ و605-12 ؛ و ‎CDR-L3‏ ‏للجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين ‎die‏ ¢ لهذا الاختراع ببقايا ‎ADL‏ الجرثومية ‎V1-22‏ ‏0 المقابلة كما هو موضح في الجدول 3 ( بيان تتابع رقم:85» 87« 86). في تجسيمات معينة؛ يمكن استبدال إطار سلالة الجرثومية البشرية ‎VL‏ الإطار ‎consensus‏ ‏086 البشري,7/ ؛ و واحد أو أكثر من ‎CDR-L1 4 Wall‏ ؛ و605-12 ؛ و-4ا00 3 اللجسم المضاد؛ أو ‎ojo‏ رابط للأنتيجين منه؛ لهذا الاختراع ببقايا السلالة الجرثومية المقابلة ‎Vi‏ ‏كما هو موضح في الجدول 3 ( بيان تتابع رقم : 88( 89؛ 90 91 92؛ 93). يتم توفير
تسلسلات بديلة ل ‎consensus sequence‏ مع أو بدون فجوات. في المواضع التي لا يوجد فيها توافق/إجماع؛ تكون البقايا الموجودة بين قوسين () هي تلك التي ترتبط بالبقايا الأكثر شيوعًا الموجودة في الأجسام المضادة البشرية. في تجسيمات معينة؛ يمكن إستبدال إطار السلالة الجرثومية البشرية ‎VL‏ الذى يكون إطار تسلسل إجماعى بشري7/7.1 ؛ وبقايا أو أكثر 4 ‎CDR-L2,¢ CDR-L1‏ ؛ و 004-13 للجسم المضاد؛ أو جزء ‎daly‏ للأنتيجين ‎aie‏ الخاص بهذا الأختراع ¢ ببقايا إجماعية 7,1/اجنسية المقابلة كما هو موضح في الجدول 3 ( بيان تتابع رقم : 94 ‎OT‏ 96 95)يتم توفير تتابعات بديلة لتسلسل الإجماع مع أو بدون فجوات. في المواضع التي لا يوجد فيها ‎og Leal‏ تكون البقايا الموجودة بين قوسين () هي تلك التي ترتبط بالبقايا الأكثر شيوعًا الموجودة في الأجسام المضادة 0 البشرية. في تجسيمات معينة؛ يمكن استبدال إطار السلالة الجرثومية البشرية ‎VL‏ الذى يكون إطار تسلسل إجماعى بشري ‎VA3‏ ؛ وبقايا واحدة أو أكثر 4 ‎CDR-L1‏ ؛ و004-12 ؛ و ‎CDR-L3‏ للجسم المضاد؛ أو جزء ‎daly‏ للأنتيجين ‎die‏ الخاص بهذا الأختراع ببقايا إجماعية ‎VA3‏ جنسية المقابلة كما هو موضح في الجدول 3 ( بيان تتابع رقم : 98 99 100 101). يتم توفير تسلسلات 5 بديلة لتسلسل التوافق مع أو بدون ثغرات. في المواضع التي لا يوجد فيها توافق» تكون البقايا الموجودة بين قوسين () هي تلك التي ترتبط بالبقايا الأكثر شيوعًا الموجودة في الأجسام المضادة البشرية. في تجسيمات معينة؛ يمكن استبدال إطار السلالة الجرثومية البشرية ‎VL‏ الذى يكون إطار تسلسل إجماعى بشري»/ و واحد أو أكثر من البقايا في ‎CDR-L1‏ و ‎CDR-L2‏ و 0014-13 للجسم 0 المضادء أو جزءٍ رابط للأنتيجين ‎die‏ الخاص بهذا الأختراع ببقايا الإجماع المقابلة كما هو موضح في الجدول 3 ( بيان تتابع رقم : 102( 103 104« 105)يتم توفير تسلسلات بديلة لتسلسل التوافق مع أو بدون ثغرات. في تجسيمات معينة؛ ‎(Say‏ استبدال إطار السلالة الجرثومية البشرية ‎VL‏ الذى يكون إطار تسلسل إجماعى ‎Vic]‏ البشري؛ وبقايا واحدة أو أكثر 4 ‎CDR-L1‏ ؛ و605-12 ؛ و ‎CDR-L3‏
— 3 4 — للجسم المضاد؛ أو ‎oda‏ رابط للأنتيجين منه الخاص بهذا الأختراع ببقايا الإجماع المقابلة ‎Vil‏ كما هو مبين في الجدول 3 (( بيان تتابع رقم : 106( 107 108( .في المواضع التي لا يوجد فيها توافق/إجماع؛ تكون البقايا الموجودة بين قوسين () هي تلك التي ترتبط بالبقايا الأكثر شيوعًا الموجودة في الأجسام المضادة البشرية.
في تجسيمات معينة؛ يمكن استبدال إطار السلالة الجرثومية البشرية ‎VL‏ الذى يكون إطار تسلسل إجماعى ‎VK2‏ البشري؛ وبقايا واحدة أكثر في ‎CDR-L1‏ ؛ و0054-12 ؛ و ‎CDR-L3‏ للجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه الخاص بهذا الأختراع ببقايا إجماع الخط الجنسى 2 مقابل كما هو موضح في الجدول 3 ؛ ( بيان تتابع رقم : ¢109 110« 111؛ 112) يتم توفير تسلسلات بديلة لتسلسل التوافق مع أو بدون فجوات. في المواضع التي لا يوجد فيها إجماع؛
0 تكون البقايا الموجودة بين قوسين () هي تلك التي ترتبط بالبقايا الأكثر شيوعًا الموجودة في الأجسام المضادة البشرية. في تجسيمات معينة؛ يمكن استبدال إطار السلالة الجرثومية البشرية ‎VL‏ الذى يكون إطار تسلسل إجماعى 163/البشري؛ وبقايا واحدة أكثر في ‎CDR-L1‏ ؛ و0054-12 ؛ و 004-13 للجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه الخاص بهذا الأختراع ببقايا إجماع الخط الجنسى 5 2/المقابل كما هو موضح في الجدول 3 ¢ ) بيان تتابع رقم : 114 115 116< 17 0 يتم توفير تسلسلات بديلة لتسلسل التوافق مع أو بدون فجوات. في المواضع التي لا يوجد فيها إجماع؛ تكون البقايا الموجودة بين قوسين () هي تلك التي ترتبط بالبقايا الأكثر شيوعًا الموجودة في الأجسام المضادة البشرية. في تجسيمات معينة؛ يكون إطار ‎VH‏ البشري الجرثومي البشري هو إطار ‎DP54‏ (اسم ‎MGT‏ | : ‎((IGHV3-7 0‏ وبقايا واحدة أو أكثر فى 604-111 و ‎CDR-H2‏ للجسم المضاد؛ أو جزء ‎Lil)‏ ‏للأنتيجين ‎dia‏ ؛ من الاختراع يمكن استبداله ببقايا سلالة الجرثومية المقابلة كما هو موضح في جدول 4 )116 117( جدول4
‏السلسلة الثقيلة بيان تتابع‎ 116 0054 60-1 GFTFSSYWMS 117 DP54 CDR-H2 ANIKQDGSEKYYVDSVKG 118 DP47 CDR-HI GFTFSSYAMS 119 DP47 CDR-H2 AISGSGGSTYYADSVKG 120 DP71 CDR-HI GGSISSYYWS 121 DP71 CDR-H2 GYIYYSGSTNYNPSLKS 122 DP75 CDR-HI GYTFTGYYMH 123 DP75 CDR-H2 GWINPNSGGTNYAQKFQG 124 DP10 CDR-H1 GGTFSSYAIS 125 DP10 CDR-H2 GGIIPIFGTANYAQKFQG 126 DP7 CDR-H1 GYTGTSYYMH 127 DP7 CDR-H2 GIINPSGGSTSYAQKFQG 128 DP49 60-1 GFTFSSYGMH 129 DP49 CDR-H2 AVISYDGSNKYYADSVKG 130 DP51 CDR-HI GFTFSSYSMN 131 0051 CDR-H2 SYISSSSSTIYYADSVKG 132 DP38 CDR-HI GFTFSNAWMS 133 DP38 CDR-H2 GRIKSKTDGGTTDYAAPVKG
134 DP79 CDR-H1 GGSISSSSYYWG 135 DP79 CDR-H2 GSIYYSGSTYYNPSLKS 136 DP78 CDR-H1 GGSISSGDYYWS 137 DP78 CDR-H2 GYIYYSGSTYYNPSLKS 138 DP73 CDR-H1 GYSFTSYWIG 139 DP73 CDR-H2 GlIIYPGDSDTRYSPSFQG 140 VH consensus CDR-H1 GFTFSSYAM(H/S) or 141 GFTFSSYAM(H/S)WS 142 VH consensus CDR-H2 GWISPNGGSTYYADSVKG or 143 GWISPKANGGSTYYADSVKG 144 VH3 consensus CDR- GFTFSSYAMS
H1 145 VH3 consensus CDR- SVISSDG(G/S)STYYADSVKG or 146 H2 SVISSKADG(G/S)STYYADSVKG 147 VHS consensus CDR- GYSFTSYWI(S/G/H)
H1 148 VHS consensus CDR- ~~ G(R/I/S)IYPGDSDTRYSPSFQG
H2 149 VHI consensus CDR- GYTFTSY(A/Y)(I/M)H
H1
— 6 4 — ‎VHI consensus CDR- GWINP(G/Y)NGNTNYAQKFQ‏ 150 ‎H2‏ ‎VH4 consensus CDR- GGSISSG(N/Y)YYWS‏ 151 ‎H1‏ ‎ VH4 consensus CDR- GYIYYSGSTYYNPSLKS‏ 152 ‎H2‏ ‏في تجسيمات معينة؛ يمكن استبدال إطار سلالة الجرثومية البشرية ‎s3VH‏ يكون إطار ‎DP47‏ ‏اسم ‎Wag ((IGHV3-23 : IMGT)‏ أو أكثر في 004-111 و ‎CDR-H2‏ للجسم المضاد؛ أو جزء رابط للأنتيجين منه ؛ للاختراع ببقايا سلالة جرثومية 0047المقابلة كما هو موضح في الجدول 4 ) بيان تتابع رقم :118« 19 1(
في تجسيمات معينة؛ يمكن استبدال إطار سلالة الجرثومية البشرية 1//1الذي يكون إطار 08571 ‎(IGHV4-59 : IMGT au‏ )؛ ويقايا واحدة أو أكثر في ‎CDR-H1‏ و ‎CDR-H2‏ للجسم المضاد؛ أو جزء رابط للأنتيجين منه؛ من الاختراع ببقايا سلالة جرثومية 0071المقابلة كما هو مبين في الجدول 4 ) بيان تتابع رقم : ¢120 21 1( في تجسيمات معينة؛ ‎(Sa‏ استبدال إطار سلالة الجرثومية البشرية ١ا/االذي‏ يكون إطار )
‎ (IGHV1-2_02 : IMGTau 0075 0‏ وبقايا واحد أو أكثر في ‎CDR-H1‏ و ‎CDR-H2‏ ‏للجسم المضاد؛ أو جزء رابط للأنتيجين ‎die‏ ¢ الخاص بالاختراع ببقايا سلالة جرثومية 0575 المقابلة كما هو مبين في الجدول 4 ) بيان تتابع رقم :¢122 123 ( في تجسيمات معينة؛ يمكن استبدال إطار سلالة الجرثومية البشرية ‎AVH‏ يكون ‎DP10 a]‏ ‎(IGHVI=69 : IMGT au‏ )؛ ويقايا واحدة أو أكثر في ‎CDR-H1‏ و ‎CDR-H2‏ للجسم
‏5 المضادء أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه ¢ يمكن استبدال هذا الاختراع ببقايا سلالة جرثومية ‎DP10‏ ‏المقابل كما هو مبين في الجدول 4 ) بيان تتابع رقم : 124 125 ( .
في تجسيمات معينة؛ يمكن استبدال إطار سلالة الجرثومية البشرية ‎AIVH‏ يكون ‎DPT jal‏ ‎(IGHV1-46 : IMGT aul‏ )؛ ويقايا واحدة أو أكثر في ‎CDR-H1‏ و ‎CDR-H2‏ للجسم المضاد؛ أو جزء رابط للأنتيجين ‎die‏ ¢ من الاختراع ببقايا السلالة الجرثومية 067 المقابلة كما هو موضح في الجدول 4 ) بيان تتابع رقم :126« 27 1( . في تجسيمات معينة؛ يمكن استبدال إطار سلالة الجرثومية البشرية 1/االذي يكون إطار ‎DP49‏ ‎Wass o (IGHV3-30 : IMGT aul‏ واحد أو أكثر في ‎CDR-H1‏ و ‎CDR-H2‏ للجسم المضاد» أو جزءٍ رابط للأنتيجين ‎aie‏ ¢ الخاص بهذا الاختراع ببقايا السلالة الجرثومية 0649 المقابلة كما هو مبين في الجدول 4 ) بيان تتابع رقم :128« 129 ( . في تجسيمات معينة؛ يمكن استبدال إطار سلالة الجرثومية البشرية 1ا//الذي يكون إطار ‎DP51‏ ‏0 (سم0161/١‏ : ‎(IGHV3-48‏ )؛ ‎Lag‏ واحدة أو أكثر في 604-111 و ‎CDR-H2‏ للجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين ‎die‏ ¢ من الاختراع يمكن استبداله ببقايا السلالة الجرثومية 1 المقابل كما هو موضح في الجدول 4 ( بيان تتابع رقم : 130 131). في تجسيمات معينة؛ ‎(Kay‏ استبدال إطار سلالة الجرثومية البشرية 1ا//الذي يكون إطار ‎DP38‏ ‎(IGHV3-15 : IMGT aul‏ )؛ ويقايا واحدة أو أكثر في ‎CDR-H1‏ و ‎CDR-H2‏ للجسم 5 المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه ¢ من الاختراع يمكن استبداله ببقايا ‎ADL‏ الجرثومية المقابلة ‎LSDP38‏ هو موضح في الجدول 4 ( بيان تتابع رقم : 131 133). في تجسيمات معينة؛ يمكن استبدال إطار سلالة الجرثومية البشرية 1ا//الذي يكون إطار 0079 ‎Wag ((IGHV4-39 (IMGT) ai)‏ أو أكثر في 004-111 و ‎CDR-H2‏ للجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه ؛ من الاختراع يمكن استبداله ببقايا ‎ADs‏ جرثومية 0079المقابلة كما هو 0 موضح في الجدول 4 ( بيان تتابع رقم : ¢134 135) في تجسيمات معينة؛ يمكن استبدال إطار سلالة الجرثومية البشرية 1ا/اهو إطار100786 اسم ‎(IGHV4-30-4 :IMGT‏ )؛ وبقايا واحد أو أكثر في ‎CDR-H1‏ و ‎CDR-H2‏ للجسم المضاد» أو ‎gia‏ ارتباط بالأنتيجين . من هذا الاختراع» يمكن استبداله ببقايا جرثومية ‎DP78‏ ‏المقابلة كما هو مبين في الجدول 4 ) بيان تتابع رقم : ¢136 137 (
في تجسيمات معينة؛ يمكن استبدال إطار ‎VH‏ البشري الجنسي البشري الذى يكون إطار 0073 اسم ‎:IMGT)‏ 16111/5-51)؛ ‎Lay‏ واحد أو أكثر في ‎CDR-H1‏ و ‎CDR-H2‏ للجسم المضاد؛ أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه ¢ من الاختراع ببقايا السلالة الجرثومية المقابل لذ 0073 كما هو موضح في الجدول 4 ( بيان تتابع رقم : 138« 139(
في تجسيمات معينة؛ يمكن استبدال إطار سلالة الجرثومية البشرية ‎VH‏ الذي يكون إطار تسلسل الإجماع بين الخطوط الجنسية ‎VH‏ البشرية؛ وبقايا واحدة أو أكثر في ‎CDR-H1‏ و ‎CDR-H2‏ ‏للجسم المضادء أو ‎sha‏ رابط للأنتيجين منه ¢ من الاختراع ‎Lay‏ إجماع السلالة الجرثومية المقابل
‎WSVH‏ هو موضح في الجدول 4 (رقم : 140 141( 142؛ 143). يتم توفير تسلسلات بديلة لتسلسل الإجماع /التوافق مع أو بدون ثغرات. في المواضع التي لا يوجد فيها توافق» تكون البقايا 0 الموجودة بين قوسين () هي تلك التي ترتبط بالبقايا الأكثر شيوعًا الموجودة في الأجسام المضادة البشرية. في تجسيمات معينة؛ يمكن استبدال إطار ‎VH‏ سلالة الجرثومية البشرية الذي يكون إطار تسلسل الإجماع بين الخطوط الجنسية 113/البشرية؛ و © واحد أو ‎JST‏ من البقايا في 004-111 و 00]4-2لالجسم المضاد»؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين ‎die‏ ¢ للاختراع ب بقايا إجماع 13//المقابلة 5 كما هو موضح في الجدول 4 ((رقم : 144 145؛ 146 ). يتم توفير تسلسلات بديلة لتسلسل التوافق مع أو بدون ثغرات. في المواضع التي لا يوجد فيها إجماع؛ تكون البقايا الموجودة بين قوسين () هي تلك التي ترتبط بالبقايا الأكثر شيوعًا الموجودة في الأجسام المضادة البشرية. في تجسيمات معينة؛ يمكن استبدال إطار سلالة الجرثومية البشرية ‎VH‏ الذي يكون ‎Hla}‏ تسلسل الإجماع بين سلالات الجرثومية ‎VHS‏ البشري؛ وقد يكون واحد أو أكثر من ‎CDR- 8 Wall‏ 11لاو 004-112 للجسم المضاد» أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه ¢ من الاختراع يمكن استبدالها بوفورات إجماع نظير الجرثومي المقابلة ‎VHS‏ كما هو موضح في الجدول 4 (( بيان تتابع رقم : 7+ 148 في المواضع التي لا يوجد فيها إجماع؛ تكون البقايا الموجودة بين قوسين () هي تلك التي ترتبط بالبقايا الأكثر شيوعًا الموجودة في الأجسام المضادة البشرية.
— 9 4 — في تجسيمات معينة؛ يمكن استبدال إطار سلالة جرثومية ‎VH‏ بشرية الذي يكون إطار تسلسل الإجماع بين سلالة الجرثومية 1/111 البشري؛ و واحد أو أكثر من البقايا في 004-111 و 00]4-2لالجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين ‎die‏ ؛ من الاختراع يمكن استبدالها بمتبقي إجماع سلالة الجرثومية البشرية 11/المقابلة كما هو موضح في الجدول 4 ( بيان تتابع رقم : 149< 150( في المواضع التي لا يوجد فيها إجماع؛ تكون البقايا الموجودة بين قوسين () هي تلك التي ترتبط بالبقايا الأكثر شيوعًا الموجودة في الأجسام المضادة البشرية. في تجسيمات معينة؛ يمكن استبدال إطار سلالة جرثومية ‎VH‏ بشرية الذي يكون إطار تسلسل الإجماع بين سلالات جرثومية ‎VHA‏ البشري؛ و واحد أو أكثر من البقايا في 004-141 و ‎CDR-H2 0‏ للجسم المضاد؛ أو ‎oda‏ رابط للأنتيجين ‎die‏ ؛ من الاختراع يمكن استبدالها بمتبقي إجماع سلالة الجرثومية البشرية 11/المقابلة كما هو موضح في الجدول 4 ( بيان تتابع رقم : 1 152( في المواضع التي لا يوجد فيها إجماع؛ تكون البقايا الموجودة بين قوسين () هي تلك التي ترتبط بالبقايا الأكثر شيوعًا الموجودة في الأجسام المضادة البشرية. 5 في تجسيمات معينة؛ يشتمل الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ الخاص بالاختراع ‎Buda)‏ ‏لترقيم كابات): ‎VH (1)‏ الذي يشتمل على: (أ) 605-111 الذي يشتمل على 11033 وثلاثة أو أقل من اختلافات الحمض الأميني بالمقارنة مع بيان تتابع رقم : 37 (ب) 004-112 المتضمن 4ه 1156 17/58 و 61061؛ وثلاثة أو أقل من اختلافات الأحماض الأمينية بالمقارنة مع رقم الهوية: 38 ؛ (ج) و ‎CDR-H3‏ يشتمل على ‎Tyr97‏ و ‎Gly98‏ و ‎Leul00‏ ؛ وثلاثة أو أقل من اختلافات الأحماض الأمينية بالمقارنة مع بيان تتابع رقم : 39؛ و ‎VL (2)‏ الذي يشتمل على: (أ) 605-11 المكونة من 6027 و 858028 و 829 و ‎Gly30‏ و ‎Tyr32‏ ¢ وثلاثة أو أقل من اختلافات الأحماض الأمينية مقارنة 2 رقم الهوية: 34 (ب) ‎CDR-L2‏ تشتمل على تسلسل يشتمل على ثلاثة أو أقل من فروق الحمض الأميني
بالمقارنة مع بيان تتابع رقم 35 ؛ (ج) و ‎CDR-L3‏ يضم 1692| و ‎١1693‏ و 6094 ؛ وثلاثة أو أقل من اختلافات الأحماض الأمينية مقارنة ب بيان تتابع رقم 36. في تجسيمات معينة؛ تكون اختلافات الأحماض الأمينية في ‎CDR-H1‏ و ‎CDR-H2‏ و ‎CDR-L2 CDR-L1‏ و ‎CDR-L3‏ عبارة عن بدائل ‎ADs‏ جرثومية بشري يتم فيها استبدال بقايا ‎CDR‏ غير بشرية ببقايا بشرية مماثلة ( مثل تلك البقايا سلالة الجرثومية البشرية كما هو موضح في الجدولين 3 و 4. في تجسيمات معينة؛ يشتمل الجسم المضاد أو الجزءٍ الرابط للأنتيجين منه الموصوف هنا على (1) 1ا/اشتمل على تسلسل أحماض أميني متطابق بما لا يقل عن 750؛ على الأقل 760 على الأقل 770 775 على ‎«JI‏ 780 على ‎«JV‏ على الأقل 785 790 على الأقل» 791 على ‎(JY) 0‏ 792 على ‎(JI‏ 793 على الأقل؛ على الأقل 794 795 على الأقل» 796 على الأقل؛ 7 على ‎(J‏ 798 على ‎(BY)‏ 799 على الأقل؛ أو 7100 متطابق مع بيان تتابع رقم : 8 و / أو (2) ‎VL‏ يشتمل على تسلسل أحماض أميني لا يقل عن 750 760 على الأقل؛ 0 على الأقل 775 على الأقل» 780 على ‎«JVI‏ 785 على ‎«JV‏ 790 على الأقل» 791 على الأقل» 792 على الأقل» 793 على الأقل» على الأقل 794 795 على ‎«J‏ 796 على 5 الأقل؛ على الأقل 7297؛ على الأقل 798 799 على الأقل» أو 7100 مع تسلسل رقم:1 .أي تركيبة من تسلسلات ‎VL‏ و ‎VH‏ هذه يشملها الاختراع أيضاً. في تجسيمات معينة؛ يكون إطار ‎VH‏ هو 0010. ومن المتوقع ‎Lad‏ أن يتم توفير مناطق أخرى مشابهة للإطار من أجل توفير أجسام مضادة مفيدة أو أجزاء من الجسم المضاد للاختراع تشتمل على 010145 ذو بيان تتابع رقم: 37 و 38 و 39 تشمل: 00-88 و 00-25او 00-73او ‎١611/5-10-1* 01 0‏ و 04 * ‎4IGHV5-10-1‏ 00-14 و 00-75 و 0015 و ‎DP-‏ ‏00-7 8و 02 * ‎IGHVT-4-1‏ التي تشترك بسبة 99 393 375 73 73ن 2 790« 1290 1789 793 779؛ على التوالي؛ مع المنطقة ‎IFW‏ 0010؛ وتتضمن أربعة أو أقل من اختلافات الأحماض الأمينية في الخصائص الهيكلية المشتركة: ‎(A)‏ البقايا مباشرة تحت ‎(HAT (H2 « CDR‏ 48لا ر 9لا ‎H69 H67‏ 71 173 193 194؛ 5 (ب) بقايا سلسلة ‎(H39 «VH / VL :H37‏ 145 147 191 193 ؛ و ‎(C)‏ بقايا دعم بنية
‎(CDR canonical CDR Structural support residues‏ 124 171 194 (جميع ترقيم ‎(Kabat‏ يفضل بشكل خاص مناطق إطار 00-88 و 00-25 و 00-73 و ‎IGFV-10-1 * 04 4IGHV5-10-1 * 1‏ مشاركة بنسبة 799 و 793 و 775و 773 و 73 7 مع هوية تتابع 0010؛ على التوالي؛ وبها اختلافين أو أقل من الأحماض الأمينية في هذه الخصائص الهيكلية المشتركة. في بعض التجسيمات؛ يكون إطار ‎VL‏ هو 06149 .كما يتوقع أيضًا أن يتم توفير مناطق أخرى مشابهة للإطار من أجسام مضادة مفيدة للاختراع تشتمل على ‎JCDRs‏ بيان تتابع رقم : 34 و 5 36 وتشمل5>ا00 : و ‎§DPK4‏ 00141 و 01 * ‎5IGKV1-5‏ 050124 و 001و ‎DPK15‏ و 02 * ‎DPKS 51GKV1-17 * 01 4IGKV1-13‏ و-6/3ا6 ‎DPK22,11 * 1 10‏ ؛ التي تشارك 99ت 7و9 7و 96ت 380 76ت ‎J.66‏ 97ل 7 6 7176» و £74 من ال بيان تتابع ‎ody‏ على التوالي» مع منطقة ‎FW‏ من ‎DPK-9‏ ‏وتتكون من اختلاف حمض أمينى واحد أو أقل في السمات الهيكلية المشتركة: (أ) البقايا مباشرة أسفل) ‎CDR‏ منطقة ورنيقن 2ا ‎Ld‏ 35ا 36ا ‎L46‏ 7جال 48ا وما 64 66ا؛ 8+ 69ا ) .71 ب) ‎Was‏ تعبئة سلسلة ‎:VH / VL‏ 36ا 38ا 44اء ‎(L46‏ 87ا. و
‎(C) 5‏ بقايا دعم بنية ‎CDR‏ قياسي: 2اء 48 64اء 71 (جميعا ترقيم كابات). يفضل بشكل خاص مناطق إطار 00/45 و 00/64 و ‎3DPK1‏ 01 * 0/1-5/ا6| و 050124 و
‎lly « DPK15 DPK21‏ تتشارك بنسبة 799 و 797 و 5797 796و 780و 176و 6 من ال بيان تتابع ية مع00149 ؛ على ‎sil‏ وليس لديها اختلاف احماض امينية في هذه الخصائص الهيكلية المشتركة .
‏0 في تجسيمات معينة؛ يشتمل الجسم المضاد أو ‎ein‏ رابط للأنتيجين منه الموصوف هنا على (1) 0014-1 يشتمل على معرّف ‎CDR-H2 537 : NO Luli‏ يشتمل على بيان تتابع رقم +54 و ‎CDR-H3‏ يشتمل على بيان تتابع رقم :39 ‎JadCDR-L1‏ على ‎oly‏ تتابع رقم ‎CDR-L2 34:‏ يشتمل على بيان تتابع رقم :535 605-13 يشتمل على ‎oly‏ تتابع رقم :36؛ و (2) إطار ‎VL‏ يشتمل على تسلسل متماثل بما لا يقل عن 766 على الأقل 774
‏5 على الأقل 776 780 على الأقل؛ على الأقل 96 797 على الأقل» أو 799 على الأقل مع
تسلسل الإطار للخط الجنسي البشري00149 ؛ وإطار ‎VH‏ يشتمل على تسلسل متطابق على الأقل بنسبة 773؛ على الأقل 775؛ على الأقل 779 789 على الأقل» 790 على الأقل» 792 على الأقل» 793 على الأقل؛ أو ما لا يقل عن 99 7 لتسلسل الإطار من ‎ADL‏ الجرثومية البشرية ‎.DP10‏ ‏5 في تجسيمات معينة؛ يشتمل الجسم المضاد أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه الموصوف هنا على )1(
1اتشتمل على تسلسل حمض أميني متطابق بما لا يقل عن 750؛ على الأقل 260 على الأقل 770 775 على ‎«JI‏ 780 على ‎«JV‏ على الأقل 785 790 على الأقل» 791 على ‎(Ji)‏ 792 على الأقل» 793 على الأقل؛ على الأقل 794 795 على الأقل» 796 على الأقل؛ 7 على ‎(JI‏ على ‎JN‏ 798 أو 799 على الأقل أو 7100 مع معرّف التسلسل: 29؛ و /
0 أو )2( () يحتوي ‎CL‏ على حمض أميني متطابق بما لا يقل عن 750 على الأقل 760 770 على الأقل» على الأقل 775 780 على الأقل» 785 على الأقل» 790 على الأقل؛ على الأقل 91( 792 على الأقل» 793 على الأقل؛ على الأقل 794 795 على الأقل» 796 على الأقل؛ 7 على ‎(JI‏ 798 على الأقل» 799 على الأقل» أو 17100 بيان تتابع رقم: 30. أي خليط من تسلسل ‎CH‏ و ‎CL‏ هذا يشمله الاختراع.
نتفي تجسيمات معينة؛ يشتمل الجسم المضاد أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين ‎die‏ الموصوف هنا على مجال ‎Fe‏ . يمكن اشتقاق مجال ‎Fe‏ من هوا مثل 1هوا أو2هوا ) ‎IgG sf‏ أر ( ‎SIGE‏ كوا ‎IgGl ie‏ أو 962 4 963 4 ‎1gG4‏ . في تجسيمات معينة؛ يشتمل الجسم المضاد أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه الموصوف هنا على )1( سلسلة ثقيلة تشتمل على تسلسل حمض أميني متطابق بنسبة لا تقل عن 750؛ على الأقل 760
0 770 على الأقل» على الأقل 775. 780 على الأقل» 785 على الأقل» 790 على الأقل» 791 على الأقل» 792 على الأقل» 793 على الأقل» 794 على الأقل» 795 على ‎«J‏ 796 على الأقل» 797 على الأقل؛ على الأقل 798 على الأقل 799 أو 7100 مع بيان تتابع رقم : 33؛ و / أو (2) سلسلة خفيفة تشتمل على تسلسل حمض أميني متطابق بما لا يقل عن 250 على الأقل 760؛ على الأقل 770 775 على الأقل؛ على الأقل 780 785 على الأقل» 790 على
‎(JN) 5‏ 791 على ‎(JY)‏ 792 على الأقل» 793 على الأقل؛ على الأقل 794 795 على الأقل؛
على الأقل 796 797 على الأقل» 798 على الأقل» 799 على الأقل؛ أو 7100 مع بيان تتابع رقم 32: يشمل الاختراع أيضاً أي توليفة من سلاسل السلسلة الثقيلة والسلسلة الخفيفة هذه. يتم تقديم أجسام مضادة إضافية (مثل» 611-852 من خلال 611-8127)؛ أجزاء رابطة للأنتيجين منهاء ومتغيرات رابطة للأنتيجين منهاء من خلال الاختراع. تشترك 611-852 إلى 611-227 في نفس تسلسل ‎VH‏ ولكن لها تسلسلات ‎VL‏ مختلفة. وفقاً لذلك؛ في تجسيمات
معينة؛ يشتمل الجسم المضادء أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ على ‎VH‏ المتضمن لتسلسل حمض أميني الذي يكون متطابق بنسبة 750 على الأقل؛ على الأقل 760 770 على الأقل؛ على الأقل 5 7 780 على الأقل» 785 على الأقل» 790 على الأقل» 791 على الأقل» 792 على الأقل» 3 على الأقل» 794 على ‎(J)‏ 795 على الأقل» 796 على ‎(INI‏ 97 على الأقل 7 على
0 الأقل 798 على الأقل 799 أو 7100 مع بيان تتابع رقم : 28؛ و / أو )2( ‎VL‏ يشتمل على تسلسل حمض أميني الذي يكون متطابق بنسبة 750 على الأقل؛ على ‎JV)‏ 760 على الأقل 0؛ 275 على الأقل؛ على الأقل 780 785 على الأقل» 790 على الأقل» 791 على الأقل؛ 2 على الأقل» 793 على الأقل؛ على الأقل 794 795 على الأقل؛ على الأقل 796 197 على الأقل» 798 على ‎(J)‏ 799 على الأقل» أو 7100 مع أي من بيان تتابع رقم: 27-2.
5 يشمل أيضًا الاختراع أي تركيبة من هذه التتابعات ا/ا و ‎VH‏ ‏كما يوفر الاختراع ‎Load‏ جسمًا مضادًاء أو جزءٍ رابط لالأنتيجين ؛ يتنافس على الارتباط ب ‎IFNB‏ ‏البشري مع أي جسم مضاد أو جزءٍ رابط للأنتيجين ‎die‏ موصوف هناء مثل أحد الأجسام المضادة المدرجة في جدول 11 أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه منها. على سبيل المثال؛ إذا كان ارتباط جسم مضاد؛ أو جزء رابط للأنتيجين ‎die‏ منه؛ ‎IFNBL‏ البشري يقلل من الارتباط اللاحق ل ‎IFNB‏
0 البشري بواسطة611-851 ؛ فإن الجسم المضاد؛ أو ‎eda‏ ربط الأنتيجين منه؛ يعتبر ‎line‏ مع
11-81 0لريط ‎IFNB‏ البشري.
يقدم جسم مضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه ‎die‏ أيضًا بواسطة الاختراع ؛ والذي يريط نفس حاتمة ‎IFN‏ البشرية ‎Jie‏ أي جسم مضادء أو جزءٍ ‎dal)‏ للأنتيجين ‎die‏ منه؛ كما هو موضح هناء ‎Jie‏ أي جسم مضاد مذكور في الجدول 11. أو أجزاء ربط الأنتيجين منها. على سبيل المثال؛
5 يمكن تقييم اختبار المنافسة في الأجسام المضادة (وتحليل الحاتمةالمتراكبة) باستخدام504 ؛ كما
هو موضح بالتفصيل هناء أو أي اختبار ارتباط تنافسي معترف به من قبل المجال. إن فحص ارتباط ‎SPR‏ الموصوف هنا هو الطريقة المفضلة؛ وليست الحصرية لتقييم ربط الجسم المضاد للاختراع؛ وأي أجسام مضادة أخرى للاختبار. شتمل الأجسام المضادة؛ أجزاء رابطة للأنتيجين منها لهذا الأختراع» على الأجسام المضادة أحادية النسيلة؛ والأجسام المضادة متعددة النسيلة؛ وأجزاء الأجسام المضادة ‎ab )F (Fab (Fab (fi)‏ 2° ؛ ‎(Fe Fv‏ إلخ)؛ الأجسام المضادة الكيمرية والأجسام المضادة ثنائية الخصوصية؛ والأجسام المضادة غير المتجانسة؛ والسلسلة المفردة ‎(SCV)‏ وطافراتها؛ وبروتينات الاندماجية التي تشتمل على جزءٍ من الجسم المضاد؛ والأجسام المضادة للمجال (0/805)؛ والأجسام المضادة المؤنسنة؛ وأي تكوين آخر لجزيء الجلوبيولين المناعي الذي يشتمل على موقع التعرف على الأنتيجين 0 للخصوصية المطلوية؛ بما في ذلك متغيرات الجلوزة من الأجسام المضادة ومتغيرات تسلسلات الأحماض الأمينية للأجسام المضادة والأجسام المضادة المعدلة تساهميا. قد تكون الأجسام المضادة والأجزاء الرابطة للأنتيجين منها هي الفتران أو الجرذان أو الإنسان أو أي مصدر آخر ‎Ly)‏ في ذلك الأجسام المضادة الكيميرية أو المؤنسنة). في بعض التجسيمات؛ يكون الجسم المضاد عبارة عن جسم مضاد أحادي النسيلة. في بعض التجسيمات ؛ يكون الجسم المضاد عبارة 5 عن جسم مضاد كيميري أو مؤنسن أو بشري. في تجسيمات معينة؛ يكون الجسم المضاد ‎She‏ ‏عن جسم مضاد بشري تمامًا. في تجسيمات معينة؛ يكون الجسم المضاد عبارة عن جسم مضاد مؤنسن. يمكن التعبير عن قابلية ارتباط /(ألفة او انجذاب الارتباط) الجسم المضاد كقيمة0 ؛ والتي تشير إلى معدل التفكك للتفاعل الخاص بجسم المضاد-الأنتيجين0>ا . هي نسبة معدل التفكك؛ وتسمى 0 أيضًا "معدل ‎"off-rate‏ 010»))". إلى معدل الارتباط؛ أو ‎"(kon)'on-rate‏ .وهكذاء ‎KD‏ يساوي (تفكك/الارتباط) وبتم التعبير عنه بتركيز مولي (/1)؛ وكلما كان ال ‎KD‏ أصغر؛ كلما زادت قابلية الريط. يمكن تحديد قيم/40ا للأجسام المضادة باستخدام طرق راسخة في المجال. ما لم ينص على خلاف ذلك؛ يشير مصطلح " قابلية الارتباط" إلى تفاعلات أحادية التكافؤ (نشاط ذاتى ؛ على سبيل ‎(Ja‏ ربط جسم مضاد بأنتيجين من خلال تفاعل أحادي التكافؤ).
في تجسيمات معينة؛ يكون للجسم المضادء أو جزءٍ رابط للأنتيجين ‎die‏ ¢ للاختراع قيمة قابلية (ألفة) ارتباط ‎(KD)‏ لا تزيد عن 1 ‎x‏ 7-10مولارء؛ على سبيل المثال لا تزيد عن 1 ‎x‏ 10- 7مولار؛ وليس أكثر من حوالي 9 * 8-10مولار؛ ليس أكثر من حوالي 8 ‎x‏ 8-10 ليس أكثر من حوالي 7 ‎x‏ 8-10 مولار؛ ليس أكثر من حوالي 6 ‎X‏ 8-10 مولار؛ ليس أكثر من حوالي 5 “8-10 مولار؛ ليس أكثر من حوالي 4 ‎x‏ 8-10 مولارء ليس أكثر من حوالي 3 ‎x‏ 8-10 مولار؛ لا يزيد عن حوالي 2 * 8-10 مولار؛ ليس أكثر من حوالي 1 ‎X‏ 8-10 مولار؛ ليس أكثر من حوالي 8 ‎x‏ 9-10 مولار؛ ليس أكثر من حوالي 8 ‎x‏ 9-10 مولار؛ ليس أكثر من حوالي 7 * 9-10 مولارء ليس أكثر من حوالي 6 ‎X‏ 9-10 مولار؛ ليس أكثر من حوالي 5 ‎x‏ 9-10 ‎«se‏ لا يزيد عن حوالي 4 ‎x‏ 10-10 مولارء لا يزيد عن 3 ‎X‏ 9-10 مولارء لا يزيد عن 2 * 0 9-10 مولار؛ ليس أكثر من حوالي 1 ‎N50 9-10 x‏ ¢ ليس أكثر من حوالي 9 ‎x‏ 10-10 مولار ؛ ليس أكثر من حوالي 8 ‎x‏ 10-10 مولار؛ ليس أكثر من حوالي 7 ‎x‏ 10-10 مولار» ليس أكثر من حوالي 6 ‎x‏ 10-10 مولار؛ ليس أكثر من حوالي 5 ‎x‏ 10-10 مولار؛ ليس أكثر من حوالي 10-10-4 ميلارء لا يزيد عن 3 ‎se 10-10 x‏ « لا يزيد عن 2 ‎x‏ 10-10 ‎«se‏ وليس ‎AST‏ من من 10 10-10% مولارء ليس ‎JST‏ من حوالي 9 ‎X‏ 11-10 مولار؛ ليس 5 أكثر من حوالي 8 ‎x‏ 11-10مولار؛ ليس أكثر من حوالي 7 ‎X‏ 1-10 1مولار؛ ليس أكثر من حوالي 6 ‎X‏ 11-10مولار» ليس أكثر من حوالي 5 ”* 11-10م؛ ليس أكثر من حوالي 4 ‎x‏ ‏11-0 مولار؛ ليس أكثر من حوالي 3 ‎x‏ 11-10 مولار؛ ليس أكثر من حوالي 2 ‎x‏ 11-10 مولار؛ لبس أكثر من حوالي 1 ‎x‏ 11-10 مولار؛ ليس أكثر من حوالي 9 ‎x‏ 12-10 مولار» ليس أكثر من حوالي 8 % 10 -12 مولار؛ ليس أكثر من حوالي 7 ‎x‏ 12-10مولار؛ لا يزيد عن 0 2-106 1مولار» لا يزيد عن 5 ‎X‏ 12-10مولار» لا يزيد عن حوالي 10-4 2-10 [1مولار» لا يزيد عن 3 *” 12-10مولار» لا أكثر من حوالي 2 ” 12-10 مولار؛ ليس أكثر من حوالي 1 ‎x‏ 12-10 مولار؛ وليس أكثر من ‎X 9 isa‏ 13-10 مولار؛ ليس أكثر من حوالي 8 ‎x‏ 10- ‎N50 3‏ ليس أكثر من حوالي 7 ‎Xx‏ 13-10 مولار؛ وليس أكثر من حوالي 6 ‎x‏ 10- 13 مولار؛ لبس أكثر من حوالي 5 ‎x‏ 13-10 مولار؛ ليس أكثر من حوالي 4 ‎x‏ 13-10 مولار» 5 وليس أكثر من حوالي 3 ‎x‏ 13-10 مولار؛ وليس أكثر من حوالي 2 ‎x‏ 13-10 مولار؛ وليس أكثر من ‎x 1 isa‏ 13-10 مولار» من حوالي 1 ‎x‏ 7-10 مولار إلى حوالي 1 ‎x‏ 14-10
مولار» من حوالي 9 * 8-10 مولار إلى حوالي 1 ‎x‏ 14-10 مولار؛ من حوالي 8 ‎x‏ 8-10 مولار إلى حوالي 1 ‎x‏ 14-10 مولار؛ من حوالي 7 ‎X‏ 10- 8 مولار إلى حوالي 1 ‎x‏ 14-10 مولار» من حوالي 6 ‎x‏ 8-10 مولار إلى ‎Noe 14-10 x 1 sa‏ من حوالي 5 ‎x‏ 8-10 مولار إلى حوالي 1 ‎x‏ 14-10 مولار؛ من حوالي 4 ‎X‏ 10 -8 مولار إلى حوالي 1 ‎x‏ 14-10 مولار» من حوالي 3 ‎x‏ 8-10 مولار إلى حوالي 1 ‎x‏ 14-10 مولار؛ من حوالي 2 * 8-10 مولار إلى حوالي 1 ‎Xx‏ 14-10 مولار؛ من حوالي 1 * 8-10 مولار إلى حوالي 1 ‎x‏ 14-10 مولار؛ من حوالي 9 ‎X‏ 9-10 مولار إلى حوالي 1 ‎se 14-10 x‏ « من حوالي 8 ‎x‏ 9-10 مولار إلى حوالي 1 ‎Xx‏ 14-10 مولار؛ من حوالي 7 ‎x‏ 9-10 مولار إلى حوالي 1 ‎x‏ 14-10 مولار؛ من حوالي 6 ‎X‏ 9-10 مولار إلى حوالي 1 ‎se 14-10 x‏ « من حوالي 5 ‎x‏ 9-10 0 مللار إلى حوالي 1 ‎x‏ 14-10 مولار؛ من حوالي 4 ‎x‏ 9-10 مولار إلى حوالي 1 ‎x‏ 14-10 مولار» من ‎x 3 sa‏ 9-10 مولار إلى حوالي 1 ‎se 14-10 x‏ « من حوالي 2 ‎x‏ 9-10 مولار إلى حوالي 1 ‎x‏ 14-10 مولار؛ من حوالي 1 * 9-10 مولار إلى حوالي 1 ‎x‏ 14-10 مولار» من حوالي 1 * 7-10 مولار إلى حوالي 1 ‎x‏ 13-10 مولار؛ من حوالي 9 * 8-10 مولار إلى حوالي 1 ‎x‏ 13-10 مولار؛ من حوالي 8 ‎X‏ 8-10 مولار إلى حوالي 1 ‎x‏ 13-10 5 مولار» من حوالي 7 ‎x‏ 8-10 مولار إلى حوالي 1 ‎x‏ 13-10 مولار» من حوالي 6 * 8-10 مولار إلى حوالي 1 ‎x‏ 13-10 مولار؛ من حوالي 5 * 8-10 مولار إلى حوالي 1 ‎x‏ 13-10 مولار؛ من حوالي 4 ‎x‏ 8-10 مولار إلى حوالي 1 ‎Me 13-10 x‏ من ‎x 3 + sf‏ 8-10 مولار إلى حوالي 1 * 13-10 مولار؛ من حوالي 2 * 8-10 مولار إلى حوالي 1 ‎x‏ 13-10 مولار» من حوالي 1 ‎x‏ 8-10 مولار إلى حوالي 1 ‎x‏ 13-10 مولار؛ من حوالي 9 ‎x‏ 9-10 0 مللار إلى حوالي 1 ‎x‏ 13-10 مولار؛ من حوالي 8 * 9-10 مولار إلى حوالي 1 ‎x‏ 13-10 مولار» من حوالي 7 ‎x‏ 9-10 مولار إلى حوالي 1 ‎x‏ 13-10 مولار» من حوالي 6 ‎x‏ 9-10 مولار إلى حوالي 1 ‎x‏ 13-10 مولار؛ من حوالي 5 ‎x‏ 9-10 مولار إلى حوالي 1 ‎x‏ 13-10 مولار؛ من ‎x 4 sa‏ 9-10 مولار إلى حوالي 1 ‎x‏ 13-10 مولار» من حوالي 3 ‎x‏ 9-10 مولار إلى حوالي 1 ‎x‏ 13-10 مولار؛ من حوالي 2 ‎X‏ 9-10 مولار إلى حوالي 1 ‎x‏ 13-10 5 مؤولار» أو من حوالي 1 ‎x‏ 9-10 مولار إلى حوالي 1 ‎x‏ 13-10 مولار.
‎(Sa‏ تحديد قيمة ‎KD‏ مباشرة بطرق معروفة؛ ويمكن حسابها حتى بالنسبة للخلائط المعقدة بطرق مثل ‎calls‏ على سبيل ‎(Jbl‏ المنصوص عليها في-340 :9 ‎Caceci et al. )1984, Byte‏ (362 . على سبيل المثال؛ قد يتم تأسيس ‎KD‏ باستخدام اختبار ‎double—filter‏ ‎Jis nitrocellulose filter binding assay‏ التي كشف عنها ‎Wong & Lohman‏ ‎Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA 90: 5428-5432) 5‏ ,1993(. مقاييس القياسية الأخرى
لتقييم 5,08 ‎dal)‏ للربيطة مثل الأجسام المضادة نحو الأنتيجينات الهدف معروفة في الفن؛ بما في ذلك على سبيل المثال» إليزا ‎(ELISAs‏ البقع الغربية» ‎(RIAS‏ وتحليل التدفق الخلوي»؛ وغيرها من فحوصات مثلت في مكان آخر هنا. إن إحدى الطرق التمثيلية لقياس قابلية الارتباط الألفة ‎(KD)‏ هي رين بلازمون السطح ‎(SPR)‏
0 وعادة ما تستخدم نظام استشعار مثل ‎BIACORE® Ua‏ . يشير ‎SPR‏ إلى ظاهرة بصرية تسمح بتحليل التفاعلات الحيوية الذاتية في الوقت الحقيقي عن طريق الكشف عن تغيرات في تركيزات البروتين داخل مصفوفة جهاز الاستشعار الحيوي؛ على سبيل المثال باستخدام نظام . ‎BIACORE®‏ يشتمل تحليل ‎Je BlAcore kinetic analysis Sali BlAcore‏ تحليل ارتباط وانفصال أنتيجين من شريحة ذات جزيء مثبت (على سبيل المثال» جزيء يشتمل على
مجال ‎by‏ -الأنتيجين) على سطحه. أو انفصال جسم مضادء؛ أو جزءٍ رابط -الأنتيجين منه؛ من شريحة ذات أنتيجين مثبت. في تجسيمات معينة؛ يتم إجراء قياس ‎SPR‏ باستخدام أداة 1100 ‎BIACORE®‏ أو1200 .على سبيل ‎(Jal)‏ يمكن أن تستند حالة اختبار قياسية لرنين بلسمون السطح على تثبيت الأضداد لحوالي 500-100 وحدة استجابة ‎(RU)‏ من 196 على رقاقة5014 .يتم تخفيف البروتينات
0 المستهدفة المنقاة في محلول منظم إلى مجموعة من التركيزات النهائية ويتم حقنها بمعدل تدفق اساسى ‎le)‏ سبيل المثال؛ 100-10 ميكرولتر / دقيقة) للسماح بحساب ‎Ka‏ .يسمح بالانفصال من أجل تحقيق معدل تفكك 072-0816 متبوعًا ب 3 مولار ‎MGCI2‏ أو 20 ملي مولازرار ‎NaOH‏ ‏لتجديد سطح الرقاقة . ثم يتم تحليل ‎Sensorgrams‏ باستخدام حزمة برامج تقييم حركية. في تجسيم مثالي؛ يكون اختبار 504 وفقاً للشروط المنصوص عليها في المثال 1.
في بعض النماذج؛ يتم قياس قيمة قابلية الارتباط ‎(KD)‏ باستخدام اختبار استبعاد حركي قائم على -المحلول ‎(KINEXA 7( .5010000-08560 kinetic exclusion assay‏ .في تجسيم معين» يتم إجراء قياس ‎KINEXA‏ باستخدام أداة 3200 ™ ‎(Sapidyne) KINEXA‏ . إن فحص الاستبعاد الحركي )™ ‎(KINEXA‏ هو عبارة عن منصة اختبار مناعية للأغراض العامة (أساسًا مقياس تدفق طيفي) قادر على قياس ثوابت تفكك التوازن» وثوابت معدل الارتباط والتفكك بالنسبة
لتفاعلات أنتيجين / الأجسام المضادة. نظرًا لأن ™ ‎KINEXA‏ يتم تنفيذه بعد الحصول على التوازن؛ فإنه يعتبر أسلويًا مفيدًا لاستخدامه لقياس ال ‎KD‏ للتفاعلات عالية الارتباط حيث يكون معدل التفكك بطيئًا ‎Off-rate‏ جدًا. ‎(Say‏ تنفيذ منهجية ™ ‎KINEXA‏ بشكل عام كما هو موضح في.35-43 ,328 ‎Drake et al (2004) Analytical Biochemistry‏ .
طريقة ‎Gal‏ لتحديد ال ‎KD‏ لجسم مضاد هي باستخدام ‎side (Bio-Layer Interferometry‏ باستخدام تقنية©18 0001 ‎.(ForteBio « Octet QKealsy)‏ بشكل عام» يجب أن يرتبط جسم مضاد ل ‎IFNBL IFNB‏ بألفة عالية؛ من أجل منع أنشطة م١‏ بشكل فعال. . يرتبط4+1ا8ل] | الى ‎IFNB‏ عند 007>احوالي 50 نانومولار» وإلى ‎FNAR2‏ ابقيمة ‎KD‏ حوالي 100 بيكومولار. ‎Blige‏ على ذلك؛ من المرغوب فيه أن يكون للجسم
5 المضاد ل ‎IFN‏ قابلية ارتباط ‎(KD)‏ في نطاق نانومولارار وبيكومولارار» مثل حوالي 1 ‎x‏ 9-10 مولارار أو أقل. فحوصات النشاط في تجسيمات معينة؛ يكون الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه ؛ من الاختراع هو جسم مضاد معايل الذي يقلل من نشاط واحد على الأقل من ‎IFNB‏ . .يشمل ‎IFNBLLE‏ ¢ على سبيل
0 المثال لا الحصرء الارتباط ‎IFNARL‏ ؛ و زيادة التعبير عن الجين المعتمد ‎IFNe‏ و / أو حث الفسفرة على سبيل المثال 51871 و / أو51872 « ضمن أنشطة ‎IFNB‏ الأخرى المعروفة في الفن. ما إذا كان أحد الأجسام المضادة؛ أو جزء الرابط للأنتيجين؛ يقلل من نشاط ‎IFNP‏ يمكن تقييمه من خلال عدد من الفحوصات. على سبيل المثال؛ يمكن استخدام الفحوصات لتحديد ما إذا كان الجسم المضاد» أو جزءٍ الرابط للأنتيجين منه: (أ) يثبط ارتباط ‎IFNB‏ ب ‎IFNAR‏ ؛ (ب) يقلل
من مستوى التعبير الجين المعتمد على ‎IFNB‏ ؛ و / أو (ج) تثبيط الفسفرة التي ‎IFNB lass‏ ؛ مثل فسفرة ‎STATI‏ و | أو51872 . في تجسيمات معينة؛ يثبط الجسم المضاد؛ أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه ؛ ارتباطمل1]1 ‎IFNARS‏ ‏على سبيل المثال» يمكن تقييمه عن طريق ‎Jal‏ التنافسي ل ]1711 .على سبيل المثال» قد يقارن الفحص () ارتباط ‎IFNB‏ ب ‎IFNAR‏ في وجود الجسم المضادء أو جزءٍ رابط للأنتيجين ‎die‏ ؛ مع ‎IFNBLLs) (ii)‏ ب ‎IFNAR‏ في غياب الجسم المضاد؛ أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه + يمكن أن يكون الحد من ‎IFNBLy)‏ إلى ‎IFNAR‏ على الأقل حوالي 710 على الأقل حوالي 720 على الأقل حوالي 730؛ على الأقل حوالي 740 على الأقل حوالي 750« على الأقل حوالي 760؛ على الأقل ‎TO‏ 7< على الأقل حوالي 80 ‎of‏ على الأقل حوالي 90 7؛ على الأقل حوالي 95 7 0 على الأقل حوالي 96 7؛ على الأقل حوالي 97 ‎of‏ على الأقل حوالي 98 #؛ أو على الأقل حوالي 99 7# في وجود جسم مضادمل171 ؛ أو جزء رابط للأنتيجين منه منه. يمكن تعيين الارتباط المتوقع ‎IFN‏ إلى ‎IFNAR‏ في ‎Alla‏ عدم وجود الجسم المضادء أو جزء رابط للأنتيجين منه ؛ بنسبة 100 7. في بعض التجسيمات ؛ الأجسام المضادة» أو ‎sha‏ رابط للأنتيجين منه؛ تثبط ربط ]1511 إلى ‎IFNAR 5‏ بتركيز مثبط نصف قصوى ‎(IC50)‏ بما لا تزيد عن حوالي 1 * 7-10 م لا تزيد عن حوالي 1 ‎x‏ 8-10 م لا يزيد على 1 ‎x‏ 9-10 م ولا يزيد على 1 ‎X‏ 10-10 م لا تزيد عن حوالي 1 ‎a 11-10 x‏ لا تزيد عن حوالي 1 ‎x‏ 12-10 م لا تزيد عن حوالي 1 ‎x‏ 13-10 م» لا تزيد عن حوالي 1 ‎x‏ 14-10 م؛ لا تزيد عن حوالي 1 ‎x‏ 15-10 م؛ من حوالي ‎x1‏ ‏7-10 م إلى حوالي 5 ‎x‏ 14-10 م؛ من حوالي 1 ‎x‏ 7-10 م إلى حوالي 1 ‎x‏ 14-10 م؛ 0 .من حوالي 1 ‎x‏ 7-10 م إلى حوالي 5 * 13-10 م؛ من حوالي 1 * 7-10 م إلى حوالي ‎x1‏ ‏13-0 مولار؛ من حوالي 1 ‎x‏ 7-10 م إلى حوالي 5 ‎x‏ 12-10 م؛ أو من حوالي ‎x1‏ ‏7-10 م إلى حوالي 1 ‎x‏ 12-10 م. يمكن ‎Load‏ تقييم أنشطة الجسم المضاد؛ أو ‎gin‏ رابط للأنتيجين منه ؛ من خلال قياس مستوى التعبير لجين معتمد ‎IFN le‏ .على سبيل المثال؛ يمكن أن يكون الجين مكونًا المراحل الأدنى فى 5 مسار إشارة بوساطة ‎CMPK2 (fic IFNB-‏ و ‎1-١111‏ و 1127 و 11111 و ‎IFI44‏ و
ا4جاعار ‎,IFI6‏ 5615ار ‎4LYGE‏ 15465و ‎OAS] ;MX1‏ و ‎OAS2‏ ر ‎OAS3‏ ‏و ‎RSAD2‏ أو ‎XAF1‏ أو ‎CXCL10‏ أو أي توليفة منها). بدلا من ذلك؛ يمكن أن يكون الجين جيئًا مخبر (على سبيل ‎JE)‏ جين مخبر ليوسيفراز كما هو مستخدم في الأمثلة) ‎Cus‏ يرتبط مستوى التعبير لجين المراسل مع نشاط ‎IFNB‏ (على سبيل المثال» يرتبط جين المراسل بشكل فعال مع عنصر الاستجابة ‎IFNB-adine‏ ). يمكن تقييم مستوى التعبير عن جين ‎downstream‏ ‏6 أو جين مخبر ‎reporter gene‏ عن طريق مجموعة متنوعة من الطرق؛ مثل قياس مستوى الحمض النووي ‎(RNA‏ مستوى البروتين؛ أو مستوى نشاط البروتين. يمكن للفحص مقارنة ‎(i)‏ مستوى التعبير للجين المعتمد علي ‎IFN‏ في وجود الجسم المضادء أو جزءٍ رابط للأنتيجين ‎die‏ ؛ مع ‎(if)‏ مستوى التعبير للجين المعتمد علي 171 في غياب الجسم المضاد؛ أو 0 جزءٍ رابط للأنتيجين منه منه. يمكن أن يكون انخفاض مستوى التعبير لجين مخبر/مراسل أو ‎gene‏ 001/0/0506800على الأقل حوالي 710 على الأقل حوالي 720 على الأقل حوالي 0؛ على الأقل حوالي 740 على الأقل حوالي 50 على الأقل حوالي 760 على الأقل حوالي ‎TO‏ 7 على الأقل حوالي 80 ‎of‏ على الأقل حوالي 90 ‎J‏ على الأقل حوالي 95 7 على الأقل حوالي 96 7 على الأقل حوالي 97 ‎of‏ على الأقل حوالي 98 2 أو على ‎JN‏ ‏5 حوالي 99 2 في وجود جسم مضاد ل]ل171 ؛ أو جزء رابط للأنتيجين منه منه. يمكن تعيين مستوى التعبير الأساسي في غياب الجسم المضاد؛ أو جزء ‎day‏ للأنتيجين منه ¢ بنسبة 7100. في تجسيمات معينة؛ يثبط الجسم المضادء أو جزءٍ رابط للأنتيجين ‎die‏ ؛ تعبير الجين المعتمد ‎IFNB le‏ ؛ بتركيز ‎baie‏ نصف أقصى التركيز(650)) لا يزيد عن 1 ‎X‏ 7-10 مولار؛ وليس ‎iS‏ من حوالي 1 ‎Xx‏ 8-10 مولارء لا تزيد عن 1 * 9-10 مولار» لا تزيد عن 1 ‎x‏ 10-10 0 . ميلارء لا تزيد عن 1 ‎X‏ 11-10 مولارء ولا تزيد عن 1 ‎une Ne 12- 10 x‏ عن 1 * 13-0 مولارء لا تزيد عن 1 ‎x‏ 14-10 مولارء لا تزيد عن 1 ‎x‏ 15-10 م؛ من حوالي 1 * 7-0 مولار إلى ‎x 5 Moa‏ 10 -14 مولار؛ من حوالي 1 ‎x‏ 7-10 م إلى حوالي 1 * ‎ca 14-0‏ من حوالي 1 ‎x‏ 7-10 م إلى حوالي 5 ‎N30 13-10 x‏ ¢ من حوالي 1 * 7-10 م إلى حوالي 1 ‎N50 13-10 x‏ ¢ من حوالي 1 ” 7-10 مولار إلى ‎Noa 12-10 x 5 Joa‏ 5 أو من حوالي 1 ‎x‏ 7-10 مولار إلى ‎Joa‏ 1 * 12-10 مولار. في تجسيمات ‎IC50 cline‏
من حوالي 1 ” 10-10 مولار إلى حوالي 1 ‎X‏ 13-10 مولار مفضل. في تجسيمات معينة؛ يفضل 1050 من حوالي 5 ‎x‏ 11-10 مولار إلى حوالي 5 ‎x‏ 12-10 مولار. يمكن أيضًا تقييم النشاط التثبيطي لجسم مضادء أو ‎sha‏ رابط للأنتيجين ‎die‏ ؛ من خلال قياس مستوى الفسفرة الناتجة عن ‎IFNB=‏ مثل فسفرة ‎STATI‏ و / أو مستوى فسفرة 51/12. يمكن للفحص مقارنة ‎(i)‏ مستوى الفسفرة ل ‎STATI‏ و / أو 51/872 في وجود الجسم المضاد؛ أو ‎ea‏ ‏رابط للأنتيجين منه ؛ مع ‎(ii)‏ مستوى فسفرتي 51/871 و / أو ‎STAT2‏ في غياب الجسم المضاد؛ أو جزء رابط للأنتيجين منه . يمكن أن يكون الانخفاض في مستوى الفسفرة على الأقل حوالي 710؛ على الأقل حوالي 720 على الأقل حوالي 730 على الأقل حوالي 240 على الأقل حوالي 750؛ على الأقل حوالي 760 على الأقل حوالي 770 في على الأقل حوالي 80 0 72 على الأقل حوالي 90 7؛ على الأقل ‎Joa‏ 95 7؛ على الأقل ‎Joa‏ 96 7 على ‎JN‏ ‏حوالي 97 7؛ على الأقل حوالي 98 ‎of‏ أو على الأقل حوالي 99 ‎eZ‏ في وجود جسم مضاد ل م06 ؛ أو جزءِ رابط للأنتيجين ‎die‏ منه. يمكن تعيين مستوى فسفرة ‎STATI‏ الأساسي و / أو مستوى فسفرة 51/72 في غياب الجسم المضاد؛ أو ‎gi‏ رابط للأنتيجين منه ¢ بنسبة 7100. في تجسيمات معينة؛ يثبط الجسم المضاد؛ أو ‎gia‏ الارتباط بمولارد الضد منه؛ الفسفرة المستحثة ب ‎JWFNB 5‏ الفسفرة51/871 ؛ و / أو 51872)؛ مع تركيز نصف مثبط أقصى تركيز ‎(IC50)‏ ‏لا يزيد عن 1 ‎xX‏ 7-10 مولارء لا تزيد عن 1 ‎Nee 8-10 x‏ « لا تزيد عن 1 ‎x‏ 9-10 مولار؛ لا تزيد عن 1 ‎X‏ 10-10 مولارء لا تزيد عن 1 ‎X‏ 11-10 مولارء ليس أكثر من حوالي 1 * 12-0 مولارء لا يزيد عن 1 ‎x‏ 13-10 مولار؛ لا يزيد عن 1 ‎Yo Nee 14-10 x‏ يزيد عن ‎x 1‏ 15-10 مولارء من حوالي 1 ‎X‏ 10 -7 مولار إلى حوالي 5 * 14-10 مولار؛ من حوالي 0 1 ” 7-10 مولار إلى حوالي 1 ‎X‏ 14-10 مولار؛ من ‎x 1 Joa‏ 7-10 مولار إلى حوالي 5 * 13-10 مولار؛ من حوالي 1 ‎x‏ 10- 7 مولار إلى حوالي 1 ‎x‏ 13-10 مولار» من حوالي 1 ‎X‏ 7-10 مولار إلى حوالي 5 ‎x‏ 12-10 مولار» أو من حوالي 1 ‎X‏ 7-10 مولار إلى حوالي 1 * 12-10 مولار. تجسيمات» 1650 من حوالي 1 ‎X‏ 10-10 مولار إلى حوالي 1 ‎x‏ 13-10 مولار . في تجسيمات معينة؛ يفضل 10650 من حوالي 5 ‎X‏ 11-10 مولار إلى حوالي 5 * 5 12-10 مولار.
— 2 6 — فى تجسيمات معينة ؛ يتم تقييم خصائقص الجسم المضادء أو جزء رابط للأنتيجين منه ¢ من الاختراع باستخدام اختبارات نشاط بيولوجي أخرى؛ على سبيل المثال؛ لتقييم فعاليته ونشاطه الدوائي وفعاليته المحتملة كعامل علاجي. هذه التجارب معروفة في الفن وتعتمد على الاستخدام المقصود للجسم المضاد. وتشمل الأمثلة على سبيل المثال؛ اختبارات السمية؛ فحوصات ‎cde ball‏ فحوصات الاستقرار» و / أو تتميط0ط / ‎PK‏ . الأحماض النووية وطرق إنتاج الأجسام المضادة لمكافحة ‎IFNB‏ يقدم الاختراع أيضًا عديد النوكليوتيدات لتشفير أي من الأجسام المضادة؛ بما في ذلك أجزاء من 0 الأجسام المضادة والأجسام المضادة المعدلة الموصوفة هنا. يوفر الاختراع أيضًا طريقة لعمل أي من عديد النوكليوتيدات الموصوفة هنا. يمكن صنع عديد النوكليوتيدات ويعبر عنه بإجراءات معروفة في المجال. يمكن تحديد تسلسل الجسم المضاد المرغوب؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ و الحمض النووي المشفر لمثل هذا الجسم المضاد؛ أو جزءٍ ‎daly‏ للأنتيجين ‎die‏ باستخدام تقنيات التسلسل القياسية. ‎(Ka 5‏ إدخال تسلسل الحمض النووي المشفر للجسم المضاد المرغوب فيه؛ أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه؛ في نواقل مختلفة (مثل نواقل الاستنساخ والتعبير) للإنتاج والتمييز المؤتلف. يمكن استنساخ الحمض النووي تشفير السلسلة الثقيلة او المشفر للسلسلة ‎ALY‏ أو جزءِ رابط للانتيجين من السلسلة ‎ALE‏ والحمض النووي المشفرة لسلسلة الخفيفة؛ أو ‎gall‏ الرابط للأنتيجين من السلسلة الخفيفة؛ فى نفس التاقل؛ أو ناقلات مختلفة . ‏0 في أحد الجوانب؛ يقدم الاختراع عديد النوكليوتيدات المشفر لتسلسل الحمض الأميني لأي من الأجسام المضادة التالية المضادة ‎IFNBJ‏ وأجزاء ربط الأنتيجين منها: 011-851 ‎«CTI-AF2‏ ‎«CTI-AF9 (CTI-AF8 (CTI-AF7 (CTI-AF6 (CTI —-AF5 (CTI-AF4 (CTI-AF3‏ ‎«CTI-AF15 (CTI-AF14 (CTI-AF13 (CTI-AF12 «CTI-AF11 CTI-AF10
CTI-AF21 ‏و‎ CTI-AF20 ‏و‎ CTI-AF19 ‏و‎ CTI-AF18 ,CTI-AF17 (CTI-AF16
و ‎CTI-AF22‏ و ‎CTI-AF23‏ و ‎CTI-AF24‏ و ‎CTI-AF25‏ و ‎CTI-AF26‏ و-ا1© 7م يقدم الاختراع أيضًا عديد النوكليوتيد الذي يشفر جسمًا مضادًاء أو جزءِ رابط للأنتيجين ‎die‏ والذي يرتبط بشكل كبير بالحاتمة نفسها كجسم مضاد مختار من المجموعة التي تتكون من: ‎CTI=‏ ‎CTI-AF2,AF1 5‏ رد3عذ-ا1 و ‎CTI-AF4.‏ و ‎CTI-AF5‏ و ‎CTI-AF6‏ و-ا1© 7-اهو ‎CTI-AF8‏ و ‎CTI-AF9‏ و ‎CTI-AF10‏ و ‎CTI-AF11‏ و ‎CTI-AF12‏ و-ا1© 3اهو ‎CTI-AF15 ;CTI-AF14‏ و ‎CTI-AF16‏ و ‎CTI -AF17‏ و ‎CTI-AF18‏ و ‎CTI-AF20 CTI-AF19‏ و ‎CTI-AF21‏ و ‎CTI-AF22‏ و ‎CTI-AF23‏ و-ا1© ‎CTI-AF25 AF24‏ و ‎CTI-AF27., CTI-AF26‏ ‎asi 10‏ الاختراع ‎Load‏ عديد النوكليوتيد الذي يشفر جسمًا مضادًاء أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ ينافس على الارتباط ب ‎IFN‏ مع جسم مضاد مختار من المجموعة المكونة من: 011-851 ‎CTl=‏ ‏دعم ‎©1١- «CTI-AF8 (CTI-AF7 (CTI-AF6 (CTI-AF5 (CTIl- AF4 (CTI-AF3‏ وعد ‎CTl- «CTI-AF14 (CTI-AF13 (CTI-AF12 (CTI-AF11 «CTI-AF10‏ عه ‎CTI-AF18 CTI-AF17 CTI-AF16‏ و ‎CTI-AF19‏ و ‎CTI-AF20‏ و ‎CTI-AF22 ,CTI-AF21 5‏ و ‎CTI-AF23‏ و ‎CTI-AF24‏ و ‎CTl-, CTI-AF25‏ ‎CTI-AF27. AF26‏ . يوفر الاختراع ‎Waal‏ عديد النوكليوتيدات التي تشتمل على تسلسل ترميز بروتين يشتمل على تسلسل الحمض الأميني المختار من المجموعة المكونة من: ‎gly (i)‏ تتابع رقم 27-1 (أ) بيان تتابع رقم : 28؛ و ‎(ill)‏ أي مزيج منها. يوفر الاختراع ‎Wad‏ عديد النوكليوتيدات تشتمل على تسلسل الحمض النووي الوارد ك بيان تتابع 6 أو 167. يوفر الاختراع أيضًا عديد النوكليوتيدات التى تشتمل على تسلسل الحمض النووي ل ‎DNA‏ ‏الخاص بالبلازميد المودع مع ‎ATCC‏ وله رقم انضمام 01/8-122727 أو ‎DNA‏ للبلازميد المودعة مع ‎ATCC‏ وله رقم انضمام 122726 -/1 ‎Access‏
في جانب ‎«AT‏ يقدم الاختراع عديد نيوكليوتيدات ومتغيرات منها تشفير جسم ‎alias‏ ل ‎(ENB‏ ‎Cua‏ تتشارك عديد النوكليوتيدات المتغيرة هذه على الأقل 770؛ على الأقل ‎JTS‏ على الأقل 0؛ 785 على ‎(J)‏ على الأقل 87 ‎oF‏ 789 على الأقل» 790 على الأقل» 791 على ‎(JY‏ 792 على ‎(JY)‏ 793 على الأقل» 794 على الأقل» 795 على الأقل» 796 على الأقل؛ 297 على الأقل» 98 على الأقل 7 أو ما لا يقل عن 799 من بيان تتابع لأي من سلاسل الحمض النووي المحددة التي تم الكشف عنها هنا. لا ‎dah‏ من هذه الكميات أن تكون محدودة؛ ويتم تحديد الزيادات بين النسب المئوية المرصودة بشكل محدد كجزءٍ من الكشف. في أحد التجسيمات ؛ يتم تشفير مجالات ‎VH‏ و ‎VL‏ أو جزء رابط للأنتيجين منهاء أو ‎HC‏ كامل أو ‎(LC‏ بواسطة عديد نيوكليوتيدات منفصلة. بدلا من ذلك؛ يتم تشفير كل من ‎VH‏ و الاء أو 0 جزءٍ رابط للأنتيجين ‎(ane‏ أو ‎HC‏ و ‎(LC‏ بواسطة عديد نيوكليوتيد واحد. كما يتضمن الإفصاح الحالي عديد النوكليوتيدات المكمملة لأي تتابعات من هذا القبيل. قد تكون عديد النيوكليوتيدات أحادية الشريط (الترميز أو مضاد للترميز) أو مزدوج الشريط ؛ ‎(Sarg‏ أن تكون حمض نووي 8/ل/0(الجينوم؛ ‎[CDNA]‏ أو الاصطناعية) أو جزيئات ‎RNA‏ تشتمل جزيئات ‎RNA‏ جزيئات 11014018 ؛ التي تحتوي على إنترون وتتطابق مع جزيء ‎DNA‏ ‏5 بطريقة فردية؛ وجزيئات 04118 ؛ التي لا تحتوي على إنترون .قد تكون التتابعات الإضافية للتشفير أو الترميز غير موجودة؛ ولكن ليس من الضروري؛ أن تكون موجودة في عديد النوكليوتيدات من الكشف الحالي؛ ويمكن أن يرتبط عديد النوكليوتيدات» ولكن ليس بالضرورة؛ بجزيئات و / أو مواد دعم أخرى. يمكن أن تشتمل عديد النوكليوتيدات على تسلسل أصلي (أي تسلسل داخلي يقوم بتشفير جسم 0 مضاد أو جزءِ منه) أو قد يشتمل على متغير من ‎Jie‏ هذا التسلسل. تحتوي متغيرات عديد النوكليوتيدات على واحد أو أكثر من البدائل؛ الإضافات؛ الحذف و / أو الإدخالات بحيث لا تنقص القدرة المناعية لعديد البيبتيد المشفر؛ نسبة إلى جزيء مناعي محلي. عادة ما يتم تقييم التأثير على النشاط المناعي لعديد البيبتيد ببت المشفر كما هو موصوف هنا. في بعض النماذج؛ تُظهر المتغيرات تطابق 770 على الأقل؛ في بعض التجسيمات»؛ على الأقل حوالي 780 ؛ في 5 بعض التجسيمات؛ على الأقل حوالي 790 ؛ وفي بعض النماذج؛ على الأقل حوالي 795 إلى
تسلسل عديد النوكليوتيدات الذي يشفر الجسم المضاد الأصلي أو ‎gia‏ منه. لا يقصد من هذه الكميات أن تكون محدودة؛ وبتم تحديد الزيادات بين النسب المئوية المرصودة بشكل محدد كجزء من الكشف. يقال أن اثنين من عديد النوكليوتيدات أو عديد ببتيد 'متماثليين" إذا كان تسلسل النيوكليوتيدات أو الأحماض الأمينية في التتابعين متشابهًا عند محاذاتها ل المطابقة القصوي كما هو موضح أدناه. عادة ما يتم إجراء المقارنات بين تسلسلين من خلال مقارنة التسلسللات عبر نافذة المقارنة لتحديد ومقارنة المناطق المحلية لتشابه التسلسل. تشير 'نافذة المقارنة" ‎comparison window‏ كما هي مستخدمة هناء إلى قطعة من ما لا يقل عن 20 من المواقع المتجاورة؛ ‎sale‏ ما تكون من 30 إلى حوالي 75؛ أو من 40 إلى حوالي 50؛ حيث يمكن مقارنة التسلسل بالتسلسل المرجعي لنفس 0 العدد من الأماكن المتجاورة. المواضع بعد أن تتم محاذاة التتابعات بشكل مثالي. يمكن إجراء المحاذاة المثلى للتواليات للمقارنة باستخدام برنامج ‎MegAlign®‏ في مجموعة برامج المعلوماتية الحيوية ‎«(DNASTAR®, Inc., Madison, WI) « Lasastene®‏ باستخدام المعلمات الافتراضية. هذا البرنامج يجسد العديد من مخططات المحاذاة الموضحة في المراجع التالية: - ‎Dayhoff, M.O., 1978, A model of evolutionary change in proteins‏ ‎Atlas (ed.)Matrices for detecting distant relationships.
In Dayhoff, M.O. 15‏ ‎of Protein Sequence and Structure, National Biomedical Research‏ ‎Foundation, Washington DC Vol. 5, Suppl. 3, pp. 345-358; Hein J.,‏ ‎Unified Approach to Alignment and Phylogenes pp. 626-645‏ ,1990 ‎Methods in Enzymology vol. 183, Academic Press, Inc., San Diego, CA;‏ ‎Higgins, D.G. and Sharp, P.M., 1989, CABIOS 5:151-153; Myers, EW. 20‏ ‎and Muller W., 1988, CABIOS 4:11-17; Robinson, E.D., 1971, Comb.‏ ‎Theor. 11:105; Santou, N., Nes, M., 1987, Mol.
Biol.
Evol. 4:406-425;‏ ‎Numerical Taxonomy the‏ ,1973 كا ‎Sneath, P.H.A. and Sokal,‏ ‎Principles and Practice of Numerical Taxonomy, Freeman Press, San‏
‎Francisco, CA; Wilbur, W.J. and Lipman, D.J., 1983, Proc.
Natl.
Acad.‏ ‎Sci.
USA 80:726-730.‏ في بعض التجسيمات؛ يتم تحديد "النسبة المئوية لتطابق التسلسل" بمقارنة تسلسلين متناسقين محسنين بشكل مثالي على نافذة مقارنة ما لا يقل عن 20 موضع؛ حيث قد يشتمل جزء تسلسل عيد النوكليوتيد أو عديد البيبتيد في نافذة المقارنة على إضافات أو عمليات الحذف (أي
الثغرات/فجوات) بنسبة 20 في المائة أو أقل؛ وعادة ما تكون من 5 إلى 15 في المائة؛ أو من 0 إلى 12 في المائة؛ مقارنة بالتتابعات المرجعية (التي لا تشمل الإضافات أو الحذف) لتحقيق المحاذاة المثلى للتسلسلين. تحسب النسبة عن طريق تحديد عدد المواضع التي تحدث فيها أحماض الحمض النووي المتماثلة أو بقايا الأحماض الأمينية في كلا التتابعتين لإعطاء عدد المواضع
0 المطابقة؛ مع قسمة عدد المواضع المطابقة على العدد الإجمالي في التسلسل المرجعي ( أي حجم النافذة) وضرب النتائج في 100 للحصول على النسبة المئوية لتطابق لبيان تتابع . قد تكون متغيرات عديد النوكليوتيد أيضًاء أو ‎Yay‏ من ذلك؛ متشابهة جوهريًا مع جين أصلي؛ أو ‎gia‏ منه أو مكمل له. هذه المتغيرات قادرة على التهجين في ظروف صارمة إلى تسلسل الحمض النووي طبيعي ترميز الأجسام المضادة الأصلية (أو تسلسل تكميلي).
5 [2]وتشمل "الظروف الصارمة المعتدلة' المناسبة غسل مسبق في محلول 5 5501 و 70.5 ‎SDS‏ 1 ملى مولار إيديتا الرقم الهيدروجيني 8.0( ؛ التهجين عند 50 درجة مئوية - 65 درجة ‎SSCS X «dase‏ ؛ طوال الليل. تليها غسل مرتين في 65 درجة مئوية لمدة 20 دقيقة بكل من ‎0.2X 5X 5‏ 556 تحتوي على 0.1 505.7 كما هو مستخدم هناء فإن "الظروف شديدة الصرامة" أو " ظروف التقييد العالية” هي تلك التي:
0 (1) تستخدم قوة الأيونية منخفضة ودرجة حرارة ‎dle‏ للشطف؛ على سبيل المثال 0.015 مولار كلوريد الصوديوم / 0.0015 مولار سترات الصوديوم / 0.1 7 من الصوديوم كبريتات دوديسيل عند 50 درجة مئوية ؛ (2) يستخدم خلال التهجين عامل تغيير خواص» مثل الفورماميد» على سبيل المثال» 50 7 (وزن / وزن) فوراميد مع 0.1 7 مصل الزلال البقري / 0.1 7 / ‎Ficoll‏ ‏1 7 0.1 البولي ‎did‏ بيرولويدون / 50 ملى مولار فوسفات الصوديوم منظم عند درجة
الحموضة 6.5 مع 750 ملى مولار كلوريد الصوديوم؛ 75 ملى مولار سيترات الصوديوم عند 42 درجة مئوية ؛ أو )3( تستخدم 750 فوراميد» 5 ) ‎SSC X‏ 0.075سيترات صوديوم ‏ 0.75 كلوريد الصوديوم)» 50 ملي مولارار فوسفات الصوديوم )6.8 ‎«(PH‏ 0.1 7 بيروفوسفات الصوديوم»؛ محلول 75 ‎Denhardt‏ 50 ميكروجرام / مل حمض نووي لحيوان منوي مصوتن
الخاص بالسالمون )؛ و 0.1 7# من505 ؛ و 10 7 من كبريتات ديكستران عند 42 درجة مئوية؛ مع الغسل عند 42 درجة مئوية في 5500.2 ‎X‏ (كلوريد الصوديوم / سيترات الصوديوم) و 50 / فوراميد عند 55 درجة مئوية؛ تليها شطف شديد يتألف من 760.1 550التي تحتوي على إيديت//01ا] عند 55 درجة مثوية. سوف يتعرف الفنى الماهر على كيفية ضبط درجة الحرارة والقوة الأيونية؛ إلخ» حسب الضرورة لاستيعاب عوامل مثل طول محقق وما شابه ذلك.
0 سيكون موضع تقدير من قبل الأشخاص ذوي الخبرة العادية في الفن» أنه نتيجة لانحطاط الشفرة الوراثية؛ هناك العديد من تتابعات النيوكليوتيد التي تقوم بتشفير عديد ببتيد كما هو موصوف هنا. بعض من هذه عديد النوكليوتيدات تحمل الحد الأدنى من التجانس لتسلسل النوكليوتيدات من أي جين أصلي. ومع ذلك؛ فإن عديد النوكليوتيدات التي تختلف بسبب الاختلافات في استخدام الكودون يتم التفكير فيها بشكل محدد من خلال الكشف الحالي. علاوة على ذلك؛ فإن الألاثل من
5 الجينات التي تضم تتابعات عديد النوكليوتيدات الواردة هنا هي ضمن نطاق الكشف الحالي. الأليلات هي جينات داخلية يتم تغييرها نتيجة لطفرة أو أكثر؛ مثل عمليات الحذف أو الإضافات و / أو استبدال النيوكليوتيدات. قد يكون لكل من ‎MRNA‏ والبروتين الناتج؛ ولكن ليس من الضروري؛ بنية أو وظيفة متغيرة. يمكن تحديد الأليلات باستخدام تقنيات قياسية (مثل التهجين؛ التضخيم و / أو مقارنة تسلسل قواعد البيانات).
يمكن الحصول على عديد النوكليوتيدات من هذا الكشف باستخدام التخليق الكيميائي؛ أو طرق المؤتلفة؛ أو ‎POR‏ إن طرق التخليق الكيميائي عديد النوكليوتيد معروفة جيداً في الفن ولا تحتاج إلى وصفها بالتفصيل هنا. يمكن ‎pall‏ من الخبراء في هذا المجال أن يستخدم التسلسل الوارد في هذه الوثيقة وأن يقوم بتجميع ‎DNAS‏ التجاري لإنتاج تسلسل الحمض النووي المرغوب.
لإعداد عديد النوكليوتيدات باستخدام أساليب المؤتلفة ‎crecombinant methods‏ يمكن إدراج
5 عديد نيوكليوتيد يشتمل على تسلسل مرغوب فيه في ناقل مناسب»؛ ويمكن إدخال الناقل بدوره إلى
خلية مضيفة مناسبة للتكرار والتضخيم؛ كما هو موضح في هذه الوثيقة. يمكن إدخال عديد النوكليوتيدات في خلايا المضيف بأي وسيلة معروفة في الفن. يتم تحويل الخلايا عن طريق إدخال عديد النوكليوتيدات خارجي بواسطة الامتصاص المباشر» الإلتقام الخلوي؛ ترنسفكأيشن؛ ‎—F‏ ‏التزاوج أو تخريم كهربائي. بمجرد إدخال عديد النوكليوتيدات الخارجي يمكن الحفاظ عليه داخل الخلية كناقل غير متكامل (مثل البلازميد) أو مدمج في جينوم الخلية المضيفة. يمكن عزل عديد النوكليوتيدات فور تضخيمها من الخلية المضيفة بطرق معروفة في الفن. انظر؛ على سبيل المثال ‎.Sambrook et al., 1989‏ وبدلاً من ذلك يسمح ‎PCR‏ باستنساخ تسلسلات ‎.DNA‏ إن تكنولوجيا ‎PCR‏ معروفة جيداً في المجال» وهي موصوفة في براءات الاختراع الأمريكية رقم 4 683« 195 4ك 800 159 4 0 754 065 و 4« 683« 202« بالإضافة ‎«Polymerase Chain Reaction : PCR I‏ ‎Boston (Birkauswer Press (Mullis et al. eds.‏ .1994 ويمكن الحصول على الحمض النووي الريبي ‎RNA‏ باستخدام الحمض النووي المعزول في ناقل مناسب وإدخاله في خلية مضيفة مناسبة. عندما تتكاثر الخلية ‎fain‏ الحمض النووي إلى الحمض النووي الريبي؛ يمكن عزل الحمض النووي ‎RNA ull‏ باستخدام طرق معروفة جيدا للخبراء في 5 الفن؛ على النحو المبين في ,1989 ‎«Sambrook et al.,‏ على سبيل المثال. يمكن أن تشمل نواقل الاستنساخ والتعبير المناسبة مجموعة متنوعة من المكونات؛ ‎Jie‏ ‏المحضض بروموتر؛ والمحسن؛ وغير ذلك من تتابعات التنظيم النسخي. قد يتم ‎Load‏ بناء الناقل للسماح بالاستنساخ اللاحق لمجال متغير لجسم مضاد فى نواقل مختلفة. يمكن بناء ناقلات ملائمة للنسخ وفقاً للتقنيات القياسية؛ أو يمكن اختيارها من عدد كبير من نواقل 0 الاستنساخ المتوفرة في المجال. في حين أن ناقلات الاستنساخ المختارة قد تختلف باختلاف الخلية المضيفة المزمع استخدامهاء فإن نواقل الاستنساخ المفيدة يكون لها بصفة عامة القدرة على التكاثر الذاتي؛ وقد تمتلك ‎aa‏ واحدًا لإحدى نوكليازات داخلية محددة التقييد؛ و / أو قد تحمل جينات لعلامة. التي يمكن استخدامها في اختيار الحيوانات المستنسخة التي تحتوي على ناقل. وتشمل الأمثلة المناسبة البلازميدات والفيروسات البكتيرية؛ مثل618لام « ‎Bluescript (pUC19‏ على
سبيل المثالء + ‎SK‏ 85م رمشتقاتت ‎«ColE1 (pMB9 (pBR322 imp19 imp18‏ ‎«DNA phage (RP4 1‏ وناقلات المكوك ‎pSA3 Jie‏ و ‎pAT28‏ . تتوفر هذه النواقل والعديد من ناقلات الاستنساخ الأخرى من الباعة التجاريين ‎BioRad Jie‏ و ‎Strategene‏ و ‎Invitrogen‏ ‏5 يقدم أيضا نواقل التعبير. نواقل التعبير عموما هي بنى عديد النوكليوتيدات قابلة للتكرار التي تحتوي على عديد النوكليوتيدات وفقا للكشف. ومن المفترض أن ناقل التعبير يجب أن يكون قابلا للتكرار في الخلايا المضيفة إما كإبيسوم أو كجزءٍ لا ‎Bah‏ من الحمض النووي الكروموسومي. تشمل النواقل المناسبة للتعبير؛ على سبيل المثال لا الحصرء ال بلازميدات والناقلات الفيروسية؛ ‎Lay‏ في ذلك الفيروسات الغدية؛ والفيروسات المرتبطة بال غدة؛ والفيروسات القهقرية؛ والكوزمات؛ 0 وناقلات التعبير التي يتم الكشف عنها في منشور ‎PCT‏ رقم .87/04462 ‎WO‏ . قد تتضمن مكونات النواقل بشكل عام؛ على سبيل المثال لا الحصرء؛ واحد أو أكثر من الإجراءات التالية: تتابع إشارة ؛ ‎Lane‏ التكرار» واحد أو أكثر من جينات الواسمة ؛ عناصر تحكم مناسبة للنسخ (مثل البروموتر والمُحسنات والخاتم/المنهى). للتعبير ‎gl)‏ الترجمة)؛ هناك عنصر واحد أو ‎AST‏ من عناصر تحكم النسخ مطلوية ‎Bole‏ مثل مواقع ريط الريبوسوم ومواقع بدء الترجمة وكودونات التوقف . يمكن إدخال النواقل التي تحتوي على عديد النوكليوتيدات ذات الاهتمام و / أو عديد النوكليوتيدات نفسها في الخلية المضيفة بواسطة أي عدد من الوسائل المناسبة؛ بما في ذلك التخريم الكهربائي؛ ترنسفكأيشن بإستخدام كلوريد الكالسيوم؛ كلوريد الروبيديوم» فوسفات الكالسيوم» ديكستران ‎(DEAE‏ ‏أو غيرها من المواد ؛ قصف دقيق ‎microprojectile‏ حقن دهني. والعدوى (على سبيل المثال؛ حيث يكون الناقل عاملًا ‎Gane‏ مثل فيروس الفاكسينيا ). غالباً ما يعتمد اختيار إدخال النواقل أو عديد النوكليوتيدات على خصائص الخلية المضيفة. يمكن تخليق الجسم المضاد؛ أو ‎ein‏ رابط للأنتيجين ‎clings die‏ باستخدام خلية مضيف مناسبة. ‎(Say‏ استنساخ الحمض النووي المشفرة للجسم المضاد أو جزءٍ رابط للأنتيجين ‎aie‏ في ناقل التعبير؛ والذي يمكن بعد ذلك إدخاله في خلية مضيف؛ ‎BE. colidda (fie‏ ؛ وخلية الخميرة؛ وخلية 5 للحشرات؛ وخلية ‎COS‏ سيمانية؛ خلية مبيض هامستر صيني ‎(CHO)‏ أو خلية ميلوما حيث لا
تنتج الخلية بروتين جلويولينات مناعي؛ للحصول على تخليق جسم مضاد في ‎LAY‏ المضيفة المؤتلفة. تشتمل خلايا المضيف المفضلة على خلية ‎CHO‏ أو خلية جنينية بشرية ‎(HEK)‏ 293 أو خلية502.0 ؛ بين العديد من الخلايا المعروفة في المجال. يمكن إنتاج ‎ea‏ من الجسم المضاد بواسطة ‎Jal)‏ البروتيني أو أي تحلل آخر لجسم مضاد كامل الطول؛ أو عن طرق مؤتلفة ‎recombinant methods‏ أو عن طريق التخليق الكيميائي. يمكن صنع جزءٍ من عديد ببتيد من الجسم المضاد؛ وخاصة عديد ببتيد أقصر حتى 50 حمضًا أمينيًاء بسهولة عن طريق التخليق الكيميائي. ومن المعروف أن طرق التخليق الكيميائي للبروتينات والببتيدات معروفة في المجال ومتاحة تجاريا. قد يكون الجسم المضاد؛ أو جزء رابط للأنتيجين منه؛ الخاص بالاختراع ناضج . على سبيل
Marks et )) call ‏المثال؛ يمكن إنتاج جسم مضاد ناضج الألفة من خلال إجراءات معروفة في‎ 0
Proc Nat. 1994 « Barbas et al.<10:779-783 ‏,.لق‎ 1992, Bio/Technology 147- :169 Gene 1995 « Schier et al.«3809-3813 :USA 91 (Acad. Sci « Jackson et ‏؛.ا2‎ 1994-2004 :155 «J. Immunol. 1995 « Yelton et al.<155 «J. Mol. Biol. 1992 « Hawkins et al.«3310-9 :(7)154 «J. Immunol. «1995 ‎and WO2004 / 058184¢889-896 :226 5‏ (. مستحضرات واستخدامات يمكن صياغة الجسم المضاد؛ أو جزءِ رابط للأنتيجين منه ؛ على أنه تركيبة صيدلانية. قد تشتمل التركيبة الصيدلانية ‎Lind‏ على حامل مقبول صيدلانيا و / أو سواغ و / أو ‎:Remington) tite‏ ‎Lippincott 2000 The Science and practice of Pharmacy 20th Ed.‏ ‎«(Ed. KE Hoover (Williams and Wilkins 0‏ في شكل تركيبة مجفف بالتجميد أو محلول مائي. تكون الحوامل أو السواغات أو المثبتات المقبولة غير سامة للمستفيدين عند الجرعات وتركيزاتها» ويمكن أن تشتمل على محاليل منظمة ‎Jie‏ الفوسفات والسيترات والأحماض العضوية الأخرى ؛ مضادات الأكسدة بما في ذلك حمض الاسكوربيك والميثيونين. المواد الحافظة (مثل كلوريد الأمونيوم ثنائي مثيل ثنائي بنزيل الأمونيوم ‎octadecyldimethylbenzyl ammonium‏
56م كلوريد الهيكساميثونيوم» كلوريد البنزالكونيوم؛ كلوريد بنزيثونيوم؛ فينول؛ بيوتيل أو كحول بنزيلي ؛ بارابينات الألكيل مثل ميثيل أو بروبيل بارابين ؛ كاتيكول ؛ ريزورسينول ؛ سيكلو هكسانول ؛ 3-بنتانول ؛ و م-كريسول) ؛ عديد البيبتيد ذو وزن جزيئي منخفض (أقل من حوالي 10 بقايا)؛ ‎cilia pl‏ مثل ألبومين المصلء والجيلاتين؛ أو الجلوبيولينات المناعية ؛ البوليمرات المحبة للماء ‎Jie 5‏ البولي فينيل بيرولويدون. الأحماض الأمينية مثل الجليسين أو الجلوتامين أو الهليون أو الهستدين أو الأرجينين أو الليسين. السكريات الأحادية؛ السكريات الثنائية؛ وغيرها من الكريوهيدرات بما في ذلك الجلوكوز؛ مانوز؛ أو ديكستران ؛ عوامل مخلبية ‎EDTA Jie‏ ؛ السكريات ‎Jie‏ ‏السكروز»؛ مانيتول» ‎trehalose‏ أو السوربيتول. أيونات لتشكيل الملح مثل الصوديوم معقدات معدنية (على سبيل المثال؛ معقدات بروتين» الزنك) ؛ و / أو مواد خافضة للتوتر غير الأيونية 10 مثل ™ ‎TWEEN‏ أو ™ ‎PLURONICS‏ أو بولي ايثلين جليكول ‎(PEG)‏ .يتم وصف المزيد من السواغات المقبولة صيدلانياً هنا. يمكن استخدام الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه ؛ للاختراع لأغراض علاجية أو تشخيصية مختلفة. على سبيل ‎(JE‏ يمكن استخدام الجسم المضادء أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين ‎die‏ ؛ كعوامل تنقية التجاذب (على سبيل المثال؛ ‎IFNBAl‏ في المختبر؛ كعامل تشخيص (على سبيل المثال؛ للكشف عن التعبير ‎IFNBoe‏ في خلايا أو أنسجة أو مصل معين. الاستخدامات العلاجية التمثيلية للجسم المضاد» أو جزءٍ رابط للأنتيجين ‎die‏ ¢ الخاص بالاختراع يتضمن معالجة مرض روماتيزمي (مثل ‎DMI SLE‏ )أو اعتلال الإنتيرفيرون ‎(San‏ أيضًا استخدام الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه ؛ للعلاج الوقائى (على سبيل المثال؛ إعطاء شخص لم تظهر عليه أعراض مرضية ولكنه عرضة لمرض روماتيزمي أو اعتلال إنتيرفيروني. 0 بالنسبة للتطبيقات العلاجية؛ يمكن إعطاء الجسم المضادء أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه ؛ إلى ثديي؛ خصوصًا الإنسان عن طريق التقنيات التقليدية؛ مثل الوريد (كبلعة أو عن طريق التنقيط المستمر على مدار فترة زمنية). عضليا/في العضل؛ داخل البربتونيتوني» داخل النخاع الشوكي؛ تحت ‎cals‏ داخل المفاصل»؛ داخل الزليلى»؛ داخل القراب؛ فموياء موضعياء أو عن طريق الاستنشاق. إن الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين ‎aie‏ » الخاص بالاختراع ‎Lad‏ يتم إعطاءه بطريقة ملائمة 5 داخل الورم» أو حول منطقة ‎cays‏ أو داخل الجرح او الآفة؛ أو حولها.
— 2 7 — وفقًا لذلك» في أحد الجوانب؛ يوفر الاختراع طريقة لتقليل ‎IFNBLLas‏ ؛ يشتمل على إعطاء كائن (على سبيل المثال؛ إنسان) في ‎cle dala‏ كمية فعالة ‎Ladle‏ من الجسم المضادء أو ‎ein‏ ربط الأنتيجين ‎cdi‏ خاص بالاختراع. في تجسيمات معينة؛ يعاني الشخص من أو يكون عرضة لمرض روماتيزمي. في بعض التجسيمات؛ يكون المرض الروماتزمي هو ‎SLE‏ . في بعض التجسيمات؛ يكون المرض الروماتزمي هو اانا . في تجسيمات معينة؛ يعاني الشخص من أو يكون معرضًا لاعتلال تنظيم الإنتيرفيرون.. في تجسيمات معينة ؛ يتم إعطاء الجسم المضادء أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه ¢ من أ لاختراع تحت الجلد. في تجسيمات معينة؛ يتم إعطاء الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه ؛ الخاص 0 بالاختراع عن طريق الوريد. يمكن إعطاء التركيبات الصيدلانية إلى كائن محتاج إليها بتكرار قد يختلف باختلاف شدة المرض الروماتيزمي أو اعتلال الفيرفونات. في حالة العلاج الوقائي» قد يختلف التكرار اعتماذًا على حساسية الشخص أو استعداده لمرض روماتيزمي أو إعتلال تنظيم الإنتيرفيرون. يمكن إعطاء التركيبات للمرضى المحتاجين كبلعة أو عن طريق التسريب المستمر. على سبيل 5 المثال؛ قد يكون إعطاء ‎daly‏ الجسم المضاد الموجود على هيئة ‎Fab gia‏ قد يتراوح بين 0.0025 و 100 ملى جم/كجم من وزن الجسم؛ من 0.025 إلى 0.25 مجم / كجم؛ من 0.010 إلى 0 1 0 مجم / كجم أو 0 1 50-0 . 0 ميلي جرام لكل كيلوجرام . للتسريب المستمر يمكن إعطاء الجسم المضاد الموجود على هيئة جزء ‎xeFab‏ 0.001 إلى 100 مجم/كجم / الدقيقة؛ من 5 إلى 1.25 مجم/كجم/ الدقيقة. من 0.010 إلى 0.75 مجم/كجم / الدقيقة. 0.010 0 إلى 1.0 مجم/كجم /دقيقة. أو 0.10 = 0.5 ملى جم/كجم/ دقيقة لمدة من 1 إلى 24 ساعة؛ 1- 2 ساعة»؛ 12-2 ساعة؛ 12-6 ساعة؛ 8-2 ساعات؛ أو 2-1 ساعة. من أجل إعطاء جسم مضاد كجسم مضاد كامل الطول (مع مناطق ثابتة كاملة)؛ قد تتراوح
مجم / كجم إلى حوالي 10 مجم / كجم؛ من حوالي 5 مجم / كجم إلى حوالي 10 مجم / كجم؛ من حوالي 1 مجم / كجم إلى حوالي 20 مجم / كجم؛ من حوالي 2 مجم / كجم إلى حوالي 20 مجم / كجم؛ من حوالي 3 مجم / كجم إلى حوالي 20 مجم / كجم؛ من حوالي 4 مجم / كجم إلى حوالي 20 مجم / كجم؛ من حوالي 5 مجم / كجم إلى حوالي 20 مجم / كجم؛ حوالي 1 مجم / كجم أو أكثر؛ حوالي 2 مجم / كجم أو أكثر؛ حوالي 3 مجم / كجم أو أكثر؛ حوالي 4 مجم / كجم أو أكثر؛ حوالي 5 مجم / كجم أو أكثر؛ حوالي 6 مغ / كيلوغرام أو أكثر؛ حوالي 7 مجم / كجم أو أكثر؛ حوالي 8 مجم / كجم أو أكثر؛ حوالي 9 مجم / كجم أو أكثر؛ حوالي 10 مجم / كجم أو أكثر؛ حوالي 11 مجم / كجم أو ‎JST‏ حوالي 12 مجم / كجم أو أكثر من ذلك؛ حوالي 13 مجم / كجم أو أكثر؛ حوالي 14 مجم / كجم أو أكثر؛ حوالي 15 مجم / كجم أو أكثر؛ حوالي 16 مجم 0 / كجم أو أكثر؛ حوالي 17 مجم / كجم أو أكثر؛ حوالي 19 مجم / كجم أو أكثرء أو حوالي 20 مجم / كجم أو أكثر. سيعتمد تكرار التناول على شدة الحالة. يمكن أن يتراوح التكرار من ثلاث مرات في الأسبوع إلى مرة كل أسبوعين أو ثلاثة أسابيع. بالإضافة إلى ‎cell‏ يمكن إعطاء التراكيب للمرضى عن طريق الحقن تحت الجلد. على سبيل المثال» يمكن إعطاء جرعة من 1 إلى 100 مل من الأجسام المضادة ل]1711 للمرضى عن طريق 5 الحقن تحت الجلد أو في الوريد مرتين في الأسبوع؛» مرة في الأسبوع؛ مرة كل أسبوعين» مرة كل ثلاثة أسابيع» مرة واحدة كل أريعة ‎auld‏ مرة واحدة كل خمسة أسابيع»؛ مرة كل ستة أسابيع؛ مرة كل سبعة أسابيع؛ مرة كل ثمانية أسابيع؛ مرة كل تسعة أسابيع؛ مرة كل عشرة أسابيع»؛ مرتين في الشهرء مرة في ‎ell‏ مرة كل شهرين؛ أو مرة كل ثلاثة أشهر. على سبيل المثال؛ يكون عمر نصف للجسم المضاد 011-851 حوالي 19 يومًا. ويدعم ‎Chall jee‏ هذا الحقن تحت الجلد أو 0 في الوريد في كل أسبوعين إلى 6 أسابيع» ‎Jie‏ مرة واحدة كل أسبوعين أو مرة كل 4 أسابيع. في بعض التجسيمات؛ يكون عمر نصف الجسم المضاد ‎IFNBI‏ في الإنسان حوالي 5 أيام؛ حوالي 6 ‎(all‏ حوالي 7 أيام»؛ حوالي 8 ‎all‏ حوالي 9 أيام؛ حوالي 10 أيام؛ حوالي 11 ‎ag‏ ‏حوالي 12 ‎clays‏ حوالي 13 ‎clogs‏ حوالي 14 ‎clogs‏ حوالي 15 ‎clogs‏ حوالي 16 ‎eg‏ حوالي 17 ‎class‏ حوالي 18 ‎clase‏ حوالي 19 يومَاء حوالي 20 ‎class‏ حوالي 21 ‎clog‏ حوالي 22 ‎Gag‏ ‏5 حوالي 23 ‎clase‏ حوالي 24 ‎clogs‏ حوالي 25 يومَاء حوالي 26 يومَاء حوالي 27 ‎lag‏ حوالي 28
‎clas:‏ حوالي 29 ‎class‏ حوالي 30 ‎clas:‏ من حوالي 5 أيام إلى حوالي 40 ‎clay‏ من حوالي 5 أيام إلى حوالي 35 ‎cage‏ من حوالي 5 أيام إلى حوالي 30 أيام من حوالي 5 أيام إلى حوالي 25 ‎ag:‏ ‏من حوالي 10 أيام إلى حوالي 40 ‎ase‏ من حوالي 10 أيام إلى حوالي 35 ‎cla‏ من حوالي 10 أيام إلى حوالي 30 ‎else‏ من حوالي 10 أيام إلى حوالي 25 ‎clase‏ من حوالي 15 أيام إلى حوالي ‎en 40 5‏ من حوالي 15 يومًا إلى حوالي 35 ‎las‏ من حوالي 15 يومًا إلى حوالي 30 يومّاء أو من حوالي 15 يومًا إلى 25 ‎lags‏ تقريبًاء في بعض ‎alll‏ تتم إدارة التركيبة الصيدلائية تحت الجلد أو في الوريد كل أسبوعين إلى 6 أسابيع»؛ بجرعة من حوالي 0.1 مجم / كجم إلى حوالي 10 مجم / كجم؛ من حوالي 0.5 مجم / كجم إلى حوالي 10 مجم / كجم من حوالي 1 مجم / كجم إلى حوالي 10 مجم / كجم؛ من حوالي 0 1.5 مجم / كجم إلى حوالي 10 مجم / كجم؛ من حوالي 2 مجم / كجم إلى حوالي 10 مجم / كجم؛ من حوالي 0.1 مغم / كغم إلى حوالي 8 مجم / كجم من حوالي 0.5 مجم / كجم إلى حوالي 8 مجم / كجم؛ من حوالي 1 مجم / كجم إلى حوالي 8 مجم / كجم؛ من حوالي 1.5 مجم / كجم إلى حوالي 8 مجم / كجم؛ من حوالي 2 مجم / كجم إلى حوالي 8 مجم / كجم؛ من حوالي 1 مجم / كجم إلى حوالي 5 مجم / كجم؛ من حوالي 0.5 مجم / كجم إلى حوالي 5 مجم / 15 كجم؛ من حوالي 1 مجم / كجم إلى حوالي 5 مجم / كجم؛ من حوالي 1.5 مجم / كجم إلى حوالي مجم / كجم؛ من حوالي 2 مجم / كجم إلى حوالي 5 مجم / كجم؛ حوالي 0.5 مجم / كجم؛ حوالي 1.0 مجم / كجم؛ حوالي 1.5 مجم / كجم؛ حوالي 2.0 مجم / كجم؛ حوالي 2.5 مجم / كجم؛ حوالي 3.0 مجم / كجم؛ حوالي 3.5 مجم / كجم؛ حوالي 4.0 مجم / كجم؛ حوالي 4.5 مجم / كجم؛ حوالي 5.0 مجم / كجم؛ حوالي 5.5 مجم / ‎cpa‏ حوالي 6.0 مجم / كجم» حوالي 0 6.5 مجم / كجم؛ حوالي 7.0 مجم / كجم؛ حوالي 7.5 مجم / كجم؛ حوالي 8.0 مجم / كجم؛ حوالي 8.5 مجم / كجم؛ حوالي 9.0 مجم / كجم؛ حوالي 9.5 مجم / كجم؛ أو حوالي 10.0 مجم / كجم . في بعض التجسيمات؛ يتم إعطاء التركيبة الصيدلانية تحت الجلد أو في الوريد في كل أسبوعين إلى 6 أسابيع» بجرعة تبلغ حوالي 2.0 مجم / كجم. في تجسيمات معينة؛ يتم إعطاء التركيبة
— 5 7 — الدوائية تحت الجلد أو في الوريد كل 6-2 أسابيع؛ بجرعة من حوالي 2.0 مجم / كجم إلى حوالي 0.0 1 مجم / كجم. في أحد التجسيمات التمثيلية؛ يتم إعطاء التركيبة الصيدلانية تحت الجلد كل أسبوعين. يمكن استخدام الجسم المضاد» أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه؛ كعلاج وحيد أو بالاشتراك مع علاجات أخرى لعلاج مرض الروماتيزم .
تعريفات ما لم يتم تعريف غير ذلك هناء يجب أن تكون للمصطلحات العلمية والتقنية المستخدمة فيما يتعلق بهذا الاختراع المعاني التي يفهمها عادة أصحاب الخبرة العادية في هذا المجال. علاوة على ذلك؛ ما لم يقتض السياق معنى آخر؛ يجب أن تشمل المصطلحات المنفردة الجمع؛ وتشمل
00 مصطلحات الجمع المفرد. وبشكل عام؛ فإن الأسماء المستخدمة فيما يتعلق بتقنيات الخلية والأنسجة؛ والتقنيات؛ وعلم الأحياء الجزيئي» وعلم المناعة؛ وعلم الأحياء المجهرية؛ وعلم الوراثة؛ والبروتين»؛ وكيمياء الحمض النووي؛ والتهجين الموصوف هنا هي تلك المعروفة والمستخدمة بشكل شائع في المجال. تشير ‎gia’‏ رابط- للأنتيجين " لجسم مضاد إلى جزءِ من جسم مضاد كامل الطول يحتفظ بالقدرة
5 على الارتباط على وجه الخصوص بأنتيجين (ويفضل أن يكون له قابلية الارتباط نفسها). تتضمن الأمثلة على ‎gia‏ رابط- للأنتيجين ‎gia (Fab gia (i)‏ أحادي مكون من مجالات الا و 1/ا و ‎CHI CL‏ ؛ (2) ‎F ga‏ ( 2)86 ؛ ‎ga‏ ثنائي التكافؤ يشتمل على شظيتين من ‎Fab‏ ‏1 ؛ (4) ‎FV oa‏ يتكون من مجالات ‎VL‏ و ‎VH‏ لذراع واحد لجسم ‎alias‏ 5( جزء مد
‎Nature 341:544-546(1989)Ward et al., ( 0‏ ) والذي يتكون من مجال. ‎(Vi) VH‏ مناطق محددة للتكامل معزولة ‎(Fvs 0557 (CDR)‏ المرتبطة بثنائي الكبريت . (» والأجسام المضادة المضادة لاختلاف الانماط الذاتية (0ا-8011) و.جسم مضاد داخلي/ا101:8500 . علاوة على ذلك»؛ على الرغم من أن اثنين من مجالات جزءٍ 7 » ا/او1ا/ا « يتم ترميزها بواسطة جينات منفصلة يمكن ربطها » باستخد ام طرق مؤتلفة بواسطة رابط اصطناعى يمكنهم من صنعهم
كسلسلة بروتين واحدة حيث ‎VH 5 VL‏ يتزاوجان لتشكيل جزيئات أحادية التكافؤ (تعرف بسلسلة مفردة ‎((SCFV) FV‏ )؛ انظر على سبيل المثال» 242:423-426 ‎Bird et al.
Science‏ ‎and Huston et al., Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA 85:5879-5883 (1988)‏ )1988( .كما توجد أشكال أخرى من الأجسام المضادة ذات السلسلة المفردة؛ مثل الأجسام الثنائية018000165 . تكون 018500165 هي أضداد ثنائية التكافؤ ثنائية الخصوصية حيث يتم التعبير عن مجالات ‎VH‏ و ‎AVL‏ سلسلة بولي ببتيد مفردة؛ ولكن باستخدام رابط قصير جدًا بحيث لا يسمح بالاقتران بين المجالين على نفس السلسلة؛ مما يجبر المجالات على الإقران مع المجالات التكميلية لسلسلة أخرى وإنشاء اثنين من مواقع ربط الأنتيجين (انظر على سبيل المثال؛ ‎:Holliger et al.
Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA 90‏ 1993(6444-6448) ؛ ‎:Structure 2 «1994 (Poljak et al. 0‏ 1121-1123(. يشير "المجال المتغير" للجسم المضاد إلى المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة للجسم المضاد ‎(VL)‏ ‏أو المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة من الجسم المضاد ‎((VH)‏ إما بمفردها أو في توليفة. وكما هو معروف في المجال» فإن المناطق المتغيرة للسلاسل الثقيلة والخفيفة تتكون من ثلاث مناطق محددة للتكامل ‎«(CDRS)‏ ومتصلة بأربع مناطق إطارية ‎(FR)‏ وتسهم في تكوين موقع ربط الأنتيجين 5 بالأجسام المضادة. يتم ترقيم البقايا(مخلفات) في المجال المتغير ‎Kabat! ay‏ كابات؛ وهو نظام ترقيم يستخدم في المجالات المتغيرة للسلسلة الثقيلة أو المجالات المتغيرة للسلسلة الخفيفة من تجميع الأجسام المضادة. انظرء ‎Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological‏ ‎Interest, Sth Ed.
Public Health Service, National Institutes of Health,‏ ‎Bethesda, MD. (1991)) 0‏ باستخدام نظام الترقيم هذاء قد يحتوي تسلسل الأحماض الأمينية الخطية الفعلي على أحماض أمينية أقل أو إضافية مقابلة لا تقصير أو إدراج في ‎FR‏ أو ‎CDR‏ ‏للمجال المتغير. على سبيل المثال؛ قد يشتمل المجال المتغير للسلسلة الثقيلة على إدراج من حمض أميني واحد (بقايا 528 ‎Gay‏ ل ‎Kabat‏ ) بعد البقايا 52 من ‎CDR-H2‏ والبقايا المدخلة (مثل البقايا ‎82a‏ و 825 و 82¢( وفقًا ل كابات ) بعد ‎FRU:‏ للسلسلة الثقيلة82 . يمكن 5 تحديد ترقيم الكابات لأجل جسم مضاد معطي عن طريق المحاذاة في مناطق التجانس لتسلسل
الجسم المضاد مع تسلسل رقمي ‎"SUIS‏ قياسي. تتوفر خوارزميات مختلفة لتعيين ترقيم كابات. يتم استخدام الخوارزمية التي تم تنفيذها في الإصدار 2012 من ‎(www .abysis.org) Abysis‏ هنا لتعيين ترقيم كابات للمناطق المتغيرة ما لم يذكر خلاف ذلك. يتم أيضًا ترقيم المواضع المحددة لبقايا الأحماض الأمينية في الأجسام المضادة (مثل بقايا الباراتوب) وفقًا ‎Kabat)‏ كابات. يمكن تحديد 'مناطق تحديد التكامل ‎Gg (CDRS)‏ لتعريفات ‎Kabat‏ و ‎Chothia‏ وتراكم كابات و ‎Chothia‏ و ‎AbM‏ و / أو تعريفات مطابقة أو أي طريقة من طرق تحديد ‎CDR‏ معروفة في المجال. انظرء على سبيل المثال» ‎See, e.g., Kabat et al., 1991, Sequences of‏ ‎(hypervariable regions)Proteins of Immunological Interest, 5th ed.‏ ; ‎(structural loop structures)Chothia et al., 1989, Nature 342:877-883 10‏ . تعريف ‎CDRs 1APM‏ هو حل وسط بين ‎Kabat‏ و ‎Chothia‏ وستخدم برنامج ‎Oxford Molecular's AbM antibody modeling software. (Accelrys®)‏ يعتمد تعريف "الاتصال" ل ‎CDRs‏ على اتصالات الأنتيجين الملحوظة الموضحة في ‎MacCallum et‏ ‎«al.‏ 1996؛ ‎Biol.‏ . .« 262.: .732-745 يعتمد تعريف "الإمتثالية" ل ‎CDRs‏ على البقايا 5 التي تجعل الإسهام استثنائي في الارتباط بالأنتيجين (انظرء على سبيل المثال» ‎Makabe et‏ ‎Y al., 2008, Journal of Biological Chemistry, 283:1156-1166‏ تزال تعاريف حدود ‎CDR‏ أخرى لا تتبع بدقة أحد الأساليب المذكورة أعلاه؛ ولكنها ستتداخل مع جزء على الأقل من كابات ‎CDRs‏ ؛ على الرغم من أنه قد يتم تقصيرها أو تطويلها في ضوء التنبؤات أو النتائج التجريبية التي تحتوي على بقايا معينة أو مجموعات من البقايا أو حتى ‎CDRs‏ بالكامل لا تؤثر 0 بشكل كبير على ارتباط الأنتيجين. كما هو مستخدم هناء قد يشير ‎CDR‏ إلى ‎CDRs‏ المحددة من قبل أي نهج معروف في المجال؛ بما في ذلك مزيج من النهج. في الأمثلة (انظر الجدول 11)؛ يتم تعريف ‎CDRS‏ على النحو التالي (الترقيم وفقًا ل كابات 14 : سلسلة ثقيلة ‎Le‏ : سلسلة خفيفة). ‎150-١165. CDR-H3 : CDR-H2¢H26-H35B :CDR-H1‏ : 195-1102
— 8 7 — ‎L89-L97 : CDR-L3¢L50-L56 : CDR-L2¢L24-L34 :CDR-L1‏ بقايا "الإطار ‎(FR)‏ " هي بقايا المجال المتغيرة بالأجسام المضادة بخلاف بقايا ‎.CDR‏ يشتمل إطار مجال ‎VH‏ أو ‎VL‏ على أريعة مناطق فرعية إطارية ‎(FR2 (FRI‏ 43 وفك « تتخللها ‎CDRs‏ فى البنية التالية: - 0083 - ‎FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3‏ 5 .44 في ‎a)‏ (انظر الجدول 11( تتضمن بقايا ‎FR‏ ما يلي (الترقيم ‎Ga,‏ ل ‎He Kabat‏ : ‎i |‏ ثقيلة ¢ ‎al | : L‏ خفيفة) جدول5 ‎FR2 FR3 FR4‏ 81ح ‎H66-H94 1103-53‏ 1136-9 11-5 سلسلة ثقيلة ‎L1-L23 L35-L49 L57-L88 98-7‏ سلسلة خفيفة تشير "الحاتمة' إلى مساحة أو منطقة من الأنتيجين ‎(AQ)‏ التى يرتبط بها الجسم المضاد على ‎dag‏ ‏التحديد؛ على سبيل المثال؛ مساحة أو منطقة تشتمل على بقايا الأحماض الأمينية التي تتفاعل مع 0 الجسم المضاد (80). يمكن أن تكون الحواتم خطية أو غير خطية (على سبيل المثال؛ إمتثالي(. يرتبط الجسم المضاد؛ أو جزءِ رابط للأنتيجين منه ؛ بشكل كبير بالحاتمة نفسها كجسم مضاد آخرء أو ‎oa‏ رابط الانتيجين منه؛ عندما يكون ارتباط بالأجسام المضادة المقابلة؛ أو ‎Lily eda‏ للأنتيجين منه ؛ حصريًا. وهذا يعني أن ارتباط جسم مضاد ‎candy‏ أو ‎gia‏ ارتباط بالأنتيجين منه؛ يستثني الارتباط المتزامن أو المتتابع لجسم مضاد آخرء أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه. ‎Jag‏ إن الحاتمة تكون فريدة من نوعهاء أو ليست نفسها إلى حد كبير؛ إذا كان الأنتيجين ‎HE‏ على استيعاب ارتباط كل من الأجسام المضادة المقابلة؛ أوا جزاء رابط للأنتيجين منه؛ فى وقت واحد. مصطلح” باراتوب" او مستوقع مشتق من التعريف المذكور أعلاه ل" الحاتمة "عن طريق عكس المنظور؛ وبشير إلى المنطقة أو المنطقة لجزيء الجسم المضاد المتضمنة في ارتباط اللأنتيجين» على سبيل المثال؛ منطقة أو منطقة تضم بقايا تتفاعل مع الأنتيجين. قد يكون الباراتوب خطيًا أو ‎Gas 0‏ (مثل البقايا المتقطعة ‎CDRs _i‏ (.
[2]يمكن تعريف الحاتمة / الباراتوب لزوج جسم مضاد / الأنتيجين معطي وتمييزه بمستويات
مختلفة من التفاصيل باستخدام مجموعة متنوعة من طرق تجريبية وحسابية لرسم خرائط للحاتمة.
وتشمل الطرق التجريبية التطفير؛ وعلم البلورات بالأشعة السينية ‎X-ray crystallography‏
والرنين المغناطيسي النووي ‎(NMR)‏ الطيفي؛ قياس الطيف الكتلي بتبادل الهيدروجين / الديوتيريوم ‎(HX-MS) 5‏ وطرق ربط مختلفة تنافسية. ‎La‏ أن كل طريقة تعتمد على مبداً ‎cash‏ فإن وصف
الحاتمة مرتبط بشكل وثيق بالطريقة التي تم بها تحديدها. وبالتالي»؛ سيتم تعريف الحاتمة /
الباراتوب لزوج من الأجسام المضادة / أنتيجين معين بشكل مختلف اعتمادًا على طريقة التعيين
المستخدمة.
في أكثر مستوياته المفصلة؛ يمكن تعريف الحاتمة / الباراتوب للتفاعل بين الجسم المضاد ‎(Ab)‏
0 والأنتيجين ‎(Ag)‏ بالإحداثيات المكانية التي تحدد الاتصالات الذرية الموجودة في تفاعل 9-86 ؛ وكذلك المعلومات عن مساهماتهم النسبية في الديناميكا الحرارية للأرتباط. على مستوى واحد؛ يمكن وصف بايا حاتمة / بارتوب بالإحداثيات المكانية التي تحدد الاتصالات الذرية بين ‎SAG‏
‎Ab.‏ .في أحد الجوانب؛ يمكن تعريف بقايا حاتمة / بارتوب بمعيار محدد؛ على سبيل المثال؛ المسافة بين الذرات في ‎Ab‏ و ‎Ag‏ (على سبيل المثال» مسافة مساوية أو أقل من حوالي 4
‏5 أنجستروم (مثل 3.8 المستخدمة في الأمثلة هنا) من ذرة ثقيلة من الأجسام المضادة المشابهة و ذرة ثقيلة من الأنتيجين .في جانب ‎(Sa AT‏ وصف بقايا حاتمة / بارتوب كمشاركة في تفاعل رابطة هيدروجينية مع الجسم المضاد / الأنتيجين المشابه»؛ أو مع جزيء الماء وهو أيضًا مرتبط هيدروجينيا بالجسم المضاد / الأنتيجين المتشابه (ارتباط هيدروجيني بوساطة الماء)؛ وفي جانب آخر ء يمكن وصف بقايا حاتمة / بارتوب على أنها تشكل جسر ملحي مع بقايا من الأجسام
‏0 المضادة / الأنتيجين . يمكن وصف بقايا حاتمة / بارتوب على أنها بقايا لها تغير غير صفري في منطقة السطح المدفونة ‎dam (BSA)‏ للتفاعل مع الجسم المضاد / الأنتيجين المتشابه؛ وعلى مستوى أقل تفصيلاً؛ يمكن تمييز الحاتمة / الباراتوب من خلال الوظيفة؛ على سبيل المثال» من خلال الارتباط التنافسي مع ‎Abs‏ أخرى. يمكن ‎Lad‏ تعريف الحاتمة / الباراتوب بشكل أكثر عمومية على أنها تشتمل على بقايا الأحماض الأمينية التي سيؤدي استبدالها بحمض أميني آخر
‏5 إلى تغيير خصائص التفاعل بين ‎AB‏ و89 على سبيل ‎(JB‏ فحص ألانين .
في سياق بنية بلورية مشتقة من الأشعة السينية يتم تحديدها بواسطة إحداثيات مكانية لمعقد بين جسم مضاد ؛ على سبيل المثال؛ قطعة 85" أو إثنين؛ وأنتيجينه ؛ ما لم يتم تحديد خلاف ذلك؛ تشير الحاتمة إلى بقايا ]151 (1) بها ذرة ثقيلة (أي ذرة غير هيدروجين) تقع ضمن مسافة حوالي 4 أنجستروم (على سبيل المثال» 3.8 أنجستروم من الذرة الثقيلة من الأجسام المضادة المشابهة ؛ (2) المشاركة في رابطة هيدروجينية مع بقايا الأجسام المضادة المشابهة؛ أو مع جزيء ماء هو ‎Lad‏ هيدروجين مرتبط بالجسم المضاد (ارتباط هيدروجيني بوساطة ‎(sled)‏ (3) المشاركة في جسر ملحي إلى بقايا الأجسام المضادة المشابهة؛ و / أو (4) بها تغير غير صفري في مساحة السطح المدفونة ‎(BSA)‏ بسبب التفاعل مع الأجسام المضادة المشابهة. بشكل عام؛ يتم فرض ‎ala‏ ل ‎BSA‏ لتجنب تضمين البقايا التي لديها الحد الأدنى من التفاعلات. لذلك؛ ما لم يتم تحديد 0 خلاف ذلك؛ يتم اختيار بقايا حاتمة تحت الفئة (4) إذا كان لديها ‎BSA‏ من 20 أنجستروم أو أكبر؛ أو تشارك في تفاعلات الالكتروستاتيكية عندما يرتبط الجسم المضاد ب ]17/1 . وبالمثل؛ في سياق بنية بلورية مشتفة من الأشعة السينية؛ ما لم يحدد خلاف ذلك أو يتناقض مع السياق؛ يشير بقايا الباراتوب إلى بقايا الأجسام المضادة (1) التي بها ذرة ثقيلة (أي ذرة غير هيدروجين) موجودة داخلها. مسافة حوالي 4 أنجستروم من ذرةم]ل11 الثقيلة؛ )2( المشاركة في رابطة هيدروجينية مع ‎IFNBLG: 5‏ ؛ أو مع جزيء ماء هو ‎Lad‏ هيدروجين مرتبط ب]ل11 (ترابط هيدروجيني بوساطة الماء)؛ ( 3) المشاركة في جسر ملحى ؛ و / أو (4) وجود تغير غير الصفر في مساحة سطح المدفونة بسبب التفاعل ‎IFNBae‏ . مرة أخرى؛ ما لم يتم تحديد خلاف ذلك؛ يتم اختيار بقايا الباراتوب المتخلفة تحت الفئة ‎(iv)‏ إذا كان لديها ‎BSA‏ من 20أنجستروم أو أكثر؛ أو تشارك في تفاعلات كهروستاتيكية ‎Lovie‏ يرتبط الجسم المضاد ب]ا150 .وعادة ما يشار إلى ‎Lad‏ التي تم 0 تحديدها بواسطة 1( مسافة أو (4 ) /85على أنها بقايا بقايا 'اتصال." من حقيقة أن أوصاف وتعريفات الحواتم؛ التي تعتمد على طريقة رسم خريطة او تعيين الحاتمة المستخدمة؛ والتي تم الحصول عليها عند مستويات مختلفة من التفصيل؛ فإنه يترتب على ذلك أنه يمكن إجراء المقارنة بين الحواتم لل ‎ABS‏ المختلفة على نفس الأنتيجين على مستويات مختلفة من التفاصيل. على سبيل ‎(Jl)‏ يقال إن الحواتم الموصوفة على مستوى الأحماض ‎cdma)‏ على سببيل المثال؛ المحددة من بنية أشعة سينية؛ متطابقة إذا كانت تحتوي على نفس مجموعة بقايا
الأحماض الأمينية. ويقال إن الحواتم التي تتميز ‎Jaye‏ تنافسي تكون متداخلة إذا كان ارتباط الأجسام المضادة المناظرة متنافيًا ‎exclusive‏ 7اا008ا07؛ بمعنى أن ارتباط أحد الأجسام المضادة يستبعد الربط المتزامن أو المتتابع للجسم المضاد ‎AY)‏ ؛ ويقال إن الحواتم منفصلة (فربدة) إذا كان الأنتيجين ‎[als‏ على استيعاب ارتباط كل من الأجسام المضادة المقابلة في وقت واحد.
يمكن تحديد الحاتمة و الباراتوب لزوج من جسم مضاد / أنتيجن معطي بالطرق الروتينية. على سبيل المثال؛ قد يتم تحديد الموقع العام للحاتمة من خلال تقييم قدرة الجسم المضاد على الارتباط بأجزاء مختلفة أويولي ببتيدات ‎IFNB‏ متباينة كما هو موصوف أكثر من قبل في مكان آخر في هذه الوثيقة. يمكن أيضًا تحديد بقايا معينة داخل ‎IFNB‏ والتي تجعل الاتصال ببقايا معينة داخل الجسم المضاد باستخدام طرق روتينية؛ مثل تلك الموضحة في الأمثلة. على سبيل المثال؛ قد
‎sly 0‏ معقد جسم مضاد / أنتيجن. يمكن تحديد التركيب البلوري واستخدامه لتحديد مواقع تفاعل معينة بين الجسم المضاد الأنتيجين ‎٠‏ ‏لمصطلحين "ارتباط/ريط بشكل ‎"Gals‏ "ارتباط محدد" هي مصطلحات مفهومة تمامًا في المجال؛ كما أن طرق تحديد هذا الربط المحدد معروفة أيضًا في المجال. ‎Jig‏ إن الجزيء يظهر "ارتباط محددًا" إذا كان يتفاعل أو يريط بشكل أكثر تكرارًا وبسرعة أكبر وبمدة أكبر و / أو بمزيد 5 من التجاذب(التآلف) مع خلية أو مادة معينة؛ أكثر مما يحدث مع الخلايا أو المواد البديلة. إن الجسم المضادء أو جزءٍ رابط للأنتيجين ‎case‏ "يرتبط على وجه التحديد" على وجه الخصوص بالهدف (على سبيل ‎(Jaa)‏ (]ل71اإذا كان يرتبط بأكبر قدر من الانجذاب؛ أو رغبة؛ أو بسهولة أكبر 5¢ [ أو بمدة أطول مما يريط المواد الأخرى. على سبيل ‎(Jd‏ يكون الجسم المضادء أو ‎ein‏ رابط للأنتيجين ‎die‏ ¢ والذي يرتبط على وجه 0 التحديد ب ‎IFNB‏ عبارة عن جسم مضاد يربط أنتيجينه المشابه الخاص به ‎(IFNB)‏ بقدر أكبر من الانجذاب؛ رغبة؛ أكثر سهولة؛ و / أو بمدة أكبر من ريطه للأنتيجينات الأخرى؛ ‎Jie‏ الأعضاء الآخرين في العائلة ‎IFN‏ (على سبيل ‎«Jal‏ .ىلها ‎((IFNoD dFNy‏ أو ‎ye‏ من الجزيئات التي ليست ذات صلة. على سبيل المثال» يمكن لجسم ‎alias‏ ل ‎GIFNB‏ يريط م71 |البشري بشكل خاص في عينة؛ لكنه لا يتعرف أو يربط الجزيئات الأخرى في العينة تحت ظروف فحص 5 الربط القياسية. من المفهوم ‎Waal‏ أن الجسم المضادء أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه ؛ والذي يربط
الهدف الأول بشكل محدد قد يرتبط أو لا يرتبط بشكل محدد بالهدف الثاني. على هذا النحو؛ لا يتطلب ‎Jali‏ المحدد" بالضرورة (على الرغم من أنه يمكن أن يتضمن) الربط الحصري. عموماء ولكن ليس بالضرورة؛ الإشارة إلى "ارتباط' تعني ارتباط محدد او مخصوص. يمكن استخدام مجموعة متنوعة من صيغ الفحص لتحديد أحد الأجسام المضادة» أو جزءٍ رابط للأنتيجين» والذي يرتبط بشكل خاص بالجزيء المهم على سبيل ‎«Jill‏ الفحوصات المناعية إليزا الطور الصلبة ‎solid-phase ELISA immunoassay‏ و الترسيب المناعي ‎(immunoprecipitation‏ و ™ ‎KInEXA 4 (GE Healthcare) Biacore‏ ؛ و ‎(FACS) fluorescence-activated cell sorting‏ و ‎«(FortéBio ) Octet™‏ و لطخة وسترن هي من بين العديد من الفحوصات التي يمكن استخدامها تحديد جسم مضادء أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ الذي يربط أنتيجين على ‎dag‏ الخصوص. عادة؛ يكون الربط المحدد او المخصص ضعف مرتين على الأقل من إشارة أو ضوضاء الخلفية؛ أكثر من 10 مرات على الأقل من الخلفية» على الأقل 50 مرة من الخلفية؛ على الأقل 100 مرة من الخلفية؛ على الأقل 500 مرة من الخلفية؛ على الأقل 1000 من الأوقات الخلفية» أو ما لا يقل عن 10000 مرة من الخلفية. ‎(Sa‏ تقييم خصوصية ربط الجسم المضاد من خلال تحديد ومقارنة قيم ‎KD‏ للأرتباط المحدد او 5 المخصص بين الجسم المضاد ‎IFNB gy‏ ؛ بواسطة قيمة ‎KD‏ لجسم مضاد ضابط معروف بعدم الارتباط ب ‎IFNDL‏ بشكل ‎cole‏ يقال أن الجسم المضاد 'يرتبط بشكل خاص" بمستضد عندما يكون (0احوالي ‎x‏ 10 - 5 مولارأو أقل. الجسم المضاد؛ أو جزءٍ الارتباط بالأنتيجين منه؛ "لا يرتبط بشكل جوهري" بأنتيجين عندما لا يرتبط بالأنتيجين بقدر كبير من التجاذب(التآلف)؛ أو رغبة او حرصء أو أكثر سهولة؛ و / أودمدة 0 أطو ل مما يرتبط بأنتيجينات أخرى. . عادة؛ لن يكون الربط أكبر من ضعف إشارة أو ضوضاء الخلفية. بشكل ‎cole‏ فإنه يربط الأنتيجين ب40ا 4-1071 مولار أو أكثرء 1 ‎x‏ 3-10 مولار أو أكثرء. 1 ‎x‏ 2-10 مولار أو أكثرء أو 1 ‎x‏ 1-10 مولار أو أكثر. يعني مصطلح ‎ali]‏ كما هو مستخدم هنا فيما يتعلق بأحد الأجسام المضادة؛ أن ربط جسم مضاد ‎«Jl‏ أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ إلى أنتيجين يقلل من الارتباط اللاحق لنفس الأنتيجين
بواسطة جسم مضاد ثانٍ أو جزء رابط للأنتيجين منه. بشكل عام؛ يؤدي ارتباط الجسم المضاد الأول إلى حدوث عائق تجسيمي؛ أو تغير في التوافقية؛ أو الارتباط بحاتمة شائعة (أو ‎rn‏ منها)؛ بحيث يتم تقليل ارتباط الجسم المضاد الثاني إلى نفس الأنتيجين . يمكن استخدام فحوصات الأرتباط التنافسية القياسية لتحديد ما إذا كان جسمان مضادان يتنافسان مع بعضهما البعض.
هناك اختبار واحد مناسب لمنافسة الأجسام المضادة يتضمن استخدام ‎Biacoredss‏ ؛ التي يمكنها قياس مدى التفاعلات باستخدام تقنية رين البلازمون السطحي ‎Bales (SPR)‏ ما تستخدم نظام استشعار حيوي (مثل نظام( . ‎le BIACORE®‏ سبيل المثال» يمكن استخدام ‎SPR‏ في اختبار تثبيط الارتباط التنافسي في المختبر لتحديد قدرة أحد الأجسام المضادة على تثبيط ارتباط الجسم المضاد الثاني. اختبار ‎AT‏ لقياس المنافسة الأجسام المضادة يستخدم نهج قائم على ‎Ball‏
‎ELISA 0‏ . علاوة على ذلك» تم وصف عملية إنتاجية عالية لأجسام مضادة" الرابطة "بناء على منافساتها في .48731 / 0/02003/ا توجد المنافسة إذا قام أحد الأجسام المضادة؛ أو جزء الارتباط بالأنتيجين ؛ بتقليل ارتباط جسم مضاد ‎AT‏ أو ‎ein‏ الرابط لالأنتيجين منه؛ إلى ]17/1 .
‏.على سبيل ‎(Jill‏ يمكن استخدام اختبار منافسة الأرتباط اللاحقة؛ بواسطة الأجسام المضادة المختلفة التي تضاف بشكل تسلسلي. يمكن إضافة الجسم المضاد الأول للوصول إلى الارتباط
‏5 القريب من التشبع. ثم تتم إضافة الجسم المضاد الثاني. إذا لم يتم اكتشاف ارتباط الجسم المضاد الثاني ب]171 ؛ أو تم تقليله بشكل كبير (على سبيل المثال» على الأقل حوالي 10 7 على الأقل حوالي 20 ‎of‏ على الأقل حوالي 30 ‎of‏ على الأقل حوالي 40 7؛ على الأقل حوالي 50 ‎J‏ ‏على الأقل حوالي ‎J60‏ على الأقل حوالي 770 على الأقل حوالي 780 أو على الأقل حوالي 0 إنقاص) بالمقارنة مع اختبار مواز في غياب الجسم المضاد الأول (يمكن تعيين القيمة على
‏0 أنها 7100)؛ تعتبر الجسمين المضادين يتنافسوا مع بعضهما البعض. يتم تقديم اختبار المنافسة في الأجسام المضادة التمثيلية (وتحليل الحاتمة المتداخل) بواسطة ‎SPR‏ في المثال 1.
‏يمكن أيضًا إجراء اختبار الارتباط التنافسي حيث تتم مقارنة ارتباط الجسم المضاد بالأنتيجين مع ارتباط الهدف بشريك آخر رابط لهذا الهدف؛ ‎Jie‏ هذا الجسم المضاد آلاخر أو مستقبل القابل للذوبان يريط الهدف بطريقة أخرى. . ويعرف التركيز الذي يحدث عنده تثبيط بنسبة 750 باسم
‎Ki. 5‏ في ظل ظروف مثالية؛ يعادل ‎Ki‏ ال ‎KD‏ وبالتالي؛ بشكل عام؛ يمكن استبدال قياس ‎Ki‏
بسهولة لتوفير حد ‎ef‏ ل ‎KD‏ . يمكن مقارنة قابلية الارتباطات (التجاذب او ‎(Call‏ المرتبطة بالتفاعلات الجزيئية المختلفة. على سبيل المثال» مقارنة قابلية الارتباط لأجسام مضادة مختلفة لأنتيجين ‎Cpe‏ من خلال مقارنة قيم ‎KD‏ لمعقدات الأجسام المضادة / الأنتيجينات الفردية. يمكن تحديد قيم ‎KD‏ للأجسام المضادة أو شركاء ‎dal)‏ الآخرين باستخدام أساليب مثبتة في الفن. بروتين ‎fusion”‏ 6" هو عبارة عن بروتين يتم فيه ربط واحد أو أكثر من عديد البيبتيد بشكل متسلسل مع عديد ‎FC ain‏ . يجمع ‎Fe fusion‏ بين منطقة ‎Fe‏ بالغلويولين المناعي مع شربك الاندماج. قد تكون ‎"Fe region”‏ عبارة عن منطقة تسلسل أصلي ‎Fo‏ أو منطقة ‎Fo‏ مختلفة. على الرغم من أن حدود منطقة ‎Fe‏ لسلسلة ثقيلة بالغلوبيولين المناعي قد تتباين» فإن منطقة ‎Fo‏ ‏السلسلة الثقيلة 166 عادة ما يتم تعريفها بامتدادها من بقايا حمض أميني في الموضع5226لا0 ؛
EU ‏هو ترقيم‎ Fe ‏أو من000230 ؛ إلى النهاية- الكربوكسيلية منه. إن ترقيم البقايا في منطقة‎ 0
Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological ‏كما هو موضح في‎
Interest, Sth Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, ‎Bethesda, Md., 1991‏ .تتكون منطقة ‎Fe‏ بالغلوبولين المناعي بشكل عام من مجالين ثابتين هما ‎CH3 5 CH2‏ كما هو معروف في الفن؛ يمكن أن تكون منطقة ‎FO‏ موجودة في شكل ديمر 5 أو مونومر. المصطلح " كمية فعالة علاجياً” يعني كمية الجسم المضاد ‎IFNBY‏ ¢ أو جزء رابط للأنتيجين منه؛ أو توليفة تشتمل على مثل هذا الجسم المضاد؛ أو جزء رابط للأنتيجين منه؛ التي تكون كافية لتحقيق الغرض المقصود» ‎Jie‏ التقليل من ارتباط م1711 ‎IFNAR LY‏ « انخفاض فسفرة 51/871 و / أو51872 ؛ انخفاض التعبير عن الجين المعتمد ‎IFNB de‏ ¢ أو بطريقة أخرى ما يسبب 0 فائدة قابلة للقياس في الجسم الحي لكائن في حاجة لها. ستعتمد الكمية الدقيقة على العديد من العوامل؛ بما في ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصرء؛ المكونات والخصائص الفيزيائية للتركيبة العلاجية؛ وعدد المرضى المستهدفين» واعتبارات المريض الفردية؛ وما شابه ذلك؛ ويمكن تحديدها من قبل شخص ماهر في المجال. يشمل مصطلح "علاج” العلاجات الوقائية و / أو العلاجية. إذا تم إعطاؤه قبل التوضيح السريري 5 لمرض أو اضطراب أو حالة؛ يعتبر العلاج وقائيا. يشمل العلاج العلاجي؛ على سبيل المثال؛
تخفيف أو تقليل حدة المرض أو الاضطراب أو الحالة أو تقصير مدة المرض أو الاعتلال أو الحالة. على نحو مفضل؛ يتوسط المرض أو الاعتلال أو الحالة أو تكون ذات صلة بارتباط ‎IFN‏ ب ‎IFNAR‏ . يشير مصطلح "حول" كما هو مستخدم هناء إلى +/- 710 من القيمة. إيداع بيولوجي تم إيداع المواد التمثيلية للاختراع الحالي في ‎American Type Culture Collectionie sans‏ « ‎American Type Culture Collection, 10801 University Boulevard, Manassas,‏ ‎Va. 20110-2209, USA, on December 18, 2015‏ . يتضمن ناقل ‎CTI-AF1-VH‏ ‏رقم 100 8انضمامه: ‎PTA-122727‏ على ‎DNA‏ مدرج يرمز للمنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة 0 -_من الجسم المضاد 011-851 ؛ وناقلات ا/011-851-1 ؛ التي لها ‎ATCC‏ رقم ‎PTA-‏ ‏6 ..ووتتضمن درج الحمض النووي ترميز المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة للجسم المضاد ‎CTI AF]‏ .وتمت الإيداعات بموجب أحكام معاهدة بودابست بشأن الاعتراف الدولي بإيداع الكائنات الدقيقة لأغراض إجراء البراءات ولوائحها بموجبه (معاهدة بودابست). وهذا يضمن الحفاظ على المزرعة الصالحة المودعة لمدة 30 سنة من تاريخ الإيداع. سوف يتم توفير الوديعة بواسطة 5 100 هبموجب شروط معاهدة بودابست؛ وتخضع لاتفاقية بين شركة ‎Pfizer Inc.‏ ونان لظم « والتي تضمن توافر دائم وغير مقيد لنشر المزرعة /المستنبت للجمهور عند إصدار براءة الاختراع الأمريكية ذات الصلة أو عند فتح باب تقديم أي طلب براءة اختراع أمريكي أو أجنبي؛ أيهما يأتي ‎Yl‏ ومضمن توفر السلالة واحد يحدده مفوض الولايات المتحدة للبراءات والعلامات التجارية الذي يحق له الحصول عليه بموجب 35 ‎USC‏ المادة 122 وقواعد المفوضين بموجبها (بما في ذلك ‎C.F.R.1 37 0‏ القسم 1.14 مع إشارة خاصة إلى 638886 ‎OG‏ ). وافق صاحب الطلب الحالي على أنه في حالة ضرورة إعدام مزرعة المواد المودعة أو فقدانها أو إتلافها عند زراعتها في ظروف مناسبة؛ سيتم استبدال المواد فورًا بإخطار آخر. لا ينبغي تفسير إتاحة المواد المودعة على أنها ترخيص لممارسة الاختراع بما يتعارض مع الحقوق الممنوحة بموجب سلطة أي حكومة ‎By‏ لقوانين براءات الاختراع الخاصة بها.
أمثلة وصف الاختراع بالتفصيل بالرجوع إلى الأمثلة التجريبية التالية. يتم توفير هذه الأمثلة لأغراض التوضيح فقط ولا يقصد منها أن تكون مقيدة ما لم ينص على خلاف ذلك. وبالتالي؛ لا ينبغي بأي حال تفسير الاختراع على أنه يقتصر على الأمثلة التالية؛ بل يجب أن يفسر ليشمل أي وجميع الاختلافات التي تصبح بديهية كنتيجة للتعليم الوارد هنا. مثال 1: توليد الأجسام المضادة المضادة ‎IFNOJ‏ ‏الأجسام المضادة 671-851 هو جسم مضاد961ا1 مؤنسن(متوافق مع البشر) مضاد ضد سيتوكين بيتا إنترفيرون بيتا (]11)قابل للذويان .تم إنتاج جسم مضاد أحادي النسيلة فأري ‎(mouse mAD)‏ ضدم]ل١-|‏ البشري بواسطة تحصينات معيارية للإناث فئرانه / ‎BALB‏ ‏0 بواسطة ]ل |البشري» وفحص الهيبردوما ( خلايا ورمية هجينة) اللاحقة. تم اختيار اثنين من النسخ المستنسخة من الهيبردوما لإضفاء الصبغة الإنسانية على أساس ملف تعريف الارتباط الحركي. أظهرت النسخ قيمة0>ا حوالي 20نانومولار و1050 حوالي 20نانو مولار .تم اضفاء الصبغة الإنسانية على نسخ الهيبردوما(أنسنة) باستخدام تسلسل أطر سلالة جرثومية بشري من ‎IGKV1=39‏ (المجال المتغير للسلسلة ‎DPKOZawall‏ ؛ ..رقم انضمام لبنك 5 الجينات59315ل و ‎Jlaall IGHVI-69(‏ المتغير للسلسلة الثقيلة ( 0010 ؛ رقم انضمام لبنك الجينات : 22582 ا). تم استخدام دورات متعددة من نضج التآلف لزيادة تقارب/تآلف الأجسام المضادة. ‎Gang‏ الجدول 1 تتابعات المنطقة ‎VL‏ لهذه الأجسام المضادة. جميع الأجسام المضادة في الجدول 11 لها نفس تسلسل ‎VH‏ .على ‎dag‏ الخصوص» أظهرت 671-851 انخفاضا في قيمة ‎KD‏ من 25 نانومولار 0 إلى 29 بيكو عن طريق إدخال الطفرات التالية في مجال متغير السلسلة الخفيفة: طفرة من 5 إلى ‎(4G‏ الموضع 30 طفرات ‎JH‏ 51 آ إلى | في الموضع 92 و 93 على التوالي؛ و ا ل ا طفرة في الموضع 96. لم يتم إدخال أي طفرات في مجال متغير للسلسلة الثقيلة. تم تحديد التآلف (قابلية الارتباط) بين الأجسام المضادة ل ‎CTI=AF‏ و بيتا الإنترفيرون البشري ‎(IFN)‏ بواسطة ‎SPR‏ على النحو التالي؛ باستخدام أداة 1200 ‎Biacore‏ . تم تثبيت الأجسام
— 7 8 — المضادة مباشرة على سطح رقاقة مستشعر 5 ‎CM‏ في درجة حرارة الغرفة باستخدام تقنية تقارن الأمينات القياسية16060010016 ‎amine—coupling‏ . غطت مستويات التثبيت مجموعة من 49 إلى 375 وحدة رنانة ‎(RU)‏ .تم حقن ال ‎IFNO‏ البشري المؤتلف المحلل والذي تم تحليله بعد ذلك في سلسلة من التخفيفات تتراوح من 10 نانومولار إلى 0.078 نانومولار (تخفيفان بمقدار 2( ‘
بمعدل تدفق يتراوح من 30 إلى 50 ميكرولتر في الدقيقة لمدة ارتباط تتراوح من 65 إلى 300 ثانية؛ تليها مرحلة التفكك 10 دقائق. تم تقييم كل تركيز مرتين. تمت إزالة الحليلة عن طريق تجديد سطح رقاقة مستشعر 5 بين كل دورة باستخدام 3 مولار ‎MgClI2‏ عند 0. 3 ‎pH‏ أو 10 ملي مولارار ‎glycine—HCI‏ عند الرقم الهيدروجيني 1.5؛ تليها شطف المحلول المنظم. قامت خطوة التجديد هذه بإزالة المحلل المقيد وأعادت إشارة الاستجابة إلى خط الأساس. تم طرح البيانات
0 من خلية التدفق المرجعي (بدون حليلة) من استجابات ربط الأنتيجين لإزالة ال ‎systematic‏ ‏415. تم تحديد قابلية الارتباط الواضح بواسطة نموذج التفاعل 1: 1 باستخدام برنامج تقييم 0 5186016 الإصدار 2.0. تم تحديد ثابت التوازن ‎KD‏ كنسبة ثوابت معدل الحركية؛ ‎kd/ka‏ . تم التحقق من | لارتباط من خلال تكرار تجارب | لارتباط على مدار ‎call Bac‏ وذلك باستخدام جهازين منفصلين وخلايا تدفق مختلفة على رقاقة مستشعر .01/5 النتائج مبينة في 5 الجدول 6. جدول 6 : ملخصات الأنشطة البيولوجية للأجسام المضادة في الجدول 11 تثبيط فئة ‎~IAD (MKD‏ محايدة ‎١050‏ ‎M)IC‏ الاستجابة ‎To‏ ‎ISRE (pM) (PM)ICS0‏ ‎biacore (Octet) pSTATI‏ ‎CTI-AF1 3.6E-11 1 2 4‏ ‎CTI-AF2 = = = =‏ ‎CTI-AF3 = = = =‏ ‎CTI-AF4 - 4 = =‏
— 8 8 —
CTI-AF5 - - - 10
CTI-AF6 - - - -
CTI-AF7 - - - -
CTI-AF8 - 6 460 _
CTI-AF9 - 12 75 >
CTI- - - -
AF10 5
CTI- - - - -
AF11
CTI- - - - -
AF12
CTI- - - - -
AF13
CTI- - -
AF14 7 30
CTI- - -
AF15 3 80
CTI- - -
AF16 2 14
CTI- - - - -
AF17
— 8 9 —
CTI- - - - -
AF18
CTI- - - - -
AF19
CTI- 3.35E- -
AF20 10 8 20
CTI- - - -
AF21 11
CTI- - - -
AF22 -
CTI- - - -
AF23 9
CTI- - - - -
AF24
CTI- - - - -
AF25
CTI- - - - -
AF26
CTI- - -
AF27 10 70 مثال 2: خصائص فيزياءية حيوية للأجسام المضادة المضادة ‎IFNOJ‏
‎Lid‏ بديلزة 011-851وركزت إلى 150 مجم / مل في المحلول المنظم 1/001 بغشاء سيليولوز ‎10K MWCO‏ مجدد. تم ترشيح المادة ‎ETS‏ لقرد الرياح في نفس المحلول المنظم إلى تركيز نهائي قدره 72 مجم / مل بأقل خسائر ممكنة في المنتج. عندما وضعت في ‎PBS‏ ودرجة الحموضة 7.2 في - 50 ملى جم / مل 071-51؛ انفصلت المرحلة عند 8-2 درجة مئوية
‏5 وشكلت مستحلب حليبي مستقر. فور تدفئة درجة الحرارة إلي درجة حرارة الغرفة؛ يصبح المحلول صافي مرة أخرى. في محلول المنظم1/001 ؛ لا يحدث فصل الطور. قيست اللزوجة عند 22 درجة مئوية باستخدام مقياس ‎MVROCHa lll‏ . تم ‎shal‏ الحقن عند 0 ميكرولتر / دقيقة باستخدام حقنة ‎Hamilton syringe‏ 100 ميكرولتر. يظهر اعتماد اللزوجة على التركيز في الشكل 1. حتى عند أقصي تركيز ؛ لا تزال اللزوجة أقل من 10 سنتي
‏10 بويز. تم تقييم الإستقرار الحراري(الثبات الحراري) باستخدام ‎.MicroCal VP-DSC (Malvern)‏ فحصت 011-811 عند بروتين 1 ملى جم / مل في محلول منظم ‎MODI‏ عند 1 درجة / دقيقة. كما هو موضح في الشكل 2؛ يحدث أول انتقال ذويان لهذا الجزيء عند 69.4 درجة مئوية؛ وهو أعلى بكثير من عتبة الاستقرار المطلوية المعروفة لتصنيعها على نطاق تجاري.
‏5 قيمت ثبات درجة الحموضة المنخفضة عن طريق معايرة البروتين ‎A‏ مع حمض السيتربك إلى ‎pH‏ <2,8 و 3.0 و 3.4 وتحضينها ‎sad‏ 5 ساعات في درجة حرارة الغرفة قبل المعادلة إلى الرقم الهيدروجيني 7.0. كما هو موضح في الشكل 3؛ يحدث تكوين ‎HMMS‏ فقط عند الرقم الهيدروجيني 2.8؛ بينما في مستويات ‎ef PH‏ يكون المنتج مستقرًا. هذا الاستقرار سيمكن من تعطيل الفيروسات المغلفة عند درجة الحموضة المنخفضة؛ كما هو مطلوب من أجل التصنيع
‏0 التجاري. تم إجراء ثبات التجميد / ذويان الجليد عند 72 مجم / مل في المحلول المنظم ‎MOD‏ عن طريق وضع أنبوب إيبندورف يحتوي على 1 مل من المنتج عند -80 درجة مئوية لمدة 10 دقائق» يليه ذويان في درجة حرارة الغرفة. لم يلاحظ أي تكتل ملحوظ بعد 3 دورات من ذوبان -
أجريت دراسات الاستقرار عند 100 ملجم / مل في ‎MOD‏ لمدة 6 أسابيع عند 8-2 درجة مئوية (الشكل 4 أ) ودرجة الحرارة المحيطة (22 درجة مئوية؛ الشكل 4( ؛ في محلول منظم/دارئ 1 )/اعند 5 مجم/ مل لمدة 4 أسابيع عند 40 درجة متوية (الشكل ب( ؛ في 20 ملى مولار محلول منظم (حمض الجلوتاميك الرقم الهيدروجيني 4.0؛ الرقم الهيدروجيني هيستادين الحموضة 5.8؛ ترس درجة الحموضة 8.0) في 4 ملى جم / مل لمدة 5 أو 11 يوما عند 37 درجة مئوية (الشكل جد). تم إجراء اختبار للنقاط الزمنية بواسطة0 .55-1101 . .لم يتم الكشف عن أي زيادة كبيرة في ‎HMW‏ في أي من الدراسات. وبالمثل؛ لم يظهر التحليل الذي أجراه فريق الخبراء الاستشاري أية اختلافات كبيرة بين النقاط الزمنية. وقد تمت دراسة تغاير الشحنة بواسطة ‎ICE‏ ‏(الجدول 7)؛ والتي أظهرت ‎sal)‏ في الأنواع الحمضية عند 37 درجة مئوية (خاصة عند الرقم 0 الهيدروجيني 8.0) و 40 درجة مئوية؛ مما يشير إلى درجة ما من نزع الأميد ‎deamidation‏ و / أو الأكسدة. ومع ذلك»؛ لم تكتشف أي تغييرات كبيرة لتحريك تحقيق كروموتجرفيا السائل ‎(LS)‏ / الطيف الكتلي (1/5). لم تظهر سلاسل ثباتية ‎(AT‏ (8-2,درجة مئوية ودرجة الحرارة المحيطة) تغيرات كبيرة في النسبة المئوية للأنواع الحمضية و القاعدية من ‎ICES‏ . تم اختبار نقاط وقت الثبات من سلسلة 40 درجة مئوية في الاختبار القائم على الخلية ‎the‏ ‎cell-based assay 5‏ قياس معادلة نشاط) ل]ل1|الأشكال 5 أ-د). في يوم 1» تم زراعة 0 خلايا ‎HEK293 ISRE-Luc‏ في 100 ميكرولتر من ‎DMEM‏ التي تحتوي على 10 / مصل جنيني بقري ‎(FBS)‏ لكل عين في طبق او لوحات زراعة الأنسجة المعالجة 96 عين. تم إعداد محلول الأجسام المضادة كمخزونات 2 ‎Tax‏ من أعلى تركيز 1 ميكرومولار في /701/80 0105 ثم 11 نقطة؛ تم إجراء سلسلة ‎cass‏ 10 أضعاف بواسطة الوسط. تم تحضير 0 مخزون 20 لمن ‎IFNB‏ )0.625نانوجرام / ‎(de‏ في وسط وأضيف إلى مخزون المعايرة للأجسام المضادة إلى تركيز 2 ‎Sex‏ الأجسام المضادة: تم تحضين ‎IFNB las‏ الاجسام المضادة لمدة ساعتين عند 37 درجة مئوية؛ ثم تمت إضافة 100 ميكرولتر من المحلول لكل عين و تحضينها خلال الليل عند 37 درجة مئوية. في اليوم الثالث؛ تم تحضير 150 ميكروجرام / مل محلول ‎«Beetle Luciferine‏ ملح البوتاسيوم وتمت إضافة 20 ميكروليتر / عين وحضنت الأطباق لمدة
دقيقة عند 37 درجة مئوية. تمت قراءة الضيائية على قارئ لوحة متعددة الصفائح . 00 تم الكشف عن أي تغييرات في معادلة النشاط. تتوافق ‎CTI-AFL‏ مع محلول التكوين )20 ملي مولارار هيستادين» سكروز 78.5 0.05 مجم / مل من1/8ناع ؛ أس هيدروجيني 5.8) ويحافظ على قابلية الذويان حتى 150 مجم / مل مع 5 لزوجة مقبولة. جدول 7: عدم التجانس في شحنة عينات الأستقرار ححا
مثال 3. علم الصيدلة ملخص موجز
011-1هو جسم مضاد ‎IGG]‏ قوي للغاية وانتقائي ضد سيتوكين بيتا الإنترفيرون ‎(IFNB)‏ ‏القابل للذويان. في المختبر» أظهر 011-811 وجود قابلية ارتباط عالية ل ‎(KD) IFNB‏
36.7 + 12.4 بيكو مولار) . أظهر الجسم المضاد ربط ‎EC50‏ مماثل ‎IFNBJ‏ الخاصة بالقردالرياح و ]ل1|البشري (15.28 + - 2.11 بيكومولار و 25.04 + - 5.11 بيكو مولار؛
على التوالي). في الفحوصات الوظيفية المستندة إلى ‎WAY‏ البشرية؛ أظهرت 611-851 معادلة قوية لفسفرة ‎STATI‏ المستحث ‎1C50) IFNB.‏ 7.7+ 5 إلى 29.8 +6.9 بيكو مولار) والتعبير عن النوع الأول من الإنترفيرون الذي قام بتحفيز مراسل لوسيفيراز في الخلايا البشرية المستزرعة ) فحص ‎ISRE)‏ ؛. كما ثبط 011-851 التعبير الذي يحركه ‎IFNB‏ ل ‎MXA‏ ‏5 (1./ا) في فحوصات التعبير الجيني وتمكن من تثبيط ]ل "|المعرب ‎die‏ داخليا بواسطة الخلايا الليفية الجلدية البشرية؛ وهي نوع من الخلايا ‎ld‏ الصلة بالمرض؛ بعد التحفيز بواسطة ( ‎poly‏ ‎(I:C‏ ‏علم الصيدلة الابتدائية؛ في المختبر أثناء الفحص الأولي للهيبردوماء تم اختيار الأجسام المضادة استنادًا إلى قدرتها على منع ارتباط ‎IFNB 0‏ إلى ‎«IFNAR2‏ وهو مكون ألفة عالية لمستقبل ‎IFN‏ من النوع ‎١‏ (الشكل 6). في الفحوصات اللاحقة؛ بعد عملية الإنسنة و نضج التآلف ؛ اعتمد اختيار الأجسام المضادة على تحييد (معادلة) وظيفي ل ‎APNG‏ فحوصات أساسها الخلايا. تم استخدام ‎SPR‏ لتحديد ‎KD‏ الخاصة ب851/-11© الي ‎IFNB‏ البشري؛ أجريت تجارب الارتباط باستخدام جهاز استشعار بيولوجي بصري من طراز 1200 ‎Biacore‏ مزود برقاقة مستشعر ‎IFN gresearch—grade CMS sensor chip 5‏ البشري. ‎(Peprotech)‏ تم إجراء إعادة تجديد الرقاقة باستخدام محلول منظم للتعرية (3مول 109012 عند 3.0 ‎pH‏ أو 10ملي مولار جلايسين عند(1.5 ‎(pH‏ متبوعًا بشطف المحلول المنظم. تم تثبيت 011-811 على سطح رقاقة مستشعر 01/15 في درجة حرارة الغرفة. غطى مستوى الالتقاط مجموعة من وحدات الرنين من 50 إلى 375 ‎1.(RU)‏ . حقنت حليلة ‎IFNB‏ البشري بعد ذلك بمعدل تدفق 50-30 ميكرولتر في 0 الدقيقة لمدة ارتباط تتراوح بين 300-65 ثانية؛ تليها مرحلة التفكك لمدة 10 دقائق. تم إجراء التوصيف الحركي للتفاعلات باستخدام الطريقة التقليدية متعددة الدورات ‎traditional multi—‏ ‎cycle method‏ « باستخدام سلسلة من تركيزات ‎١1]‏ البشرية من 10 نانو مولارالى ا3تناتنومولار في سلسلة من التخفيفات . تم تقييم كل تركيز في نسختين. تمت إزالة الحليلة عن طريق تجديد سطح الصفيف بين كل دورة باستخدام 1/0190123 الالمول ( عند( ‎pH‏ ‏5 3.0أو 10 ملي مولار جليكاين عند 1.5 درجة الحموضة؛ تليها شطف المحلول المنظم. قامت
خطوة التجديد هذه بإزالة المحلل المقيد وأعادت إشارة الاستجابة إلى خط الأساس. تم طرح البيانات من خلية التدفق المرجعي (بدون تحليل) من استجابات ربط الانتيجين لإزالة الادوات. تم تحديد قابلية الارتباط الظاهري باستخدام نموذج ‎Joli‏ بسيط 1: 1 وتم تحديد ثابت التوازن ‎KD‏ كنسبة ثوابت معدل الحركة. تم تحديد قابلية الارتباط الواضحة ل ‎IFNBJ CTI-AFT‏ البشري ليكون( 36.7 + 12.4 بيكومولار (الشكل 7). الجدول 8: تفاعل 671-851 مع أورثولوج ‎IFNB‏ وأقرب متجانسات من النوع ‎١‏ و ‎IFNy‏ كما تم قياسه بواسطة ‎ELISA‏ :
CTI-AF1 EC50 تجانس (96) الهدف (بيكو مول) الارتباط عبر الانواع ‎IFNB 100 15.14‏ بشري ‎IFN 95.7 24.67‏ لقرد الرياح ‏2948 56.1 م1 أرنبي ‏غير مرتبط 48.6 ‎IFN‏ جرذي ‏غير مرتبط 47.5 ‎IFNB‏ فأري ‏عبر التفاعل ‏غير مرتبط 30.2 ‎IFNo2‏ بشري ‏غير مرتبط 38.2 7 بشري ‏غير مرتبط 29.0 ‎IFN‏ بشري ‏غير مرتبط 13.2 «لا١_بشري‏
"غير مرتبط ": عندما كان الامتصاص عند 450 نانومتر أقل من ‎X2‏ امتصاص العيون الضابطة الفارغة. تم استخدام اثنين من الفحوصات في المختبر لإثبات تثبيط للإشارات المستحثة ب ]11 |المعتمد علي 611-851 . أولاً ¢ تم استخدام خلايا ‎HEK293‏ التي تم نقلها بواسطة مراسل لوسيفيراز البشري ‎ISRE‏ كمقياس للتعبير الجيني المعتمد على ‎IFN‏ ؛ في يوم 1 زرعت 20.000خلايا ‎HEK293 ISRE-Luc‏ (مراسل لوسيفيراز لاستجابة ‎(IFN‏ في 100 ميكرولتر من ‎DMEM‏ ‏التي تحتوي على 10 7 مصل بقري جنيني (785) لكل عين في اطباق زراعة الأنسجة معالجة 6 عين. تم إعداد محلول الأجسام المضادة كمخزونات ‎X2‏ تبدأ من أعلى تركيز 1 ميكرومولار في ‎.FBS 710 [DMEM‏ تم تصنيع سلسلة تخفيف بمقدار 11 نقطة و 10 أضعاف بواسطة 0 الوسط . تم إعداد مخزون ‎X20‏ من ‎)IFNB‏ 28 نانومول ؛ تركيز الفحص النهائي 1.4 نانومول ‎(EC50 «‏ في الوسط ؛ وأضيف إلى مخزون معايرة للأجسام المضادة إلى تركيز نهائي 2)ل. تم تحضين محلول الأجسام المضادة: ]!//المدة ساعتين عند 37 درجة مئوية ؛ ثم تمت إضافة 0 ميكرولتر لكل عين وتحضينها خلال الليل عند 37 درجة مثئوية. في اليوم الثالث ؛ تم تحضير 150 ميكروجرام / مل محلول ‎Beetle Luciferine‏ ؛ ملح البوتاسيوم وتمت إضافة 20 5 ميكروليتر / عين وحضنت الأطباق لمدة 15 دقيقة عند 37 درجة مئوية. تمت قراءة الضيائية على قارئ لوحة متعددة الصفائح 501/15:07. يوضح الشكل 8أتثبيط المعتمد ع جرعة ‎CTl-‏ ‎AF]‏ ل نشاط لوسيفيراز المستحث ب 17118 و 1050 من 28.8 + 7.6 بيكو مولار. وثانياء تم تقييم ‎CTI-AF]T‏ بوساطة تثبيط فسفرة 51111 1/811 5المستحثة ‎phosflowalanls:‏ ‏.تمت زراعة خلايا 937لا ؛ وهي خط خلية بشري أحادي ؛ في 1640 ‎RPMI‏ تحتوي على ‎FBS 710 0‏ و 2 ملي مولار (451/1) ‎Glutamax‏ . أعدت مخزونات الجسم المضاد في 4 ‎X‏ ‏بتركيز أعلى من 4 ميكرومولار (تركيز أعلى نهائي 1 ميكرومولار) وسلسلة تخفيف بمقدار 12 نقطة » 10 أضعاف تم إجراؤها في 0451/1. تمت إضافة 25 ميكرولتر / عين في طبق زراعة الأنسجة قاعها شكل حرف لا - 96عين. تمت إضافة كمية متساوية ‎IFNBX4 pe‏ (200بيكو مولار ؛ التركيز النهائي ب 50 بيكو مولار ؛ 090) إلى مخزون الأضداد وحضنت لمدة ساعتين 5 عند 37 درجة مئوية. شملت عيون الضابطة الوسط وحده (بدون تعبير عن خلفية1 551/81 ) و
0 بيكو مول ‎IFNB‏ فقط (إشارة 051/11 القصوى).جمعت خلايا 937لا ؛ وطردها مركزيا لمدة 5 دقائق عند 1500 دورة في الدقيقة « ‎deg‏ درجة حرارة الغرفة ثم تم تعليقها بتركيز 2 مل في ‎RPMI‏ وتدفئتها في درجة حرارة 37 درجة مئوية. تمت إضافة 50 ميكرولتر من المعلق الخلوي لكل عين ووضعت الاطباق عند 37 درجة ‎gis‏ لمدة 15 دقيقة. بعد ذلك ؛ تمت إضافة 100 ميكرولتر من ‎Lae CYtOfiX‏ مسبقا وتم وضع الأطباق مرة أخرى عند 37 درجة مئوية لمدة 15 دقيقة. تمت إزالة الأطباق وطردها بالطرد المركزي كما هو موضح أعلاه. أزيل الوسط من الاطباق ؛ تم عمل معلق للخلايا مرة اخرى وشطفها في 200 ميكرولتر من ‎PBS‏ ‏وطردت مرة أخرى. تمت إزالة الوسط مرة أخرى ؛ ثم عمل معلق للخلايا في 100 ميكرولتر من المحلول المنظم الرابع ‎permeabilization‏ وحضنت في درجة حرارة الغرفة لمدة 15 دقيقة. في نهاية التحضين ¢ يتم طرد الخلايا وشطفها كما هو موضح أعلاه. بعد شطف ‎(PBS‏ تم عمل معلق ‎LAD‏ مرة اخرى في 100 ميكرولتر من585 / ‎PBS‏ 5 7 .تم إضافة 5 ميكرولتر من ‎TruStain FoX‏ /عين وحضنت الاطباق ‎sad‏ 10 دقيقة في 4 درجة ‎doje‏ .تم إضافة عشرة ميكرولات من اليكسا فلور 674 ‎(AF647)‏ مع الأجسام المضادة لفسفرة 1/871 5المقترنة لكل عين وحضنت لمدة 20 دقيقة عند 4 درجة مئوية. بعد التحضين؛ تمت إضافة 120 ميكرولتر 5 من 2805 لكل عين وطردت الأطباق بالطرد المركزي كما هو موضح أعلاه. تم تكرار الشغطف بواسطة 220 ميكرولتر من محلول منظم ‎FACS‏ وتم عمل معلق للخلايا في 120 من . ‎FACS‏ تم استخدام مقياس عداد الكريات ‎cytometer Fortessa‏ للحصول على البيانات وتم إجراء التحليل باستخدام برنامج ‎FlOWd‏ 5 حساب المتوسط الهندسي شدة التألق ‎(Geo MFI)‏ في قناة ‎AF647‏ وتم استخدام برنامج 611-851 لحساب 1650 . 6171-1 هو معادل قوي 0 ل ‎IFNB‏ البشري بقيمة ‎١050‏ من 29.8 + 6.9 بيكو مولار الشكل 8#ب. لتقييم قدرة 671-851 لمعادلة/لتحييد التعبير الجيني ل ‎MXA (MX1)‏ الناتج عن ‎IFNB‏ المؤتلف .طليت الخلايا الليفية الطبيعية للجلد البشري ‎(HDF)‏ في قارورة 1-150 في وسط ‎dehy‏ ‏الأرومات الليفية. لإعداد التجرية ¢ تم طرد ‎LIAN‏ من القارورة باستخدام محلول التربسين / إيديتا وزرعت في طبق ذو 48 عين مع ثلاث عيون مخصصة لكل حالة تجريبية. في اليوم الثالث ؛ تم 5 تحفيز ‎DAY‏ لمدة 5 ساعات بوسط استزراع مسنن ب 0.15 بيكو ‎IFN‏ تم تحضينه مسبقًا لمدة
ساعتين مع أو بدون تخفيفات ل 011-851 تتراوح من 10 نانومولار إلى 0.016 نانومولار. تم استخدام مزيج من 0.15 بيكومولار ‎IFNB‏ و 50 نانومول من جسم مضاد ذو نمط مماثل ضابط كضايط سلبي للتجارب. بعد 5 ساعات ؛ جمعت الخلايا ¢ تم ‎RNA Jie‏ باستخدام عبوة ‎RNeasy micro kit‏ و تخليق ‎[CDNA]‏ باستخدام عبوة النسخ العكسي ذات ‎daw‏ عالية ‎high‏ ‎capacity cDNA reverse transcription kit 5‏ . تم إجراء تحاليل ‎Tagman real time‏ ‎PCR‏ في نظام ‎pladiuly Vil AT (Thermo Fisher)‏ بادئ ومحقق مخصص للجين البشري ل 1/ا و ‎B2M‏ . تم حساب الكمي النسبي (تغير التضعيف) من قيم ‎Ot‏ الناتجة باستخدام طريقة ‎AACE‏ على النحو التالي: بالنسبة لكل حالة؛ تم طرح قيم ‎Ot‏ لجين التحكم الداخلي (/ل/82)من قيم ‎Ct‏ الخاصة للجين المستهدف (1/.1). وأعقب ذلك تعيير ضد العينة غير 0 المعالجة لحساب القيم ‎AACE‏ ؛ والتي استخدمت لاحقا لحساب تغيير أضعاف ‎(2-AACYH)).‏ لم يؤثر الجسم المضاد السلبي لنمط متماثل على تعبير (1/61) ‎MXA‏ ؛ ومع ذلك ¢ في وجود -011) ‎AF]‏ ؛ ,وجد تثبيط تعتمد الجرعة للنسخ الجيني بقيمة ‎١050‏ من 23.5 + 29.4 بيكو مولار (الشكل 9) تم تقييم خصوصية معادلة 611-851 باستخدام نفس فحص 051/7كما هو موضح سابقاً في الشكل 8ب ؛ ومع ذلك ؛ تم تحفيز خلايا 937لا إما بتركيز نهائي 20 بيكو مول م120 أو 0 بيكو مول ‎0FNo‏ 5 اختيار التركيزات المختلفة للنوع الأول من ‎IFNS‏ لتوفير مستوى مماثل من فسفرة ‎STATI‏ حيث إن6لا7١ ‎IF‏ هو محفز أقل فعالية لتأشيرات ‎IFNAR‏ . تم إجراء سلسلة تخفيف مماثلة من 12 نقطة مع 10 أضعاف بواسطة ‎sifalimumab (SIF)‏ كعنصر ضبط إيجابي لتحييد10/! . كما يتبين من ذلك ؛ فإن 011-811 يثبط على وجه التحديد فسفرة 0 51801 51801 المستحثة بواسطة م1711 ؛ لكنه لا يثبط الفسفرة التي يسببها 17-110 ( الشكلان 0 أو ب ؛ على التوالي). تم إجراء تجرية واحدة باستخدام6ل11 عند 100 بيكو أو016.14! عند 4 بيكومول ولم يكن 011-851 له أي تأثير على فسفرة 1/871 5المستحثة بواسطة ‎IFN®‏ ‏أو ‎١81014‏ . لضمان أن 611-851 يعادل ‎IFNB‏ المعبر داخليًا ¢ زرعت الخلايا الليفية الطبيعية للجلد 5 البشري في اطباق 48 عين ذات ثلاث عيون مخصصة لكل ‎dlls‏ تجريبية. في اليوم الثالث ؛ تم
تحفيز الخلايا مع أو بدون خليط من 1 ميكروجرام / مل ‎poly 1:C‏ وتخفيف من 611-851 ( نطاق الجرعة: 50 - 100 بيكو مولار) أو 100 نانومولار سيفالوموماب . بعد 2.5 و 24 ساعة ؛٠‏ جمعت الخلايا ¢ تم ‎RNA Jie‏ باستخدام عبوة ‎RNeasy micro Kit‏ و تصنيع ‎cDNA‏ ‏باستخدام عبوة مجموعة النسخ العكسي ‎cDNA‏ ذات ‎daw‏ عالية ‎high capacity cDNA‏
أن ‎reverse transcription‏ تم إجراء حساب ‎Tagman real time PCR‏ و تغير المضعف كما هو موضح أعلاه (الشكل 9). في حين كانت كمية ‎IFNP‏ المستحثة بواسطة تحفيز ‎poly I:‏ غير معروفة؛ لوحظ تثبيط معتمد على الجرعة للتعبير ‎A MXA (MXIT)‏ وجود 011-811 الشكل 11 . مثال 4. علم الصيدلة الإنتقالي
0 .لم يتم تحديد ‎IFNB PK / PD dle‏ في التهاب الجلد والعضلات ‎(DM)‏ لا توجد نماذج قبل السريرية قابلة للترجمة ذات الصلة متاحة لل ‎DM‏ والتركيز الفعال قبل السريري ‎(Ceff)‏ غير مفهوم. سيتم استخدام جينات إنترفيرون نوع 1 سريريا كمؤشر حيوي ميكانيكي لتعديل علم الصيدلة. جينات الإنترفيرون النوع 1 عادة ما تكون مرتفعة في مرضى ‎DM‏ و ‎SLE‏ وقد تم استخدام متوسط تغيير أضعاف جينات الإنترفيرون من النوع الأول سابقًا في الدراسات السريرية
5 ا لمكافحة ولا (سيفاليموماب و رونتاليزوماب) و والاجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة ل ‎IFNAR‏ أنيف رولوماب 5 . ومع ذلك»؛ لم يتم العثور على فهم كمي لتعديل بصمة الجينات؛ ولا يُفهم العلاقة بين التعرض في الجسم الحي؛ والتفاعل المستهدف؛ والصيدلة؛ والفعالية مع مرور الوقت. وتستند إسقاطات الجدوى للجرعة ‎Loyal)‏ الفعالة على قدرة ‎CTI-AF]‏ لتحييد> 95 7 من م-افي الجلد.
يتم استخدام اختبار 1/5 ‎LCAMS ١‏ لقياس إجمالي ]171 في خزعات المصل والنسيج السريرية؛ ويالاقتران مع ‎PKI= PK‏ و 0>السريري ل011-11 ؛ يتم استخدامه لتقييم وتأكيد التفاعل المستهدف. يتم ‎andi‏ بصمة النوع 1 من جينات لاا في الدم والجلد؛ وكذلك ‎IP=10‏ ‎((CXCL10)‏ كمؤشرات حيوية آلية. في دراسة لاحقة لدليل الآلية / /001إشارات الكفاءة المبكرة ‎(ESOE)‏ في مرضى ‎DM‏ ؛ يستخدم مؤشر منطقة مرض التهاب الجلد والعضلات الجلدي
وشدتها ‎(CDASI)‏ كنقطة نهاية أولية (مؤشر حيوي للنتائج) بالإضافة إلى أي مؤشرات ‎ll gis‏ ذات صلة. علاقة الحرائك الدوائية - الديناميكا الدوائية مع الجرعة البشرية تمت محاكاة العلاقات بين الحركية الدوائية والديناميكا الدوائية ‎PD)‏ >01) بين التعرض الدواءالجسم المضاد و ‎JIFNB‏ 011-81 باستخدام معلمات ‎PK‏ المُبلغ عنها في علاجات 1 النموذجية؛ ثابت ارتباط الاتزان ‎FNB-CTI-AFT‏ اوتركيزات م1١17‏ فى الجلد والمصل؛ و ‎IFNO‏ دوران عمر النتصف. تم استخدام نموذج ‎PK / PD‏ 'موقع التفاعل" للتنبؤ بتغطية ]ا في مرضى ‎DM‏ تم اعتبار تغطية مل "امن> 95 7 في ‎trough‏ الصغير ضرورية لتحقيق الفعالية. تم افتراض أن تراكيز 0 الجلد الخلالي ل ‎CTI-AFL‏ هي 7230 من تركيزات المصل. تم استخدام قابلية الارتباط بين 011-81 و مل ابواسطة ‎SPR‏ لنمذجة ‎Gila .016 / PD‏ مع هذاء في الاختبارات الوظيفية المستندة إلى الخلية» أظهرت 011-851 معادلة قوية للفسفرة ‎STAT‏ التى يسببها ‎IFNB‏ ( ‎(IC50‏ (=29,8 بيكومولار.. كان متوسط تركيز ‎FNP‏ افي مصل دم ‎DM‏ هو 3 بيكو جرام / مل )26 = ‎(N‏ ¢ ومع ذلك لا 5 يعرف تركيز مل/افي جلد المريض ‎DM‏ لذلك؛ في النموذج؛ تم دراسة تأثير نسبة ‎IFNB‏ الجلد: البلازما بنسب 10 و 100. ولأن هي معلمة حساسة للنموذج؛ فقد تم استخدام هذه النسب كشروط حدودية مقترحة لإثبات تأثير الجلد: نسبة البلازما على تغطية الهدف. تم تقدير عمر النصف في الجسم ‎all‏ لدوران ]15710 من خلال ملائمة نموذج ثلاثي الأجزاء لبيانات ‎PK‏ البشرية ل1/1018 ؛ والتى تضمنت 3 جرعات .وقد أدى هذا التركيب إلى فترة 0 نصف عمر مختلفة ‎IFNB sal‏ والتى تعتبر أكثر ملاءمة؛ اعتمادًا على المرحلة والمقصورات التى تراوحت بين 3 دقائق (استنادًا إلى المرحلة الأولية) إلى 126 دقيقة (استنادًا إلى نصف العمر الفعلي). لزيادة الثقة في هذه المعلمة النموذجية؛ تم تطوير اختبار ]لا لمصل القرد ‎Al‏ ‏للاستخدام في قرد الرياح.
‎Jia‏ نسبة ‎IFNB‏ في الجلد: البلازما ومعدل دوران م1711 معلمات حساسة لنموذج00 / ‎PK‏ . وهكذاء تم إجراء تقييم جدوى الجرعة البشرية الفعالة باستخدام النطاقات الموصوفة أعلاه لكل من ]افى الجلد: نسبة البلازما ومعدل دوران]!171 . يظهر تقييم ‎Mie‏ لنظامين جرعة (505) في الشكل 12 أد ‎(IV Q4W)‏ و الاشكال 13أ-د.
سيسمح قابلية الذويان 011-51 البالغة 150 ملجم / مل بالجرعة الإكلينيكية من 2 مجم / كجم ‎٠»‏ حيث ‎(Sa‏ توصيلها عبر قلم حقن سعة 1 مل ‎٠‏ ومن ثم استخدمت جرعة مقدارها 2 مجم / كجم من أجل تقييم جدوى الجرعة الموضحة أدناه تظهر الأشكال 12أ-د أنه عند جرعة مقدارها 2 مجم / كجم//ا4© ‎IV‏ بغض النظر عن نسبة م افى الجلد: البلازماء يبلغ عمر النصف فقط 126 دقيقة لتنبؤات ‎IFNB‏ 91695 تغطية
‎SIFNB 0‏ الجلد. إذا كان عمرال نصف ل ‎3BAFNB3‏ « فإن 795 من ‎IFNBadass‏ فى الجلد / كجم//ا1© ‎SC‏ ؛ بغض النظر عن نسبة ‎IFNB‏ فى الجلد: البلازماء و عمر النصف126 دقيقة فانه يتوقع تغطيةم]!1ا بنسبة أكبر من 795 في الجلد. إذا كانت فترة عمرال نصف ‎IFNB‏ كانت 3دقائق؛ فإن نسبة ‎IF IFNP‏ فقط في الجلد: البلازما: 100 ستؤدي إلى> 795 تغطيةم]ا١ا‏ في
‏5 الجلد عند 2 مجم/كجم. على النقيض من ذلك؛ إذا كانت نسبة ‎IFN‏ الجلد: البلازما هي 10( فإن تحقيق نسبة تغطية 795 سيتطلب جرعات أعلى من 2 مجم/كجم. تعرض / ‎PK‏ البشري
‏]221 على الملامح الحركية الدوائية ل 611-8851 في قرد الرياح» من المتوقع أن تكون الحرائك الدوائية ل 071-81 في الإنسان مشابهة للقيم ‎daliall‏ من أجل علاج 0961| النموذجي.
‏20 يتم تلخيص قيم المعلمة الدوائية 12-مقصورة . فى الجدول 9 وصف بروفيلات زمن- التركيزات المدعية ‎CTI-AF 1 J‏ عند مستويات الجرعة الفعالة المتوقعة فى اللوحات العليا من الأشكال 112 -د و 13 أ-د. جدول 9: معلمات الحرائك الدوائية المتوقعة ‎J‏ 671-851 في الإنسان
8 مليلتر/ التخليص المركزي ‎CL‏ ‏دقيقة/كيلوجرام ‎os = ’ ’ | '‏ مليلتر [ دقيقة/ تخليص التوزيع ‎CLD‏ ‏كيلوجرام ‏’ | + = / ع 1 ادقيقة معدل امتصاص ثابت لجرعة ‎Ka SC‏ الحرائك الدوائية غير السريرية تم تقييم الحرائك الدوائية ل ‎IV‏ و ‎SC‏ الخاصة ب 611-851 في قرود الرياح باستخدام بيانات من دراسة سمية استكشافية ذات جرعة- واحدة . يتم تلخيص متوسط قيم معلمات الحركية الدوائية فى مصل قرود ‎zl‏ في الجدول 10 ويظهر متوسط تركيزات مصل 611-851 في الشكل 14. 5 جدول 10: جدول ملخص لحرائك 011-851 الدوائية في قردة الرياح ‎Cmax CL‏ عة ‎AUCinf Vss F‏ و (النسبة ‎11/١‏ | (لتر/ك | مل/ساعة/ | ميكروجم *س | ميكروجم/م (مليجرام/كيلوجرام ‎ds‏ |2 اجم) |كجم | |عتإمل ‎S|‏ طريقة |(
(ساع 0 ‎Iv 248 54900 0.183 | 0.08 | 337 n/a‏ 10 23 ‎Iv 4980 | 1000000 0.209 | 0.07 273 n/a‏ 200 47 2 = لا قردة / مجموعة؛ 1 ذكر و 1 أنثى مثال 5. 85 ‎IFNB‏ كهدف ل ‎DM 4 SLE‏ هناك أدلة متزايدة على أن إنتاج ‎IFN‏ مرتبط ب ‎SLE‏ والأمراض الروماتيزمية الأخرى؛ ‎DM. ie‏ وعلاوة على ذلك؛ فإن استمرار عملية مرض الأئبة الحمراء ‎(SLE)‏ ينطوي على الأرجح على إنتاج المزيد من أنواع ‎IFN‏ من النوع الأول | ودورة ممرضة شديدة. يعد مرض ‎DM‏ أحد أمراض المناعة الذاتية النادرة (حوالي 20000 مربض في الولايات المتحدة) يتميز بالتهاب في العضلات والهيكل العظميء بالإضافة إلى ضعف العضلات والطفح الجلدي. يقترن ‎DM‏ عادة بالأجسام المضادة الذاتية؛ وقد تتضمن ‎gill‏ المرضى للمرض ارتباطًا متسلسلًا لهذه الأجسام المضادة بأنتيجين ذاتي غشائي ؛ مما يؤدي إلى تنشيط المتمم والتهاب الأوعية الدموية؛ مما يؤدي في نهاية المطاف إلى ضمور محيط بالحزمة. 00 كما هو مبين في الأشكال 16 أ-ب؛ أشارت البيانات إلى وجود ارتباط لنسخة الجين المنظم - للإنتيرفيرون ‎(IRG)‏ من النوع الاول ‎"dead‏ في دم ‎DM‏ مع نشاط طفح جلدي؛ تم قياسه بواسطة مؤشر حدة ومنطقة مرض إلتهاب الجلد والعضل الجلدي ‎cutaneous (CDASI)‏
MxA ‏يتم التعبير عن الجين‎ .dermatomyositis disease area and severity index
‎(Mx1)‏ المستحث-م]711! بشدة في الياف العضلية المحيطى الحزمة والشعيرات الدموية المصابة ‎«DM,‏ و ‎JeadFNB‏ الدم - ولكن لا ترتبط ‎SIFNa‏ -0ل!1 ب ‎DM‏ ؛ ولكن ليس مع اعتلالات التهابية أخرى أو أمصال طبيعية. تدعم هذه البيانات الفكرة القائلة بأن إصابة الشعيرات الدموية والألياف العضلية والجلد في ‎DM‏ ناتجة عن إفراز ممرض لرسالة ‎IFNB Gigs IFNB‏ . وقد أظهرت البيانات أيضا وجود ارتباط بين درجات ‎CDASI‏ ومستويات المصل من بروتين ‎IFNB‏ ( الشكل 17). تشير تحليلات خزعات الجلد المتزاوجة إلى وجود كل من ‎IFNB MRNA‏ وزيادة تمثيل ‎IRG‏ فقط في الأنسجة المتأثرة (الأشكال 18 أ-ب) تأخذ سوياء تشير هذه البيانات بقوة إلى أن ‎DM‏ هو مرض مسوق ل ‎AFNB=‏ ‏نظرًا لأنه في العديد من سياقات الأنسجة قد يسبق إنتاج ‎fang IFNoz 3) IFNB‏ ارتفاعًا ممرضًا 0 لتعبير بصمة ‎Gis (RG‏ إلى جنب مع فكرة أن ‎DM‏ قد يكون مرضًا مسوق لم111 إلي حد كبير ¢ يُعتقد أن ‎DM‏ و ‎SLE‏ تتشارك العديد من الميزات والسمات المسببة للأمراض. في الواقع؛ من الصعب إذا لم يكن من المستحيل التمييز هيستلوجيا للآفات الجلدية لمرض ‎(WDM‏ مرض ‎SLE‏ وتشخيص الآفات الجلدية ‎DMJ‏ يتطلب عادة تحديد سريري لزيادة انواع الخلايا + 604 و+ ‎CXCR3‏ والتعبير البطاني ل ‎M1.‏ علاوة على ذلك؛ يتميز كل من /01 و ‎SLE‏ بتفعيل 5 خلية 8 والتهاب بوساطة الاجسام المضادة الذاتية وتدمير الأنسجة. جدول 11 تتابعات الأجسام المضادة ‎IFNBJ‏ ‏تتابعات اسم هوية ‎;CDR-L1)‏ 608-12 و 008-13 و 00-111 و الجسم التسلل ‎CDR-H2‏ و 008-113 تحته خط عند الحاجة)) المضاد ‎VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQDIGNYL‏ 1 ‎NWYQQKPGKAFKLLIYSTSRLHSGVPSRFSGS‏ ‎CTI- GSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGIILPITFG‏ ‎AF1 GGTKVEIK‏
‏بيانات تتابع أرقام‎ : CDR-L3 ‏و‎ 604-11 CDR-L2) ‏على التوالي)‎ 36 535 4 2 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQDIGNYL
NWYQQKPGKAFKLLIYSTSRLHSGVPSRFSGS
CTI- GSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGIVLPITFG
AF2 GGTKVEIK 3 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQDISNYL
NWYQQKPGKAFKLLIFSTSRLHSGVPSRFSGS
CTI- GSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGIVLPITFG
AF3 GGTKVEIK 4 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQDISSYL
NWYQQKPGKAFKLLIYSTSRLHSGVPSRFSGS
CTI- GSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGIVLPITFG
AF4 GGTKVEIK
VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQDISNYL
NWYQQKPGKAFKLLIYTTSRLRSGVPSRFSGS
CTI- GSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGIVLPITFG ‏دعم‎ GGTKVEIK 6 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQDIDNFL
QWYQQKPGKAFKLLIYSTSRLHSGVPSRFSGS
CTI- GSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGIVLPITFG
AF6 GGTKVEIK
7 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQDISNYL
NWYQQKPGKAFKLLIYSTSKLHSGVPSRFSGS
CTI- GSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGIVLPITFG
AFT GGTKVEIK
8 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQDIGNYL
NWYQQKPGKAFKLLIYSTSRLHSGVPSRFSGS
CTI- GSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSTILPLTFG
AF8 GGTKVEIK 9 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQDISNYL
NWYQQKPGKAFKLLIFSTSRLHSGVPSRFSGS
CTI- GSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSTILPLTFG
AF9 GGTKVEIK
VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQDISSYL
NWYQQKPGKAFKLLIYSTSRLHSGVPSRFSGS
CTI- GSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSTILPLTFG
AF10 GGTKVEIK 11 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQDISNYL
NWYQQKPGKAFKLLIYTTSRLRSGVPSRFSGS
CTI- GSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSTILPLTFG
AF11 GGTKVEIK 12 CTI- VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQDIDNFL
AF12
QWYQQKPGKAFKLLIYSTSRLHSGVPSRFSGS
GSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSTILPLTFG
GGTKVEIK
13 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQDISNYL
NWYQQKPGKAFKLLIYSTSKLHSGVPSRFSGS
CTI- GSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSTILPLTFG
AF13 GGTKVEIK 14 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQDISNYL
NWYQQKPGKAFKLLIFSTSRLHSGVPSRFSGS
CTI- GSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGIILPITFG
AF14 GGTKVEIK
VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQDISSYL
NWYQQKPGKAFKLLIYSTSRLHSGVPSRFSGS
CTI- GSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGIILPITFG
AF15 GGTKVEIK 16 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQDISNYL
NWYQQKPGKAFKLLIYTTSRLRSGVPSRFSGS
CTI- GSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGIILPITFG
AF16 GGTKVEIK 17 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQDIDNFL
QWYQQKPGKAFKLLIYSTSRLHSGVPSRFSGS
CTI- GSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGIILPITFG
AF17 GGTKVEIK
18 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQDISNYL
NWYQQKPGKAFKLLIYSTSKLHSGVPSRFSGS
CTI- GSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGIILPITFG
AF18 GGTKVEIK 19 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQDIGNYL
NWYQQKPGKAFKLLIFSTSRLHSGVPSRFSGS
CTI- GSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGIVLPITFG
AF19 GGTKVEIK
VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQDISSYL
NWYQQKPGKAFKLLIYTTSRLRSGVPSRFSGS
CTI- GSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGIVLPITFG
AF20 GGTKVEIK 21 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQDIDNFL
QWYQQKPGKAFKLLIFSTSKLHSGVPSRFSGS
CTI- GSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGIVLPITFG
AF21 GGTKVEIK 22 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQDIGNYL
NWYQQKPGKAFKLLIFSTSRLHSGVPSRFSGS
CTI- GSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSTILPLTFG
AF22 GGTKVEIK 23 CTI- VL
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQDISSYL
AF
23 NWYQQKPGKAFKLLIYTTSRLRSGVPSRFSGS
GSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSTILPLTFG
GGTKVEIK
24 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQDIDNFL
QWYQQKPGKAFKLLIFSTSKLHSGVPSRFSGS
CTI- GSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSTILPLTFG
AF24 GGTKVEIK
VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQDIGNYL
NWYQQKPGKAFKLLIFSTSRLHSGVPSRFSGS
CTI- GSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGIILPITFG
AF25 GGTKVEIK 26 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQDISSYL
NWYQQKPGKAFKLLIYTTSRLRSGVPSRFSGS
CTI- GSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGIILPITFG
AF26 GGTKVEIK 27 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQDIDNFL
QWYQQKPGKAFKLLIFSTSKLHSGVPSRFSGS
CTI- GSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGIILPITFG
AF27 GGTKVEIK 28 CTI- VH QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRY
AF1 WMHWVRQAPGQGLEWMGHIDPSDSYTYYNQ to KFKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYY
ACT- CARWDYGNLLFEYWGQGTLVTVSS
AF27
SEQ ID NOs :CDR-HI, CDR-H2, CDR-H3) (37, 38, and 39, respectively 29 All CH ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY
CTl- FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYS
AFs LSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKK
VEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPK
PKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWY
VDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLH
QDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP
REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS
DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY
SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQ
(K)KSLSLSPG
All CL RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFY
CTl- PREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDS
AFs TYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSP
VTKSFNRGEC
32 CTI- Light DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQDIGNYL
AF1 chain NWYQQKPGKAFKLLIYSTSRLHSGVPSRFSGS
GSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGIILPITFG
GGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASV
VCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESV
TEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEV
THQGLSSPVTKSFNRGEC
33 ‏-ا7©‎ Heavy QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRY
AF1 chain WMHWVRQAPGQGLEWMGHIDPSDSYTYYNQ
KFKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYY
CARWDYGNLLFEYWGQGTLVTVSSASTKGPS
VFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVS
WNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVP
SSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCD
KTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMIS
RTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVH
NAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGK
EYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYT
LPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWE
SNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDK
SRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP
(K)G 34 CTI- CDR- RTSQDIGNYLN
AF1 L1
CTI- CDR- STSRLHS
AF1 L2 36 CTlI- CDR- QQGIILPIT
AF1 L3 37 CTI- CDR- GYTFSRYWMH
AF1 H1
38 ‏-ا1©‎ CDR- HIDPSDSYTYYNQKFKG
AF1 H2 39 CTI- CDR- WDYGNLLFEY
AF1 H3 166 CTI- VH CAGGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGCGCCGAG
AF1 nucleic GTGAAGAAGCCCGGCAGCAGCGTGAAGGTG acid AGCTGCAAGGCCAGCGGCTACACCTTCAGC
CGGTACTGGATGCACTGGGTGCGGCAGGCC
CCCGGCCAGGGCCTGGAGTGGATGGGCCAC
ATCGACCCCAGCGACAGCTACACCTACTACA
ACCAGAAGTTCAAGGGCCGGGTGACCATCA
CCGCCGACGAGAGCACCAGCACCGCCTACA
TGGAGCTGAGCAGCCTGCGGAGCGAGGACA
CCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGTGGGACT
ACGGCAACCTGCTGTTCGAGTACTGGGGCC
AGGGCACCCTGGTGACCGTCTCGAGC
167 CTI- VL GACATCCAGATGACCCAGAGCCCCAGCAGC
AF1 nucleic CTGAGCGCCAGCGTGGGCGACCGGGTGACC acid ATCACCTGCCGGACCAGCCAGGACATCGGC
AACTACCTGAACTGGTACCAGCAGAAGCCCG
GCAAGGCCTTCAAGCTGCTGATCTACAGCAC
CAGCCGGCTGCACAGCGGCGTGCCCAGCCG
GTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTT
CACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCCGA
GGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGGG
‎GATTATTTTGCCCATTACCTTCGGCGGCGGC‏ ‎ACCAAGGTGGAGATCAAG‏ ‏مثال 6. رسم الحاتمة لتوضيح الحاتمة التى يتعرف عليها ‎(CTI-AF1‏ تم صنع بروتينات ‎FNP‏ | الهجينة ‎Cus‏ تم استبدال أجزاء مختارة من تتابعات م1711 بتسلسل ‎IFN‏ يحييد 851/-011على ‎dag‏ التحديد مل اولكن ليس ‎IFN‏ ؛ وبالتالي فإن عدم قدرة 011-811 على تحييد بروتين هجين معين سيشير إلى فقدان الحاتمة. تم إنتاج البروتينات المهجنة؛ وتنقيتها وتم التأكد من قدرتها على حث فسفرة ‎STAT]‏ ( الجدول 12 ). جدول 12 : تتابعات ‎IFN‏ الهجينة تتابعات اسم بيان تتابع /التتابع ‎Lila)‏ متحولة تحتها خط) َع ‎IFN‏ ‎IFN MSYNLLGFLQ RSSNFQCQKL LWQLNGRLEY‏ 41 ‎CLKDRMNFDI PEEIKQLQQF QKEDAALTIY‏ ) بشري
EMLQNIFAIF RQDSSSTGWN ETIVENLLAN
VYHQINHLKT VLEEKLEKED FTRGKLMSSL
HLKRYYGRIL HYLKAKEYSH CAWTIVRVEI
LRNFYFINRL TGYLRN
158 CID127 MSYNLLGFLQ RSSNRRCLML LAQLNGRLEY 6 CLKDRMNFDI PEEIKQLQQF QKEDAALTIY
EMLQNIFAIF RQDSSSTGWN ETIVENLLAN
VYHQINHLKT VLEEKLEKED FTRGKLMSSL
HLKRYYGRIL HYLKAKEYSH CAWTIVRVEI
LRNFYFINRL TGYLRN
159 CID127 MSYNLLGFLQ RSSNFQCQKL LWQLNGRLEY 7 CLKDRHDFGIPQEIKQLQQF QKEDAALTIY
EMLQNIFAIF RQDSSSTGWN ETIVENLLAN
VYHQINHLKT VLEEKLEKED FTRGKLMSSL
HLKRYYGRIL HYLKAKEYSH CAWTIVRVEI
LRNFYFINRL TGYLRN
160 CID128 MSYNLLGFLQ RSSNFQCQKL LWQLNGRLEY 0 CLKDRMNFDI PEEIKQLQQF QKEDAALTIY
EMLQNIFAIF RQDSSSTGWN ETIVDKLLTN
VYHQINHLKT VLEEKLEKED FTRGKLMSSL
HLKRYYGRIL HYLKAKEYSH CAWTIVRVEI
LRNFYFINRL TGYLRN
161 CID128 MSYNLLGFLQ RSSNFQCQKL LWQLNGRLEY 1 CLKDRMNFDI PEEIKQLQQF QKEDAALTIY
EMLQNIFAIF RQDSSSTGWN
ETIVENLLAEVYQQINDLEAVLEEKLEKED
FTRGKLMSSL HLKRYYGRIL HYLKAKEYSH
CAWTIVRVEI
LRNFYFINRL TGYLRN
162 CID128 MSYNLLGFLQ RSSNFQCQKL LWQLNGRLEY 3 CLKDRMNFDI PEEIKQLQQF QKEDAALTIY
EMLQNIFAIF RQDSSSTGWN ETIVENLLAN
VYHQINHLKT VLEEKLEKED FTRGKLMSIL
HLRKYYGRIL HYLKAKEYSH CAWTIVRVEI
LRNFYFINRL TGYLRN
163 CID128 MSYNLLGFLQ RSSNFQCQKL LWQLNGRLEY
CLKDRMNFDI PEEIKQLQQF QKEDAALTIY
EMLQNIFAIF RQDSSSTGWN ETIVENLLAN
VYHQINHLKT VLEEKLEKED FTRGKLMSSL
HLKRYYGRIL HYLKEKKYSH CAWTIVRVEI
LRNFYFINRL TGYLRN
164 CID128 MSYNLLGFLQ RSSNFQCQKL LWQLNGRLEY 6 CLKDRMNFDI PEEIKQLQQF QKEDAALTIY
EMLQNIFAIF RQDSSSTGWN ETIVENLLAN
VYHQINHLKT VLEEKLEKED FTRGKLMSSL
HLKRYYGRIL HYLKAKEYSP CAWTIVRVEI
LRNFYFINRL TGYLRN
165 CID128 MSYNLLGFLQ RSSNFQCQKL LWQLNGRLEY 7 CLKDRMNFDI PEEIKQLQQF QKEDAALTIY
EMLQNIFAIF RQDSSSTGWN ETIVENLLAN
VYHQINHLKT VLEEKLEKED FTRGKLMSSL
HLKRYYGRIL HYLKAKEYSH CAWTIVRAEI
LRNFSLITRL TGYLRN
‏كانت جميع البروتينات الهجينة المنقاة قادرة على إحداث فسفرة51/871 ؛ ومع ذلك؛ كانت هناك‎ ‏اختلافات في النشاط البيولوجي. تم استخدام كل بروتين هجين عند تركيز 050 في اختبار‎
‎phospho-STATI‏ التالي (051/811) . تمت زراعة خلايا 937لا ؛ وهي خط خلية بشري أحادي؛ في 1640 ‎RPMI‏ تحتوي على 710 ‎FBS (CRPMI)‏ . تم صنع مخزونات الجسم المضاد عند ‎x4‏ بتركيز أعلى 400-4 ميكرومولار(تركيز نهائي كان 100-1 ميكرومولار) و تم تحضير 11 نقطة من 10 أضعاف من محاليل التخفيف في0]451/1 .تمت إضافة 25 ميكرولتر / عين في طبق زراعة الأنسجة القاع على شكل نا ذو 96عين. تم إضافة حجم متساوي من 4 أو 4 هجين أو ضابط ‎IFNB‏ عند تركيز 5080 المناسب إلى مخزون الاجسام المضادة وحضنت لمدة ساعتين عند 37 درجة مئوية. شملت العيون الضبط الوسط وحده (بدون تعبير ‎S(PSTATL‏ ‏عدم إضافة أضداد (أقصى إشارة 0517/8171 ) .جمعت خلايا 937لا ؛ وطردها مركزيا لمدة 5 دقائق عند 1500 دورة في الدقيقة عند درجة حرارة الغرفة ثم أعيد تعليقها عند تركيز 2 10% 6 0 في ‎CRPMI‏ درجة حرارة 37 درجة مئوية. تمت إضافة 50 ميكرولتر من المعلق الخلوي لكل عين ووضع الأطباق عند 37 درجة مئوية لمدة 15 دقيقة. تمت إضافة 100 ميكرولتر من المحلول المنظم مسبق التدفئة*1/407© ( ‎«BD Biosciences)‏ (كتالوج )554655 # وتم وضع الأطباق مرة أخرى عند 37 درجة مئوية لمدة 15 دقيقة. تمت إزالة الاطباق وطردها بالطرد المركزي كما هو موضح أعلاه. تمت إزالة الوسط من الأطباق» تم عمل معلق ‎LIA‏ مرة اخري وشطفها في 5 200 ميكرولتر من ‎PBS‏ وطردت مرة أخرى. تمت إزالة الوسط مرة أخرى؛ تم عمل معلق خلايا مرة اخري في 100 ميكرولتر من المحلول الرابع(860561602665 ‎permeablization (BD‏ ‎buffer‏ وحضنت في درجة حرارة الغرفة لمدة 15 دقيقة. في نهاية التحضين» يتم طرد الخلايا وشطفها كما هو موضح أعلاه. بعد ‎PBS aka‏ ؛ تم تعليق الخلايا في 100 ميكرولتر من ‎(FACS ) 7 FBS PBS 5‏ ؛ تم إضافة 5 ميكرولتر ‎(BioLegend) TruStain FcX we‏ 0 الكل عين وحضنت لمدة 10 دقيقة في 4 درجة مئوية . تم إضافة عشر ميكرولات من اليكسا فلور 674 الجسم المضاد لفسفو 51/811 الاقترانى ‎(BD Biosciences) (AF647)‏ لكل عين وحضنت 20 دقيقة عند 4 درجة مئوية. بعد التحضين؛ تمت إضافة 120 ميكرولتر من المحلول المنظم 805" لكل عين وطردت الأطباق بالطرد المركزي كما هو موضح أعلاه. تم تكرار الشطف بواسطة 220 ميكرولتر من 805 "وتم 5 إعادة تعليق الخلايا في 120 ميكرولتر من ‎FACS‏ . تم استخدام مقياس عداد الكريات
‎(BD Biosciences) Fortessa‏ للحصول على البيانات وتم إجراء التحليل باستخدام برنامج ‎(TreeStar)FlowJo‏ .تم حساب كتافة التألق المتوسط الهندسي ‎(Geo MFI)‏ في قناة
‏7 له وتم استخدام برنامج ‎prism software‏ لحساب1050 . تم تطبيع البيانات حيث تم تحديد نسبة تركيز الأجسام المضادة / تركيز ‎IFN‏ والنسبة المئوية للإشارة القصوى بعد طرح
‏5 الخلفية.
‏تم تحفيز ‎LIA‏ 937لا بواسطة البروتينات الهجينة ]لول "المدة 15 دقيقة في وجود -ا01) ‎AF]‏ وبعد ذلك تم تقييم وجود51/11 المفسفر عن طريق التدفق الخلوي داخل الخلايا ‎intracellular flow cytometry‏ . لم ‎CTI-AF] Li‏ فسفرة ‎STAT]‏ التي تعتمد على ‎CID‏ ‏0.,) وانخفضت قوة تحييد فسفرة ‎STATI‏ المستحثة ب ‎CID1281‏ إلى حد كبير-ا1© .
‏0 21 لتحييد /تعادل فسفرة ‎STATI‏ لجميع بروتينات ‎IFN‏ الهجينة الأخرى بقوة مماثلة بالنسبة إلى ‎IFNB‏ البشرى. انظر الشكل 19 والجدول 13. تشير هذه البيانات مجتمعة إلى أن ‎La‏ ‏الحاتمة المتعرف عليها بواسطة ‎CTI-AF]‏ تم تضمينها في البنائين ‎CID1280‏ و 0101281 « التي فيها تشمل بدائل تسلسلات »17116 الأحماض الأمينية 89-85 5 100-90 على التوالي (انظر الجدول 12).
‏5 جدول 13. 1050 وتغيبر تضعيف ‎CTI-AF]‏ توسط تعادل النوع الأول لفسفرة 51/71 التي ‎IFN‏ .
‏م١‏ تضعيف مختلف من 0 (نانومولار) ل١-اابروتين‏
‎IFN ‏بشري‎ 0.3
‎0000 6 0.2 0.7
‎CID1277 0.3 0.9
‎CID1280 47.7 161.8
‎CID1281 3281.0 11137.1
‎CID1283 0.4 1.2‏ ‎CID1285 0.4 1.4‏ ‎CID1286 0.4 1.4‏ ‎CID1287 0.3 1.0‏ مثال 7: بنيات الأجسام المضادة المضادة ل ‎AFNB‏ ‏زرعت بلورات مشاركة بين ‎IFNB‏ لقرود الرياح و 780 11-811 باستخدام المحلول التالي كمرسب: 19 7 3350 ‎PEG‏ 0 ملي مولار سيترات الصوديوم؛ 100 ملي مولارار 3156-5 البر ‎Ob‏ درجة حموضة 5 . 8 . تنتمى البلورات إلى مجموعة الفضاء 1 ‎P2‏ (معلمات الخلية الوحدية ‎A‏ 49.58 - 8 ؛ 8 91.76 - 5 4 8 162.52 - © ؛ 94.86 - 5 درجة) وتحتوي على نسختين من المركب لكل وحدة غير متماثلة بلورية. تم تحديد البنية بدقة عند 3.2 أنجستروم باستخدام طريقة الاستبدال ‎Molecular Replacement ad‏ وتم تنفيذ التنقية باستخدام ‎autoBUSTER.‏ ‏يرتبط ‎IFN[- CTI-AF]1 Fab‏ على الجانب الذي يتكون من اثنين من ‎A cabal‏ و ¢ 0 والتي تحدد الحاتمة الرابطة من 11-811 (جدول 13). جدول13: تحليل الحاتمة ‎IFNB‏ بشري ل ‎١‏ رباحى ‎dal das‏ حاتمة أحماض ‎dn‏ حاتمة ‎dal‏ حاتمة أحماض عناصر محتملة ‎Lgl‏ أولية أمينية محتملة ‎Lgl‏ أولية أمينية ‏ بنيوية ‎Leu‏ د عا ‎Leu Helix‏ 5 نا طنم ‎A 5‏ 5
Leu 6 Leu Leu 6 Leu 6 6
Phe 6 Phe 6 Phe 6 Phe 8
Leu 9 Leu 9 Leu 9 Leu 9
Ser Ser Ser Ser 12 12 12 12
Ser Ser Ser Ser 13 13 13 13
Phe Phe Phe Phe 15 15 15
Gln Gin Gin Gln 16 16 16 16
Cs Thr Thr Helix Thr Thr 82 82 C 82 82
Asn Asn Asn Asn 86 86 86 86
Ala Ala Ala Ala 89 89 89 89
Asn Asn Asn Asn 90 90 90 90
‎Tyr Tyr Tyr Tyr‏ 92 92 92 92 ‎His His His His‏ 93 93 93 93 ‎Asp Asp Asn Asn‏ 96 96 96 96 ‎His His His His‏ 97 91 97 91 ‎Thr Thr Thr Thr‏ 100 100 100 100 ‎Phe 67‏ ليست جزءا من حاتمة ‎B ys Tyr Tyr Helix‏ على ‎IFND‏ البشري 8 6 6 تم اختيار جميع الأحماض الأمينية الموجودة ضمن 3.8 أنجستروم من 611-851 كبقايا حاتمة 'محتملة". تتميز بقايا الحاتمة "الأولية" بأنها بقايا مدفونة إلى حد كبير فى واجهة ‎CTI-AF1-‏ ‎IFNB‏ و تفاوت تسلسل من صفر إلى منخفض مع أي بدائل أخرى من الأحماض الأمينية في هذا الموضع. تتميز بقايا الحاتمة ‎"Lgl‏ بأنها بقايا ذات مساحة سطحية متوسطة مدفونة عند السطح البيني وتفاوت متوسط لتسامح ‎sequence tolerance‏ مع بدائل الأحماض الأمينية فى هذه المواضع. تتميز بقايا الحاتمة "الاختيارية" ‎Lob‏ بقايا ذات مساحة سطحية منخفضة مدفونة عند السطح البيني وتفاوت كبير مع بدائل الأحماض الأمينية في هذه المواضع. يتكون الباراتوب الرابط من خمسة مناطق متغيرة ‎:CDR-HI‏ - 0054 و 12- و 13- و ‎L3 SCDR-L1‏ (جدول 14). وتبلغ المساحة السطحية الكلية المدفونة تحت السطح الرابط 0 1.920أنجستروم .يوضح تحليل وضع الارتباط بين م1711 -611-851 أن التأثير المعادل ل 0711-1يتحقق من خلال الحصر المباشر على موقع ‎IFNART‏ الرابط.
‏جدول14: تحليل الباراتوب(المستوقع)‎
CDRs ‏الأحماض‎ Gg ‏باراتوب‎ ‎* ‏الأمينية‎ . ) ‏ثانوي أولى‎
CDR- Trp 33H Trp 33H 1
CDR- Asp 54H Asp 54H
H2
Tyr S6H Tyr 56H
Tyr S8H Tyr 58H
Gln 61H Gln 61H
CDR- Tyr 97H Tyr 97TH
H3
Gly 98H Gly 98H
Leu 100H Leu 100H
CDR-L1 Gin 27 Gln 27L
Asp 28L Asp 28L lle 29L lle 29L
Gly 30L Gly 30L
Tyr 32L Tyr 32L lle 92L lle 92L
CDR-L3 lle 93L lle 93L
‎Leu 94L Leu 94‏ تم اختيار جميع الأحماض الأمينية التي تكون ضمن 3.8 أنجستروم ‎IFNB oe‏ كباراتوب رابط "'محتمل". تتميز بقايا باراتوب "الأولية" بأنها بقايا مدفونة إلى حد ‎nS‏ في واجهة-1 011-815 ‎IFN‏ وتسمح بتسامح منخفض مع أي بدائل أخرى من الأحماض الأمينية في هذا الموضع. ‎Seas‏ بقايا الباراتوب "الثانوية" ‎Lol‏ تتخللها مساحة منخفضة مدفونة في السطح البيني وذات تفاوت الأعلى في التسامح مع الأحماض الأمينية في هذه المواضع. يلخص الجدول 15 تفاعل أزواج باراتوب-الحاتمة. يلخص الجدول رقم 16 تحليل باراتوب و الحاتمة بناء على 85/8 . جدول 15: زوج تفاعل ‎dala‏ - الباراتوبمل! ‎١]‏ ‏نوع التفاعل بقايا باراتوب 071-81 ‎La‏ حاتمةم]ل/! البشرية رابطة-١ ‎Leu 32L Tyr‏ 5 رابطة-١ ‎Leu 32L Tyr‏ 6 فان دير فال ‎Phe 28L Asp, 29L lle, 30L Gly,‏ 8 ‎32L Tyr‏ فان دير فال ‎Leu 32L Tyr, 92L lle‏ 9 رابطة-١ ‎Ser 28L Asp‏ 12 فان دير فال ‎lle‏ ا92 فان دير فال ‎Ser 92L lle‏ 13 فان دير فال ‎Phe 27L GIn‏ 15 رابطة-1 ‎Gin‏ 271 0 16
28L Asp, 93L lle ‏فان دير فال‎ 82 Thr 61H © ‏فان دير فال‎ 86 Asn 58H Tyr, 94L Leu van der Waals 89 Ala 58H Tyr, 94L Leu van der Waals 90 Asn ‏ا93‎ lle, van der Waals 94L Leu H-bond 92 Tyr 33H Trp, 56H Tyr van der Waals 93 His 97H Tyr, H-bond 100H Leu, van der Waals ‏ا92‎ lle H-bond 96 Asp 97H Tyr, van der Waals 33H Trp H-bond 97 His 97H Tyr, 98H Gly, 100H van der Waals
Leu 100 Thr OTH Tyr H-bond
BSA le ‏جدول 16: تحليل الحاتمة و الباراتوب(المستوقع) القائم‎
IFNBicls Li (A2)BSA ‏محتملة‎
Leu 89.8 6 Leu 3.5 8 Phe 72.4 9 Leu 51.8 12 Ser 30.1 13 Ser 18.9 16 09 77.4 82 Thr 40.2 86 Asn 51.8 89 Ala 52.0 90 Asn 53.1 92 Tyr 75.7 93 His 119.4 ‏أحماض أمينية بقايا الباراتوب المحتملة‎ (A2)BSA
CDR-H1 ‏م7‎ 33H 34.5
CDR-H2 Asp 54H 18.7
Tyr 56H 67.6
Tyr 58H 69.9
Gln 61H 52.1
CDR-H3 Tyr 97H 101.7
Gly 98H 31.7
Leu 100H 31.3
CDR-L1 60 27L 54.4
Asp 28L 39.1 lle 29L 7.8
Gly 30L 16.8
Tyr 32L 91.9 lle 92L 80.3
CDR-L3 lle 93 55.2 ‎Leu 94L 79.7‏ مثال 8. الأشكال التوضيحية للإنترفرون في هذا ‎(JB)‏ درسنا توصيفات تعبير ‎IFN‏ من النوع الأول من 4 -خطوط خلية ذات صلة المرض استجابة لتحفيز ربيطة مستقبل شبيهة ب تول. تم استخدام أربعة أنواع من ‎WAN‏ ‎(PBMCs:‏ وخط الخلايا الليفية الجلدي؛ وخط الخلايا العضلية وخط الخلايا الكلوي؛ والتي تم ‏5 تحفيزها باستخدام ‎TLR3 mali‏ ؛ 5 ‎TLR4‏ ؛ و 8 / 1147 و 1149 في وجود وغياب الأجسام المضادة المضادة ‎IFNBJ‏ . تم قياس مستويات التعبير الجيني ل امن النوع الأول و 61/ا في أنواع ‎WIA‏ البشرية الأولية المختلفة ‎PCRs‏ -الكمي. تم زراعة الخلايا الأولية في الوسط ذات الصلة على النحو التالي: الخلايا ‎Lal‏ الطبيعية للجلد البشري في وسط ‎(FGM-2 bulletkit‏ خلايا مسراق
الطبيعي البشرى في وسط ‎bulletkit‏ 1/561 والخلايا الاولية المشتقة للعضلات الهيكلية البشرية في وسط نمو ‎Myotonic‏ . تم ‎Jie‏ خلايا دموية وحيدة النواة طرفية ‎(PBMC)‏ بواسطة الطرد المركزي فى ‎Ficoll-Paque Plus‏ .زرعت الخلايا أحادية النواة في 451/11640 المضاف اليها 10 ‎FBS‏ 7 والبنسيلين ستريتوميسين. . لقياس التعبير الجيني ل ‎IFN‏ النوع الأول» تم زرع الخلايا ثم تحفيزها بواسطة الربيطة ذات الصلة ‎sad TLR‏ 1 2.5؛ 5؛ 8 و 24 ساعة. بعد الزراعة؛ جمعت ‎(LAT‏ تم عزل الحمض النووي ‎RNA Ll)‏ وتم تصنيع ‎[CDNA]‏ تم تقييم التعبير عن الجينات التالية برواسطة ‎PCR Tagman‏ : قلعا ‎«Mx1‏ أوملاعل ‎(dFNo2‏ ونال كولاعل مملاعال تملساعل قملاعا ملاعل 6 لولاا و ‎«IFNot17‏ و 0 . تم القيام ‎real time PCR.‏ 1800080 و حساب ‎fold change‏ كما هو موضح أعلاه 0 (الشكل 9). يبين الجدول 117 أن م1711 ‎IFN sa‏ النوع ألاول السائد الذي يتم إنتاجه من قبل أنواع مختلفة من الخلايا البشرية الأولية المقيمة في الأنسجة على تحفيز ربيطة ‎(TLR) Jie‏ شبيه . ‎TOL‏ تم تحفيز الخلايا الليفية الجلدية؛ وخلايا العضلات الهيكلية؛ وخلايا مسراق الكبيبي وال ‎PBMCs‏ من المتبرعين البشر الأصحاء بواسطة بولي ‎poly I:C‏ و ‎(TLR4 ligand)‏ و ‎TLR7 / 8 ( R848‏ ‎LPS (ligand 5‏ و ‎ODN2216(TLRO ligand)‏ بطريقة معتمدة على الجرعة والوقت. تم قياس مستويات التعبير النسبي ‎IFNBJ‏ و ‎5s Mx1‏ »لاا )51 52 54 55 56 7و 8و 514 6و 17( بواسطة ‎ SIPCR‏ باستخدام ‎BM‏ كعنصر ضابط. يشار إلى التعبير النسبي لكل جين قوي (+)؛ ضعيف (+/-) أو بدون تعبير (-) ‎٠‏ ‏وقد تبين أن 611-8151 هو معادل قوي ل ‎IFNB‏ المنتج داخليًا من ‎LAY‏ البشرية الأولية 0 المحفزة بربيطة ‎poly I:C LPS) TLR‏ 848>أو( 00112216 تم تحفيز الخلايا بربيطات +11 المختلفة في غياب أو وجود كميات معايرة من51/-71© .تم قياس تعبير 1ا/ا لمدة 24 ساعة بعد التحفيز؛ باستثناء ‎PBMCs‏ المحفُزة ‎LPS,‏ ؛ والتي تم قياسها عند 6 ساعات. تم ‎shal‏ ‏عزل ‎[cDNA] Galas (RNA‏ و أجرى ‎PCR‏ الكمي كما هو موضح أعلاه (الشكل 9). في حين أن كميةمل71! الناجم عن أي نوع من الخلايا فور تحفيز ‎TLR‏ غير معروف؛ لوحظ تثبيط تعبير ‎Mx1 5‏ المعتمد على الجرعة في وجود 611-851 .
* ا ‎aad‏ أ يبين الجدول 17ب أن ‎FI‏ يِ ‎CTI- ٍ‏ هو مثبطة هو مثبط قوى ل ‎IFNB‏ الداخلى الذى 5 : سد ا = : ض ' ا إل > اج 0 يٍ £ ‎Lad 0) yn‏ ا ا ‎da‏ بعد ‎pol pean‏ : + : © و ‎LPS‏ .تم تحفيز اله ليجند 78 المشا . لم ا ‎LAL‏ 1 = نوا ‎A‏ 4 با ب إليها ¢ وتم أ ِ 0 ‎١‏ | 0 . : إل وتم إجراء ‎i C Ladd‏ ‎A J 3‏ ‎PCR I‏ كمى لتحديد مستوى ت ‎M‏ ضابط. ٍ يد مستوى تعبير ‎Mx]‏ باستخدا ٍّ ب : ‎Sean‏ ‎J‏ التعبير ‎T-A ١‏ . ع ض ب لتعبير لجينى ‎Mx]‏ المعتمد - = 4 ٍ على | ‎a | de yal‏ : ٍْ ض > بواسطة 1 ‎CTI-AF‏ ب "+" ‎Law‏ ‏يشار إلى عدم وجود تقبط ‎Al)‏ | ) > يشا ب بير ‎MXT‏ المعتمد ‎CO)‏ ‏= ‎CTI-AF1‏ ب - ب "-". الظروؤ . 2 ّ ل لظروف التى يكور . - : تعبير 2 لاوأ من ‎J 2 3 \< g 1 F N‏ 1 غير ف لقادة ‎(gl‏ بادة ذا( فيها ‎J‏ يادة اى ‎Baby‏ ذات معنى فى ت ‎Al‏ ‏ّ, يي (د معنى فى تعبير 1 ‎alte MX‏ “ تحسدها بواسطة ‎N C‏ ْ ا ٍ ض ‎i 7 = - a‏ ْ ‎J‏ ليها | ‎K‏ ‏5 ذل . ‎i‏ ال ‎La 2 ON NA‏ مسي ‎A‏ ‏ا مم | خلايا مسراق ‎LAL east‏ العضلات الهبكلية ‎La‏ 1 ‎Te 8 i Co‏ ا( ا )> ‎١ ٍ i ae]‏ ْ لخاد سلات الهيكلية _ ٍ ا أ الات : دي ل ‎ES‏ ةا لايفة أ ‎A‏ ب 8 ; 8 ية الجادية_._. ' 8 ٍِ ٍٍ لاا ااال - - ‎i‏ ; . ; : 4 ; ااا سس ‎i vr‏ ا ‎LE coco on‏ ‎a : : TET ET NESSIE‏ ! ! مح ‎TE FRET TEI‏ اد ا : ‎ore SERRE TTT EEN‏ > 1 ا 3 ال ؟ ل * :+ ‎x 3 ARE‏ ا ا ¥ 3 ‎Ue i i 7 x ” N RRR + i IN + ;‏ ‎IEE adres 7 3 om ts i RRR ¥ ¢ 1 1 ) CUT‏ 3 ‎FETT issn assess eed TE 8»‏ ب | : 2 ْ 3 ‎i 0 ٍ : 1 ERIE‏ ج* 5 امل ااا ‎Y i * i 3 3 + RRA‏ 5 \ ‎Lame Tiwi Prope : eT Tory‏ ا : ا سا " { 1 ااا : ‎i‏ ‎TEE | : |‏ 3 إْ مح 1 ‎RO i 3 * 5 x Yo RI i‏ : ‎I 1 NR EY i B10. |‏ + داجلا : 0 : ‎n‏ ‎badd wo fo. | ESE Fe‏ ا لكك ات ‎CYTE LL hd a Sr |‏ ا ‎rth it‏ الات ات ‎men‏ ‎i nd nnn on {‏ = ل 1 ‎i‏ سس = ‎vi | fof‏ : > 5 ري رف يد يرد يدر ويد يحي يحي 5 ‎i - i‏ ا : نط : ٍْ ٍِ الس + بد ددج جد ‎TTT i ; 58 Send‏ | .ع ‎Et‏ ‏ٍ هذا 1 ‎FR Pow‏ أ ا ا ‎Pb‏ 3 ماس أ د !ا ‎HR‏ ‎S - § Tp hy . i . i cel § :‏ : ٍ لحكل ‎١‏ ‎st‏ > اد 3 ‎saa Y wn bo‏ اجاج يل ‎vale sass‏ 3 ~ 5 3 1 اي ‎es‏ : ; - - | 8 ‎een i‏ ا لذ 1 - ‎Foe fed ssn ded i‏ 3 ل ‎bw‏ الجخ : ‎i‏ 8 : ا 1« 3+ § 3 ‎Sesh i i i “ HE esr‏ ‎TE En |‏ : ا > ا : 5 $ ل ال لاخ ؟ انم يا ال 3 3 ل ‎RL TY § Pond x i‏ ‎CET : |‏ : ا اساسا ‎i‏ م ؟ ‎FR fides 1 i.‏ ‎foe ed 1 3 Fel ow 3 i‏ ال ‎Used | i Lod : i‏ الب 3 0 ‎Tow pawl‏ ال 3 ‎i‏ - 1 1 يم ‎bed‏ ‎TY 1 I toi Bra‏ - — | | = ‎as pr 3 oad 3 AARNE NAAN 5 8 : = 3 i rand v‏ ‎i‏ - اساي 2 ¥ < ‎a‏ 3 > يديد اد 8 5 3 ‎a 1 i‏ 3 » 3 ‎v » nasa od TY 5 "8 :‏ « 5 3 يذ يدي ‎SAAR‏ يديد يديد ‎kJ‏ 5 م ‎AAR RR by 5 x‏ 5 ‎i 2‏ ل 3 متحتي 8 3 § ‎RA 8 i‏ احج ‎vos i‏ :1 الال مد ‎TTT‏ الس الات ل 1 ‎i N‏ 1 1 ا الست ٍ! ‎Chee TT i Lond . 4 i fre 3 — oo TE £ = : |‏ ب : ع 'ٍ كم ا 5 . 1 3 ‎Fi ; . ed aaa‏ ‎Fe‏ جو ‎fre‏ ا ‎En TE = |‏ : ل ا ا ٍ - ٍ ا اا ااا ‎Tr : : : : 2 i . ersten fersetersendn 8 ٍ ٌ ٍ 1 3 \ a‏ . : : : : - : ري يي يي ييه يديد يعدي يي يد يح 4 - ‎mt : Sid i : i‏ ‎nnn nnn nN‏ له دده ‎i 1 8 8 8 3. nein‏ ٍ ّ بم ! - : : | ‎١‏ 2 . ال ‎IRR EE freddie tedden‏ ‎i i . i 3 2X mmm msn mem mmm a Tm‏ ال يي يي يي يك يك يك يي يد يي يد ‎x ne‏ ا ع0 ‎b‏ : : ‎Se —‏ 23 ماس سا كس اا ‎HE RE‏ ‎mm mm | ECETEETEVETLETETrLrveverry +‏ بحي يديه ‎ud a ‘ wi = 1 2 mmm‏ ٍ ا 1 ‎AW‏ ا ا ا 2 ‎Somes‏ ‏! نس : ا الج أن ‎BE‏ ل قو ‎{ON‏ ‎re |‏ 2 ص ّ محمد لالس اج ل ‎Rm‏ ‏| ض :ْ مح : : ‎a 7‏ .ا واس ‎AAA ARR AAA 3 1 i tm Tam AER or i 5 hunk rm‏ خلايام £5 ; ‎pr——g Cd ia : ِ J‏ ْ ل ا ْ ّ 7 : ‎A‏ ْ امي ا ‎fr‏ 2 ْ ٍ ‎wp -‏ اا § ‎i 3 Seed‏ ٍ ا 8 ‎LLL LL aa‏ 0 م + مو ‎Y‏ 3 ‎SEER‏ ل يخ المح جا جحي حا جح ‎i I nd‏ 0 1 لع ل 3 3 3 | | بم ا 0 : ٍ ببتبببتبب مف م 3 3 ‎hE RTT POR 1 From‏ ل ل ل : ‎me‏ ‎i‏ ¥ سق ‎TRS ree‏ لا الت ‎j IE TREE‏ ‎ERE TAR Freres Probes Cr‏ ل 3 ‎He‏ ‏ٍ سوسا اك يا ]| جم ل ‎hae Te yo freind cb oN‏ 7 لع وا ‎jee Tet Sere DUAN RA‏ ل 0 :شيخ 1 + ؟: ‎sere reas Pow‏ | ا ا ل وج ا ا ‎Sidi SEITE ;‏ :© كيم لجخ : سق اا ها ‎en‏ الم بخ 7 - ٍ جح 5 تجح جاجد لجح دحج 1 ‎a 0“ 0: NE‏ :0 مع ‎ae‏ جح لاح 3 3 الح ب +بني ‎Tole‏ يوا ل 0 > 8 ‎FES‏ قي ل + ‎i‏ مسي يم ا نوع ‎itl‏ او ريط وز مدشد على الجرعد لير اأجيني ‎HE : IR‏ : 1 ا ‎Poppet ately 3 | AL fn = a ls sl 4 pr‏ يلال لجح د اا 5 2 ٍ : 1 } ‎Rh pet ad als ld‏ 0 اا ‎fe I pet id Hi‏ ‎i EERE RARER RA RAR AA AA RRR‏ الحا
‏جدول 18: تتابعات بروتينات بيتا الإنترفيرون‎ ‏تسلسل اسم بيان تتابع‎ 40 ‏ابشري‎ ١م‎ MTNKCLLQIA LLLCFSTTAL SMSYNLLGFL
QRSSNFQCQK LLWQLNGRLE YCLKDRMNFD
IPEEIKQLQQ FQKEDAALTI YEMLQNIFAI
FRQDSSSTGW NETIVENLLA NVYHQINHLK
TVLEEKLEKE DFTRGKLMSS LHLKRYYGRI
LHYLKAKEYS HCAWTIVRVE ILRNFYFINR LTGYLRN
41 ‏بشري‎ IFNB MSYNLLGFLQ RSSNFQCQKL LWQLNGRLEY ‏ناضج‎ CLKDRMNFDI PEEIKQLQQF QKEDAALTIY
EMLQNIFAIF RQDSSSTGWN ETIVENLLAN
VYHQINHLKT VLEEKLEKED FTRGKLMSSL
HLKRYYGRIL HYLKAKEYSH CAWTIVRVEI
LRNFYFINRL TGYLRN
42 ‏فأري‎ INYKQLQLQE RTNIRKCQEL LEQLNGKINL
IFNB ‏ناضج‎ TYRADFKIPM EMTEKMQKSY TAFAIQEMLQ
NVFLVFRNNF SSTGWNETIV VRLLDELHQQ
TVFLKTVLEE KQEERLTWEM SSTALHLKSY
YWRVQRYLKL MKYNSYAWMV VRAEIFRNFL
IRRLTRNFQ N
43 IFN[ IDYKQLQFRQ STSIRTCQKL LRQLNGRLNL i SYRTDFKIPM EVMHPSQMEK SYTAFAIQVM ‏جرذي ناضج‎
LQNVFLVFRS NFSSTGWNET IVESLLDELH
QQTELLEIIL KEKQEERLTW VTSTTTLGLK
SYYWRVQRYL KDKKYNSYAW MVVRAEVFRN
FSIILRLNRN FQN
44 ‏رباحى‎ MSYNLLGFLQ RSSSFQCQKL LWQLNGRLEY
IFNB zl CLKDRMNFDI PEEIKQPQQF QKEDAALTIY
EMLQNIYAIF RQDLSSTGWN ETIVENLLAN
VYHQIDHLKT ILEEKLEKED FTRGKFVSSL
HLKRYYGRIL HYLKAKEYSH CAWTIVRVEI
LRNFFFINKL TGYLRN
45 ‏أرنبي‎ MSYNSLQIQL WHGSLTCAKL LLQLNGTTED
IFNB zl CLNERINFKV PKEIKEPQQL QKEDTTLVIF
EMLNNIFDIF RKNFSSTGWN ETLVENLLGE
THLQIHHLKS KINKKVTLES IRMNLRLKSY
YWRIMDYLET KQYSNCAWKI VQLEIFRNFS
FIIMLIDYL
نطبق الخصائص والتجسيمات المختلفة للاختراع الحالي؛ المشار إليها في الأقسام الفردية أعلاه؛ حسب الاقتضاء؛ على أقسام أخرى؛ مع إجراء التعديلات اللازمة. ‎(lly‏ يمكن دمج الميزات المحددة في قسم واحد مع الميزات المحددة في الأقسام الأخرى؛ حسب الاقتضاء. جميع الإشارات المذكورة ‎La cba‏ في ذلك براءات الاختراع» طلبات براءات الاختراع؛ الأوراق؛ الكتب ؛ وتسلسل الاستشهاد؛ أرقام الانضمام» والمراجع المذكورة هنا مدرجة بالإشارة في مجملها. في حالة اختلاف واحد أو أكثر من المحاضرات والمواد المتشابهة عن هذا التطبيق أو يتعارض معه؛ بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر المصطلحات المحددة أو استخدام المصطلح أو التقنيات الموصوفة أو ما شابه ذلك؛ فإن هذه الطلب ضابط. قائمة التتابع
PFIZER INC.<110>
THE BRIGHAM AND WOMEN'S HOSPITAL, INC. ‏انترفيرون واستخداماتها‎ lind ‏أجسام مضادة‎ <120>
PCFC-1000-WO1 >130< <140> 5 <141> 669,483/62 <150> 10-04-2017 <151~> 709,339/62 <150> 10 20-05-2016 <151> 327,329/62 <150> 29-04-2016 <151> 167 <160>
Patentin version 5.3 <170>
>210< 1 <211> 107 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع اصطناعي >220< >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎ail Chay”‏ الاصطناعي : تخليق بولي ببتيد” 1 <400>
Asp lle GIn Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 5 1 15
Asp Arg Val Thr lle Thr Cys Arg Thr Ser GIn Asp lle Gly Asn Tyr 25 20
Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu lle 45 40 35
Tyr Ser Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 5 60 55 50
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Pro 80 75 70 65 10
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys ‏60ى‎ Gin Gly lle lle Leu Pro lle 95 90 85
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 105 100
2 <210> 107 <211>
PRT<212> ‏صطناعي‎ J ‏تتابع‎ <213> 5 >220< >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ‎J‏ لاصطناعي : تخليق بولي ببتيد” <400> 2 ‎Asp lle GIn Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly‏ 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr lle Thr Cys Arg Thr Ser Gln Asp lle Gly Asn Tyr 25 20
Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu lle 45 40 35
Tyr Ser Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60 55 50
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Pro 10 80 75 70 65
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys GIn Gin Gly lle Val Leu Pro lle 95 90 85 15
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 105 100
3 <210> 107 >211<
PRT<212> 5 >213< تتابع ا صطناعي <220> >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع الاصطناعي : تخليق بولي ببتيد” 3 <400>
Asp lle GIn Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 5 1 15
Asp Arg Val Thr lle Thr Cys Arg Thr Ser Gln Asp lle Ser Asn Tyr 25 20
Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu lle 45 40 35
Phe Ser Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60 55 50
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Pro 80 75 70 65
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin ‏ماي‎ Gly lle Val Leu Pro lle 15 95 90 85
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys
105 100 4 <210> 107 <211> 5
PRT<212> ‏تتابع ا صطناعي‎ <213> <220> ‏مصدر‎ <221> 0 ‏التتابع ا لاصطناعي : تخليق‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> ‏بولي ببتيد”‎ 4 >400<
Asp lle Gln Met Thr ‏(ا6‎ Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 5 1
Asp Arg Val Thr lle Thr Cys Arg Thr Ser Gln Asp lle Ser Ser Tyr
30 25 20
Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu lle 45 40 35 5
Tyr Ser Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60 55 50
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Pro 80 75 70 65
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys GIn Gin Gly lle Val Leu Pro lle 95 90 85
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 105 100 5<210> 5 107 <211>
PRT<212> ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> 10 ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> ‏بولي ببتيد”‎ >400< 5
Asp lle GIn Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 5 1
Asp Arg Val Thr lle Thr Cys Arg Thr Ser Gln Asp lle Ser Asn Tyr 30 25 20
Leu Asn Trp Tyr Gln Gin Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu lle 5 45 40 35
Tyr Thr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60 55 50 10
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Pro 80 75 70 65
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys GIn Gin Gly lle Val Leu Pro lle 95 90 85
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 105 100 6 <210> 107 <211>
PRT<212> ‏تتابع اصطناعي‎ <213> <220> ‏مصدر‎ <221> ‏ملاحظة = “وصف التتابع الاصطناعي : تخليق‎ [ <223> ‏بولي ببتيد”‎ 6 >400<
Asp lle GIn Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 5 1
Asp Arg Val Thr lle Thr Cys Arg Thr Ser Gin Asp lle Asp Asn Phe 30 25 20
Leu GIn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu lle 40 35
Tyr Ser Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 10 60 55 50
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Pro 80 75 70 65 15
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys GIn Gin Gly lle Val Leu Pro lle 95 90 85
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 105 100 7 <210> 107 <211>
PRT<212> ‏صطناعي‎ ١ ‏تتابع‎ >213< 0 <220> ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> ‏بولي ببتيد”‎ 15 7 <400>
Asp lle GIn Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 5 1
Asp Arg Val Thr lle Thr Cys Arg Thr Ser Gln Asp lle Ser Asn Tyr 30 25 20
Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu lle 45 40 35
Tyr Ser Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60 55 50
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu Gin Pro 15 80 75 70 65
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys GIn Gin Gly lle Val Leu Pro lle
95 90 85
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 105 100 5 8 <210> 107 <211>
PRT<212> 10 ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> ‏مصدر‎ <221> ‏التتابع الاصطناعي : تخليق‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> 1 5 ‏بولي ببتيد”‎ 8 >400<
Asp lle GIn Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 5 1
Asp Arg Val Thr lle Thr Cys Arg Thr Ser Gln Asp lle Gly Asn Tyr 30 25 20 5
Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu lle 45 40 35
Tyr Ser Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60 55 50
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Pro 80 75 70 65
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys GIn GIn Ser Thr lle Leu Pro Leu 95 90 85
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 5 105 100 9 <210> 107 <211> 10
PRT<212> ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> ‏مصدر‎ <221> 5 ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> ‏بولي ببتيد”‎ 9 <400>
Asp lle GIn Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 5 1
Asp Arg Val Thr lle Thr Cys Arg Thr Ser Gln Asp lle Ser Asn Tyr 5 25 20
Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu lle 40 35 10
Phe Ser Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60 55 50 15
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Pro 80 75 70 65
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys GIn GIn Ser Thr lle Leu Pro Leu 95 90 85
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 105 100 <210> 10 107 <211>
PRT<212> ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> 15 ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> ‏بولي ببتيد”‎
10 <400>
Asp lle GIn Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 5 1
Asp Arg Val Thr lle Thr Cys Arg Thr Ser Gln Asp lle Ser Ser Tyr 25 20
Leu Asn Trp Tyr Gln Gin Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu lle 10 40 35
Tyr Ser Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60 55 50 15
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Pro 80 75 70 65
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys GIn GIn Ser Thr lle Leu Pro Leu 95 90 85
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 105 100 11 <210> 107 <211>
PRT<212> ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> ‏بولي ببتيد”‎
11 <400>
Asp lle GIn Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 5 1
Asp Arg Val Thr lle Thr Cys Arg Thr Ser Gln Asp lle Ser Asn Tyr 30 25 20
Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu lle 40 35
Tyr Thr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 15 60 55 50
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Pro
80 75 70 65
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys GIn GIn Ser Thr lle Leu Pro Leu 95 90 85 5
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 105 100 12 <210> 107 <211>
PRT<212> ‏صطناعي‎ J ‏تتابع‎ <213> 15 <220> >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ‎J‏ لاصطناعي : تخليق
‏بولي ببتيد”‎ 12 <400>
Asp lle GIn Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 5 1 5
Asp Arg Val Thr lle Thr Cys Arg Thr Ser Gin Asp lle Asp Asn Phe 30 25 20
Leu GIn Trp Tyr GIn ‏ماي‎ Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu lle 45 40 35
Tyr Ser Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60 55 50
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Pro 80 75 70 65
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys GIn GIn Ser Thr lle Leu Pro Leu 5 95 90 85
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 105 100 10 13 <210> 107 <211> ‎PRT<212> 15‏ >213< تتابع | صطناعي >220< >221< مصدر
‏التتابع | لاصطناعي : تذخ تخْليو‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <2923> ‏بولي ببتيد”‎ 13 <400>
Asp lle Gln Met Thr GIn Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 5 10 5 1
Asp Arg Val Thr lle Thr Cys Arg Thr Ser Gln Asp lle Ser Asn Tyr 25 20 10
Leu Asn Trp Tyr Gln Gin Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu lle 40 35 15
Tyr Ser Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60 55 50
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Pro 80 75 70 65
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys GIn GIn Ser Thr lle Leu Pro Leu 95 90 85
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 10 105 100 14 <210> 107 <211> 5
PRT<212> ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220>
>221< مصدر >2923< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع | لاصطناعي : ‎AG‏ تخْليو بولي ببتيد” <400> 14
Asp lle GIn Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 5 1
Asp Arg Val Thr lle Thr Cys Arg Thr Ser GIn Asp lle Ser Asn Tyr 10 25 20
Leu Asn Trp Tyr Gln Gin Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu lle 40 35 15
Phe Ser Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60 55 50
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Pro 80 75 70 65
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys ‏60ى‎ Gin Gly lle lle Leu Pro lle 95 90 85
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 105 100 <210> 15 107 <211>
PRT<212> ‏تتابع | صطناعى‎ <213>
<220> ‏مصدر‎ <221> ( ‏التتابع | لاصطناعي : تذخ تخْليو‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <2923> ‏بولي ببتيد”‎ 15 <400>
Asp lle GIn Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 5 1
Asp Arg Val Thr lle Thr Cys Arg Thr Ser Gln Asp lle Ser Ser Tyr 25 20
Leu Asn Trp Tyr Gln Gin Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu lle 15 40 35
Tyr Ser Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
60 55 50
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Pro 80 75 70 65 5
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys ‏60ى‎ Gin Gly lle lle Leu Pro lle 95 90 85
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 105 100 16 <210> 107 <211>
PRT<212> >213< تتابع | صطناعي
>220< >221< مصدر <223 > / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ا لاصطناعي : تخليق بولي ببتيد” 16 <400>
Asp lle GIn Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 5 1
Asp Arg Val Thr lle Thr Cys Arg Thr Ser GIn Asp lle Ser Asn Tyr 30 25 20
Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu lle 40 35
Tyr Thr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60 55 50
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu Gin Pro 5 80 75 70 65
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys ‏60ى‎ Gin Gly lle lle Leu Pro lle 95 90 85 10
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 105 100 17 <210> 107 <211>
PRT<212>
‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> ‏مصدر‎ <221> ‏التتابع ا لاصطناعي : تخليق‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / > 223< 5 ‏بولي ببتيد”‎ 17 <400>
Asp lle GIn Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 5 1 10
Asp Arg Val Thr lle Thr Cys Arg Thr Ser Gin Asp lle Asp Asn Phe 25 20 15
Leu GIn Trp Tyr GIn ‏ماي‎ Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu lle 40 35
Tyr Ser Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60 55 50
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Pro 80 75 70 65
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys ‏60ى‎ Gin Gly lle lle Leu Pro lle 10 95 90 85
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 105 100 15 18 <210> 107 <211>
PRT<212> ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> ‏مصدر‎ <221> 5 ‏لاصطناعي : تذخ تخْليو‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> ‏بولي ببتيد”‎ 18 <400>
Asp lle Gln Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 10 5 1
Asp Arg Val Thr lle Thr Cys Arg Thr Ser Gln Asp lle Ser Asn Tyr 25 20 15
Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu lle 40 35
Tyr Ser Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60 55 50
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Pro 80 75 70 65
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys ‏60ى‎ Gin Gly lle lle Leu Pro lle 95 90 85
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 15 105 100 19 <210>
>211< 107 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع | صطناعي >220< >221< مصدر >223< [ ملاحظة = “وصف التتابع ‎١‏ لاصطناعي : تخليق بولي ببتيد” 19 <400> 10
Asp lle Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 5 1
Asp Arg Val Thr lle Thr Cys Arg Thr Ser Gln Asp lle Gly Asn Tyr 15 25 20
Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu lle
45 40 35
Phe Ser Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60 55 50 5
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Pro 80 75 70 65
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys GIn Gin Gly lle Val Leu Pro lle 95 90 85
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 105 100
>210< 20 <211> 107 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع اصطناعي >220< >221< مصدر >223< [ ملاحظة = “وصف التتابع الاصطناعي : تخليق بولي ببتيد” 20 >400<
Asp lle GIn Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 5 1 15
Asp Arg Val Thr lle Thr Cys Arg Thr Ser GIn Asp lle Ser Ser Tyr 25 20
Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu lle 45 40 35
Tyr Thr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 5 60 55 50
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Pro 80 75 70 65 10
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys GIn Gin Gly lle Val Leu Pro lle 95 90 85
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 105 100
21 <210> 107 <211>
PRT<212> ‏صطناعي‎ J ‏تتابع‎ <213> 5 >220< >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ‎J‏ لاصطناعي : تخليق بولي ببتيد” >400< 21 ‎Asp lle GIn Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly‏ 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr lle Thr Cys Arg Thr Ser Gin Asp lle Asp Asn Phe 25 20
Leu GIn Trp Tyr GIn ‏ماي‎ Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu lle 45 40 35
Phe Ser Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60 55 50
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Pro 10 80 75 70 65
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys GIn Gin Gly lle Val Leu Pro lle 95 90 85 15
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 105 100
22 <210> 107 <211>
PRT<212> 5 >213< تتابع | صطناعي <220> >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع الاصطناعي : تخليق بولي ببتيد” 22 <400>
Asp lle GIn Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 5 1 15
Asp Arg Val Thr lle Thr Cys Arg Thr Ser Gln Asp lle Gly Asn Tyr 25 20
Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu lle 45 40 35
Phe Ser Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60 55 50
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Pro 80 75 70 65
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Thr lle Leu Pro Leu 15 95 90 85
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys
105 100 23 <210> 107 <211> 5
PRT<212> ‏تتابع ا صطناعي‎ <213> <220> ‏مصدر‎ <221> 10 ‏التتابع ا لاصطناعي : تخليق‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> ‏بولي ببتيد”‎ 23 >400<
Asp lle Gln Met Thr ‏(ا6‎ Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 5 1
Asp Arg Val Thr lle Thr Cys Arg Thr Ser Gln Asp lle Ser Ser Tyr
30 25 20
Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu lle 45 40 35 5
Tyr Thr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60 55 50
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Pro 80 75 70 65
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys GIn GIn Ser Thr lle Leu Pro Leu 95 90 85
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 105 100 24 <210> 5 107 <211>
PRT<212> ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> 10 ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> ‏بولي ببتيد”‎ 24 >400< 5
Asp lle GIn Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 5 1
Asp Arg Val Thr lle Thr Cys Arg Thr Ser Gin Asp lle Asp Asn Phe 30 25 20
Leu GIn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu lle 5 45 40 35
Phe Ser Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60 55 50 10
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu Gin Pro 80 75 70 65
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys GIn GIn Ser Thr lle Leu Pro Leu 95 90 85
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 105 100 25 <210> 107 <211>
PRT<212> ‏تتابع اصطناعي‎ <213> <220> ‏مصدر‎ <221> ‏ملاحظة = “وصف التتابع الاصطناعي : تخليق‎ [ <223> ‏بولي ببتيد”‎ >400<
Asp lle GIn Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 5 1
Asp Arg Val Thr lle Thr Cys Arg Thr Ser Gln Asp lle Gly Asn Tyr 30 25 20
Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu lle 40 35
Phe Ser Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 10 60 55 50
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Pro 80 75 70 65 15
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gin Gly lle lle Leu Pro lle 95 90 85
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 105 100 26 <210> 107 <211>
PRT<212> ‏صطناعي‎ ١ ‏تتابع‎ >213< 0 <220> ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> ‏بولي ببتيد”‎ 15 26 <400>
Asp lle GIn Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 5 1
Asp Arg Val Thr lle Thr Cys Arg Thr Ser Gln Asp lle Ser Ser Tyr 30 25 20
Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu lle 45 40 35
Tyr Thr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60 55 50
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu Gin Pro 15 80 75 70 65
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys ‏60ى‎ Gin Gly lle lle Leu Pro lle
95 90 85
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 105 100 5 27 <210> 107 <211>
PRT<212> 10 ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> ‏مصدر‎ <221> ‏التتابع الاصطناعي : تخليق‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> 1 5 ‏بولي ببتيد”‎ 27 <400>
Asp lle GIn Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 5 1
Asp Arg Val Thr lle Thr Cys Arg Thr Ser Gin Asp lle Asp Asn Phe 30 25 20 5
Leu GIn Trp Tyr GIn ‏ماي‎ Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu lle 45 40 35
Phe Ser Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60 55 50
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Pro 80 75 70 65
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys ‏60ى‎ Gin Gly lle lle Leu Pro lle 95 90 85
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys 5 105 100 28 <210> 119 <211> 10
PRT<212> ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> ‏مصدر‎ <221> 5 ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> ‏بولي ببتيد”‎ 28 <400>
‏داك‎ Val GIn Leu Val GIn Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 10 5 1
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Arg Tyr 5 25 20
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 40 35 10
Gly His lle Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Tyr Tyr Asn GIn Lys Phe 60 55 50 15
Lys Gly Arg Val Thr lle Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 80 75 70 65
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 95 90 85
Ala Arg Trp Asp Tyr Gly Asn Leu Leu Phe Glu Tyr Trp Gly 60 Gly 110 105 100
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 10 115 29 <210> 330 <211> 15
PRT<212> ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220>
>221< مصدر >223< / ملاحظة = “وصف التتابع الاصطناعي : تخليق بولي ببتيد”
>220< >221< التباين >222< )330)..(330( >223<[ بديل - ''
>220< ‎MISC FEATURE<221>‏ >222< )330)..(1( <223>/ ملاحظة = “التباينات المتبقية المعطاة في التتابع ليس لها 5 أفضلية مقارنة بتلك المفسرة لمواضع التباين " <400> 29 ‎Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys‏
15 10 5 1
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 30 25 20 5
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 45 40 35
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu GIn Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 60 55 50
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr 80 75 70 65
Tyr lle Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 95 90 85
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 5 110 105 100
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 125 120 115 10
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 140 135 130
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 160 155 150 145
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 175 170 165
Glu GIn Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 190 185 180
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 10 205 200 195
Lys Ala Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys Thr lle Ser Lys Ala Lys Gly 220 215 210 15
GIn Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 240 235 230 225
Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 255 250 245
Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn 270 265 260
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 285 280 275
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn 15 300 295 290
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
320 315 310 305
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 330 325 5 <210> 107 <211>
PRT<212> 10 ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> ‏مصدر‎ <221> ‏التتابع الاصطناعي : تخليق‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> 1 5 ‏بولي ببتيد”‎ 30 <400>
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe lle Phe Pro Pro Ser Asp Glu
15 10 5 1
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 30 25 20 5
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val GIn Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gin 45 40 35
Ser Gly Asn Ser Gin Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 60 55 50
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 80 75 70 65
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 95 90 85
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 5 105 100 31 <210> 31 <400> 000 32 <210> 5 214 <211>
PRT<212> ‏تتابع | صطناعي‎ <213>
<220> ‏مصدر‎ <221> ( ‏التتابع | لاصطناعي : تذخ تخْليو‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <2923> ‏بولي ببتيد”‎ 32 <400>
Asp lle GIn Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 5 1
Asp Arg Val Thr lle Thr Cys Arg Thr Ser Gln Asp lle Gly Asn Tyr 25 20
Leu Asn Trp Tyr Gln Gin Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu lle 15 40 35
Tyr Ser Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
60 55 50
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser Ser Leu GIn Pro 80 75 70 65 5
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys ‏60ى‎ Gin Gly lle lle Leu Pro lle 95 90 85
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lle Lys Arg Thr Val Ala Ala 110 105 100
Pro Ser Val Phe lle Phe Pro Pro Ser Asp Glu GIn Leu Lys Ser Gly 125 120 115
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 140 135 130
Lys Val GIn Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu GIn Ser Gly Asn Ser GIn 5 160 155 150 145
Glu Ser Val Thr Glu GIn Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 175 170 165 10
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 190 185 180
Ala Cys Glu Val Thr His GIn Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 205 200 195
‎Phe Asn Arg Gly Glu Cys‏ 210
>210< 33 >211< 449 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع اصطناعي
>220< >221< مصدر >223< [ ملاحظة = “وصف التتابع الاصطناعي : تخليق بولي ببتيد”
>220< >221< التباين >222< )449)..(449(
" " ‏بديل‎ / <2923> <220>
MISC FEATURE<221> (449)..(1) <222> 5 >223<[ ملاحظة = “التباينات المتبقية المعطاة في التتابع ليس لها أفضلية مقارنة بتلك المفسرة لمواضع التباين ‎i“‏ 33 >400< 10 ‏داك‎ Val GIn Leu Val GIn Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 10 5 1
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Arg Tyr 15 25 20
Trp Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly 60 Gly Leu Glu Trp Met
45 40 35
Gly His lle Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Tyr Tyr Asn GIn Lys Phe 60 55 50 5
Lys Gly Arg Val Thr lle Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 80 75 70 65
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 95 90 85
Ala Arg Trp Asp Tyr Gly Asn Leu Leu Phe Glu Tyr Trp Gly 60 Gly 110 105 100
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 125 120 115
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 5 140 135 130
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 160 155 150 145 10
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 175 170 165
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 190 185 180
Ser Ser Leu Gly Thr GIn Thr Tyr lle Cys Asn Val Asn His Lys Pro 205 200 195
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 220 215 210
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro 10 240 235 230 225
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lle Ser 255 250 245 15
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 270 265 260
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 285 280 275
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu GIn Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 300 295 290
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 320 315 310 305
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lle Glu Lys 15 335 330 325
Thr lle Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr
350 345 340
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn ‏ماى‎ Val Ser Leu Thr 365 360 355 5
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lle Ala Val Glu Trp Glu 380 375 370
Ser Asn Gly GIn Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 400 395 390 385
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 415 410 405
Ser Arg Trp GIn ‏ماي‎ Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 430 425 420
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 5 445 440 435
Lys 34 <210> 11 <211>
PRT<212> 15 ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> ‏مصدر‎ <221>
‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> 34 <400>
Arg Thr Ser GIn Asp lle Gly Asn Tyr Leu Asn 5 10 5 1 35 <210> 10 >7<211 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع | صطناعي >220< >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ‎J‏ لاصطناعي : تخليق >400< 35
Ser Thr Ser Arg Leu His Ser 1 36 <210> 5 9 <211>
PRT<212> ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> 10 ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> 36 <400> 5
Gln GIn Gly lle lle Leu Pro lle Thr 5 1
37 <210> 10 <211>
PRT<212> ‏تتابع اصطناعي‎ <213> <220> ‏مصدر‎ <221> ‏ملاحظة = “وصف التتابع الاصطناعي : تخليق‎ [ <223> 37 <400>
Gly Tyr Thr Phe Ser Arg Tyr Trp Met His 10 5 1 38 <210> 17 <211>
PRT<212> ‏تتابع اصطناعي‎ <213>
>220< >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ‎J‏ لاصطناعي : تخليق ببتيد” 38 <400>
His lle Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Tyr Tyr Asn Gin Lys Phe Lys 15 10 5 1
Gly >210< 39 >211< 10 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع | صطناعي
>220< >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ‎J‏ لاصطناعي : تخليق ببتيد” 39 <400>
Trp Asp Tyr Gly Asn Leu Leu Phe Glu Tyr 5 1 10 <210> 187 <211>
PRT<212> 5 >213< الإنسان العاقل <400> 40 ‎Met Thr Asn Lys Cys Leu Leu Gin lle Ala Leu Leu Leu Cys Phe Ser‏ 1 5 10 15
Thr Thr Ala Leu Ser Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu GIn Arg 30 25 20
Ser Ser Asn Phe GIn Cys Gin Lys Leu Leu Trp Gin Leu Asn Gly Arg 45 40 35
Leu Glu Tyr Cys Leu Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp lle Pro Glu Glu 60 55 50 lle Lys GIn Leu GIn GIn Phe Gin Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr lle 15 80 75 70 65
Tyr Glu Met Leu GIn Asn lle Phe Ala lle Phe Arg Gin Asp Ser Ser
95 90 85
Ser Thr Gly Trp Asn Glu Thr lle Val Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val 110 105 100 5
Tyr His GIn lle Asn His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu 125 120 115
Lys Glu Asp Phe Thr Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser Leu His Leu Lys 140 135 130
Arg Tyr Tyr Gly Arg lle Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu Tyr Ser 160 155 150 145
His Cys Ala Trp Thr lle Val Arg Val Glu lle Leu Arg Asn Phe Tyr 175 170 165
Phe lle Asn Arg Leu Thr Gly Tyr Leu Arg Asn 5 185 180 41 <210> 166 <211> 10
PRT<212> ‏الإنسان العاقل‎ <213> 41 >400<
Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu GIn Arg Ser Ser Asn Phe 0 15 10 5 1
Cys Gin Lys Leu Leu Trp Gln Leu Asn Gly Arg Leu Glu Tyr Cys Leu
30 25 20
Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp lle Pro Glu Glu lle Lys Gin Leu 07 45 40 35 5
Gln Phe Gin Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr lle Tyr Glu Met Leu 0 60 55 50
Asn lle Phe Ala lle Phe Arg Gin Asp Ser Ser Ser Thr Gly Trp Asn 80 75 70 65
Glu Thr lle Val Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val Tyr His ‏ماى‎ lle Asn 95 90 85
His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu Lys Glu Asp Phe Thr 110 105 100
Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser Leu His Leu Lys Arg Tyr Tyr Gly Arg 5 125 120 115 lle Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu Tyr Ser His Cys Ala Trp Thr 140 135 130 10 lle Val Arg Val Glu lle Leu Arg Asn Phe Tyr Phe lle Asn Arg Leu 160 155 150 145
Thr Gly Tyr Leu Arg Asn 165
42 <210> 161 <211>
PRT<212>
Mus sp.<213> 5 42 <400> lle Asn Tyr Lys Gin Leu GIn Leu GIn Glu Arg Thr Asn lle Arg Lys 15 10 5 1
Cys Gin Glu Leu Leu Glu Gin Leu Asn Gly Lys lle Asn Leu Thr Tyr 30 25 20
Arg Ala Asp Phe Lys lle Pro Met Glu Met Thr Glu Lys Met GIn Lys 40 35
Ser Tyr Thr Ala Phe Ala lle Gln Glu Met Leu GIn Asn Val Phe Leu 60 55 50
Val Phe Arg Asn Asn Phe Ser Ser Thr Gly Trp Asn Glu Thr lle Val 5 80 75 70 65
Val Arg Leu Leu Asp Glu Leu His GIn GIn Thr Val Phe Leu Lys Thr 95 90 85 10
Val Leu Glu Glu Lys 60 Glu Glu Arg Leu Thr Trp Glu Met Ser Ser 110 105 100
Thr Ala Leu His Leu Lys Ser Tyr Tyr Trp Arg Val Gin Arg Tyr Leu 125 120 115
Lys Leu Met Lys Tyr Asn Ser Tyr Ala Trp Met Val Val Arg Ala Glu 140 135 130 lle Phe Arg Asn Phe Leu lle lle Arg Arg Leu Thr Arg Asn Phe 07 160 155 150 145
Asn 10 43 <210> 163 <211> 15
PRT<212>
Rattus sp.<213> 43 <400> lle Asp Tyr Lys Gin Leu GIn Phe Arg Gln Ser Thr Ser lle Arg Thr 10 5 1
Cys GIn Lys Leu Leu Arg Gin Leu Asn Gly Arg Leu Asn Leu Ser Tyr 5 25 20
Arg Thr Asp Phe Lys lle Pro Met Glu Val Met His Pro Ser Gln Met 40 35 10
Glu Lys Ser Tyr Thr Ala Phe Ala lle Gln Val Met Leu GIn Asn Val 60 55 50 15
Phe Leu Val Phe Arg Ser Asn Phe Ser Ser Thr Gly Trp Asn Glu Thr 80 75 70 65 lle Val Glu Ser Leu Leu Asp Glu Leu His 60 Gin Thr Glu Leu Leu 95 90 85
Glu lle lle Leu Lys Glu Lys Gin Glu Glu Arg Leu Thr Trp Val Thr 110 105 100
Ser Thr Thr Thr Leu Gly Leu Lys Ser Tyr Tyr Trp Arg Val Gin Arg 10 125 120 115
Tyr Leu Lys Asp Lys Lys Tyr Asn Ser Tyr Ala Trp Met Val Val Arg 140 135 130 15
Ala Glu Val Phe Arg Asn Phe Ser lle lle Leu Arg Leu Asn Arg Asn 160 155 150 145
Phe Gin Asn 44 <210> 166 <211>
PRT<212> 0 >213< مكاك طويل الذيل <400> 44 ‎Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu GIn Arg Ser Ser Ser Phe 0‏ 1 5 10 15
Cys Gin Lys Leu Leu Trp Gln Leu Asn Gly Arg Leu Glu Tyr Cys Leu 25 20
Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp lle Pro Glu Glu lle Lys ‏صاى‎ Pro 0 45 40 35
Gln Phe Gin Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr lle Tyr Glu Met Leu 0 60 55 50
Asn lle Tyr Ala lle Phe Arg Gin Asp Leu Ser Ser Thr Gly Trp Asn 10 80 75 70 65
Glu Thr lle Val Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val Tyr His GIn lle Asp 95 90 85 15
His Leu Lys Thr lle Leu Glu Glu Lys Leu Glu Lys Glu Asp Phe Thr 110 105 100
Arg Gly Lys Phe Val Ser Ser Leu His Leu Lys Arg Tyr Tyr Gly Arg 125 120 115 lle Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu Tyr Ser His Cys Ala Trp Thr 140 135 130 lle Val Arg Val Glu lle Leu Arg Asn Phe Phe Phe lle Asn Lys Leu 160 155 150 145
Thr Gly Tyr Leu Arg Asn 15 165 <210>
159 <211>
PRT<212> ‏أوروبي‎ yl <213> 45 <400> 5
Met Ser Tyr Asn Ser Leu Gin lle Gln Leu Trp His Gly Ser Leu Thr 10 5 1
Cys Ala Lys Leu Leu Leu GIn Leu Asn Gly Thr Thr Glu Asp Cys Leu 10 25 20
Asn Glu Arg lle Asn Phe Lys Val Pro Lys Glu lle Lys Glu Pro Gin 40 35 15
GIn Leu 0 Lys Glu Asp Thr Thr Leu Val lle Phe Glu Met Leu Asn 60 55 50
Asn lle Phe Asp lle Phe Arg Lys Asn Phe Ser Ser Thr Gly Trp Asn 80 75 70 65
Glu Thr Leu Val Glu Asn Leu Leu Gly Glu Thr His Leu GIn lle His 95 90 85
His Leu Lys Ser Lys lle Asn Lys Lys Val Thr Leu Glu Ser lle Arg 110 105 100
Met Asn Leu Arg Leu Lys Ser Tyr Tyr Trp Arg lle Met Asp Tyr Leu 15 125 120 115
Glu Thr Lys GIn Tyr Ser Asn Cys Ala Trp Lys lle Val Gin Leu Glu
140 135 130 lle Phe Arg Asn Phe Ser Phe lle lle Met Leu lle Asp Tyr Leu 155 150 145 5 46 <210> 11 <211>
PRT<212> 10 ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> ‏مصدر‎ <221> ‏التتابع الاصطناعي : تخليق‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> 1 5 46 <400>
Arg Ala Ser GIn Ser lle Ser Ser Tyr Leu Asn
10 5 1 47 <210> 7<211> 5
PRT<212> <220> 10 >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ا لاصطناعي : تخليق >400< 47
Ala Ala Ser Ser Leu GIn Ser 15 1 48 <210>
7 >211<
PRT<212> ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> 5 ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> 48 <400> 10
Gln 0 Ser Tyr Ser Thr Pro 1 49 <210> 15 16 <211>
PRT<212> ‏تتابع | صطناعي‎ <213>
>220< >221< مصدر >223< [ ملاحظة = “وصف التتابع الاصطناعي : تخليق 49 >400<
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Tyr 15 10 5 1 >210< 50 >211< 7 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع اصطناعي >220< >221< مصدر >223< [ ملاحظة = “وصف التتابع الاصطناعي : تخليق
50 <400>
Glu Val Ser Asn Arg Phe Ser 1 5 51 <210> 7 <211>
PRT<212> ‏تتابع ا صطناعي‎ <213> 10 <220> ‏مصدر‎ <221> ‏التتابع ا لاصطناعي : تخليق‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> ‏ببتيد”‎ 15 51 >400<
Met GIn Ser lle Gin Leu Pro 5 1
52 <210> 16 <211>
PRT<212> 5 ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> ‏مصدر‎ <221> ‏التتابع الاصطناعي : تخليق‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> 10 52 <400>
Arg Ser Ser 60 Ser Leu Val Tyr Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn 10 5 1 15 53 <210> 7 <211>
PRT<212> <220> ‏مصدر‎ <221> 5 >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع | لاصطناعي : تخليق >400< 53
Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser 0 1 54 <210> >7<211 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع اصطناعي >220<
‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> 54 <400> 5
Met Gin Gly Thr His Trp Pro 1 <210> 0 17 <211>
PRT<212> ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> 15 ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223>
55 <400>
Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu 15 10 5 1
Ala >210< 56 >211< 7 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع | صطناعي >220< >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ‎J‏ لاصطناعي : تخليق
56 >400<
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 57 <210> 7 <211>
PRT<212> ‏تتابع اصطناعي‎ <213> <220> ‏مصدر‎ <221> ‏ملاحظة = “وصف التتابع الاصطناعي : تخليق‎ [ <223> 57 >400<
Gln GIn Tyr Tyr Ser Thr Pro 5 1
58 <210> 11 <211>
PRT<212> ‏صطناعي‎ J ‏تتابع‎ <213> 5 <220> ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> ‏ببتيد”‎ 10 58 <400>
Arg Ala Ser GIn Ser lle Ser Ser Trp Leu Ala 5 1 59 <210> 7 <211>
PRT<212>
>213< تتابع | صطناعي >220< >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ا لاصطناعي . تخليق 59 <400>
Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser 5 1 10 60 <210> 7 <211> ‎PRT<212> 15‏ >213< تتابع | صطناعي >220< >221< مصدر
‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> 60 <400>
GIn GIn Tyr Asn Ser Tyr Ser 5 1 61 <210> 0 >211< 11 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع | صطناعي >220< 5 >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ‎J‏ لاصطناعي : تخليق >400< 61
‏ماك‎ Ala Ser Gin Asp lle Ser Asn Tyr Leu Asn 10 5 1 62 <210> 5 7 <211>
PRT<212> ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> 10 ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> 62 <400> 5
Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1
>210< 63 >211< 7 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع اصطناعي
>220< >221< مصدر >223< [ ملاحظة = “وصف التتابع الاصطناعي : تخليق
>400< 63 ‎Gln GIn Tyr Asp Asn Leu Pro‏ 1 5
>210< 64 >211< 11 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع اصطناعي
<220> ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> ‏ببتيد”‎ 5 64 <400>
Arg Ala Ser GIn Gly lle Ser Ser Tyr Leu Ala 5 1 10 65 <210> 7 <211>
PRT<212> ‏صطناعي‎ J ‏تتابع‎ <213> 15 <220> ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223>
65 >400<
Ala Ala Ser Thr Leu GIn Ser 1 5 66 <210> 7 <211> ‎PRT<212> 10‏ >213< تتابع ‎J‏ صطناعي >220< >221< مصدر ‏5 1 >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع الاصطناعي . تخليق >400< 66 ‎Gln GIn Leu Asn Ser Tyr Pro‏
67 <210> 11 <211> 5
PRT<212> ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> 0 >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ‎J‏ لاصطناعي : تخليق >400< 67
Arg Ala Ser GIn Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 15 5 1 68 <210>
7 >211<
PRT<212> ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> 5 ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> 68 <400> 10
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 69 <210> 15 7 <211>
PRT<212> ‏تتابع | صطناعي‎ <213>
>220< >221< مصدر >223< [ ملاحظة = “وصف التتابع الاصطناعي : تخليق
<400> 69 ‎GIn Tyr Asn Asn Trp Pro‏ ماك 1 5
>210< 70 >211< 11 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع اصطناعي
>220< >221< مصدر >223< [ ملاحظة = “وصف التتابع الاصطناعي : تخليق
70 <400>
Arg Ala Ser GIn Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 10 5 1 71 <210> 7 <211>
PRT<212> ‏صطناعي‎ ١ ‏تتابع‎ >213< 0 <220> ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> ‏ببتيد”‎ 15 71 >400<
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 5 1
72 <210> 7 >211<
PRT<212> 5 >213< تتابع | صطناعي >220< >221< مصدر 10 >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع الاصطناعي : تخليق >400< 72 ‎Gln GIn Arg Ser Asn Trp Pro‏ 1 15 73 <210> 12 <211>
‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع | صطناعي >220< >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ‎J‏ لاصطناعي : تخليق >400< 73
Arg Ala Ser GIn Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala 10 5 1 74 <210> 5 >7<211 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع | صطناعي >220<
‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> 74 <400> 5
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 75 <210> 10 7 <211>
PRT<212> ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> 15 ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223>
75 >400<
Gln GIn Tyr Gly Ser Ser Pro 1 5 >210< 76 >211< 16 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع اصطناعي >220< >221< مصدر >223< [ ملاحظة = “وصف التتابع الاصطناعي : تخليق 76 <400>
Arg Ser Ser 60 Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp 15 10 5 1
77 <210> 7 >211<
PRT<212> ‏صطناعي‎ J ‏تتابع‎ <213> 5 <220> ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> ‏ببتيد”‎ 10 77 >400<
Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser 1 78 <210> 7 <211>
PRT<212>
>213< تتابع ‎J‏ صطناعي >220< >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ا لاصطناعي . تخليق 78 <400>
Met GIn Ala Leu GIn Thr Pro 5 1 10 79 <210> 11 <211> ‎PRT<212> 15‏ >213< تتابع ‎J‏ صطناعي >220< >221< مصدر
‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> 79 <400>
Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser 5 10 5 1 80 <210> 10 >7<211 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع | صطناعي >220< >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ‎J‏ لاصطناعي : تخليق >400< 80
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser 1 81 <210> 5 9 <211>
PRT<212> ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> 10 ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> 81 <400> 15
Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His 5 1
>210< 82 >211< 14 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع اصطناعي >220< >221< مصدر >223< [ ملاحظة = “وصف التتابع الاصطناعي : تخليق 82 <400>
Thr Gly Ser Ser Ser Asn lle Gly Ala Gly Tyr Asp Val His 10 5 1 >210< 83 >211< 7 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع اصطناعي
<220> ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> ‏ببتيد”‎ 5 83 >400<
Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser 1 84 <210> 9 <211>
PRT<212> ‏صطناعي‎ J ‏تتابع‎ <213> 15 <220> ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223>
84 >400<
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly 1 5 85 <210> 13 <211> ‎PRT<212> 10‏ >213< تتابع | صطناعي >220< >221< مصدر ‏5 1 >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع الاصطناعي : تخليق >400< 85 ‎Thr Arg Ser Ser Gly Ser lle Ala Ser Asn Tyr Val 60‏
10 5 1 86 <210> 7<211> 5
PRT<212> <220> 10 >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ‎J‏ لاصطناعي : تخليق >400< 86
Glu Asp Asn GIn Arg Pro Ser 5 1 87 <210>
7 >211<
PRT<212> ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> 5 ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> 87 <400> 10
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Asn 1 88 <210> 15 12 <211>
PRT<212> ‏تتابع | صطناعي‎ <213>
>220< >221< مصدر >223< [ ملاحظة = “وصف التتابع الاصطناعي : تخليق 88 <400>
Thr Gly Ser Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Tyr Val Ser 5 1 10 >210< 89 >211< 14 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع اصطناعي >220< >221< مصدر >223< [ ملاحظة = “وصف التتابع الاصطناعي : تخليق
89 <400>
Thr Gly Ser Ser Ser Asp Val Gly Gly Ser Tyr Tyr Val Ser 10 5 1 90 <210> 8 <211>
PRT<212> 0 <213> تتابع ‎١‏ صطناعي >220< >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ‎J‏ لاصطناعي : تخليق ببتيد” <400> 90 ‎Glu Asn Asp Ser Asn Arg Pro Ser‏ 1 5
91 <210> 12 >211<
PRT<212> 5 >213< تتابع ا صطناعي >220< >221< مصدر 10 >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع الاصطناعي : تخليق >220< >221< التباين >222< (6..)6) >223< / بديل = ‎"Asp"‏ ‏>220<
<221> التباين >222< )8)..(8( >223< [ بديل = ‎"Gly"‏ ‏5 >220<
MISC FEATURE<221> (12)..(1) <222> ‏ملاحظة = “التباينات المتبقية المعطاة في التتابع ليس لها‎ [<223> ‏أفضلية مقارنة بتلك المفسرة‎ “ ‏لمواضع التباين‎ 0 91 >400<
Glu Asp Ser Asn Arg Ser Lys 60 GIn Lys Pro Ser 5 1 92 <210> 8 <211>
PRT<212>
>213< تتابع ا صطناعي >220< >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع | لاصطناعي : تخليق ببتيد”
<220>
>221< التباين >222< (8(..)8) >223< | بديل = ‎Thr‏ ‏>220<
‎MISC FEATURE<221> 15‏ >222< )1(+-)8( <223>/ ملاحظة = “التباينات المتبقية المعطاة في التتابع ليس لها أفضلية مقارنة بتلك المفسرة لمواضع التباين “
92 >400< ‏ماك‎ Ser Trp Asp Ser Ser Ala Asn 1 5 93 <210> 11 <211>
PRT<212> ‏صطناعي‎ ١ ‏تتابع‎ >213< 0 <220> ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> ‏ببتيد”‎ 15 <220> ‏التباين‎ <221>
>222< )8)..(8( >223< / بديل = ‎"Thr‏ ‏>220< ‏5 >221< التباين (10)..(10) <222>
Val’ = ‏بديل‎ [ <223> <220> celal <221> 0 (11)..(11) <222>
Val’ = ‏بديل‎ [ <223> <220> ‎MISC FEATURE<221> 15‏ >222< )11)..(1( >223</ ملاحظة = “التباينات المتبقية المعطاة في التتابع لبس لها أفضلية مقارنة بتلك المفسرة لمواضع التباين “
93 >400<
Gln Ser Trp Asp Ser Ser Ala Asn Phe Phe Gly 10 5 1 94 <210> 13 <211>
PRT<212> ‏صطناعي‎ ١ ‏تتابع‎ >213< 0 <220> ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> ‏ببتيد”‎ 15 <220> ‏التباين‎ <221>
>222< )11)..(11( >223< [ بديل = ‎Tyr"‏ ‏>220< ‏5 >221< التباين (13)..(13) <222> "His" or "Ser’ = ‏بديل‎ [ <223> <220> ‎MISC FEATURE<221> 10‏ >222< )13)..(1( >223<[ ملاحظة = “التباينات المتبقية المعطاة في التتابع ليس لها أفضلية مقارنة بتلك المفسرة لمواضع التباين “ ‎15 ‎94 >400<
Ser Gly Ser Ser Ser Asn lle Gly Asn Asn Ala Val Asn 5 1
>210< 95 >211< 14 ‎PRT<212>‏ ‏5 >213< تتابع | صطناعي >220< <221> مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ‎J‏ لاصطناعى : تخليق 10 ببتيد” >220< >221< التباين >222< )12)..(12( <223> / بديل — ‎"Tyr"‏ ‏>220< ‏>221< التباين
(14)..(14) <222> "His" or "Ser’ = ‏بديل‎ [ <223> <220>
MISC FEATURE<221> 5 (14)..(1) <222> ‏ملاحظة = “التباينات المتبقية المعطاة في التتابع ليس لها‎ [<223> ‏أفضلية مقارنة بتلك المفسرة‎ “ ‏لمواضع التباين‎ 95 <400>
Ser Gly Ser Ser Ser Asn lle lle Gly Asn Asn Ala Val Asn 10 5 1 96 <210> 7 <211>
PRT<212> ‏تتابع اصطناعي‎ <213>
>220< >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ألا صطناعي : تذخ تخْليو ( ببتيد” >220< >221< التباين (4)..(4) <222> 0 "Asn or "60" = ‏بديل‎ / <223> <220>
MISC FEATURE<221> 5 >222< )7)..(1( >223<[ ملاحظة = “التباينات المتبقية المعطاة في التتابع ليس لها أفضلية مقارنة بتلك المفسرة لمواضع التباين “
<400> 96 ‎Gly Asn Asn Lys Arg Pro Ser‏ 1 5
>210< 97 >211< 9 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع اصطناعي
>220< >221< مصدر >223< [ ملاحظة = “وصف التتابع الاصطناعي : تخليق
>220< >221< التباين >222< )8)..(8(
"'Ser' — ‏بديل‎ / <223> <220>
MISC FEATURE<221> (9)..(1) <222> 5 >223<[ ملاحظة = “التباينات المتبقية المعطاة في التتابع ليس لها أفضلية مقارنة بتلك المفسرة لمواضع التباين " 97 >400< 0
Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly 1 >210< 98 >211< 12 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع | صطناعي
>220< >221< مصدر >223< / ملاحظة = “وصف التتابع الاصطناعي : تخليق
>220< >221< التباين >222< )5(--)5( 0 >223< / بديل = ‎'Val'‏ ‏>220< ‏>221< التباين >222< )8)..(8( 5 >223<[ بديل = ‎Ser’‏ ‏>220< ‎MISC FEATURE<221>‏ >222< )12)..(1(
>223<[ ملاحظة = “التباينات المتبقية المعطاة في التتابع ليس لها أفضلية مقارنة بتلك المفسرة لمواضع التباين “ >400< 98
Cys Ser Gly Asp Ala Leu Gly Lys Lys Tyr Ala His 5 1 10 >210< 99 >211< 7 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع | صطناعي >220< >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ‎J‏ لاصطناعي : تخليق
<400> 99 ‎Lys Asp Ser Glu Arg Pro Ser‏ 1 5
>~210< 100 >211< 8 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع اصطناعي
>220< >221< مصدر >223< [ ملاحظة = “وصف التتابع الاصطناعي : تخليق
>220< >221< التباين >222< )8)..(8(
>223< / بديل = "قل" ‎"Asp" or "Thr" or‏ >220< ‎MISC FEATURE<221>‏ >222< )8)..(1( >223<[ ملاحظة = “التباينات المتبقية المعطاة في التتابع ليس لها أفضلية مقارنة بتلك المفسرة لمواضع التباين " 0 >400< 100 ‎Ser Trp Asp Ser Ser Gly Asn‏ ماك 1 5 >210< 101 >211< 9 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع | صطناعي
>220< >221< مصدر >223< / ملاحظة = “وصف التتابع الاصطناعي : تخليق >220< >221< التباين >222< )8)..(8( "Asp" or "Thr" or "Ala" = ‏بديل‎ [ <223> 0 <220>
MISC FEATURE<221> (9)-.(1) <222> 5 >223</ ملاحظة = “التباينات المتبقية المعطاة في التتابع ليس لها أفضلية مقارنة بتلك المفسرة لمواضع التباين “ <400> 101
Gln Ser Trp Asp Ser Ser Gly Asn His 1 102 <210> 5 >211< 17 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع | صطناعي >220< >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ‎J‏ لاصطناعي : تخليق 102 <400> 15
Arg Ala Ser GIn Ser Leu Leu His Ser Asp Gly lle Ser Ser Tyr Leu 10 5 1
Ala 103 <210> 5 11 <211>
PRT<212> ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> 10 ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> 103 <400> 15
Arg Ala Ser GIn Gly lle Ser Ser Tyr Leu Ala 5 1
>~210< 104 <211> 7 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع اصطناعي
>220< >221< مصدر >223< [ ملاحظة = “وصف التتابع الاصطناعي : تخليق
<400> 104 ‎Ala Ala Ser Ser Arg Ala Ser‏ 1 5
>210< 105 >211< 7 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع اصطناعي
<220> ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> ‏ببتيد”‎ 5 105 <400>
GIn GIn Tyr Asn Ser Tyr Pro 1 106 <210> 11 <211>
PRT<212> ‏صطناعي‎ J ‏تتابع‎ <213> 15 <220> ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223>
>220< >221< التباين (8)..(8) <222> ‘Ser’ = ‏بديل‎ [ <223> <220> ‎MISC FEATURE<221> 10‏ >222< )11)..(1( <223>/ ملاحظة = “التباينات المتبقية المعطاة في التتابع ليس لها أفضلية مقارنة بتلك المفسرة لمواضع التباين “ ‎15 ‎106 <400>
Arg Ala Ser GIn Gly lle Ser Asn Tyr Leu Ala 5 1
107 <210> 7 >211<
PRT<212> ‏تتابع ا صطناعي‎ <213> 5 <220> ‏مصدر‎ <221> ‏التتابع ا لاصطناعي : تخليق‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> ‏ببتيد”‎ 10 107 >400<
Ala Ala Ser Ser Leu GIn Ser 1 108 <210> 7 <211>
PRT<212>
>213< تتابع | صطناعي >220< >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ‎J‏ لاصطناعي : تخليق 108 <400>
GIn GIn Tyr Asn Ser Tyr Pro 5 1 10 109 <210> 16 <211> ‎PRT<212> 15‏ >213< تتابع | صطناعي >220< >221< مصدر
‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> 109 <400>
Arg Ser Ser 60 Ser Leu Leu His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asp 5 15 10 5 1 110 <210> 10 >211< 17 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع | صطناعي >220< >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ‎J‏ لاصطناعي : تخليق >400< 110
Arg Ser Ser 60 Ser Leu Leu His Ser Asp Asp Gly Asn Thr Tyr Leu 15 10 5 1
Asp 5 111 <210> 10 >7<211 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع | صطناعي >220< >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ‎J‏ لاصطناعي : تخليق
<220> <221> التباين >222< (1(..)1) >223< | بديل = ‎Thr‏
>220< <221> التباين >222< (2(..2) >223< / بديل = ‎lle’‏
>220< <221> التباين >222< (6..)6) <223> / بديل = ‎Phe’‏
<220> ‎MISC _FEATURE<221>‏ >222< (7(..)1) <223>/ ملاحظة = “التباينات المتبقية المعطاة في التتابع ليس لها
‏أفضلية مقارنة بتلك المفسرة‎ " ‏لمواضع التباين‎ 111 <400>
Lys Val Ser Asn Arg Ala Ser 5 1 112 <210> >7<211 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع | صطناعي >220< 5 >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ‎J‏ لاصطناعي : تخليق >400< 112
Met GIn Ala Thr Gin Phe Pro 1 113 <210> 5 12 <211>
PRT<212> ‏صطناعي‎ J ‏تتابع‎ <213> <220> 10 ‏مصدر‎ <221> ‏التتابع ا لاصطناعي : تخليق‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> <220> ‏التباين‎ <221> (7). (6) <222> "Val' = ‏بديل‎ / <223>
>220< ‎MISC FEATURE<221>‏ >222< )12)..(1( >223</ ملاحظة = “التباينات المتبقية المعطاة في التتابع ليس لها أفضلية مقارنة بتلك المفسرة لمواضع التباين " >400< 113
Arg Ala Ser GIn Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Leu Ala 10 5 1 114 <210> 5 >7<211 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع | صطناعي >220<
‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> 114 <400> 5
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 115<210> 0 7 <211>
PRT<212> ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> 15 ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223>
<220> ‏التباين‎ <221> (4)..(4) <222> "Asn" or "Gly" or "His" = ‏بديل‎ / <223> 5 <220>
MISC FEATURE<221> (7)..(1) <222> 0 <223>/ ملاحظة = “التباينات المتبقية المعطاة في التتابع ليس لها أفضلية مقارنة بتلك المفسرة لمواضع التباين " <400> 115
GIn GIn Tyr Ser Asn Trp Pro 15 1 116 <210>
<211>
PRT<212> ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> 5 ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> 116 <400> 10
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met Ser 10 5 1 117 <210> 15 18 <211>
PRT<212> ‏تتابع | صطناعي‎ <213>
>220< >221< مصدر >223< [ ملاحظة = “وصف التتابع الاصطناعي : تخليق 117 <400~>
Ala Asn lle Lys 60 Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 15 10 5 1
Lys Gly >210< 118 >211< 10 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع اصطناعي
>220< >221< مصدر >223< [ ملاحظة = “وصف التتابع الاصطناعي : تخليق
>~400< 118 ‎Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser‏ 1 5 10
>~210< 119 >211< 17 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع اصطناعي
>220< >221< مصدر >223< [ ملاحظة = “وصف التتابع الاصطناعي : تخليق
119 <400>
Ala lle Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 5 1
Gly >210< 120 >211< 10 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع | صطناعي >220< >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ‎J‏ لاصطناعي : تخليق
120 <400~>
Gly Gly Ser lle Ser Ser Tyr Tyr Trp Ser 10 5 1 121 <210> 17 <211>
PRT<212> 0 <213> تتابع ‎١‏ صطناعي >220< >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ‎J‏ لاصطناعي : تخليق ببتيد” <400> 121 ‎Gly Tyr lle Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys‏ 1 5 10 15
Ser 122 <210> <211>
PRT<212> ‏صطناعي‎ ١ ‏تتابع‎ >213< 0 <220> ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> ‏ببتيد”‎ 15 122 <400>
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His 10 5 1
123 <210> 18 <211>
PRT<212> 5 ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> ‏مصدر‎ <221> ‏التتابع الاصطناعي : تخليق‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> 10 123 <400>
Gly Trp lle Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 10 5 1 15
Gln Gly
124 <210> <211>
PRT<212> 5 ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> ‏مصدر‎ <221> ‏التتابع الاصطناعي : تخليق‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> 10 124 <400>
Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala lle Ser 10 5 1 15 125 <210> 18 <211>
‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع | صطناعي >220< >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ‎J‏ لاصطناعي : تخليق >400< 125
Gly Gly lle lle Pro lle Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 10 15 10 5 1
Gln Gly 15 126 <210> <211>
‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع | صطناعي >220< >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ‎J‏ لاصطناعي : تخليق >400< 126
Gly Tyr Thr Gly Thr Ser Tyr Tyr Met His 10 5 1 127 <210> >211< 18 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع | صطناعي >220<
>221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ‎J‏ لاصطناعي : تخليق >400< 127
Gly lle lle Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala 60 Lys Phe 10 5 1
Gin Gly 10 128 <210> 15 >211< 10 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع | صطناعي >220<
‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> 128 <400> 5
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 5 1 129 <210> 10 18 <211>
PRT<212> ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> 15 ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223>
129 >400<
Ala Val lle Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 15 10 5 1
Lys Gly >210< 130 >211< 10 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع | صطناعي >220< >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ‎J‏ لاصطناعي : تخليق
130 <400>
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn 10 5 1 >~210< 131 >211< 18 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع اصطناعي >220< >221< مصدر >223< [ ملاحظة = “وصف التتابع الاصطناعي : تخليق 131 <400~>
Ser Tyr lle Ser Ser Ser Ser Ser Thr lle Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 15 10 5 1
Lys Gly 132 <210~> <211>
PRT<212> ‏تتابع اصطناعي‎ <213> 10 <220> ‏مصدر‎ <221> ‏ملاحظة = “وصف التتابع الاصطناعي : تخليق‎ [ <223> 132 >400<
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala Trp Met Ser 10 5 1
133 <210> 20 >211<
PRT<212> ‏صطناعي‎ J ‏تتابع‎ <213> 5 <220> ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> ‏ببتيد”‎ 10 133 <400>
Gly Arg lle Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 10 5 1 15
Pro Val Lys Gly
134 <210> 12 <211>
PRT<212> ‏صطناعي‎ J ‏تتابع‎ <213> 5 <220> ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> ‏ببتيد”‎ 10 134 <400>
Gly Gly Ser lle Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly 5 1 135 <210> 17 <211>
PRT<212>
‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> 5 135 <400>
Gly Ser lle Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 10 5 1 10
Ser 15 136 <210> 12 <211>
PRT<212>
‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> 5 136 <400>
Gly Gly Ser lle Ser Ser Gly Asp Tyr Tyr Trp Ser 5 1 10 137 <210> 17 <211>
PRT<212> 15 ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> ‏مصدر‎ <221>
‏التتابع أل صطناعي : تخ تخْليو‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> 137 <400>
Gly Tyr lle Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 5 15 10 5 1
Ser 138 <210> 10 <211> ‎PRT<212> 15‏ >213< تتابع اصطناعي >220< >221< مصدر
‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> 138 <400>
Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp lle Gly 5 5 1 139 <210> 18 <211> 10
PRT<212> ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> ‏مصدر‎ <221> 5 ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> 139 <400>
Gly lle lle Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 15 10 5 1
GinGly 5 140 <210> 10 >211< 10 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع | صطناعي >220< >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ‎J‏ لاصطناعي : تخليق
>220< >221< التباين >222< )10)..(10( >223< [ بديل = ‎‘Ser’‏ ‏5 ‏>220< ‎MISC FEATURE<221>‏ >222< )10)..(1( <223>/ ملاحظة = “التباينات المتبقية المعطاة في التتابع ليس لها 0 أفضلية مقارنة بتلك المفسرة لمواضع التباين " <400> 140 ‎Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met His‏ 1 5 10 >~210< 141 >211< 12
‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع | صطناعي >220< >221< مصدر
>223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع | لاصطناعي : تخليق
>220< >221< التباين >222< )10)..(10( >223< [ بديل = ‎‘Ser’‏
>220< ‎MISC FEATURE<221>‏ >222< )12)..(1( >223<[ ملاحظة = “التباينات المتبقية المعطاة في التتابع ليس لها أفضلية مقارنة بتلك المفسرة
" ‏لمواضع التباين‎ 141 >400<
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met His Trp Ser 5 1 5 142 <210> 18 <211> ‎PRT<212> 10‏ >213< تتابع | صطناعي >220< >221< مصدر ‏5 1 >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع الاصطناعي : تخليق >400< 142 ‎Gly Trp lle Ser Pro Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val‏
15 10 5 1
Lys Gly 143 <210> <211~> ‎PRT<212> 10‏ >213< تتابع | صطناعي >220< >221< مصدر ‏5 1 >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع الاصطناعي : تخليق >400< 143 ‎Gly Trp lle Ser Pro Lys Ala Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp‏
15 10 5 1
Ser Val Lys Gly 20 5 144 <210> <211> ‎PRT<212> 10‏ >213< تتابع | صطناعي >220< >221< مصدر ‏5 1 >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع الاصطناعي : تخليق >400< 144 ‎Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser‏
1 5 10 >210< 145 >211< 18 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع ا صطناعي >220< 0 >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ‎J‏ لاصطناعي : تخليق ببتيد” 5 >220< <221> التباين >222< (8(..)8) <223> / بديل — ‎"Ser!‏
<220>
MISC FEATURE<221> (18)..(1) <222> ‏ملاحظة = “التباينات المتبقية المعطاة في التتابع ليس لها‎ [<223> ‏أفضلية مقارنة بتلك المفسرة‎ 5 " ‏لمواضع التباين‎ 145 <400>
Ser Val lle Ser Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 10 5 1 10
Lys Gly 15 146 <210> <211~>
PRT<212>
>213< تتابع ‎J‏ صطناعي >220< >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ‎J‏ لاصطناعي : تخليق
<220>
0 >221< التباين >222< )10)..(10( >223< [ بديل = ‎‘Ser’‏ ‏>220<
‎MISC FEATURE<221> 15‏ >222< )20)..(1( >223<[ ملاحظة = “التباينات المتبقية المعطاة في التتابع ليس لها أفضلية مقارنة بتلك المفسرة لمواضع التباين “
146 >400<
Ser Val lle Ser Ser Lys Ala Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp 15 10 5 1
Ser Val Lys Gly 20 147 <210~> 10 <211>
PRT<212> ‏تتابع اصطناعي‎ <213> <220> ‏مصدر‎ <221> ‏ملاحظة = “وصف التتابع الاصطناعي : تخليق‎ [ <223>
>220< >221< التباين >222< )10)..(10( "Gly" or "His" = ‏بديل‎ [ <223> <220>
MISC FEATURE<221> >222< )10)..(1( >223<[ ملاحظة = “التباينات المتبقية المعطاة في التتابع ليس لها أفضلية مقارنة بتلك المفسرة لمواضع التباين “ 147 <400> 5
Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp lle Ser 10 5 1
>210< 148 >211< 18 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع اصطناعي
>220< >221< مصدر >223< / ملاحظة = “وصف التتابع الاصطناعي : تخليق
>220< >221< التباين >222< )2(--)2( 5 >223< [ بديل = ‎lle” or "Ser"‏ >220< ‎MISC FEATURE<221>‏ >222< )18)..(1(
>223<[ ملاحظة = “التباينات المتبقية المعطاة في التتابع ليس لها أفضلية مقارنة بتلك المفسرة لمواضع التباين “ >400< 148
Gly Arg lle Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 10 5 1
Gin Gly 10 149 <210> 15 >211< 10 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع | صطناعى >220<
>221< مصدر <223> / ملاحظة = “وصف التتابع الاصطناعي : تخليق
>220< >221< التباين >222< )8)..(8( >223< [ بديل = ‎Tyr"‏
>220< >221< التباين >222< )9)..(9( >223< / بديل = ‎"Met"‏
>220< ‎MISC FEATURE<221>‏ >222< )10)..(1( <223>/ ملاحظة = “التباينات المتبقية المعطاة في التتابع ليس لها
‏أفضلية مقارنة بتلك المفسرة‎ " ‏لمواضع التباين‎ 149 >400<
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Ala lle His 5 5 1 150 <210> 17 <211> 10
PRT<212> ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> ‏مصدر‎ <221> 5 ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223>
<220> ‏التباين‎ <221> (6)..(6) <222>
Tyr" = ‏بديل‎ [ <223> <220>
MISC FEATURE<221> (17)..(1) <222> ‏ملاحظة = “التباينات المتبقية المعطاة في التتابع ليس لها‎ />223< ‏أفضلية مقارنة بتلك المفسرة‎ 0 " ‏لمواضع التباين‎ 150 >400<
Gly Trp lle Asn Pro Gly Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 10 5 1 15
GIn
151 >210< 12 >211<
PRT<212> 5 >213< تتابع ا صطناعي >220< >221< مصدر 10 >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع الاصطناعي : تخليق >220< >221< التباين >222< (8(..)8) >223< [ بديل = "الا" >220<
<221 > لا لم ‎MISC‏ ‏>222< (12(..)1) <223>/ ملاحظة = “التباينات المتبقية المعطاة في التتابع ليس لها أفضلية مقارنة بتلك المفسرة لمواضع ‎ol‏ 151 >400<
Gly Gly Ser lle Ser Ser Gly Asn Tyr Tyr Trp Ser 5 1 10 152 <210> 17 <211>
PRT<212> 5 >213< تتابع اصطناعي >220< >221< مصدر >223< [ ملاحظة = “وصف التتابع الاصطناعي : تخليق
152 <400>
Gly Tyr lle Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 15 10 5 1 5
Ser 10 153 <210> 19 <211>
PRT<212> >213< الإنسان العاقل >400< 153 ‎Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu GIn Arg Ser Ser Asn Phe 0 Cys 0‏ 1 5 10 15
Lys Leu Leu 154 <210> 19 <211>
PRT<212> 0 >213< الإنسان العاقل >400< 154 ‎Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr lle Tyr Glu Met Leu GIn Asn lle Phe‏ 1 5 10 15
Ala lle Phe
>210< 155 <211> 26 ‎PRT<212>‏ ‏5 >213< الإنسان العاقل 155 <400>
Glu Thr lle Val Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val Tyr His Gin lle Asn 15 10 5 1
His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu 25 20 >210< 156 >211< 17 ‎PRT<212>‏ ‏>213< الإنسان العاقل
156 <400>
Ser Leu His Leu Lys Arg Tyr Tyr Gly Arg lle Leu His Tyr Leu Lys 15 10 5 1
Ala >210< 157 >211< 22 ‎PRT<212>‏ ‏>213< الإنسان العاقل 157 <400>
His Cys Ala Trp Thr lle Val Arg Val Glu lle Leu Arg Asn Phe Tyr 15 10 5 1
Phe lle Asn Arg Leu Thr 20 158 <210> 166 <211>
PRT<212> ‏تتابع اصطناعي‎ <213> <220> ‏مصدر‎ <221> ‏ملاحظة = “وصف التتابع الاصطناعي : تخليق‎ [ <223> ‏بولي ببتيد”‎ 158 >400<
Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu Gin Arg Ser Ser Asn Arg Arg 15 10 5 1
Cys Leu Met Leu Leu Ala Gin Leu Asn Gly Arg Leu Glu Tyr Cys Leu 30 25 20
Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp lle Pro Glu Glu lle Lys Gin Leu 07 40 35
GIn Phe GIn Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr lle Tyr Glu Met Leu Gin 10 60 55 50
Asn lle Phe Ala lle Phe Arg Gin Asp Ser Ser Ser Thr Gly Trp Asn 80 75 70 65 15
Glu Thr lle Val Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val Tyr His GIn lle Asn 95 90 85
His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu Lys Glu Asp Phe Thr 110 105 100
Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser Leu His Leu Lys Arg Tyr Tyr Gly Arg 125 120 115 lle Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu Tyr Ser His Cys Ala Trp Thr 140 135 130 lle Val Arg Val Glu lle Leu Arg Asn Phe Tyr Phe lle Asn Arg Leu 15 160 155 150 145
Thr Gly Tyr Leu Arg Asn
159 <210> 166 <211> 5
PRT<212> ‏صطناعي‎ J ‏تتابع‎ <213> <220> ‏مصدر‎ <221> 10 ‏التتابع ا لاصطناعي : تخليق‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> ‏بولي ببتيد”‎ 159 >400<
Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu GIn Arg Ser Ser Asn Phe 0 15 10 5 1
Cys Gin Lys Leu Leu Trp Gln Leu Asn Gly Arg Leu Glu Tyr Cys Leu
30 25 20
Lys Asp Arg His Asp Phe Gly lle Pro Gin Glu lle Lys Gin Leu Gin 45 40 35 5
Gln Phe Gin Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr lle Tyr Glu Met Leu 0 60 55 50
Asn lle Phe Ala lle Phe Arg Gin Asp Ser Ser Ser Thr Gly Trp Asn 80 75 70 65
Glu Thr lle Val Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val Tyr His ‏ماى‎ lle Asn 95 90 85
His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu Lys Glu Asp Phe Thr 110 105 100
Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser Leu His Leu Lys Arg Tyr Tyr Gly Arg 5 125 120 115 lle Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu Tyr Ser His Cys Ala Trp Thr 140 135 130 10 lle Val Arg Val Glu lle Leu Arg Asn Phe Tyr Phe lle Asn Arg Leu 160 155 150 145
Thr Gly Tyr Leu Arg Asn 165
160 <210> 166 <211>
PRT<212> ‏صطناعي‎ J ‏تتابع‎ <213> 5 >220< >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ‎J‏ لاصطناعي : تخليق بولي ببتيد” >~400< 160 ‎Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu GIn Arg Ser Ser Asn Phe 0‏ 1 5 10 15
Cys Gin Lys Leu Leu Trp Gln Leu Asn Gly Arg Leu Glu Tyr Cys Leu 25 20
Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp lle Pro Glu Glu lle Lys Gin Leu 07 45 40 35
Gln Phe Gin Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr lle Tyr Glu Met Leu 0 60 55 50
Asn lle Phe Ala lle Phe Arg Gin Asp Ser Ser Ser Thr Gly Trp Asn 10 80 75 70 65
Glu Thr lle Val Asp Lys Leu Leu Thr Asn Val Tyr His Gin lle Asn 95 90 85 15
His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu Lys Glu Asp Phe Thr 110 105 100
Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser Leu His Leu Lys Arg Tyr Tyr Gly Arg 125 120 115 lle Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu Tyr Ser His Cys Ala Trp Thr 140 135 130 lle Val Arg Val Glu lle Leu Arg Asn Phe Tyr Phe lle Asn Arg Leu 160 155 150 145
Thr Gly Tyr Leu Arg Asn 15 165 161 <210>
>211< 166 ‎PRT<212>‏ ‏>213< تتابع | صطناعى >220< >221< مصدر >223< / ملاحظة = ‎Cag‏ التتابع ‎J‏ لاصطناعي : تذخ تخْليو . بولي ببتيد” 161 >400< 0
Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu GIn Arg Ser Ser Asn Phe 0 10 5 1
Cys GIn Lys Leu Leu Trp GIn Leu Asn Gly Arg Leu Glu Tyr Cys Leu 15 25 20
Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp lle Pro Glu Glu lle Lys Gin Leu 07
45 40 35 ‏صا‎ Phe Gin Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr lle Tyr Glu Met Leu 0 60 55 50 5
Asn lle Phe Ala lle Phe Arg Gin Asp Ser Ser Ser Thr Gly Trp Asn 80 75 70 65
Glu Thr lle Val Glu Asn Leu Leu Ala Glu Val Tyr GIn Gin lle Asn 95 90 85
Asp Leu Glu Ala Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu Lys Glu Asp Phe Thr 110 105 100
Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser Leu His Leu Lys Arg Tyr Tyr Gly Arg 125 120 115 lle Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu Tyr Ser His Cys Ala Trp Thr 5 140 135 130 lle Val Arg Val Glu lle Leu Arg Asn Phe Tyr Phe lle Asn Arg Leu 160 155 150 145 10
Thr Gly Tyr Leu Arg Asn 165 162 <210> 166 <211>
PRT<212>
‏تتابع | صطناعى‎ <213> <220> ‏مصدر‎ <221> ‏التتابع ا لاصطناعي . تخليق‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> 5 ‏بولي ببتيد”‎ 162 <400>
Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu GIn Arg Ser Ser Asn Phe 0 10 5 1 10
Cys Gin Lys Leu Leu Trp Gln Leu Asn Gly Arg Leu Glu Tyr Cys Leu 25 20 15
Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp lle Pro Glu Glu lle Lys Gin Leu 07 40 35
‏صا‎ Phe Gin Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr lle Tyr Glu Met Leu 0 60 55 50
Asn lle Phe Ala lle Phe Arg Gin Asp Ser Ser Ser Thr Gly Trp Asn 80 75 70 65
Glu Thr lle Val Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val Tyr His GIn lle Asn 10 95 90 85
His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu Lys Glu Asp Phe Thr 110 105 100 15
Arg Gly Lys Leu Met Ser lle Leu His Leu Arg Lys Tyr Tyr Gly Arg 125 120 115 lle Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu Tyr Ser His Cys Ala Trp Thr 140 135 130 lle Val Arg Val Glu lle Leu Arg Asn Phe Tyr Phe lle Asn Arg Leu 160 155 150 145
Thr Gly Tyr Leu Arg Asn 165 163 <210> 15 166 <211>
PRT<212> ‏تتابع | صطناعي‎ <213>
<220> ‏مصدر‎ <221> ( ‏التتابع | لاصطناعي : تذخ تخْليو‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <2923> ‏بولي ببتيد”‎ 163 <400>
Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu GIn Arg Ser Ser Asn Phe 0 15 10 5 1
Cys Gin Lys Leu Leu Trp Gln Leu Asn Gly Arg Leu Glu Tyr Cys Leu 25 20
Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp lle Pro Glu Glu lle Lys Gin Leu Gin 15 40 35
Gln Phe Gin Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr lle Tyr Glu Met Leu 0
60 55 50
Asn lle Phe Ala lle Phe Arg Gin Asp Ser Ser Ser Thr Gly Trp Asn 80 75 70 65 5
Glu Thr lle Val Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val Tyr His ‏ماى‎ lle Asn 95 90 85
His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu Lys Glu Asp Phe Thr 110 105 100
Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser Leu His Leu Lys Arg Tyr Tyr Gly Arg 125 120 115 lle Leu His Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser His Cys Ala Trp Thr 140 135 130 lle Val Arg Val Glu lle Leu Arg Asn Phe Tyr Phe lle Asn Arg Leu 5 160 155 150 145
Thr Gly Tyr Leu Arg Asn 165 10 164 <210> 166 <211>
PRT<212> 15 ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> ‏مصدر‎ <221>
‏التتابع | لاصطناعي : تذخ تخْليو‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <2923> ‏بولي ببتيد”‎ 164 <400>
Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu GIn Arg Ser Ser Asn Phe 0 5 10 5 1
Cys Gin Lys Leu Leu Trp Gln Leu Asn Gly Arg Leu Glu Tyr Cys Leu 25 20 10
Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp lle Pro Glu Glu lle Lys Gin Leu 0 40 35 15
Gln Phe Gin Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr lle Tyr Glu Met Leu 0 60 55 50
Asn lle Phe Ala lle Phe Arg Gin Asp Ser Ser Ser Thr Gly Trp Asn 80 75 70 65
Glu Thr lle Val Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val Tyr His ‏ماى‎ lle Asn 95 90 85
His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu Lys Glu Asp Phe Thr 10 110 105 100
Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser Leu His Leu Lys Arg Tyr Tyr Gly Arg 125 120 115 15 lle Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Thr 140 135 130 lle Val Arg Val Glu lle Leu Arg Asn Phe Tyr Phe lle Asn Arg Leu 160 155 150 145
Thr Gly Tyr Leu Arg Asn 165 165 <210> 166 <211>
PRT<212> ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> ‏مصدر‎ <221> ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> ‏بولي ببتيد”‎
165 <400>
Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu GIn Arg Ser Ser Asn Phe 0 15 10 5 1
Cys Gin Lys Leu Leu Trp Gln Leu Asn Gly Arg Leu Glu Tyr Cys Leu 30 25 20
Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp lle Pro Glu Glu lle Lys Gin Leu 07 40 35
GIn Phe GIn Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr lle Tyr Glu Met Leu Gin 15 60 55 50
Asn lle Phe Ala lle Phe Arg Gin Asp Ser Ser Ser Thr Gly Trp Asn
80 75 70 65
Glu Thr lle Val Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val Tyr His ‏ماى‎ lle Asn 95 90 85 5
His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu Lys Glu Asp Phe Thr 110 105 100
Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser Leu His Leu Lys Arg Tyr Tyr Gly Arg 125 120 115 lle Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu Tyr Ser His Cys Ala Trp Thr 140 135 130 lle Val Arg Ala Glu lle Leu Arg Asn Phe Ser Leu lle Thr Arg Leu 160 155 150 145
Thr Gly Tyr Leu Arg Asn 5 165 166 <210> 357 <211> 10
DNA<212> ‏تتابع | صطناعي‎ <213> <220> ‏مصدر‎ <221> 5 ‏لاصطناعي : تخليق‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> “ ‏بولي نيوكليوتيد‎ 166 <400> caggtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtgaagaagc ccggcagcag 60cgtgaaggtg agctgcaagg ccagcggcta caccttcagc cggtactgga tgcactgggt gcggcaggcec 120 5 cccggccagg gecctggagtg gatgggcecac atcgacccca gcgacagcta 180cacctactac aaccagaagt tcaagggccg ggtgaccatc accgccgacg agagcaccag 10 24(0caccgcctac atggagctga gcagcctgcg gagcgaggac accgecgtgt actactgecgce 300ccggtgggac tacggcaacc tgctgttcga gtactggggc cagggcaccc tggtgaccgt ctcgagce 357 167 <210> 0 321 <211>
DNA<212> ‏تتابع | صطناعى‎ <213> <220> ‏مصدر‎ <221> 5 ‏لاصطناعي : تذخ تخْليو‎ J ‏التتابع‎ Cag = ‏ملاحظة‎ / <223> “ ‏بولي نيوكليوتيد‎ 167 >400< gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgagcgcca 060109090208 0 60ccgggtgacc atcacctgcc ggaccagcca ggacatcggc aactacctga actggtacca 120gcagaagccc ggcaaggcct tcaagctgct gatctacagc accagccggce tgcacagecgg 180cgtgcccage cggttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag 24(0cctgcagccc 20 gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag gggattattt tgcccattac cttcggecgge 300 321ggcaccaagg tggagatcaa g 5

Claims (1)

  1. عناصر الحماية 1- جسم مضاد معزول؛ أو جزءِ منه رابط للأنتيجين» يريط ‎IFNB‏ البشري بشكل ‎pals‏ ويتألف من منطقة متغيرة للسلسلة الثقيلة ‎lly (VH)‏ تشمل تسلسل الحمض الأميني ذو بيان تتابع رقم: 28 ومنطقة متغيرة للسلسلة الخفيفة ‎(VL)‏ والتي تشمل تسلسل الحمض الأميني ذو بيان تتابع رقم: 1. 2- الجسم المضاد» أو ‎die gia‏ الرابط للأنتيجين» من عنصر الحماية 1 يشمل منطقة ثابتة ‎AL‏ ‏5 السلسلة ‎(CH)‏ تشتمل على تسلسل الحمض الأميني ذو بيان تتابع رقم: 29.
    3- الجسم المضاد؛ أو ‎gia‏ منه الرابط للأنتيجين» من عنصر الحماية 1؛ يشمل منطقة ثابتة خفيفة السلسلة ‎(CL)‏ تشتمل على تسلسل الحمض الأميني ذو بيان تتابع رقم: 30. 4- الجسم المضاد؛ أو جزءٍ رابط للأنتيجين ‎die‏ من عنصر الحماية 1؛ يشتمل على سلسلة ثقيلة تشتمل على تسلسل الحمض الأميني ذو بيان تتابع رقم: 33.
    0 5- الجسم المضادء؛ أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين منه؛ من عنصر الحماية 1؛ الذي يشتمل على سلسلة خفيفة تشتمل على تسلسل الحمض الأميني ذو بيان تتابع رقم: 32. 6- جزيء حمض نووي معزول يشتمل على تسلسل نيوكليوتيد يقوم بترميز الجسم المضاد؛ أو جزء رابط للأنتيجين منه؛ من أي واحد من عناصر الحماية 5-1. 7- الحمض النووي من عنصر الحماية 6؛ يشمل: (1) تسلسل النيوكليوتيد ذو بيان تتابع رقم
    166؛ (2) تسلسل النيوكليوتيد ذو بيان تتابع رقم: 167؛ (3) تسلسل النيوكليوتيد لإدخال البلازميد المودع في ‎ATCC‏ وله ‎ATCC‏ رقم 122727-/7©؛ أو )4( تسلسل النوكليوتيد لإدخال البلازميد المودع في ‎ATCC‏ وله ‎ATCC‏ رقم ‎PTA-122726‏ ‏8- ناقل يشتمل على جزيء الحمض النووي من عنصر الحماية 6. 9- ناقل يشتمل على جزيء الحمض النووي من عنصر الحماية 7.
    0 10- خلية مضيفة تشتمل على جزيء الحمض النووي من عنصر الحماية 6. 1- خلية مضيفة تشتمل على جزيء الحمض النووي من عنصر الحماية 7. 2- خلية مضيفة تشتمل على الناقل من عنصر الحماية 8. 3- خلية مضيفة تشتمل على الناقل من عنصر الحماية 9.
    4- طريقة لإنتاج جسم ‎cabins‏ أو ‎ein‏ رابط للأنتيجين منه؛ يشتمل على زراعة الخلية المضيفة
    من عنصر الحماية ‎١10‏ في ظروف حيث يتم إنتاج الجسم المضاد؛ أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين ‎ie‏ ‏بواسطة الخلية المضيفة.
    5- طريقة لإنتاج جسم ‎cabins‏ أو ‎ein‏ رابط للأنتيجين منه؛ يشتمل على زراعة الخلية المضيفة
    من عنصر الحماية 11؛ في ظروف حيث يتم إنتاج الجسم المضادء أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين ‎ie‏ ‏بواسطة الخلية المضيفة.
    6- طريقة لإنتاج جسم مضاد» أو جزءٍ رابط للأنتيجين منه؛ يشتمل على زراعة الخلية المضيفة
    من عنصر الحماية 12؛ في ظروف ‎Cus‏ يتم إنتاج الجسم المضاد؛ أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين ‎ie‏ ‏بواسطة الخلية المضيفة.
    0 17- طريقة لإنتاج جسم ‎(alias‏ أو جزء رابط للأنتيجين منه؛ يشتمل على زراعة الخلية المضيفة من عنصر الحماية 13؛ في ظروف حيث يتم إنتاج الجسم المضاد؛ أو ‎gia‏ رابط للأنتيجين ‎ie‏ ‏بواسطة الخلية المضيفة.
    8- تركيبة صيدلانية تشتمل على جسم مضاد؛ أو ‎oda‏ رابط للأنتيجين ‎die‏ لأي واحد من عناصر الحماية 5-1؛ ومسواغ مقبول صيدلانياً.
    5 19- الجسم المضاد؛ أو الجزءٍ الرابط للأنتيجين منه؛ من أي واحد من عناصر الحماية 5-1 للاستخدام في تقليل نشاط ‎IFN‏ في كائن بحاجة لذلك.
    0- الجسم المضاد؛ أو الجزءِ الرابط للأنتيجين منه؛ من أي واحد من عناصر الحماية 5-1 للاستخدام في علاج مرض روماتيزمي. 1- الجسم المضاد؛ أو الجزءٍ الرابط للأنتيجين منه؛ من أي واحد من عناصر الحماية 5-1
    للاستخدام في علاج التهاب الجلد والعضلات ‎(DM) treating dermatomyositis‏ في كائن بحاجة لذلك.
    2- الجسم المضاد؛ أو الجزءٍ الرابط للأنتيجين منه؛ من أي واحد من عناصر الحماية 5-1 للاستخدام في علاج الذئبة الحمامية الجهازية ‎(SLE) systemic lupus erythematosus‏ في ‎pS‏ بحاجة لذلك.
    5 23- الجسم المضاد؛ أو الجزءٍ الرابط للأنتيجين منه؛ من أي واحد من عناصر الحماية 5-1
    للاستخدام في علاج اعتلال الانتيرفيرون في كائن بحاجة لذلك.
    4- الجسم المضاد؛ أو الجزءٍ الرابط للأنتيجين منه؛ من أي واحد من عناصر الحماية 5-1 للإستخدام في علاج مرض» اضطراب؛ حالة تتوسطهاء أو تتعلق بزيادة نشاط م1711 في كائن بحاجة لذلك.
    شكل ‎١‏ ‏أ ‏ض ‎A‏ ‎Hq]‏ ‏§ 4 ‎i a‏ 2 ‎Pa‏ 4 01 8 لاحت ححا تجا لست تكو تعن بجت اج تاتاليماياستسيسن تعن م اماس سا شت ا مسا تصقر ‎Yous YOu Yao‏ و صر ‎vf oom 3 CO‏ ‎pia‏ البرونين جم ري شكل ؟ ‎٠ 2‏ # حي 3 ‎IEE 5. FS‏ ‎i‏ ‏1 + ا 2 ‎a * hk‏ م ل & ‎po‏ ‏إٍْ ' 5 ‎EEE 3 3‏ 8 ‎i‏ = ‎J 3‏ £3 9 ر # + ‎PL,‏ ‏"0 م ‎NL‏ ‎SN rd‏ اين ‎ka x gg rnp gsr‏ 4,0 ‎Ac ٠‏ لم ‎Ve‏ .ا ها .ك5 20 0.4 0§ ‎Aad‏ حرارة الج عقت
    ‏شكل ؟‎
    5. 0 + ‏الأس الهيدروجين -؟‎ 1 LX, A, 0 ‏ل"‎ bw ‏ا‎ Nk A . df \ ١ ‏ا يألا ب‎ ‏صفر‎ ] mamas J J Ne 2S — v_ | ‏و 7,26 غير‎ TE ‏الأس الهيدروجيني‎ HMW ‏زائد في‎ ] TT Sas TT rrr ee =
    ‏من | أسابيع عند‎ fa ‏سم درجة‎ | PHI I Fw | ‏“ا‎ . x ‏مجم /على‎ Yrs ‏عند‎
    ‎: . ee Tees rem ‏ااا ا‎ 3 i x hy Ve MOD1 ‏من‎ ‎a TTY ‏لل‎ ‏ل لتر تك‎ Teed ‏:د‎ yay) 1 fro Sd 2 ‏لخت اق‎ ‏ف‎ i 1 Lave _ vw 1 0 | \ 0 3 & t i i \ . £ ١ ًَ 1 5 1 : : 7 A ¥ 8 ‏دقيقة‎ ‏شكل ءا‎ ‏أسابيع هند‎ i ‏ا‎ 3 ٍ ْ io ‏ال | درجة‎ ‏طبيعي‎ El ‏صر‎ Ney | ‏عند © مجم/ ملي‎ ‏من 1001م © لقث لاا‎ 3 Y Cove ; v 2 sss er ‏إ‎ ‎le] wey vo | ‏أ‎ : 4 2 LMW ‏من‎ ‎Vol ] 0 ‏صما‎ ‎1 HMW 3 § \ [oI : My § ‏ل‎ : el ‏لح‎ Na Lemme Vio ١٠١ YY, ١١ ‏.ا هبر‎ YY,o ‏دقيقة‎ ‏ب‎ $ I< se
    ٍ ‏عند‎ ashy i a ERD %HMW = a) 8 4 { 1 ¥ F % PS La a Am TT fee ‏عند‎ ‎wT ¥ Y,UAY MOD ‏في‎ ‎As = Y Loy, vy ‏ما سه سيا اا ل‎ essen ‏ليت سمت‎ 8 9 0 ‏م‎ ١ El 0 + TTT i ow ‏او‎ z i % NY ] ‏كام‎ A c | a ‏و ا‎ bovvay od i HW \ 0 ‏ب‎ 2 : : x \ Tr s ١ . ye ‏ل‎ Yo A580 ‏شكل ؛ج‎ ! ‏بايا اما‎ ْ ‏ض 0 | ٍ طبيعي‎ | % i Jems [vse || | 0 fee te RECS | inant IEA BARA ‏محلول منظم‎ 3 a E Bd ‏الويدنرجيني‎ oH 3 , ¥ 4 7 boy , vv 3 ¥ Yo nem al AF TIE 3 v, 0-3 \ od HAW % = N\A Sea ‏أنستتتسسة‎ . . . a i ‏كلا‎ ١١ ‏ماح‎ 1s Ve ‏لج‎ YY. ‏دقيقة‎ ‎28 ‏شكل‎
    = ١ a + ‏ل تببس‎ ١ a . fT RT v i : > Tes 5 | 3 - Cho Ba, [Aa Sr ‏عند‎ pond | 3 Lo F44P p= 2 T " 3 = ١و‎ vd Sip 4 3 Ys oan &
    3.3 3 wiih YR ~ : ‏أب‎ 1 4 . frit 3 : § i 1 7 & FOYE ao 8 1 ‏الا ا‎ + VX 3 wg 1 ‏ل‎ x Lg > 3 : | 3 A § ¢ TT ‏مسمس بس سنا صار 2 _#الل“مبسمميسسسي سس بي سسيا_ فش‎ . eh ~ i i t ~~ { Ye ‏جح سو سج‎ A ‏جح ولا بض‎ ‏مولار‎ ef mall ‏لوغاريتم [نافض]؛ مولار لوغاريتم‎ Tha | ‏.كم‎ Sepa] 1 Cho Ble TRAMP ‏طافر‎ ‏بف اط‎ kM malts EARESRIT [ ECe, J 227% ANY | ‏اهدااء‎ avy io ew ‏هب‎ 6 bs 5 ‏بوه‎ wp 2 . ‏أسبوعين عند‎ ١ 5 ١2 ‏و‎ ْ wat + ‏بيع عند‎ aa! ¢ ‏م نه إ ل‎ hd ‏عد‎ pe ‏ل‎ Ld ‏عا ُ ص ؟‎ RT ‏عند‎ auld 0 5 TT - = 3 . “3 ‏أ‎ I g 4 - 7 8 a 3 ١١. ‏ل = ليع‎ Ya ot ‏لاط سا سول‎ “3 : 1 9 TENG 9 ‏أي‎ gyi 11 HEH 12 Hh 3 5 X FT = 3 Dod ‏ل‎ 3 % Sa ¥ g 1 & 3 1 1 0 5 2 4 A Ny Bi 3 3 3 , SE. 42. ‏ا‎ ‎on ‏سة شل‎ onan ‏ليمجاي ا مقر ست مف مسا ...م‎ — SEA. Ye ‏م سو بج‎ Toa ‏2ق‎ Ya ‏اج‎ ‏و رب‎ wo tad ! , nonin ‏لي‎ aS ‏مولار‎ mat] ‏مولار لوغاريتم‎ df mall ‏لوغاريتم‎ ‎pete ‏عند‎ ged Tote ‏أسابيع عند 1/47 © اسابيع عند 85م | -_-_ | 0١؟ أسابيع عند‎ © ‏ل‎ ECs. ‏كنات‎ | VIA ‏كا د شك هج‎
    + ‏رج ميم‎ + hIEN-B | ‏معادلتين‎ ‎8 1 i i i i iE Le 11 — NL ol ‏خضي‎ KIA ‏لأسا‎ Nh i i es ‏مساج‎ ; [om Eo FT | Ea - ES 1 ‏ححج‎ i —— LL LET eee Fe NF ‏الح‎ ‏الام يبلا‎ Lb RTT ‏ا‎ ‎4 AL ded Tee fod : 3 ‏الب‎ =e LT ted cc ‏مسح الجن سام‎ oir]. § ‏سسا ااا تست اا لص ا‎ § 8 TF SA 1 ¥ > : ‏ا‎ mgd fo smn ‏لس لتاب‎ i LN <3 I Ad ‏[التللد بحا‎ Pol SIS SUM TRAN iN od be Pog ] ‏صصق‎ Ne sem ‏الب‎ ‏ابا صق‎ es ‏و جك‎ Oa Toe oe A ya Aor oa 9. . Ya va ‏الزمن (بالثانية)‎ 6 ‏شكل‎ ‏بدلا‎ ‎- - Ire totic ; A “le 1 1 rennin ‏تأتو مو لا‎ 3 ٠
    4.0 8 ‏بي أ‎ . 1 ‏ل‎ f ‏ىم‎ 7 7 tcp ‏تأنوم و لار سيت‎ 8 2 ‏ا 0 لم‎ = ¥ _ ‏ا‎ ¢ gp gen NSD ‏بوت يست روه ون‎ } 594 IL] Y ‏د‎ & & Y 1 1 ‏ا‎ bs ‏تانومولار‎ } 1 ¥ a ١ ‏ب‎ TTT ‏صفر‎ Yer Yeo Yee £0 ‏وول‎ Ter Veo ‏الزمن (بالثانية)‎ VY ‏شكل‎
    ‏شكل هب شكل مأ‎ ‏بجا + “ + + أ‎ ab | ope x ww Face ¥ TE 0 4 0" 3 3 5 & aS . > 3 +10 4 , 3g % > > Tas vl 4 73 ‏وه‎ 2 3 A & LE ‏.ا‎ ‎i i . ‏تقر‎ x x J TNT ‏سات م سام سا سدس‎ rE nee ~ Yo 1 ‏سسا سي سخ‎ 3 + iy, 3 YY, Fpl eal] glad sr aie ‏(نانومولار) يني ع أ مار‎ so q IE JF 4 ' | 1 0 9 1 I 3 Te 0 ‏ا‎ ‎ِ CTT 1 ٍْ ‏اا‎ 0 1 © 3 8 & & ‏:ل‎ dy = Yao LF 1 = ‏ال‎ ‏دو ميسج جو يدر يسيم كز صر‎ HR ‏وموموميسيد ةلمج وي وجري بسديم وحص‎ a0 Yo. $y 5 ‏ا‎ + 4 + 5 ٠ ‏بيكومول 1806 +1ع11-8© ثانومولار‎ +, V0
    Teas | -0- CTi-AF1 1 | a SIF ] god 58203 © ‏حتت ججلإجتاستةجمحضت.- فاج‎ IFNB ٠ = | A ‏بيكومول‎ ‏ب‎ : 0 ْ:ٍ 2 ‏دي »و ولا‎ 1 : ‏ض :5 | ص‎ : a reed Lr i Sn DATO i FNB ‏صفر‎ ‏صفر‎ ber لوموكيب‎
    3. 9 ‏و5 ول‎ ( ‏(نانومولار‎ Ab ٠٠١ ‏شكل‎ ‎Tee [omar SIF 1 13%0550588,.
    i. i 2 5m Bos Fat ie FN © = 15 ‏بيكومول‎ ‎°c 0-١ By 03 ; \ Y [RE t - » ETT A rer ‏دز‎ FN pa ‏واوا‎ - rr ‏ا اسيم سه يسيع‎ rr ‏بيطومول‎ ‎ْ Ye Ye Ye Ye ‏(نانومولار)‎ Ab ب٠١ ‏شكل‎
    ١١ ‏شكل‎ ‎You . = : ww ‏بيكومول ا‎ YY ‏6)ا:‎ ‎4 ٠٠١ rb ‏اق ص‎ 1 8 ‏آ‎ aE Sa ‏د ل‎ 1 ٍْ ae g Zon Ba aa BEE © of nn ‏اا‎ = 0" 4 a NN ‘ : FF BB ON ّْ ‏ا ا‎ ND ّ ‏ا د‎ NN DY a 3 Serdar proces RCo: RORY EAN ARATE REE Hon | 71 i AN NN NN sae ‏اا حم ينا 2 بن‎ 0 2 Wish ‏بي حم‎ RE TRAN REE RR Poly RG (basse) ~ 4 4 + + dB 511-81 (oad) Ce re YEE ١ ١و ‏وو‎ hy ‏شكل اب شكل‎ - PNR ‏مي‎ = Ya “. ENO fFNG Lp © ١ ‏ا‎ ‎1 | EEL : 8 : 1 | { ‏؟‎ ١ ٌ ; } i wil / [Sl | \ 1 ‏؟ لقائق م | ا 0 7 © لقائق ل‎ i fa i HT Lynd Efe i Lo. Aad VY J ‏ا ًٍ أ‎ 1 | daa TY EE \ 1 oe os 13 Hy 8 | Nh 1 4 CT vey 8 ‏ب“ ا أل ل“‎ ‏“ا ا‎ Sd ‏ل‎ IN] ‏نس‎
    ‎i. he so To : = ‏سور‎ i fy ny me 3 gg i BR Lo ‏صفر‎ YC TA ‏صن 5 نل‎ YE 4 ٠١ ١ ‏لأسابيع إلا سابيع‎ i Vor Ng WPNRy py, mY TRB INR ‏بت‎ ‎Conse ee] , ‏ىل لاا‎ ~<a vel FEY 1 I da ve Ax ‏ا‎ ; : ee re ‏سه اا‎ fs -- [gs 3 parE NN LN ‏0و ليخ‎ gor 4 Na 4 \ | : + : { | 8 fyi ; | 2 ‏؟ لقائق .ا‎ SN od Ax fo - 4 ‏دقيقة-)‎ ١ ‏ال‎ ‏ل‎ 8 NN ‏صر‎ ٍ 7 A faa Y 4 3. A ie vy ‏لأسابيع } لأسابيع‎ x VY ‏شكل‎ AY Jes
    ENB, ‏ماع وي لاطا‎ PNB. ‏عي الا‎ ٠ ‏لل‎ ree ‏لمحف ممم مدو متحي‎ 0 . ! 0 i Oo - ‏ال دن مجاه‎ —— ْ i ‏دوم‎ VY | : $ 4 A ANY t v nN ‏ب بل‎ | a VY Co to ah TENG ty) 1 «rn | ‏تقلع‎ ‎5 Ys r FEY | Tov A | ‏دقائق‎ © AN ‏دقيقة‎ VY A | J | ‏دققة‎ ١ i 4 = - ~~ 428 : \ 3 + ‏ل‎ | a ‏دقيقة‎ 7 3 ‏لبس لصفرة مينسا صفر‎ ‏صش‎ YET A Ye NY Sea YET A Ye NY ‏الأسابيع الأسابيع‎ ١ by ‏شكل اب شكل‎ AA ‏حوب نسوس‎ pr ———— ‏معت اس‎ Tm N a ‏ال‎ " +] A Ir 4 1 ‏ااا بر و ساي ب‎ + Ae quinine . Po 1 +١ ‏ض 1 بس‎ 3 ‏ب )جوع يب‎ 1 4 ١ ‏أ‎ 04 Ly, WA TPR 7 st ‏ا ا‎ OS ‏ا‎ | l oe Ada VY 1 ‏ا‎ A283 ١١6 I reeves £ 1 1 ‏ل لجسا‎ As 4 ‏لل اا سس‎ 1 + hes ‏؟‎ 10 3 A Ys YY Bea YET ‏فطخ م‎ YY ج١٠“‎ USE ‏الأسابيع الأسابيع‎ AY ‏شكل‎
    Yor, iio ‏؟ مجمإكجم ين‎ ٠0
    1 a Wasa
    B | “Bing, ‏اا‎ dem SC pas] ans Ye 2 3 ٍ ‏اب اه‎ ‏ل‎ ogy ٠ 2 0 ٍ 8 ‏مود‎ ِ : ‏وي‎ & i pe Poco a. ٍ = Py ¢ 0 pe ': 13 —
    faa V Vg 3 J Q : ‏الزمن (باليوم)‎ ٠ ‏شكل‎
    & ا ا ‎PR‏ : سا » 1 ‎iz‏ )£ ‎Lod bad‏ الا 1 امه ‎Fo « J : 0 Try‏ ‎ce >‏ اسمن ‎SO i t‏ 1 ل صر ينا ‎=o‏ 1 لمك مسي ‎Joong‏ 1 يسع 1 با ين ا بغي و بم لد = ‎Led 1 x‏ 1 ب ‎i i Soe XT‏ يه لمك م ‎Te‏ ا ب ‎sed‏ ‏بن قم“ الو اج + الات ا بر حضوي ا سين ل لب لذأ << !| الب مك ‎Li.‏ ‎Lid 3‏ | لد ‎pe‏ ‏4 الخد _ ‎po‏ ‎Lado fe‏ يه جب 3 لمهت ‎Zoe‏ = قت £ سيب ‎frend i‏ { يد ‎foes : Tee i =‏ 3 ‎a‏ يسم وذ ف ات ‎oD 3}‏ : ب 3 *- لس - = ‎Dee‏ 3 ‎oo‏ 3 جسم بلا ‎tad 1 - TE‏ السسيسي وه سر ريج سه نبا لك 1 0 لبد ‎(oy pe‏ سير ‎Foe ID‏ ال ‎oC‏ سم مرغ املك سل ‎LT i‏ = حم ا 2 3 ‎dd‏ ‏ا ‎oF oa Co on‏ ‎١‏ ال | اا ا[ ‎ed nin Te al dD‏ ‎aw i " i 1‏ ‎dd -‏ & سم ‎١ LLL‏ ال سيل ‎oe‏ سم ‎LY‏ !0 مسج ‎wd‏ ‎Fd <f + FU‏ ‎١ ee Eo >‏ حب ‎Oo‏ ‎mid JE Th pol‏ بت مك ال ‎be. =o‏ لست ا تب ليه اح ‎pe‏ سس ‎ied ! IY‏ £77 ‎OK =. 0 fe 3‏ ‎or ee Lid La. £2 fron nian‏ ‎frees & peed & 3 - i‏ 003 الب مر ال مر اسح ‎OD‏ تب ® ‎ord 0‏ م بج ل[ سل الا سي ‎AT pe 1‏ 7 . ثم سسا ‎i‏ ‏: ا ‎wld‏ مسي 0 ‎k‏ 1 مثا ال 1 لنا ‎ou — oz‏ ف ‎Lin‏ ا ل اك 3 لد 1 سي" 1 ‎i <T 1 No‏ ل 4 اسلا ‎Lad ١‏ )السك 13 = سم ‎Lid‏ ا ملت مسح ‎١ lo‏ ال سس ‎Indl‏ الاي ‎a To Tm dt‏ spl vevel ‏أن‎ PNYKOLOLOERTNIRKCORL LE QLNGK ‏لحلل‎ TYRADFICIPMEMT- - FKMOKSYTARALG 50157١633 ‏جرذ‎ HYKOLOFROSTSIRTCOKLLROLNGRLN - -LSYRIDFK 11/175065 TAF ALG 171817176 ‏أطالاال الناكلفا ناض نا [ و55 أرنب|‎ TEDCLNER INF EVPRD TREPOQULORCDTILVIF ‏بشري (87/6 01ر50‎ MOYNLLGFLORSSNFQUOKL ‏انناب 01 لزلا لل انالا لوالا بالا‎ GRE DASLT TY 501 ‏لتخا‎ of MSYNLLGFLQRESSFOCOKLLWILHGRUEYCLKDRMNFD IPEETROPOOFOCEDAALTTY
    Coke ‏نا‎ kkk ‏الا ا * + تمك‎ Lk 3#: Co nk co > 525: 5978| J EMLONY ELE RANFESTEWNE YT TVVRLLDELHOG TUF LKCTYLEEKDE - ERLTWEMSS TAL ‏1و5‎ a8] ‏جرة‎ VMLONVFLVFRONESSTEWNET IVESLLDELHOOTELLE TT LKEKOE -ERLTWVTSTTTL 1137744 ‏أرنب|‎ CMUNNTFDTFRANFSSTOWNE ‏م الا اج 011 111 عا العا ت‎ - - - -- spi Yove gd EMLONTEATFRGUSSSTOWNE TTVEND E ANY VHD INH KTVLERL ERDF ‏اذك راض‎ spl YYAYY] ‏قرد‎ cMUONIYATFRCDLSS ‏عليه أ‎ TIVENULANYYHOIDHUKT TLEEKLEREDE TREKEVESL
    ‎Tee 7 7 we‏ : د # ‎so‏ ل : موا جا وجا يا جاو ‎wk‏ اباب ا ‎HUESYYRRVORYLELMIKYRSYAWMYVRAE TFRNFLIIRRUTRNFUN‏ وار 5018012951 ‎GLKSYYWRVORYLKDERYNS YAWMVYRAE VFRNFST TLR NRNFON‏ جرة ‎HT HARERR‏ ~~ الأ( 4075111 01ر1 ‎REKSYYWRIMDYLE TROYSNCAWK‏ أرتب| 1180774 ‎FRE TEYLRY‏ للف 17711 ‎HUKRYYGRTL HYD KAKEYSHOART‏ بشري 0018/6 در ‎Splevvasyl ag HLKRYYGRILHYLKAKEYSHOAWT IVRYVE [LRNF-F INKL TGYLRN‏
    ‎kA KARR 7*7 ‏بكب ان‎ a A ‏م‎ at x :
    ‏شكل © اب ft Ka YRS ‏م‎ © te A ENE Tove} a 1 Coed ‏مقابل بصمة‎ opag 0088: ‏الدرجة الحدية ل‎ x ¥ & 3 $ ‏ا‎ َ o 34 8 . : ® - g 3 Poe { ry @ 3 ‏م‎ 1 : By «» © a 4 1 “ ‏إْ‎ Baga? 4 ١١١ geese 1 Y ‏ال‎
    ‎. : 5 1 a, J : Ten, ‏وة‎ . Lh 3 0 : . $ ‏وغ اال‎ - . ‏ا‎ beeen Ber, 3 EE AT NE 3 \ ‏ألم الو‎ + . 41 EY . | ‏ود‎ ّ 3 z a" a § 5 ‏مسسسيوسسم. ا‎ 3 ٠ Y ‏لحم وسوس ممم ومس سا سوسس يي‎ ‏صر‎ Ye Ya ‏ف‎ fe On sal > ‏وت‎ ‎i aa Crag) ‏نشاط‎ CDAS! ‏نشاط‎ ‎3 ‏رالا‎ ig EX Yo ] =, & 8 1 Ved 11 ‏ض‎ ‏الم الا‎ 2 Rm = ~ ‏اويا‎ ‎2 4, : Fas #8 ‏يل‎ ] ae ai . & A sa : Nga ‏جار § صقر‎ iti Sl COAS «YY ‏انلكف‎
    WA ‏شكل‎ YA ‏شكل‎ ‎1 1 » 4 Oe 1 7° ‏سل‎ 43 ty 01 « 1 ‏ل | أت‎ = i ioe ¥ 9 g 10١ EN 0 4 I TE Ye a . Pes | dre a ‏رق‎ 4 z ١ ‏ل‎ 88 1 ‏يد + أ‎ JE Rh ‏الا‎ dpe 4 hal mle ‏غير طبيعي غير طبيعي طبيعي غير طبيعي. طبيعي‎ 3 IER FMS FRE ‏بيعى‎ la
    Yoo. = 4 ٍ ‏ل‎ -3- hulFND PeproTech 021 EERE Reo 7 z 5 ‏لاس ا ل ا ا‎ NTR EF ‏بأد ولع‎ ‏ا 8 0-0 5 أن 31ج‎ CE j ‏يي ْ ل‎ CIDYYAD ‏م 1 الح‎ . CE ‏ل‎ To © CIDYTAY Bad A ‏دواع‎ YAS & | ks 3 8 i ‏بن‎ ١ ¥ A 3 ‏تسد لاسب سا تصفر‎ on A CIDYYAY ANCE ‏بحت‎ ry. YY EY, [ABYIFN] ‏النسبة المولارية‎
    (ENB fA or FN ‏د ا‎ ‏الب‎ OTN A os a ™ 3 Ro CE a Sn ‏ا اا‎ lid S55 eR SE on RS oo AE A ad ‏ا‎ ‎Bliss CET Sra 5 ‏ا ا الي ا‎ SN 2 8 Ae Sea fi 1) ‏المح‎ 0 1 ‏ال ل‎ aaa ‏جا‎ ‎5 ‏حت ا ا ا ا‎ ‏ا‎ ke FR Sd ie 1 ‏ا‎ a ‏ا ال‎ So GET Lg an GA ok CE
    EN . Iai ‏."م ا‎ SR Ye sien Seg Sa Zain: En No Sean La we a ud Thee Ee \ Sig el ‏ا‎ Cd Shae i ONE eed ‏ل‎ ‏ا م ا ا حا‎ ٍ ‏ا ا‎ Sa AEE a fi Lam LEE H1 La Naa SR Wale ana Savin Ra SR ha Se SBR, NE SER ane % 1 Vi ‏ااا الجا ل‎ AD SE Go SH Fon Se pan Fo CN Shah 8 a Tae Ne SEARS So Rc RAR A rae A: RE in ga We SR 5 ‏ار‎ 0 37 ‏و‎ RE ERS EN ES Sata ne Fa ‏ا‎ ‏ا 1 جم ل‎ SEN ARR Si 5 rey iN (ogy ade Sant 53 EA ih, 4 BE ‏م‎ ‎i 4 re ARE igh Ny i: 8 8 7 NE Rak oe A 1 5 ay Drips La Sade ea a | § 8 ERE, & So Se Sai Bis nN 3 doen SY hua ae ‏ا م‎ Ne, ened of i bf ‏ا ال‎ 7 ai ; po 7 = Seer ‏ا‎ PER Lr ERTS a Se REI Seri 3 EL Be ‏م‎ BL Sa a AN 7 ‏ل‎ ‎Va 0 ‏ل ا‎ SF Ana Td : ‏الا ب‎ aa Sh RR ‏ا ا ل‎ ‏ل‎ 2 SZ SHER SRR VEEL ined ‏امه‎ i A 5 BIE SEER RY 8 any 2 ay : a a 7 Ba Nees, A ‏أ اال 0 ا‎ 0 75 ” 7 Sa 8 EN bso ah 2 Tn 2 {Ee aN 0 8 ‏ب ا‎ FER PAG, Md 1 ‏كما‎ ‏لا ل ا‎ 8 a 4 | ‏بح‎ % mS To £5 pS) 3 8 8 I ١١ ‏يآ وهل‎ YY eR Nit ‏انا‎ ‏نا انالا‎ Fab
    WH . £ ‏بها‎ ‏أ‎ Y ٠ ‏كاي‎ ‎TI, ER NEE a. LA Sie Ne = Naa he ‏ل‎ La BE oe Sa 000 [aay = aaa Te - J iG a A A La es a aN EE Sa Soa 8 Sa SA Ln RE NRE ™ ES Sa 0 Sa Ri: SEEN Sa ART SER No Aha AY Nn Le RS Sa ST ‏ا‎ A SER Na Bo a seh a > 6 5 ea ‏ل‎ aa Naa SEAR Sasa Aaa } ae SoA SE Lae aa an Naa Sey Na RE aa 7 a Sean ae ‏ا‎ a Sha Ra ‏ا‎ 0 ‏ا ا ااا‎ Si SO ‏ا ا ل‎ ‏ا‎ 1 a aaa RE a aaa Sa ai Slane = Tae a Ce a Raa i Lo a a 0 a 8 ‏اا ا ا ا‎ Ra an SARE SE So Hae > SER Si SER Na SOR SE an Se BERN Hl 1 aR 0 YN ae Bee 8 Nea Sa 8 SR ah oka 1 Ba S 2 ‏ا ا‎ 0 San NE Pa 8 Shay EE SUN a Seis & SER SERNA SE ea Nan SE SEES Salo SE
    : . SE SES 1 SURE SEER x: AN SER ER TR Se Go ‏ا‎ a EE Sa RARER Sa 5 La St Sa Sea an St San Cn ne a Se Sa SE SE ANY Se Sha ‏ا ا 0 ا الا‎ Ca a a Se Se ea en ee 5 ‏اا‎ Ne a Se 2 ‏ا ا ا ل ا د‎ SEE Sr Na 0 NE R SS Ra Sane ‏ا ا ا ل‎ NE SRE a ea Shae nai SR a Saw SEER A Sa Sana a 0 . a . Sa ARAN NE Sa EER SR EEN To ER SEE CERN 5 a Aaa ante a SR Pa Sa a Se SOR a SE Se Fane ae Tae a Nas Na Le Hi a 5 a a a x LL a ax ahi 1 ‏ا‎ SET ne So a SRA ea a EE WN Sa TR ga HA SS RS RR SRE aa SE a 5 SEs RR ER ER SRE A Ro RO SE AER 32 Nan RES a EE Se SR AN ‏ل 3 ا ل‎ ‏آل الى‎ Ne So SAA SRE SEE RE at 1 Se ie ade By dE ATER ein Ra Re a ‏ل‎ Sea SY SR AE Ga EET Ne SOR ‏ا‎ AN . aa de Saad 3 Nae oo Sain ER Hae 8 SG TEER EEE Ri Ga A 8 ER ‏ا‎ . LEE ER 1 ‏ا‎ = . Sa a hue LE on SEs GRE aR a a Sa 1 ‏ل ا م‎ ‏اا ا المي : ا ا‎ SR SRY Se Ti NE ‏ا‎ ‏ا‎ pe 2 8 ‏ااا‎ ay fn ala i See EEE ‏ا ا ع ا ااا اا اا ا ا‎ SEE 2 ‏م ل‎ i Ran pp Os SOT SNR TEA NAY, Re KIA ae Bn 3) A SE Saf aay Kz i WN Sa ‏بي‎ Ged SE a aaa Waa Se Ry fered RR SI ‏لمحتا‎ ete 2 1 RR ae 8 EN RE a Sta SE Sa ay - Sai Si SNe i SE ET CHET a Na ’ TT aie ‏اال ال‎ ox EAN So Salt Sea CEE Sei RR RT i EER 0 1 ‏ل‎ IR SR ERY ie SEY RE ae Sr ooh he Sata SRE Shem CASS ‏ل الت‎ Samm ‏ما‎ 2 TREN GER REE Se ANE HIRE Eo Si SR ‏ا‎ 1 ‏اا‎ SR Aa ETE BS oh gE BERL EERE SE Rua EEL RL SRR 8 A es FR pk ia 1 0 i he La ae A a aa el Sa 1 Sa = ١ & ‏شكل‎ ‎>
    الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية ‎Swed Authority for intallentual Property pW‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < ‎Ne‏ ‎ge‏ ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام ‎TEE‏ ‏ببح ةا ‎Nase eg‏ + ‎Ed - 2 -‏ 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ uo‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA518400327A 2016-04-29 2018-10-28 أجسام مضادة لبيتا انتيرفيرون واستخداماتها SA518400327B1 (ar)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662329327P 2016-04-29 2016-04-29
US201662339709P 2016-05-20 2016-05-20
US201762483669P 2017-04-10 2017-04-10
PCT/US2017/030089 WO2017189983A1 (en) 2016-04-29 2017-04-28 Interferon beta antibodies and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA518400327B1 true SA518400327B1 (ar) 2022-12-03

Family

ID=59215947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA518400327A SA518400327B1 (ar) 2016-04-29 2018-10-28 أجسام مضادة لبيتا انتيرفيرون واستخداماتها

Country Status (29)

Country Link
US (3) US10829553B2 (ar)
EP (2) EP4273165A3 (ar)
JP (2) JP6799076B2 (ar)
KR (1) KR102527840B1 (ar)
CN (1) CN109069606B (ar)
AU (1) AU2017258492B2 (ar)
BR (1) BR112018072118A2 (ar)
CA (1) CA2965652A1 (ar)
CO (1) CO2018012497A2 (ar)
DK (1) DK3448419T3 (ar)
ES (1) ES2950288T3 (ar)
FI (1) FI3448419T3 (ar)
HR (1) HRP20230605T1 (ar)
HU (1) HUE063621T2 (ar)
IL (1) IL262244B2 (ar)
MX (1) MX2018013222A (ar)
MY (1) MY194084A (ar)
NZ (1) NZ747225A (ar)
PE (1) PE20190371A1 (ar)
PH (1) PH12018502275A1 (ar)
PL (1) PL3448419T3 (ar)
PT (1) PT3448419T (ar)
RU (1) RU2750454C2 (ar)
SA (1) SA518400327B1 (ar)
SG (1) SG11201809456UA (ar)
SI (1) SI3448419T1 (ar)
TW (1) TWI776808B (ar)
WO (1) WO2017189983A1 (ar)
ZA (1) ZA201806682B (ar)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3448419T (pt) 2016-04-29 2023-07-26 Brigham & Womens Hospital Inc Anticorpos contra o interferão beta e sua utilização
AU2018321359B2 (en) 2017-08-22 2023-11-30 Sanabio, Llc Soluble interferon receptors and uses thereof
US20210070871A1 (en) 2018-04-25 2021-03-11 Prometheus Biosciences, Inc. Optimized anti-tl1a antibodies
EP3917965A4 (en) * 2019-01-31 2023-03-08 Immunecent Biotechnology, Inc. NEW ANTI-IFNAR1 ANTIBODIES
KR20220103721A (ko) 2019-10-24 2022-07-22 프로메테우스 바이오사이언시즈, 인크. Tnf 유사 리간드 1a(tl1a)에 대한 인간화 항체 및 그의 용도
CN114733455B (zh) * 2022-04-15 2023-02-14 北京田园奥瑞生物科技有限公司 一种利用生物改性β-环糊精纳米磁颗粒进行快速哺乳动物精子分型的方法
WO2024062420A1 (en) * 2022-09-22 2024-03-28 Pfizer Inc. METHODS OF TREATMENT WITH IFNß ANTIBODIES

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4754065A (en) 1984-12-18 1988-06-28 Cetus Corporation Precursor to nucleic acid probe
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
GB8601597D0 (en) 1986-01-23 1986-02-26 Wilson R H Nucleotide sequences
US4800159A (en) 1986-02-07 1989-01-24 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences
US6682896B1 (en) * 1988-10-14 2004-01-27 Schering Aktiengesellschaft Peptides representing epitopic sites on r-IFN-β, antibodies thereto and uses thereof
DE68925365T2 (de) * 1988-10-14 1996-09-12 Berlex Lab PEPTIDE, DIE EPITOPE AUF R-IFN-BETA REPRÄSENTIEREN, ANTIKöRPER DAGEGEN, UND IHRE ANWENDUNG
US5530101A (en) * 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
IL108584A (en) 1994-02-07 2008-03-20 Yeda Res & Dev Cloning of the interferon-binding protein ALPHA / BETA
ZA9811070B (en) * 1997-12-08 2000-07-03 Genentech Inc Type I interferons.
ATE395413T1 (de) 2001-12-03 2008-05-15 Amgen Fremont Inc Antikörperkategorisierung auf der grundlage von bindungseigenschaften
KR100708398B1 (ko) 2002-03-22 2007-04-18 (주) 에이프로젠 인간화 항체 및 이의 제조방법
CA2921578C (en) 2002-12-24 2017-02-14 Rinat Neuroscience Corp. Anti-ngf antibodies and methods using same
JP2014516511A (ja) * 2011-04-07 2014-07-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｆｇｆｒ４抗体及び使用方法
CN102898521A (zh) * 2011-07-26 2013-01-30 上海市免疫学研究所 抗β-干扰素单克隆抗体及其应用
US10647756B2 (en) 2015-05-18 2020-05-12 Pfizer Inc. Humanized antibodies
MX2017016835A (es) 2015-06-26 2018-08-01 Bioverativ Usa Inc Métodos de tratamiento de trastornos autoinmunitarios y aloinmunitarios.
PT3448419T (pt) 2016-04-29 2023-07-26 Brigham & Womens Hospital Inc Anticorpos contra o interferão beta e sua utilização

Also Published As

Publication number Publication date
EP4273165A2 (en) 2023-11-08
NZ747225A (en) 2022-07-29
JP2021040642A (ja) 2021-03-18
RU2018141839A3 (ar) 2020-10-16
JP6799076B2 (ja) 2020-12-09
AU2017258492B2 (en) 2023-12-07
PE20190371A1 (es) 2019-03-08
US20210163588A1 (en) 2021-06-03
CO2018012497A2 (es) 2018-12-14
HRP20230605T1 (hr) 2023-09-29
IL262244B1 (en) 2023-09-01
US11858986B2 (en) 2024-01-02
ES2950288T3 (es) 2023-10-06
MY194084A (en) 2022-11-11
SG11201809456UA (en) 2018-11-29
HUE063621T2 (hu) 2024-01-28
SI3448419T1 (sl) 2023-10-30
KR102527840B1 (ko) 2023-05-03
CN109069606B (zh) 2022-07-01
CN109069606A (zh) 2018-12-21
EP3448419B1 (en) 2023-06-07
FI3448419T3 (fi) 2023-08-02
CA2965652A1 (en) 2017-10-29
WO2017189983A1 (en) 2017-11-02
RU2018141839A (ru) 2020-05-29
KR20190003625A (ko) 2019-01-09
ZA201806682B (en) 2022-05-25
RU2750454C2 (ru) 2021-06-28
TW201739764A (zh) 2017-11-16
JP7102489B2 (ja) 2022-07-19
IL262244A (en) 2018-11-29
EP4273165A3 (en) 2023-12-20
US20240174742A1 (en) 2024-05-30
US20170313769A1 (en) 2017-11-02
PH12018502275A1 (en) 2019-09-09
EP3448419A1 (en) 2019-03-06
JP2019516366A (ja) 2019-06-20
DK3448419T3 (da) 2023-06-26
US10829553B2 (en) 2020-11-10
TWI776808B (zh) 2022-09-11
BR112018072118A2 (pt) 2019-03-19
PT3448419T (pt) 2023-07-26
PL3448419T3 (pl) 2023-09-04
MX2018013222A (es) 2019-04-22
IL262244B2 (en) 2024-01-01
AU2017258492A1 (en) 2018-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7069261B2 (ja) Ｃｄ７３特異的結合分子及びその使用
JP7080213B2 (ja) 新規抗ｐｄ－ｌ１抗体
SA518400327B1 (ar) أجسام مضادة لبيتا انتيرفيرون واستخداماتها
US11673962B2 (en) Method of increasing the efficacy of CAR-T immunotherapy using lenzilumab
TWI744242B (zh) Egfrviii及cd3抗體構築體
CN107001485B (zh) 蛋白质异二聚体及其用途
TWI654201B (zh) Ｐｄ－１抗體、其抗原結合片段及其醫藥用途
KR102466763B1 (ko) 항- psma 항체 및 이의 용도
US20210388105A1 (en) Novel anti-cd39 antibodies
JP2020504627A (ja) 抗ｐｄ−１抗体及びその使用
US11440954B2 (en) Optimized anti-TL1A antibodies
CN113286634A (zh) 对gucy2c特异性的抗体及其用途
JP7257971B6 (ja) 抗ｃｄ４０抗体、その抗原結合フラグメント、およびその医学的使用
MX2007012569A (es) Neutralizadores de anticuerpos del factor estimulante de la colonia de macrofagos-granulocitos humanos.
SA519401906B1 (ar) أجسام مضادة ومتعددات ببتيد موجهة ضد cd127
TW201922785A (zh) 介白素2受體β(IL2Rβ)/共同γ鏈抗體
CN113544146A (zh) 抗pd-1结合蛋白及其使用方法
JP2019514871A (ja) 骨髄性白血病の治療方法で使用するための、ｃｄ３３とｃｄ３に結合する二重特異性構築物の投与の方法
CN114728065A (zh) 针对cd3和bcma的抗体和自其制备的双特异性结合蛋白
TWI745670B (zh) 抗cd27抗體、其抗原結合片段及其醫藥用途
CN114008071A (zh) 抗ctla-4结合蛋白及其使用方法
CN114641501A (zh) 抗vsig4抗体或抗原结合片段及其用途
WO2022132887A1 (en) Human monoclonal antibodies targeting the sars-cov-2 spike protein
CN116323671A (zh) 具有增加的选择性的多靶向性双特异性抗原结合分子
CN113631188A (zh) 抗pd-l1结合蛋白及其使用方法