CN1771912B - 用于口服给药的蛋白多肽类复合物纳米粒及其制法 - Google Patents

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Abstract

本发明是一种用于口服给药的蛋白多肽类复合物纳米粒，包封率大于90％，载药量可达到3％～10％。制备过程温和，不需要高温和高速剪切力等剧烈条件，可保证多肽类药物的生物活性。将水溶性蛋白多肽类药物与两亲性的脂质材料共溶于非水溶剂I中，除去溶剂形成蛋白-脂质复合物，然后将复合物与适宜聚合物材料共溶于非水溶剂II中，采用液相中乳化溶剂扩散法将该复合物包裹入聚合物材料中，挥发溶剂后形成粒径在10～500nm范围的微粒。非水溶剂I为乙醇、二甲亚砜等；非水溶剂II为：乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿的单独或混合溶剂；乳化剂为：泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油等。本发明适合制备成口服给药制剂

Description

用于口服给药的蛋白多肽类复合物纳米粒及其制法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种用于口服给药的蛋白多肽类复合物纳米粒及其制法
背景技术
随着生物技术的迅速发展，生物技术药品(主要是蛋白多肽类药物)越来越多，而且将成为未来药品的主流之一。长期以来该类药物临床上主要以注射剂(水针和粉针)为主，但长期频繁注射给药会给病人带来许多不便和痛苦。因此国内外医药工作者一直致力于蛋白多肽类药物的非注射给药途径的研究，其中口服给药一直是最易为病人所接受的给药途径。目前蛋白多肽类药物制剂面临地主要问题是：半衰期很短，而且稳定性差；分子量较大，脂溶性小，难以通过胃肠道生物粘膜；易被消化道中的各种蛋白水解酶降解而失去生物活性。近年来出现了许多新型的蛋白多肽类药物的载体，如脂质体、乳剂、微球(囊)、纳米粒(囊)等，其中以聚合物为基质的纳米载体越来越引起人们的关注。在人和动物小肠中存在着与免疫有关的特定组织区域，称Peyer结，该区域占整个肠道粘膜的25％左右，其特点是能让淋巴因子和一些颗粒进入血液循环系统。研究表明在小肠Peyer结的囊泡中有一种M细胞，溶酶体相对较少，有利于完整大分子和颗粒的穿膜运输。纳米粒由于粒径较小，表面积增大，与生物膜的粘着性提高，进入肠道后便会大量聚集于Peyer结，携带生物大分子以完整形式透过生物粘膜，从而提高口服药物的生物利用度。
国内外药学工作者采用各种方法将水溶性多肽大分子载入纳米材料以提高口服生物利用度，但仍没有突破性进展。众多文献报道纳米尺度的脂质体可以显著提高胰岛素的口服生物利用度(Degim Z.The effect ofvarious liposome formulations on insulin penetration across Caco-2 cellmonolayer.Life Sci.2004 Oct 22；75(23)：2819-27.Spangler RS.Insulinadministration via liposomes.Diabetes Care.1990 Sep；13(9)：911-22.)，但由于磷脂双分子层膜的不稳定性，导致药物包裹率很低，且长期放置容易聚集和泄露；新近出现的以高熔点脂质材料为载体的固体脂质纳米粒弥补了脂质体的膜不稳定性，但制备过程需要高温、高剪切力等剧烈条件，且其疏水性使水溶性蛋白类药物包裹率(＜60％)较低(Almeida.Peptide-loadedsolid lipid nanoparticles(SLN)：influence of production parameters.Int JPharm.1997 April 28；149(2)：255-6.)。中国专利CN1253018A、CN1562356A、和CN1579546均采用生物可降解的PLGA(乳酸-羟基乙酸共聚物)等高分子材料为载体制成包裹胰岛素的聚合物纳米粒，但仍存在药物包裹率低及蛋白质在聚合物材料中的长期不稳定性问题。
发明内容
本发明的目的正是为了克服上述已有技术存在的若干缺陷，提供一种适合于蛋白质、多肽类口服给药的聚合物脂质复合物纳米粒及其制备方法。首先使水溶性多肽类药物与两亲性的脂质材料形成紧密的复合物，然后采用液相中乳化溶剂扩散法将蛋白-脂质复合物包裹入聚合物材料中，挥发溶剂后形成粒径在10～500nm范围的微粒。
所制得的纳米粒对水溶性的多肽类药物具有较高的包封率(＞90％)；两亲性脂质材料与蛋白多肽类大分子形成复合物，脂溶性增加更有利于胃肠道粘膜的吸收，提高口服生物利用度；蛋白质是以无水反胶束形式分散于聚合物微粒中，水分的去除更有利于蛋白质分子在制备和长期贮存过程中的稳定性。
本发明目的实现方案，即聚合物脂质复合物纳米粒的制备如下：将一定量的蛋白多肽类药物和两亲性脂质材料共溶于非水溶剂I中，通过一定方式除去非水溶剂I形成蛋白-脂质复合物。将复合物与适宜聚合物材料共溶于非水溶剂II中，搅拌至澄清后，倾入含有适量亲水性乳化剂的水溶液中，随着非水溶剂II不断扩散到水中，聚合物析出并聚结在蛋白-脂质复合物的周围形成纳米级的球形颗粒。室温下搅拌至溶剂挥发完全后，得到蓝色乳光的纳米混悬液。该混悬液可以进一步通过冷冻或喷雾干燥制成粉末，以供压片或添入胶囊。
本发明的优点是：在两亲性脂质材料的介导下可以将水溶性的蛋白多肽类药物包裹进高分子纳米载体中，包封率大于90％，载药量可达到3％～10％。载体粒径10～500nm，有利于大分子的透粘膜吸收。制备过程温和，不需要高温和高速剪切力等剧烈条件，可保证多肽类药物的生物活性。
附图说明
图1是实施例3中制得的含有胰岛素的聚乳酸共沉脂质复合物纳米粒的电镜照片；
图2是实施例4中制得的含有胰岛素的丙烯酸树脂共沉脂质复合物纳米粒的电镜照片。
具体实施方式
实施例1：减压蒸发法制备胰岛素-磷脂复合物
取50mg猪胰岛素粉末和1000mg注射用大豆卵磷脂溶于5ml酸性乙醇溶液中，400r/min搅拌至形成澄清溶液。将此溶液于35℃减压蒸发2小时，然后通入氮气再度干燥15分钟，得到复合胰岛素的金黄色磷脂膜。
实施例2：冷冻干燥法制备胰岛素-磷脂复合物
取30mg胰岛素和800mg注射用大豆卵磷脂共溶于5ml二甲亚砜中，400r/min搅拌至形成澄清溶液。将此溶液冷冻干燥12小时得到干燥的白色疏松粉末。
实施例3：含有胰岛素的聚乳酸共沉脂质复合物纳米粒的制备
将分子量为10000的DL-聚乳酸500mg溶于5ml二氯甲烷-丙酮混合溶剂(两者比例为1∶5)，搅拌均匀。取实施例1中制得的50mg含有胰岛素的磷脂膜加入聚合物溶液中，搅拌至澄清。将上述溶液倾入到含有2％聚乙烯醇的水溶液中，400r/min室温搅拌6h，挥干溶剂后，得到蓝色乳光的纳米混悬液。电镜照片见图1。测得包封率为92％。
实施例4：含有胰岛素的丙烯酸树脂共沉脂质复合物纳米粒的制备
将丙烯酸树脂Eudragit S100 500mg溶于5ml无水乙醇中，搅拌均匀。取实施例2中制得的40mg胰岛素-磷脂复合物冻干粉末加入聚合物溶液中，400r/min搅拌至澄清。将上述溶液倾入到含有0.5％泊洛沙姆407的水溶液中，2500r/min室温搅拌6h，挥干溶剂后，得到蓝色乳光的纳米混悬液。电镜照片见图2。测得包封率为94％。

Claims (2)

1.用于口服给药的蛋白多肽类复合物纳米粒，其特征在于：通过如下方法制备：取50mg猪胰岛素粉末和1000mg注射用大豆卵磷脂溶于5ml酸性乙醇溶液中，400r/min搅拌至形成澄清溶液，将此溶液于35℃减压蒸发2小时，然后通入氮气干燥15分钟，得到复合胰岛素的金黄色磷脂膜；将分子量为10000的DL-聚乳酸500mg溶于5ml比例为1∶5二氯甲烷-丙酮混合溶剂，搅拌均匀，取制备好的50mg含有胰岛素的磷脂膜加入聚合物溶液中，搅拌至澄清，将上述溶液倾入到含有2％聚乙烯醇的水溶液中，400r/min室温搅拌6h，挥干溶剂后，得到蓝色乳光的纳米混悬液。
2.用于口服给药的蛋白多肽类复合物纳米粒，其特征在于：通过如下方法制备：取30mg胰岛素和800mg注射用大豆卵磷脂共溶于5ml二甲亚砜中，400r/min搅拌至形成澄清溶液，将此溶液冷冻干燥12小时得到干燥的胰岛素-磷脂复合物的白色疏松粉末；将丙烯酸树脂Eudragit S100500mg溶于5ml无水乙醇中，搅拌均匀；取按如上方法制得的胰岛素-磷脂复合物冻干粉末40mg加入聚合物溶液中，400r/min搅拌至澄清；将上述溶液倾入到含有0.5％泊洛沙姆407的水溶液中，2500r/min室温搅拌6h，挥干溶剂后，得到蓝色乳光的纳米混悬液。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101040847B (zh) * 2006-12-18 2010-05-26 周文忠 一种采用氢化蓖麻油生产的纳米药物制剂及其制备工艺
CN101428142B (zh) * 2007-11-08 2011-09-14 江苏先声药物研究有限公司 重组人血管内皮抑制素组合物缓释微球的制备方法
CN102552152B (zh) * 2011-12-26 2014-02-19 成都中牧生物药业有限公司 兽用盐酸多西环素高分子复合物微粒及其制备方法
CN105616385B (zh) * 2016-01-18 2018-12-11 中山大学 磷脂蛋白质微粒复合微球及其制备方法
CN105919974B (zh) * 2016-04-28 2019-03-01 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 鲑鱼降钙素磷脂复合物及其脂质纳米粒和制备方法
CN107823143B (zh) * 2017-11-10 2023-02-28 齐鲁工业大学 一种骨形态发生蛋白微球的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1253018A (zh) * 1998-11-03 2000-05-17 中国医学科学院生物医学工程研究所 胰岛素纳米粒子及制备方法
CN1425464A (zh) * 2002-12-26 2003-06-25 西安交通大学 口服胰岛素纳米材料的制备工艺

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1253018A (zh) * 1998-11-03 2000-05-17 中国医学科学院生物医学工程研究所 胰岛素纳米粒子及制备方法
CN1425464A (zh) * 2002-12-26 2003-06-25 西安交通大学 口服胰岛素纳米材料的制备工艺

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