JP2009533456A - 眼疾患処置のためのｉｌ−１抗体の使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける眼疾患または障害の処置および／または予防のための、ＩＬ−１受容体相互作用を妨害する化合物の使用に関する。

Description

本発明は、眼疾患または障害の処置および／または予防におけるＩＬ−１受容体破壊化合物(以後、“ＩＬ−１化合物”と呼ぶ)；例えば、ＩＬ−１受容体相互作用を破壊する小分子化合物、ＩＬ−１抗体またはＩＬ−１受容体抗体、例えばここに記載のＩＬ−１結合性分子、例えばここに記載の抗体、例えばＩＬ−１結合性化合物またはＩＬ−１受容体結合性化合物、および／またはＩＬ−１受容体のタンパク質レベルを低下させる化合物の新規使用、およびヒトを含む哺乳動物における眼疾患または障害の処置および／または予防方法に関する。

インターロイキン−１(ＩＬ−１)、好ましくはインターロイキン−１α(ＩＬ−１アルファまたはＩＬ−１αまたはインターロイキン−１αまたはインターロイキン−１アルファ)、より好ましくはインターロイキン−１β(ＩＬ−１βまたはＩＬ−１βまたはインターロイキン−１βまたはインターロイキン−１βは、ここでは同じ意味を有する)は、広範囲の免疫および炎症応答を仲介する強力な免疫調節剤である。典型的に、ＩＬ−１の不適切なまたは過剰な産生は、敗血症、敗血症性または内毒素ショック、アレルギー、喘息、骨量減少、虚血、卒中、リウマチ性関節炎および他の炎症性障害のような種々の疾患および障害の病因と関連する。例えば、ＩＬ−１βに対する抗体は、ＩＬ−１仲介疾患および障害の処置における使用が提案されている；例えば、ＷＯ９５／０１９９７およびその導入部における議論および引用により本明細書にその内容を包含させるＷＯ０２／１６４３６参照。

本発明によって、驚くべきことに、ＩＬ−１化合物が、ヒトを含む哺乳動物の眼疾患または障害の予防および処置に有用であることが判明した。

ここで使用する、ＩＬ−１化合物はＩＬ−１、ＩＬ−１αまたはＩＬ−１β化合物、好ましくはＩＬ−１αまたはＩＬ−１β化合物、およびより好ましくはＩＬ−１β化合物である。

ＩＬ−１化合物により処置すべき、またはＩＬ−１化合物により処置可能な眼疾患または障害は、典型的に滲出型加齢黄斑変性症(滲出型ＡＭＤ)、乾燥型加齢黄斑変性症(乾燥型ＡＭＤ)、糖尿病性黄斑浮腫(ＤＭＥ)、嚢胞様黄斑浮腫(ＣＭＥ)、非増殖性糖尿病性網膜症(ＮＰＤＲ)、増殖性糖尿病性網膜症(ＰＤＲ)、嚢胞様黄斑浮腫、脈管炎(例えば中心性網膜静脈閉塞)、乳頭浮腫、網膜炎、結膜炎、ブドウ膜炎、脈絡膜炎、多巣性脈絡膜炎、眼ヒストプラズマ症、眼瞼炎、乾燥型眼(シェーグレン病)および炎症が関与する他の眼疾患および障害を含み、これに限定せず、ここで、該眼疾患または障害は眼血管新生、血管漏出、および／または網膜浮腫に関連する。好ましくはＩＬ−１β化合物は、滲出型ＡＭＤ、乾燥型ＡＭＤ、ＣＭＥ、ＤＭＥ、ＮＰＤＲ、ＰＤＲ、眼瞼炎、乾燥型眼およびブドウ膜炎、また好ましくは滲出型ＡＭＤ、乾燥型ＡＭＤ、眼瞼炎、および乾燥型眼、また好ましくはＣＭＥ、ＤＭＥ、ＮＰＤＲおよびＰＤＲ、また好ましくは眼瞼炎、および乾燥型眼、特に滲出型ＡＭＤおよび乾燥型ＡＭＤ、およびまた特に滲出型ＡＭＤの予防および処置に有用である。

本明細書において、用語“処置”または“処置可能”または“処置する”は、予防または防止的処置ならびに治癒的または疾患修飾的処置の両方を意味し、該疾患に罹患するリスクのあるまたは該疾患に罹患している疑いのある患者ならびに病気であるまたは疾患または医学的状態に罹患しているとして診断されている患者を含み、そして臨床的再発の抑制を含む。

本発明の特定の発見に従い、以下の態様が提供される：
本発明は、ヒトを含む哺乳動物の眼疾患または障害の予防および処置のための組成物および方法に関する。従って、ＩＬ−１化合物または眼疾患または障害の処置用医薬および薬剤の製造のためにも有用である。具体的局面において、このような医薬および薬剤は、治療的有効量のＩＬ−１化合物を薬学的に許容される担体と共に含む。

他の態様において、本発明は、上記に挙げたような眼疾患または障害、例えば滲出型ＡＭＤ、乾燥型ＡＭＤ、ＤＭＥ、ＮＰＤＲ、ＰＤＲ、ブドウ膜炎および炎症が関与する他の眼疾患および障害の予防および／または処置における、上記または下記のポリペプチド、例えばＩＬ−１またはＩＬ−１受容体、好ましくはＩＬ−１と特異的に結合する抗体の使用を提供する。

ここで使用する抗体は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、抗体フラグメントまたは一本鎖抗体である。好ましくは、抗体は、ＩＬ−１と結合する単離された抗体を意図する。好ましくは、抗体は、ＩＬ−１の活性を阻害または中和する(アンタゴニスト抗体)。好ましくは、抗体はモノクローナル抗体であり、それは、ヒトまたは非ヒト相補性決定領域(ＣＤＲ)残基およびヒトフレームワーク(ＦＲ)残基を含む。抗体は標識してよく、または固体支持体上に固定化してよい。また好ましくは、抗体は抗体フラグメント、モノクローナル抗体、一本鎖抗体、または抗イディオタイプ抗体である。より好ましくは、本発明は、薬学的に許容される担体と混合して、ＩＬ−１またはＩＬ−１受容体抗体、好ましくはＩＬ−１抗体を含む、意図される使用のための組成物を提供する。本組成物は、特に治療的有効量の抗体を含む。好ましくは、本組成物は無菌である。本組成物は、液体医薬製剤の形で投与してよく、それは、長い貯蔵安定性を達成するために貯蔵され得る。

好ましい態様において、本発明は、正のＩＬ−１フィードバックループインビボを妨害できるＩＬ−１化合物、例えばＩＬ−１抗体；の上記の通り意図される眼疾患または障害の予防および／または処置における使用を提供する。

さらなる態様において、本発明は：
(ａ) ＩＬ−１またはＩＬ−１受容体抗体、好ましくはＩＬ−１抗体を含む組成物物質；
(ｂ) 該組成物を含む容器；および
(ｃ) 眼疾患または障害、特に上記で意図される眼疾患または障害の処置における、該ＩＬ−１またはＩＬ−１受容体抗体、好ましくはＩＬ−１抗体の使用を言及した該容器に添付されたラベル、または該容器に含まれる添付文書
を含む、製品に関する。

本組成物は、治療的有効量のＩＬ−１またはＩＬ−１受容体抗体、好ましくはＩＬ−１抗体を含んでよい。

さらに別の態様において、本発明は、治療的有効量の遊離形または塩形の、好ましくは静脈内または皮下のような薬学的に許容される送達形態のＩＬ−１化合物、および第二医薬物質の共投与を含む、上記で定義の方法または使用を提供し、該第二医薬物質は、例えばペガブタニブナトリウムのようなＶＥＧＦ(血管内皮細胞増殖因子)アンタゴニスト、例えばベバシズマブのようなＶＥＧＦ−選択的抗体、またはラニビズマブのようなＶＥＧＦ−選択的抗体フラグメントである。

さらに別の態様において、本発明に従い使用されるＩＬ−１化合物は、連続して超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む少なくとも１個の免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(Ｖ_Ｈ)を含む抗原結合部分ＩＬ−１結合性分子であって、該ＣＤＲ１がアミノ酸配列Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−Ａｓｎを有し、該ＣＤＲ２がアミノ酸配列Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙを有し、そして該ＣＤＲ３がアミノ酸配列Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏを有する分子；およびその直接均等物である。

さらに別の態様において、本発明に従い使用されるＩＬ−１化合物は、連続して超可変領域ＣＤＲ１'、ＣＤＲ２'およびＣＤＲ３'を含む少なくとも１個の免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(Ｖ_Ｌ)を含むＩＬ−β結合性分子であって、該ＣＤＲ１'がアミノ酸配列Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓを有し該ＣＤＲ２'がアミノ酸配列Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒを有し、そして該ＣＤＲ３'がアミノ酸配列Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏを有する分子およびその直接均等物を提供する。

さらに別の態様において、本発明に従い使用されるＩＬ−１化合物は、例えば、上記で意図される眼疾患または障害の処置用医薬の製造のための、上記で定義の重鎖可変ドメイン(Ｖ_Ｈ)を含む単離された免疫グロブリン重鎖を含む一ドメインＩＬ−１β結合性分子である。

さらに別の態様において、本発明に従い使用されるＩＬ−１β化合物は、重(Ｖ_Ｈ)および軽鎖(Ｖ_Ｌ)可変ドメインの両方を含むＩＬ−β結合性分子であって、該ＩＬ−１結合性分子が、
ａ) 連続して超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(Ｖ_Ｈ)であって、該ＣＤＲ１がアミノ酸配列Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−Ａｓｎを有し、該ＣＤＲ２がアミノ酸配列Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙを有し、そして該ＣＤＲ３がアミノ酸配列Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏを有するドメイン、および
ｂ) 連続して超可変領域ＣＤＲ１'、ＣＤＲ２'およびＣＤＲ３'を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(Ｖ_Ｌ)であって、該ＣＤＲ１'がアミノ酸配列Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓを有し、該ＣＤＲ２'がアミノ酸配列Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒを有し、そして該ＣＤＲ３'がアミノ酸配列Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏを有するドメイン
を含む少なくとも１個の抗原結合部分を含む分子；およびその直接均等物である。

特記しない限り、全てのポリペプチド鎖は、ここで、Ｎ末端側末端から始まり、Ｃ末端側末端で終わるアミノ酸配列を有するとして記載する。

抗原結合部分がＶ_ＨおよびＶ_Ｌドメインの両方を含むとき、これらは同じポリペプチド分子に位置してよく、または、好ましくは、各ドメインが異なる鎖にあってよく、Ｖ_Ｈドメインは免疫グロブリン重鎖またはそのフラグメントの一部であり、そしてＶ_Ｌは免疫グロブリン軽鎖またはそのフラグメントの一部である。

ここで使用する“ＩＬ−１β結合性分子”は、単独でまたは他の分子と結合して、ＩＬ−１βに結合できる全ての分子を意味する。結合反応は、無関係の特異性であるが、同じアイソタイプである抗体、例えば抗ＣＤ２５抗体を使用するネガティブコントロール試験を参照して、例えば、ＩＬ−１βのその受容体への結合の阻害を測定するためのバイオアッセイまたは何らかの種類の結合アッセイを含む、標準法(適性的アッセイ)で示してまたは確認してよい。有利に、ＩＬ−１β結合性分子の結合は、競合的結合アッセイにおいて示してよい。

前記と同様に、“ＩＬ−１α結合性分子”は、単独でまたは他の分子と結合して、ＩＬ−１αに結合できる全ての分子を意味し、または“ＩＬ−１結合性分子”は、単独でまたは他の分子と結合して、ＩＬ−１に結合できる全ての分子を意味する。

抗原結合性分子の例は、Ｂ細胞により産生される抗体またはハイブリドーマおよびキメラ、ＣＤＲグラフトまたはヒト抗体またはその何らかのフラグメント、例えばＦ(ａｂ')_２およびＦａｂフラグメント、ならびに一本鎖または単一ドメイン抗体を含む。

一本鎖抗体は、通常１０〜３０アミノ酸、好ましくは１５〜２５アミノ酸から成るペプチドリンカーにより共有結合的に結合した抗体の重および軽鎖の可変ドメインから成る。それ故に、このような構造は重および軽鎖の定常部分を含まず、そして小ペプチドスペーサーは、完全定常部分より低抗原性であると考えられる。“キメラ抗体”は、重もしくは軽鎖または両方の定量領域がヒト起源であるが、重および軽鎖両方の可変ドメインが非ヒト(例えばマウス)由来であるか、または、ヒト起源であるが、異なるヒト抗体由来である、抗体を意味する。“ＣＤＲグラフト抗体”は、超可変領域(ＣＤＲ)が非ヒト(例えばマウス)抗体また異なるヒト抗体のようなドナー抗体由来であるが、免疫グロブリンの他の部分の全または実質的に全て、例えば定量領域および可変ドメインの高度に保存されている部分、すなわちフレームワークがアクセプター抗体、例えばヒト起源の抗体由来である、抗体を意味する。しかしながら、ＣＤＲグラフト抗体は、フレームワーク内、例えば超可変領域に隣接したフレームワークの部分にドナー配列の数アミノ酸を含んでよい。“ヒト抗体”は、例えばＥＰ０５４６０７３Ｂ１、ＵＳＰ５５４５８０６、ＵＳＰ５５６９８２５、ＵＳＰ５６２５１２６、ＵＳＰ５６３３４２５、ＵＳＰ５６６１０１６、ＵＳＰ５７７０４２９、ＥＰ０４３８４７４Ｂ１およびＥＰ０４６３１５１Ｂ１における一般的用語に記載の通り、重および軽鎖両方の定常および可変領域がヒト起源であるか、必ずしも同じ抗体由来である必要はないヒト起源の配列と実質的に同じである抗体を意味し、マウス免疫グロブリン可変および定常部分遺伝子がそのヒトカウンターパートに置換されているマウスにより産生された抗体を含む。

特に好ましい本発明のＩＬ−１β結合性分子は、ヒト抗体、とりわけ実施例に後記のおよびＷＯ０２／１６４３６に記載の通りのＡＣＺ８８５抗体である。

故に、本発明の好ましい抗体において、重および軽鎖両方の可変ドメインはヒト起源のもの、例えば、配列番号１および配列番号２に示すＡＣＺ８８５抗体のものである。定量領域ドメインは、好ましくはまた、例えば“Sequences of Proteins of Immunological Interest”, Kabat E.A. et al, US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institute of Healthに記載のような適当なヒト定量領域ドメインも含む。

超可変領域は任意の種類のフレームワークと結合し得るが、好ましくはヒト起源のものである。適当なフレームワークは、Kabat E.A. et al, ibidに記載されている。好ましい重鎖フレームワークは、ヒト重鎖フレームワーク、例えば配列番号１に示すＡＣＺ８８５抗体のものである。それは、連続してＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４領域から成る。類似の方法で、配列番号２は好ましいＡＣＺ８８５軽鎖フレームワークを示し、これは連続してＦＲ１'、ＦＲ２'、ＦＲ３'およびＦＲ４'領域から成る。

従って、本発明はまた、１位のアミノ酸から開始し、１１８位のアミノ酸で終わる配列番号１に示すものと実質的に同一のアミノ酸配列を有する第一ドメインまたは上記の第一ドメインのいずれか、および、１位のアミノ酸から開始し、１０７位のアミノ酸で終わる配列番号２に示すものと実質的に同一のアミノ酸配列を有する第二ドメインを含む、少なくとも１個の抗原結合部分を含む、ＩＬ−１β結合性分子を提供する。

全てのヒトに自然に見られるタンパク質に対して産生されるモノクローナル抗体は、典型的に非ヒト系、例えばマウスにおいて発生させ、そして、それ自体典型的に非ヒトタンパク質である。この直接的な結果として、ハイブリドーマとして産生された異種間抗体は、ヒトに投与したとき、主に異種間免疫グロブリンの定常部分が仲介する望まない免疫応答を起こす。これは、このような抗体が長時間にわたり投与できないため、それらの使用を明らかに制限する。それ故に、ヒトに投与したときに実質的な同種異系間(allogenic)応答を誘発する可能性のない一本鎖、単一ドメイン、キメラ、ＣＤＲグラフト、またはとりわけヒト抗体を使用することが特に好ましい。

前記の観点から、より好ましい本発明のＩＬ−１β結合性分子は、少なくとも；
ａ) (ｉ)連続して超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む可変ドメインおよび(ii)ヒト重鎖の定常部分またはそのフラグメントを含む免疫グロブリン重鎖またはそのフラグメントであって；該ＣＤＲ１がアミノ酸配列Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−Ａｓｎを有し、該ＣＤＲ２がアミノ酸配列Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙを有し、そして該ＣＤＲ３がアミノ酸配列Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏを有するもの、および
ｂ) (ｉ)連続して超可変領域および所望によりまたＣＤＲ１'、ＣＤＲ２'、およびＣＤＲ３'超可変領域を含む可変ドメインおよび(ii)ヒト軽鎖の定常部分またはそのフラグメントを含む免疫グロブリン軽鎖またはそのフラグメントであって、該ＣＤＲ１'がアミノ酸配列Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓを有し、該ＣＤＲ２'がアミノ酸配列Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒを有し、そして該ＣＤＲ３'がアミノ酸配列Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏを有するもの；
を含むヒトＩＬ−１β抗体およびその直接均等物から選択される。

あるいは、本発明のＩＬ−１β結合性分子は：
ａ) 連続して超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む第一ドメインであって、該ＣＤＲ１がアミノ酸配列Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−Ａｓｎを有し、該ＣＤＲ２がアミノ酸配列Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙを有し、そして該ＣＤＲ３がアミノ酸配列Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏを有するドメイン、
ｂ) 超可変領域ＣＤＲ１'、ＣＤＲ２'およびＣＤＲ３'を含む第二ドメインであって、該ＣＤＲ１'がアミノ酸配列Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓを有し、該ＣＤＲ２'がアミノ酸配列Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒを有し、そして該ＣＤＲ３'がアミノ酸配列Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏを有するドメイン、および
ｃ) 第一ドメインのＮ末端側末端と第二ドメインのＣ末端側末端、または第一ドメインのＣ末端側末端と第二ドメインのＮ末端側末端のいずれかを結合するペプチドリンカー；
を含む抗原結合部分を含む一本鎖結合性分子およびその直接均等物から選択され得る。

既知の通り、１個または２〜３個(few)、もしくは５〜６個(several)までものアミノ酸の欠損、付加または置換のようなアミノ酸配列における微細な変化は、実質的に同一の特性を有する元のタンパク質の対立形式に至り得る。

故に、用語“その直接均等物”は、
(ｉ) 超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３が、上記に示す超可変領域と全体として少なくとも８０％相同、好ましくは少なくとも９０％相同、より好ましくは少なくとも９５％相同であり、そして、
(ii) 分子Ｘと同一のフレームワークを有するが、上記で示すものと同一の超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を有する参照分子と実質的に同程度までＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害できる、
全ての一ドメインＩＬ−１β結合性分子(分子Ｘ)、または、
(ｉ) 超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲ１'、ＣＤＲ２'およびＣＤＲ３'が、上記に示す超可変領域と、全体として少なくとも８０％相同、好ましくは少なくとも９０％相同、より好ましくは少なくとも９５％相同であり、そして
(ii) 分子Ｘ'と同一のフレームワークおよび定常部分を有するが、上記で示すものと同一の超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲ１'、ＣＤＲ２'およびＣＤＲ３'を有する参照分子と実質的に同程度までＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害できる、
結合部分あたりに少なくとも２個のドメインを有する全てのＩＬ−１β結合性分子(分子Ｘ')のいずれかを意味する。

さらなる局面において、本発明はまた：
ａ) 連続して超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(Ｖ_Ｈ)であって、該ＣＤＲ１がアミノ酸配列Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙを有し、該ＣＤＲ２がアミノ酸配列Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙを有し、そして該ＣＤＲ３がアミノ酸配列Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｉｌｅを有するドメイン、および
ｂ) アミノ酸配列Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏを有するＣＤＲ３'超可変領域を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(Ｖ_Ｌ)；
を含む少なくとも１個の抗原結合部分を含む重(Ｖ_Ｈ)および軽鎖(Ｖ_Ｌ)可変ドメインの両方を含む、ＩＬ−１β結合性分子およびその直接均等物も提供する。

さらなる局面において、本発明は：
ａ) 連続して超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(Ｖ_Ｈ)であって、該ＣＤＲ１がアミノ酸配列Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙを有し、該ＣＤＲ２がアミノ酸配列Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙを有し、そして該ＣＤＲ３がアミノ酸配列Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｉｌｅを有するドメイン、および
ｂ) 連続して超可変領域ＣＤＲ１'、ＣＤＲ２'およびＣＤＲ３'を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(Ｖ_Ｌ)であって、該ＣＤＲ１'がアミノ酸配列Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａを有し、該ＣＤＲ２'がアミノ酸配列Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｔｈｒを有し、そして該ＣＤＲ３'がアミノ酸配列Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏを有するドメイン；
を含む少なくとも１個の抗原結合部分を含む重(Ｖ_Ｈ)および軽(Ｖ_Ｌ)鎖可変ドメインの両方を含むＩＬ−１β結合性分子およびその直接均等物を提供する。

本明細書の記載において、アミノ酸配列は、２個の配列を最適に配置し、アミノ酸配列におけるギャップまたは挿入を非同一残基として計数して、類似の位置に少なくとも８０％同一のアミノ酸残基を有するならば、互いに少なくとも８０％相同である。

ＩＬ−１βのその受容体への結合の阻害は、ＷＯ０２／１６４３６に記載のようなアッセイを含む、種々のアッセイにより簡便に試験し得る。用語“同程度まで”は、参照および均等分子が、統計学を基本にして、上記のアッセイの一つにおいて、本質的に同一のＩＬ−１β結合阻害曲線を示すことを意味する。例えば、本発明のＩＬ−１β結合性分子は、ＩＬ−１βの自らの受容体への結合の阻害に関し、典型的に上記のようにアッセイしたとき、対応する対照分子のＩＣ_５０の±５倍以内、好ましくは実質的に同一のＩＣ_５０を有する。

例えば、使用するアッセイは、可溶性ＩＬ−１受容体および本発明のＩＬ−１β結合性分子によるＩＬ−１βの結合の競合的阻害のアッセイであり得る。

最も好ましくは、本発明に従い使用するＩＬ−１β結合性分子は、少なくとも；
ａ) １位のアミノ酸から開始し、１１８位のアミノ酸で終わる配列番号１に示すものと実質的に同一のアミノ酸配列を有する可変ドメインおよびヒト重鎖の定常部分を含む１個の重鎖；および
ｂ) １位のアミノ酸から開始し、１０７位のアミノ酸で終わる配列番号２に示すものと実質的に同一のアミノ酸配列を有する可変ドメインおよびヒト軽鎖の定常部分を含む１個の軽鎖
を含むヒトＩＬ−１抗体である。

最も好ましくは、本発明に従い使用するＩＬ−１β結合性分子はＡＣＺ８８５である(実施例参照)。

ヒト重鎖の定常部分は、γ_１、γ_２、γ_３、γ_４、μ、α_１、α_２、δまたはεタイプ、好ましくはγタイプ、より好ましくはγ_１タイプであってよく、一方、ヒト軽鎖の定常部分はκまたはλタイプ(λ_１、λ_２およびλ_３サブタイプを含む)であってよいが、好ましくはκタイプである。全てのこれらの定常部分のアミノ酸配列は、Kabat et al ibidにある。

本発明のＩＬ−１β結合性分子は、例えばＷＯ０２／１６４３６に記載のような組み換えＤＮＡ技術により製造できる。

本発明のさらに別の態様において、ＩＬ−１β化合物は、成熟ヒトＩＬ−１βのＧｌｕ ６４残基(成熟ヒトＩＬ−１βの残基Ｇｌｕ ６４は、ヒトＩＬ−１β前駆体の残基１８０に相当)を含むループを含む、ヒトＩＬ−１βの抗原性エピトープに対する結合特異性を有する抗体であり得る。このエピトープはＩＬ−１β受容体の認識部位の外側であり、それ故に、このエピトープに対する抗体、例えばＡＣＺ８８５抗体が、ＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害できるのは最も驚くことである。それ故に、このような抗体の眼疾患または障害の処置のための使用は新規であり、本発明の範囲内に含まれる。

それ故に、さらなる局面において、本発明は、成熟ヒトＩＬ−１βの残基Ｇｌｕ ６４を含むループを含み、ＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害できる、ヒトＩＬ−１βの抗原性エピトープに対して抗原結合特異性を有する、ＩＬ−１βに対する抗体の、上で意図する眼疾患または障害の処置のための使用を含む。

さらに別の局面において、本発明は：
ｉ) 上で意図する眼疾患または障害の予防および／または処置のための、Ｇｌｕ ６４を含むループを含み、ＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害できる成熟ヒトＩＬ−１βの、抗原性エピトープに対して抗原結合特異性を有するＩＬ−１βに対する抗体の使用、
ii) 患者における上で意図する眼疾患または障害の予防および／または処置方法であって、該患者に、有効量のＧｌｕ ６４を含むループを含み、ＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害できる成熟ヒトＩＬ−１βの抗原性エピトープに対する抗原結合特異性を有するＩＬ−１βに対する抗体を投与することを含む方法；
iii) 上で意図する眼疾患または障害の処置のための；Ｇｌｕ ６４を含むループを含み、ＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害できる成熟ヒトＩＬ−１βの抗原性エピトープに対する抗原結合特異性を有するＩＬ−１βに対する抗体を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物、
iv) 上記で意図される眼疾患または障害の処置用医薬の製造のための、Ｇｌｕ ６４を含むループを含み、ＩＬ−１βのその受容体への結合を阻害できる成熟ヒトＩＬ−１βの抗原性エピトープに対する抗原結合特異性を有するＩＬ−１βに対する抗体の使用。

本記載の目的のために、抗体がＩＬ−１βのその受容体への結合を、ＡＣＺ８８５抗体と実質的に同程度まで阻害できるならば、すなわち例えば実施例に記載の標準ＢＩＡｃｏｒｅ分析で測定して、１０nM以下、例えば１nM以下、好ましくは１００pM以下、より好ましくは５０pM以下の解離平衡定数(Ｋ_Ｄ)を有するならば、抗体は“ＩＬ−１βの結合を阻害できる”。

それ故に、さらに別の局面において、本発明は、上で意図する眼疾患または障害の処置のための、約１０nM、１nM、好ましくは１００pM、より好ましくは５０pMまたはそれ以下のＩＬ−１βへの結合についてのＫＤを有する、ＩＬ−１βに対する抗体の使用を提供する。本発明のこの局面はまた、Ｇｌｕ ６４を含むループを含む、成熟ヒトＩＬ−１βの抗原性決定基に対する結合特異性を有するＩＬ−１βに対する抗体について記載のような、このような高親和性抗体の使用、方法および組成物も含む。

上記で定義のＩＬ−１β結合性分子、特に本発明の第一および第二局面におけるＩＬ−１β結合性分子、Ｇｌｕ ６４を含むループを含む成熟ヒトＩＬ−１βの抗原性エピトープに対する結合特異性を有する抗体、特にＩＬ−１βの自らの受容体への結合を阻害できる抗体；およびＩＬ−１βへの結合について約１０nM、１nM、好ましくは１００pM、より好ましくは５０pMまたはそれ未満のＫ_Ｄを有するＩＬ−１βに対する抗体を、ここで、本発明の抗体と呼ぶ。

本発明のさらに別の態様において、ＩＬ−１β化合物、例えば本発明の抗体のさらなる使用は、以下の通りである：
上で意図する眼疾患または障害の予防および処置。

ここに開示する全ての適応症について、適当な投与量は、もちろん、例えば、用いる具体的ＩＬ−１β化合物、例えば本発明の抗体、宿主、投与方式および処置する状態の性質および重症度によって変わる。しかしながら、予防使用において、約０.０５mg〜約１０mg／kg 体重、より一般的に約０.１mg〜約５mg／kg 体重の投与量で、満足行く結果が得られることが一般的に示される。本発明の抗体は、簡便には非経腸的に、静脈内に、例えば前腕前部または他の末梢静脈に、筋肉内に、または皮下に投与する。加えて、本発明の抗体は局所的に、例えば直接硝子体内注射、結膜下注射、テノン嚢下注射、眼球周囲注射、眼内インプラント可能なデバイスおよび局所(点眼剤または軟膏)適用で投与できる。

さらに他の態様において、本発明は、治療的使用のための驚くべき頻度の投与を意図し、すなわちＩＬ−１β化合物、好ましくはＩＬ−１β抗体、より好ましくはＡＣＺ８８５(例えば約０.１mg〜約５０mg、より好ましくは０.５mg〜２０mg、さらに好ましくは１mg〜１０mgのＡＣＺ８８５／患者体重kgの常用量で)での処置スケジュールが、１週間に１回以下の頻度、より好ましくは２週間に１回以下の頻度、より好ましくは３週間に１回以下の頻度、より好ましくは１ヶ月に１回以下の頻度、より好ましくは２ヶ月に１回以下の頻度、より好ましくは３ヶ月に１回以下の頻度、さらに好ましくは４ヶ月に１回以下の頻度、さらに好ましくは５ヶ月に１回以下の頻度、またはさらに好ましくは６ヶ月に１回以下の頻度であり得る。最も好ましいのは１ヶ月に１回である。

好ましくは、本発明のＩＬ−１β化合物を、非経腸的に、静脈内に、例えば前腕前部または他の末梢静脈に、筋肉内に、または皮下に投与する。加えて、本発明の抗体を局所的に、例えば直接硝子体内注射、結膜下注射、テノン嚢下注射、眼球周囲注射、眼内インプラント可能なデバイスおよび局所(軟膏または点眼剤)適用で投与し得る。

本発明の医薬組成物は、慣用の方法で製造できる。本発明の医薬組成物は、好ましくは凍結乾燥形態で提供する。即時投与のために、それを適当な水性担体、例えば注射用滅菌水または滅菌緩衝化生理食塩水に溶解する。ボーラス注射よりむしろ輸液による投与のための、大量の溶液を製造することが望ましいことが意図されるならば、製剤時に食塩水中にヒト血清アルブミンまたは患者自身のヘパリン処理血液を包含させることが有利である。このような生理学的に不活性のタンパク質の大量の存在は、輸液溶液と共に使用する容器および管系の壁への吸着による抗体の損失を防止する。アルブミンを使用するならば、適当な濃度は食塩水溶液の０.５〜４.５重量％である。

本発明を、以下の実施例において説明の目的でさらに記載する。

実施例１：ＡＣＺ８８５
ＡＣＺ８８５の構造および製造は例えばＷＯ０２／１６４３６に記載されている。簡単に言うと、重および軽鎖可変ドメインのアミノ末端配列および対応するＤＮＡ配列を以下の配列番号１および配列番号２に示し、ここで、ＣＤＲは斜体および下線を引いた文字である。
ＡＣＺ８８５重鎖可変領域配列番号１

ＡＣＺ８８５軽鎖可変領域配列番号２

実施例２：ＡＣＺ８８５の生化学的および生物学的データ
モノクローナル抗体ＡＣＺ８８５は、インビトロでインターロイキン−１βの活性を中和することが判明した。このモノクローナル抗体を、表面プラズモン共鳴分析により組み換えヒトＩＬ−１βに対するその結合についてさらに特徴付けする。中和のモードを、可溶性ＩＬ−１受容体との競合的結合試験により評価する。抗体ＡＣＺ８８５の組み換えおよび天然に生じるＩＬ−１βに対する生物学的活性を、ＩＬ−１βによる刺激に応答性の初代ヒト細胞に対して測定する。

解離平衡定数の測定
組み換えヒトＩＬ−１βのＡＣＺ８８５に対する結合についての結合および解離定数を、表面プラズモン共鳴分析により測定する。ＡＣＺ８８５を固定化し、そして１〜４nMの濃度範囲の組み換えＩＬ−１βの結合を表面プラズモン共鳴により測定する。選択した形式は、一価相互作用を示し、故に、１：１化学量論に従うＩＬ−１βのＡＣＺ８８５への結合事象の処理を可能にする。データ分析を、BIAevaluationソフトウェアを使用して行う。

結論：ＡＣＺ８８５は組み換えヒトＩＬ−１βに非常に高い親和性で結合する。

実施例３：ＡＣＺ８８５での臨床試験(一般的局面)
ＩＬ−１β化合物、例えばＡＣＺ８８５の適性を評価するために、上で意図する眼疾患または障害の患者における臨床効果、安全性、薬物動態学および薬力学を評価するための、ＡＣＺ８８５(ヒト抗ＩＬ−１βモノクローナル抗体)のオープンラベル、一施設用量タイトレーション試験を行う。
患者を、ＡＣＺ８８５(１０mg／kg ｉ.ｖ.)の一用量輸液で処置する。臨床応答を症状(例えば、視力、眼球刺激および炎症、眼痛)の改善および眼の兆候(例えば、眼瞼発赤および腫脹の強度(眼瞼炎の兆候)；前房または硝子体における炎症細胞の数および浸出液の量；結膜、虹彩、網膜、脈絡膜、または強膜における炎症病巣の数、大きさ、および強度；眼球コヒーレンス・トモグラフィーで測定して、黄斑浮腫とも呼ばれる網膜および特に網膜黄斑の腫脹；および角膜に、虹彩に、または網膜もしくは視神経から増殖する新血管の量)の改善および血中の急性相タンパク質血清アミロイドタンパク質(ＳＡＡ)およびｃ−反応性タンパク質(ＣＲＰ)の低下により測定する。加えて、処置に対する応答を、末梢血液細胞から得たｍＲＮＡの分析により評価する。第二処置(１mg／kg ｉ.ｖ.)を臨床症状の再出現の後に行う。

結果：患者の３日以内の症状(熱、発疹、結膜炎)の臨床寛解、および正常範囲(＜１０mg／Ｌ)までのＣＲＰおよびＳＡＡの低下。最初の輸液での症状の臨床寛解は、少なくとも１３４日間、典型的に１６０〜２００日間続く。低用量での第二処置に、患者は症状改善および急性相タンパク質の正常化で応答する。
末梢血液細胞から得たｍＲＮＡの分析は、ＡＣＺ８８５での処置２４時間以内のＩＬ−１ｂおよびＩＬ−１ｂ誘発遺伝子の転写の下方制御を証明する。これは、ＡＣＺ８８５がインビボでこのような患者におけるＩＬ−１ｂの自立過剰生産に至る正のフィードバックループを中断できることを示唆する。この論点はまた、このような患者におけるＡＣＺ８８５処置によるＩＬ−１ｂ産生の遮断を証明する、ＡＣＺ８８５のＰＫ／ＰＤ効果の最初の特徴付けによりまた支持される。ＡＣＺ８８５のこの特定の能力は、その長時間の臨床効果に寄与し得る(原因である)。

実施例４：眼疾患のＡＣＺ８８５での臨床試験
ＩＬ−１β化合物、例えばＡＣＺ８８５の適性を評価するために、滲出型加齢黄斑変性症(滲出型ＡＭＤ)の患者におけるラニビズマブ(ヒトＶＥＧＦモノクローナルフラグメント抗体)と比較した臨床効果および安全性を評価するためのＡＣＺ８８５(ヒト抗ＩＬ−１βモノクローナル抗体)の２重盲検式、多施設試験を行う。
滲出型加齢黄斑変性症患者を、１用量のＡＣＺ８８５(１０mg／kg ｉ.ｖ.輸液)またはラニビズマブ(３００mg 硝子体内注射)で処置する。臨床応答を、ＡＣＺ８８５投与後に、１ヶ月目に症状の改善(例えば最良の矯正視力)および網膜肥厚、脈絡膜新血管病巣サイズおよび血管漏出の臨床変化を測定する。加えて、全身マーカー(例えばインターロイキン−６、ｃ−反応性タンパク質、および腫瘍壊死因子−アルファ)を、疾患進行との関連を評価するための探査用エンドポイントとして測定する。１ヶ月後、効果試験を終了し、以下の基準を満たす患者を、必要に応じてラニビズマブで処置する(治験担当医により判断)：
最高矯正視力のベースライン値からの５段階(letters)以上の低下または光コヒーレンス・トモグラフィーで測定して、５０ミクロン未満の網膜肥厚の減少。全患者は、ＡＣＺ８８５の安全性を評価するために、６ヶ月目まで追跡する。
結果：ＡＣＺ８８５のｉ.ｖ.輸液が安全であり、十分に耐容性であることが観察される。眼の有害事象は観察されない。さらに、光コヒーレンス・トモグラフィーで測定した網膜肥厚も、１ヶ月後に臨床的に顕著なレベルまで減少した。

実施例５：ＩＬ−１β抗体の効果を試験するための動物モデル：
ＡＣＺ８８５の種特異性のため、代用マウスＩＬ−１β抗体を使用して、疾患の種々の動物モデルにおいてＩＬ−１β化合物の効果を評価する。
I. マウスにおけるレーザー誘発脈絡膜血管新生：マウスは加齢黄斑変性症を発症しないが、しかしながら、ヒトＡＭＤに類似する脈絡膜血管新生を、ブルッフ膜への熱傷焦点破壊のためにレーザーを使用して、誘発できる。この傷害は、根底にある脈絡膜毛細血管のＲＰＥ層および網膜下空間への異常増殖を刺激し、脈絡膜血管新生に至る。ブルッフ膜の破壊は、ＡＭＤの滲出型と関連するものを含む、脈絡膜血管新生(ＣＮＶ)の全ての形に共通である。代用ＩＬ−１β抗体を、静脈内、皮下または硝子体内のいずれかに投与し、レーザーにより産生される脈絡膜血管新生を予防または処置する。次いで、脈絡膜血管新生を、脈絡膜血管新生サイズならびに血管漏出を可視化するために網膜フラットマウントの調製により評価する。ＩＬ−１β抗体のすべてのタイプの投与が、脈絡膜血管新生のサイズならびに血管漏出面積の顕著な減少をもたらすことが観察される。

II. マウスにおけるストレプトゾトシン(Streptazotocin)誘発糖尿病性網膜症：糖尿病性網膜症をストレプトゾトシン(Streptazotocin)投与により誘発する。ストレプトゾトシン(Streptazotocin)は膵臓β細胞を破壊し、糖尿病状態を誘発する。時間と共に、マウスは糖尿病性網膜症を発症する。代用ＩＬ−１β抗体を、静脈内、皮下または硝子体内いずれかに投与し、糖尿病性網膜症の発症を予防または処置する。初期糖尿病性網膜症を、機能的磁気共鳴画像法で測定して増加した酸素に対する網膜血管反応性の測定により評価する。ＩＬ−１β抗体のすべてのタイプの投与が、未処置と比較して増加した血管反応性をもたらすことが観察される。

III. ＩＬ−１βノックアウトマウスにおけるレーザー誘発脈絡膜血管新生：ＩＬ−１βノックアウトマウスを使用して、マウスにおける滲出型ＡＭＤモデル、レーザー誘発ＣＮＶにおけるＩＬ−１βの役割を確認する。ＩＬ−１β欠損による脈絡膜血管新生の阻害を、脈絡膜血管新生のサイズならびに血管漏出を可視化するための網膜フラットマウントの調製により評価する。ＩＬ−βノックアウトマウスにおいて、レーザー誘発ＣＮＶは、ＷＴマウスと比較して顕著に減少することが観察される。結果として、血管漏出もまたＩＬ−１βＫＯマウスで顕著に減少する。

IV. 酸素誘発網膜症(ＯＩＲ)：ＯＩＲを、マウス仔を、発達している中心性網膜内の膜微小脈管構造の閉塞をもたらす、増加した環境酸素(高酸素)に一次的に暴露することにより産生する。その後の動物を室大気中に戻すと、網膜における相対的な低酸素状態がもたらされ、次いで網膜血管新生を刺激し、それは糖尿病性網膜症、未熟児網膜症および他の虚血性網膜症と特性を共有する。代用ＩＬ−１β抗体を、静脈内、皮下または硝子体内のいずれかに投与し、網膜血管新生を予防または処置する。網膜血管新生を、網膜血管新生のサイズを可視化するために網膜フラットマウントを調製することにより評価する。ＩＬ−１β抗体のすべてのタイプの投与が、未処置マウスと比較して網膜血管新生のサイズの顕著な低下をもたらすことが観察される。

ＩＬ−１β誘発網膜炎症：ヒトＩＬ−１βの直接硝子体内注射は眼血管新生、網膜炎症および血管網膜バリア破壊をもたらす。ＡＣＺ８８５の静脈内または皮下投与は、免疫組織化学分析で評価して、眼血管新生、網膜炎症および血管網膜バリア破壊を阻害および回復させる。

Claims (12)

1. 眼疾患または障害の処置用医薬の製造における、ＩＬ−１化合物の使用。
2. 患者に有効量のＩＬ−１化合物を投与することを含む、患者における眼疾患または障害の処置方法。
3. ＩＬ−１化合物を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む、眼疾患または障害に使用するための医薬組成物。
4. 該ＩＬ−１化合物がＩＬ−１、ＩＬ−１αまたはＩＬ−１β化合物、好ましくはＩＬ−１αまたはＩＬ−１β化合物、およびより好ましくはＩＬ−１β化合物である、請求項１から３のいずれかに記載の使用、処置方法または医薬組成物。
5. 該ＩＬ−１化合物が、特に連続して超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む少なくとも１個の免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(Ｖ_Ｈ)を含む抗原結合部分を含むＩＬ−１β結合性分子であって、ここで、該ＣＤＲ１がアミノ酸配列Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−Ａｓｎを有し、該ＣＤＲ２がアミノ酸配列Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙを有し、そして該ＣＤＲ３がアミノ酸配列Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏを有する分子；およびその直接均等物である、請求項１、２、３または４のいずれかに記載の使用、処置方法または医薬組成物。
6. 該ＩＬ−１化合物が、特に、重(Ｖ_Ｈ)および軽鎖(Ｖ_Ｌ)可変ドメインの両方を含むＩＬ−１β結合性分子であって、該ＩＬ−１β結合性分子が、
   ａ) 連続して超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(Ｖ_Ｈ)であって、該ＣＤＲ１がアミノ酸配列Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−Ａｓｎを有し、該ＣＤＲ２がアミノ酸配列Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙを有し、そして該ＣＤＲ３がアミノ酸配列Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏを有するドメイン、および
   ｂ) 連続して超可変領域ＣＤＲ１'、ＣＤＲ２'およびＣＤＲ３'を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(Ｖ_Ｌ)であって、該ＣＤＲ１'がアミノ酸配列Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓを有し、該ＣＤＲ２'がアミノ酸配列Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒを有し、そして該ＣＤＲ３'がアミノ酸配列Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏを有するドメイン；
   を含む少なくとも１個の抗原結合部分を含む、分子：
   およびその直接均等物である、請求項１から５のいずれかに記載の使用、処置方法または医薬組成物。
7. 該ＩＬ−１化合物が、配列番号１に示すものと実質的に同一のアミノ酸配列を有する第一ドメインおよび配列番号２に示すものと実質的に同一のアミノ酸配列を有する第二ドメインのいずれかを含む、少なくとも１個の抗原結合部分を含むＩＬ−１β結合性分子である、請求項１から６のいずれかに記載の使用、処置方法または医薬組成物。
8. 該眼疾患または障害が：
   滲出型加齢黄斑変性症(滲出型ＡＭＤ)、乾燥型加齢黄斑変性症(乾燥型ＡＭＤ)、糖尿病性黄斑浮腫(ＤＭＥ)、嚢胞様黄斑浮腫(ＣＭＥ)、非増殖性糖尿病性網膜症(ＮＰＤＲ)、増殖性糖尿病性網膜症(ＰＤＲ)、嚢胞様黄斑浮腫、脈管炎(例えば中心性網膜静脈閉塞)、乳頭浮腫、網膜炎、結膜炎、ブドウ膜炎、脈絡膜炎、多巣性脈絡膜炎、眼ヒストプラズマ症、眼瞼炎、乾燥型眼(シェーグレン病)および炎症が関与する他の眼疾患および障害から選択され、ここで、該眼疾患または障害が眼血管新生、血管漏出、および／または網膜浮腫と関連し；好ましくは滲出型ＡＭＤ、乾燥型ＡＭＤ、ＣＭＥ、ＤＭＥ、ＮＰＤＲ、ＰＤＲ、眼瞼炎、乾燥型眼およびブドウ膜炎；より好ましくは滲出型ＡＭＤ、乾燥型ＡＭＤ、眼瞼炎、および乾燥型眼、より好ましくはＣＭＥ、ＤＭＥ、ＮＰＤＲおよびＰＤＲ；より好ましくは眼瞼炎、および乾燥型眼；特に滲出型ＡＭＤおよび乾燥型ＡＭＤ；およびとりわけ滲出型ＡＭＤから選択される、請求項１から７のいずれかに記載の使用、処置方法または医薬組成物。
9. 該ＩＬ−１化合物を１週間に１回またはそれより少ない頻度で適用する、請求項１から８のいずれかに記載の使用、処置方法または医薬組成物。
10. 該ＩＬ−化合物の適用が、皮下注射、静脈内注射／輸液、筋肉内注射、硝子体内注射、持続性放出のための眼内インプラント、テノン嚢下(subtenon)注射またはインプラント、結膜下注射、強膜近傍(juxtascleral)注射またはインプラント、眼球周囲注射、および局所(軟膏または点眼剤)である、請求項１から９のいずれかに記載の使用、処置方法または医薬組成物。
11. 該ＩＬ−１化合物が、ＩＬ−１β結合性化合物、またはＩＬ−１β受容体結合性化合物、またはＩＬ−１βまたはＩＬ−１β受容体いずれかのタンパク質レベルを低下させる化合物である、請求項１から１０のいずれかに記載の使用、処置方法または医薬組成物。
12. 該ＩＬ−１化合物がＩＬ−１β抗体である、請求項１から１１のいずれかに記載の使用、処置方法または医薬組成物。