BRPI0709977A2

BRPI0709977A2 - uso de anticorpos de il-1 para o tratamento de distúrbios oftálmicos

Info

Publication number: BRPI0709977A2
Application number: BRPI0709977-0A
Authority: BR
Inventors: Dana Sue Yoo; Martin Neuner-Jehle; Balso Scasellati-Sforzolini; Mark Taylor Keating; Olivier Sabri Markabi
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-04-14
Filing date: 2007-04-12
Publication date: 2011-08-02
Also published as: AU2007238677A1; EP2021026A1; EP2377553A1; AU2007238677B2; TW200815468A; MX2008013211A; WO2007120828A1; JP2009533456A; RU2008144802A; CL2007001049A1; KR20080109093A; US20100047204A1; CA2648223A1; KR20110079922A

Abstract

<B>USO DE ANTICORPOS DE IL-1 PARA O TRATAMENTO DE DISTúRBIOS OFTáLMICOS <D>A presente invenção refere-se ao uso de compostos de IL-1 no tratamento e/ou na prevenção de doenças ou distúrbios oftálmicos e refere- se a métodos de tratamento e/ou prevenção de doenças ou distúrbios oftálmicos em mamíferos, particularmente em seres humanos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE AN-TICORPOS DE IL-1 PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS OFTÁLMI-COS".

A presente invenção refere-se ao uso de compostos de rompi- mento de receptor de IL-1 (aqui chamados de "compostos de IL-1"); tais co-mo compostos moleculares pequenos que rompem a interação de receptorde IL-1, anticorpos de IL-1 ou receptor de anticorpos de IL-1, por exemplo,moléculas de ligação de IL-1 descritos aqui, por exemplo, compostos de li-gação de IL-1 ou compostos de ligação de receptor de IL-1, e/ou compostosque diminuem níveis de proteína do receptor de IL-1, no tratamento e/ouI prevenção de doenças ou distúrbios oftálmicos e a métodos de tratamentoe/ou prevenção de doenças ou distúrbios oftálmicos nos mamíferos, incluin-do seres humanos.

lnterleucina-1 (IL-1), de preferência Interleucina-Ia (IL-1 alfa ouIL-Iaou Interleucina-Ia ou lnterleucina-1 alfa), mais de preferência lnterleu-cina-1 β (IL-1 beta ou IL-1 β ou Interleucina-Ibeta ou lnterleucina-1 β têm omesmo significado aqui) é um potente imunomodulador que media uma am-pla faixa de respostas imunes e antiinflamatórias. Tipicamente, a produçãoinapropriada ou excessiva de IL-1 está associada à patologia de várias do-enças e distúrbios, tal como septicemia, choque séptico ou choque endotóxi-co, alergias, asma, perda óssea, isquemia, acidente vascular cerebral, artritereumatóide e outros distúrbios inflamatórios. Por exemplo, anticorpos paraIL-1 β foram propostos para o uso no tratamento de doenças e distúrbiosmediados por IL-1; ver, por exemplo, WO 95/01997 e discussão na sua in-trodução e WO 02/16436, cujo conteúdo é incorporado aqui por referência.

De acordo com a presente invenção, agora supreendentementeverificou-se que compostos de IL-1 são úteis na prevenção e no tratamentode doenças ou distúrbio oftálmicos em mamíferos, incluindo seres humanos.

Como usado aqui, um composto de IL-1 é um composto de IL-1,IL-Ia ou IL-1 β, de preferência um composto de IL-Ia ou IL-1 β, e mais depreferência um composto de IL-1 β.

Doenças ou distúrbio oftálmicos a serem tratados por compostosde IL-1, ou tratáveis por compostos de IL-1 são tipicamente mas não limita-das a degeneração macular relacionada à idade úmida (AMD úmida), dege-neração macuiar relacionada à idade seca (AMD seca), edema macular dia-bético (DME), edema macular de cistóide (CME), retinopatia diabética não-proliferativa (NPDR), retinopatia diabética proliferativa (PDR), edema macu-lar de cistóide, vasculite (por exemplo, oclusão da veia retinal central), papi-loedema, retinite, conjuntivite, uveite, coroidite, coroidite multifocal, histo-plasmose ocular, blefarite, olho seco (doença de Sjôgren) e outras doençase distúrbio oftálmicos que envolvem inflamação em que a doença ou distúr-bio do olho está associado a neovascularização ocular, vazamento vascular,e/ou edema retinal. De preferência os compostos de IL-1β são úteis na pre-venção e no tratamento de AMD úmida, AMD seca, CME, DME, NPDR, P-DR, blefarite, olho seco e uveite, também de preferência AMD úmida, AMDseca, blefarite, e olho seco, também de preferência CME, DME, NPDR ePDR, também de preferência blefarite, e olho seco, em particular AMD úmi-da e AMD seca, e também particularmente AMD úmida.

Na presente descrição os termos "tratamento" ou "tratável" ou"tratar" referem-se tanto ao tratamento profilático quanto preventivo, bemcomo ao tratamento de modificação de doença ou curativo, incluindo trata-mento de paciente em risco de contrair a doença ou suspeito de ter contraí-do a doença, bem como pacientes que estão doentes ou foram diagnostica-dos como sofrendo de uma doença ou uma condição médica, e inclui su-prerssão de recaída clínica.

De acordo com as constatações particulares da presente inven-ção, as seguintes concretizações são providas:

A presente invenção refere-se a composições e métodos para aprevenção e para o tratamento de doenças ou distúrbios oftálmicos em ma-míferos, incluindo seres humanos. Correspondentemente, os compostos deIL-1 são também úteis para preparar remédios e medicamentos para o tra-tamento de doenças ou distúrbio oftálmicos. Em um aspecto específico, taisremédios e medicamentos compreendem uma quantidade terapeuticamenteeficaz de compostos de IL-1 com um veículo farmaceuticamente aceitável.Em uma outra concretização, a invenção provê o uso de um an-ticorpo que especificamete se liga a qualquer um dos polipeptídeos descritosacima ou abaixo, por exemplo, IL-1 ou receptor de IL-I, de preferência IL-1,na prevenção e/ou no tratamento de doenças ou distúrbio oftálmicos taiscomo aqueles listadas acima, por exemplo AMD úmida, AMD seca, DME,NPDR, PDR1 uveite e outras doenças e distúrbio oftálmicos envolvendo in-flamação.

Como usado aqui um anticorpo é um anticorpo monoclonal, aanticorpo humanizado, um fragmento de anticorpo ou um anticorpo de ca-deia simples. De preferência o anticorpo refere-se a um anticorpo isoladoI que liga IL-1. De preferência, o anticorpo inibe ou neutraliza a atividade deIL-1 (um anticorpo de antagonista). De preferência, o anticorpo é um anticor-po monoclonal, que tem ou um resíduo de região de determinação de com-plementaridade humano ou não- humano (CDR) e um resíduo de região deestrutura humano (FR). O anticorpo pode ser marcado e pode ser imobiliza-do em um suporte sólido. Também de preferência, o anticorpo é um frag-mento de anticorpo, um anticorpo monoclonal, um anticorpo de cadeia sim-ples, ou um anticorpo antiidiopático. Mais de preferência, a presente inven-ção provê uma composição para os usos contemplados compreendendo umanticorpo de receptor de IL-1 ou IL-1, de preferência um anticorpo de IL-1,em uma mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável. A composi-ção compreende em particular uma quantidade terapeuticamente eficaz doanticorpo. De preferência, a composição é estéril. A composição pode seradministrada na forma de uma formulação farmacêutica líquida, que podeser conservada para alcançar estabilidade de armazenagem prolongada.

Em uma concretização preferida, a invenção provê o uso decompostos de IL-1, por exemplo, anticorpo de IL-1, que são capazes de in-terromper o laço de regeneração de IL-1 positivo in vivo; na prevenção e/outratamento de doenças ou distúrbio oftálmicos como contemplados acima.

Em uma outra concretização, a invenção refere-se a um artigode fabricação, compreendendo:

(a) uma composição de material compreendendo um anticorpode receptor de IL-1 ou IL-1, de preferência um anticorpo de IL-1;

(b) um recipiente contendo a dita composição; e

(c) um rótulo afixado ao dito recipiente, ou um inserto na emba-lagem incluído no dito recipiente com referência ao uso do dito receptor deanticorpo de IL-1 ou IL-1, de preferência um anticorpo de IL-1, no tratamentode doenças ou distúrbio oftálmicos , em particular aquelas doenças ou dis-túrbios oftálmicos contemplados acima.

A composição pode compreender uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um anticorpo de receptor de IL-1 ou IL-1, de preferência umanticorpo de IL-1.

Em ainda uma outra concretização, a invenção provê um méto-do ou uso como definido acima, compreendendo co-administração de umaquantidade terapeuticamente eficaz de compostos de IL-1 na forma livre ouna forma de sal, de preferência em uma forma de fornecimento farmaceuti-camente aceitável tal como intravenosamente ou subcutaneamente, e umsegunda substância de fármaco, a dita segunda substância de fármaco sen-do, por exemplo, um antagonista de VEGF (fator de crescimento endotelialvascular) tal como pegabtanib sódico, por exemplo, um anticorpo de VEGF-seletivo tal como bevacizumab, ou um fragmento de anticorpo de VEGF-seletivo tal como ranibizumab.

Em ainda uma outra concretização , um composto de IL-1 usadode acordo com a invenção é uma molécula de ligação de IL-1 que compre-ende um sítio de ligação de antígeno compreendendo pelo menos um domí-nio variável de cadeia pesada de imunoglobulina (Vh) que compreende emregiões hipervariáveis de seqüência CDR1, CDR2 e CDR3, a dita CDR1tendo a seqüência de aminoácidos Val-Tyr-GIy-Met-Asn, a dita CDR2 tendoa seqüência de aminoácidos Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly, e a dita CDR3 tendo a seqüência de aminoácidosAsp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro; e seus equivalente diretos.

Em ainda uma outra concretização, um composto de IL-1 usadode acordo com a invenção é uma molécula de ligação de IL-β que compre-ende pelo menos uma domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina(Vl) que compreende em regiões hipervariáveis de seqüência CDR1', CDR2'e CDR3', a dita CDR1' tendo a seqüência de aminoácidos Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His a dita CDR2' tendo a seqüência de aminoácidosAla-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser e a dita CDR3' tendo a seqüência de aminoácidosHis-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro e seu equivalente direto.

Em ainda uma outra concretização, um composto de IL-1 usadode acordo com a invenção é uma molécula de ligação de IL-1 β de domíniosimples compreendendo uma cadeia pesada de imunoglobulina isolada com-preendendo um domínio variável de cadeia pesada (Vh) como definido aci-

ma, por exemplo, para a preparação de um medicamento para o tratamentoI de doenças ou distúrbio oftálmicos cotemplados acima.

Em ainda uma outra concretização, um composto de IL-1 β usa-do de acordo com a invenção é uma molécula de ligação de IL-bp compre-endendo tanto domínios variáveis de cadeia pesada (Vh) quanto de cadeia

leve (Vl) em que a dita molécula de ligação de IL-1 compreende pelo menosum sítio de ligação de antígeno compreendendo:

a) um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina (Vh)que compreende em regiões hipervariáveis de seqüência CDR1, CDR2 eCDR3, a dita CDR1 tendo a seqüência de aminoácidos Val-Tyr-Gly-Met-Asn,

a dita CDR2 tendo a seqüência de aminoácidos Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly, e a dita CDR3 tendo a seqüênciade aminoácidos Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro , e

b) um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina (Vl)que compreende em regiões hipervariáveis de seqüência CDR1', CDR2' e

CDR3', a dita CDR1' tendo a seqüência de aminoácidos Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His, a dita CDR2' tendo a seqüência de aminoáci-dos Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser, e a dita CDR3' tendo a seqüência de aminoá-cidos His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro;

e seus equivalente diretos.

A não ser que de outra maneira indicado, qualquer cadeia de

polipeptídeo está aqui descrita como tendo uma seqüência de aminoácidosque parte na terminação e extremidade N-terminal na extremidade C-terminal.

Quando o sítio de ligação de antígeno compreende tanto os do-mínios de V^H quanto de V^L, esses podem estar localizados na mesma molé-cula de polipeptídeo ou, de preferência, cada domínio pode estar em umacadeia diferente, o domínio de V^H sendo parte de uma cadeia pesada deimunoglobulina ou seu fragmento e a V^L sendo parte de uma cadeia leve deimunoglobulina ou seu fragmento.

Como usado aqui uma molécula de ligação de "IL-1β" refere-sea qualquer molécula capaz de se ligar a IL-1β ou sozinha ou associada aoutras moléculas. A reação de ligação pode ser mostrada ou verificada pormétodos-padrão (ensaios qualitativos) incluindo, por exemplo, um bioensaiopara a determinação da inibição de IL-1β que se liga a seu receptor ou qual-quer espécie de ensaios de ligação, com referência a um teste de controlenegativo em que um anticorpo de especificidade não-relacionada mas domesmo isótipo, por exemplo, um anticorpo de anti-CD25, é usado. Vantajo-samente, a ligação das moléculas de ligação de IL-1β pode ser mostrada emum ensaio de ligação competitivo.

Em analogia ao exposto acima, uma "molécula de ligação de IL-1α" refere-se a qualquer molécula capaz de se ligar a IL-1α ou sozinha ouassociada a outras moléculas, ou uma "molécula de ligação de IL-1" refere-se a qualquer molécula capaz de se ligar a IL-1 ou sozinha ou associada aoutras moléculas.

Exemplos de moléculas de ligação de antígeno incluem anticor-pos como produzidos por células-B ou hibridomas e quiméricos, enxertadoscom CDR ou anticorpos humanos ou qualquer fragmento do mesmo, porexemplo, fragmentos de F(ab')2 e Fab, bem como anticorpos de domíniosimples ou de cadeia simples.

Um anticorpo de cadeia simples consiste nos domínios variáveisdas cadeias pesadas edas cadeias leves de um anticorpo covalentementeligado por um ligante de peptídeo usualmente que consiste em desde 10 a30 aminoácidos, de preferência de 15 a 25 aminoácidos. Portanto, tal estru-tura não inclui a parte constante das cadeias pesadas e das cadeias leves eacredita-se que o espaçador de peptídeo pequeno seja menos antigênico doque uma parte constante inteira. Por "anticorpo quimérico" quer se dizer umanticorpo em que as regiões constantes de cadeias pesadas ou cadeias le-ves ou ambas são de origem humana, enquanto os domínios variáveis tantode cadeias pesadas quanto de cadeias leves são de origem não humana(por exemplo, de murino) ou de origem humana mas derivada de um anti-corpo humano diferente. Por "anticorpo exertado com CDR" quer se dizerum anticorpo em que as regiões hipervariáveis (CDRs) são derivadas de umanticorpo de doador, tal como um anticorpo não-humano (por exemplo, de murino) ou um anticorpo humano diferente, enquanto a totalidade ou subs-I tancialmente todas as outras partes da imunoglobulina, por exemplo, as re-giões constantes e as partes altamente conservadas dos domínios variáveis,isto é, as regiões de estrutura, são derivadas de um anticorpo aceitante, porexemplo, um anticorpo de origem humana. Um anticorpo exertado com CDRpode, no entanto, conter poucos aminoácidos da seqüência doadora nasregiões de estrutura, por exemplo, nas partes das regiões de estrutura adja-centes às regiões hipervariáveis. Por "anticorpo humano" que se dizer umanticorpo em que as regiões constantes e variáveis tanto das cadeias pesa-das quanto das cadeias leves são todas de origem humana, ou substancial-mente idênticas às seqüências de origem humana, não necessariamente domesmo anticorpo e inclui anticorpos produzidos por murinos em que os ge-nes da parte constante e variável de imunoglobulina de murino foram substi-tuídos por seu correspondente humano, por exemplo, como descrito em ter-mos gerais nas patentes EP 0546073 B1, USP 5545806, USP 5569825,USP 5625126, USP 5633425, USP 5661016, USP 5770429, EP 0 438474B1 e EP 0 463151 B1.

Moléculas de ligação de IL-1 β particularmente preferidas da in-venção são anticorpos humanos, especialmente o anticorpo de ACZ 885como aqui em seguida descritos nos Exemplos e na WO 02/16436.

Assim, nos anticorpos preferidos da invenção, os domínios vari-áveis tanto de cadeias pesadas quanto de cadeias leves são de origem hu-mana, por exemplo, aqueles do anticorpo de ACZ 885 que são mostrados naSEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2. Os domínios de região constante de prefe-rência também compreendem domínios de região constante humanos ade-quados, por exemplo, como descrito nas "Sequences of Proteins of Imuuno-logical lnterest", Kabat E A. et ali, US Department of Health e Human Servi-ces, Public Health Service, National Institute of Health.

Regiões hipervariáveis podem estar associadas a qualquer es-pécie de regiões de estrutura, embora de preferência são de origem huma-na. Regiões de estrutura adequadas são descritas em Kabat E.A. et ali., ibid.A estrutura de cadeia pesada preferida é uma estrutura de cadeia pesadahumana, por exemplo, aquela do anticorpo de ACZ 885 que é mostrado naSEQ ID NO: 1. Consiste em seqüência de regiões de FR1, FR2, FR3 e FR4.De um modo similar, SEQ ID N0:2 mostra a estrutura de cadeia leve ACZ885 preferida que consiste, em seqüência, de regiões de FR1', FR2', FR3' eFR4'.

Correspondentemente, a invenção também provê uma moléculade ligação de iL-1 β que compreende pelo menos um sítio de ligação de an-tígeno compreendendo ou um primeiro domínio tendo uma seqüência deaminoácidos substancialmente idêntica àquela mostrada em SEQ ID NO: 1que parte com o aminoácido na posição 1 e que termina com o aminoácidona posição 118 ou um primeiro domínio como descrito acima e um segundodomínio tendo uma seqüência de aminoácidos substancialmente idênticaàquela mostrada em SEQ ID N0:2, que parte com o aminoácido na posição1 e que termina com o aminoácido na posição 107.

Anticorpos monoclonais incitavam contra uma proteína natural-mente encontrada em todos os seres humanos são tipicamente desenvolvi-dos em um sistema não-humano, por exemplo, em murinos, e como tais sãotipicamente proteína não-humanas. Como uma conseqüência direta disso,um anticorpo xenogênico como produzido por um hibridoma, quando admi-nistrado a seres humanos, elicia uma resposta imune indesejável, que é pre-dominantemente mediada pela parte constante da imonoglobulina xenogêni-ca. Isso claramente limita o uso de tais anticorpos uma vez que eles não po-dem ser administrados durante um período de tempo prolongado. Portanto,é particularmente preferido usar anticorpos especialmente humanos, enxer-tados com CDR1 quiméricos, de domínio simples, de cadeia simples que nãosão prováveis de eliciar uma resposta alogênica substancial quando admi-nistrados a seres humanos.

Em virtude do exposto acima, uma molécula de ligação de IL-1 βmais preferida da invenção é selecionada de um anticorpo de IL-1 β humanoque compreende pelo menos;

a) uma cadeia pesada de imunoglobulina ou seu fragmento quecompreende (i) um domínio variável compreendendo em seqüência as regi-ões hipervariáveis CDR1, CDR2 e CDR3 e (ii) a parte constante ou seuI fragmento de uma cadeia pesada humana; a dita CDR1 tendo a seqüênciade aminoácidos Val-Tyr-Gly-Met-Asn1 a dita CDR2 tendo a seqüência deaminoácidos Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly, e a dita CDR3 tendo a seqüência de aminoácidos Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Proe

b) uma cadeia leve de imunoglobulina ou seu fragmento quecompreende (i) um domínio variável compreendendo em seqüência as regi-ões hipervariáveis e opcionalmente também as regiões hipervariáveis C-DR1', CDR2', e CDR3' e (ii) a parte constante ou seu fragmento de uma ca-deia leve humana, a dita CDR1' tendo a seqüência de aminoácidos Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His, a dita CDR2' tendo a seqüência de a-minoácidos Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser, e a dita CDR3' tendo a seqüência deaminoácidos His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro;

e seus equivalente diretos.

Alternativamente, uma molécula de ligação de IL-1 β da invençãopode ser selecionada de uma molécula de ligação de cadeia simples quecompreende um sítio de ligação de antígeno compreendendo

a) um primeiro domínio compreendendo em seqüência ais regi-ões hipervariáveis CDR1, CDR2 e CDR3, a dita CDR1 tendo a seqüência deaminoácidos Val-Tyr-Gly-Met-Asn, a dita CDR2 tendo a seqüência de ami-noácidos Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly, e a dita CDR3 tendo a seqüência de aminoácidos Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro,

b) Um segundo domínio compreendendo as regiões hipervariá-veis CDR1\ CDR2! e CDR3!, a dita CDR1' tendo a seqüência de aminoáci-dos Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His, a dita CDR2' tendo a se-qüência de aminoácidos Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser, e a dita CDR3' tendo aseqüência de aminoácidos His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro e

c) um Iigante de peptídeo que está ligado ou à extremidade N-terminal do primeiro domínio e à extremidade C-terminal do segundo domí-nio ou à extremidade C-terminal do primeiro domínio e à extremidade N-terminal do segundo domínio;

e seus equivalente diretos.

Como é bem conhecido, mudanças menores em uma seqüênciade aminoácidos tal como deleção* adição ou substituição de um, alguns ouainda vários aminoácidos podem levar a uma forma alélica da proteína origi-nal que tem propriedades substancialmente idênticas.

Assim, pelo termo "seus equivalentes diretos" quer se dizerqualquer molécula de ligação de IL-1 β de domínio simples (molécula X),

(i) em que as regiões hipervariáveis CDR1, CDR2 e CDR3 to-madas como um todo são pelo menos 80% homólogas, de preferência pelomenos 90% homólogas, mais de preferência pelo menos 95% homólogas àsregiões hipervariáveis como mostrado acima e,

(ii) que é capaz de inibir a ligação de IL-1 β a seu receptor subs-tancialmente na mesma extensão que uma molécula de referência tendoregiões de estrutura idênticas àquelas da molécula X, mas tendo regiõeshipervariáveis CDR1, CDR2 e CDR3 idênticas àquelas mostrada acima,

ou qualquer molécula de ligação de de IL-1 β tendo pelo menosdois domínios por sítio de ligação (molécula X'),

(i) em que as regiões hipervariáveis CDR1, CDR2, CDR3, C-DR1', CDR2' e CDR3' tomadas como um todo são pelo menos 80% homólo-gas, de preferência pelo menos 90% homólogas, mais de preferência pelomenos 95% homólogas, às regiões hipervariáveis como mostradas acima, e

(ii) que é capaz de inibir a ligação de IL-1β a seu receptor subs-tancialmente na mesma extensão que uma molécula de referência tendoregiões de estrutura e partes constantes idênticas à molécula X', mas tendoregiões hipervariáveis CDRI1 CDR2, CDR3, CDR1', CDR2' e CDR3', idênti-cas àquelas mostradas acima.

Em um outro aspecto a invenção também provê uma moléculade ligação de IL-1 β compreendendo tanto domínios variáveis de cadeia pe-sada (Vh) quanto domínios variáveis de cadeia leve (Vl) em que a dita molé-cula de ligação de IL-1 β compreende pelo menos um sítio de ligação de an-tígeno compreendendo:a) um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina(VH)

I que compreende em regiões hipervariáveis de seqüência CDR1, CDR2 eCDR3, a dita CDR1 tendo a seqüência de aminoácidos Ser-Tyr-Trp-Ile-Glyl adita CDR2 tendo a seqüência de aminoácidos Ile-Ile-Tyr-Pro-Ser-Asp-Ser-Asp-Thr-Arg-Tyr-Ser-Pro-Ser-Phe-Gln-Gly, e a dita CDR3 tendo a seqüênciade aminoácidos Tyr-Thr-Asn-Trp-Asp-Ala-Phe-Asp-lle, e

b) um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina (Vl)que compreende uma região hipervariável de CDR3' tendo a seqüência deaminoácidos Gln-Gln-Arg-Ser-Asn-Trp-Met-Phe-Pro;e seus equivalente diretos.Em outro aspecto a invenção provê uma molécula de ligação de

IL-1 β compreendendo tanto domínios variáveis de cadeia pesada (Vh) quan-to domínios variáveis de cadeia leve (VL), em que a dita molécula de ligaçãode IL-1 β compreende pelo menos um sítio de ligação de antígeno compre-endendo:

a) um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina(VH)

que compreende em regiões hipervariáveis de seqüência CDR1, CDR2 eCDR3, a dita CDR1 tendo a seqüência de aminoácidos Ser-Tyr-Trp-lle-Gly, adita CDR2 tenrdo a seqüência de aminoácidos Ile-Ile-Tyr-Pro-Ser-Asp-Ser-Asp-Thr-Arg-Tyr-Ser-Pro-Ser-Phe-Gln-Gly, e a dita CDR3 tendo a seqüênciade aminoácidos Tyr-Thr-Asn-Trp-Asp-Ala-Phe-Asp-Ile, e

b) um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina (Vl)que compreende em regiões hipervariáveis de seqüência CDR1', CDR2' eCDR3', a dita CDR1' tendo a seqüência de aminoácidos Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu Ala, a dita CDR2' tendo a seqüência de aminoáci-dos Asp-Ala-Ser-Asn-Arg-Ala-Thr, e a dita CDR3' tendo a seqüência de ami-noácidos Gln-Gln-Arg-Ser-Asn-Trp-Met-Phe-Pro;

e seus equivalente diretos.

Na presente descrição seqüências de aminoácidos são pelomenos 80% homólogas entre si se elas tiverem pelo menos 80% resíduos deaminoácido idênticos em uma posição semelhante quando a seqüência éalinhada otimamente, lacunas ou inserções nas seqüências de aminoácidossendo contadas como resíduos não-idênticos.

A inibição da ligação de IL-1 β a seu receptor pode ser conveni-entemente testada em vários ensaios incluindo tais ensaios que são descri-tos na WO 02/16436. Pelo termo "na mesma extensão" quer se dizer que areferência e as moléculas equivalentes exibem, em uma base característica,curvas de inibição de ligação de IL-1 β essencialmente idênticas em um dosensaios mencionados acima. Por exemplo, nas moléculas de ligação de IL-1 β da invenção tipicamente têm IC5qS para a inibição da ligação de IL-1 β aseu receptor que estão dentro de +/-x5 daquele de, de preferência substan-cialmente o mesmo que, a IC50 da molécula de referência correspondentequando analisada como descrita acima.

Por exemplo, o ensaio usado pode ser um ensaio de ligação deinibição competitiva de IL-1 β por receptores solúveis de IL-1 e as moléculasde ligação de IL-1 β da invenção.

Mais de preferência, a molécula de ligação de IL-1 β para o usode acordo com a invenção é um anticorpo humano de IL-1 que compreendepelo menos;

a) uma cadeia pesada que compreende um domínio variáveltendo uma seqüência de aminoácidos substancialmente idêntica àquelamostrada em SEQ ID NO:1, que parte com o aminoácido na posição 1 e quetermina com o aminoácido na posição 118 e a parte constante de uma ca-deia pesada humana; e

b) uma cadeia leve que compreende um domínio variável tendouma seqüência de aminoácidos substancialmente idêntica àquela mostradaem SEQ ID NO:2 que parte com o aminoácido na posição 1 e que terminacom o aminoácido na posição 107 e a parte constante de uma cadeia levehumana.

Mais de preferência, a molécula de ligação de IL-1 β para o usode acordo com a invenção é ACZ885 (vide o exemplo).

A parte constante de uma cadeia pesada humana pode se do ti-po gYi, gY2, gY3, gY4, ηιμ, aai, aa2, dõ ou βε, de preferência do tipo gy, maisde preferência do tipo gy-ι, enquanto que a parte constante de uma cadeialeve humana pode ser do tipo kK ou do tipo A type (que inclui os subtipos IA1,I IA2 e IA3) mas é de preferência do tipo kK. As seqüências de aminoácidos detodas essas partes constantes são dadas em Kabat et ali. ibid.

Uma molécula de ligação de IL-1 β da invenção pode ser produ-zida por técnicas de DNA recombinante como, por exemplo, descrita na WO02/16436.

Em ainda uma outra concretização da invenção, compostos deIL-1 β podem ser anticorpos que têm especificidade de ligação para o epíto-po antigênico de IL-1 β humana que inclui o laço compreendendo o resíduoGlu 64 de IL-1 β humana madura (Resíduo Glu 64 de IL-1 β humana maduracorrespondem a resíduo 180 do precursor de IL-1 β de ser humano). Esseepítopo é do lado de fora do sítio de reconhecimento do receptor de IL-1 β eé, portanto, mais supreendente que os anticorpos para esse epítopo, porexemplo, o anticorpo de ACZ 885, sejam capazes de exibir a ligação de IL-1 β a seu receptor. Assim o uso de tais anticorpos para o tratamento de do-enças ou distúrbio oftálmicos contemplados acima é novo e está incluídodentro do escopo da presente invenção.

Assim em um outro aspecto a invenção inclui o uso de um anti-corpo em IL-1 β que tem especificidade de ligação de antígeno para um epí-topo antigênico de IL-1 β humana que inclui o laço compreendendo resíduoGlu 64 de IL-1 β humana madura e que é capaz de inibir a ligação de IL-1 β aseu receptor para o tratamento de doenças ou distúrbio oftálmicos contem-plados acima.Erri ainda outros aspectos a invenção inclui:

i) uso de um anticorpo em IL-1 β , que tem especificidade de li-gação de antígeno para um epítopo antigênico de IL-1 β humana madura queinclui o laço compreendendo Glu 64 e que é capaz de inibir a ligação de IL-

1 β a seu receptor, para a prevenção e/ou tratamento de doenças ou distúr-bio oftálmicos contemplados acima,

ii) um método para a prevenção e/ou tratamento de doenças oudistúrbios oftálmicos contemplados acima em um paciente que compreendea adiministração ao paciente de uma quantidade eficaz de um anticorpo a IL-

1β que tem especificidade de ligação de antígeno para um epítopo antigêni-co de IL-1 β humana madura que inclui o laço compreendendo Glu 64 e queé capaz de inibir a ligação de IL-1 β a seu receptor;

iii) uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpopara IL-1 β , que tem especificidade de ligação de antígeno para um epítopoantigênico de IL-1 β humana madura que inclui o laço compreendendo Glu64 e que é capaz de inibir a ligação de IL-1 β a seu receptor, em combinaçãocom excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável; para o tra-tamento de doenças ou distúrbios oftálmicos contemplados acima,

iv) uso de um anticorpo para IL-1 β , que tem especificidade deligação de antígeno para um epítopo antigênico de IL-1 β humana maduraque inclui o laço compreendendo Glu 64 e que é capaz de inibir a ligação deIL-1 β a seu receptor, para a preparação de um medicamento para o trata-mento de doenças ou distúrbios oftálmicos contemplados acima.

Para as finalidades da presente descrição um anticorpo é "capazde inibir a ligação de IL-1 β" se o anticorpo for capaz de inibir a ligação de IL-1 β a seu receptor substancialmente na mesma extensão que o anticorpo deACZ 885, isto é, se tem um constante equilíbrio de dissociação (K0) medidopor exemplo, em uma análise de BIAcore padrão como revelada no exemplode 10 nM ou mais baixo, por exemplo, 1 nM ou mais baixo, de preferência100 pM ou mais baixo, mais de preferência 50 pM ou mais baixo.

Assim em ainda um outro aspecto a invenção provê o uso de umanticorpo para IL-1 β que tem um KD para a ligação a IL-1 β de cerca de 10nM, 1 nM, de preferência 100 pM, mais de preferência 50 pM ou menos parao tratamento de doenças ou distúrbios oftálmicos contemplados acima. Esseaspecto da invenção também inclui uso de métodos e composições para taisanticorpos de alta afinidade, como descritos acima para anticorpos para IL-1β que têm especificidade de ligação para um determinante antigênico de IL-1β humana madura que inclui o laço compreendendo Glu 64.

Moléculas de ligação de IL-1β como definidas acima, em particu-lar moléculas de ligação de IL-1β de acordo com o primeiro e o segundo as-pectos da invenção anticorpos que têm especificidade de ligação para o epí-topo antigênico de IL-1β humana madura que inclui o laço compreendendoI Glu 64, em particular anticorpos que são capazes de inibir a ligação de IL-1βa seu receptor; e anticorpos para IL-1β que têm um Kd para a ligação a IL-1βde cerca de cerca de 10 nM, 1 nM, de preferência 100 pM, mais de prefe-rência 50 pM ou menos são aqui chamados de anticorpos da invenção.

Em ainda uma outra concretização da invenção, os outros usosdos compostos de IL-1 β, por exemplo, os anticorpos da invenção são comose segue:

Prevenção e tratamento de doenças ou distúrbios oftálmicoscontemplados acima.

Para todas as indicações reveladas aqui, a dosagem apropriada,naturalmente, variará dependendo, por exemplo, do composto de IL-1β par-ticular, por exemplo, do anticorpo da invenção a ser empregado, do hospe-deiro, do modo de administração e da natureza e severidade da condição aser tratada. No entanto, em uso profilático, resultados satisfatórios são emgeral indicados a serem obtidos a dosagens de cerca de 0,05 mg a cerca de10 mg por quilograma de peso de corpo mais usualmente de cerca de 0,1mg a cerca de 5 mg por quilograma de peso de corpo. Um anticorpo da in-venção é convenientemente administrado parenteralmente, intravenosamen-te, por exemplo, na veia antecubital ou outra veia periférica, intramuscular-mente, ou subcutaneamente. Além disso, o anticorpo da invenção pode seradministrado localmente, por exemplo, por injeção intravitreal direta, injeçãosubconjutival, injeção subtendão, injeção peribulbares, dispostivos implantá-veis intra-ocular e aplicação tópica (colírio ou pomada).

Em ainda uma outra concretização, a invenção refere-se a umafreqüência surpreendente para os usos terapêuticos, isto é, a escala de tra-tamento com o composto de IL-1 β, de preferência anticorpos de IL-Ιβ, maisde preferência ACZ885 (a uma dose típica, por exemplo, entre cerca de 0,1mg a cerca de 50 mg, mais de preferência entre 0,5 mg a 20 mg, ainda maisde preferência de 1 mg a 10 mg, de ACZ885 por quilograma de peso do pa-ciente) pode ser uma vez a cada semana ou menos freqüentemente, maisde preferência uma vez a cada 2 semanas ou menos freqüentemente, maisde preferência uma vez a cada 3 semanas ou menos freqüentemente, maisde preferência uma vez a cada mês ou menos freqüentemente, mais de pre-ferência uma vez a cada 2 meses ou menos freqüentemente, mais de prefe-rência uma vez a cada 3 meses ou menos freqüentemente, ainda mais depreferência uma vez a cada 4 meses ou menos freqüentemente, ainda maisde preferência uma vez a cada 5 meses ou menos freqüentemente, ou aindamais de preferência uma vez a cada 6 meses ou menos freqüentemente.Mais preferido é uma vez a cada mês.

De preferência, os compostos de IL-1 β da invenção são admi-nistrados parenteralmente, intravenosamente, por exemplo, na veia antecu-bital ou outra veia periférica, intramuscularmente, ou subcutaneamente. A-lém disso, anticorpo da invenção pode ser administrado localmente, por e-xemplo, por injeção intravitreal direta, injeção subconjutival, injeção subten-dão, injeção peribulbar, dispositivo implantável intra-ocular e aplicação tópica(pomada ou colírio).

Composições farmacêuticas da invenção podem ser fabricadasde modo convencional. Uma composição de acordo com a invenção é depreferência provida em forma liofilizada. Para a administração imediata ela édissolvida em um veículo aquoso adequado, por exemplo, água estéril paraa injeção ou solução salina fisiológica tamponada estéril. Se for consideradodesejável preparar uma solução de volume maior para a administração porinfusão ao invés de uma injeção bolus, é vantajoso incorporar albumina desoro humano ou o sangue heparinizado do próprio paciente na solução sali-na na hora da formulação. A presença de um excesso de proteína fisiologi-camente inerte previne a perda de anticorpo por adsorção sobre as paredesdo recipiente e o tubo usado com a solução de infusão. Se albumina for usa-da, uma concentração adequada é de 0,5 a 4,5% em peso da solução sali-5 na.

A invenção é ulteriormente descrita a título de ilustração nos se-guintes Exemplos.

EXEMPLOS

Exemplo 1: ACZ885

Estrutura e produção de ACZ885 são, por exemplo, descritos naI WO 02/16436. Resumindo, as seqüências amino-terminais de domínios va-riáveis de cadeia pesada e de cadeia leve e as seqüências de DNA corres-pondnetes são dadas em SEQ ID NO:1 e SEQ ID NO: 2 abaixo, em que asCDRs são mostradas em tipo itálico ou sublinhado.

Região variável de cadeia pesada de ACZ885 de SEQ ID NO:1

tcag

q - 1

gtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctccv q l v e s g g g v v q p g r s l r l s - 21

tgtgcagcgtctggattcaccttcagtgtttatggcatgaactgggtccgccag6cyccac a a s g f t f V Y G M b! w v r q a p - 41

GGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAArTATTTGGTATGATGGAGATAATChATACmTGCAG K g l e w v A T T W Y D G D N Q Y Y A - 61

gactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctg D S v k g r f t I S R D N S K N T L Y L - 81

caaatgaacggcctgagagccgaggacacggctgtgtattattgtgcgagagatcttaggQ M N G L R A E D T A V Y Y C A R D L R - 101

ACTGGGCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCT G P F D Y D W G Q G T L V S S - 118

Região variável de cadeia leve de ACZ885 de SEQ ID NO:2TGAA

E - 1 attgtgctgactcagtctccagacttfcagtctgtgactccaaaggagaaagtcaccatcI V L T O S P D F O S V T P K E K V T I - 21

acctgccgggccagtcagagcattggtagtagcttacactggtaccagcagaaaccagatT C R A S Q S I G S S L H W Y Q Q K P D - 41

cagtctccaaagcxccf catcaagtatgcttcccagtccttctcaggggtcccctcgaggQ S P K L L I K Y A S Q S F S G V P S R - 61

ttcagtggcagtggatctgggacagatttcaccctcaccatcaatagccggaagctgaaF S G S G S G T D F T L T I N S L E A E - 81

gafgctgcagcgfattactgtcatcagagtagtagtttaccattcacntcggccctgggD A A A Y Y C H Q S S S L P F T F G P G - 101

accaaagtggatatcaaa - 107T K V D I K

Exemplo 2: Dados bioquímicos e biológicos de ACZ885

O anticorpo monoclonal ACZ 885 demonstrou neutralizar a ativi-dade de interleucina-1β in vitro. O anticorpo monoclonal é ulteriormente ca-racterizado para sua ligação à IL-1 β humana recombinante por análise deressonância de plasmônio. O modo de neutralização é analisado por estudosde ligação competitivos com receptores solúveis de IL-1. A atividade biológi-ca do anticorpo de ACZ 885 em relação a IL-1 β naturalmente produzida erecombinante é determinada em célula humana primária, que responde aestimulação por IL-1 β.

Determinação de constante de equilíbrio de dissociação

As constantes de taxa de dissociação e de associação para aligação de IL-1 β humana recombinante ao ACZ885 são determinadas poranálise de ressonância de plasmônio de superfície. ACZ885 é imobilizado, ea ligação de IL-1 β recombinante em uma faixa de concentração de 1 a 4 nMé medida por ressonância de plasmônio de superfície. O formato escolhidorepresenta uma interação monovalente e assim permite o tratamento do e-vento de ligação de IL-1 β ao ACZ885 de acordo com uma estequiometria de1:1. Análise de dados é realizada usando-se o software BIAevaIuation.

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Conclusão: ACZ885 se liga à IL-1 β humana recombinante comafinidade muito alta.Exemplo 3: Experiência clínica com ACZ885 (aspectos gerais)

A fim de avaliar a adequabilidade de um composto de IL-1β, porexemplo, ACZ885, um estudo de titulação de dose de centro único, de rótuloaberto de ACZ885 (anticorpo monoclonal de anti-IL-1 β humana) para avaliar a farmacodinâmica e farmacocinética, segurança, eficácia clínica em pacien-tes com uma doença ou distúrbio oftálmico contemplado acima é conduzida.Pacientes são tratados por uma infusão de dose única de ACZ885 (10 mg/kgi.v). Resposta clínica é medida por melhoramento de sintomas (por exem-plo, acuidade visual, irritação ocular e inflamação, dor ocular) e melhoramen- to de sinais oculares (por exemplo, a intensidade de inchamento e vermelhi- dão de pálpebra (os sinais de blefarite); o número de células inflamatórias ea quantidade de exsudato na câmara anterior ou o vítreo; o número, o tama-nho e a intensidade de lesões inflamatórias na conjuntiva, íris, retina, corói-de, ou esclera; inchamento da retina e especificamente da mácula, também chamado edema macular, como medido com tomografia de coerência ocu-lar; e a quantidade de novos vasos de sangue que se desenvolvem na cór-nea, na íris, ou a partir da retina ou nervo ótico) e por diminuição de proteínaamilóide do soro de proteínas de fase aguda (SAA) e proteína c-reativa(CRP) no sangue. Além disso, resposta ao tratamento é avaliada pela análi- se de mRNA obtida a partir de células de sangue periférico. Um segundotratamento (1 mg/kg i.v.) é dado depois do reaparecimento dos sintomas clí-nicos.

Resultados: Remissão clínica de sintomas (febre, erupção, con-juntivite) no período de 3 dias, e diminuição de CRP e SAA para a faixa nor- mal (< 10 mg/L) em pacientes. Remissão clínica de sintomas com primeirainfusão resiste por pelo menos 134 dias, tipicamente entre 160 e 200 dias.No segundo tratamento com dose mais baixa, pacientes respondem commelhoramento de sintomas e normalização de proteínas de fase aguda.

Análise de mRNA obtida a partir de células de sangue periférico demostra regulação para baixo da transcrição de IL-Ib e genes induzidospor IL-1b no período de 24 h depois do tratamento com ACZ885. Isso sugereque ACZ885 é capaz de interromper um laço de regeneração positivo in vivoque leva a ultràprodução auto-sustentada de IL-Ib nesses pacientes. Essacontenção é também suportada por caracterização inicial de efeitos dePK/PD de ACZ885 que demonstra o bloqueio da produção de IL-Ib no tra-tamento com ACZ885 nesses pacientes. Essa capacidade particular deACZ885 pode contribuir (ser causai) para o seu efeito clínico de longo prazo.

Exemplo 4: Experiência clínica com ACZ885 em doenças oftál-micas

A fim de avaliar a adequabilidade de um composto de IL-Ιβ, porexemplo, ACZ885, um estudo de múltiplos centros duplamente mascaradode ACZ885 (anticorpo monoclonal de anti-IL-1 β humana) para avaliar a efi-cácia e segurança clínica em pacientes com degeneração macular relacio-nada com idade úmida (AMD úmida) em comparação com ranibizumab (an-ticorpo de fragmento monoclonal de VEGF humano) é conduzida.

Pacientes de degeneração macular relacionada com idade úmi-da são tratados com uma dose única de ACZ885 (10 mg/kg infusão i.v.) ouranibizumab (300 mg de injeção de intravitreal). Resposta clínica é medidano mês 1 por melhoramento de sintomas (por exemplo, melhor acuidadevisual corrigida) e mudanças clínicas na espessura de retina, tamanho delesão neovascular coroidal e vazamento vascular depois da administraçãode ACZ885. Além disso, marcadores sistêmicos (por exemplo, Interleucina-6, proteína c-reativa, e necrose de tumor fator-alfa) são medidos como pon-tos finais exploratórios para avaliar associação com a progressão da doença.Depois do mês 1, o estudo de eficácia é terminado e pacientes que preen-chem os seguintes critérios são tratados com ranibizumab quando necessá-rio (determinados pelo investigador): perda de mais do que 5 letras de acui-dade visual melhor corrigida a partir da linha de base ou uma redução deespessura de retina como medida por tomografia de coerência ótica de me-nos do que 50 micra. Todos os pacientes serão seguidos até o mês 6 paraavaliar a segurança de ACZ885.Resultados: é observado que a infusão i.v. de ACZ885 é segura e é bemtolerada. Efeitos adversos oculares não são observados. Além do mais, es-pessura de retina como medida por tomografia de coerência ótica é tambémreduzida a níveis clinicamente signicativos depois do mês 1.Exemplo 5: Modelos de animais para testar a eficácia de anticorpo de IL-1 β:

Devido a especificidade da espécie de ACZ885, um anticorpo deIL-1 β de murino substituto é usado para avaliar eficácia de compostos de IL-1 β em diferentes modelos de animais de doença.

I. Neovascularização coroidal induzida por laser em murinos:camundongos não desenvolvem degeneração macular relacionada à idade,no entanto, neovascularização coroidal que é parecido com AMD humanopode ser induzida por uso de um laser para queimar rompimentos focais namembrana de Bruch. Essa lesão estimula o crescimento anormal de capila-I res coroidais subjacentes na camada de RPE e no espaço subretinal, o queleva à neovascularização coroidal. Rompimento da membrana de Bruch écomum a todas as formas de neovascularização coroidal (CNV), incluindoaquelas associadas à forma por via úmida de AMD. Anticorpos de IL-1 βsubstitutos são administrados ou intravenosamente, subcutaneamente ouintravitrealmente para prevenir ou tratar a neovascularização coroidal produ-zida pelo laser. Neovascularizações coroidaais então avaliadas pela prepa-ração de montagens plana da retina para visualizar o tamanho de neovascu-larização coroidal bem como o vazamento vascular. É observado que todosos tipos de administração de anticorpo de IL-Ibeta resultados em uma dimi-nuição significativa no tamanho de neovascularização coroidal bem comoárea de vazamento vascular.

II. Retinopatia diabética induzida por estreptazotocina em muri-nos: retinopatia diabética é induzida em murinos por administração de es-treptazotocina. Estreptazotocina destrói células β do pâncreas, induzindo aum estado diabético. Com o tempo, murinos desenvolvem retinopatia diabé-tica. Anticorpos de IL-1 β substitutos são administrados ou intravenosamente,subcutaneamente ou intravitrealmente para prevenir ou tratar a retinopatiadiabética desenvolvida. Retinopatia diabética precoce é avaliada por medi-ção de reatividade de vaso retinal a oxigênio aumentado como medido porimagem de ressonância magnética funcional. É observado que todos os ti-pos de administração de anticorpo de IL-Ibeta resultados em reatividade devaso aumentada quando em comparação com o tratamento.

III. Neovascularização coroidal induzida por laser em IL-1β inati-va murinos: murinos de inativação de IL-1β são usados para validar o papelde IL-1β no modelo de AMD úmido, CNV induzido por laser em murinos. Ini-bição de neovascularização coroidal devido à falta de IL-1β é avaliada porpreparação de montagens plana da retina para visualizar o tamanho de neo-vascularização coroidal bem como o vazamento vascular. É observado queem camdungos de inativação de IL-beta, CNV induzido por laser é significa-tivamente reduzido quando em comparação com murinos WT. Como umresultado, vazamento vascular é também significativamente reduzido noscamundongos "KNOCK OUT" de IL-1 beta.

IV. Retinopatia induzida por oxigênio (OIR): oIR é produzida porexposição transitória de filhotes de camundogos ao oxigênio de ambienteaumentado (hiperoxia), que resulta na obliteração da microvasculatura emdesenvolvimento dentro da retina central. Retorno subseqüente dos animaisao ar ambiente resulta em condições relativamente hipóxicas na retina, quepor sua vez estimula neovascularização retinal que partilha característicascom retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade e outras retinopatiasisquêmicas. Anticorpos de IL-1β substitutos são administrados ou intraveno-samente, subcutaneamente ou intravitrealmente para prevenir ou tratar reti-nal neovascularização. Neovascularização retinal é avaliada assessed porpreparação de montagens plana da retina para visualizar o tamanho de reti-nal neovascularização. É observado que todos os tipos de administração deanticorpo de IL-Ibeta resultados em uma diminuição significativa no tama-nho de neovascularização retinal quando em comparação com murinos não-tratados.

Inflamação retinal induzida por IL-1β: injeção intravitreal diretade IL-1β humana induz neovascularização ocular, inflamação retinal e rom-pimento da barreira sangue e retinal. Administração intravenosa e subcutâ-nea de ACZ885 inibe e regride neovascularização ocular, retinal inflamaçãoe rompimento da barreira sangue e retinal quando avaliado por análise imu-noistoquímica.

Claims

1. Uso de um composto de IL-1 na fabricação de um medica-mento para o tratamento de doenças ou distúrbios oftálmicos .

2. Método para o tratamento de doenças ou distúrbios oftálmi-cos em um paciente que necessita do mesmo, que compreende a adiminis-tração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto de IL-1.

3. Composição farmacêutica para o uso no tratamento de doen-ças ou distúrbios oftálmicos compreendendo um composto de IL-1, em com-binação com excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

4. Uso, método para o tratamento ou composição farmacêuticaI de acordo com qualquer das reivindicações precedentes 1 a 3, em que o ditocomposto de IL-β é um composto de IL-1, IL-Ia ou IL-1 β, de preferência umcomposto de IL-1 α ou IL-1 β, e mais de preferência um composto de IL-1 β.

5. Uso, método para o tratamento ou composição farmacêuticade acordo com qualquer das reivindicações precedentes de 1 a 4, em que odito composto de IL-1 é em particular uma molécula de ligação de IL-1 β quecompreende um sítio de ligação de antígeno compreendendo pelo menosum domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina(VH) que compre-ende em regiões hipervariáveis de seqüência CDR1, CDR2 e CDR3, a ditaCDR1 tendo a seqüência de aminoácidos Val-Tyr-Gly-Met-Asn, a dita CDR2tendo a seqüência de aminoácidos Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly, e a dita CDR3 tendo a seqüência de aminoáci-dos Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro; e seus equivalente diretos.

6. Uso, método para o tratamento ou composição farmacêuticade acordo com qualquer das reivindicações precedentes 1 a 5, em que o ditocomposto de IL-1 é em particular uma molécula de ligação de IL-1 β quecompreende tanto domínios variáveis de cadeia pesada (Vh) quanto domí-nios variáveis de cadeia leve (VL), em que a dita molécula de ligação de IL-1β compreende pelo menos um sítio de ligação de antígeno compreenden-do:a) um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina(Vi-i),que compreende em regiões hipervariáveis de seqüência CDR1, CDR2 eCDR3, a dita CDR1 tendo a seqüência de aminoácidos Val-Tyr-Gly-Met-Asn1a dita CDR2 tendo a seqüência de aminoácidos Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly, e a dita CDR3 tendo a seqüênciade aminoácidos Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro, eb) um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulinâ (VL),que compreende em regiões hipervariáveis de seqüência CDR1', CDR2' eCDR3', a dita CDR1' tendo a seqüência de aminoácidos Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His, a dita CDR2' tendo a seqüência de aminoáci-dos Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser, e a dita CDR3' tendo a seqüência de aminoá-cidos Gln-Gln-Arg-Ser-Asn-Trp-Met-Phe-Pro;e seus equivalente diretos.

7. Uso, método para o tratamento ou composição farmacêuticade acordo com qualquer das reivindicações precedentes 1 a 6, em que o ditocomposto de IL-1 é uma molécula de ligação de IL-1 β que compreende pelomenos um sítio de ligação de antígeno compreendendo tanto um primeirodomínio tendo uma seqüência de aminoácidos substancialmente idênticaàquela mostrada em SEQ ID N0:1 quanto um segundo domínio tendo umaseqüência de aminoácidos substancialmente idêntica àquela mostrada emSEQ ID N0:2.

8. Uso, método para o tratamento ou composição farmacêuticade acordo com qualquer das reivindicações precedentes 1 a 7, em que a ditadoença ou distúrbio oftálmico é selecionada de:degeneração macular relacionada com idade úmida (AMD úmi-da), degeneração macular relacionada à idade seca (AMD seca), edemamacular diabético (DME), edema macular de cistóide (CME), retinopatia dia-bética não-proliferativa (NPDR)1 retinopatia diabética proliferativa (PDR), e-dema macular de cistóide, vasculite (por exemplo, oclusão da veia retinalcentral), papiloedema, retinite, conjuntivite, uveite, coroidite, coroidite multi-focal, histoplasmose ocular, blefarite, olho seco (Sjógren's disease) e outrasdoenças e distúrbios oftálmicos envolvendo inflamação em que a doença oudistúrbio do olho está associada à neovascularização ocular, vazamentovascular, e/ou edema retinal; de preferência de AMD úmida, AMD seca,CME1 DME1 NPDR, PDR1 blefarite, olho seco e uveite; mais de preferênciade AMD úmida, AMD seca, blefarite, e olho seco, mais de preferência deCME, DME, NPDR e PDR; mais de preferência de blefarite, e olho seco; emparticular de AMD úmida e AMD seca; e especialmente AMD úmida.

9. Uso, método para o tratamento ou composição farmacêuticade acordo com qualquer das reivindicações precedentes 1 a 8, em que o ditocomposto de IL-1 é aplciado uma vez a cada 1 semana ou menos freqüen-temente.

10. Uso, método para o tratamento ou composição farmacêuticade acordo com qualquer das reivindicações precedentes 1 a 8, em que aapliacação do dito composto de IL é uma injeção subcutânea, injeção intra-venosa/infusão, injeção intramuscular, injeção intravitreal, implante intraocu-Iar para a liberação prolongada, injeção subtendão ou implante, injeção sub-conjutival, implante ou injeção justa-escleral, injeção peribulbar, e topical(pomada ou colírio).

11. Uso1 método para o tratamento ou composição farmacêuticade acordo com qualquer das reivindicações precedentes 1 a 10, em que odito composto de IL-1 é um composto de ligação de IL-Ιβ, ou um compostode ligação de receptor de IL-Ιβ, ou um composto que diminui níveis de pro-teína ou de IL-1 β ou de receptor de IL-1 β.

12. Uso, método para o tratamento ou composição farmacêuticade acordo com qualquer das reivindicações precedentes 1 a 11, em que odito composto de IL-1 é um anticorpo de IL-Ιβ.