CN103079594A - 用于治疗化脓性汗腺炎(hs)的用途和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于治疗化脓性汗腺炎的用途和组合物。本发明描述了用于在个体中治疗化脓性汗腺炎的方法和用途，其中使用TNFα抑制剂，例如人TNFα抗体或其抗原结合部分。也描述了确定用于治疗个体中的化脓性汗腺炎的TNFα抑制剂的疗效的方法。

Description

用于治疗化脓性汗腺炎(HS)的用途和组合物
相关申请
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2010年6月3日提交的美国临时申请号61/351,125、2011年1月7日提交的美国临时申请号61/430,645和2011年4月13日提交的美国临时申请号61/474,764的申请日权益。这些临时专利申请的各自完整内容并入本文作为参考。
背景技术
化脓性汗腺炎(HS)是指顶泌腺(见于身体某些部分的汗腺)和毛囊的皮肤病症，其中在腹股沟中、且有时候在臂下和乳房下发展肿胀、疼痛的慢性发炎的病变或肿块。化脓性汗腺炎的特征在于复发性发炎结节、脓肿和瘘管，并且它在顶泌腺出口被汗液堵塞或因为腺体发育不完全而无法正常排汗时发生。困在腺体中的分泌物迫使汗液和细菌进入周围组织，引起皮下硬化、炎症和感染。化脓性汗腺炎局限于含有顶泌腺的身体区域。这些区域是腋窝、乳头的乳晕、腹股沟、会阴、肛周和脐周区域。
HS是慢性炎症性皮肤疾病，特别针对青年成人，在西方影响大总人口的约1％，受影响的女性通常多至男性的2到5倍(Naldi L.Epidemiology.Hidradenitis Suppurativa(Jemec G，Revuz J，Leyden J编).Heidelberg：Springer.2006)，且平均发病年龄是23岁。人们认为患有该疾病的人并未完全报告该不甚了解的疾病。HS也与肥胖和吸烟有关。
该疾病具有显著的发病率。考虑到与该疾病的触痛性病变相关的疼痛和随之发生的物理损伤，已报告化脓性汗腺炎患者的健康相关的生活质量比患有其他皮肤病学疾病的患者更低。另外，最近的研究估计有多达20％的HS患者报告了同时存在抑郁，而且HS患者报告了高水平的红斑生成。当病变突发时，普遍使用急症服务和抗生素对疼痛脓肿进行切开引流。
据推测，毛囊的免疫异常在该疾病的病因中发挥作用，而且其潜在机制可能在发病机理上与克罗恩病的机制相关(Kurzen等，ExpDermatol.17：455-456，2008)。
治疗选择大多令人失望。一些研究人员还建议，改变饮食、热敷和沐浴以及葡萄糖酸锌补充物可以缓解HS的症状，带来缓解，并且/或者使复发最小化。
迄今为止，尚无系统性治疗在随机双盲安慰剂对照试验中证明对HS有效。针对中度至重度HS的非基于证据的方法包括用来控制炎症的长期抗生素治疗；病例报告或系列将皮质类固醇、环孢菌素或甲氨蝶呤描述为偶尔有效。手术干预用于更晚期的HS病例(Alikhan等，JAm Acad Dermatol.60：539-561，2009)。即，对中度-重度疾病的当前治疗，包括短期或长期口服或局部使用抗生素、维甲酸、病变内类固醇、口服类固醇、免疫抑制剂、放射、激光治疗或在更严重的病例中对累及区域的损伤外貌的手术去除，其背后的证据基础很大程度上局限于轶事经验或开放标签研究。在欧洲，手术是优选的治疗选择。目前，在美国对该疾病没有认可的疗法。
虽然最近的一些病例报告已描述了肿瘤坏死因子α(TNF-α)拮抗剂在HS中的成功使用(Haslund等，Acta Derm Venereol.89：595-600，2009)，但TNFα拮抗剂在治疗HS中仅获得有限的成功。例如，一项检查用依那西普治疗HS的研究在24周治疗期内未能显示HS的改善(Adams等，Arch Dermatol.146(5)：501-504，2010)。
发明内容
鉴于对化脓性汗腺炎(HS)的治疗的有限的成功，对有效的治疗仍然存在需求，特别是考虑到该疾病的致虚弱性质。
本文描述的发明提供了使用TNFα抑制剂，特别是诸如阿达木单抗(adalimumab)/D2E7的人抗TNFα抗体对化脓性汗腺炎(HS)的安全有效的治疗。
阿达木单抗是仅包含人的肽序列的单克隆IgG抗体。它以高度的特异性和亲和力与可溶且膜结合的TNFα结合，从而中和TNFα的生物活性。因此，本发明提供了用于治疗化脓性汗腺炎的改进的方法和组合物。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗患有中度至重度慢性化脓性汗腺炎的患者的手段。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗患有中度至重度化脓性汗腺炎的患者的手段。
本发明提供改进的治疗方法，包括在化脓性汗腺炎患者中改进病变缩减和改善化脓性汗腺炎患者的生活质量的方法。
在一个实施方案中，本发明提供治疗某些患者亚群的方法，所述亚群包括例如具有失败的先前治疗或治疗应答不佳的患者，包括例如对口服抗生素具有不足的应答或不耐受或具有禁忌症的个体。在某些实施方案中，本发明用来治疗对用于治疗其化脓性汗腺炎的口服抗生素无应答或不耐受的个体中的HS。
在一个实施方案中，本发明包括治疗在基线具有大于或等于3的AN计数的个体。在另一实施方案中，个体是女性。在一个进一步的实施方案中，个体年龄超过40岁。在又一实施方案中，个体是吸烟者。
在又一进一步的实施方案中，个体可具有在此列举的具体特征的任意组合。例如，个体可以是年龄超过40岁的、可能具有不耐受抗生素史的女性吸烟者。
在一个实施方案中，TNFα抑制剂例如人TNFα抗体或其抗原结合部分每周施用一次。在一个实施方案中，TNFα抑制剂例如人TNFα抗体或其抗原结合部分每隔一周(eow或每两周)施用一次。
在一个实施方案中，本发明提供在患有化脓性汗腺炎(HS)的个体中治疗HS的方法，包括根据每周一次给药方案依照固定剂量例如约40mg对个体施用人TNFα抗体或其抗原结合部分，例如阿达木单抗。在一个实施方案中，给药方案包括一个或多个诱导剂量，接着是抗体的每周一次给药，以治疗HS。
在一个实施方案中，首先选择患有HS的治疗个体，随后根据本文描述的方法用人TNFα抗体或其抗原结合部分进行治疗，例如每周一次。
在一个方面，本发明提供在患有化脓性汗腺炎的个体中实现临床应答的方法，包括对该个体施用有效量的人TNFα抗体或其抗原结合部分，以便实现化脓性汗腺炎的临床应答。
在一个实施方案中，根据多变量给药方案对个体施用TNFα抑制剂例如人TNFα抗体或其抗原结合部分。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗患有化脓性汗腺炎(HS)的个体的方法，该方法包括根据多变量剂量方案对该个体施用分离的人抗TNFa抗体或其抗原结合部分，如此使HS得到治疗，其中所述多变量剂量方案包括施用第一负荷剂量，施用低于第一负荷剂量的第二负荷剂量，和施用低于第二负荷剂量的治疗剂量，其中每周对个体施用一次治疗剂量。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗患有化脓性汗腺炎(HS)的个体的方法，该方法包括根据多变量剂量方案对个体施用分离的人抗TNFα抗体或其抗原结合部分，如此使HS得到治疗，其中所述多变量剂量方案包括施用第一负荷剂量，施用低于第一负荷剂量的第二负荷剂量，和施用低于第二负荷剂量的治疗剂量，其中每两周对个体施用一次治疗剂量。
在一个实施方案中，按每周一次给药方案施用维持剂量，接着是每两周一次给药方案。
在一个实施方案中，第二负荷剂量是第一负荷剂量的约40-60％。在一个实施方案中，治疗剂量是第二负荷剂量的约40-60％。
在一个实施方案中，第一负荷剂量是约140-180mg，例如约160mg。
在一个实施方案中，第二负荷剂量是约60-100mg，例如约80mg。
在一个实施方案中，治疗剂量是约30-50mg，例如约40mg。
在一个进一步的实施方案中，本发明提供用于减少患有HS的个体中的炎性病变数目(AN计数)的方法，所述方法包括对该个体系统性施用分离的人抗TNFα抗体或其抗原结合部分，使得AN计数减少。
在一个实施方案中，在个体中AN计数相对于基线AN计数减少了至少50％。
在一个实施方案中，施用抗TNFα抗体或其抗原结合部分后，个体的脓肿计数无增加，和/或引流瘘管计数无增加。
在一个实施方案中，每周一次对个体施用抗TNFα抗体或其抗原结合部分。
在本发明的又一进一步的实施方案中，个体在治疗前在至少两个不同的解剖区域中具有HS病变。
在一个实施方案中，按每周一次或每两周一次给药方案，包括分别每周或每两周施用约40mg的剂量，对个体施用TNFα抑制剂，例如人TNFα抗体或其抗原结合部分。
在又一实施方案中，通过皮下给药对个体施用TNFα抑制剂，例如人TNFα抗体或其抗原结合部分。
在某些实施方案中，通过疼痛的减轻来测量临床应答。
在某些实施方案中，治疗2、4、8、12或16周后，疼痛的减轻大于30％或相对于在治疗开始时测得的基线减小了超过10mm。
在另一方面，本发明进一步提供治疗个体中的化脓性汗腺炎的方法，包括对个体施用人TNFα抗体或其抗原结合部分的初始负荷剂量，然后对个体施用人TNFα抗体或其抗原结合部分的后续剂量，例如维持或治疗剂量，其中维持剂量是负荷剂量的约一半到四分之一的剂量。在某些实施方案中，负荷剂量可包含一个或多个剂量。在某些实施方案中，负荷剂量包含约160mg的第一剂量和约80mg的第二剂量，任选地相隔2周施用。在某些其他实施方案中，负荷剂量包含约80mg的单一剂量。
在一个实施方案中，初始剂量全部在第1天(第0周)给予，或分两次给予，在第0周和第2周各一次。在一个实施方案中，在最后的负荷剂量后约一周或两周对个体施用第二剂量例如维持或治疗剂量，而且按每周一次或每两周一次给药方案给予。
在某些实施方案中，负荷剂量包含在第0周施用的约160mg阿达木单抗和在第2周施用的约80mg阿达木单抗，而且维持剂量包括从第4周开始每周施用一次约40mg阿达木单抗。
在某些实施方案中，负荷剂量包含在第0周施用的约80mg阿达木单抗，而且维持剂量包括从第1周开始每两周一次/每隔一周一次(eow)施用约40mg阿达木单抗。
在一个实施方案中，本发明提供将患有化脓性汗腺炎的个体的化脓性汗腺炎-医师总体评估(HS-PGA)评分从高评分(例如HS-PGA评分为3或更高)改善(即降低)至无影响或小影响评分(例如HS-PGA评分为0-2)的方法，该方法包括对个体施用TNFα抑制剂，例如人TNFα抗体或其抗原结合部分，使得HS-PGA评分从高评分改善到无影响或小影响的评分。本发明也提供使患有化脓性汗腺炎的个体的HS-PGA评分降低至少约2级的方法，包括对个体施用TNFα抑制剂，例如人TNFα抗体或其抗原结合部分，使得HS-PGA评分降低至少约2级。
在一个方面，本发明提供将患有化脓性汗腺炎的个体的HS-PGA评分从高评分(例如评分为3或更高)降低到无影响或小影响的评分(例如评分为0-2)的方法，该方法包括对个体施用人TNFα抗体，使得HS-PGA评分从高评分降至无影响或小影响的评分。
在一个方面，本发明提供使患有化脓性汗腺炎的个体的HS-PGA评分降低至少约2级的方法，包括对个体施用人TNFα抗体，使得HS-PGA得分降低至少约2级。
本发明也包括对患有化脓性汗腺炎的个体或患者群体施用有效的TNFα抑制剂，例如人TNFα抗体或其抗原结合部分。
在一个实施方案中，按每周一次或每两周一次给药方案对患者群体或个体施用TNFα抑制剂，例如人TNFα抗体或其抗原结合部分。
在又一实施方案中，以多变量剂量方案施用TNFα抑制剂。在一个实施方案中，多变量剂量方案包含一个或多个诱导或负荷剂量，该剂量是治疗或维持剂量的至少两倍或四倍。在某些实施方案中，对患者群体或个体每周或每两周施用一次TNFα抑制剂。在一个实施方案中，诱导剂量包含约160或80mg。在一个实施方案中，治疗剂量包含约40mg。
在一个实施方案中，按每周一次或每两周一次给药方案以约40mg的剂量对患者群体或个体施用TNFα抑制剂，例如人TNFα抗体或其抗原结合部分。
在另一实施方案中，通过皮下给药对患者群体或个体施用TNFα抑制剂，例如人TNFα抗体或其抗原结合部分。
本发明提供一种制品，其包含：人TNFα抗体或其抗原结合部分，和包装材料内包含的标签或包装插页，其指出了在人TNFα抗体的使用中已报告的不良事件是化脓性汗腺炎病变和/或藏毛囊肿突发的重叠感染。
本发明包括含有TNFα抑制剂和说明书的包装，其用于对人类个体施用TNFα抑制剂，以治疗对用于治疗其化脓性汗腺炎的口服抗生素无应答或不耐受的患有化脓性汗腺炎例如中度至重度慢性化脓性汗腺炎的成人。本发明也包括含有TNFα抑制剂的包装，其中该包装在标签上及在对包括预期购买者在内的个体可见的位置处包含印刷的声明，该声明告知包括预期购买者在内的个体，该TNFα抑制剂适用于治疗对用于治疗其化脓性汗腺炎的口服抗生素无应答或不耐受的患有中度至重度慢性化脓性汗腺炎的成人。
本发明进一步提供包含TNFα抑制剂的包装，其中该包装在标签上及在对包括预期购买者在内的个体可见的位置处包含印刷的声明，该声明告知包括预期购买者在内的个体，针对化脓性汗腺炎患者的TNFα抑制剂的推荐剂量是40mg TNFα抑制剂，每周或每隔一周作为单一剂量通过皮下注射施用。
一方面，本发明提供包含人TNFα抗体和包装插页(package insert)的制品，其中该包装插页指出针对成年化脓性汗腺炎患者的人TNFα抗体推荐剂量方案是在第0周约160mg，在第2周约80mg，接着从第4周开始每周40mg。
一方面，本发明提供包含人TNFα抗体和包装插页的制品，其中该包装插页指出针对成年化脓性汗腺炎患者的人TNFα抗体推荐剂量方案是在第0周约80mg，接着从第1周开始每隔一周约40mg。
一方面，本发明提供包含阿达木单抗和包装插页的制品，其中该包装插页指出该阿达木单抗可用来治疗对用于治疗其化脓性汗腺炎的口服抗生素无应答或不耐受的患者中的化脓性汗腺炎。
本发明还提供用于确定TNFα抑制剂对治疗化脓性汗腺炎的疗效的手段。
本发明进一步提供用于确定TNFα抑制剂，例如人TNFα抗体或其抗原结合部分对治疗个体中的化脓性汗腺炎的疗效的方法，包括确定在施用了人TNFα抗体或其抗原结合部分的化脓性汗腺炎患者群体内，达到化脓性汗腺炎临床应答(HiSCR)的经治个体的比例，其中与安慰剂组相比，治疗组中达到临床应答者的比例的统计学显著(例如，p＜0.05，或p＜0.01，或p＜0.005，或p＜0.001)增加表明，TNFα抑制剂例如人TNFα抗体或其抗原结合部分对治疗个体中的化脓性汗腺炎而言是有效的TNFα抑制剂，例如人TNFα抗体或其抗原结合部分。
在一个实施方案中，患者群体中至少约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％或更多达到统计学显著的化脓性汗腺炎临床应答(HiSCR)，表明TNFα抑制剂例如人TNFα抗体或其抗原结合部分对治疗个体中的化脓性汗腺炎而言是有效的人TNFα抗体或其抗原结合部分。
在一个实施方案中，本发明包括用于确定TNFα抑制剂，例如人TNFα抗体或其抗原结合部分对改善患有化脓性汗腺炎的个体的功能限制的疗效的方法，该方法包括确定被施用TNFα抑制剂例如人TNFα抗体或其抗原结合部分的患者群体的HS-PGA评分的改善，其中患者群体的HS-PGA评分下降(例如至少2级，和/或至0-2的HS-PGA评分)的统计学显著性差异表明，人TNFα抗体或其抗原结合部分对改善患有化脓性汗腺炎的个体的功能限制而言是有效的TNFα抑制剂，例如人TNFα抗体或其抗原结合部分。
本发明进一步提供用于确定TNFα抑制剂例如人TNFα抗体或其抗原结合部分对治疗个体中的化脓性汗腺炎的疗效的方法，包括确定在施用了人TNFα抗体或其抗原结合部分的化脓性汗腺炎患者群体内达到临床应答(例如，由HS-PGA评分减少所定义的)的经治个体的比例，其中与安慰剂组相比，治疗组中达到临床应答的比例的统计学显著性(例如，p＜0.05，或p＜0.01，或p＜0.005，或p＜0.001)增加表明，TNFα抑制剂例如人TNFα抗体或其抗原结合部分对治疗个体中的化脓性汗腺炎而言是有效的TNFα抑制剂，例如人TNFα抗体或其抗原结合部分。
在一个实施方案中，患者群体中至少约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％或更多达到统计学显著的临床应答(例如，如通过本文所定义的HS-PGA评分的下降而测量的)，表明TNFα抑制剂例如人TNFα抗体或其抗原结合部分对治疗个体中的化脓性汗腺炎而言是有效的人TNFα抗体或其抗原结合部分。
本发明还提供治疗个体中的化脓性汗腺炎的方法，包括对个体施用有效量的TNFα抑制剂，例如人TNFα抗体或其抗原结合部分，其中以前已经确定，有效量的TNFα抑制剂例如人TNFα抗体或其抗原结合部分在化脓性汗腺炎患者群体的至少约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％或以上中达到统计学显著的临床应答。本发明范围中意在包括使用任何上面列举值的组合作为上限和/或下限的数值范围。
在一个实施方案中，可通过确定达到化脓性汗腺炎临床应答(HiSCR)的患者群体百分比而评估TNFα抑制剂对治疗患者群体中的化脓性汗腺炎的疗效。HiSCR被定义为总炎性病变(脓肿和结节)计数(AN计数)相对于基线至少下降50％，而脓肿计数无增加且引流瘘管计数无增加。
在一个实施方案中，可通过确定达到临床应答(如由HS-PGA评分下降所定义的)的患者群体(TNFα抑制剂对治疗其化脓性汗腺炎有效)百分比而评估TNFα抑制剂对治疗患者群体中的化脓性汗腺炎的疗效。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗个体中的HS的试剂盒，所述试剂盒包括提供分离的人抗TNFα抗体或其抗原结合部分的一个或多个负荷剂量和/或一个或多个治疗剂量的容器，例如至少七个容器。所述试剂盒还可进一步提供对患有HS的个体施用抗TNFα抗体或其抗原结合部分的说明书。在一个实施方案中，容器是预装载的注射器。在一个实施方案中，容器是自动注射器。在一个实施方案中，试剂盒中的各容器包含约40mg抗TNFα抗体或其抗原结合部分。
在一个实施方案中，TNFα抑制剂选自抗TNFα抗体或其抗原结合部分、TNF融合蛋白或重组的TNF结合蛋白。
在一个实施方案中，TNF融合蛋白是依那西普(etanercept)。
在一个实施方案中，TNFα抗体或其抗原结合部分选自嵌合抗体、人源化抗体和多价抗体。
在本发明的一个实施方案中，TNFα抗体或其抗原结合部分是人抗体。
在另一实施方案中，TNFα抗体或其抗原结合部分是分离的人抗体，其以1×10-8M或更低的Kd和1×10-3s-1或更低的koff速率常数(二者均通过表面等离子体共振测定)与人TNFα解离，并且在标准体外L929试验中以1×10-7M或更低的IC50中和人TNFα细胞毒性。
在某些实施方案中，TNFα抗体是分离的人抗体或其抗原结合部分，具有以下特征：a)以如通过表面等离子体共振测得的1×10-3s-1或更低的koff速率常数与人TNFα解离；(b)具有轻链CDR3结构域，该结构域包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列，或者通过在第1、4、5、7或8位上的单丙氨酸置换或通过在第1、3、4、6、7、8和/或9位上的一至五个保守氨基酸置换由SEQ ID NO：3修饰而成的氨基酸序列；(c)具有重链CDR3结构域，该结构域包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列，或者通过在第2、3、4、5、6、8、9、10或11位上的单丙氨酸置换或通过在第2、3、4、5、6、8、9、10、11和/或12位上的一至五个保守氨基酸置换由SEQ ID NO：4修饰而成的氨基酸序列。
在一个实施方案中，TNFα抗体是分离的人抗体或其抗原结合部分，其包含轻链可变区和重链可变区，该轻链可变区包含具有SEQ IDNO：3、5和7所示氨基酸序列的CDR，该重链可变区包含具有SEQ IDNO：4、6和8所示氨基酸序列的CDR。
在一个实施方案中，TNFα抗体是分离的人抗体或其抗原结合部分，其具有包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)和包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)。
在一个实施方案中，抗TNFα抗体或其抗原结合部分是阿达木单抗。
在一个实施方案中，抗TNFα抗体或其抗原结合部分是阿达木单抗生物相似性抗体或阿达木单抗可互换抗体。
在一个实施方案中，TNFα抗体或其抗原结合部分的剂量是40mg。
在另一实施方案中，皮下施用TNFα抗体或其抗原结合部分。
在某些实施方案中，TNFα抗体或其抗原结合部分是英夫利昔单抗(infliximab)或戈利木单抗(golimumab)。在又一实施方案中，TNFα抗体或其抗原结合部分是赛妥珠单抗(certolizumab)。
在一个实施方案中，每周对患有化脓性汗腺炎的患者群体或个体施用一次TNFα抑制剂。在另一实施方案中，每两周对患有化脓性汗腺炎的患者群体或个体施用一次TNFα抑制剂。
预期本文描述的所有实施方案，包括那些在本发明的不同方面描述的实施方案，在未明确禁止时可彼此组合。
附图说明
图1显示在实施例1-5中描述的II期临床试验的研究设计。a：对于PGA≥3的患者，在第28或31周剂量增大到ew给药。b：在第0周160mg剂量、第2周80mg后，从第4周开始。c：在第0周80mg剂量后，从第1周开始。d：在第16周80mg剂量后，从第17周开始。
图2显示对为了研究而筛选的患者的处置。ADA：阿达木单抗；eow：每隔一周；ew：每周。
图3显示52周内阿达木单抗的疗效。与分配到安慰剂组的患者相比，ew组中有显著更大比例的患者在第16周达到主要终点——临床应答；*p＜0.05，ew与安慰剂相比，ITT分析。
具体实施方式
I.定义
本文使用的术语“人TNFα”(本文中缩写为hTNFα，或简称为hTNF)是指作为17kDa分泌形式和26kDa膜相关形式存在的人细胞因子，其生物活性形式由非共价结合的17kDa分子的三聚体构成。hTNFα的结构例如在Pennica，D.等(1984)Nature 312：724-729；Davis，J.M.等(1987)Biochemistry 26：1322-1326；和Jones，E.Y.等(1989)Nature338：225-228中有进一步描述。术语人TNFα意在包括重组人TNFα(rhTNFα)，其可通过标准重组表达方法制备或商业购买(R&DSystem，目录号210-TA，Minneapolis，MN)。TNFα也称作TNF。另外，术语“TNFα抗体”和“抗TNFα抗体”在全文中可交换使用。
术语“TNFα抑制剂”包括干扰TNFα活性的药剂。该术语也包括本文描述的各抗TNFα人抗体和抗体部分以及在美国专利号6,090,382、6,258,562、6,509,015和美国专利申请序列号09/801185和10/302356中描述的那些。在一个实施方案中，本发明中使用的TNFα抑制剂是抗TNFα抗体或其片段，包括英夫利昔单抗(REMICADE
Figure BPA00001664338800121
，Centocor；在美国专利号5,656,272中有所描述，并入本文作为参考)、CDP571(人源化单克隆抗TNF-αIgG4抗体)、CIMZIA(赛妥珠单抗(或CDP870)人源化单克隆抗TNF-α抗体片段；UCB)、抗TNF dAb(Peptech)、SIMPONI
Figure BPA00001664338800131
(戈利木单抗；也称作CNTO 148；Centocor Ortho Biotech，参见WO 02/12502)和阿达木单抗(HUMIRA
Figure BPA00001664338800132
，Abbott Laboratories，人抗TNFαmAb，在US 6,090,382中描述为D2E7)。可在本发明中使用的额外的TNFα抗体在美国专利号6,593,458；6,498,237；6,451,983；和6,448,380中有所描述，其各自并入本文作为参考。在另一个实施方案中，TNFα抑制剂是TNF-R融合蛋白，例如依那西普(ENBREL
Figure BPA00001664338800133
，Amgen；在WO 91/03553和WO 09/406476中有所描述，并入本文作为参考)。在另一实施方案中，TNFα抑制剂是重组的TNF结合蛋白(r-TBP-I)(Serono)。
本文使用的术语“抗体”是指由4条多肽链(由二硫键互连的2条重(H)链和2条轻(L)链)组成的免疫球蛋白分子。每条重链由一个重链可变区(本文中缩写为HCVR或VH)和一个重链恒定区组成。该重链恒定区由3个结构域(CH1、CH2和CH3)组成。每条轻链由一个轻链可变区(本文中缩写为LCVR或VL)和一个轻链恒定区组成。该轻链恒定区由1个结构域-CL组成。VH和VL区可进一步细分成高可变性区域，其称作互补决定区(CDR)，在其中散布有更保守的区域，称作构架区(FR)。各VH和VL由3个CDR和4个FR组成，按以下顺序自氨基末端至羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。本发明的抗体在美国专利号6,090,382、6,258,562和6,509,015中有进一步地详细描述，其各自全文并入本文作为参考。
本文使用的术语抗体的“抗原结合部分”或“抗原结合片段”(或简称为“抗体部分”)是指抗体的一个或多个片段，其保留了与抗原(例如hTNFα)特异性结合的能力。已证明抗体的抗原结合功能可由全长抗体的片段来行使。结合片段包括Fab、Fab’、F(ab’)2、Fabc、Fv、单链和单链抗体。术语抗体的“抗原结合部分”内包含的结合片段的示例包括(i)Fab片段，由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab’)2片段，其为二价片段，包含在铰链区由二硫桥连接的两个Fab片段；(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段，(v)dAb片段(Ward等(1989)Nature341：544-546)，其由VH结构域组成；和(vi)分离的互补决定区(CDR)。此外，尽管Fv片段的两个结构域VL和VH由分开的基因编码，但是使用重组方法通过合成接头可使其相连，该合成接头使其能够制成为单一蛋白质链，其中VL和VH区配对以形成单价分子(称作单链Fv(scFv)；参见，例如Bird等(1988)Science 242：423-426；和Huston等(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：5879-5883)。此类单链抗体也包含在术语抗体的“抗原结合部分”内。也包含单链抗体的其他形式，例如双抗体。双抗体是二价的双特异性抗体，其中VH和VL结构域在单一多肽链上表达，但使用的接头太短，不允许同一链上的两个结构域之间配对，从而迫使所述结构域与另一条链的互补结构域配对而创造出两个抗原结合位点(参见，例如Holliger等(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6444-6448；Poljak等(1994)Structure 2：1121-1123)。本发明的抗体部分在美国专利号6,090,382、6,258,562、6,509,015中进一步详细描述，其各自全文并入本文作为参考。
再进一步，抗体或其抗原结合部分可以是较大的免疫粘附分子的一部分，该免疫粘附分子通过该抗体或抗体部分与一种或多种其他蛋白质或肽的共价或非共价缔合而形成。此类免疫粘附分子的示例包括使用链霉亲和素核心区制备四聚scFv分子(Kipriyanov，S.M.等(1995)Human Antibodies and Hybridomas 6：93-101)以及使用半胱氨酸残基、标记肽和C-末端多组氨酸标签制备二价的生物素化scFv分子(Kipriyanov，S.M.等(1994)Mol.Immunol.31：1047-1058)。可使用常规技术，例如分别用木瓜蛋白酶或胃蛋白酶消化完整抗体，由完整抗体制备抗体部分，例如Fab和F(ab’)2片段。此外，如本文所述，可使用标准重组DNA技术获得抗体、抗体部分和免疫粘附分子。
本文使用的“临床应答”是指药剂的治疗效果的指标。在一个实施方案中，临床应答通过个体是否达到HiSCR来定义。在另一实施方案中，临床应答定义为达到如下面表1中定义的无病(0)、极轻(1)或轻度(2)的化脓性汗腺炎医师总体评估(HS-PGA)得分或HS-PGA评分，相对于基线HS-PGA评分至少有2级的改善(即下降)。基线HS-PGA评分是恰在治疗开始前测得的HS-PGA评分，它与一段治疗时间后获得的HS-PGA评分比较。基线HS-PGA评分和治疗期后获得的HS-PGA评分二者都基于表1中的系统和标准来评估。
本文使用的术语“化脓性汗腺炎临床应答(HidradenitisSuppurativa Clinical Response)”或“HiSCR”定义为总炎性病变(脓肿和结节)计数(AN计数)相对于基线至少下降50％，而脓肿计数无增加且引流瘘管计数无增加。
本文使用的“保守氨基酸置换”是指其中一个氨基酸残基被替换为具有相似侧链的另一个氨基酸残基的置换。本领域已定义了具有相似侧链的氨基酸残基家族，包括碱性侧链(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如天冬氨酸、谷氨酸)、不带电荷的极性侧链(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、非极性侧链(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、β-支链侧链(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳族侧链(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。
“嵌合抗体”是指其中重链和轻链的每个氨基酸序列的一部分与源自特定物种或属于特定类别的抗体中的对应序列同源，而所述链的其余区段与来自另一物种的对应序列同源的抗体。在一个实施方案中，本发明的特征在于嵌合抗体或抗原结合片段，其中轻链和重链的可变区模拟了源自哺乳动物的一个物种的抗体的可变区，而恒定部分与源自另一物种的抗体中的序列同源。在本发明的一个实施方案中，通过将来自小鼠抗体的CDR移植到人抗体的构架区上来制备嵌合抗体。
“人源化抗体”是指包含至少一条链的抗体，该链包含基本来自人抗体链(称作受体免疫球蛋白或抗体)的可变区构架残基和基本来自非人抗体(例如小鼠)的至少一个互补决定区(CDR)。除了CDR的移植以外，人源化抗体一般经历进一步的改变，以便改善亲和力和/或免疫原性。
术语“多价抗体”是指包含超过一个抗原识别位点的抗体。例如，“二价”抗体具有两个抗原识别位点，而“四价”抗体具有四个抗原识别位点。术语“单特异性”、“双特异性”、“三特异性”、“四特异性”等是指多价抗体中存在的不同抗原识别位点特异性的数目(与抗原识别位点的数目不同)。例如，“单特异性”抗体的抗原识别位点全部结合相同的表位。“双特异性”或“双重特异性”抗体具有至少一个结合第一表位的抗原识别位点以及至少一个结合与第一表位不同的第二表位的抗原识别位点。“多价单特异性”抗体具有多个抗原识别位点，它们全部结合相同的表位。“多价双特异性”抗体具有多个抗原识别位点，其中一些结合第一表位，而其中的另一些结合与第一表位不同的第二表位。
本文使用的术语“人抗体”意在包括具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。本发明的人抗体例如在CDR中，特别是在CDR3中，可包括并非由人种系免疫球蛋白序列所编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或定点诱变或通过体内体细胞突变所引入的突变)。但是，本文使用的术语“人抗体”并不打算包括其中源自另一哺乳动物物种例如小鼠的种系的CDR序列已移植到人构架序列上的抗体。
本文使用的术语“重组人抗体”意在包括通过重组手段制备、表达、生成或分离的所有人抗体，例如使用转染到宿主细胞中的重组表达载体所表达的抗体(在下面进一步描述)，从重组的组合人抗体文库分离的抗体(在下面进一步描述)，从人免疫球蛋白基因转基因动物(例如小鼠)分离的抗体(参见，例如Taylor等(1992)Nucl.Acids Res.20：6287)，或通过涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接为其他DNA序列的任何其他手段而制备、表达、生成或分离的抗体。此类重组人抗体具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。但是，在某些实施方案中，此类重组人抗体经历体外诱变(或者，当使用人Ig序列转基因动物时，经历体内体细胞诱变)，因此重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列是这样的序列：其虽然源自人种系VH和VL序列且与之相关，但可能不在体内的人抗体种系组库(repertoire)内天然存在。
此类嵌合、人源化、人的和双重特异性抗体可通过本领域已知的重组DNA技术生产，例如使用在以下文献中描述的方法：PCT国际申请号PCT/US86/02269；欧洲专利申请号184,187；欧洲专利申请号171,496；欧洲专利申请号173,494；PCT国际公开号WO 86/01533；美国专利号4,816,567；欧洲专利申请号125,023；Better等(1988)Science 240：1041-1043；Liu等(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA84：3439-3443；Liu等(1987)J.Immunol.139：3521-3526；Sun等(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：214-218；Nishimura等(1987)Cancer Res.47：999-1005；Wood等(1985)Nature 314：446-449；Shaw等(1988)J.Natl.Cancer Inst.80：1553-1559)；Morrison(1985)Science 229：1202-1207；Oi等(1986)BioTechniques 4：214；美国专利号5,225,539；Jones等(1986)Nature 321：552-525；Verhoeyan等(1988)Science 239：1534；和Beidler等(1988)J.Immunol.141：4053-4060，Queen等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：10029-10033(1989)，US 5,530,101，US 5,585,089，US5,693,761，US 5,693,762，Selick等，WO 90/07861和Winter，US5,225,539。
本文使用的“分离的抗体”是指基本不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体(例如，特异性结合hTNFα的分离的抗体基本不含特异性结合hTNFα以外的抗原的抗体)。但是，特异性结合hTNFα的分离的抗体对其他抗原，例如来自其他物种的TNFα分子可能具有交叉反应性。此外，分离的抗体可能基本不含其他细胞物质和/或化学品。
本文使用的“中和抗体”(或“中和hTNFα活性的抗体”)是指与hTNFα结合导致hTNFα的生物活性受到抑制的抗体。hTNFα的生物活性的这种抑制可通过测量一个或多个hTNFα生物活性指标来评估，例如hTNFα诱导的细胞毒性(体外或体内)、hTNFα诱导的细胞激活和hTNFα与hTNFα受体的结合。这些hTNFα生物活性指标可通过本领域已知的数种标准体外或体内测定中的一个或多个来评估(参见美国专利号6,090,382)。优选地，通过抑制hTNFα诱导的L929细胞的细胞毒性来评估抗体中和hTNFα活性的能力。作为hTNFα活性的额外或备选参数，可以评估抗体抑制hTNFα诱导的ELAM-1在HUVEC上表达的能力，作为hTNFα诱导的细胞激活的量度。
本文使用的术语“表面等离子体共振”是指通过检测生物传感器矩阵内蛋白质浓度的改变而允许对实时生物特异性相互作用进行分析的光学现象，例如使用BIAcore系统(Pharmacia Biosensor AB，Uppsala，Sweden and Piscataway，NJ)。进一步的描述参见美国专利6,258,562的实施例1和等(1993)Ann.Biol.Clin.51：19；
Figure BPA00001664338800182
等(1991)Biotechniques 11：620-627；Johnsson等(1995)J.Mol.Recognit.8：125；和Johnnson等(1991)Anal.Biochem.198：268。
本文使用的术语“koff”是指抗体从抗体/抗原复合物中解离的解离速率常数。
本文使用的术语“Kd”是指特定抗体-抗原相互作用的解离常数。
本文使用的术语“IC50”是指抑制目标生物终点例如中和细胞毒性活性所需的抑制剂浓度。
本文使用的术语“剂量”是指对个体施用的TNFα抑制剂(例如抗TNFα抗体)的量。
本文使用的术语“给药”是指为达到治疗目标(例如治疗化脓性汗腺炎)而施用TNFα抑制剂(例如抗TNFα抗体)。
“给药方案”描述了TNFα抑制剂(例如抗TNFα抗体或其抗原结合部分)的治疗时间表，例如，在延长的时间段内或贯穿整个疗程的治疗时间表，例如在第0周施用第一剂量的TNFα抑制剂(例如抗TNFα抗体或其抗原结合部分)，接着按每周一次或每两周一次给药方案施用第二剂量的TNFα抑制剂(例如抗TNFα抗体或其抗原结合部分)。
术语“多变量剂量”包括为了治疗性处理而对个体施用的TNFα抑制剂(例如抗TNFα抗体或其抗原结合部分)的不同剂量。“多变量剂量方案”或“多变量剂量治疗”描述了基于在贯穿整个疗程的各时间点施用不同量的TNFα抑制剂(例如抗TNFα抗体或其抗原结合部分)的治疗时间表。示例性的多变量剂量方案在PCT申请号PCT/US05/12007和US 20060009385中有所描述，其并入本文作为参考。
在本文中可交换使用的术语“诱导剂量”或“负荷剂量”是指开始时用来治疗化脓性汗腺炎的TNFα抑制剂(例如抗TNFα抗体或其抗原结合部分)的一个或多个第一剂量。负荷剂量与随后的维持或治疗剂量相比可以更大。诱导剂量可以是单一剂量或者可以是一组剂量。例如，160mg剂量可作为160mg的单剂、各80mg的两剂或各40mg的四剂施用。在一个实施方案中，诱导剂量后接着施用较小剂量的TNFα抑制剂(例如抗TNFα抗体或其抗原结合部分)，例如一个或多个治疗或维持剂量。诱导剂量在治疗的诱导或负荷期期间施用。在本发明的一个实施方案中，诱导剂量是给定量的治疗剂量的至少两倍。在本发明的一个实施方案中，诱导剂量是80mg。在本发明的一个实施方案中，诱导剂量包含160mg剂量和接着的80mg剂量，其中这两个诱导剂量相隔2周施用。
术语“维持治疗”或“维持给药方案”是指对诊断患有病症/疾病例如化脓性汗腺炎的个体或患者的治疗时间表，以使他们能够将其健康保持在给定状态，例如炎性病变数目下降或达到临床应答。在一个实施方案中，对诊断患有病症/疾病例如化脓性汗腺炎的个体或患者使用本发明的维持治疗，以使他们能够将其健康保持在完全无症状或与疾病相关的症状减轻的状态。在一个实施方案中，对诊断患有病症/疾病例如化脓性汗腺炎的个体或患者使用本发明的维持治疗，以使他们能够将其健康保持在基本没有与疾病相关的症状的状态。在一个实施方案中，对诊断患有病症/疾病例如化脓性汗腺炎的个体或患者使用本发明的维持治疗，以使他们能够将其健康保持在与疾病相关的症状显著降少的状态。
本文使用的术语“治疗期”或“维持期”是指包括为了保持所期望的治疗效果，例如改善与化脓性汗腺炎相关的症状而对个体施用TNFα抑制剂(例如抗TNFα抗体)的一段治疗时间。
术语“维持剂量”或“治疗剂量”是个体为了保持或延续所期望的治疗效果而施用的TNFα抑制剂(例如抗TNFα抗体或其抗原结合部分)的量。维持剂量可以是单一剂量或者是一组剂量。维持剂量在治疗的治疗期或维持期期间施用。在一个实施方案中，维持剂量比诱导剂量要小，而且在连续施用时可彼此相等。在一个实施方案中，本发明提供40mg阿达木单抗的维持剂量，该剂量对个体每周一次或每两周一次皮下施用。在一个实施方案中，从最后的负荷剂量之后的1或2周开始，每周或每隔一周施用维持剂量。在一个实施方案中，在初始负荷剂量后约4周施用维持剂量。
本文使用的术语“每两周一次给药方案”、“每两周给药一次”和“每两周施用一次”是指对个体施用物质(例如抗TNFα抗体或其抗原结合部分)以达到治疗目标的时间过程，例如贯穿整个疗程。每两周一次给药方案并不包括每周一次给药方案。优选地，每隔9-19天或10-18天，更优选地每隔11-17天或12-16天，甚至更优选地每隔13-15天，且最优选地每隔14天施用物质。在一个实施方案中，每两周一次给药方案在治疗的第0周在个体中开始。在另一实施方案中，维持剂量按每两周一次给药方案施用。在一个实施方案中，负荷和维持剂量都根据每两周一次给药方案施用。在一个实施方案中，每两周一次给药包括其中连续地每隔一周对个体施用TNFα抑制剂(例如抗TNFα抗体或其抗原结合部分)的剂量且持续给定的一段时间例如4周、8周、16周、24周、26周、32周、36周、42周、48周、52周、56周等的给药方案。每两周一次给药方法在US 20030235585中也有所描述，其并入本文作为参考。每两周一次施用也被称作“eow”或“每隔一周”。
本文中可交换使用的术语“qwk”、“qw”或“ew”是指每周一次给药方案，其中每周一次(或每周)对个体施用物质(例如人抗TNFα抗体或其抗原结合部分)，以达到治疗目标，例如治疗HS。本文使用的“每周一次给药方案”是指对个体施用物质(例如抗TNFα抗体)以达到治疗目标的时间过程，例如贯穿整个疗程。每周一次施用比每两周一次更频繁，例如每隔6-8天、每隔5-8天或每隔7天。
术语“固定剂量”或“全身剂量”是指每次施用均递送恒定量且不取决于所治疗的个体的体重的剂量。术语“固定剂量”不包括基于体重的给药，即mg/kg给药决定。在一个实施方案中，人TNFα抗体或其抗原结合部分以10-180mg的固定剂量对个体施用。在一个实施方案中，人TNFα抗体或其抗原结合部分以30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg等固定剂量对个体施用。在任意上述列举值之间的数值范围也包括在本发明范围中，例如31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、85mg、95mg，基于上述剂量的范围，例如30-50mg、20-80mg、20-70mg、20-60mg和20-50mg，亦是如此。
短语“与第二药剂组合的第一药剂”中的术语“组合”包括第一药剂和第二药剂的共施用，例如其可溶解或混合在同一药学上可接受的载体中，或者施用第一药剂接着施用第二药剂，或者施用第二药剂接着施用第一药剂。因此，本发明包括联合治疗性处理方法和联合药物组合物。
短语“伴随治疗性处理”中的术语“伴随”包括在第二药剂的存在下施用药剂。伴随治疗性处理方法包括其中共施用第一、第二、第三或额外的药剂的方法。伴随治疗性处理方法也包括其中在第二或额外的药剂的存在下施用第一或额外的药剂的方法，其中例如可能已预先施用第二或额外的药剂。伴随治疗性处理方法可由不同实施者逐步执行。例如，一个实施者可对个体施用第一药剂，而第二实施者可对个体施用第二药剂，并且施用步骤可同时或几乎同时或以间隔时间执行，只要第一药剂(和额外的药剂)在第二药剂(和额外的药剂)的存在下之后施用即可。实施者和个体可以是同一实体(例如人)。
本文使用的术语“联合治疗”是指施用两种或更多种治疗性物质例如抗TNFα抗体和另一种药物。其他一种或多种药物可在施用抗TNFα抗体的同时、之前或之后施用。
本发明上下文中使用的术语“处理”包括用于处置化脓性汗腺炎的治疗性处理以及预防性或抑制性措施。例如，术语处理可包括在化脓性汗腺炎发作之前或之后施用TNFα抑制剂，从而预防或消除该疾病或病症的体征。作为另一个示例，在化脓性汗腺炎出现临床表现后施用TNFα抑制剂以对抗与化脓性汗腺炎相关的症状和/或并发症及病症构成了对该疾病的“处理”。此外，在发病后和临床症状和/或并发症已发展后施用药剂构成了对化脓性汗腺炎的“处理”，其中施用影响了该疾病或病症的临床参数且可能影响该疾病的改善。
“需要治疗”的对象包括已患有化脓性汗腺炎的哺乳动物例如人，包括其中疾病或病症有待预防的那些。
本文使用的术语“个体”和“患者”可交换使用。在一个实施方案中，个体是指可用TNFa抑制剂例如人TNFα抗体或其抗原结合部分对其进行治疗性处理的个体。
本发明的各方面在本文中进一步详细描述。
本发明提供用TNFα抑制剂，例如人TNFα抗体或其抗原结合部分治疗化脓性汗腺炎疾病的改进的用途和组合物。与用于治疗化脓性汗腺炎的方法和用途相关的组合物和制品(包括试剂盒)也预期为本发明的一部分。
II.TNF抑制剂
在本发明的方法和组合物中使用的TNFα抑制剂包括任何干扰TNFα活性的药剂。在一个优选的实施方案中，TNFα抑制剂可中和TNFα的活性，特别是与化脓性汗腺炎以及相关并发症和症状有关的有害的TNFα活性。
在一个实施方案中，用于本发明的TNFα抑制剂是TNFα抗体(本文中也称作TNFα抗体)或其抗原结合片段，包括嵌合、人源化和人抗体。可在本发明中使用的TNFα抗体的示例包括但不限于英夫利昔单抗(REMICADE，Johnson and Johnson；在美国专利号5,656,272中有所描述，并入本文作为参考)、CDP571(人源化单克隆抗TNF-αIgG4抗体)、CDP 870(人源化单克隆抗TNF-α抗体片段)、抗TNF dAb(Peptech)、SIMPONI(戈利木单抗)(也称作CNTO 148；Centocor OrthoBiotech，参见WO 02/12502)、CIMZIA(赛妥珠单抗)(UCB)和阿达木单抗(HUMIRA
Figure BPA00001664338800231
，Abbott Laboratories，人抗TNF mAb，在US 6,090,382中描述为D2E7)。可在本发明中使用的额外的TNF抗体在美国专利号6,593,458、6,498,237、6,451,983和6,448,380中有所描述，其各自并入本文作为参考。
可在本发明的方法和组合物中使用的TNFα抑制剂的其他示例包括依那西普(ENBRELTM，在WO 91/03553和WO 09/406476中有所描述)、可溶性I型TNF受体、PEG化的可溶性I型TNF受体(PEGsTNF-R1)、p55TNFRIgG(Lenercept)和重组TNF结合蛋白(r-TBP-I)(Serono)。
在一个实施方案中，术语“TNFα抑制剂”排除英夫利昔单抗。在一个实施方案中，术语“TNFα抑制剂”排除阿达木单抗。在另一实施方案中，术语“TNFα抑制剂”排除阿达木单抗和英夫利昔单抗。
在一个实施方案中，术语“TNFα抑制剂”排除依那西普，且任选地排除阿达木单抗、英夫利昔单抗以及阿达木单抗和英夫利昔单抗。
在一个实施方案中，术语“TNFα抗体”排除英夫利昔单抗。在一个实施方案中，术语“TNFα抗体”排除阿达木单抗。在另一实施方案中，术语“TNFα抗体”排除阿达木单抗和英夫利昔单抗。
在一个实施方案中，本发明的特征在于用于治疗或确定TNFα抗体或其抗原结合部分对治疗化脓性汗腺炎的疗效的用途和组合物，其中TNFα抗体或其抗原结合部分是以高亲和力和低解离速率与人TNFα结合并且还具有高中和能力的分离的人抗体或其抗原结合部分。优选地，用于本发明的人抗体是重组的中和性人抗hTNFα抗体。本发明最优选的重组的中和性抗体是HUMIRA
Figure BPA00001664338800232
(阿达木单抗；也称作D2E7(SEQ ID NO：1显示了阿达木单抗VL区的氨基酸序列；SEQ IDNO：2显示了阿达木单抗VH区的氨基酸序列)。阿达木单抗/HUMIRA
Figure BPA00001664338800233
(也称作D2E7)的性质和序列在Salfeld等的美国专利号6,090,382、6,258,562和6,509,015中已有描述，其各自并入本文作为参考。
也可使用嵌合的和人源化的鼠抗hTNFα抗体执行本发明的方法，所述抗体已针对类风湿性关节炎的治疗进行了临床测试(参见，例如Elliott，M.J.等(1994)Lancet 344：1125-1127；Elliot，M.J.等(1994)Lancet344：1105-1110；Rankin，E.C.等(1995)Br.J.Rheumatol.34：334-342)。
在一个实施方案中，本发明的方法包括确定阿达木单抗和抗体部分、阿达木单抗相关抗体和抗体部分、或具有与阿达木单抗等效的性质(例如以低解离动力学与hTNFα的高亲和力结合，和高中和能力)的其他人抗体和抗体部分对治疗化脓性汗腺炎的疗效。在一个实施方案中，本发明提供用分离的人抗体或其抗原结合部分进行治疗，其以1×10-8M或更低的Kd和1×10-3s-1或更低的koff速率常数(二者均通过表面等离子体共振测定)与人TNFα解离，并且在标准体外L929试验中以1×10-7M或更低的IC50中和人TNFα细胞毒性。更优选地，分离的人抗体或其抗原结合部分以5×10-4s-1或更低的koff，或甚至更优选地以1×10-4s-1或更低的koff与人TNFα解离。更优选地，分离的人抗体或其抗原结合部分在标准体外L929试验中中和人TNFα细胞毒性，其IC50为1×10-8M或更低，甚至更优选地，IC50为1×10-9M或更低，再更优选地，IC50为1×10-10M或更低。值得注意的是，上述特征都是阿达木单抗的性质。在一个优选的实施方案中，抗体是分离的人重组抗体或其抗原结合部分。
本领域熟知抗体的重链和轻链的CDR3结构域在抗体对抗原的结合特异性/亲和力中起重要作用。因此，另一方面，本发明涉及通过施用人抗体治疗化脓性汗腺炎，所述人抗体在与hTNFα的缔合方面具有缓慢的解离动力学，且具有在结构上与阿达木单抗的轻链和重链CDR3结构域相同或相关的轻链和重链CDR3结构域。阿达木单抗VLCDR3的第9位可由Ala或Thr占据而基本上不影响Koff。因此，阿达木单抗VL CDR3的共有基序包含氨基酸序列：Q-R-Y-N-R-A-P-Y-(T/A)(SEQ ID NO：3)。此外，阿达木单抗VH CDR3的第12位可由Tyr或Asn占据而基本上不影响Koff。因此，阿达木单抗VH CDR3的共有基序包含氨基酸序列：
V-S-Y-L-S-T-A-S-S-L-D-(Y/N)(SEQ ID NO：4)。此外，如在美国专利号6,090,382的实施例2中所证明的，阿达木单抗重链和轻链的CDR3结构域可经受单丙氨酸残基的置换(在VL CDR3内的第1、4、5、7或8位或者在VH CDR3内的第2、3、4、5、6、8、9、10或11位)而基本上不影响koff。更进一步地，熟练技术人员将会理解，鉴于阿达木单抗VL和VH CDR3结构域可经受丙氨酸置换，CDR3结构域内的其他氨基酸的置换也是可能的，而同时仍保持抗体的低解离速率常数，特别是用保守氨基酸的置换。优选地，在阿达木单抗VL和/或VH CDR3结构域内进行不超过一至五个保守氨基酸的置换。更优选地，在阿达木单抗VL和/或VH CDR3结构域内进行不超过一至三个保守氨基酸的置换。此外，不应当在对与hTNFα的结合很关键的氨基酸位置上进行保守氨基酸置换。阿达木单抗VL CDR3的第2和第5位以及阿达木单抗VH CDR3的第1和第7位似乎对与hTNFα的相互作用很关键，因此优选地不在这些位置上进行保守氨基酸置换(虽然如上所述，在阿达木单抗VL CDR3的第5位上的丙氨酸置换是可接受的)(参见美国专利号6,090,382)。
因此，在另一实施方案中，抗体或其抗原结合部分优选地包含以下特征：
a)以如通过表面等离子体共振测得的1×10-3s-1或更低的koff速率常数与人TNFα解离；
b)具有轻链CDR3结构域，其包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列，或者通过在第1、4、5、7或8位上的单丙氨酸置换或通过在第1、3、4、6、7、8和/或9位上的一至五个保守氨基酸置换由SEQ ID NO：3修饰而成的氨基酸序列；
c)具有重链CDR3结构域，其包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列，或者通过在第2、3、4、5、6、8、9、10或11位上的单丙氨酸置换或通过在第2、3、4、5、6、8、9、10、11和/或12位上的一至五个保守氨基酸置换由SEQ ID NO：4修饰而成的氨基酸序列。
更优选地，抗体或其抗原结合部分以5×10-4s-1或更低的koff与人TNFα解离。甚至更优选地，抗体或其抗原结合部分以1×10-4s-1或更低的koff与人TNFα解离。
在又一实施方案中，抗体或其抗原结合部分优选地含有轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，该轻链可变区具有的CDR3结构域包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列或者通过在第1、4、5、7或8位上的单丙氨酸置换由SEQ ID NO：3修饰而成的氨基酸序列，该重链可变区具有的CDR3结构域包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列或者通过在第2、3、4、5、6、8、9、10或11位上的单丙氨酸置换由SEQ IDNO：4修饰而成的氨基酸序列。在一个实施方案中，LCVR进一步具有包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列的CDR2结构域(即阿达木单抗VLCDR2)，且HCVR进一步具有包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列的CDR2结构域(即阿达木单抗VH CDR2)。在一个实施方案中，LCVR进一步具有包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列的CDR1结构域(即阿达木单抗VL CDR1)，且HCVR具有包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列的CDR1结构域(即阿达木单抗VH CDR1)。VL的构架区优选地来自VκI人种系家族，更优选地来自A20人种系Vk基因，且最优选地来自美国专利号6,090,382的图1A和1B所示的D2E7VL构架序列。在一个实施方案中，VH的构架区来自VH3人种系家族，来自DP-31人种系VH基因，或来自美国专利号6,090,382的图2A和2B所示的阿达木单抗VH构架序列。
在一个实施方案中，在本发明的方法和组合物中使用的抗TNFα抗体或其抗原结合部分包含阿达木单抗的六个CDR(即SEQ ID NO：3-8)。
因此，在另一实施方案中，抗体或其抗原结合部分优选地含有包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列(即阿达木单抗VL)的轻链可变区(LCVR)和包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列(即阿达木单抗VH)的重链可变区(HCVR)。在某些实施方案中，抗体包含重链恒定区，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM或IgD恒定区。优选地，重链恒定区是IgG1重链恒定区或IgG4重链恒定区。此外，抗体可包含轻链恒定区，其或者是κ轻链恒定区，或者是λ轻链恒定区。优选地，抗体包含κ轻链恒定区。或者，抗体部分可以是例如Fab片段或单链Fv片段。
在一个实施方案中，在本发明的方法和组合物中使用的抗TNFα抗体或其抗原结合部分包含分别如SEQ ID NO：9和10所示的可变轻链和/或重链。
本发明的方法和组合物中也包括与阿达木单抗生物等同的抗体。在一个实施方案中，本发明的方法和组合物包括是阿达木单抗的生物相似性抗体的抗体，其也称作“阿达木单抗生物相似性抗体”。阿达木单抗生物相似性抗体与阿达木单抗高度相似，虽然在临床上无活性的组分上有微小差异，而且在安全性、纯度和效力方面阿达木单抗生物相似性抗体和阿达木单抗之间没有临床意义上的差异。在另一个实施方案中，本发明的方法和组合物包括是阿达木单抗的可互换抗体的抗体，其也称作“阿达木单抗可互换抗体”。阿达木单抗可互换抗体是阿达木单抗生物相似性抗体(如上所定义)，预期其在任何指定患者中也产生与阿达木单抗相同的临床结果。此外，关于阿达木单抗可互换抗体，阿达木单抗可互换抗体和阿达木单抗的使用之间的替换或转换在安全性或疗效削弱方面的风险绝不能大于使用阿达木单抗而不进行此类替换或转换时的风险。
在一个实施方案中，本发明涉及一种抗体，该抗体具有的轻链和/或重链可变区具有与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2(分别是阿达木单抗的轻链和重链序列)85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。优选地，抗体是IgG，例如IgG1或IgG4抗体。
在又一些其他的实施方案中，本发明包括分离的人抗体或其抗原结合部分的用途，该抗体或其抗原结合部分包含阿达木单抗相关的VL和VH CDR3结构域。例如，具有轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)的抗体或其抗原结合部分，该轻链可变区具有包含选自SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ IDNO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25和SEQ ID NO：26的氨基酸序列的CDR3结构域，该重链可变区具有包含选自SEQ IDNO：4、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34和SEQ ID NO：35的氨基酸序列的CDR3结构域。
可对在本发明的方法和组合物中使用的TNFα抗体进行修饰以改善对化脓性汗腺炎的治疗。在一些实施方案中，对TNF α抗体或其抗原结合片段进行化学修饰以提供期望的效果。例如，本发明的抗体和抗体片段的PEG化可通过任何本领域已知的PEG化反应来进行，例如，如以下参考文献所述：Focus on Growth Factors 3：4-10(1992)；EP 0 154 316；和EP 0 401 384(其各自全文并入本文作为参考)。优选地，用反应性聚乙二醇分子(或类似的反应性水溶性聚合物)通过酰化反应或烷基化反应进行PEG化。用于本发明的抗体和抗体片段的PEG化的优选水溶性聚合物是聚乙二醇(PEG)。本文使用的“聚乙二醇”意在包括已用来衍生化其他蛋白质的任意形式的PEG，例如单(C1-C10)烷氧基-聚乙二醇或芳氧基-聚乙二醇。
用于制备本发明的PEG化抗体和抗体片段的方法通常包括以下步骤：(a)在允许抗体或抗体片段连接于一个或多个PEG基团的条件下，使抗体或抗体片段与聚乙二醇例如PEG的反应性酯或醛衍生物反应，和(b)获得反应产物。基于已知的参数和期望的结果选择最佳反应条件或酰化反应对于本领域普通技术人员而言是显而易见的。
PEG化抗体和抗体片段通常可用来通过施用本文描述的TNFα抗体和抗体片段治疗化脓性汗腺炎。与未PEG化的抗体和抗体片段相比，PEG化抗体和抗体片段的半衰期通常延长。PEG化抗体和抗体片段可单独、一起或与其他药物组合物联合使用。
在本发明的又一实施方案中，可改变TNFα抗体或其片段，其中修饰抗体的恒定区，以相对于未修饰的抗体降低至少一种恒定区介导的生物效应功能。为了修饰本发明的抗体，使其展示降低的与Fc受体的结合，抗体的免疫球蛋白恒定区区段可在与Fc受体(FcR)相互作用所必需的特定区域处突变(参见，例如Canfield，S.M.和S.L.Morrison(1991)J.Exp.Med.173：1483-1491；和Lund，J.等(1991)J.of Immunol.147：2657-2662)。抗体的FcR结合能力的下降也可降低依赖于FcR相互作用的其他效应器功能，例如调理作用(opsonization)和吞噬作用(phagocytosis)以及抗原依赖性细胞毒性。
在本发明的方法中使用的抗体或抗体部分可被衍生化或连接到另一个功能分子(例如另一个肽或蛋白质)上。因此，本发明的抗体和抗体部分意在包括本文描述的人抗hTNFα抗体的衍生化形式和以其他方式修饰的形式，包括免疫粘附分子。例如，本发明的抗体或抗体部分可(通过化学偶联、基因融合、非共价结合或其他方式)与一个或多个其他分子实体功能性连接，该其他分子实体例如是另一抗体(例如双特异性抗体或双抗体)、可检测剂、细胞毒性剂、药剂和/或可介导抗体或抗体部分与另一分子(例如链霉亲和素核心区或多组氨酸标签)结合的蛋白质或肽。
一种类型的衍生化抗体通过两个或多个抗体(相同类型的或不同类型的，例如用来生成双特异性抗体)的交联而产生。合适的交联剂包括具有由适当的间隔区隔开的两个不同反应基团的异双功能交联剂(例如间马来酰亚胺基苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯)或同型双功能交联剂(例如二琥珀酰亚胺辛二酸酯)。此类连接剂可购自PierceChemical Company，Rockford，IL。
可用来衍生本发明的抗体或抗体部分的有用的可检测剂包括荧光化合物。示例性的荧光可检测剂包括荧光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明、5-二甲胺-1-萘磺酰氯、藻红蛋白等。也可用可检测的酶，例如碱性磷酸酶、辣根过氧化物酶、葡萄糖氧化酶等衍生抗体。当用可检测的酶衍生化抗体时，通过添加被酶用来产生可检测的反应产物的额外的试剂来对其进行检测。例如，当存在可检测剂辣根过氧化物酶时，添加过氧化氢和二氨基联苯胺导致生成可检测的有色反应产物。也可用生物素衍生化抗体，并通过间接测量抗生物素蛋白或链霉亲和素的结合对其进行检测。
在本发明的方法和组合物中使用的抗体或抗体部分可通过免疫球蛋白轻链和重链基因在宿主细胞中的重组表达而制备。为了重组表达抗体，用一种或多种携带编码抗体的免疫球蛋白轻链和重链的DNA片段的重组表达载体转染宿主细胞，使得轻链和重链在宿主细胞中表达，并且优选地分泌到培养宿主细胞的培养基中，可从该培养基中回收抗体。使用标准重组DNA方法来获得抗体重链和轻链基因，将这些基因并入重组表达载体中，并将这些载体引入宿主细胞，例如在以下文献中描述的宿主细胞：Sambrook，Fritsch和Maniatis(编)，Molecular Cloning；A Laboratory Manual，第二版，Cold Spring Harbor，N.Y.，(1989)；Ausubel，F.M.等(编)Current Protocols in MolecularBiology，Greene Publishing Associates，(1989)；和Boss等的美国专利号4，816，397。
为表达阿达木单抗(D2E7)或阿达木单抗(D2E7)相关抗体，首先获得编码轻链和重链可变区的DNA片段。可通过使用聚合酶链反应(PCR)扩增和修饰种系轻链和重链可变序列而获得这些DNA。人重链和轻链可变区基因的种系DNA序列是本领域已知的(参见，例如“Vbase”人种系序列数据库；也参见Kabat，E.A.等(1991)Sequences ofProteins of Immunological Interest，第五版，U.S.Department of Healthand Human Services，NIH公开号91-3242；Tomlinson，I.M.等(1992)“The Repertoire of Human Germline VH Sequences Reveals about FiftyGroups of VH Segments with Different Hypervariable Loops”J.Mol.Biol.227：776-798；和Cox，J.P.L.等(1994)“A Directory of Human Germ-lineV78 Segments Reveals a Strong Bias in their Usage”Eur.J.Immunol.24：827-836；其各自内容明确地并入本文作为参考)。为获得编码D2E7或D2E7相关抗体的重链可变区的DNA片段，通过标准PCR扩增人种系VH基因的VH3家族的成员。最优选地，扩增DP-31VH种系序列。为获得编码阿达木单抗或阿达木单抗相关抗体的轻链可变区的DNA片段，通过标准PCR扩增人种系VL基因的VκI家族的成员。最优选地，扩增A20VL种系序列。可基于上面引用的参考文献中公开的核苷酸序列，使用标准方法设计适合用于扩增DP-31种系VH和A20种系VL序列的PCR引物。阿达木单抗的可变轻链和重链核酸序列分别在SEQ ID NO：36和37中描述。
一旦获得种系VH和VL片段，可将这些序列突变以编码本文公开的阿达木单抗或阿达木单抗相关氨基酸序列。首先将由种系VH和VL DNA序列编码的氨基酸序列与阿达木单抗或阿达木单抗相关的VH和VL氨基酸序列进行比较，以识别阿达木单抗或阿达木单抗相关序列中与种系不同的氨基酸残基。然后，使用遗传密码决定应当进行哪些核苷酸变化，而对种系DNA序列的适当核苷酸进行突变，使得突变的种系序列编码阿达木单抗或阿达木单抗相关氨基酸序列。通过标准方法，例如PCR介导的诱变(其中突变的核苷酸并入PCR引物中，使得PCR产物包含该突变)或定点诱变，进行种系序列的诱变。
此外，应当注意到，如果通过PCR扩增获得的“种系”序列编码与真实种系构型相比在构架区中的氨基酸差异(即与真实种系序列相比在扩增的序列中的差异，例如由于体细胞突变)，可能期望将这些氨基酸差异变回真实种系序列(即构架残基向种系构型的“回复突变”)。
一旦获得编码阿达木单抗或阿达木单抗相关VH和VL区段的DNA片段(如上所述，通过种系VH和VL基因的扩增和诱变)，可通过标准重组DNA技术进一步操纵这些DNA片段，例如将可变区基因转换成全长抗体链基因、Fab片段基因或scFv基因。在这些操纵中，编码VL或VH的DNA片段有效连接到编码另一种蛋白质(例如抗体恒定区或柔性接头)的另一个DNA片段上。在上下文中使用的术语“有效连接”是指两个DNA片段如此连接，使得由这两个DNA片段编码的氨基酸序列保持符合读框。
可通过将编码VH的DNA有效连接到编码重链恒定区(CH1、CH2和CH3)的另一个DNA分子上而将编码VH区的分离的DNA转换成全长重链基因。人重链恒定区基因的序列是本领域已知的(参见，例如Kabat，E.A.等(1991)Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest，第五版，U.S.Department of Health and Human Services，NIH出版号91-3242)，而且包含这些区域的DNA片段可通过标准PCR扩增而获得。重链恒定区可以是IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM或IgD恒定区，但最优选地是IgG1或IgG4恒定区。对Fab片段重链基因而言，编码VH的DNA可有效连接到仅编码重链CH1恒定区的另一个DNA分子上。
可通过将编码VL的DNA有效连接到编码轻链恒定区(CL)的另一个DNA分子上而将编码VL区的分离的DNA转换成全长轻链基因(以及Fab轻链基因)。人轻链恒定区基因的序列是本领域已知的(参见，例如Kabat，E.A.等(1991)Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest，第五版，U.S.Department of Health and Human Services，NIH出版号91-3242)，而且包含这些区域的DNA片段可通过标准PCR扩增而获得。轻链恒定区可以是κ或λ恒定区，但最优选地是κ恒定区。
为了产生scFv基因，将编码VH和VL的DNA片段有效连接到编码柔性接头的，例如编码氨基酸序列(Gly4-Ser)3的另一个片段上，使得VH和VL序列可表达为连续的单链蛋白质，其中VL和VH区通过柔性接头相连(参见，例如Bird等(1988)Science 242：423-426；Huston等(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：5879-5883；McCafferty等，Nature(1990)348：552-554)。
为表达用于本发明的抗体或抗体部分，将如上所述获得的编码部分或全长轻链和重链的DNA插入表达载体，使得所述基因有效连接到转录和翻译控制序列。在上下文中，术语“有效连接”是指抗体基因如此连接到载体中，使得载体内的转录和翻译控制序列起到调节抗体基因的转录和翻译的预期功能。选择与所用的表达宿主细胞相容的表达载体和表达控制序列。抗体轻链基因和抗体重链基因可插入单独的载体中，或更通常地两种基因插入同一表达载体中。通过标准方法(例如，抗体基因片段和载体上的互补限制性位点的连接，或者如果不存在限制性位点的话则平末端连接)将抗体基因插入表达载体。在插入阿达木单抗或阿达木单抗相关轻链或重链序列之前，表达载体可能已携带抗体恒定区序列。例如，将阿达木单抗或阿达木单抗相关VH和VL序列转换成全长抗体基因的一种方法是将它们分别插入已编码重链恒定区和轻链恒定区的表达载体中，使得VH区段有效连接到载体内的CH区段上而VL区段有效连接到载体内的CL区段上。此外或备选地，重组表达载体可编码促进抗体链从宿主细胞分泌的信号肽。可将抗体链基因克隆到载体中，使得信号肽与抗体链基因的氨基末端符合读框地连接。信号肽可以是免疫球蛋白信号肽或异源信号肽(即来自非免疫球蛋白的蛋白质的信号肽)。
除了抗体链基因以外，本发明的重组表达载体还携带控制抗体链基因在宿主细胞中的表达的调节序列。术语“调节序列”意在包括控制抗体链基因的转录或翻译的启动子、增强子和其他表达控制元件(例如多腺苷酸化信号)。此类调节序列例如在Goeddel；Gene ExpressionTechnology：Methods in Enzymology 185，Academic Press，San Diego，CA(1990)中描述。本领域技术人员应当理解，表达载体的设计，包括调节序列的选择，可取决于例如欲转化的宿主细胞的选择、期望的蛋白质表达水平等因素。用于哺乳动物宿主细胞表达的优选的调节序列包括在哺乳动物细胞中引导高水平蛋白质表达的病毒元件，例如源自巨细胞病毒(CMV)(例如CMV启动子/增强子)、猿猴病毒40(SV40)(例如SV40启动子/增强子)、腺病毒(例如腺病毒主要晚期启动子(AdMLP))和多瘤病毒的启动子和/或增强子。关于病毒调节元件及其序列的进一步描述，参见，例如Stinski的美国专利号5,168,062、Bell等的美国专利号4,510,245和Schaffner等的美国专利号4,968,615。
除了抗体链基因和调节序列以外，用于本发明的重组表达载体还可携带额外的序列，例如调节载体在宿主细胞中的复制的序列(例如复制起点)和选择标记基因。选择标记基因有助于选择已将载体引入其中的宿主细胞(参见，例如均为Axel等的美国专利号4,399,216、4,634,665和5,179,017)。例如，选择标记基因一般赋予了已将载体引入其中的宿主细胞对诸如G418、潮霉素或甲氨蝶呤等药物的抗性。优选的选择标记基因包括二氢叶酸还原酶(DHFR)基因(用于DHFR-宿主细胞，采用甲氨蝶呤选择/扩增)和neo基因(用于G418选择)。
对于轻链和重链的表达，通过标准技术将编码重链和轻链的一个或多个表达载体转染到宿主细胞中。术语“转染”的各种形式意在包括常用来将外源DNA引入原核或真核宿主细胞中的众多的技术，例如电穿孔、磷酸钙沉淀、DEAE-葡聚糖转染等。尽管在原核或真核宿主细胞中表达本发明的抗体在理论上是可能的，但在真核细胞中、最优选地在哺乳动物宿主细胞中表达抗体是最优选的，因为此类真核细胞，特别是哺乳动物细胞，比原核细胞更有可能装配和分泌适当折叠且具免疫活性的抗体。据报道，抗体基因的原核表达无法有效生产高产率的活性抗体(Boss，M.A.和Wood，C.R.(1985)Immunology Today6：12-13)。
用于表达本发明重组抗体的优选的哺乳动物宿主细胞包括中国仓鼠卵巢(CHO细胞)(包括在Urlaub和Chasin，(1980)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77：4216-4220中描述的dhfr-CHO细胞，它与例如在R.J.Kaufman和P.A.Sharp(1982)Mol.Biol.159：601-621中描述的DHFR选择标记一起使用)、NS0骨髓瘤细胞、COS细胞和SP2细胞。当将编码抗体基因的重组表达载体引入哺乳动物宿主细胞时，通过培养宿主细胞一段足以使抗体在宿主细胞中表达或更优选地使抗体分泌到培养宿主细胞的培养基中的时间来生产抗体。可使用标准蛋白质纯化方法从培养基中回收抗体。
宿主细胞也可用来生产完整抗体的部分，例如Fab片段或scFv分子。可以理解，上面的程序的变化处于本发明的范围内。例如，可能希望用编码本发明抗体的轻链或重链(但不是两者兼有)的DNA转染宿主细胞。也可利用重组DNA技术除去编码对于与hTNFα的结合而言并非必需的轻链和重链任一或二者的一些或全部DNA。本发明的抗体也包括由此类截短的DNA分子表达的分子。另外，通过标准化学交联方法将本发明的抗体与第二抗体交联，可产生双功能抗体，其中的一条重链和一条轻链是本发明的抗体，而另外的重链和轻链对hTNFα以外的抗原是特异性的。
在用于重组表达本发明的抗体或其抗原结合部分的优选系统中，通过磷酸钙介导的转染将既编码抗体重链又编码抗体轻链的重组表达载体引入dhfr-CHO细胞。在重组表达载体内，抗体重链和轻链基因各自有效连接到CMV增强子/AdMLP启动子调节元件上，以驱动基因的高水平转录。重组表达载体也携带DHFR基因，该基因允许使用氨甲喋呤选择/扩增来选择已用载体转染的CHO细胞。培养选定的转化体宿主细胞，以使抗体重链和轻链的表达，并且从培养基中回收完整抗体。使用标准分子生物学技术来制备重组表达载体，转染宿主细胞，选择转化体，培养宿主细胞，以及从培养基中回收抗体。
鉴于前述内容，可用于重组表达在本发明中使用的抗体和抗体部分的核酸、载体和宿主细胞组合物包括包含人TNFα抗体阿达木单抗(D2E7)的核酸和包含所述核酸的载体。SEQ ID NO：36中显示了编码阿达木单抗轻链可变区的核苷酸序列。LCVR的CDR1结构域包含核苷酸70-102，CDR2结构域包含核苷酸148-168，而CDR3结构域包含核苷酸265-291。SEQ ID NO：37中显示了编码阿达木单抗重链可变区的核苷酸序列。HCVR的CDR1结构域包含核苷酸91-105，CDR2结构域包含核苷酸148-198，而CDR3结构域包含核苷酸295-330。熟练技术人员将会理解，编码D2E7相关抗体或其部分(例如CDR结构域，例如CDR3结构域)的核苷酸序列可使用遗传密码和标准分子生物学技术从编码阿达木单抗LCVR和HCVR的核苷酸序列衍生而来。
除了本文公开的阿达木单抗或其抗原结合部分或阿达木单抗相关抗体以外，本发明的重组人抗体也可通过筛选重组组合抗体文库，优选scFv噬菌体展示文库来分离，该文库使用由源自人淋巴细胞的mRNA制备的人VL和VH cDNA来制备。制备和筛选此类文库的方法是本领域已知的。除了用于生成噬菌体展示文库的市售试剂盒(例如Pharmacia Recombinant Phage Antibody System，目录号27-9400-01；和Stratagene SurfZAPTM噬菌体展示试剂盒，目录号240612)以外，特别适合用于生成和筛选抗体展示文库的方法和试剂的示例可在以下文献中找到，例如Ladner等的美国专利号5,223,409；Kang等的PCT公开号WO 92/18619；Dower等的PCT公开号WO 91/17271；Winter等的PCT公开号WO 92/20791；Markland等的PCT公开号WO92/15679；Breitling等的PCT公开号WO 93/01288；McCafferty等的PCT公开号WO 92/01047；Garrard等的PCT公开号WO 92/09690；Fuchs等(1991)Bio/Technology 9：1370-1372；Hay等(1992)Hum AntibodHybridomas 3：81-65；Huse等(1989)Science 246：1275-1281；McCafferty等，Nature(1990)348：552-554；Griffiths等(1993)EMBO J 12：725-734；Hawkins等(1992)J Mol Biol226：889-896；Clackson等(1991)Nature352：624-628；Gram等(1992)PNAS 89：3576-3580；Garrard等(1991)Bio/Technology 9：1373-1377；Hoogenboom等(1991)Nuc Acid Res19：4133-4137；和Barbas等(1991)PNAS 88：7978-7982。
在一个优选的实施方案中，为分离对hTNFα具有高亲和力和低解离速率常数的人抗体，首先使用Hoogenboom等的WO 93/06213中描述的表位印记方法，使用对hTNFα具有高亲和力和低解离速率常数的鼠抗hTNFα抗体(例如MAK 195，保藏号为ECACC 87 050801的杂交瘤)来选择对hTNFα具有类似结合活性的人重链及轻链序列。用于这一方法的抗体文库优选地是如McCafferty等，PCT公开号WO92/01047，McCafferty等，Nature(1990)348：552-554；和Griffiths等，(1993)EMBO J 12：725-734所述制备和筛选的scFv文库。优选地使用重组人TNFα作为抗原筛选scFv抗体文库。
一旦选择了初始人VL和VH区段，就进行“混合及匹配(mix andmatch)”实验来选择优选的VL/VH对组合，该实验中针对hTNFα结合筛选初始选择的VL和VH区段的不同对。此外，针对hTNFα结合，为了进一步改善亲和力和/或降低解离速率常数，可在与负责天然免疫应答期间抗体的亲和力成熟的体内体细胞突变过程类似的过程中随机突变优选的VL/VH对的VL和VH区段，优选地在VH和/或VL的CDR3区内。可通过使用分别与VH CDR3或VL CDR3互补的PCR引物扩增VH和VL区来实现这一体外亲和力成熟，该引物在某些位置已“掺入”四种核苷酸碱基的随机混合物，使得产生的PCR产物编码随机突变已引入其VH和/或VL CDR3区中的VH和VL区段。可针对与hTNFα的结合再次筛选这些随机突变的VH和VL区段，并且可选择对于hTNFα结合展示高亲和力和低解离速率的序列。
在从重组免疫球蛋白展示文库筛选和分离本发明的抗hTNFα抗体后，可从展示包(例如从噬菌体基因组)中回收编码选定的抗体的核酸，并通过标准重组DNA技术将其亚克隆到其他表达载体中。如果需要的话，可进一步操纵核酸，以产生本发明的其他抗体形式(例如连接到编码另外的免疫球蛋白结构域例如另外的恒定区的核酸上)。为了表达通过筛选组合文库而分离的重组人抗体，如在上文中进一步详细描述的，将编码该抗体的DNA克隆到重组表达载体中，并将其引入哺乳动物宿主细胞。
分离对hTNFα具有高亲和力和低解离速率常数的人中和抗体的方法在美国专利号6,090,382、6,258,562和6,509,015中有所描述，其各自并入本文作为参考。
用于本发明的方法的抗体、抗体部分和其他TNFα抑制剂可掺入适合对个体施用的药物组合物中。一般地，药物组合物包含抗体、抗体部分或其他TNFα抑制剂，以及药学上可接受的载体。本文使用的“药学上可接受的载体”包括生理上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等等。药学上可接受的载体的示例包括水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、右旋糖、甘油、乙醇等中的一种或多种及其组合。在许多情况下，优选地在组合物中包含等渗剂，例如糖、多元醇例如甘露醇、山梨糖醇或氯化钠。药学上可接受的载体可进一步包含微量的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲液，它们提高了抗体、抗体部分或其他TNFα抑制剂的保存期或有效性。
用于本发明的方法和组合物的组合物可为多种形式。这些形式包括例如液体、半固体和固体剂型，例如液体溶液(例如可注射和可输注溶液)、分散液或悬浮液、片剂、丸剂、粉剂、脂质体和栓剂。优选的形式取决于预期施用模式和治疗应用。典型的优选的组合物为可注射或可输注溶液的形式，例如与用于以其他抗体或其他TNFα抑制剂被动免疫人的组合物类似的组合物。优选的施用模式是肠胃外(例如静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内)施用。在一个实施方案中，通过静脉内输注或注射施用抗体或其他TNFα抑制剂。在另一个实施方案中，通过肌肉内或皮下注射施用抗体或其他TNFα抑制剂。
治疗性组合物在生产和储存条件下一般必须是无菌且稳定的。组合物可配制为溶液、微乳液、分散液、脂质体或其他适合高药物浓度的有序结构。可通过在适当溶剂中根据需要将所需量的活性化合物(即抗体、抗体部分或其他TNFα抑制剂)与以上所列成分中的一种或组合合并，接着过滤灭菌而制备无菌的可注射溶液。通常，通过将活性化合物并入无菌载体中而制备分散液，该载体包含基础分散介质和选自以上所列的其他所需成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，该方法由其先前无菌过滤的溶液产生活性成分加上任何额外所需成分的粉末。例如，通过使用包衣如卵磷脂，通过在分散液的情况下保持所需的颗粒大小，以及通过使用表面活性剂，可保持溶液的适当流动性。通过在组合物中包含延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸盐和明胶，可引起可注射组合物的延长吸收。
在一个实施方案中，本发明包括包含有效的TNFα抑制剂(例如，抗TNFα抗体或其抗原结合部分)和药学上可接受的载体的药物组合物，其中有效的TNFα抑制剂(例如，抗TNFα抗体或其抗原结合部分)可用来治疗化脓性汗腺炎。
在一个实施方案中，如并入本文作为参考的PCT/IB03/04502和美国申请号20040033228所述，将用于本发明的方法的抗体或抗体部分并入药物制剂中。该制剂包含浓度为50mg/ml的阿达木单抗，其中一个预充填的注射器包含40mg抗体以供皮下注射。阿达木单抗的备选的低离子制剂在US20090291062中有所描述，其并入本文作为参考。
本发明的抗体、抗体部分和其他TNFα抑制剂可通过本领域已知的多种方法施用，虽然对于许多治疗性应用而言，优选的施用途径/模式是肠胃外施用，例如皮下注射。在另一实施方案中，通过静脉内注射或输注进行施用。
如本领域技术人员将会理解的，施用途径和/或模式将根据期望的结果而变化。在某些实施方案中，可用保护化合物免于快速释放的载体制备活性化合物，例如控释制剂，包括植入物、透皮贴片和微胶囊递送系统。可使用可生物降解且生物相容的聚合物，例如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此类制剂的许多方法获得专利或通常是本领域技术人员已知的。参见，例如Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems，Robinson编，Dekker，Inc.，New York，1978。
在一个实施方案中，对个体皮下递送在本发明中使用的TNFα抗体和抑制剂。在一个实施方案中，个体对他/她自己施用TNFα抑制剂，包括但不限于TNFα抗体或其抗原结合部分。
在本发明中使用的TNFα抗体和抑制剂也可以以蛋白质晶体制剂的形式施用，该制剂包括封装在聚合物载体内以形成包覆颗粒的蛋白质晶体的组合。蛋白质晶体制剂的包覆颗粒可具有球状形态，并且是直径可达500微米的微球，或者它们可具有其他一些形态，并且是微粒。蛋白质晶体的增强的浓度允许皮下递送本发明的抗体。在一个实施方案中，通过蛋白质递送系统递送本发明的TNFα抗体，其中对患有TNFα相关病症的个体施用一种或多种蛋白质晶体制剂或组合物。用于制备完整抗体晶体或抗体片段晶体的稳定化制剂的组合物和方法在WO 02/072636中也有描述，其并入本文作为参考。在一个实施方案中，利用本发明的治疗方法，使用在PCT/IB03/04502和美国申请号20040033228(并入本文作为参考)中描述的包含结晶的抗体片段的制剂来治疗类风湿性关节炎。
在某些实施方案中，本发明的抗体、抗体部分或其他TNFα抑制剂可口服施用，例如，与惰性稀释剂或可吸收的可食用载体一起施用。化合物(如果需要的话，和其他成分)也可装入硬或软明胶胶囊中，压制成片剂，或直接掺入个体的饮食中。对于口服治疗性施用而言，化合物可与赋形剂合并，并以可摄取片剂、口含片、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、薄片等形式使用。为了通过肠胃外施用以外的方式施用本发明的化合物，可能需要用防止其失活的材料包覆该化合物或与该化合物共施用。
补充的活性化合物也可掺入组合物中。在某些实施方案中，用于本发明的方法的抗体或抗体部分与一种或多种额外的治疗剂共配制和/或共施用，所述额外的治疗剂包括化脓性汗腺炎抑制剂或拮抗剂。例如，本发明的抗hTNFα抗体或抗体部分可与一种或多种结合与TNFα相关病症有关的其他靶标的额外抗体(例如，结合其他细胞因子或结合细胞表面分子的抗体)、一种或多种细胞因子、可溶性TNFα受体(参见，例如PCT公开号WO 94/06476)和/或一种或多种抑制hTNFα产生或活性的化学药剂(例如，如在PCT公开号WO 93/19751中描述的环己烷-亚基衍生物)或其任意组合共配制和/或共施用。此外，本发明的一种或多种抗体也可与两种或多种前述治疗剂联合使用。此类联合治疗可有利地利用更低剂量的施用的治疗剂，因此避免了与各种单一疗法相关的可能的副作用、并发症或患者的低水平应答。
本发明的药物组合物可包含“治疗有效量”或“预防有效量”的本发明的抗体或抗体部分。“治疗有效量”是指在需要的剂量和时间段内有效达到所需治疗结果的量。抗体、抗体部分或其他TNFα抑制剂的治疗有效量可根据多种因素而变化，例如个体的疾病状态、年龄、性别和体重，以及抗体、抗体部分、其他TNFα抑制剂在个体中引起期望的应答的能力。治疗有效量也是其中抗体、抗体部分或其他TNFα抑制剂的治疗上有益的效应胜过其任何有毒或有害作用的量。“预防有效量”是指在需要的剂量和时间段内有效达到所需预防结果的量。一般地，因为预防剂量在疾病的较早期之前或之时在个体中使用，所以预防有效量将低于治疗有效量。
本说明书的第III部分描述了关于包括施用TNFα抑制剂的本发明方法和用途的另外的描述。
本发明也涉及包装的药物组合物或试剂盒，其用于施用本发明的抗TNF抗体以治疗化脓性汗腺炎。在本发明的一个实施方案中，试剂盒包含TNFα抑制剂，例如抗体，和说明施用TNFα抑制剂以治疗化脓性汗腺炎的说明书。说明书可描述不同剂量的TNFα抑制剂(例如抗TNFα抗体或其抗原结合部分)应如何(例如皮下)和何时(例如在第0周、第2周、第4周等)对个体施用以进行治疗。
本发明的另一方面涉及试剂盒，所述试剂盒包括含有TNFα抑制剂例如抗体和药学上可接受的载体的药物组合物，以及一种或多种各自包含用于治疗化脓性汗腺炎的额外的治疗剂和药学上可接受的载体的药物组合物。或者，试剂盒包含单一药物组合物，该组合物包含抗TNFα抗体、一种或多种用于治疗化脓性汗腺炎的药物和药学上可接受的载体。说明书可描述不同剂量的TNFα抑制剂(例如抗TNFα抗体或其抗原结合部分)和/或额外的治疗剂应如何(例如皮下)和何时(例如在第0周、第2周、第4周等)对个体施用以进行治疗。
试剂盒可包含关于药物组合物给药用于治疗化脓性汗腺炎的说明书。关于本发明制品的另外的说明在第III小部分中有所描述。
或者，包装盒或试剂盒可包含TNFα抑制剂(例如抗TNFα抗体或其抗原结合部分)，并且它可在包装盒内或通过附加的信息推广使用，以用于本文描述的用途或病症的治疗。包装的药物或试剂盒可进一步包括与关于第二药剂和第一药剂(如本文所述)一起使用的说明书包装在一起或共同推广的第二药剂(如本文所述)。
III.用TNFα抑制剂治疗化脓性汗腺炎的用途和组合物
化脓性汗腺炎(HS)是顶泌腺(见于身体某些部分的汗腺)和毛囊的皮肤病症，其中在腹股沟中且有时候在臂下和乳房下发展肿胀、疼痛的发炎病变或肿块。化脓性汗腺炎在顶泌腺出口被汗液堵塞或因为腺体发育不完全而不能正常排汗时发生。困在腺中的分泌物迫使汗液和细菌进入周围组织，引起皮下硬化、炎症和感染。化脓性汗腺炎局限于含有顶泌腺的身体区域。这些区域是腋窝、乳头的乳晕、腹股沟、会阴、肛周和脐周区域。
TNFα是化脓性汗腺炎发病机理中的重要细胞因子，升高的TNFα浓度在化脓性汗腺炎病理状况中起作用。本文描述的方法和用途提供了用于确定TNFα抑制剂治疗化脓性汗腺炎的疗效的手段，和此类TNFα抑制剂在治疗化脓性汗腺炎中的用途。因此在一个实施方案中，本发明提供在患有化脓性汗腺炎的个体中治疗化脓性汗腺炎的方法。
可根据本发明来治疗化脓性汗腺炎的某些亚型。在一个实施方案中，通过对患有中度至重度化脓性汗腺炎的个体施用TNFα抑制剂例如抗体或其抗原结合部分来治疗中度至重度化脓性汗腺炎。在一个实施方案中，通过对患有慢性HS的个体施用TNFα抑制剂例如抗体或其抗原结合部分来治疗慢性HS，例如中度至重度慢性HS。
本发明也提供用于治疗某些可能特别难以治疗的化脓性汗腺炎患者亚群的方法(在下面更详细地描述)。例如，在一个实施方案中，本发明提供用于治疗对疗法具有不佳治疗应答(subtherapeuticresponse)的患者的方法，所述患者例如是对用于治疗其化脓性汗腺炎的口服抗生素无应答或不耐受的患者。
本发明也提供基于用来测量疾病状态的指标来改善个体中的化脓性汗腺炎症状的方法。
也可使用本领域已知的措施决定使用TNFα抑制剂例如人抗TNFα抗体或其抗原结合部分对HS的治疗。可使用任何本文描述的措施，例如Hurley分期或Sartorius量表的改进，或本领域人员已知的任何措施来决定对HS的治疗。
例如，在一个实施方案中，患有HS的个体的Hurley阶段的改善或本文描述的任何措施是有效的HS治疗的证据。在一个实施方案中，根据Hurley分期系统确定HS的严重程度。Hurley分期是基于将患有HS的个体根据疾病水平分配到三个不同“阶段”之一。更具体地说，I期是指一个或多个脓肿形成，没有窦道和瘢痕形成；II期是指复发性脓肿，伴有窦道形成和瘢痕形成，以及一个或多个广泛分布的病变；而III期是指弥漫性或近弥漫性累及，或横越整个区域的多个互联的窦道和脓肿。Hurley III期是最严重的形式。在一个实施方案中，患有HS的个体具有存在于至少两个不同的解剖区域(例如左右腋窝；或左腋窝和左腹股沟-股褶皱)中的HS病变，其中一个至少处于Hurley II期。在另一实施方案中，治疗的个体具有至少一个至少处于Hurley II期的病变。
在一个实施方案中，通过相对于给出的基线(例如用TNFα抑制剂治疗之前个体的Hurley阶段)改善的Hurley评分来决定用TNFα抑制剂例如人抗TNFα抗体或其抗原结合部分对HS的治疗。在一个实施方案中，Hurley评分的改善表明，用TNFα抑制剂例如人抗TNFα抗体或其抗原结合部分治疗后，个体的Hurley评分得以改善或保持。可根据标准临床定义确定化脓性汗腺炎的严重程度。参见，例如对化脓性汗腺炎的Hurley分期{III与(I或II)相比}(Poli F，Jemec GBE，RevuzJ.，Clinical Presentation.Jemec GBE，Revuz J，Leyden JJ编者.Hidradenitis Suppurativa.Springer，New York，2006，11-24页，并入本文作为参考)。Hurley III期疾病是化脓性汗腺炎的最严重阶段，体现为受影响区域的弥漫性或近弥漫性累及。
在一个实施方案中，Sartorius量表可用作测量TNFα抑制剂例如人抗TNFα抗体对治疗化脓性汗腺炎的疗效的指标。Sartorius等在British Journal of Dermatology，149：211-213(并入本文作为参考)中描述了Sartorius量表。简要地，以下结果变量在基于Sartorius量表的报告中明确提及：(1)累及的解剖区域(左侧和/或右侧的腋窝、腹股沟、臀部或其他区域或乳房下区域：每个累及区域3分)；(2)病变(脓肿、结节、瘘管、疤痕：所累及的所有区域的每个病变的分值：结节2；瘘管4；疤痕1；其他1)的数目和评分；(3)在各区域中两个相关病变(即结节和瘘管)之间的最长距离，或如果仅有一个病变的话则其大小(＜5cm，2；＜10cm，4；＞10cm，8)；和(4)各区域中所有病变是否都被正常皮肤明显地分开？(是0/否6)。通过为这些变量分配数字分值，疾病强度可以以更具临床意义的方式在开放式量表上量化。可以计算总评分和选用于手术或其他干预的选定区域的评分并随时间推移进行追踪。
在一个实施方案中，根据所治疗的个体达到HiSCR(化脓性汗腺炎临床应答)来决定用TNFα抑制剂例如人抗TNFα抗体或其抗原结合部分对HS的治疗。HisSCR定义为个体中总炎性病变(脓肿和炎性结节)计数(AN计数)相对于基线至少下降50％，而脓肿计数无增加且引流瘘管计数无增加。在一个实施方案中，个体中HS的治疗定义为炎性病变(脓肿和结节)计数至少下降50％。
HiSCR评分系统被设计为评估受影响的个体在治疗之前和之后的化脓性汗腺炎的活动性。在下面的实施例5中对其进行更详细的描述。
在另一实施方案中，用TNFα抑制剂例如人抗TNFα抗体或其抗原结合部分对HS的治疗定义为任选地在治疗期结束时(例如第16周)，达到如下定义的无病(0)、极轻(1)或轻度(2)的化脓性汗腺炎医师总体评估(HS-PGA)评分或HS-PGA评分，相对于基线HS-PGA评分至少有2级的改善(即下降)。基线HS-PGA评分是恰在治疗开始前测得的HS-PGA评分，一段治疗时间后获得的HS-PGA评分与其进行比较。基线HS-PGA评分和治疗期后获得的HS-PGA评分都基于以下系统和标准进行评估：
HS-PGA评分系统
Figure BPA00001664338800441
Figure BPA00001664338800451
HS-PGA评分系统被设计用于评估治疗之前和之后的化脓性汗腺炎活动性。它是六分制评分，部分取决于脓肿、引流瘘管和/或结节(炎性或非炎性)的存在/缺乏，如果存在的话，还取决于这种存在的程度。
本发明也包括降低个体的HS-PGA评分的方法，包括对个体施用人TNFα抗体或其抗原结合部分，以便诱导化脓性汗腺炎的部分缓解。在一个实施方案中，本发明提供患有化脓性汗腺炎的个体的HS-PGA评分至少约2级的改善。
在一个实施方案中，本发明提供改善个体的DLQI评分的方法。在一个实施方案中，DLQI评分的改善取决于在个体上达到与对疾病状态“无影响”或“小影响”相关的评分，例如统计学显著的评分。在一个实施方案中，DLQI评分的改善取决于达到个体DLQI评分的改善。此类改善的示例在本文描述的实施例中提供。
本文描述的治疗方法可包括对个体施用TNFα抑制剂，例如抗体或其抗原结合部分，以达到治疗目标，例如化脓性汗腺炎的治疗，或达到如本文定义的临床应答。本发明范围中也包括TNFα抑制剂例如抗体或其抗原结合部分在药物制备中的用途，该药物用来达到治疗目标，例如化脓性汗腺炎的治疗、如本文定义的临床应答的增强和/或HiSCR的维持或改善(降低)。因此，在本文中描述方法时，TNFα抑制剂在药物制备中的用途也是本发明的一部分，目的是该方法也被认为在本发明的范围内。同样地，描述TNFα抑制剂例如抗体或其抗原结合部分在制备用于达到治疗目标的药物中的用途时，导致该治疗目标的治疗方法也是本发明的一部分。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗患有化脓性汗腺炎(HS)的个体的方法，该方法包括根据多变量剂量方案对个体施用分离的人抗TNFα抗体或其抗原结合部分，如此使HS得到治疗，其中多变量的剂量方案包括施用第一负荷剂量、施用低于第一负荷剂量的第二负荷剂量和施用低于第二负荷剂量的治疗剂量，其中每周对个体施用一次治疗剂量。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗患有化脓性汗腺炎(HS)的个体的方法，该方法包括根据多变量的剂量方案对个体施用分离的人抗TNFα抗体或其抗原结合部分，如此使HS得到治疗，其中多变量的剂量方案包括施用第一负荷剂量、施用低于第一负荷剂量的第二负荷剂量和施用低于第二负荷剂量的治疗剂量，其中每两周对个体施用一次治疗剂量。
在一个实施方案中，本发明提供降低患有HS的个体中的炎性病变数目(AN计数)的方法，所述方法包括对个体系统性施用分离的人抗TNFα抗体或其抗原结合部分，使得AN计数下降。AN计数的下降可以是大于10％的任何值，例如个体中的AN计数相对于基线AN计数可减少至少50％。用TNFα抑制剂例如抗TNFα抗体治疗后，个体也可表现出HS的其他改善。例如施用抗TNFα抗体或其抗原结合部分后，个体可不具有脓肿计数的增加和/或引流瘘管计数的增加。
在一个实施方案中，通过对患有化脓性汗腺炎的个体施用人TNFα抗体或其抗原结合部分而达到对化脓性汗腺炎的治疗，其中按每周一次或每两周一次给药方案或其任意组合施用人TNFα抗体或其抗原结合部分。每两周一次给药方案可用来治疗TNFα活性在其中有害的病症，并且在美国申请号10/163657(US 20030235585)中有进一步描述，其并入本文作为参考。在一个实施方案中，每两周给药一次包括其中例如从第1周开始每隔一周对个体施用TNFα抑制剂的剂量的给药方案。在一个实施方案中，每两周给药一次包括其中连续每隔一周对个体施用TNFα抑制剂的剂量且持续一段给定时间，例如4周、8周、16周、24周、26周、32周、36周、42周、48周、52周、56周或更多周等的给药方案。每两周一次或每周一次给药优选地经肠胃外施用，包括皮下施用。在一个实施方案中，对于每周一次或每两周一次给药，人TNFα抗体或其抗原结合部分每次以约40mg的剂量施用。在一个实施方案中，人TNFα抗体或其抗原结合部分是阿达木单抗。本文的实施例提供了本发明范围内的给药方案的其他示例。
在一个实施方案中，使用多变量的给药治疗方法达到对化脓性汗腺炎的治疗。此类多变量的给药方案的示例在PCT申请号PCT/US05/12007中有所描述，其并入本文作为参考。例如，可首先对患有化脓性汗腺炎的个体施用TNFα抑制剂例如TNFα抗体或其抗原结合部分的约160和/或80mg的负荷剂量，接着是约40mg的维持或治疗剂量。
在一个实施方案中，本发明提供治疗个体中的化脓性汗腺炎的方法，该方法包括在第0周对个体施用TNFα抑制剂例如TNFα抗体或其抗原结合部分的一个或多个负荷剂量，任选地在第2周施用另一负荷剂量。在一个实施方案中，所述一个或多个负荷剂量全部在一天内给予或分为多天给予(例如分为两天给予)。在一个实施方案中，皮下施用所述一个或多个负荷剂量。施用所述一个或多个负荷剂量后，可对个体施用一个或多个维持或治疗剂量的TNFα抑制剂，例如TNFα抗体或其抗原结合部分，其中维持或治疗剂量是负荷剂量的量的约一半或1/4。在一个实施方案中，在最后的负荷剂量之后约一周或两周对个体施用维持或治疗剂量。在一个实施方案中，皮下施用维持或治疗剂量。后续的剂量可遵循相同或不同的维持或治疗给药方案施用。
在一个实施方案中，对个体施用两个负荷剂量。在一个实施方案中，第二负荷剂量是第一或初始负荷剂量的约40-60％。在一个实施方案中，治疗剂量是第二负荷剂量的约40-60％。
在一个实施方案中，第一负荷剂量是约140-180mg。所述范围中间的数字也包括在本发明中，例如145-175mg、150-170mg和155-165mg。在一个实施方案中，第一负荷剂量是约160mg。
在一个实施方案中，第二负荷剂量是约60-100mg。所述范围中间的数字也包括在本发明中，例如70-90mg、75-85mg和65-95mg。在一个实施方案中，第二负荷剂量是约80mg。
在一个实施方案中，治疗剂量是约30-50mg。所述范围中间的数字也包括在本发明中，例如35-45mg。在一个实施方案中，治疗剂量是约40mg。
在另一个实施方案中，人TNFα抗体或其抗原结合部分的一个或多个负荷剂量包含约80mg，并且可在第0周给予，接着是人TNFα抗体或其抗原结合部分的至少一个维持剂量，该维持剂量包含约40mg，任选地从第1周开始，按每两周一次给药方案施用。或者，在另一实施方案中，人TNFα抗体或其抗原结合部分的负荷剂量包含在第0周施用的约160mg的第一剂量和在第2周施用的约80mg的第二负荷剂量，接着是人TNFα抗体或其抗原结合部分的至少一个维持剂量，该维持剂量包含约40mg，此后每周施用一次。在一个实施方案中，在从约第4周开始对个体施用维持剂量(其中第0周是初始负荷剂量)。
在一个实施方案中，首先选择患有HS个体，然后根据本文描述的方法施用TNFα抑制剂，例如TNFα抗体或其抗原结合部分。
本文使用的剂量单位形式是指适合作为统一剂量用于将要治疗的哺乳动物个体的物理上离散的单元；各单元包含经计算与所需药学载体联合产生所需治疗效果的预定量的活性化合物。此类剂量单位形式可以是含预定量治疗剂的片剂或丸剂，或者是含有治疗剂的小瓶，该治疗剂将用溶液重建以生成具有预定的终浓度的药物产品。本发明的剂量单位形式的规格取决于并且直接依赖于(a)活性化合物的独特特征和欲达到的特定治疗或预防效果，和(b)为了治疗个体的敏感性而混合此类活性化合物的技术中固有的局限性。
考虑本文的教导，可调整本文描述的剂量方案(例如在患者个体中)以提供最佳的预期应答，例如维持化脓性汗腺炎的缓解。
应当注意，剂量值可随化脓性汗腺炎的类型和严重程度而变化。应当进一步理解，对任何特定个体而言，可根据本说明书的教导、个体需求以及施用组合物或监督组合物施用的人的专业判断而按时间调整具体剂量方案，而且本文所述的剂量的量和范围仅是示例性的，并不打算限制请求保护的发明的范围或实践。
亚群
本发明提供用TNFα抑制剂，例如TNFα抗体或其抗原结合部分治疗某些化脓性汗腺炎患者亚群的用途和方法。
在一个实施方案中，个体在治疗前在至少两个不同的解剖区域具有HS病变。
在一个实施方案中，个体对用于治疗其HS的口服抗生素具有不足的应答或不耐受。
在一个实施方案中，个体在基线具有大于或等于3的AN计数，是女性、年龄超过40岁的个体、吸烟者个体，或其任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供治疗个体中的中度至重度化脓性汗腺炎的方法，该方法包括对个体施用TNFα抑制剂例如TNFα抗体或其抗原结合部分，使得中度至重度化脓性汗腺炎得到治疗。可对患有中度至重度化脓性汗腺炎的个体施用TNFα抑制剂，例如TNFα抗体或其抗原结合部分，使得中度至重度化脓性汗腺炎得到治疗且疾病的进展得以阻止。本发明也提供TNFα抑制剂例如TNFα抗体或其抗原结合部分在制备用于治疗患有中度至重度化脓性汗腺炎的个体中的中度至重度化脓性汗腺炎的药物中的用途。在一个实施方案中，患有中度至重度化脓性汗腺炎的患者定义为具有不低于3的HS-PGA评分的患者。在一个实施方案中，此类患者对用于治疗其化脓性汗腺炎的口服抗生素无应答或不耐受。在一个实施方案中，此类患者在进行基线HS-PGA测定之前已被诊断为中度至重度化脓性汗腺炎至少6个月，并且累及至少两个不同的解剖区域(例如左右腋窝；或左腋窝和左腹股沟-股褶皱)。
在一个实施方案中，本发明提供包含阿达木单抗和包装插页的制品，其中该包装插页指出阿达木单抗可用来治疗患者中的化脓性汗腺炎，该患者具有不低于3的HS-PGA评分，对用于治疗其化脓性汗腺炎的口服抗生素无应答或不耐受，并且/或者在基线HS-PGA测量之前已被诊断为中度至重度化脓性汗腺炎至少6个月，并且累及至少两个不同的解剖区域(例如左右腋窝；或左腋窝和左腹股沟-股褶皱)。
制品
本发明也提供包装的药物组合物，其中TNFα抑制剂例如人TNFα抗体包装在试剂盒或制品内。本发明的试剂盒或制品包含对治疗有用的材料，所述治疗包括化脓性汗腺炎的诱导和/或缓解、预防和/或诊断。试剂盒或制品包含容器以及位于容器上或与容器相关联的标签或包装插页或印刷材料，后者提供了关于使用TNFα抑制剂例如TNFα抗体治疗化脓性汗腺炎的信息。
试剂盒或制品是指含有与TNFα抑制剂一起施用以治疗化脓性汗腺炎的成分的包装产品。试剂盒优选地包含容纳试剂盒的成分的盒子或容器。盒子或容器贴有标签或者食品和药品管理局(Food and DrugAdministration)批准的标签，包括用于施用TNFα抑制剂的方案。盒子或容器容纳本发明的成分，所述成分优选地包含在塑料、聚乙烯、聚丙烯、乙烯或丙烯容器内。容器可以是带盖子的管或瓶子。试剂盒也可包括用于施用本发明的TNFα抗体的说明书。在一个实施方案中，本发明的试剂盒包含含有人抗体阿达木单抗(或D2E7)的制剂，如在PCT/IB03/04502和美国申请号10/222140中所述，其并入本文作为参考。
术语“包装插页”用来指通常包括在治疗产品的商业包装中的说明书，其包含关于适应证、用途、剂量、施用、禁忌症和/或关于使用此类治疗产品的警告的信息。
在一个实施方案中，本发明的制品包含(a)其中含有组合物的第一容器，其中该组合物包含TNFα抗体；和(b)包装插页，其指出TNFα抗体可用于减轻体征和症状并诱导和保持化脓性汗腺炎的缓解。在一个优选的实施方案中，标签或包装插页指出TNFα抑制剂例如TNFα抗体用于治疗化脓性汗腺炎。
在一个实施方案中，本发明的特征在于包含足够数量的容器以提供TNFα抑制剂例如抗TNFα抗体的负荷和治疗剂量的试剂盒。例如，试剂盒可包含至少七个包含约40mg分离的人抗TNFα抗体或其抗原结合部分的容器。各包含40mg抗TNFα抗体的七个容器例如可以为约160mg(4×40mg)的负荷剂量、约80mg(2×40mg)的负荷剂量和约40mg的一个治疗剂量提供足够的抗体。
TNFα抑制剂例如TNFα抗体的合适容器包括，例如瓶子、小瓶、注射器(包括预装载的注射器)、笔(包括自动注射器笔)等。容器可由多种材料，例如玻璃或塑料构成。容器容纳独自或当与另一种组合物组合时对治疗、预防和/或诊断病状有效的组合物，并且容器可具有无菌的接入口。
在一个实施方案中，制品包含TNFα抑制剂例如人TNFα抗体，以及标签或包装插页，其向将施用TNFα抑制剂的个体指出使用TNFα抑制剂用于治疗化脓性汗腺炎。标签可在制品之内或之上的任何地方。在一个实施方案中，制品包含容器例如盒子，该容器包含TNFα抑制剂和包装插页或标签，该包装插页或标签提供关于TNFα抑制剂用于治疗化脓性汗腺炎的用途的信息。在另一实施方案中，信息印刷在制品外面的标签上，位于预期购买者可见的位置。
在一个实施方案中，本发明的标签或包装插页告知将要施用TNFα抑制剂以进行治疗的阅读者，包括个体，例如购买者：TNFα抑制剂，例如TNFα抗体，例如阿达木单抗，是对化脓性汗腺炎，包括成人患者中的中度至重度活动性疾病的指示治疗。
在一个实施方案中，标签或包装插页描述了可有利地对制品内的TNFα抑制剂作出应答的某些患者群体。例如，标签或包装插页可指出TNFα抗体例如阿达木单抗可用来治疗对用于治疗其化脓性汗腺炎的口服抗生素无应答或不耐受的患者中的化脓性汗腺炎。
在一个实施方案中，本发明的标签或包装插页描述了TNFα抗体例如阿达木单抗的某些治疗益处，包括通过使用TNFα抗体例如阿达木单抗可减轻的化脓性汗腺炎的具体症状。应当注意到，包装插页也可包含关于使用TNFα抗体例如阿达木单抗可治疗的其他病症的信息。本文描述的在标签或包装插页中提供并且关于其他病症(即化脓性汗腺炎以外的疾病)的信息也包括在本发明的范围内。本发明的包装插页可指出体内过量的TNFα可攻击正常的健康身体组织，并引起炎症，特别是在骨、软骨、关节和消化道中的组织中。本发明的包装插页也可指出阿达木单抗有助于减轻免疫疾病的体征和症状，包括类风湿性和银屑病性关节炎(疼痛和关节肿胀)、强直性脊柱炎(晨僵和背痛)和银屑病(腹痛和腹泻)。
在另一实施方案中，本发明的包装插页描述了用于治疗化脓性汗腺炎的阿达木单抗的剂量和施用。标签可指出起始治疗包括分别在第0周和第2周施用的约160mg和80mg的负荷剂量。标签也可指出用阿达木单抗治疗化脓性汗腺炎的维持给药是此后每周约40mg，例如从第4周开始。或者，标签可指出起始治疗包括在第0周施用的约80mg的负荷剂量，接着是此后每隔一周约40mg的维持剂量，例如从第1周开始。无论初始治疗给药方案如何，标签也可指出每隔一周以约40mg施用额外的维持剂量。在另一实施方案中，本发明的标签或包装插页指出通过皮下注射施用TNFα抑制剂(例如阿达木单抗)。
本发明的标签或包装插页也可向将要接受阿达木单抗的个体提供关于出于安全性和疗效目的而与其他化脓性汗腺炎治疗剂联合使用的信息。
本发明的标签或包装插页可包含关于使用TNFα抑制剂例如TNFα抗体例如阿达木单抗的警告和注意事项。在一个实施方案中，在标签或包装插页中提供的信息描述了化脓性汗腺炎病变和/或藏毛囊肿突发的重叠感染。
本发明的标签或包装插页可包含关于TNFα抑制剂例如TNFα抗体例如阿达木单抗在化脓性汗腺炎临床研究中的应用的信息。在一个实施方案中，本发明的标签整体地或者分部分描述了在本文中作为实施例1-2描述的研究。本发明的标签也可指出，用HUMIRA
Figure BPA00001664338800531
治疗的化脓性汗腺炎患者的安全性特征类似于在患有可用HUMIRA
Figure BPA00001664338800532
治疗的其他适应证例如类风湿性关节炎的患者中可见的安全性特征。
本发明的标签可包含关于TNFα抑制剂例如TNFα抗体例如阿达木单抗的药效学的信息。
在本发明的一个实施方案中，试剂盒包含TNFα抑制剂例如抗体，含有额外的治疗剂的第二药物组合物，和施用这两种药剂来治疗化脓性汗腺炎的说明书。说明书可描述应如何(例如皮下)和何时(例如在第0周、第2周和此后每周一次或每两周一次)对个体施用TNFα抗体和/或额外的治疗剂的剂量来进行治疗。
本发明的另一方面涉及试剂盒，其包括包含抗TNFα抗体和药学上可接受的载体的药物组合物，以及一种或多种各自包含用于治疗TNFα相关病症(例如化脓性汗腺炎)的药物和药学上可接受的载体的额外的药物组合物。或者，试剂盒包含一种药物组合物，该组合物包含抗TNFα抗体、一种或多种用于治疗TNFα相关病症(例如化脓性汗腺炎)的药物和药学上可接受的载体。试剂盒进一步包含说明药物组合物给药用于治疗TNFα相关病症(例如化脓性汗腺炎)的说明书。
或者，包装或试剂盒可包含TNFα抑制剂，并且它可以在包装内或通过附加信息推广使用，以用于化脓性汗腺炎的用途或治疗。包装的药物或试剂盒进一步可包含与关于第二药剂和第一药剂(如本文所述)一起使用的说明书包装在一起或共同推广的第二药剂(如本文所述)。
额外的治疗剂
TNFα抑制剂，包括TNFα抗体或其抗原结合部分，可单独地或与额外的治疗剂联合地在本发明的方法、用途和组合物中使用。应当理解，TNFα抑制剂可单独使用或与额外的制剂例如治疗剂联合使用，所述额外的制剂由熟练技术人员按其预期目的进行选择。例如，额外的制剂可以是本领域公认为可用于治疗用TNFα抑制剂所治疗的疾病或病状的治疗剂。额外的制剂也可以是赋予治疗组合物有益特性的制剂，例如，导致组合物的粘度的制剂。
应当进一步理解，本发明包括的组合是对其预期目的有用的那些组合。下面阐述的药剂是出于说明的目的，而不打算限制。作为本发明的一部分，组合可以是本发明的TNFα抑制剂和至少一种选自以下列表的额外的药剂。组合也可包括一种以上的额外的药剂，例如两种或三种额外的药剂，如果这种组合致使形成的组合物可行使其预期的功能。
本文描述的TNFα抑制剂可与额外的治疗剂例如缓解疾病的抗风湿药(DMARD)或非甾体抗炎药(NSAID)或类固醇或其任意组合联合使用。DARED的优选示例是羟氯喹、来氟米特、甲氨蝶呤、肠胃外金、口服金和柳氮磺胺嘧啶。也称作NSAID的非甾体抗炎药的优选示例包括如布洛芬的药物。其他优选的组合是皮质类固醇，包括泼尼松龙；当与本发明的TNFα抑制剂联合治疗患者时，可通过逐渐减少所需的类固醇剂量来减轻或甚至消除类固醇使用的公知的副作用。
治疗剂的优选组合可在自身免疫和随后的炎症级联中的不同点干预；优选的示例包括TNF拮抗剂例如可溶性p55或p75TNF受体，其衍生物(p75TNFRIgG(ENBRELTM)或p55TNFRIgG(Lenercept)，嵌合、人源化或人TNF抗体或其片段，包括英夫利昔单抗(REMICADE
Figure BPA00001664338800541
，Johnson and Johnson；在美国专利号5,656,272中描述，并入本文作为参考)、PSORIASIS P571(人源化单克隆抗TNF-αIgG4抗体)、PSORIASIS P 870(人源化单克隆抗TNF-α抗体片段)、抗TNF dAb(Peptech)、SIMPONI(戈利木单抗；也称作CNTO 148；Centocor OrthoBiotech，参见WO 02/12502)和阿达木单抗(HUMIRA
Figure BPA00001664338800543
，AbbottLaboratories，人抗TNF mAb，在US 6,090,382中描述为D2E7)。可用于本发明的额外的TNF抗体在美国专利号6,593,458、6,498,237、6,451,983和6,448,380中描述，其各自并入本文作为参考。包含TNFα转化酶(TACE)抑制剂、IL-1抑制剂(白细胞介素-1-转化酶抑制剂，IL-1RA等)的其他组合出于同一原因可能有效。其他优选的组合包括白细胞介素11。又一个优选的组合是自身免疫应答的其他关键作用物，它们可平行于、依赖于或协同于TNFα抑制剂功能起效；特别优选的是IL-18拮抗剂，包括IL-18抗体或可溶性IL-18受体或IL-18结合蛋白。又一个优选的组合是非耗竭性抗PSORIASIS 4抑制剂。另外的其他优选组合包括共刺激途径PSORIASIS 80(B7.1)或PSORIASIS86(B7.2)的拮抗剂，包括抗体、可溶性受体或拮抗配体。
用于本发明的TNFα抑制剂也可与如下的药剂联用，例如甲氨蝶呤、6-MP、硫唑嘌呤柳氮磺胺吡啶(azathioprine sulphasalazine)、美沙拉嗪、奥沙拉嗪、氯喹/羟氯喹、青霉胺、金硫代苹果酸盐(肌肉内和口服)、硫唑嘌呤、秋水仙碱、皮质类固醇(口服、吸入和局部注射)、β-2肾上腺素能受体激动剂(沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗)、黄嘌呤(茶碱、氨茶碱)、色甘酸盐、奈多罗米、酮替芬、异丙托铵和氧托铵、环孢菌素、FK506、雷帕霉素、吗替麦考酚酯、来氟米特、NSAID例如布洛芬、皮质类固醇例如泼尼松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓形成剂、补体抑制剂、肾上腺素能药、干扰由促炎细胞因子例如TNFα或IL-1引起的信号传导的药剂(例如IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)、IL-1β转化酶抑制剂、TNFα转化酶(TACE)抑制剂、T细胞信号传导抑制剂例如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺胺嘧啶、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、血管紧张素转化酶抑制剂、可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如可溶性p55或p75TNF受体和衍生物p75TNFRIgG(EnbrelTM和p55TNFRIgG(Lenercept))、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)、抗炎细胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-12、IL-13和TGFβ)、塞来昔布、叶酸、硫酸羟氯喹、罗非昔布、依那西普、英夫利昔单抗、萘普生、伐地昔布、柳氮磺胺嘧啶、甲泼尼龙、美洛昔康、醋酸甲泼尼龙、硫代苹果酸金钠、阿司匹林、曲安奈德、萘磺酸丙氧芬/醋氨酚、叶酸盐、萘丁美酮、双氯芬酸、吡罗昔康、依托度酸、双氯芬酸钠、奥沙普秦、盐酸羟考酮、二酒石酸氢可酮/醋氨酚、双氯芬酸钠/米索前列醇、芬太尼、人重组阿那白滞素、盐酸曲马多、双水杨酯、舒林酸、氰钴胺/fa/吡哆辛、醋氨酚、阿仑膦酸钠、泼尼松龙、硫酸吗啡、盐酸利多卡因、吲哚美辛、硫酸葡萄糖胺/软骨素、盐酸阿米替林、磺胺嘧啶、盐酸羟考酮/醋氨酚、盐酸奥洛他定、米索前列醇、萘普生钠、奥美拉唑、环磷酰胺、利妥昔单抗、IL-1TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18BP、抗IL-18、抗IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、罗氟司特、IC-485、PSORIASIS C-801和Mesopram。
可与本发明的TNFα抑制剂联用的化脓性汗腺炎治疗剂的非限制性示例包括以下：防腐剂和止汗剂(例如无水乙醇中的6.25％六水氯化铝)、抗炎剂或抗-抗雄激素治疗剂例如四环素、病变内曲安西龙或非那雄胺。
本发明的抗体或其抗原结合部分也可与如下药剂联用，例如甲氨蝶呤、环孢菌素、FK506、雷帕霉素、吗替麦考酚酯、来氟米特、NSAID例如布洛芬、皮质类固醇例如泼尼松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓形成剂、补体抑制剂、肾上腺素能药、干扰由促炎细胞因子例如TNFα或IL-1引起的信号传导的药剂(例如IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)、IL-1β转化酶抑制剂、TNFα转化酶抑制剂、T细胞信号传导抑制剂例如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺胺嘧啶、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、血管紧张素转化酶抑制剂、可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如可溶性p55或p75TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)和抗炎细胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-12、IL-13和TGFβ)。
可与TNFα抑制剂联用的化脓性汗腺炎治疗剂的其他示例包括以下：TNF拮抗剂的组合，例如抗TNF抗体、D2E7(PCT公开号WO97/29131；HUMIRA
Figure BPA00001664338800561
)、Ca2(REMICADE
Figure BPA00001664338800562
)、PSORIASIS P 571、TNFR-Ig构建体、(p75TNFRIgG(ENBRELTM)和p55TNFRIgG(LENERCEPT)抑制剂以及PDE4抑制剂。本发明的TNFα抑制剂可与皮质类固醇例如布地奈德和地塞米松联用。本发明的TNFα抑制剂也可与如下药剂联用，例如柳氮磺胺嘧啶、5-氨基水杨酸和奥沙拉嗪，以及干扰促炎细胞因子例如IL-1的合成或作用的药剂，例如IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra。TNFα抑制剂也可与T细胞信号传导抑制剂，例如酪氨酸激酶抑制剂6-巯基嘌呤一起使用。TNFα抑制剂可与IL-12联用。TNFα抑制剂可与以下药剂联用：氨水杨酸、泼尼松、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、英夫利昔单抗、甲泼尼龙琥珀酸钠、地芬诺酯/硫酸阿托品、盐酸洛哌丁胺、甲氨蝶呤、奥美拉唑、叶酸盐、环丙沙星/右旋糖-水、二酒石酸氢可酮/醋氨酚、盐酸四环素、氟轻松、甲硝唑、硫柳汞/硼酸、考来烯胺/蔗糖、盐酸环丙沙星、硫酸莨菪碱、盐酸哌替啶、盐酸咪达唑仑、盐酸羟考酮/醋氨酚、盐酸异丙嗪、磷酸钠、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶、塞来昔布、聚卡波非、萘磺酸丙氧芬、氢化可的松、多维生素、巴柳氮二钠、磷酸可待因/醋氨酚、盐酸考来维仑、氰钴胺、叶酸、左氧氟沙星、甲泼尼龙、那他珠单抗和干扰素-γ。
TNFα抑制剂也可与如下药剂联用，例如阿仑珠单抗、屈大麻酚，Unimed、达利珠单抗、米托蒽醌、盐酸扎利罗登、氨吡啶、醋酸格拉替雷、那他珠单抗、sinnabidol、a-免疫因子NNSO3、ABR-215062、AnergiX.MS、趋化因子受体拮抗剂、BBR-2778、calagualine、CPI-1189、LEM(脂质体包封的米托蒽醌)、THC.CBD(大麻素激动剂)MBP-8298、mesopram(PDE4抑制剂)、MNA-715、抗IL-6受体抗体、neurovax、吡非尼酮allotrap 1258(RDP-1258)、sTNF-R1、他仑帕奈、特立氟胺、TGF-β2、替利莫肽、VLA-4拮抗剂(例如TR-14035、VLA4Ultrahaler、Antegran-ELAN/Biogen)、干扰素γ拮抗剂、IL-4激动剂和人源化IL-6抗体托珠单抗。
在又一实施方案中，本发明包括包含TNFα抑制剂和抗生素或抗传染剂的组合的制品或方法。抗传染剂包括本领域已知治疗病毒、真菌、寄生虫或细菌感染的那些药剂。本文使用的术语“抗生素”是指抑制微生物生长或杀死微生物的化学物质。这一术语包含由微生物产生的抗生素和本领域已知的合成抗生素(例如类似物)。抗生素包括但不限于克拉霉素(BIAXIN
Figure BPA00001664338800571
)、环丙沙星(CIPRO
Figure BPA00001664338800572
)和甲硝唑(FLAGYL)。
可使用多变量剂量治疗方案，将单独的或组合的任一种上面提到的治疗剂与TNFα抗体联合地对患有化脓性汗腺炎的个体施用。在一个实施方案中，除TNFα抗体以外，还可对患有化脓性汗腺炎的个体单独地或组合地施用任一种上面提到的治疗剂，以治疗另一种TNFα相关病症，例如类风湿性关节炎。应当理解，额外的治疗剂可在如上所述的联合治疗中使用，但也可用于本文描述的其中期望有益效果的其他适应证。
在本文描述的方法和药物组合物内使用的药剂组合可对治疗所针对的一种或多种病状或疾病具有加成或协同的治疗效果。在本文描述的方法或药物组合物内使用的药剂组合也可在单独施用或不和特定药物组合物的其他药剂一起施用时减轻与至少一种药剂相关的有害作用。例如，一种药剂的副作用的毒性可被该组合物的另一种药剂减弱，因此允许较高的剂量，从而改善了患者依从性并改善了治疗结果。组合物的加成或协同效应、益处和优点适用于治疗剂的类别(结构或功能类别)或单独的化合物本身。
IV.TNFα抑制剂的疗效
本发明也提供用来确定TNFα抑制剂(例如抗TNFα抗体或其抗原结合部分)对治疗个体中的化脓性汗腺炎是否有效的方法。此类方法可用来确定TNFα抑制剂的疗效，所述TNFα抑制剂包括未知或未确认具有此类疗效的那些TNFα抑制剂。使用本文描述的方法，可确定或确认有效的TNFα抑制剂(例如抗TNFα抗体或其抗原结合部分)，且随后在治疗化脓性汗腺炎的方法中使用。
通过确定施用TNFα抑制剂(例如测试或候选TNFα抑制剂)后达到临床应答的患者群体百分比可评估TNFα抑制剂(例如抗TNFα抗体或其抗原结合部分)对治疗化脓性汗腺炎患者或患者群体中的化脓性汗腺炎的疗效。
在一个实施方案中，本发明提供通过使用HS-PGA评分来评估已达到上面定义的临床应答的经治个体的比例从而确定包括人TNFα抗体在内的TNFα抑制剂对治疗个体中的化脓性汗腺炎的疗效的方法。备选地或另外，HiSCR评分系统、DLQI、Sartorius量表也可用来确定疗效。
在某些实施方案中，如果至少约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％或更多的经治患者达到统计学显著的(与安慰剂治疗相比)如本文基于HS-PGA评分定义的临床应答，那么候选TNFα抑制剂(例如抗TNFα抗体或其抗原结合部分)对治疗化脓性汗腺炎是有效的。使用任何上面列举的值的组合作为上限和/或下限的数值范围包括在本发明的范围中。
DLQI是用来评估皮肤病相关功能限制的经过验证的另一种工具。DLQI的特征包括：(1)有十项，总的评分范围为0-30；较高的评分代表较大的生活质量损失，而较低的评分代表较低的生活质量损失；(2)在皮肤病情况下，DLQI总分的可靠性和有效性具有得到确认的性质(参见Badia等(1999)Br J Dermatol 141：698；Finlay等(1994)Clin Exp Dermatol 19：210；和Shikiar等(2003)Health and Quality ofLife Outcomes 1：53)；(3)六个子类别：症状和感受；日常活动；休闲；工作/学校；人际关系；和治疗；和(4)所有数据是观察值。在时间点之前中止的患者不包括在这一分析中。
可针对其与疾病影响类别的对应关系来评估DLQI评分范围。
在某些实施方案中，DLQI评分也可用作确定TNFα抑制剂在化脓性汗腺炎患者或患者群体中的疗效的指标，其中经治患者群体内其DLQI评分的统计学显著的(与安慰剂组相比)平均改善指示TNFα抑制剂(例如抗TNFα抗体或其抗原结合部分)对治疗化脓性汗腺炎是有效的。在一个实施方案中，本发明提供用来确定人TNFα抗体是否对治疗化脓性汗腺炎有效的方法。
在某些实施方案中，疼痛VAS评分也可用作确定TNFα抑制剂(例如抗TNFα抗体或其抗原结合部分)在化脓性汗腺炎患者或患者群体中的疗效的指标，其中经治患者群体内其疼痛VAS评分有至少30％的统计学显著的(与安慰剂组相比)平均改善指示TNFα抑制剂对治疗化脓性汗腺炎是有效的。在一个实施方案中，本发明提供基于疼痛VAS评分的改善来确定人TNFα抗体是否对治疗化脓性汗腺炎有效的方法。
在一个实施方案中，本发明提供治疗个体中的化脓性汗腺炎的方法，该方法包括对个体施用有效量的TNFα抑制剂例如人TNFα抗体，使得化脓性汗腺炎得到治疗，其中有效的TNFα抑制剂例如人TNFα抗体在以前被鉴定为在患者或患者群体内达到统计学显著的临床应答。
在一个实施方案中，至少约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％或更多的经治疗的患者达到如本文定义的临床应答。
确定疗效的时间点将是本领域技术人员所能理解的，取决于所确定的疗效类型，例如化脓性汗腺炎的治疗。在一个实施方案中，个体的评分例如HS-PGA评分的测量值可相对于个体的基线评分进行测量。通常基线是指治疗前即第0周患者的测量值或评分。但是，在某些实施方案中，也可包括其他时间点作为确定疗效的起始点。
在本发明的方法中描述的患者或患者群体通常基于共同特征进行选择，所述共同特征例如但不限于被诊断为化脓性汗腺炎的个体。这样的患者或患者群体将适合于确定TNFα抑制剂(例如抗TNFα抗体或其抗原结合部分)对治疗给定患者群体中的化脓性汗腺炎的疗效。在一个实施方案中，患者或患者群体是成人群体，例如，年龄大于17岁或年龄大于18岁的群体。在某些实施方案中，患者或患者群体在HS-PGA基线测量前已诊断为中度至重度化脓性汗腺炎至少6个月，并且累及至少两个不同的解剖区域(例如左右腋窝；或左腋窝和左腹股沟-股褶皱)。在一个实施方案中，个体已对用于治疗其化脓性汗腺炎的口服抗生素无应答或不耐受。在一个实施方案中，个体的HS-PGA评分为3或更高。
在一个实施方案中，本发明的方法用来确定TNFα抑制剂对已施用TNFα抑制剂的患者群体而言是否是有效的TNFα抑制剂(例如抗TNFα抗体或其抗原结合部分)。这样的患者群体可以是根据共同特征例如HS-PGA评分而预先选定的，而且可能已经给予了TNFα抑制剂。可以由或可以不由根据本说明书的教导确定TNFα抑制剂疗效的同一个普通技术人员进行TNFα抑制剂(例如抗TNFα抗体或其抗原结合部分)的施用。
在一个实施方案中，本发明的方法包括对患者群体的个体施用TNFα抑制剂(例如抗TNFα抗体或其抗原结合部分)，并通过使用患者群体的HS-PGA评分与下面所述实施例相比确定其变化、改善、测量等，来确定TNFα抑制剂(例如抗TNFα抗体或其抗原结合部分)的疗效。
另外，虽然一些方法以患者群体来描述，但本文描述的疗效的方法也可应用于独立个体。例如，用于确定疗效的方法可包括确定患有化脓性汗腺炎且实施了包含人TNFα抗体的剂量方案的个体是否能够达到如本文定义的临床应答，以便确定人TNFα抗体是否是有效的人TNFα抗体。在一个实施方案中，如果个体能够达到如本文定义的临床应答至少约8、12、16、20、24、30、36、42、48、52、56周或更多周，那么人TNFα抗体对治疗化脓性汗腺炎是有效的。
本文描述的实施例和发现表示TNFα抑制剂即阿达木单抗对治疗化脓性汗腺炎是有效的。因此，本文实施例部分中描述的研究和结果可用作确定TNFα抑制剂的疗效(即TNFα抑制剂是否是治疗化脓性汗腺炎的有效TNFα抑制剂)的指南。在一个实施方案中，可利用本文描述的确定疗效的方法来确定TNFα抑制剂是否与另一种TNFα抑制剂生物等效。
在一个实施方案中，本发明的制品包含关于如何确定TNF抑制剂对治疗化脓性汗腺炎的疗效的说明书。
以下实施例进一步说明了本发明，它们无论如何都不应被解释为限制性的。
实施例
实施例1阿达木单抗在患有中度至重度慢性化脓性汗腺炎(HS)的个体中的安全性和疗效
本实施例证明，抗TNFα抗体，例如全人抗TNFα抗体阿达木单抗，对治疗人化脓性汗腺炎(HS)患者，特别是患有中度至重度慢性化脓性汗腺炎的人类患者，是有效且安全的。
在这一II期临床试验研究中，首先以1∶1∶1的比例将合格的化脓性汗腺炎患者随机分为三个治疗组：(1)每周一次皮下(s.c.)注射约40mg阿达木单抗(40mg qwk)；(2)每两周一次皮下注射约40mg阿达木单抗(40mg eow)；和(3)注射相匹配的安慰剂，而不进行阿达木单抗注射。关于三个治疗组的更多细节在下面描述。通过对HS的Hurley分期(III与I或II相比)对随机分组进行分层。
这一研究期(1期)进行16周，双盲的安慰剂对照的治疗期亦是如此，以评估疗效和安全性。然后邀请患者加入36周的开放标签随访期(2期)，其中所有患者都接受开放标签的阿达木单抗(40mg eow)皮下注射，以评估长期安全性和疗效(参见下面的实施例2)。在1期接受安慰剂的患者在第16周接受初始盲试的80mg剂量阿达木单抗，而在1期接受主动治疗的患者在第16周接受盲试的安慰剂。在第28或31周的HS-PGA评分≥3(中度或更差)的患者也具有将剂量增大到每周40mg阿达木单抗的选项。剂量增大的那些患者在剩下的研究中保持ew给药。
研究治疗组
A组(阿达木单抗40mg ew)：随机分配到A组的个体接受以下负荷剂量：在第0周阿达木单抗160mg，在第2周阿达木单抗80mg，接着从第4周开始每周一次阿达木单抗40mg，直到第15周。
B组(阿达木单抗40mg eow)：随机分配到B组的个体接受以下负荷剂量：在第0周阿达木单抗80mg，接着从第1周开始阿达木单抗40mg eow，直到第15周。
C组(安慰剂)：随机分配到C组的个体接受相匹配的安慰剂，每周施用一次，从第0周开始，直到第15周。
如果患者具有强烈疼痛的病变，研究人员具有以下干预选项：病变内注射曲安奈德悬浮液，或行切开引流。1期内允许有两次协议许可的干预。1期内需要超过两次干预的患者被中止研究。
群体
合格的个体是≥18岁的男性和女性，在基线前已诊断为中度至重度化脓性汗腺炎(HS-PGA评分适中或较差；HS-PGA评分系统参见表1)至少6个月，累及至少两个不同的解剖区域(例如左右腋窝；或左腋窝和左腹股沟-股褶皱)。个体必须对用于治疗其化脓性汗腺炎的口服抗生素无应答或不耐受。另外，合格的个体需要具有3或更高的化脓性汗腺炎-PGA评分。从研究中排除先前已用任何抗TNF剂法(包括阿达木单抗、英夫利昔单抗或依那西普)治疗的患者。也排除了在基线访问前的4周内已使用过针对HS的系统性非生物疗法(某些允许的口服抗生素除外)的患者。
如果患者在基线访问前已接受≥4周的稳定剂量且该剂量在研究期间保持稳定，则允许使用以下针对HS的口服和/或局部抗生素疗法：1％局部克林霉素(每日两次)；四环素(最高500mg，口服，每日两次)；多西环素(最高100mg，口服，每日两次)；或米诺环素(最高100mg，口服，每日两次)。
更具体地说，患者入选标准包括患有稳定的中度至重度化脓性汗腺炎的成人。在筛选时患者也必须接受胸部X射线负片检查和PPD检验。如果参与者过去对PPD投放和/或胸部X射线具有溃疡性应答且符合前期的结核病暴露，则参与者必须开始抗结核病治疗过程，或有记录证明已完成了该过程。参与者必须具有实施皮下注射的能力，并且在其他方面健康总体良好。
患者排除标准包括先前已接受针对HS的抗TNF治疗和不稳定的抗生素治疗的患者。排除标准也要求对其他HS治疗的药物清除。患者排除标准进一步包括先前接触Tysabri
Figure BPA00001664338800631
(那他珠单抗)、需要治疗的新近感染、可能使患者的参与有风险的任何显著的医学事件或状况、怀孕或哺乳或在研究期间考虑怀孕的女性个体、癌症史(成功治疗的皮肤癌除外)和任何新近的药物或酒精滥用史。
参与地点主要在美国(阿拉巴马州、加利福尼亚州、佛罗里达州、佐治亚州、伊利诺伊州、印第安纳州、马萨诸塞州、密苏里州、内布拉斯加州、纽约州、北卡罗来纳州、宾夕法尼亚州、德克萨斯州、弗吉尼亚州)，有一些地点位于荷兰、丹麦和德国。
为了加入研究筛选了195位患者：41位筛选失败，来自四个国家(丹麦、德国、荷兰和美国)的26个中心的154位患者入选(图1)。患者筛选失败的最常见原因是不符合筛选标准。
疗效终点
评估的疗效终点包括：化脓性汗腺炎医师总体评估(HS-PGA)应答(下面的量表，HS-PGA应答的定义在上面描述)；脓肿、引流瘘管和炎性结节的变化；以及QoL评估，疼痛评分的变化。具体地，在筛选和研究访问期间，医师评估了结节(炎性和非炎性)、脓肿和瘘管(引流和非引流)的计数，并根据下面的表1使用这些计数将患者分配到HS-PGA量表的六个有序类别(无病、极轻、轻度、中度、重度、特重度)之一。
表1 HS-PGA评分系统
Figure BPA00001664338800651
对治疗的临床应答定义为无病、极轻或轻度的HS-PGA评分相对于基线评分有至少2级的改善。用视觉模拟评分(VAS)评估疼痛，范围从0mm(无疼痛)到100mm(最大疼痛)。本研究中包括以下患者报告的项目：皮肤病生活质量指数(DLQI)(测量皮肤病特异性健康相关生活质量，范围为0-30，0是无损伤)，工作生产率和活动性损失特异性健康问题：银屑病(WPAI-SHP)(范围为0-100，0是无损伤)、患者健康问卷(PHQ-9)(对抑郁的自我评估，范围为0-27，0是无抑郁症状)。收集血样，以测定C反应蛋白(CRP)以及其他血液学和生物化学标记的水平和免疫原性。
本研究的主要终点是在第16周达到临床应答的患者的比例(HS-PGA量表见表1)。次级疗效测量值包括在第2、4、8和12周以及2期内的所有研究访问中达到临床应答的患者的比例；在第16周达到PGA量表中的至少2级改善的患者的比例；在第16周达到无病、极轻或轻度的PGA评分的患者的比例；在第16周达到脓肿、引流瘘管或炎性结节的完全清除和从基线到第16周这些计数的平均改善的患者的比例；VAS评分达到≥30％下降和10分的绝对下降的患者的比例(在基线具有至少10mm的VAS评分的那些患者中)；从基线到第16周CRP水平的平均变化；和从基线到第16周，DLQI、来自WPAI-SHP的总工作生产率损失(TWPI)结果和PHQ-9评分的平均变化。
更具体地说，评估的主要次级终点包括以下：
在第16周所有炎性结节和斑块的数目相对于基线的变化百分比。具体地，所有炎性结节和斑块的数目包括直径小于5cm的触痛的红斑炎性结节，而且包括直径大于或等于5cm的斑块。变化百分比的范围是从负无穷到正无穷。相对于基线的负变化百分比表明得到改善；
在第2周从基线达到临床应答的参与者的百分比。具体地，临床应答定义为无病、极轻或轻度(评分为0、1或2)的化脓性汗腺炎-医师总体评估(HS-PGA)，相对于基线具有最少2级的改善(下降)。PGA是医师基于6分制量表(评分0＝无病，5＝特重度)对化脓性汗腺炎严重程度的评估；
在第4周从基线达到临床应答的参与者的百分比。具体地，临床应答定义为无病、极轻或轻度(评分为0、1或2)的化脓性汗腺炎-医师总体评估(HS-PGA)评分，相对于基线具有最少2级的改善(下降)。PGA是医师基于6分制量表(评分0＝无病，5＝特重度)对化脓性汗腺炎严重程度的评估；
在第8周从基线达到临床应答的参与者的百分比。具体地，临床应答定义为无病、极轻或轻度(评分为0、1或2)的化脓性汗腺炎-医师总体评估(HS-PGA)，相对于基线具有最少2级的改善(下降)。HS-PGA是医师基于6分制量表(评分0＝无病，5＝特重度)对疾病严重程度的评估；
在第12周从基线达到临床应答的参与者的百分比。具体地，临床应答定义为无病、极轻或轻度(评分为0、1或2)的化脓性汗腺炎-医师总体评估(HS-PGA)，相对于基线具有最少2级的改善(下降)。HS-PGA是医师基于6分制量表(评分0＝无病，5＝特重度)对化脓性汗腺炎严重程度的评估；
在第16周改良Sartorius量表相对于基线的变化。具体地，改良Sartorius量表反映了化脓性汗腺炎症状即病变(脓肿、结节和瘘管)数目和病变之间的最长距离的变化。基于对多达8个不同解剖区域的评估而得出总分，且总分范围从5到无限。较小的数字是较好的评分，且表明较少的病变累及，因此相对于基线下降(负变化)表明疾病的严重程度得到改善；
在第52周改良Sartorius量表相对于基线的变化。具体地，改良Sartorius量表反映了化脓性汗腺炎症状即病变(脓肿、结节和瘘管)数目和病变之间的最长距离的变化。基于对多达8个不同解剖区域的评估而得出总分，且总分范围从5到无限。较小的数字是较好的评分，且表明较少的病变累及，因此相对于基线下降(负变化)表明疾病的严重程度得到改善；
在第52周所有炎性结节和斑块的数目相对于基线的变化百分比。具体地，所有炎性结节和斑块的数目包括直径小于5cm的触痛的红斑炎性结节，且包括直径大于或等于5cm的斑块。变化百分比的范围是从负无穷到正无穷。相对于基线的负变化百分比表明得到改善；
在第2、4、8和12周达到临床成功的患者的比例；
在第16周达到无病、极轻或轻度的HS-PGA评分的患者的比例；和
在第2、4、8、12和16周VAS(视觉模拟量表)达到≥30％下降和≥10分的绝对下降的患者的比例(在基线时的VAS疼痛评分≥10的患者中)。
安全性评估包括不良事件(AE)的发生率，其评估贯穿整个研究，且直到研究药物的最后剂量后70天，或者对于进入2期的那些参与者，直到2期中的第一次剂量之前的日期。
统计方法
研究计划选入150位患者，从而以80％的能力来检测临床相关的治疗差异，假定安慰剂治疗的患者的临床应答率为10％且阿达木单抗治疗的患者的应答率为35％。
在各期中对有意治疗的(ITT)群体进行疗效分析：对于1期，ITT群体由在第0周随机分组的所有患者组成；对于2期，整合的ITT群体由进入2期的在第0周随机分到阿达木单抗eow组和阿达木单抗ew组的所有患者以及在第0周随机分到安慰剂组的患者组成。通过Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)检验进行主要疗效分析，该检验用非应答者归责法(NRI)作为主要方法并用LOCF作为灵敏度方法来归责缺失数据，以针对基线Hurley阶段进行调整。为控制多重性，对所有三个治疗组执行初始总体检验，并且仅在总体检验有意义时进行各个阿达木单抗剂量组与安慰剂组的逐对比较。
使用治疗和Hurley阶段因子的CMH和协方差分析(ANCOVA)分别用于分类的和连续的次级疗效变量；酌情使用NRI、末次观察推进法(LOCF)和直接观察法。所有的统计检验是双侧的，具有0.05的显著性水平。
所有的统计检验都是双侧的，具有0.05的显著性水平。如果总体比较有意义，则阿达木单抗组与安慰剂组进行逐对比较。
在安全性群体(ITT群体中接受≥1剂研究药物的患者)中进行安全性分析；通过治疗组总结安全性变量。
人群统计(Demographics)和临床特征
在第0周将总计154位个体随机分配到三个治疗组之一中：51人分配到安慰剂组(pbo)，52人分配到每隔一周治疗组(eow)，而51人分配到每周一次治疗组(qw)。通过对化脓性汗腺炎的Hurley分期{III：(I或II)}将随机化分层(参见Poli F，Jemec GBE，Revuz J.，ClinicalPresentation.Jemec GBE，Revuz J，Leyden JJ，编者.HidradenitisSuppurativa.Springer，New York，2006，11-24页，并入本文作为参考)。
Hurley分期是评估当前活动性和过去的疤痕形成二者的严重程度量表，范围从初级阶段中孤立的脓肿到第三阶段中具有疤痕和窦道的汇合的病变。Hurley III期的疾病是化脓性汗腺炎的最严重阶段，体现为受影响区域的弥漫性或近弥漫性累及。具有Hurley III期的入选个体的百分比不超过50％。
表2基线人群统计和临床特征
Figure BPA00001664338800681
Figure BPA00001664338800691
Figure BPA00001664338800701
a：基于无缺失值的患者；安慰剂，n＝39；eow，n＝40；ew，n＝38。ADA，阿达木单抗；BMI，身体质量指数；HS-PGA，化脓性汗腺炎医师总体评估；VAS，视觉模拟量表；DLQI，皮肤病生活质量指数；TWPI，总工作生产率损失；IQR，四分位距(interquartile range)。
显然基线人群统计通常在治疗组之间十分平衡(参见表2)。所有入选的个体大多数是女性(71.4％)、白种人(71.4％)、小于40岁(63.6％小于40岁，平均年龄是36.3岁)、吸烟者(55.2％)，且具有Hurley II期(55.2％)。所有入选个体的平均体重是97.2kg。基线特征在治疗组之间是类似的。平均疼痛评分是54.3/100，且具有中度、重度或特重度的HS-PGA评分的患者的百分比分别是66.9％、9.7％和22.1％(表3)。
表3基线时的HS-PGA的分布(％)
 PGA类别   安慰剂   每隔一周一次   每周一次
 无病(0)   0   0   0
 极轻(1)   2.0   0   0
 轻度(2)   0   1.9   0
 中度(3)   64.7   67.3   68.6
 重度(4)   9.8   9.6   9.8
 特重度(5)   23.5   21.2   21.6
在基线时的平均DLQI评分表明HS对患者的皮肤病特异性生活质量具有大的有害影响。对加入阿达木单抗III期银屑病试验的患者而言，平均基线DLQI评分15.1比平均基线DLQI评分11.4更差(REVEAL，参见Revicki等，Dermatology 216：260-270，2008)。总体基线人群统计和临床特征在三个治疗组之间是类似的。
在入选的154位个体中，11人在1期期间中止：5人来自安慰剂组，6人来自qw组。qw组中的一位中止个体退出的主要原因是不良事件。
总的来说，90.2％的安慰剂患者、100％的阿达木单抗(ADA)eow患者和88.2％的ADA ew患者完成了1期。参见下面的表4。进入2期的患者中，73.9％的安慰剂/eow患者、74.5％的eow/eow患者和68.9％的ew/eow患者完成了2期。基线人群统计和临床特征总结在表2中。值得注意的是，这些患者明显肥胖，平均体重超过90kg。超过20％的入选者是非裔美国人，提示该疾病的流行病学可能与非裔美国人群体有关联。他们也具有较高的初级疼痛水平并由于这一问题而大量使用麻醉药品，大约13％报告使用阿片。144位患者(94％)报告了为治疗HS先前已系统性使用抗生素；这些人中，104人(72％)报告无令人满意的应答。已采用的其他系统性治疗包括皮质类固醇(29位患者，19％)和维甲酸(28位患者，18％)。
表4患者处置
a.1期期间允许最多2次干预。
b.一人由于不依从性而中止，1人根据研究人员的判断而中止。
疗效结果
本研究的主要终点是在第16周达到临床应答的个体的比例，该临床应答定义为达到无病(0)、极轻(1)或轻度(2)的HS-PGA，相对于基线具有至少2级的改善(即下降)。
除了一个qw个体是处于Hurley III期层的应答者以外，所有应答者都处于Hurley I/II期层。
当评估eow组和qw组中从基线到第16周改善了至少两个HS-PGA级别的个体的比例时，eow和qw治疗组都具有显著高于安慰剂组的应答率：安慰剂个体为3.9％，eow个体为21.2％(p＝0.009，与安慰剂相比)，qw个体为21.6％(p＝0.008，与安慰剂相比)。
表5描述了各组中达到临床应答(定义为达到无病、极轻或轻度的HS-PGA和相对于基线具有至少2级改善)的患者的比例。具体地，分配到ew组的患者与分配到安慰剂组的患者相比，有显著更大的比例达到主要终点—在第16周的临床应答(17.6％比3.9％，p＝0.03；图1和图7)。对于主要终点，需要治疗的患者数(NNT)的点估计值对eow组而言是18而对ew组而言是8。对在基线时处于Hurley I或II期的患者而言，经ew给药在第16周的临床应答率是22.2％(8/36)，而与之相比，在基线时处于Hurley III期的患者为6.7％(1/15)。
表5.达到临床应答的患者的比例(百分比)
  患者组  第2周   第4周  第8周   第12周   第16周
  安慰剂  2   2  7.8   5.9   3.9
  EOW  9.6   5.8  5.8   7.7   9.6
  QWK  2   11.8  7.8   21.6*   17.6*
*在第12周为p＝0.005，或在第16周为p＝0.006，qwk与安慰剂相比。
事后分析也显示，接受每周一次治疗的当前吸烟者与接受每周一次治疗的当前非吸烟者相比，在第16周达到临床应答的比例较高(23.3％比9.5％)。接受伴随的口服抗生素的个体的百分比太小，因此不能有意义地推断抗生素使用对临床应答率的影响。在接受每周一次治疗的患者中，BMI大于或等于中位数BMI的患者与低于中位数BMI的患者相比，在第16周达到临床应答的比例较高(23％比14％)。
在第16周，49.0％的ew患者、21.2％的eow患者和23.5％的安慰剂患者达到无病、极轻或轻度的HS-PGA评分(p＜0.01，ew与pbo相比)。
改良Sartorius量表从基线到第16周的平均下降(改善)，对ew患者而言是33.0，对eow患者而言是32.0，对安慰剂患者而言是16.7。接受eow治疗的患者的会阴临床照片显示了明显改善(数据未显示)。
当评估从基线到第16周改善至少一个HS-PGA级别的个体的比例时，也可见显著改善：安慰剂个体为28.0％，eow个体为40.4％，ew个体为66.0％(p＜0.001，与安慰剂相比)。根据进一步的分析，从基线到第16周改善至少一个HS-PGA级别的个体的比例是：安慰剂个体为27.5％，eow个体为40.4％，ew个体为56.9％(p＝0.002，与安慰剂相比)。
总的来说，在第16周，与安慰剂患者(23.5％)相比，有统计学显著更大比例的ADA ew患者(49.0％)达到无病、极轻或轻度的HS-PGA(p＜0.01，表6)。这一数据也提示，在第16周，与每隔一周一次(eow或每两周一次)给药(21.2％)相比，测试的阿达木单抗每周一次给药(ew)在达到无病、极轻或轻度的HS-PGA方面可能更有效。
表6.在治疗第16周达到无病、极轻或轻度的HS-PGA的患者比例(百 分比)
 患者组   第16周
 安慰剂(n＝51)   23.5
 EOW(n＝52)   21.2
 EW(n＝51)   49.0*
*p＜0.01，安慰剂与ADA ew相比，在第16周
事实上，与安慰剂处理的患者相比，接受ew治疗的患者其HS-PGA评分的各独立组分在第16周得到改善；对这些组分中的每一种而言，接受eow治疗的患者通常比ew治疗的患者经历更少的改善(参见下文)。
阿达木单抗治疗，特别是ew给药，与患者报告的各种其他结果的显著改善相关。疼痛VAS评分的改善≥30％被认为构成了临床相关的疼痛改善，因此它是预定义的次级分析。其疼痛评分从基线到第16周改善了至少30％的个体的比例仅在qw组中显著高于安慰剂：安慰剂个体为27.1％，eow个体为36.2％，qw个体为47.9％(p＝0.037，与安慰剂相比)。参见表7。
此外，疼痛改善是迅速的，在两个主动治疗组中有显著更多的患者到第2周达到至少30％且至少10mm的疼痛减轻。具体地，到第2周，与安慰剂的18.8％相比时，44.7％(p＜0.01，与安慰剂相比)的每隔一周接受阿达木单抗(ADA eow)的个体和41.7％(p＜0.05，与安慰剂相比)的每周接受阿达木单抗(ADA ew)的个体获得至少30％且至少10mm的疼痛减轻。到第4周，与安慰剂组的22.9％相比，58.3％(p＜0.001，与安慰剂相比)的ADA ew个体和46.8％(p＜0.05，与安慰剂相比)的ADA eow个体显示相对于基线疼痛的大于30％且大于10mm的下降。在第12周，60.4％(p＜0.01，与安慰剂相比)的ADA ew个体保持统计学显著的疼痛减轻，超过安慰剂组(29.2％)。参见表7。
表7.在基线时具有≥10mm的VAS疼痛评分的患者中，在治疗的第 2、4、8、12和16周，疼痛相对于基线的减轻达到≥30％且≥10mm 的患者的比例(百分比)
Figure BPA00001664338800741
*p＜0.05，ADA eow与安慰剂相比；**p＜0.05，ADA ew与安慰剂相比；
Figure BPA00001664338800751
p＜0.01，ADA eow与安慰剂相比；
Figure BPA00001664338800752
p＜0.01，ADA ew与安慰剂相比；
§p＜0.001，ADA ew与安慰剂相比
在基线时具有≥10mm的VAS疼痛评分的患者中，与安慰剂组中的患者相比，ew组中的患者在第16周疼痛具有临床显著改善(疼痛至少减轻30％且减轻10mm)的比例显著更高(47.9％比27.1％，P＜0.05)；超过40％的接受ew或eow治疗的患者在第2周超过这一疼痛减轻阈值。
与安慰剂相比时，仅qw组中的个体的DLQI评分的平均下降(改善)显著更大：安慰剂个体为1.9，eow个体2.8，qw个体为6.0(p＜0.001，ew与安慰剂相比)。与安慰剂组相比，ew组中的患者的工作生产率得到显著改善：在基线和第16周之间的TWPI评分的平均下降(改善)，对ew组而言是17.4，对eow组而言是0.94；安慰剂患者达到TWPI评分增加2.93(恶化)(p＜0.001，ew与安慰剂相比)。在基线和第16周之间的PHQ-9抑郁测量值的平均下降(改善)，对ew组而言是3.8，对eow组而言是1.4，对安慰剂组而言是1.2(p＜0.05，ew与安慰剂相比)。
脓肿、引流瘘管和炎性结节的原始计数是PGA评分的关键临床组成部分。下面的表8显示了三个治疗组中的个体的这些病变类型计数从基线到第16周的平均下降(正值代表改善)：
表8.脓肿、引流瘘管和炎性结节计数的平均下降
患者组  脓肿 引流瘘管  炎性结节
安慰剂  0.42 -1.03  1.93
EOW  1.43 0.04  6.18*
QW  1.85 -4.93  5.66*
*p＜0.05，qw与安慰剂相比
对于炎性结节、脓肿和引流瘘管，下面的表9提供从基线到第16周的平均值/中位数绝对变化，从基线到第16周的平均值/中位数百分比变化，和在第16周达到完全清除的患者的比例。在炎性结节的平均值/中位数百分比下降、引流瘘管的平均值/中位数百分比下降和引流瘘管已完全清除的患者的比例方面，qwk给药组显著地胜过eow给药组和安慰剂组。虽然eow给药组在引流瘘管的平均绝对下降方面胜过qwk给药组，但eow给药相对于安慰剂的治疗效果就该终点(平均变化差异低于每名患者1个引流瘘管)而言是小的，而且qwk组中的平均增加受单个离群值的影响。
表9.在第16周主要病变的变化：百分比下降、绝对下降、具有完全 清除的患者的比例(％)
Figure BPA00001664338800761
Figure BPA00001664338800771
下面的表10描述了在基线时具有至少一个病变的那些患者中，在第2、4、8、12和16周达到脓肿完全清除的患者的比例。除第2周外，qwk给药组在每次研究访问时均胜过eow给药组。
表10.在第4、8、12和16周达到脓肿完全清除的患者的比例(百分比)
  患者组  第2周  第4周  第8周   第12周   第16周
  安慰剂   37.9   37.9   44.8   44.8   44.8
  EOW   41.4   48.3   51.7   58.6   48.3
  QWK   35.0   50.0   55.0   60.0   50.0
在基线时具有任何脓肿的患者中。PBO＝29；EOW＝29；QWK＝20。
对所有这些组成部分(除了脓肿的完全清除以外)而言，在基线时患有Hurley III期疾病且每周接受一次阿达木单抗给药的患者相对于接受安慰剂的那些患者获得更好的改善(数据未显示)。对所有接受ew给药的患者而言，在第16周记录的平均百分比改善中的至少一半到第4周已观察到：在第4周炎性结节计数的平均百分比改善是26％；在第4周脓肿计数的平均百分比改善是67％；且在第4周引流瘘管计数的平均百分比改善是46％。在基线和第16周之间，与安慰剂组的4.4mg/L的增加相比，ew和eow组的平均血清CRP水平分别下降了7.9mg/L和3.1mg/L(p＜0.05，ew与安慰剂相比)。
在一个具体的实例中，在基线时，一名患化脓性汗腺炎的时间为10年8个月的45岁个体，其HS-PGA和VAS疼痛评分为47。每隔一周(eow)施用40mg阿达木单抗经16周后，个体达到的HS-PGA为3且VAS疼痛评分为33。每隔一周(eow)施用40mg阿达木单抗持续16周后，该患者中HS病变的下降是临床相关的改善(疼痛减轻34％)。
在接受每周一次治疗的患者中，BMI大于或等于中位数BMI的患者与低于中位数BMI的患者相比，在第16周达到临床应答的比例更高(22.7％比13.8)；在安慰剂处理的患者中，≥中位数BMI的患者与＜中位数BMI的患者的类似临床应答比是0％对7.7％。
安全性结果
对于安全性评估，从第0周一直到第16周对1期中的3个治疗组(阿达木单抗40mg Qwk、阿达木单抗40mg Eow和安慰剂)进行评估。对于开放标签的阿达木单抗(2期)，从第16周一直到第52周，加上最后剂量后的70天，对患者进行评估。对不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)的评估和记录由研究人员在每次研究访问时进行。在随访电话访问期间收集关于在研究药物最后剂量(第52周或提前结束)后70天发生的事件的信息。
具有任何不良事件(AE)的个体的比例，对安慰剂组而言是54.9％，对eow组而言是63.5％，对qw组而言是70.6％。通常，不良事件的类型和频率与在针对其他适应证的阿达木单抗安全性数据库中观察到的结果一致。三位个体(都是处于Hurley III期)发展严重感染：一位eow个体具有阴囊汗腺炎的重叠感染，一位eow个体突发藏毛囊肿，而一位qw个体具有阴茎和阴囊的多微生物感染。qw组中的一位个体发展为声带良性肿瘤(颗粒细胞瘤)。
1期期间未报告死亡、结核病、机会感染、脱髓鞘疾病、充血性心力衰竭、狼疮样综合征、淋巴瘤或非黑素瘤皮肤癌。
1期期间报告9位患者经历严重不良事件(SAE)：小肠梗阻和企图自杀(在安慰剂组中各1位)；汗腺炎、间质性肺病和藏毛囊肿(ADAeow组中各1位)；ew组中贫血、非心源性胸痛、生殖器细菌感染和埃希氏菌感染[同一患者]和声带肿瘤。参见下面的表11和12。
表11.1期期间，治疗产生的不良事件
AE：不良事件。
不同类别的AE的详细分类在表12中示出：
表12.1期期间，治疗产生的不良事件
Figure BPA00001664338800801
Figure BPA00001664338800811
Figure BPA00001664338800821
Figure BPA00001664338800831
Figure BPA00001664338800832
表示通过系统性评估收集事件。
A来自MedDRA 13.1词汇表的术语
在高于该值时即报告其他不良事件的频率阈值：3％
总之，未出现死亡、恶性肿瘤、结核病病例或机会感染。在1期期间，关于各治疗组中经历不良事件的患者的比例(表11和12)，eow和ew组高于安慰剂组。头痛，其严重程度一般描述为轻度或中度，是治疗组间不良事件的许多数值不平衡的原因。与在1期和/或2期中接受eow给药的患者相比，在1期中从每周一次给药开始并在2期中转换到eow给药的患者有更大的比例经历了任何不良事件、任何感染性不良事件或任何严重不良事件(表11和12，也参见下面的表13)。在2期中经历剂量增大的患者与接受eow给药的患者相比，具有类似的不良事件频率。接受阿达木单抗的15位患者在试验期间经历一种或多种严重不良事件，严重不良事件的最常见类型是化脓性汗腺炎(5位患者)、化脓性汗腺炎的感染性并发症(4位患者)和贫血(2位患者；一位患者具有因溃疡性结肠炎引起的间歇性胃肠道出血史，一位患者在筛选时具有低血红蛋白浓度)。
在临床化学或血液学量值上，经历治疗产生的常见毒性标准(CTC)3级不良事件的患者的比例在1期中很低且在治疗组之间是类似的，而且在2期期间仍然很低。52周研究的抗阿达木单抗抗体的发生率是10.4％(154位个体中的16位)。
不良事件的类型和频率通常与阿达木单抗对其他适应证的临床试验中所观察到的一致。但是，化脓性汗腺炎病变和/或藏毛囊肿突发的重叠感染虽然罕见，但是在主动治疗中观察到而在安慰剂处理中未观察到。不希望受限于任何特定理论，可能这是一个与污染的皮肤和软组织的阿达木单抗介导的免疫抑制相关的安全性信号，虽然在这一阶段不能排除它是伪信号的可能性。也就是说，不良事件的类型和频率与在用阿达木单抗治疗其他适应证的其他研究中观察到的结果一致。
总结之，以上研究显示人抗TNFα抗体，例如阿达木单抗，对治疗患有人化脓性汗腺炎(HS)的个体(包括患有中度至重度形式的该疾病的患者)是有效且安全的。
实施例2阿达木单抗在患有中度至重度慢性化脓性汗腺炎(HS)的个体中的安全性和疗效
下面的实施例是实施例1中描述的研究的延续。本实施例显示了在初始16周的双盲、安慰剂对照的治疗期后，在至少数周(至少8周)时间内每隔一周(eow)对化脓性汗腺炎患者施用40mg阿达木单抗的疗效的部分保持以及持续的安全性。也评估了皮下(s.c.)注射后阿达木单抗的药代动力学和免疫原性。
如在上面的实施例1中所述，在随机、双盲、安慰剂对照的治疗期中已接受16周阿达木单抗(或安慰剂)的每周一次或每两周一次注射的个体，接受开放标签的阿达木单抗(40mg eow)皮下注射额外36周，以评估阿达木单抗施用在该患者群体中的长期安全性和疗效(研究设计在图1中描述)。在第28或31周具有次佳应答的患者具有剂量增大到ew给药的选择。
如上面实施例1中所述，51位安慰剂(pbo)、52位每隔一周(eow)和51位每周一次(ew)的患者加入了1期。关于第16周的临床应答率，pbo患者是3.9％，eow患者是9.6％，ew患者是17.6％(P＝0.025，ew与pbo相比(n＝46/51/45))。
关于第52周的临床应答率，pbo-＞eow患者是17.4％(n＝46)，eow-＞eow患者是5.9％(n＝51)，ew-＞eow患者是8.9％(n＝45)。89位患者在第28或31周具有次佳应答，并且其剂量增大到ew给药；这些人中，13位(15％)在第52周具有临床应答。关于1期期间具有严重不良事件的患者的百分比，pbo患者是3.9％，eow患者是5.8％，ew患者是7.8％；2期期间，pbo-＞eow患者是2.2％，eow-＞eow患者是3.9％，ew-＞eow患者是4.4％；而且剂量增大患者是5.6％。
在2期中转换到eow给药后，在1期中接受ew给药的患者中达到临床应答的患者的比例保持8周(图3)。但是，随着持续eow给药，达到临床应答的患者的比例下降，最后变得与从未接受每周一次给药(但自第16周开始接受eow给药)的患者的应答率类似。在进入2期时具有轻度HS-PGA或更好应答的24位ew治疗的患者中，12位(50％)在第28周(降低到eow给药后12周)保持这一应答。89位患者(进入2期的患者中的63％)在第28或31周具有次佳应答，并且剂量增大到ew给药；这些人中，13位(15％)在第52周具有临床应答。因此看起来ew给药(对于40mg ADA)比eow给药更有效，虽然eow给药对一定比例的患者是足够的。
接受阿达木单抗每周一次治疗的患者与接受每隔一周一次治疗的患者相比，其安全性特征是类似的。下面的表13比较了1期和2期之间的AE。
Figure BPA00001664338800861
Figure BPA00001664338800871
这一2期研究证明了阿达木单抗在处理化脓性汗腺炎患者中的炎症体征、疼痛以及健康相关的生活质量损失和工作生产率方面的疗效和可耐受性，并且证实了化脓性汗腺炎部分地由致病性升高的TNFα水平直接或间接地介导。
在第16周主要终点时，这些患者的总体评估达到显著的剂量依赖性改善，并具有在较早时间点的重要次级终点的改善的证据。在严重程度的范围内的患者受益，而且在基线时患有不那么严重且更可逆转(例如较少的疤痕形成)的疾病的患者(Hurley I或II期)更可能受益。该研究的安慰剂对照部分的结果显示，每周一次比每隔一周一次给药的益处更加一致和稳定；这一发现得到该研究的开放标签部分的结果的证实，其中大多数患者由于对每隔一周给药的应答不是最佳而将其给药频率增加到每周一次，并且其中剂量增大改善了治疗结果。注意到对炎性结节和引流瘘管的改善比对脓肿改善有更大的治疗效果。
除了评估治疗效果以外，该研究证实并扩展了HS群体的数个重要流行病学特征的知识。与先前与HS相关的风险因素的流行病学研究一致，研究患者群体中的大多数是女性，其平均体重超过90kg，而且大多数是吸烟者。大约20％的研究患者是非裔美国人，他们主要来自美国，这一发现是重要的，因为它支持该疾病在这一具有多种健康差异的群体中患病率增加的印象。此外，非白种人患者在研究群体中的比例可能比一般人群中的比例估计得要低，因为众多研究已证明非白种人患者参与临床试验的意愿更低。
此外，对这些患者而言，使用的疼痛药物(特别是10％的入选者的阿片使用)的实质(substantial)基线水平以及健康相关的生活质量和工作生产率损失是显著的，从而强调了化脓性汗腺炎的致衰弱性质及其显著未得到满足的医疗需求。在该研究中平均基线DLQI评分是15，比加入阿达木单抗III期银屑病试验的中度-重度银屑病患者的平均基线DLQI评分高3.6分(更差)；平均基线总工作生产率损失是加入阿达木单抗III期试验的中度-重度银屑病患者的两倍；而且平均基线PHQ-9评分为9.5表明中度抑郁。相反，用每周一次阿达木单抗治疗引起患者报告的结果的显著且临床相关的改善：在第0周和第16周之间DLQI的6分平均改善超过了DLQI的最小临床重要差异(MCID)(2.3-5.7分)；显著较高比例的接受每周一次给药的患者达到临床有意义的疼痛减轻；从第0周到第16周PHQ-9评分的平均3.8分下降(改善)超过MCID(PHQ-9的基线标准差的1/2)；并且阿达木单抗ew患者比安慰剂患者达到统计学显著(p＜0.001)更大的改善，在TWPI上改善了20.34单位，超过MCID(基线标准差的1/2)。
阿达木单抗在该研究中可良好地耐受。在16周双盲期期间，具有感染性不良事件的患者的比例在两个主动治疗组和安慰剂组中是类似的，并且经历导致研究中止的不良事件或严重不良事件的患者的比例很低。在52周的治疗期间不良事件模式未改变。接受阿达木单抗每周一次治疗的患者与接受每隔一周治疗的患者相比，其安全性特征是类似的。考虑到用较高剂量达到的疗效明显增加，风险-受益平衡似乎偏向于每周一次给药。
结论是，每周一次阿达木单抗治疗在长达52周内对改善中度至重度HS是有效的。在2期期间从ew给药转换到eow给药后，可见到应答率的下降。剂量增大到ew给药引起疗效改善。在52周治疗期间经历严重不良事件的患者的比例较低。
总之，上面描述的结果显示，阿达木单抗是在患有中度至重度化脓性汗腺炎的患者中、在实现疾病客观体征的控制和减轻疼痛方面已证明具有显著疗效的第一种系统性治疗剂。与该治疗相关的严重不良事件率较低，而且在所有治疗组之间类似。
实施例3阿达木单抗对治疗患有化脓性汗腺炎(HS)的亚群是有效的
本实施例提供了对上面在实施例1和2中描述的52周II期研究的亚分析。具体地，下面的实施例调查了在中度至重度化脓性汗腺炎患者的亚组中的阿达木单抗应答。
这一亚分析的目标是在阿达木单抗(ADA)对化脓性汗腺炎(HS)的临床试验中评估年龄、性别、种族、体重中位数和当前的吸烟状态与临床疗效之间的关系。
上面的实施例1和2中描述了该研究的方法，在此对其进行重述。中度至重度HS患者(HS-医师总体评估[HS-PGA]≥中度的患者)在52周II期临床试验中1∶1∶1随机分配到ADA 40mg每周一次(ew)(在第0周160mg、在第2周80mg后)、ADA 40mg每隔一周(eow)(在第0周80mg后)或安慰剂(pbo)组。主要终点是在第16周具有临床应答(定义为达到无病、极轻或轻度的HS-PGA评分，相对于基线具有至少2级的改善)的第16周患者的比例。
对于该分析，基于患者的年龄、性别、种族、体重中位数和当前的吸烟状态对来自意向治疗群体的子集的数据进行分组，以供事后分析这些因素对临床疗效的影响。对缺失数据使用非应答者归责法。
pbo、eow和ew患者的第16周总临床应答率是3.9％(n＝2/51)、9.6％(n＝5/52)和17.6％(n＝9/51)(P＝0.025，ew与pbo相比)。
年龄：在第16周，在＜40岁的患者中达到临床应答的结果如下：pbo 5.9％(2/34)，eow 6.5％(2/31)，ew 12.1％(4/33)；对于≥40岁的患者：pbo 0％(0/17)，eow 15.0％(3/21)，ew 29.4％(5/18；P＝0.047，ew与pbo相比)。
性别：在第16周，达到临床应答的结果如下：对于男性：pbo 0％(0/15)，eow 14.3％(2/14)，ew 13.3％(2/15)；对于女性：pbo 5.6％(2/36)、eow 7.9％(3/38)，ew 19.4％(7/36)。
种族：在第16周，达到临床应答的结果如下：对于白种人：pbo2.6％(1/38)，eow 7.9％(3/38)，ew 21.6％(8/37；P＝0.016，ew与pbo相比)；对于非白种人：pbo 7.7％(1/13)，eow 14.3％(2/14)，ew 7.1％(1/14)。
体重：在第16周，达到临床应答的结果如下：对于＜96.5kg的患者：pbo 7.7％(2/26)，eow 4.5％(1/30)，ew 17.2％(5/29)；对于＞96.5kg的患者：pbo 0％(0/25)，eow 13.3％(4/30；P＝0.048，eow与pbo相比)，ew 18.2％(4/22；P＝0.013，ew与pbo相比)。
当前的吸烟状态：在第16周，达到临床应答的结果如下：对于当前吸烟者：pbo 3.4％(1/29)，eow 11.5％(3/26)，ew 23.3％(7/30；P＝0.041，ew与pbo相比)；而对于当前非吸烟者：pbo 4.5％(1/22)，eow 7.7％(2/26)，ew 9.5％(2/21)。
结果显示，每周一次阿达木单抗治疗在第16周对治疗中度至重度HS是有效的。在这一事后分析中，在年龄超过40岁、女性、白种人且当前是吸烟者的患者中可见最大的临床应答率。在这一分析中，在体重亚组之间未见明显差异。
实施例4在化脓性汗腺炎患者中，体重和身体质量指数对高敏感性C反应蛋白对阿达木单抗的应答的影响
本实施例提供了上面在实施例1和2中描述的52周II期研究的亚分析。该亚分析的目标是确定中度至重度化脓性汗腺炎(HS)患者中阿达木单抗治疗对高敏感性C反应蛋白(hs-CRP)的影响，以及确定体重或BMI是否对hsCRP对阿达木单抗的应答有影响。
下面的实施例基于来自II期52周(wk)试验的数据，其中初始16周部分是双盲且安慰剂对照的(参见实施例1和2)。患有中度至重度HS(HS-医师总体评估[HS-PGA]≥中度)的患者1∶1∶1随机分配到阿达木单抗40mg每周一次(ew)(在第0周160mg且在第2周80mg后)、阿达木单抗40mg每隔一周(eow)(在第0周80mg后)或安慰剂(pbo)组。主要疗效变量是在第16周达到临床应答的患者的比例，该临床应答定义为无病、极轻或轻度的HS-PGA评分，相对于基线具有至少2级的改善。
这一事后分析按照治疗组评估了hs-CRP浓度从基线到第16周的平均变化；按照体重≤100kg和＞100kg以及BMI＜25、≥25-＜30和≥30对患者进一步分组。将缺失数据归为无应答。
154位患者入选：51pbo/52eow/51ew。在第16周，pbo/eow/ew组中达到临床应答的患者的比例是3.9％/9.6％/17.6％(P＝.025，ew与pbo相比)。在基线时，pbo/eow/ew组的平均hs-CRP浓度是：13.8/17.8/22.2mg/L(n＝36/40/35)。在第16周，pbo/eow/ew患者的hs-CRP相对于基线的平均变化是5.5/-1.6/-3.2mg/L(P＝0.034，ew与pbo相比)。对于≤100kg和＞100kg的pbo/ew/eow患者，从基线到第16周的平均变化是8.3/-4.0/-4.4mg/L(n＝20/19/24；P＝0.020，eow与pbo相比；P＝0.011，ew与pbo相比)和2.0/0.5/-0.7mg/L(n＝16/21/11)。对于BMI＜25/≥25-＜30/≥30的pbo/eow/ew患者，从基线到第16周的平均变化是4.7/-1.0/-6.0(n＝6/4/6)；14.2/-11.6/4.8(n＝3/8/9；P＝0.018，eow与pbo相比)；4.7/1.2/-6.0(n＝27/28/20)。
该亚分析的结论是，每周一次阿达木单抗治疗在降低中度至重度HS患者中的hs-CRP浓度方面是有效的，无论体重或BMI如何。对于体重，最大hs-CRP下降发生在接受每周一次给药的≤100kg的患者中；对于BMI，在接受每周一次给药的正常和肥胖患者中见到可比较的hs-CRP下降。
实施例5.用于化脓性汗腺炎(HS)治疗的HiSCR评分系统
以下实施例描述了用于评估患有HS的个体中的改善的新评分系统。这种新评分系统叫做化脓性汗腺炎临床应答(HiSCR)，是基于使用抗TNFα抗体阿达木单抗治疗HS所获得的临床试验数据(在上面描述)而开发的。
HiSCR定义为总炎性病变(脓肿和炎性结节)计数(AN计数)相对于基线至少下降50％，而脓肿计数无增加且引流瘘管计数无增加。仅在所治疗的个体经历总炎性病变(脓肿+炎性结节)计数至少下降50％，同时脓肿计数无增加且引流瘘管计数无增加时，他们才能被称为临床应答者。
HiSCR应用于来自实施例1-4中描述的II期临床试验的原始临床数据，以使用HiSCR评估阿达木单抗的疗效。表14中显示了来自这一分析的结果。
表14显示了在处于Hurley II或III期且在基线时具有超过两个脓肿或炎性结节但少于20个引流瘘管的患者中，在第2、4、8、12和16周达到HiSCR(即炎性病变计数至少下降50％，而脓肿计数无增加且引流瘘管计数无增加)的患者的比例。在第12周在阿达木单抗qwk组和安慰剂组中观察到的HiSCR的应答率分别是约61％和约16％。
表14.在第2、4、8、12和16周达到HiSCR的患者的比例(百分比)
  患者组   第2周   第4周   第8周   第12周   第16周
  安慰剂   8.1   13.5   32.4   16.2   21.6
  EOW   21.1   31.6$   31.6   28.9   31.6
  QWK   41.7#   47.2#   50.0   61.1#、&   55.6#、&
在基线时具有≤2个脓肿/炎性结节和＞20个引流瘘管的个体除外；对于PBO，N＝37，对于EOW，N＝38，对于QWK、ITT、NRI，N＝36。
#：p＜0.05，qwk与pbo相比；$：p＜0.05，eow与pbo相比；&：p＜0.05，qwk与eow相比。
HiSCR可用来评估临床疗效，因为在表14中描述的结果显示，与用eow给药治疗的患者相比，用qwk给药治疗的患者在所有研究访问时都见到改善的疗效。在第12周，qwk给药达到临床成功需要的治疗数预计是2.2，相比之下eow给药为7.9。
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等同方案
本领域技术人员将认识到，或仅使用常规实验就能够确定本文描述的本发明具体实施方案的许多等同方案。这些等同方案意欲被包含于下面的权利要求中。在本申请各处提到的所有参考文献、专利和公开的专利申请的内容通过引用并入本文。
Figure ISB00001042448400011
Figure ISB00001042448400021
Figure ISB00001042448400031
Figure ISB00001042448400051
Figure ISB00001042448400061
Figure ISB00001042448400071
Figure ISB00001042448400081

Claims (34)

1.一种用于治疗患有化脓性汗腺炎(HS)的个体的方法，该方法包括根据多变量的剂量方案对个体施用分离的人抗TNFα抗体或其抗原结合部分，使得HS得到治疗，其中所述多变量的剂量方案包括施用第一负荷剂量，施用低于第一负荷剂量的第二负荷剂量，和施用低于第二负荷剂量的治疗剂量，其中每周对个体施用一次所述治疗剂量。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述第二负荷剂量是所述第一负荷剂量的约40-60％。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗剂量是所述第二负荷剂量的约40-60％。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述第一负荷剂量是约140-180mg。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述第二负荷剂量是约60-100mg。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗剂量是约30-50mg。
7.如权利要求4所述的方法，其中所述第一负荷剂量是约160mg。
8.如权利要求5所述的方法，其中所述第二负荷剂量是约80mg。
9.如权利要求6所述的方法，其中所述治疗剂量是约40mg。
10.一种用于降低患有HS的个体中的炎性病变数目(AN计数)的方法，所述方法包括对个体系统性施用分离的人抗TNFα抗体或其抗原结合部分，使得AN计数下降。
11.如权利要求10所述的方法，其中在个体中所述AN计数相对于基线AN计数减少了至少50％。
12.如权利要求10或11所述的方法，其中施用所述抗TNFα抗体或其抗原结合部分后，所述个体的脓肿计数无增加，和/或引流瘘管计数无增加。
13.如权利要求10-12中任一项所述的方法，其中每周一次对个体施用所述抗TNFα抗体或其抗原结合部分。
14.如权利要求10-13中任一项所述的方法，其中根据多变量的剂量方案对个体施用所述抗TNFα抗体或其抗原结合部分。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述个体在治疗前在至少两个不同的解剖区域中具有HS病变。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述个体对用于治疗其HS的口服抗生素具有不足的应答或不耐受。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中皮下施用所述抗TNFα抗体或其抗原结合部分。
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述抗TNFα抗体或其抗原结合部分以均通过表面等离子体共振测得的1×10-8M或更低的Kd和1×10-3s-1或更低的koff速率常数与人TNFα解离，并且在标准体外L929试验中以1×10-7M或更低的IC50中和人TNFα细胞毒性。
19.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述抗TNFα抗体或其抗原结合部分具有以下特征：
(a)以如通过表面等离子体共振测得的1×10-3s-1或更低的koff速率常数与人TNFα解离；
(b)具有轻链CDR3结构域，其包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列，或者通过在第1、4、5、7或8位上的单丙氨酸置换或通过在第1、3、4、6、7、8和/或9位上的一至五个保守氨基酸置换由SEQ ID NO：3修饰而成的氨基酸序列；
(c)具有重链CDR3结构域，其包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列，或者通过在第2、3、4、5、6、8、9、10或11位上的单丙氨酸置换或通过在第2、3、4、5、6、8、9、10、11和/或12位上的一至五个保守氨基酸置换由SEQ ID NO：4修饰而成的氨基酸序列。
20.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述抗TNFα抗体或其抗原结合部分具有包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)和包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)。
21.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述抗TNFα抗体或其抗原结合部分是阿达木单抗或其抗原结合部分。
22.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述抗TNFα抗体或其抗原结合部分是戈利木单抗或其抗原结合部分。
23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述抗TNFα抗体或其抗原结合部分与至少一种额外的治疗剂一起施用。
24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述个体选自在基线时的AN计数大于或等于3的个体、女性个体、年龄超过40岁的个体、吸烟者个体或其任意组合。
25.如权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述HS是中度至重度HS。
26.一种用于治疗个体中的HS的试剂盒，所述试剂盒包含：
至少七个包含分离的人抗TNFα抗体或其抗原结合部分的容器，和
关于对患有HS的个体施用所述抗TNFα抗体或其抗原结合部分的说明书。
27.如权利要求26所述的试剂盒，其中所述容器是预装载的注射器。
28.如权利要求26所述的试剂盒，其中所述容器是自动注射器。
29.如权利要求26所述的试剂盒，其中每个容器含有30-50mg的抗TNFα抗体或其抗原结合部分。
30.如权利要求26-29中任一项所述的试剂盒，其中所述抗TNFα抗体或其抗原结合部分以通过表面等离子体共振测得的1×10-8M或更低的Kd和1×10-3s-1或更低的koff速率常数与人TNFα解离，并且在标准体外L929试验中以1×10-7M或更低的IC50中和人TNFα细胞毒性。
31.如权利要求26-29中任一项所述的试剂盒，其中所述抗TNFα抗体或其抗原结合部分具有以下特征：
(a)以如通过表面等离子体共振测得的1×10-3s-1或更低的koff速率常数与人TNFα解离；
(b)具有轻链CDR3结构域，其包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列，或者通过在第1、4、5、7或8位上的单丙氨酸置换或通过在第1、3、4、6、7、8和/或9位上的一至五个保守氨基酸置换由SEQ ID NO：3修饰而成的氨基酸序列；
(c)具有重链CDR3结构域，其包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列，或者通过在第2、3、4、5、6、8、9、10或11位上的单丙氨酸置换或通过在第2、3、4、5、6、8、9、10、11和/或12位上的一至五个保守氨基酸置换由SEQ ID NO：4修饰而成的氨基酸序列。
32.如权利要求26-29中任一项所述的试剂盒，其中所述抗TNFα抗体或其抗原结合部分具有包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)和包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)。
33.如权利要求26-29中任一项所述的试剂盒，其中所述抗TNFα抗体或其抗原结合部分是阿达木单抗或其抗原结合部分。
34.如权利要求26-29中任一项所述的试剂盒，其中所述抗TNFα抗体或其抗原结合部分是戈利木单抗或其抗原结合部分。
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