JP2023532205A - Ｉｒａｋ分解剤およびその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、炎症性バイオマーカーの上昇したレベルを有する患者を同定または選択するための方法、および炎症性バイオマーカーの上昇したレベルを有する患者を選択するステップとＩＲＡＫ分解剤を患者に投与するステップとを含む、患者における疾患または障害を処置するための方法を提供する。したがって、一態様では、本発明は、患者のサンプルにおける炎症性バイオマーカーのレベルを測定するステップと、サンプルにおける炎症性バイオマーカーの上昇したレベルを有する患者を選択するステップとを含む、炎症性バイオマーカーの上昇したレベルを有する患者を同定または選択する方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者は、汗腺膿瘍患者である。いくつかの実施形態では、患者は、アトピー性皮膚炎患者である。

Description

発明の分野
本発明は、ユビキチン化および／または分解による、１つまたはそれより多くのインターロイキン－１受容体関連キナーゼ（「ＩＲＡＫ」）の調節のための化合物および疾患または障害を処置するためのその使用に関する。

発明の背景
ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）は、主要なレギュレータータンパク質を調節し、そしてミスフォールディングまたは異常なタンパク質を分解する、重要な経路である。ＵＰＰは、多数の細胞プロセスの中心的なものであり、そして欠損するかまたは釣り合いが崩れる場合、種々の疾患の発病をもたらす。ユビキチンの、特定のタンパク質基質への共有結合は、Ｅ３ユビキチンリガーゼの作用を介して達成される。

インビボで様々なタンパク質のユビキチン化を容易にする、６００を超えるＥ３ユビキチンリガーゼが存在し、これらは４つのファミリー、すなわち、ＨＥＣＴ－ドメインＥ３、Ｕ－ボックスＥ３、単量体ＲＩＮＧ Ｅ３およびマルチサブユニットＥ３に分けられる。一般に、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（ＰＬＯＳ Ｏｎｅ，２００８，３，１４８７）表題「Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＭＵＬＡＮ， ａ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｅ３ ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｏｒｇａｎｅｌｌｅ’ｓ ｄｙｎａｍｉｃｓ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．」；Ｂｅｒｎｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ． （Ｎａｔ． Ｓｔｒｕｃｔ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ２０１４， ２１， ３０１－３０７）表題「Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ Ｅ３ ｌｉｇａｓｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ」；Ｄｅｓｈａｉｅｓ ｅｔ ａｌ． （Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ２００９， ７８， ３９９－４３４）表題「ＲＩＮＧ ｄｏｍａｉｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ．」；Ｓｐｒａｔｔ ｅｔ ａｌ． （Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２０１４， ４５８， ４２１－４３７）表題「ＲＢＲ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ： ｎｅｗ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ， ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ， ｎｅｗ ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ．」；およびＷａｎｇ ｅｔ ａｌ． （Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ．， ２０１４， １４， ２３３－３４７）表題「Ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｆ－ｂｏｘ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．」を参照のこと。

ＵＰＰは、種々の基本的な細胞プロセス（細胞周期の調節、細胞表面受容体およびイオンチャネルの調節、ならびに抗原提示が挙げられる）において重要な、短寿命の調節タンパク質の分解において、主要な役割を果たす。その経路は、数形態の悪性腫瘍、数種の遺伝子疾患（嚢胞性線維症、アンジェルマン症候群、およびリドル（Ｌｉｄｄｌｅ）症候群が挙げられる）の発病、免疫監視／ウイルス発病、ならびに筋肉消耗の病理に関与している。多くの疾患が、異常なＵＰＰに関連しており、そして細胞の周期および分裂、ストレスおよび細胞外モジュレーターへの細胞応答、神経回路網の形態形成、細胞表面受容体、イオンチャネル、二次経路、ＤＮＡ修復および細胞小器官の生物発生の調節に悪影響を与えている。

このプロセスの異常は、近年、先天性と後天性との両方の、数種の疾患の発病に関与していた。これらの疾患は、２つの主要な群に含まれる。すなわち、（ａ）特定のタンパク質の安定化をもたらす機能の損失から生じる疾患、および（ｂ）機能（すなわち、タンパク質標的の異常なまたは加速された分解）の獲得からもたらされる疾患。

ＵＰＰは、選択的タンパク質分解を誘導するために使用され、標的タンパク質および合成低分子プローブを人工的にユビキチン化して、プロテアソーム依存性分解を誘導するための、融合タンパク質の使用が含まれる。標的タンパク質結合リガンドおよびＥ３ユビキチンリガーゼリガンドからなる二官能性化合物は、これらのＥ３ユビキチンリガーゼへの動員およびその後のユビキチン化を介して、選択されたタンパク質の、プロテアソームにより媒介される分解を誘導した。これらの薬物様分子は、タンパク質発現の一時的な制御の可能性を与える。このような化合物は、細胞への添加または動物もしくはヒトへの投与の際に、目的のタンパク質の不活性化を誘導し得、そして生化学試薬として有用であり得、そして病原性または発がん性タンパク質を除去することによる疾患の処置のための新たな模範をもたらし得る（Ｃｒｅｗｓ Ｃ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１０，１７（６）：５５１－５５５；Ｓｃｈｎｎｅｋｌｏｔｈ ＪＳ Ｊｒ．，Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ，２００５，６（ｌ）：４０－４６）。
当該分野において、疾患、特に過形成およびがん、例えば多発性骨髄腫の有効な処置に対する必要性が継続している。しかし、非特異的効果、および特定のクラスのタンパク質（例えば、転写因子）を一緒に標的化して調節することができないことが、効果的な抗がん剤の開発の障害として残っている。従って、Ｅ３リガーゼにより媒介されるタンパク質分解に影響を与えてインターロイキン－１受容体関連キナーゼ（「ＩＲＡＫ」）などのがん関連タンパク質を標的とする低分子治療剤は、治療剤としての有望性を保持する。従って、治療剤として有用なＩＲＡＫ分解剤である化合物を見出す必要性が残っている。

Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（ＰＬＯＳ Ｏｎｅ，２００８，３，１４８７）表題「Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＭＵＬＡＮ， ａ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｅ３ ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｏｒｇａｎｅｌｌｅ’ｓ ｄｙｎａｍｉｃｓ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．」 Ｂｅｒｎｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ． （Ｎａｔ． Ｓｔｒｕｃｔ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ２０１４， ２１， ３０１－３０７）表題「Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ Ｅ３ ｌｉｇａｓｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ」 Ｄｅｓｈａｉｅｓ ｅｔ ａｌ． （Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ２００９， ７８， ３９９－４３４）表題「ＲＩＮＧ ｄｏｍａｉｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ．」 Ｓｐｒａｔｔ ｅｔ ａｌ． （Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２０１４， ４５８， ４２１－４３７）表題「ＲＢＲ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ： ｎｅｗ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ， ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ， ｎｅｗ ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ．」 Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ． （Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ．， ２０１４， １４， ２３３－３４７）表題「Ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｆ－ｂｏｘ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．」 Ｃｒｅｗｓ Ｃ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１０，１７（６）：５５１－５５５；Ｓｃｈｎｎｅｋｌｏｔｈ ＪＳ Ｊｒ．，Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ，２００５，６（ｌ）：４０－４６

発明の概要
本明細書において記載するように、発明者らは、汗腺膿瘍（ＨＳ）およびアトピー性皮膚炎（ＡＤ）患者における特定の炎症性バイオマーカーのレベルが、例えば、本明細書に記載のものを含むＩＲＡＫ分解剤による処置に対する患者応答性を示すことを発見した。炎症性バイオマーカーは、皮膚性かつ循環する炎症性バイオマーカーであり得る。本明細書において示すように、特定の炎症性バイオマーカーレベルは、例えば、ＩＲＡＫ分解剤を使用する処置のために患者を選択するのに使用することができる。

したがって、一態様では、本発明は、患者のサンプルにおける炎症性バイオマーカーのレベルを測定するステップと、サンプルにおける炎症性バイオマーカーの上昇したレベルを有する患者を選択するステップとを含む、炎症性バイオマーカーの上昇したレベルを有する患者を同定または選択する方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者は、汗腺膿瘍患者である。いくつかの実施形態では、患者は、アトピー性皮膚炎患者である。

別の態様では、本発明は、ＩＲＡＫ分解剤による処置後に患者のサンプルにおける炎症性バイオマーカーのレベルを測定するステップと、サンプルにおける炎症性バイオマーカーの低下したレベルを有する患者を選択するステップとを含む、ＩＲＡＫ分解剤による処置後に炎症性バイオマーカーの低下したレベルを有する患者を同定または選択する方法を提供する。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、汗腺膿瘍である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、アトピー性皮膚炎である。

別の態様では、本発明は、治療有効量のＩＲＡＫ分解剤を患者に投与するステップを含む、炎症性バイオマーカーの上昇したレベルを有する患者における疾患または障害を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、汗腺膿瘍である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、アトピー性皮膚炎である。

別の態様では、本発明は、治療有効量のＩＲＡＫ分解剤を患者に投与するステップを含む、ＩＲＡＫ分解剤による処置後に炎症性バイオマーカーの低下したレベルを有する患者における疾患または障害を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、汗腺膿瘍である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、アトピー性皮膚炎である。

別の態様では、炎症性バイオマーカーの上昇したレベルを有する患者を選択するステップと、治療有効量のＩＲＡＫ分解剤を患者に投与するステップとを含む、患者において疾患または障害を処置する方法を本発明において提供する。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、汗腺膿瘍である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、アトピー性皮膚炎である。

別の態様では、本発明は、ＩＲＡＫ分解剤による処置後に炎症性バイオマーカーの低下したレベルを有する患者を選択するステップと、治療有効量のＩＲＡＫ分解剤を患者に投与するステップとを含む、患者における疾患または障害を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、汗腺膿瘍である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、アトピー性皮膚炎である。

いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、本明細書に記載のものから選択される。いくつかの実施形態では、ＩＲＡＫ分解剤は、本明細書に記載のものから選択される。

図１は、強力かつ選択的なＩＲＡＫ４の分解剤を示す。

図２は、経口的に有効なＩＲＡＫ４分解剤により、ＭＳＵ空気嚢モデルにおいてＩＬ－１駆動性好中球浸潤が遮断されることを示す。

図３は、高等動物種の皮膚およびリンパ組織におけるＩＲＡＫ４の完全分解を示す。

図４は、ＩＲＡＫ４分解が、キナーゼ阻害と比較してＴＩＲ活性化に対するより広範かつより強力な作用を有することを示す。 図４は、ＩＲＡＫ４分解が、キナーゼ阻害と比較してＴＩＲ活性化に対するより広範かつより強力な作用を有することを示す。 図４は、ＩＲＡＫ４分解が、キナーゼ阻害と比較してＴＩＲ活性化に対するより広範かつより強力な作用を有することを示す。

図５は、ＩＲＡＫ４分解により、イミキモド誘導乾癬マウスモデルにおいて皮膚肥厚が低下し、サイトカインシグナル伝達が阻害されることを示す。

図６は、ＰＢＭＣサブセットにおけるエキソビボでの分解剤２に対するＨＳ患者応答を示す。

図７は、ＨＳ患者における、ベースラインおよび分解剤２によるエキソビボでの処理後のＩＲＡＫシグナルを示す。

図８は、患者生検のＩＲＡＫ４免疫蛍光（ＩＦ）（Ａ）および生検位置あたりの強度による細胞数（Ｂ）を示す。 図８は、患者生検のＩＲＡＫ４免疫蛍光（ＩＦ）（Ａ）および生検位置あたりの強度による細胞数（Ｂ）を示す。

図９は、ＰＡＲＫ７に対して正規化した患者生検の質量分析（ＭＳ）によるＩＲＡＫ４の絶対的定量を示す。

図１０は、末梢血単核細胞におけるＩＲＡＫ４発現が単球において最も高いことを示す。

図１１は、ＩＲＡＫ４分解剤により、すべてのＰＢＭＣサブセットにわたってＩＲＡＫ４発現が下方制御されることをＩＲＡＫ４阻害剤と比較して示す。

図１２は、ＨＳ皮膚生検（Ａ）および健常対象皮膚／単球（Ｂ）におけるＩＲＡＫ４タンパク質および炎症誘発性遺伝子転写物を測定するための方法を示す。

図１３は、ＩＲＡＫ４タンパク質発現が、ＨＳ皮膚において健常対象由来の皮膚と比較して上昇することを示す。 図１３は、ＩＲＡＫ４タンパク質発現が、ＨＳ皮膚において健常対象由来の皮膚と比較して上昇することを示す。

図１４は、ＩＲＡＫ４が、ＨＳ患者の真皮および表皮において、健常対象の皮膚と比較して上方制御されることを示す。

図１５は、転写プロファイリングを示し、これは、ＨＳ皮膚生検部位間では明らかな差を示すが、疾患重症度にわたっては示さない。

図１６は、複数の炎症メディエーターの転写物が、ＨＳ皮膚病変において上方制御されることを示す。 図１６は、複数の炎症メディエーターの転写物が、ＨＳ皮膚病変において上方制御されることを示す。 図１６は、複数の炎症メディエーターの転写物が、ＨＳ皮膚病変において上方制御されることを示す。 図１６は、複数の炎症メディエーターの転写物が、ＨＳ皮膚病変において上方制御されることを示す。

図１７は、複数の炎症誘発性転写物が、ＨＳ皮膚病変におけるＩＲＡＫ４タンパク質レベルと相関することを示す。 図１７は、複数の炎症誘発性転写物が、ＨＳ皮膚病変におけるＩＲＡＫ４タンパク質レベルと相関することを示す。

図１８は、ＩＲＡＫ４分解剤２により、健常単球において、ＨＳ高発現炎症誘発性転写物のＴＬＲにより媒介される誘導が阻害されることを示す。 図１８は、ＩＲＡＫ４分解剤２により、健常単球において、ＨＳ高発現炎症誘発性転写物のＴＬＲにより媒介される誘導が阻害されることを示す。 図１８は、ＩＲＡＫ４分解剤２により、健常単球において、ＨＳ高発現炎症誘発性転写物のＴＬＲにより媒介される誘導が阻害されることを示す。 図１８は、ＩＲＡＫ４分解剤２により、健常単球において、ＨＳ高発現炎症誘発性転写物のＴＬＲにより媒介される誘導が阻害されることを示す。 図１８は、ＩＲＡＫ４分解剤２により、健常単球において、ＨＳ高発現炎症誘発性転写物のＴＬＲにより媒介される誘導が阻害されることを示す。

発明の詳細な説明
１．発明の特定の実施形態の概略的説明
本明細書において示すように、汗腺膿瘍およびアトピー性皮膚炎患者における特定の炎症性バイオマーカーのレベルと、ＩＲＡＫ分解剤による処置に対する応答性の尤度との間に相関が存在することが見出された。特定の任意の理論に拘束されることは望まないが、発明者らは、特定の炎症性バイオマーカー、例えば、本明細書に記載のものの上昇したレベルを有する汗腺膿瘍およびアトピー性皮膚炎患者が、ＩＲＡＫ分解剤処置から利益を得る可能性がさらに高いことを発見した。

一態様では、患者のサンプルにおける炎症性バイオマーカーのレベルを測定するステップと、サンプルにおける炎症性バイオマーカーの上昇したレベルを有する患者を選択するステップとを含む、炎症性バイオマーカーの上昇したレベルを有する患者を同定または選択する方法を本発明において提供する。いくつかの実施形態では、患者は、汗腺膿瘍患者である。いくつかの実施形態では、患者は、アトピー性皮膚炎患者である。

別の態様では、ＩＲＡＫ分解剤による処置後に患者のサンプルにおける炎症性バイオマーカーのレベルを測定するステップと、サンプルにおける炎症性バイオマーカーの低下したレベルを有する患者を選択するステップとを含む、ＩＲＡＫ分解剤による処置後に炎症性バイオマーカーの低下したレベルを有する患者を同定または選択する方法を本発明において提供する。いくつかの実施形態では、患者は、汗腺膿瘍患者である。いくつかの実施形態では、患者は、アトピー性皮膚炎患者である。

別の態様では、治療有効量のＩＲＡＫ分解剤を患者に投与するステップを含む、炎症性バイオマーカーの上昇したレベルを有する患者における疾患または障害を処置する方法を本発明において提供する。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、汗腺膿瘍である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、アトピー性皮膚炎である。

別の態様では、治療有効量のＩＲＡＫ分解剤を患者に投与するステップを含む、ＩＲＡＫ分解剤による処置後に炎症性バイオマーカーの低下したレベルを有する患者における疾患または障害を処置する方法を本発明において提供する。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、汗腺膿瘍である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、アトピー性皮膚炎である。

別の態様では、炎症性バイオマーカーの上昇したレベルを有する患者を選択するステップと、治療有効量のＩＲＡＫ分解剤を患者に投与するステップとを含む、患者における疾患または障害を処置する方法を本発明において提供する。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、汗腺膿瘍である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、アトピー性皮膚炎である。

別の態様では、ＩＲＡＫ分解剤による処置後に炎症性バイオマーカーの低下したレベルを有する患者を選択するステップと、治療有効量のＩＲＡＫ分解剤を患者に投与するステップとを含む、患者における疾患または障害を処置する方法を本発明において提供する。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、汗腺膿瘍である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、アトピー性皮膚炎である。

いくつかの実施形態では、サンプルにおける炎症性バイオマーカーレベルは、本明細書に記載の方法を使用して測定する。いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、本明細書に記載のものから選択される。いくつかの実施形態では、ＩＲＡＫ分解剤は、本明細書に記載のものから選択される。

２．定義
本明細書において使用する場合、「ＩＲＡＫ分解剤」の用語は、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、ＩＲＡＫ３および／またはＩＲＡＫ４を含むＩＲＡＫを分解する薬剤を指す。種々のＩＲＡＫ分解剤は、例えば、ＷＯ２０１９／１３３５３１およびＷＯ２０２０／０１０２２７にこれまでに記載されており、これらの各内容は、これら全体の参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ＩＲＡＫ分解剤は、ＩＲＡＫキナーゼとＥ３リガーゼとの両方に測定可能な親和性で結合および／またはこれらを阻害して、ＩＲＡＫのユビキチン化およびその後の分解をもたらす、ヘテロ二官能性化合物である。特定の実施形態では、ＩＲＡＫは、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満または約１ｎＭ未満のＤＣ_５０を有する。

本明細書において使用する場合、「炎症性バイオマーカー」の用語は、例えば、血液または組織を含む身体の部分における検出および測定が可能な特徴的生物学的特性または分子を指す。炎症性バイオマーカーにより、身体における正常または病的プロセスのいずれかを示すことができる。炎症性バイオマーカーは、特定の細胞、分子、遺伝子、遺伝子産物、酵素またはホルモンであり得る。

本明細書において使用する場合、分解剤１は、次の構造
のＩＲＡＫ４分解剤である。分解剤２は、次の構造
のＩＲＡＫ４分解剤である。

本明細書において使用する場合、「ＥＬＩＳＡ」または「酵素結合免疫吸着アッセイ」は、液体サンプルにおける分析物の存在を検出するための、当技術分野において公知のイムノアッセイである。多くの種類のＥＬＩＳＡ方法が存在し、直接ＥＬＩＳＡ、間接ＥＬＩＳＡ、サンドイッチＥＬＩＳＡ、競合ＥＬＩＳＡ、マルチプレックスＥＬＩＳＡ、ＥＬＩＳＰＯＴ技術および当技術分野において公知の類似の他の技術を含むが、これらに限定されない。このようなイムノアッセイ法の原理は、当技術分野において公知であり、例えば、Ｊｏｈｎ Ｒ． Ｃｒｏｗｔｈｅｒ， Ｔｈｅ ＥＬＩＳＡ Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ， １ｓｔ ｅｄ．， Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ ２０００， ＩＳＢＮ ０８９６０３７２８２が挙げられ、この内容は、この全体の参照により本明細書に組み込まれる。典型的には、ＥＬＩＳＡは、抗体を用いて実施するが、１つまたは複数の炎症性バイオマーカーに特異的に結合し、次いで、検出可能な任意の捕捉剤を用いて実施することができる。

本明細書において使用する場合、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、「減少させる（ｄｅｃｒｅａｓｅ）」、「下げる（ｌｏｗｅｒ）」または「低下させる（ｒｅｄｕｃｅ）」の用語は、交換可能に使用し、生物学的機能および／または活性および／または濃度における測定可能な任意の減少を包含する。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＩＲＡＫ分解剤により、所与のシステムまたはアッセイまたは対象におけるＩＲＡＫの機能および／または活性が、この機能および／または活性の対照またはベースライン量に対して少なくとも約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％または１００％阻害または低下する。

本明細書において使用する場合、サンプルにおける物質（例えば、炎症性バイオマーカー）の「上昇したレベル」の用語は、１つまたは複数の対照サンプルにおける物質の量または濃度と比較して約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約２５倍、約５０倍、約１００倍またはそれよりも高い物質の量または濃度における上昇を指す。また、物質の量または濃度が、サンプルの対照群またはサンプルのベースライン群または患者サンプルのレトロスペクティブ分析における物質の平均（ｍｅａｎ）（平均値（ａｖｅｒａｇｅ））またはメジアン量または濃度に対して１標準偏差、２標準偏差、３標準偏差、４標準偏差、５標準偏差またはそれよりも多く上昇する場合、対象は、物質の「上昇したレベル」を有すると決定することができる。

本明細書において使用する場合、サンプルにおける物質（例えば、炎症性バイオマーカー）の「低下したレベル（ｒｅｄｕｃｅｄ ｌｅｖｅｌ）」または「下がったレベル（ｌｏｗｅｒｅｄ ｌｅｖｅｌ）」の用語は、１つまたは複数の対照サンプルにおける物質の量または濃度と比較して約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％または１００％の物質の量または濃度の減少を指す。また、物質の量または濃度が、１つまたは複数の対照サンプルにおける物質の量または濃度に対してその約２分の１、約３分の１、約４分の１、約５分の１、約６分の１、約７分の１、約８分の１、約９分の１、約１０分の１、約２０分の１、約２５分の１、約５０分の１、約１００分の１に低下またはそれよりも低下する場合、対象は、物質の「低下したレベル」または「下がったレベル」を有すると決定することができる。また、物質の量または濃度が、サンプルの対照群またはサンプルのベースライン群または患者サンプルのレトロスペクティブ分析における物質の平均（平均値）またはメジアン量または濃度に対して１標準偏差、２標準偏差、３標準偏差、４標準偏差、５標準偏差またはそれよりも多く低下する場合、対象は、物質の「低下したレベル」または「下がったレベル」を有すると決定することができる。

本明細書において使用する場合、「対照サンプル」または「複数の対照サンプル」の用語は、疾患にも障害にも（例えば、汗腺膿瘍および／もしくはアトピー性皮膚炎）罹患していない個体のサンプルもしくは個体の群のサンプル、または当技術分野において公知の技術により決定した内部対照をそれぞれ指す。いくつかの実施形態では、対照またはベースラインレベルは、予め決定するか、またはサンプルの測定前に測定するか、またはこのような対照サンプルのデータベースから得る。いくつかの実施形態では、対照サンプルおよび対象サンプルは、同時には検査しない。いくつかの実施形態では、対照サンプルは、疾患または障害（例えば、汗腺膿瘍および／またはアトピー性皮膚炎）に罹患している個体の無処置（または陰性対照、例えば、溶媒により処置した）サンプルを指す。

本明細書において使用する場合、「処置」、「処置する」および「処置すること」の用語は、本明細書に記載のように、疾患もしくは障害または１つもしくは複数のこの症状の予防、逆転、軽減、重症度の低下、発症の遅延または進行の阻害を指す。いくつかの実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発生した後に施すことができる。他の実施形態では、処置は、無症状時に施すことができる。例えば、処置は、症状の発症前に（例えば、症状歴および／または遺伝的もしくは他の感受性因子を考慮して）感受性の個体に施すことができる。また、処置は、症状が消散した後に継続して、例えば、これらの再発を予防または遅延させることができる。

本明細書において使用する場合、「患者」の用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを指す。

本明細書において使用する場合、「治療有効量の」の用語は、ＩＲＡＫの量を測定可能に低下させるＩＲＡＫ分解剤の量を指す。本明細書において使用する場合、「測定可能に低下させる」の用語は、本明細書に記載のＩＲＡＫ分解剤またはその塩もしくは組成物を含むサンプルと、前記ＩＲＡＫ分解剤またはその塩もしくは組成物を含まない等価なサンプルとの間におけるＩＲＡＫの量または濃度の測定可能な変化を指す。

本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において詳細に記載しており、これは、本明細書中に参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。

適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ^＋（Ｃ_１～４アルキル）_４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。

他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態、例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、ＺおよびＥの二重結合異性体、ならびにＺおよびＥの配座異性体を包含することを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、１またはそれより多くの同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムにより置き換えられた本発明の構造、または炭素が^１３Ｃまたは^１４Ｃを富化された炭素で置き換えられた本発明を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、本発明に従う分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として、有用である。

本明細書において使用する場合、「約」または「およそ」の用語は、所与の値または範囲の２０％以内の意味を有する。いくつかの実施形態では、「約」の用語は、所与の値の２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以内を指す。
３．例となる方法および使用の説明

一態様では、本発明は、患者のサンプルにおける炎症性バイオマーカーレベルを測定するステップを含む、患者における炎症性バイオマーカーレベルを測定する方法を提供する。

一態様では、本発明は、患者のサンプルにおける炎症性バイオマーカーのレベルを測定するステップと、サンプルにおける炎症性バイオマーカーの上昇したレベルを有する患者を選択するステップとを含む、炎症性バイオマーカーの上昇したレベルを有する患者を同定または選択する方法を提供する。

一態様では、本発明は、ＩＲＡＫ分解剤による処置後に患者のサンプルにおける炎症性バイオマーカーのレベルを測定するステップと、サンプルにおける炎症性バイオマーカーの低下したレベルを有する患者を選択するステップとを含む、ＩＲＡＫ分解剤による処置後に炎症性バイオマーカーの低下したレベルを有する患者を同定または選択する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量のＩＲＡＫ分解剤を患者に投与するステップと、ＩＲＡＫ分解剤による処置後に患者のサンプルにおける炎症性バイオマーカーのレベルを測定するステップと、ＩＲＡＫ分解剤による処置後にサンプルにおける炎症性バイオマーカーの低下したレベルを有する患者を選択するステップとを含む、ＩＲＡＫ分解剤による処置後に炎症性バイオマーカーの低下したレベルを有する患者を同定または選択する方法を提供する。

いくつかの実施形態では、患者は、汗腺膿瘍患者である。いくつかの実施形態では、汗腺膿瘍患者は、活動性の軽度、中等度または重度汗腺膿瘍を有する。いくつかの実施形態では、活動性の軽度、中等度または重度汗腺膿瘍は、ＨＳ－ＰＧＡ評価により決定する。いくつかの実施形態では、患者は、アトピー性皮膚炎患者である。いくつかの実施形態では、アトピー性皮膚炎患者は、活動性の中等度または重度アトピー性皮膚炎を有する。いくつかの実施形態では、活動性の中等度または重度アトピー性皮膚炎は、ＰＧＡ評価により決定する。

いくつかの実施形態では、患者は、ＨＳまたはＡＤのための生物学的または他の免疫抑制処置を受けていないか、または受けたことがない。いくつかの実施形態では、患者は、３カ月または半減期の５倍のいずれか長い期間以内にＨＳまたはＡＤのための生物学的処置を受けていないか、または受けたことがない。いくつかの実施形態では、患者は、４週間以内に非生物学的免疫抑制処置（例えば、シクロスポリン）を受けていないか、または受けたことがない。

いくつかの実施形態では、患者のサンプルは、血液サンプルである。いくつかの実施形態では、患者のサンプルは、皮膚サンプルである。いくつかの実施形態では、患者のサンプルは、血清サンプルである。いくつかの実施形態では、患者のサンプルは、血漿サンプルである。いくつかの実施形態では、患者のサンプルは、末梢血サンプルである。いくつかの実施形態では、皮膚サンプルは、病変皮膚サンプルである。いくつかの実施形態では、皮膚サンプルは、病変周囲皮膚サンプルである。いくつかの実施形態では、皮膚サンプルは、非病変サンプルである。

炎症性バイオマーカーのレベルは、さまざまな方法、例えば、本明細書に記載の方法により測定することができる。いくつかの実施形態では、サンプルにおける炎症性バイオマーカーのレベルの測定は、ＥＬＩＳＡ法の使用を含む。いくつかの実施形態では、サンプルにおける炎症性バイオマーカーのレベルの測定は、フローサイトメトリーに基づく方法の使用を含む。いくつかの実施形態では、サンプルにおける炎症性バイオマーカーのレベルの測定は、ウエスタンブロット法の使用を含む。いくつかの実施形態では、サンプルにおける炎症性バイオマーカーのレベルの測定は、免疫沈降法の使用を含む。いくつかの実施形態では、サンプルにおける炎症性バイオマーカーのレベルの測定は、ドットブロッティング法の使用を含む。いくつかの実施形態では、サンプルにおける炎症性バイオマーカーのレベルの測定は、免疫組織化学法の使用を含む。いくつかの実施形態では、サンプルにおける炎症性バイオマーカーのレベルの測定は、免疫蛍光法の使用を含む。いくつかの実施形態では、サンプルにおける炎症性バイオマーカーのレベルの測定は、ラジオイムノアッセイ法の使用を含む。いくつかの実施形態では、サンプルにおける炎症性バイオマーカーのレベルの測定は、実施例に記載のものから選択される方法の使用を含む。

いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、サイトカインである。いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、マクロファージにより産生されるサイトカインである。いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、Ｔリンパ球（Ｔ細胞）により産生されるサイトカインである。いくつかの実施形態では、サイトカインは、ＩＬ１ｂ、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ２２、ＩＬ－２３、ＴＮＦａ、ＩＬ－１８、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、ＩＬ－１９、ＩＮＦｙ、ＩＬ－２７、ＩＬ３６ａ、ＩＬ－３６ｂ、ＩＬ－３６ｙ、Ｍ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１０、ｓＴＮＦＲＩ、Ｇ－ＣＳＦ、ＣＸＣＬ１、ＣＣＬ３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１３、ＴＳＬＰ、ＩＬ－３３、ＩＬ－２５、ＩＬ－３１およびＩＬ－９から選択される。いくつかの実施形態では、サイトカインは、炎症誘発性（炎症促進性）サイトカインであり、例えば、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６、Ｉｌ－８、ＩＬ－１２、ＴＮＦ－αおよびｄＩＦＮ－γを含む。いくつかの実施形態では、サイトカインは、抗炎症（炎症抑制性）サイトカインであり、例えば、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－βを含む。いくつかの実施形態では、サイトカインは、ＩＬ－５である。いくつかの実施形態では、サイトカインは、ＩＬ－７である。いくつかの実施形態では、患者のサンプルにおけるサイトカインレベルの測定は、培養した末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）アッセイの使用を含む。いくつかの実施形態では、患者のサンプルにおけるサイトカインレベルの測定は、ＥＬＩＳＡ法の使用を含む。いくつかの実施形態では、患者のサンプルにおけるサイトカインレベルの測定は、マルチプレックスビーズアッセイの使用を含む。

いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、免疫関連エフェクターである。いくつかの実施形態では、免疫関連エフェクターは、白血球である。いくつかの実施形態では、白血球は、顆粒球（好中球、好塩基球、好酸球）、単球、マクロファージ、樹状細胞およびリンパ球（ＢおよびＴ細胞）から選択される。いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、グラスゴー予後スコアである。いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、好中球／リンパ球比である。いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、血小板／リンパ球比Ｔｈ１７リンパ球である。いくつかの実施形態では、患者のサンプルにおける免疫関連エフェクターレベルの測定は、標準的な臨床上の慣例的な方法（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｏｕｔｉｎｅ）（白血球［ＷＢＣ］計数）の使用を含む。いくつかの実施形態では、患者のサンプルにおける免疫関連エフェクターレベルの測定は、フローサイトメトリー法の使用を含む。いくつかの実施形態では、患者のサンプルにおける免疫関連エフェクターレベルの測定は、免疫組織化学法の使用を含む。いくつかの実施形態では、免疫組織化学法において、ヘマトキシリンおよびエオシンから選択される色素を使用する。いくつかの実施形態では、患者のサンプルにおける免疫関連エフェクターレベルの測定は、マルチカラーフローサイトメトリー法の使用を含む。いくつかの実施形態では、患者のサンプルにおける免疫関連エフェクターレベルの測定は、組織マイクロアレイおよび全組織切片の使用を含む。いくつかの実施形態では、患者のサンプルにおける免疫関連エフェクターレベルの測定は、ＦＡＣＳ法の使用を含む。いくつかの実施形態では、患者のサンプルにおける免疫関連エフェクターレベルの測定は、Ｃ－ＲＰおよびアルブミンの複合検査の使用を含む。

いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、急性期タンパク質である。いくつかの実施形態では、急性期タンパク質は、Ｃ反応性タンパク質である。いくつかの実施形態では、急性期タンパク質は、血清アミロイドＡである。いくつかの実施形態では、急性期タンパク質は、ＥＳＡである。いくつかの実施形態では、患者のサンプルにおけるＣ反応性タンパク質レベルの測定は、イムノアッセイ法の使用を含む。いくつかの実施形態では、患者のサンプルにおける血清アミロイドＡレベルの測定は、高感度比濁法の使用を含む。いくつかの実施形態では、患者のサンプルにおける血清アミロイドＡレベルの測定は、マイクロラテックス凝集検査の使用を含む。いくつかの実施形態では、患者のサンプルにおけるＣ反応性タンパク質レベルの測定は、蛍光偏光イムノアッセイ法の使用を含む。

いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、反応性酸素種（ＲＯＳ）である。いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、反応性窒素種（ＲＮＳ）である。いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、酸化的／ニトロソ化的に修飾したＤＮＡまたはタンパク質から選択される。いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、３－ニトロチロシンである。いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、８－ヒドロキシ－２’－デオキシグアノシン（８－ｏｘｏｄｇまたは８－ＯＨｄＧ）である。いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、８－Ｉｓｏ－ＰＧＦ_２＿αである。いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）である。いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－２－ノネナール（ｎｏｎｅａｌ）（ＨＮＥ）である。いくつかの実施形態では、患者のサンプルにおける反応性酸素種または反応性窒素種レベルの測定は、ＲＯＳ／ＲＮＳ反応の産物の間接的測定を含む。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ／ＲＮＳ反応の産物の測定は、ＥＬＩＳＡ法の使用を含む。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ／ＲＮＳ反応の産物の測定は、ＨＰＬＣ法の使用を含む。いくつかの実施形態では、ＲＯＳ／ＲＮＳ反応の産物の間接的測定は、ガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣ－ＭＳ）、電気化学検出と連動した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ－ＥＣＤ）、ＨＰＬＣ質量分析（ＭＳ）、イムノアッセイおよび酵素アッセイから選択される方法の使用を含む。

いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、プロスタグランジンおよびシクロオキシゲナーゼ関連因子である。いくつかの実施形態では、プロスタグランジンおよびシクロオキシゲナーゼ関連因子は、トロンボキサン、プロスタサイクリンならびにプロスタグランジンＤ、ＥおよびＦから選択される。いくつかの実施形態では、プロスタグランジンおよびシクロオキシゲナーゼ関連因子は、ＣＯＸ－１またはＣＯＸ－２である。いくつかの実施形態では、患者のサンプルにおけるプロスタグランジンおよびシクロオキシゲナーゼ関連因子レベルの測定は、ＧＣ－ＭＳ法の使用を含む。いくつかの実施形態では、患者のサンプルにおけるプロスタグランジンおよびシクロオキシゲナーゼ関連因子レベルの測定は、抗体に基づく方法、例えば、ＥＬＩＳＡおよびＲＩＡの使用を含む。いくつかの実施形態では、患者のサンプルにおけるプロスタグランジンおよびシクロオキシゲナーゼ関連因子レベルの測定は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法の使用を含む。いくつかの実施形態では、患者のサンプルにおけるプロスタグランジンおよびシクロオキシゲナーゼ関連因子レベルの測定は、免疫組織化学法の使用を含む。

いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、転写因子または増殖因子である。いくつかの実施形態では、転写因子は、ＮＦ－ｋｂである。いくつかの実施形態では、転写因子は、ＳＴＡＴ３である。いくつかの実施形態では、転写因子は、インターフェロン調節因子ＩＲＦである。いくつかの実施形態では、インターフェロン調節因子ＩＲＦは、ＩＲＦ１、ＩＲＦ２、ＩＲＦ３、ＩＲＦ４、ＩＲＦ５、ＩＲＦ６、ＩＲＦ７、ＩＲＦ８、ＩＲＦ９、ｖＩＲＦ１、ｖＩＲＦ２およびｖＩＲＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、患者のサンプルにおける転写因子または増殖因子レベルの測定は、ＥＬＩＳＡ法の使用を含む。いくつかの実施形態では、患者のサンプルにおける転写因子または増殖因子レベルの測定は、リアルタイムＰＣＲ法の使用を含む。いくつかの実施形態では、患者のサンプルにおける転写因子または増殖因子レベルの測定は、共焦点顕微鏡法の使用を含む。いくつかの実施形態では、患者のサンプルにおける転写因子または増殖因子レベルの測定は、フローサイトメトリー法の使用を含む。

いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）である。いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、プロカルシトニン（ＰＣＴ）である。

いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、皮膚炎症性バイオマーカーである。いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、循環炎症性バイオマーカーである。いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、循環末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、例えば、Ｂ細胞、ＣＤ４－／ＣＤ８－（二重陰性、ＤＮ）Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、単球およびＮＫ細胞内のＩＲＡＫ４である。

いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、Ｂ細胞内のＩＲＡＫ４である。いくつかの実施形態では、患者は、Ｂ細胞内のＩＲＡＫ４の上昇したレベルを有する。いくつかの実施形態では、患者のＢ細胞内のＩＲＡＫ４は、ＩＲＡＫ４分解剤による処置後に約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％低下する。

いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、ＤＮ Ｔ細胞内のＩＲＡＫ４である。いくつかの実施形態では、患者は、ＤＮ Ｔ細胞内のＩＲＡＫ４の上昇したレベルを有する。いくつかの実施形態では、患者のＤＮ Ｔ細胞内のＩＲＡＫ４は、ＩＲＡＫ４分解剤による処置後に約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％低下する。

いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、ＣＤ４＋ Ｔ細胞内のＩＲＡＫ４である。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＤ４＋ Ｔ細胞内のＩＲＡＫ４の上昇したレベルを有する。いくつかの実施形態では、患者のＣＤ４＋ Ｔ細胞内のＩＲＡＫ４は、ＩＲＡＫ４分解剤による処置後に約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％低下する。

いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、ＣＤ８＋ Ｔ細胞内のＩＲＡＫ４である。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＤ８＋ Ｔ細胞内のＩＲＡＫ４の上昇したレベルを有する。いくつかの実施形態では、患者のＣＤ８＋ Ｔ細胞内のＩＲＡＫ４は、ＩＲＡＫ４分解剤による処置後に約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％低下する。

いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、単球内のＩＲＡＫ４である。いくつかの実施形態では、患者は、単球内のＩＲＡＫ４の上昇したレベルを有する。いくつかの実施形態では、患者の単球内のＩＲＡＫ４は、ＩＲＡＫ４分解剤による処置後に約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％低下する。

いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、ＮＫ細胞内のＩＲＡＫ４である。いくつかの実施形態では、患者は、ＮＫ細胞内のＩＲＡＫ４の上昇したレベルを有する。いくつかの実施形態では、患者のＮＫ細胞内のＩＲＡＫ４は、ＩＲＡＫ４分解剤による処置後に約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％低下する。

いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、ＣＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１１、およびＣＸＣＬ１３から選択されるケモカインである。いくつかの実施形態では、患者は、皮膚、例えば、ＨＳ皮膚病片におけるＣＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１１、およびＣＸＣＬ１３から選択されるケモカインの上昇したレベルを有する。いくつかの実施形態では、患者の皮膚、例えば、ＨＳ皮膚病片におけるＣＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１１、およびＣＸＣＬ１３から選択されるケモカインは、ＩＲＡＫ４分解剤による処置後に約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％低下する。

いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、ＧＺＭＢおよびＰＲＦ１から選択される。いくつかの実施形態では、患者は、皮膚、例えば、ＨＳ皮膚病片におけるＧＺＭＢおよび／またはＰＲＦ１の上昇したレベルを有する。いくつかの実施形態では、患者の皮膚、例えば、ＨＳ皮膚病片におけるＧＺＭＢおよびＰＲＦ１から選択される炎症性バイオマーカーは、ＩＲＡＫ４分解剤による処置後に約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％低下する。

いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、ＩＦＮＧ、ＩＬ１０、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ３２、ＩＬ３６Ｇ、ＩＬ６、ＩＲＦ７、ＳＯＣＳ３、およびＴＮＦから選択されるサイトカインである。いくつかの実施形態では、患者は、皮膚、例えば、ＨＳ皮膚病片におけるＩＦＮＧ、ＩＬ１０、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ３２、ＩＬ３６Ｇ、ＩＬ６、ＩＲＦ７、ＳＯＣＳ３、およびＴＮＦから選択されるサイトカインの上昇したレベルを有する。いくつかの実施形態では、患者の皮膚、例えば、ＨＳ皮膚病片におけるＩＦＮＧ、ＩＬ１０、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ３２、ＩＬ３６Ｇ、ＩＬ６、ＩＲＦ７、ＳＯＣＳ３、およびＴＮＦから選択されるサイトカインは、ＩＲＡＫ４分解剤による処置後に約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％低下する。

いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、ＩＬ２ＲＡ、ＩＬ２ＲＢ、およびＩＬ１８ＲＡＰから選択されるサイトカイン受容体である。いくつかの実施形態では、患者は、皮膚、例えば、ＨＳ皮膚病片におけるＩＬ２ＲＡ、ＩＬ２ＲＢ、およびＩＬ１８ＲＡＰから選択されるサイトカイン受容体の上昇したレベルを有する。いくつかの実施形態では、患者の皮膚、例えば、ＨＳ皮膚病片におけるＩＬ２ＲＡ、ＩＬ２ＲＢ、およびＩＬ１８ＲＡＰから選択されるサイトカイン受容体は、ＩＲＡＫ４分解剤による処置後に約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％低下する。

いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、ＭＹＤ８８、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ６、ＴＬＲ８、およびＴＬＲ９から選択される。いくつかの実施形態では、患者は、皮膚、例えば、ＨＳ皮膚病片におけるＭＹＤ８８、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ６、ＴＬＲ８、および／またはＴＬＲ９の上昇したレベルを有する。いくつかの実施形態では、患者の皮膚、例えば、ＨＳ皮膚病片におけるＭＹＤ８８、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ６、ＴＬＲ８、およびＴＬＲ９から選択される炎症性バイオマーカーは、ＩＲＡＫ４分解剤による処置後に約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％低下する。

いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、ＮＬＲＰ３およびＰＴＧＳ２から選択される。いくつかの実施形態では、患者は、皮膚、例えば、ＨＳ皮膚病片におけるＮＬＲＰ３および／またはＰＴＧＳ２の上昇したレベルを有する。いくつかの実施形態では、患者の皮膚、例えば、ＨＳ皮膚病片におけるＮＬＲＰ３およびＰＴＧＳ２から選択される炎症性バイオマーカーは、ＩＲＡＫ４分解剤による処置後に約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％低下する。

いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、ＣＧＡＳ、ＳＯＣＳ３、ＣＸＣＬ１３、およびＣＴＳＬから選択される。いくつかの実施形態では、患者は、皮膚、例えば、ＨＳ皮膚病片におけるＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、ＣＧＡＳ、ＳＯＣＳ３、ＣＸＣＬ１３、および／またはＣＴＳＬの上昇したレベルを有する。いくつかの実施形態では、患者の皮膚、例えば、ＨＳ皮膚病片におけるＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、ＣＧＡＳ、ＳＯＣＳ３、ＣＸＣＬ１３、およびＣＴＳＬから選択される炎症性バイオマーカーは、ＩＲＡＫ４分解剤による処置後に約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％低下する。

いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、実施例に記載のものから選択される。

いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーの上昇したレベルは、１つまたは複数の対照サンプル、例えば、疾患にも障害にも（例えば、汗腺膿瘍および／もしくはアトピー性皮膚炎）罹患していない個体もしくは個体の群の対照サンプル、または患者サンプルのレトロスペクティブ分析に基づいてデータベース化した対照サンプル、または当技術分野において公知の技術により決定した内部対照における炎症性バイオマーカーの濃度または量よりも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％、約１．５倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約２５倍、約５０倍、約１００倍またはそれよりも高い、サンプルにおける炎症性バイオマーカーの濃度または量を指す。いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーの上昇したレベルは、サンプルの対照群またはサンプルのベースライン群における炎症性バイオマーカーの平均（平均値）またはメジアン量または濃度に対して１標準偏差、２標準偏差、３標準偏差、４標準偏差、５標準偏差またはそれよりも多く高い、サンプルにおける炎症性バイオマーカーの濃度または量を指す。いくつかの実施形態では、サンプルの対照群またはサンプルのベースライン群における炎症性バイオマーカーの平均（平均値）またはメジアン量または濃度は、予め決定するか、またはサンプルの測定前に測定するか、またはこのような対照サンプルのデータベースから得る。

いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーの低下したレベルは、１つまたは複数の対照サンプル、例えば、疾患にも障害にも（例えば、汗腺膿瘍および／もしくはアトピー性皮膚炎）罹患していない個体もしくは個体の群の対照サンプル、または患者サンプルのレトロスペクティブ分析に基づいてデータベース化した対照サンプル、または当技術分野において公知の技術により決定した内部対照における炎症性バイオマーカーの濃度または量よりも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％、約１．５倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約２５倍、約５０倍、約１００倍またはそれよりも低い、サンプルにおける炎症性バイオマーカーの濃度または量を指す。いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーの低下したレベルは、サンプルの対照群またはサンプルのベースライン群における炎症性バイオマーカーの平均（平均値）またはメジアン量または濃度に対して１標準偏差、２標準偏差、３標準偏差、４標準偏差、５標準偏差だけ、またはそれよりも低い、サンプルにおける炎症性バイオマーカーの濃度または量を指す。いくつかの実施形態では、サンプルの対照群またはサンプルのベースライン群における炎症性バイオマーカーの平均（平均値）またはメジアン量または濃度は、予め決定するか、またはサンプルの測定前に測定するか、またはこのような対照サンプルのデータベースから得る。

いくつかの実施形態では、サンプルにおける炎症性バイオマーカーのレベルの測定は、１つまたは複数の対象サンプル、例えば、疾患にも障害にも（例えば、汗腺膿瘍および／もしくはアトピー性皮膚炎）罹患していない個体もしくは個体の群の対照サンプル、または患者サンプルのレトロスペクティブ分析に基づいてデータベース化した対照サンプル、または当技術分野において公知の技術により決定した内部対照に対して、サンプルにおける炎症性バイオマーカーの濃度または量を正規化することを含む。いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーの上昇したレベルは、サンプルにおける炎症性バイオマーカーの正常な正規化された濃度もしくは量、またはサンプルにおける炎症性バイオマーカーの選択されたもしくは事前に特定されたもしくは事前に規定された正規化された量もしくは濃度よりも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％低い、その約１．５倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約２５倍、約５０倍、約１００倍またはそれよりも多く高い、１つまたは複数の対照サンプルの濃度または量に対して正規化した炎症性バイオマーカーの濃度または量を指す。いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーの上昇したレベルは、サンプルの対照群またはサンプルのベースライン群における炎症性バイオマーカーの平均（平均値）またはメジアン量または濃度に対して１標準偏差、２標準偏差、３標準偏差、４標準偏差、５標準偏差だけ、またはそれよりも高い、１つまたは複数の対照サンプルの濃度もしくは量に正規化されたサンプルにおける炎症性バイオマーカーの濃度または量を指す。いくつかの実施形態では、サンプルの対照群またはサンプルのベースライン群における炎症性バイオマーカーの平均（平均値）またはメジアン量または濃度は、予め決定するか、またはサン

いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーの低下したレベルは、サンプルにおける炎症性バイオマーカーの正常な正規化された濃度もしくは量、またはサンプルにおける炎症性バイオマーカーの選択されたもしくは事前に特定されたもしくは事前に規定された正規化された量もしくは濃度よりも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％低い、その約１．５分の１、約２分の１、約３分の１、約４分の１、約５分の１、約６分の１、約７分の１、約８分の１、約９分の１、約１０分の１、約２０分の１、約２５分の１、約５０分の１、約１００分の１のまたはそれよりも低い、１つまたは複数の対照サンプルの濃度または量に対して正規化した炎症性バイオマーカーの濃度または量を指す。いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーの低下したレベルは、サンプルの対照群またはサンプルのベースライン群における炎症性バイオマーカーの平均（平均値）またはメジアン量または濃度に対して１標準偏差、２標準偏差、３標準偏差、４標準偏差、５標準偏差だけ、またはそれよりも低い、１つまたは複数の対照サンプルの濃度もしくは量に正規化されたサンプルにおける炎症性バイオマーカーの濃度または量を指す。いくつかの実施形態では、サンプルの対照群またはサンプルのベースライン群における炎症性バイオマーカーの平均（平均値）またはメジアン量または濃度は、予め決定するか、またはサンプルの測定前に測定するか、またはこのような対照サンプルのデータベースから得る。

別の態様では、本発明は、治療有効量のＩＲＡＫ分解剤を患者に投与するステップを含む、炎症性バイオマーカーの上昇したレベルを有する患者における疾患または障害を処置する方法を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、炎症性バイオマーカーの上昇したレベルを有する患者を選択するステップと、治療有効量のＩＲＡＫ分解剤を患者に投与するステップとを含む、患者における疾患または障害を処置する方法を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、患者のサンプルにおける炎症性バイオマーカーレベルを測定するステップと、炎症性バイオマーカーの上昇したレベルを有する患者を選択するステップと、治療有効量のＩＲＡＫ分解剤を患者に投与するステップとを含む、患者における疾患または障害を処置する方法を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量のＩＲＡＫ分解剤を患者に投与するステップを含む、ＩＲＡＫ分解剤による処置後に炎症性バイオマーカーの低下したレベルを有する患者における疾患または障害を処置する方法を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、ＩＲＡＫ分解剤による処置後に炎症性バイオマーカーの低下したレベルを有する患者を選択するステップと、治療有効量のＩＲＡＫ分解剤を患者に投与するステップとを含む、患者における疾患または障害を処置する方法を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、ＩＲＡＫ分解剤による処置後に患者のサンプルにおける炎症性バイオマーカーレベルを測定するステップと、ＩＲＡＫ分解剤による処置後に炎症性バイオマーカーの低下したレベルを有する患者を選択するステップと、治療有効量のＩＲＡＫ分解剤を患者に投与するステップとを含む、患者における疾患または障害を処置する方法を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量のＩＲＡＫ分解剤を患者に投与するステップと、ＩＲＡＫ分解剤による処置後に患者のサンプルにおける炎症性バイオマーカーレベルを測定するステップと、ＩＲＡＫ分解剤による処置後に炎症性バイオマーカーの低下したレベルを有する患者を選択するステップと、治療有効量のＩＲＡＫ分解剤を患者に投与するステップとを含む、患者における疾患または障害を処置する方法を提供する。

いくつかの実施形態では、疾患または障害は、汗腺膿瘍である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、活動性の軽度、中等度または重度汗腺膿瘍である。いくつかの実施形態では、活動性の軽度、中等度または重度汗腺膿瘍は、ＨＳ－ＰＧＡ評価により決定する。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、アトピー性皮膚炎である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、活動性の中等度または重度アトピー性皮膚炎である。いくつかの実施形態では、活動性の中等度または重度アトピー性皮膚炎は、ＰＧＡ評価により決定する。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される処置方法は、ＨＳまたはＡＤのための生物学的または他の免疫抑制処置を受けていないか、または受けたことがない患者を処置する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される処置方法は、３カ月または半減期の５倍のいずれか長い期間以内にＨＳまたはＡＤのための生物学的処置を受けていないか、または受けたことがない患者を処置する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される処置方法は、４週間以内に非生物学的免疫抑制処置（例えば、シクロスポリン）を受けていないか、または受けたことがない患者を処置する。

いくつかの実施形態では、ＩＲＡＫ分解剤は、ＩＲＡＫ１分解剤である。いくつかの実施形態では、ＩＲＡＫ分解剤は、ＩＲＡＫ２分解剤である。いくつかの実施形態では、ＩＲＡＫ分解剤は、ＩＲＡＫ３分解剤である。いくつかの実施形態では、ＩＲＡＫ分解剤は、ＩＲＡＫ４分解剤である。いくつかの実施形態では、ＩＲＡＫ分解剤は、ＷＯ２０１９／１３３５３１およびＷＯ２０２０／０１０２２７に記載のものから選択され、これらの各内容は、これら全体の参照により本明細書に組み込まれる。

４．製剤および投与
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載のＩＲＡＫ分解剤、および薬学的に許容されるキャリア、佐剤またはビヒクルを含む医薬組成物を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、組成物におけるＩＲＡＫ分解剤の量は、生物学的サンプルまたは患者において、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、ＩＲＡＫ３および／またはＩＲＡＫ４を含むＩＲＡＫの活性を測定可能に低下させるのに有効な量である。いくつかの実施形態では、ＩＲＡＫ分解剤組成物は、患者への経口投与のために製剤化する。

「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルを指す。この発明の組成物において使用することができる薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとして、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。

本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸内に、鼻腔内に、口腔内に、膣内にまたは埋め込み型レザバによって投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書において使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技法を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。この発明の組成物の注射用滅菌形態は、水性または油性の懸濁物であってもよい。これらの懸濁物は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従って製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液のように、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の、注射用滅菌溶液または懸濁物であってもよい。用いることのできる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の固定油は、従来より、溶媒または懸濁媒体として用いられている。

この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特に、それらのポリオキシエチル化型において、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に受容可能な油であるため、注射可能物質の調製に有用である。これらの油の溶液または懸濁物はまた、エマルションまたは懸濁物を含む、薬学的に受容可能な剤形の製剤化において一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。薬学的に受容可能な固体、液体、または他の剤形の製造において一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ強化剤も、製剤化の目的で使用することができる。

この発明の薬学的に受容可能な組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む、任意の経口で許容される剤形で経口的に投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとして、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的には添加される。カプセル形態での経口投与に対して、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤が経口使用に必要とされる場合、有効成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、ある特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤も添加され得る。

あるいは、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、薬物を放出させるように直腸内で溶ける、好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調製することができる。このような材料として、カカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。

この発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、特に、処置の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与することができる。好適な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに対して、容易に調製される。

下部腸管に対する局所適用は、直腸の坐剤製剤（上記を参照されたい）または好適な浣腸製剤でなされてもよい。局所的な経皮パッチも使用することができる。

局所適用に対して、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏剤に製剤化され得る。この発明の化合物の局所投与のためのキャリアとして、これらに限定されないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。あるいは、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する、好適なローションまたはクリームに製剤化され得る。好適なキャリアとして、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。

眼科用に、提供される薬学的に受容可能な組成物は、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の微粉化懸濁剤として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの保存剤を含むかもしくは含まない、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の液剤として、製剤化され得る。あるいは、眼科用に、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏剤に製剤化され得る。

この発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与することができる。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知である技法に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを強化するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水中の液剤として調製され得る。

最も好ましくは、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために製剤化される。このような製剤は、食物と共にまたは食物を伴わずに投与されてもよい。一部の実施形態では、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴わずに投与される。他の実施形態では、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物と共に投与される。

単一剤形に組成物を生成するためにキャリア材料と組み合わされてもよい本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与方式に応じて変わることになる。一部の実施形態では、提供される組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇの間の投薬量のＩＲＡＫ分解剤が、これらの組成物を受容する患者に投与することができるように製剤化される。

任意の特定患者に対する具体的な投薬量および処置レジメンは、用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に応じて変わることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物に応じても変わることになる。

例となる実施形態
実施形態１．患者のサンプルにおける炎症性バイオマーカーレベルを測定するステップを含む、患者における炎症性バイオマーカーレベルを測定する方法。
実施形態２．患者のサンプルにおける炎症性バイオマーカーのレベルを測定するステップと、サンプルにおける炎症性バイオマーカーの上昇したレベルを有する患者を選択するステップとを含む、炎症性バイオマーカーの上昇したレベルを有する患者を同定または選択する方法。
実施形態３．ＩＲＡＫ分解剤による処置後に患者のサンプルにおける炎症性バイオマーカーのレベルを測定するステップと、サンプルにおける炎症性バイオマーカーの低下したレベルを有する患者を選択するステップとを含む、ＩＲＡＫ分解剤による処置後に炎症性バイオマーカーの低下したレベルを有する患者を同定または選択する方法。
実施形態４．治療有効量のＩＲＡＫ分解剤を患者に投与するステップと、ＩＲＡＫ分解剤による処置後に患者のサンプルにおける炎症性バイオマーカーのレベルを測定するステップと、ＩＲＡＫ分解剤による処置後にサンプルにおける炎症性バイオマーカーの低下したレベルを有する患者を選択するステップとを含む、ＩＲＡＫ分解剤による処置後に炎症性バイオマーカーの低下したレベルを有する患者を同定または選択する方法。
実施形態５．患者が、汗腺膿瘍患者および／またはアトピー性皮膚炎患者である、実施形態１から４のいずれか一項に記載の方法。
実施形態６．サンプルが、血液サンプルまたは皮膚サンプルである、実施形態１から５のいずれか一項に記載の方法。
実施形態７．炎症性バイオマーカーが、サイトカインである、実施形態１から６のいずれか一項に記載の方法。
実施形態８．炎症性バイオマーカーが、免疫関連エフェクターである、実施形態１から６のいずれか一項に記載の方法。
実施形態９．炎症性バイオマーカーが、急性期タンパク質である、実施形態１から６のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１０．炎症性バイオマーカーが、反応性酸素種（ＲＯＳ）または反応性窒素種（ＲＮＳ）である、実施形態１から６のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１１．炎症性バイオマーカーが、プロスタグランジンおよびシクロオキシゲナーゼ関連因子である、実施形態１から６のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１２．炎症性バイオマーカーが、転写因子または増殖因子である、実施形態１から６のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１３．炎症性バイオマーカーが、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）またはプロカルシトニン（ＰＣＴ）である、実施形態１から６のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１４．治療有効量のＩＲＡＫ分解剤を患者に投与するステップを含む、炎症性バイオマーカーの上昇したレベルを有する患者における疾患または障害を処置する方法。
実施形態１５．炎症性バイオマーカーの上昇したレベルを有する患者を選択するステップと、治療有効量のＩＲＡＫ分解剤を患者に投与するステップとを含む、患者における疾患または障害を処置する方法。
実施形態１６．患者のサンプルにおける炎症性バイオマーカーレベルを測定するステップと、炎症性バイオマーカーの上昇したレベルを有する患者を選択するステップと、治療有効量のＩＲＡＫ分解剤を患者に投与するステップとを含む、患者における疾患または障害を処置する方法。
実施形態１７．治療有効量のＩＲＡＫ分解剤を患者に投与するステップを含む、ＩＲＡＫ分解剤による処置後に炎症性バイオマーカーの低下したレベルを有する患者における疾患または障害を処置する方法。
実施形態１８．ＩＲＡＫ分解剤による処置後に炎症性バイオマーカーの低下したレベルを有する患者を選択するステップと、治療有効量のＩＲＡＫ分解剤を患者に投与するステップとを含む、患者における疾患または障害を処置する方法。
実施形態１９．ＩＲＡＫ分解剤による処置後に患者のサンプルにおける炎症性バイオマーカーレベルを測定するステップと、ＩＲＡＫ分解剤による処置後に炎症性バイオマーカーの低下したレベルを有する患者を選択するステップと、治療有効量のＩＲＡＫ分解剤を患者に投与するステップとを含む、患者における疾患または障害を処置する方法。
実施形態２０．治療有効量のＩＲＡＫ分解剤を患者に投与するステップと、ＩＲＡＫ分解剤による処置後に患者のサンプルにおける炎症性バイオマーカーレベルを測定するステップと、ＩＲＡＫ分解剤による処置後に炎症性バイオマーカーの低下したレベルを有する患者を選択するステップと、治療有効量のＩＲＡＫ分解剤を患者に投与するステップとを含む、患者における疾患または障害を処置する方法。
実施形態２１．疾患または障害が、汗腺膿瘍および／またはアトピー性皮膚炎である、実施形態１４から２０のいずれか一項に記載の方法。
実施形態２２．サンプルが、血液サンプルまたは皮膚サンプルである、実施形態１６、１９または２０のいずれか一項に記載の方法。
実施形態２３．炎症性バイオマーカーが、サイトカインである、実施形態１４から２２のいずれか一項に記載の方法。
実施形態２４．炎症性バイオマーカーが、免疫関連エフェクターである、実施形態１４から２２のいずれか一項に記載の方法。
実施形態２５．炎症性バイオマーカーが、急性期タンパク質である、実施形態１４から２２のいずれか一項に記載の方法。
実施形態２６．炎症性バイオマーカーが、反応性酸素種（ＲＯＳ）または反応性窒素種（ＲＮＳ）である、実施形態１４から２２のいずれか一項に記載の方法。
実施形態２７．炎症性バイオマーカーが、プロスタグランジンおよびシクロオキシゲナーゼ関連因子である、実施形態１４から２２のいずれか一項に記載の方法。
実施形態２８．炎症性バイオマーカーが、転写因子または増殖因子である、実施形態１４から２２のいずれか一項に記載の方法。
実施形態２９．炎症性バイオマーカーが、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）またはプロカルシトニン（ＰＣＴ）である、実施形態１４から２２のいずれか一項に記載の方法。

例証
次の実施例は、例示目的のみのために提供し、本発明の制限としては決して解釈されない。
略称 定義
ＡＤ アトピー性皮膚炎
ＢＳＡ 体表面積
ＥＡＳＩ 湿疹面積重症度指数（Ｅｃｚｅｍａ Ａｒｅａ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）
ＧＩＳＳ 全般的個体徴候スコア（Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ Ｓｉｇｎｓ Ｓｃｏｒｅ）
ＨＳ 汗腺膿瘍
ＩＨＳ４ 国際ＨＳ重症度スコアシステム
ＩＲＡＫ インターロイキン１受容体関連キナーゼ４
ＩＬ インターロイキン
ＭＹＤ８８ 骨髄分化一次応答（Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）８８
ＰＧＡ 医師による全般的評価（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）
ＰＩ 治験責任医師（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ）
ＲＮＡ リボ核酸
ＴＣＳ 外用コルチコステロイド
Ｔｈ２ ２型ヘルパーＴ細胞
ＴＬＲ トール様受容体

（実施例１）
汗腺膿瘍およびアトピー性皮膚炎患者サンプルにおける新規のＩＲＡＫ４標的化治療薬のための皮膚および循環炎症性バイオマーカーを評価する非介入試験
１．試験目的
治療介入における有効性を評価する介入試験において最も高い有用性を有する、ＨＳおよびＡＤにおけるバイオマーカープロファイルを（比較対象として）同定する。血液（細胞および血清）ならびに組織中の細胞／分子変化と臨床／病理組織学的表現型とを創刊させる。血中のＩＲＡＫ４レベルおよび炎症性マーカーに対するエキソビボでの処置作用を評価する。

２．対象数：
軽度、中等度から重度の種々のステージのＨＳを有する患者最大３０人、好ましくは、各サブグループにおいて少なくとも１０人を試験に登録する。また、試験では、ＡＤを有する患者最大１０人を、中等度および重度の等しい分布で登録する。

３．試験設計
提唱するこのパイロット試験は、ＨＳまたはＡＤを有する対象における探索的相関試験である。すべての対象は、血液検査および皮膚生検を受けて、次の４つの目標に取り組む。
目標１：一次サンプルにおける皮膚および循環炎症性バイオマーカーならびにＩＲＡＫ４標的レベルを評価する。
目標２：皮膚および循環炎症性バイオマーカー間ならびにこのようなバイオマーカーと疾患重症度との間の相関を決定する。
目標３：患者由来のエキソビボで処理した全血におけるＩＲＡＫ４レベルおよび下流の炎症性バイオマーカーに対するＩＲＡＫ４分解剤の作用を調べる。収集する匿名化した慣例的な臨床データは、研究結果と相関させる。
－ 患者データ
ａ．年齢、性別、人種および民族性
－ 患者および家族歴
ａ．併用処置（以前および現在）、併存症
ｂ．罹患期間（ＨＳまたはＡＤの診断以来の期間）
ｃ．理学的検査
－ ＨＳ患者のための臨床検査
ａ．罹患（ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）の部位および側面ならびに見られた病変の種類の記録を行うべきである。最も一般的な病変は、小結節、膿瘍、トンネル（路、洞、瘻孔とも呼ばれる）および瘢痕である。各部位におけるハーレーのステージ分類、ＨＳ－ＰＧＡおよびＩＨＳ４を記録し得る。
ｂ．罹患した各解剖学的部位における小結節、膿瘍およびトンネルの数は、記述すべきである。
ｃ．潰瘍および瘢痕の存在（Ｙ）または非存在（Ｎ）は、記述すべきである。病変の直径を記録し得る。
ｄ．ＨＳにおいて見られることが多い他の種類の病変を記述し得る。
ｅ．大型のプラーク様病変（大腿および殿部上に見られることが多い）では、ＢＳＡのパーセントを記録し得る（手掌は１％ＢＳＡを表す）。
－ ＡＤ患者のための臨床検査
ａ．疾患の程度は、ＥＡＳＩおよびＢＳＡを使用して測定する。
ｂ．重症度は、ＰＧＡおよびＧＩＳＳを使用して段階分けする。
－ 写真
ａ．患者が同意する場合、罹患領域および生検部位の写真を撮影する。
４．試験集団
４．１ 組み入れ
１．１８歳またはそれよりも高い年齢
２．ＰＩにより診断される活動性ＨＳまたはＡＤ疾患
３．ＨＳ－ＰＧＡまたはＰＧＡ評価を使用して軽度、中等度または重度の疾患を有する患者
４．患者が試験の目的および試験に必要とされる手順を理解し、試験に参加する意思があることを示すインフォームドコンセント用紙（ＩＣＦ）に署名しなければならない。
４．２ 除外基準
１．患者が、現在、ＨＳまたはＡＤのための生物学的または他の免疫抑制処置を受けている。
２．３カ月または半減期の５倍のいずれか長い期間以内のＨＳまたはＡＤのための生物学的処置の使用。
３．最近４週間の非生物学的免疫抑制処置（例えば、シクロスポリン）の使用。
注意：抗生物質の使用は、除外基準ではない。
５．評価のスケジュール
試験来院において次の評価を実施する。

６．試験手順
ＨＳ患者最大３０人が参加し、各重症度ステージ（軽度、中等度および重度）におよそ１０人である。また、試験では、ＡＤ患者最大１０人を登録し、各ステージにおいて等しく分布させる。各目標については、患者の血液および皮膚を単一時点において調査する。

血液を４つのヘパリンナトリウムチューブ（６ｍＬ）内に採取する。１つのチューブを遠心分離し、血漿を２つのチューブにアリコートに分ける。３つのチューブでは、ＩＲＡＫ４分解剤、ＩＲＡＫ４キナーゼ阻害剤またはＤＭＳＯ対照を血液に直接加える。

血液を１つのＰＡＸ遺伝子ＲＮＡチューブ（２．５ｍＬ）内に採取する。

病変、病変周囲および非病変皮膚生検を採取する。真皮、表皮および皮下脂肪からの各サンプルを二分割する。半分を１０％の中性緩衝ホルマリン中に置き、一晩インキュベート、次いで、標準的施設内プロトコールを使用してＦＦＰＥ塊に処理する。
－ 病変：ＨＳ患者では、触知可能な炎症性病変（小結節または排出トンネル）。ＡＤ患者では、活動性疾患部位。
－ 病変周囲：病変生検から１～２ｃｍ以内。
－ 非病変：同一の解剖学的領域の罹患領域から少なくとも３ｃｍの臨床的に罹患していない皮膚。同一領域からの採取が不可能である場合、対側の非罹患領域を使用し得る。

臨床病理学的相関に役立つように生検前に写真記録を行う。
７．予備的な結果
７．１患者
－ ＨＳ３０人：軽度９人、中等度１０人、重度１１人
－ ＡＤ２人
７．２人口統計
－ 年齢１９～５６歳
－ 男性９人、女性２３人
－ 罹患期間１～３８年
－ 人種：９７％が非ヒスパニック系またはラテン系
－ 前処置：抗生物質＋最大７種の他の治療薬
７．３採取サンプル
－ 全血、血漿、皮膚（病変、病変周囲、非病変）
７．４サンプル分析（橋渡しアッセイ（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ））
－ エキソビボで処理した全血におけるＩＲＡＫ４ ＦＬＯＷ ＰＤ
－ 皮膚生検におけるＩＲＡＫ４の標的化ＭＳ
－ 皮膚生検における、核染色（ＤＡＰＩ）を用いたＩＲＡＫ４免疫蛍光
－ エキソビボで処理した全血のサイトカイン
－ 血漿サイトカインおよび急性期反応物
－ 皮膚生検におけるサイトカイン

図６は、ＰＢＭＣサブセットにおけるエキソビボでの分解剤２に対するＨＳ患者の応答を示す。分解剤２により、複数の免疫細胞型にわたってＩＲＡＫ分解が引き起こされる。

図７は、ＨＳ患者（ｎ＝１４）における、ベースラインおよび分解剤２によるエキソビボでの処理後のＩＲＡＫシグナルを示す。ベースラインにおける唯一の有意差は、単球対Ｂ細胞または対ＣＤ４＋Ｔ細胞間である。処理後、ＤＭＳＯに対する分解剤２についてのＩＲＡＫ４の有意な低下が、すべての免疫細胞サブセットにわたって観察された。分解剤２処理後のＩＲＡＫ４レベルにおいて、免疫細胞サブセット間で有意差は存在しなかった。

図８は、患者生検のＩＲＡＫ４免疫蛍光（ＩＦ）（Ａ）および生検位置あたりの強度による細胞数（Ｂ）を示す。病変（Ｌ）、病変周囲（ＰＬ）および非病変（ＮＬ）ＩＲＡＫ４陽性細胞を計数し、図８Ｂにおいて水平バーに示すように強度範囲のビンに分けた。３つの生検位置の強度ビン毎の細胞数を合計した。２つのペプチドを選択して、絶対的定量において強力な一致をもたらした。図９は、ＰＡＲＫ７に対して正規化した患者生検の質量分析（ＭＳ）によるＩＲＡＫ４の絶対的定量を示す。プロットは、３つの生検位置にわたるｆｍｏｌ／μｇペプチドの範囲を表す。要約すると、ＩＦおよびＭＳにより検出した皮膚におけるＩＲＡＫ４発現は、非病変（ＮＬ）皮膚と比較して病変（Ｌ）および病変周囲（ＰＬ）皮膚において高く、ＨＳにおけるＩＲＡＫ４シグナル伝達経路の関連性を支持する。

図１０は、末梢血単核細胞におけるＩＲＡＫ４発現が、ＨＳ病因の中心的細胞型である単球において最も高いことを示す。

図１１は、ＩＲＡＫ４分解剤により、すべてのＰＢＭＣサブセットにわたってＩＲＡＫ４発現が下方制御されることをＩＲＡＫ４阻害剤と比較して示す。患者血液を対照ＤＭＳＯまたは２００ｎＭの分解剤２または２００ｎＭの低分子阻害剤（ＳＭＩ、ＰＦ－０６５５０８３３）で処理した。血液は、３７℃で一晩（１６～２４時間）インキュベートした。血液を輸送し、処理してフローサイトメトリーによるＩＲＡＫ４および系譜特異的細胞表面染色を行った。抗ＩＲＡＫ４遮断抗体（陽性対照）によりＨＳ患者血液のすべてのＰＢＭＣサブセットにわたって決定した場合、ベースラインＩＲＡＫ４発現強度とは無関係に、分解剤２による処理によって、検出下限に近い類似のレベルまでＩＲＡＫ４の低下が引き起こされた。ＩＲＡＫ４キナーゼ阻害剤ＰＦ－０６５５０８３３による処理によって、ＴおよびＮＫ細胞において最大２．６倍のＩＲＡＫ４上昇したレベルが引き起こされた。

図１２は、ＨＳ皮膚生検（Ａ）および健常対象皮膚／単球（Ｂ）におけるＩＲＡＫ４タンパク質および炎症誘発性遺伝子転写物を測定するための方法を示す。エキソビボでのＲ８４８刺激単球法：１）機構試験を設計して、ＴＬＲ７／８アゴニストＲ８４８に対する健常単球の応答へのＩＲＡＫ４分解の影響を評価した。２）健常ドナー（Ｎ＝３）の血液から単球を単離し、５００ｎＭのＩＲＡＫ４分解剤２で一晩処理し、次いで、Ｒ８４８で刺激した。３）ＲＮＡ－ｓｅｑでは、刺激後２時間に細胞を採取した。４）ＩＲＡＫ４タンパク質レベルと相関する、ＨＳ皮膚病変において高発現した遺伝子のサブセットのＲ８４８上方制御に対するＩＲＡＫ４分解剤２の作用を分析した。

図１３は、ＩＲＡＫ４タンパク質発現が、ＨＳ皮膚において、健常対象の皮膚と比較して上昇することを示す。ＨＳ患者についてＩＦとＭＳとの間の一致が観察された。ＨＳ患者におけるＩＲＡＫ４タンパク質発現のレベルは、病変＞病変周囲＞非病変である。ＩＦでは、ＨＳ非病変皮膚と健常対象皮膚との間の有意差が示される。

図１４は、ＩＲＡＫ４が、ＨＳ患者の真皮および表皮において、健常対象の皮膚と比較して上方制御されることを示す。ＩＦによって、真皮におけるＩＲＡＫ４＋免疫細胞の数の増加が示され、ＨＳ病変／病変周囲＞ＨＳ非病変＞健常対象である。表皮ＩＲＡＫ４陽性は、ＨＳ患者において生検部位にわたって類似するが、健常対象と比較して有意に高い。

図１５は、転写プロファイリングを示し、これは、ＨＳ皮膚生検部位間では明らかな差を示すが、疾患重症度にわたっては示さない。病変サンプルは、病変周囲および非病変サンプルに対して上方制御された多くの遺伝子を示す。

図１６は、複数の炎症メディエーターの転写物が、ＨＳ皮膚病変において上方制御されることを示す。

図１７は、複数の炎症誘発性転写物が、ＨＳ皮膚病変におけるＩＲＡＫ４タンパク質レベルと相関することを示す。

図１８は、ＩＲＡＫ４分解剤２により、健常単球において、ＨＳ高発現炎症誘発性転写物のＴＬＲにより媒介される誘導が阻害されることを示す。

結論
ＩＲＡＫ４＋真皮免疫細胞および表皮ケラチノサイトの数が増加するため、ＩＲＡＫ４は、ＨＳ皮膚において健常対象と比較して高発現する。病変周囲および／または非病変皮膚と比較して高い、活動性ＨＳ皮膚病変における発現は、浸潤性ＩＲＡＫ４＋真皮免疫細胞の増加と関連した。健常対象の皮膚と比較して高い非病変皮膚の真皮および表皮における発現により、ＩＲＡＫ４の高発現が、ＨＳにおける炎症性病変形成の素因となりうる可能性が高まる。

遺伝子発現プロファイリングにより、ＴＬＲ／ミドソーム（ｍｙｄｄｏｓｏｍｅ）シグナル伝達、インフラマソーム活性、プロスタグランジン産生、Ｔｈ１およびＴｈ１７炎症、ならびに単球／好中球遊走および活性化に関与する遺伝子を含む、ＩＲＡＫ４タンパク質高発現と相関する、ＨＳ皮膚病変における複数の炎症メディエーターの上方制御が示されることにより、ＩＲＡＫ４が、ＨＳにおける多面的な炎症と関連づけられる。炎症誘発性遺伝子発現もＩＲＡＫ４タンパク質発現も疾患重症度とは相関しないことにより、活動性病変の炎症の根底にある一般的病態生理が、病期には無関係であることが示唆された。

ＩＲＡＫ４分解剤２によって、健常対象由来の単球におけるＨＳ高発現炎症性遺伝子のＴＬＲに刺激された上方制御が阻害される。これにより、このような炎症メディエーターのＨＳ皮膚病変での高発現におけるＩＲＡＫ４の役割についてのさらなる証拠、およびＨＳを有する患者の処置のためのＩＲＡＫ４分解剤によるＩＲＡＫ４標的化についての理論的根拠がもたらされる。

（実施例２）
汗腺膿瘍の処置のための高度に強力かつ選択的なインターロイキン１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）分解剤の同定
インターロイキン１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）は、キナーゼを介するミドソームシグナル伝達および足場機能において中心的役割を果たし、これにより、ＴＬＲおよびＩＬ－１Ｒ駆動性炎症性疾患の処置の魅力的な標的となっている。ＩＬ－１ファミリーサイトカインおよびＴＬＲは、Ｔｈ１およびＴｈ１７により媒介される好中球性慢性炎症性皮膚疾患である汗腺膿瘍（ＨＳ）の病態生理学の中核をなす。ＩＲＡＫ４を選択的に標的化してユビキチンプロテアソーム経路により分解および除去する、経口投与されるヘテロ二官能性分子が開発されている。このような分解剤は、ＩＬ－６、ＴＮＦ－ａ、ならびにＴＬＲアゴニストおよびＩＬ－１ファミリーサイトカインにより誘導される他の炎症誘発性サイトカインおよびケモカインに対してインビトロで広範かつ強力な活性を有し、この活性はＩＲＡＫ４キナーゼ阻害剤よりも優れている。炎症を強力に抑制するこの能力および低分子キナーゼ阻害剤に対する優位性は、ＴＬＲアゴニストおよびＩＬ－１βの併用後にさらにいっそう明白となる。インビボでは、経口投与したＩＲＡＫ４分解剤は、げっ歯類およびイヌ種において良好な耐容性を示し、脾臓、ＰＢＭＣおよび皮膚において９５％を超えるタンパク質ノックダウンをもたらす曝露を達成する。ＩＲＡＫ４分解剤は、マウスイミキモド乾癬モデルにおいて高度に活性であり、皮膚肥厚ならびにＴｈ１およびＴｈ１７の両サイトカインが低下する。加えて、ＩＲＡＫ４分解剤により、マウスＭＳＵ空気嚢モデルにおいて好中球浸潤およびＩＬ－１ｂ産生が遮断される。インビトロおよびインビボでのＴＬＲおよびＩＬ－１Ｒ駆動性Ｔｈ１およびＴｈ１７炎症に対する実証された活性に加えて、循環免疫細胞および皮膚の両方における好ましい薬物様特性および強力な薬力学的作用により、ＨＳおよび他の自己免疫疾患におけるＩＲＡＫ４分解剤の開発が支持される。

ＰＢＭＣ細胞を指示時間（２０時間または８時間）に分解剤１で処理した。ＩＲＡＫ４分解は、フローサイトメトリー法により検出し、５０％の分解が達成される濃度をＤＣ_５０として報告した。選択性は、タンパク質１０，０００種超の深度での質量タンデムディーププロテオミクスによって評価した。結果は、図１に示す。

分解剤２を、空気嚢作製後３日間ＢＩＤで経口投与した。４日目に、化合物の最終用量を投与し、ＭＳＵ結晶を空気嚢に注射した。１２時間後、嚢から適切な組織および滲出液を採取した。脾臓におけるＩＲＡＫ４レベルを標的化質量分析により測定した。好中球浸潤物数を記録し、滲出液からＩＬ－１βレベルをＥＬＩＳＡにより測定した。結果は、図２に示す。

分解剤２を、ＱＤで１４日間イヌに経口投与した。最終用量後２４時間に、組織を採取し、ＩＲＡＫ４レベルを標的化質量分析により測定した。結果は、図３に示す。

ＰＢＭＣを２０時間化合物で前処置した後、Ｒ８４８（ＴＬＲ７／８）またはＬＰＳ（ＴＬＲ４）で刺激した。刺激後５時間に、サイトカインをＭＳＤにより測定した。ホスホタンパク質のプロファイリングでは、刺激後１５分にサンプルを採取した。フローサイトメトリー法（ｆｌｏｗ ｍｅｔｈｏｄ）を使用して単球をゲーティングし、ホスホタンパク質を測定した。結果は、図４に示す。

ＰＢＭＣを２０時間化合物で前処置した後、１０ｎｇ／ｍＬのＬＰＳおよび２０ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１ｂで二重活性化した。刺激後２４時間に、サイトカインをＭＳＤにより測定した。結果は、図４に示す。

イミキモドを０日目に耳に適用し、耳の厚さを毎日測定した。分解剤２を３日間ＢＩＤで経口投与した。試験の終了時（５日目）に、脾臓および皮膚を採取し、ＩＲＡＫ４レベルを標的化質量分析により測定した。結果は、図５に示す。

分解剤１を３日間ＢＩＤでｉ．ｐ．投与した。試験の終了時（５日目）に、血漿サンプルを採取し、炎症誘発性サイトカインをＬｕｍｉｎｅｘアッセイにより測定した。結果は、図５に示す。

結論：
ＩＲＡＫ４分解剤は、ミドソームシグナル伝達の阻害ならびにＴＬＲアゴニストおよびＩＬ－１によるサイトカイン／ケモカイン誘導の遮断において、高度に有効であり、ＳＭＩよりも優れている。

ＩＲＡＫ４分解剤は、マウスイミキモド乾癬モデルにおいて経口的に高度に有効であり、皮膚肥厚ならびにＴｈ１およびＴｈ１７の両サイトカインが低下する。加えて、これらは、マウスＭＳＵ空気嚢モデルにおけるＩｌ－１駆動性好中球炎症を効率的に遮断する。

イヌにおけるＩＲＡＫ４分解剤の２週間毎日の経口投与は、良好な耐容性を示し、皮膚および免疫細胞におけるＩＲＡＫ４タンパク質の完全な抑制を引き起こした。

まとめると、このようなデータは、ＩＲＡＫ４分解剤が、ＴＬＲ／ＩＬ－１Ｒ駆動性好中球炎症および自己免疫疾患、例えば、汗腺膿瘍（ＨＳ）を処置する可能性を有することを示す。

本発明のいくつかの実施形態が記載されているが、本発明者らの基本的な実施例は、改変されて、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供してもよいことは明白である。したがって、本発明の範囲は、例として表されている具体的な実施形態によってよりもむしろ、出願および特許請求の範囲によって規定されるべきであることが理解されよう。

いくつかの実施形態では、炎症性バイオマーカーは、本明細書に記載のものから選択される。いくつかの実施形態では、ＩＲＡＫ分解剤は、本明細書に記載のものから選択される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
炎症性バイオマーカーの上昇したレベルを有する汗腺膿瘍患者および／または患者におけるアトピー性皮膚炎を処置する方法であって、治療有効量のＩＲＡＫ４分解剤を前記患者に投与するステップを含む、方法。
（項目２）
汗腺膿瘍患者および／または患者におけるアトピー性皮膚炎を処置する方法であって、炎症性バイオマーカーの上昇したレベルを有する患者を選択するステップと、治療有効量のＩＲＡＫ４分解剤を前記患者に投与するステップとを含む、方法。
（項目３）
汗腺膿瘍患者および／または患者におけるアトピー性皮膚炎を処置する方法であって、患者のサンプルにおいて炎症性バイオマーカーレベルを測定するステップと、炎症性バイオマーカーの上昇したレベルを有する患者を選択するステップと、治療有効量のＩＲＡＫ４分解剤を前記患者に投与するステップとを含む、方法。
（項目４）
ＩＲＡＫ４分解剤による処置後に炎症性バイオマーカーの低下したレベルを有する汗腺膿瘍患者および／または患者におけるアトピー性皮膚炎を処置する方法であって、治療有効量のＩＲＡＫ４分解剤を前記患者に投与するステップを含む、方法。
（項目５）
汗腺膿瘍患者および／または患者におけるアトピー性皮膚炎を処置する方法であって、ＩＲＡＫ４分解剤による処置後に炎症性バイオマーカーの低下したレベルを有する患者を選択するステップと、治療有効量のＩＲＡＫ４分解剤を前記患者に投与するステップとを含む、方法。
（項目６）
汗腺膿瘍患者および／または患者におけるアトピー性皮膚炎を処置する方法であって、ＩＲＡＫ４分解剤による処置後に患者のサンプルにおける炎症性バイオマーカーレベルを測定するステップと、ＩＲＡＫ４分解剤による処置後に炎症性バイオマーカーの低下したレベルを有する患者を選択するステップと、治療有効量のＩＲＡＫ４分解剤を前記患者に投与するステップとを含む、方法。
（項目７）
汗腺膿瘍患者および／または患者におけるアトピー性皮膚炎を処置する方法であって、治療有効量のＩＲＡＫ４分解剤を患者に投与するステップと、ＩＲＡＫ４分解剤による処置後に患者のサンプルにおける炎症性バイオマーカーレベルを測定するステップと、ＩＲＡＫ４分解剤による処置後に炎症性バイオマーカーの低下したレベルを有する患者を選択するステップと、治療有効量のＩＲＡＫ４分解剤を前記患者に投与するステップとを含む、方法。
（項目８）
前記サンプルが、血液サンプルまたは皮膚サンプルである、項目３、６および７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記炎症性バイオマーカーが、循環末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるＩＲＡＫ４である、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記循環ＰＢＭＣが、Ｂ細胞、ＣＤ４－／ＣＤ８－（二重陰性、ＤＮ）Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、単球およびＮＫ細胞から選択される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記炎症性バイオマーカーが、ＣＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１１およびＣＸＣＬ１３から選択されるケモカインである、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記炎症性バイオマーカーが、ＧＺＭＢおよびＰＲＦ１から選択される、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記炎症性バイオマーカーが、ＩＦＮＧ、ＩＬ１０、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ３２、ＩＬ３６Ｇ、ＩＬ６、ＩＲＦ７、ＳＯＣＳ３およびＴＮＦから選択されるサイトカインである、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記炎症性バイオマーカーが、ＩＬ２ＲＡ、ＩＬ２ＲＢおよびＩＬ１８ＲＡＰから選択されるサイトカイン受容体である、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記炎症性バイオマーカーが、ＭＹＤ８８、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ６、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９から選択される、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記炎症性バイオマーカーが、ＮＬＲＰ３およびＰＴＧＳ２から選択される、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記炎症性バイオマーカーが、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、ＣＧＡＳ、ＳＯＣＳ３、ＣＸＣＬ１３およびＣＴＳＬから選択される、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記炎症性バイオマーカーの上昇したレベルが、前記患者における前記炎症性バイオマーカーの量または濃度が、健常者における前記炎症性バイオマーカーの量または濃度と比較して約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約２５倍、約５０倍、約１００倍またはそれよりも高いことを指す、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記炎症性バイオマーカーの低下したレベルが、前記患者における前記炎症性バイオマーカーの量または濃度が、ＩＲＡＫ４分解剤による処置後に約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％低下することを指す、項目４から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記ＩＲＡＫ４分解剤が、分解剤１：
もしくは薬学的に許容されるその塩、または分解剤２：
もしくは薬学的に許容されるその塩
である、項目１から１８のいずれか一項に記載の方法。

Claims (20)

1. 炎症性バイオマーカーの上昇したレベルを有する汗腺膿瘍患者および／または患者におけるアトピー性皮膚炎を処置する方法であって、治療有効量のＩＲＡＫ４分解剤を前記患者に投与するステップを含む、方法。
2. 汗腺膿瘍患者および／または患者におけるアトピー性皮膚炎を処置する方法であって、炎症性バイオマーカーの上昇したレベルを有する患者を選択するステップと、治療有効量のＩＲＡＫ４分解剤を前記患者に投与するステップとを含む、方法。
3. 汗腺膿瘍患者および／または患者におけるアトピー性皮膚炎を処置する方法であって、患者のサンプルにおいて炎症性バイオマーカーレベルを測定するステップと、炎症性バイオマーカーの上昇したレベルを有する患者を選択するステップと、治療有効量のＩＲＡＫ４分解剤を前記患者に投与するステップとを含む、方法。
4. ＩＲＡＫ４分解剤による処置後に炎症性バイオマーカーの低下したレベルを有する汗腺膿瘍患者および／または患者におけるアトピー性皮膚炎を処置する方法であって、治療有効量のＩＲＡＫ４分解剤を前記患者に投与するステップを含む、方法。
5. 汗腺膿瘍患者および／または患者におけるアトピー性皮膚炎を処置する方法であって、ＩＲＡＫ４分解剤による処置後に炎症性バイオマーカーの低下したレベルを有する患者を選択するステップと、治療有効量のＩＲＡＫ４分解剤を前記患者に投与するステップとを含む、方法。
6. 汗腺膿瘍患者および／または患者におけるアトピー性皮膚炎を処置する方法であって、ＩＲＡＫ４分解剤による処置後に患者のサンプルにおける炎症性バイオマーカーレベルを測定するステップと、ＩＲＡＫ４分解剤による処置後に炎症性バイオマーカーの低下したレベルを有する患者を選択するステップと、治療有効量のＩＲＡＫ４分解剤を前記患者に投与するステップとを含む、方法。
7. 汗腺膿瘍患者および／または患者におけるアトピー性皮膚炎を処置する方法であって、治療有効量のＩＲＡＫ４分解剤を患者に投与するステップと、ＩＲＡＫ４分解剤による処置後に患者のサンプルにおける炎症性バイオマーカーレベルを測定するステップと、ＩＲＡＫ４分解剤による処置後に炎症性バイオマーカーの低下したレベルを有する患者を選択するステップと、治療有効量のＩＲＡＫ４分解剤を前記患者に投与するステップとを含む、方法。
8. 前記サンプルが、血液サンプルまたは皮膚サンプルである、請求項３、６および７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記炎症性バイオマーカーが、循環末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるＩＲＡＫ４である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記循環ＰＢＭＣが、Ｂ細胞、ＣＤ４－／ＣＤ８－（二重陰性、ＤＮ）Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、単球およびＮＫ細胞から選択される、請求項９に記載の方法。
11. 前記炎症性バイオマーカーが、ＣＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１１およびＣＸＣＬ１３から選択されるケモカインである、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記炎症性バイオマーカーが、ＧＺＭＢおよびＰＲＦ１から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記炎症性バイオマーカーが、ＩＦＮＧ、ＩＬ１０、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ３２、ＩＬ３６Ｇ、ＩＬ６、ＩＲＦ７、ＳＯＣＳ３およびＴＮＦから選択されるサイトカインである、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記炎症性バイオマーカーが、ＩＬ２ＲＡ、ＩＬ２ＲＢおよびＩＬ１８ＲＡＰから選択されるサイトカイン受容体である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記炎症性バイオマーカーが、ＭＹＤ８８、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ６、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記炎症性バイオマーカーが、ＮＬＲＰ３およびＰＴＧＳ２から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記炎症性バイオマーカーが、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１、ＣＧＡＳ、ＳＯＣＳ３、ＣＸＣＬ１３およびＣＴＳＬから選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記炎症性バイオマーカーの上昇したレベルが、前記患者における前記炎症性バイオマーカーの量または濃度が、健常者における前記炎症性バイオマーカーの量または濃度と比較して約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約２５倍、約５０倍、約１００倍またはそれよりも高いことを指す、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記炎症性バイオマーカーの低下したレベルが、前記患者における前記炎症性バイオマーカーの量または濃度が、ＩＲＡＫ４分解剤による処置後に約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％低下することを指す、請求項４から７のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記ＩＲＡＫ４分解剤が、分解剤１：
    もしくは薬学的に許容されるその塩、または分解剤２：
    もしくは薬学的に許容されるその塩
    である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。