I. 定義及縮寫
除非上下文另外清楚指示，否則如本文所用單數形式「一(a、an)」及「該」包括複數個指示物。舉例而言，對「活性劑」之提及包括單一活性劑以及兩種或更多種不同活性劑組合。應理解，本發明教示不限於本文中所揭示之特定劑型、載劑或諸如此類且同樣可變化。 本文所用之縮寫通常具有其化學及生物領域內之習用含義。
II. 導論
本發明係關於局部醫藥調配物。該等調配物可用於發炎相關症狀之治療中。在一態樣中，調配物含有活性劑。在另一態樣中，調配物不含有活性劑。該等調配物可用於異位性皮膚炎及/或牛皮癬之治療及/或預防中。
IIa. 局部醫藥調配物
在第一態樣中，本發明包含：a)活性劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物；b)約5% (w/w)至約15% (w/w)之溶劑；及c)基質。在實例性實施例中，局部醫藥調配物進一步包含至多約0.5% (w/w)水。在實例性實施例中，局部醫藥調配物進一步包含至多約0.1% (w/w)水。在實例性實施例中，局部醫藥調配物進一步包含至多約0.01% (w/w)水。 在實例性實施例中，醫藥調配物之所有組份均為醫藥上可接受。
II. a. i. 活性劑
在實例性實施例中，局部醫藥調配物包含活性醫藥成分(「活性劑」)。在實例性實施例中，活性劑係抗發炎劑。在實例性實施例中，活性劑係抗瘙癢劑。在實例性實施例中，活性劑治療異位性皮膚炎。在實例性實施例中，活性劑治療牛皮癬。在實例性實施例中，活性劑係本文所述化合物。在實例性實施例中，活性劑係苯并氧雜戊硼烷。 在實例性實施例中，活性劑揭示於PCT/US07/062350；11/676,120 (現8,168,614)；60/823,888；60/774,532；PCT/US09/036250；12/399,015 (現8,039,450)；61/148,731；61/143,700；61/110,903；61/105,990；61/094,406；61/052,637；61/034,371；PCT/US11/022780；13/015,487 (現8,716,478)；61/298,860；61/354,187；61/368,211；PCT/US14/056800；及61/881,343中，其中每一者之內容均以引用方式併入本文中以用於所有目的。在實例性實施例中，活性劑係5-(3,4-二氰基苯氧基)-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜戊硼烷或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。在實例性實施例中，活性劑係克瑞沙硼，亦稱為5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜戊硼烷或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。在實例性實施例中，活性劑係5-(3-氰基苯氧基)-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜戊硼烷或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。在實例性實施例中，活性劑係5-(2-氰基苯氧基)-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜戊硼烷或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 在實例性實施例中，活性成分係類固醇。在實例性實施例中，活性成分係吡美莫司(吡美莫司)、或他紮羅汀(tazarotene)、或他克莫司(tacrolimus)、或曲安西龍(triamcinolone)、或骨化三醇、或鈣泊三醇、或倍他米松(betamethasone)、或氯倍他索(clobetasol)、或鹵貝他索(halobetasol)、或二氟拉松(diflorasone)或莫美他松(mometasone)。 在實例性實施例中，活性劑以約0.1% (w/w)至約3.0% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，活性劑以約0.1% (w/w)至約2.0% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，活性劑以約0.1% (w/w)至約1.0% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，活性劑以約1.0% (w/w)至約2.0% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，活性劑以約1.5% (w/w)至約2.0% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，活性劑以約1.5% (w/w)至約2.5% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，活性劑以約1.0% (w/w)至約3.0% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，活性劑以約2.0% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，活性劑以2.0% (w/w)之濃度存在。 在實例性實施例中，本發明提供本文所述活性劑或其鹽、水合物或溶劑合物或其組合。實例性實施例係作為一種活性劑之克瑞沙硼及可用於治療異位性皮膚炎或牛皮癬之另一活性劑之組合。該組合可包含兩種活性成分之混合物或共調配物。或者，該組合可包裝於分配器中，其中一種活性劑係於一個室中且另一活性成分係於另一室中，但在分配後將該兩種活性劑同時一起遞送，使得該組合之投與可在一次施加中發生。或者，活性劑可與其他活性劑個別地投與，其中第二活性劑可經口或局部地投與。 預期與克瑞沙硼組合之第二活性劑之實例包括(但不限於)： 局部皮質類固醇，例如氟輕鬆(Fluocinonide)、去羥米松(Desoximetasone)、莫美他松、曲安西龍、倍他米松、阿克美他松(Alclometasone)、地索奈德(Desonide)、氫化可體松(Hydrocortisone)及美普克萊(Mapracorat)； 局部鈣調神經磷酸酶抑制劑，例如他克莫司、吡美莫司(pimecrolimus)及環孢素； PDE4抑制劑之局部調配物，例如阿普司特(apremilast)、E-6005、OPA-15406、LEO 29102、DRM02及羅氟司特(Roflumilast)； JAK激酶抑制劑之局部調配物，例如托法替尼(Tofacitinib)、JTE-052、巴瑞替尼(Baricitinib)及烏帕替尼(Upadacitinib)； 局部非類固醇抗炎物，例如WBI-1001及MRX-6； 局部ROR藥劑，例如GSK2981278； 可注射抗IL4、IL-31、IL-22、IL-33、IL-12、IL-23、IL-17、IgE、IL-4治療物，例如杜魯單抗(Dupilumab)、來金珠單抗(Lebrikizumab)、尼莫利珠單抗(Nemolizumab)、曲洛吉努單抗(Tralokinumab)、依那西普(Etanercept)、阿達木單抗(Adalimumab)、英利昔單抗(Infliximab)、優特克單抗(Ustekinumab)、塞庫吉努(Secukinumab)、奧馬珠(Omazumilab)、CIM-331； 維生素D類似物，例如鈣泊三醇； 口服視黃酸衍生物，例如阿曲諾英(alitretinoin)； 口服肝X受體(LXR)選擇性激動劑，例如VTP-38543； 口服H4受體拮抗劑，例如ZPL-389； 口服NK1受體拮抗劑，例如阿瑞匹坦(Aprepitant)及曲地匹坦(Tradipitant)； 口服CRTH2受體拮抗劑，例如弗維普蘭特(Fevipiprant)及OC-459； 口服凝乳酶抑制劑，例如SUN 13834； 口服GATA-3抑制劑，例如SB-011； 口服ROR反激動劑，例如VTP-43742、ARN6039、TAK-828及JTE-451； 口服JAK抑制劑；包括JAK1、JAK2、JAK3及TYK2之抑制劑，例如PF-04965842、PF-06651600及PF-06700841； 口服PDE藥劑，例如阿普司特、羅氟司特及異丁司特； 口服IRAK4抑制劑，例如PF-06650833； 可注射TNF抑制劑，例如英利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗(golimumab)及聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)； 可注射半乳凝素-3抑制劑，例如GR-MD-02。 在實例性實施例中，本發明提供本文所述活性劑或其鹽、水合物或溶劑合物。在實例性實施例中，本發明提供本文所述活性劑或其鹽。在實例性實施例中，鹽係醫藥上可接受之鹽。在實例性實施例中，本發明提供本文所述活性劑或其水合物。在實例性實施例中，本發明提供本文所述活性劑或其溶劑合物。在實例性實施例中，本發明提供本文所述活性劑或其前藥。在實例性實施例中，本發明提供本文所述活性劑。在實例性實施例中，本發明提供本文所述活性劑之醫藥上可接受之鹽。在實例性實施例中，本發明提供本文所述活性劑之水合物。在實例性實施例中，本發明提供本文所述活性劑之溶劑合物。在實例性實施例中，本發明提供本文所述活性劑之前藥。
II. a. ii. 溶劑
在實例性實施例中，局部醫藥調配物包含溶劑。在實例性實施例中，溶劑係烷二醇。在實例性實施例中，溶劑係丙二醇。在實例性實施例中，溶劑係丙二醇USP。在實例性實施例中，溶劑係丁二醇。 在實例性實施例中，溶劑係以約5.0% (w/w)至約15.0% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，溶劑係以約6.0% (w/w)至約10.0% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，溶劑係以約6.5% (w/w)至約11.5% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，溶劑係以約7.0% (w/w)至約11.0% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，溶劑係以約7.5% (w/w)至約10.5% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，溶劑係以約7.5% (w/w)至約9.5% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，溶劑係以約8.5% (w/w)至約9.5% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，溶劑係以約8.0% (w/w)至約10.0% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，溶劑係以約9.0% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，溶劑係以9.0% (w/w)之濃度存在。
II. a. iii. 基質
在實例性實施例中，局部醫藥調配物包含軟膏基。在實例性實施例中，基質係軟膏基。在實例性實施例中，軟膏基係白凡士林。在實例性實施例中，軟膏基係白凡士林USP。在實例性實施例中，軟膏基係礦物凝膠或石油凝膠或黃凡士林或黃軟石蠟或黃凡士林凝膠或白凡士林凝膠或白軟石蠟。在實例性實施例中，基質係礦物油或輕質礦物油或石蠟或羊毛脂醇。 局部醫藥調配物中基質之量將取決於其他組份之量。可添加更多基質以補償期望局部醫藥調配物中之其他組份之較少量。在實例性實施例中，基質係以適量(q.s.)濃度存在。在實例性實施例中，基質係以約65% (w/w)至約90% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，基質係以約65% (w/w)至約85% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，基質係以約67.955% (w/w)至約89.8999% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，基質係以約50% (w/w)至約60% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，基質係以約60% (w/w)至約70% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，基質係以約70% (w/w)至約80% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，基質係以約72% (w/w)至約82% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，基質係以約74% (w/w)至約81% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，基質係以約78% (w/w)至約82% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，基質係以約75% (w/w)至約80% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，基質係以約75% (w/w)至約79% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，基質係以約76% (w/w)至約79% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，基質係以約76% (w/w)至約77% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，基質係以約76.8% (w/w)至約77% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，基質係以約78% (w/w)至約79% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，基質係以約76.8% (w/w)至約76.9% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，基質係以約76.89% (w/w)至約76.9% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，基質係以約76.80% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，基質係以約76.855% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，基質係以約76.8965% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，基質係以約76.8976% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，基質係以約76.981% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，基質係以約76.90% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，基質係以約78.89% (w/w)至約78.9% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，基質係以約78.80% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，基質係以約78.855% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，基質係以約78.8965% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，基質係以約78.8976% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，基質係以約78.981% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，基質係以約78.90% (w/w)之濃度存在。
用於局部醫藥調配物之可選組份 II. a. iv. 抗氧化劑
在實例性實施例中，局部醫藥調配物進一步包含抗氧化劑。在實例性實施例中，抗氧化劑選自由以下組成之群：丁基化羥基甲苯、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基茴香醚、2,4,5-三羥基丁醯苯、4-羥甲基-2,6-二-第三丁基酚、異抗壞血酸、癒創木樹脂、沒食子酸丙基酯、硫二丙酸、硫二丙酸二月桂基酯、第三丁基氫醌及生育酚或其醫藥上可接受之鹽或酯或其組合。在實例性實施例中，抗氧化劑係丁基化羥基甲苯。在實例性實施例中，抗氧化劑係丁基化羥基甲苯NF。 在實例性實施例中，抗氧化劑係以約0.01% (w/w)至約1% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，抗氧化劑係以約0.01% (w/w)至約0.5% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，抗氧化劑係以約0.05% (w/w)至約0.5% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，抗氧化劑係以約0.05% (w/w)至約0.4% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，抗氧化劑係以約0.05% (w/w)至約0.3% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，抗氧化劑係以約0.07% (w/w)至約0.2% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，抗氧化劑係以約0.05% (w/w)至約0.15% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，抗氧化劑係以約0.1% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，抗氧化劑係以0.1% (w/w)之濃度存在。
II. a. v. 穩定劑
在實例性實施例中，局部醫藥調配物進一步包含穩定劑。在實例性實施例中，穩定劑係乙二胺四乙酸或其醫藥上可接受之鹽。在實例性實施例中，穩定劑係乙二胺四乙酸之醫藥上可接受之鹽且此鹽係鈉鹽或鉀鹽或鈣鹽或其組合。在實例性實施例中，穩定劑係乙二胺四乙酸之醫藥上可接受之鹽且此鹽係鈉鹽或鈣鹽或其組合。在實例性實施例中，穩定劑係依地酸鈣二鈉。在實例性實施例中，穩定劑係依地酸鈣二鈉USP。 在實例性實施例中，穩定劑係以約0.000010% (w/w)至約0.0450% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，穩定劑係以約0.0010% (w/w)至約0.0450% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，穩定劑係以約0.0010% (w/w)至約0.0400% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，穩定劑係以約0.0010% (w/w)至約0.0350% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，穩定劑係以約0.0010% (w/w)至約0.0300% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，穩定劑係以約0.0010% (w/w)至約0.0250% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，穩定劑係以約0.0010% (w/w)至約0.0200% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，穩定劑係以約0.0010% (w/w)至約0.0150% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，穩定劑係以約0.00010% (w/w)至約0.0100% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，穩定劑係以約0.0010% (w/w)至約0.0090% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，穩定劑係以約0.000010% (w/w)至約0.0100% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，穩定劑係以約0.0010% (w/w)至約0.0100% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，穩定劑係以約0.0020% (w/w)至約0.0100% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，穩定劑係以約0.0024% (w/w)至約0.0100% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，穩定劑係以約0.0024% (w/w)至約0.0090% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，穩定劑係以約0.0035% (w/w)至約0.0100% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，穩定劑係以約0.0035% (w/w)至約0.0090% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，穩定劑係以約0.0010% (w/w)至約0.0080% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，穩定劑係以約0.0010% (w/w)至約0.0060% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，穩定劑係以約0.0010% (w/w)至約0.0050% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，穩定劑係以約0.0020% (w/w)至約0.0060% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，穩定劑係以約0.0015% (w/w)至約0.0045% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，穩定劑係以約0.0025% (w/w)至約0.0045% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，穩定劑係以約0.0030% (w/w)至約0.0040% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，穩定劑係以約0.0035% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，穩定劑係以0.0035% (w/w)之濃度存在。
II. a. vi. 乳化劑
在實例性實施例中，局部醫藥調配物進一步包含乳化劑。在實例性實施例中，乳化劑係甘油酯摻合物。在實例性實施例中，乳化劑係甘油酯摻合物，其中甘油酯摻合物包含單甘油酯及甘油二酯。在實例性實施例中，乳化劑係甘油酯摻合物，其中甘油酯摻合物包含單甘油酯、甘油二酯及甘油三酯。在實例性實施例中，乳化劑係甘油酯摻合物，其中甘油酯摻合物包含單甘油酯及甘油二酯且其中約40% (w/w)至約55% (w/w)之甘油酯摻合物係單甘油酯。在實例性實施例中，乳化劑係甘油酯摻合物，其中甘油酯摻合物包含單甘油酯、甘油二酯及甘油三酯且其中約40% (w/w)至約55% (w/w)之甘油酯摻合物係單甘油酯。在實例性實施例中，乳化劑係甘油酯摻合物，其中甘油酯摻合物係單甘油酯NF及甘油二酯NF。 在實例性實施例中，單甘油酯選自由以下組成之群：單硬脂酸甘油基酯、單棕櫚酸甘油基酯、單油酸甘油基酯或其組合。在實例性實施例中，單甘油酯係長鏈、飽和或不飽和脂肪酸之單甘油基酯。在實例性實施例中，單甘油酯係α-單甘油酯。在實例性實施例中，甘油二酯係長鏈、飽和或不飽和脂肪酸之二甘油基酯。 在實例性實施例中，甘油酯摻合物係以約3.0% (w/w)至約10.0% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，甘油酯摻合物係以約5.0% (w/w)至約10.0% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，甘油酯摻合物係以約6.0% (w/w)至約9.0% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，甘油酯摻合物係以約5.0% (w/w)至約8.0% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，甘油酯摻合物係以約6.0% (w/w)至約8.0% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，甘油酯摻合物係以約6.5% (w/w)至約7.5% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，甘油酯摻合物係以約7.0% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，甘油酯摻合物係以7.0% (w/w)之濃度存在。
II. a. vii. 硬化劑
在實例性實施例中，局部醫藥調配物進一步包含硬化劑。在實例性實施例中，硬化劑係蠟。在實例性實施例中，硬化劑係蠟，且該蠟選自由蜂蠟、石蠟及鯨蠟組成之群。在實例性實施例中，硬化劑係石蠟。在實例性實施例中，硬化劑係石蠟NF。 在實例性實施例中，硬化劑係以約2.0% (w/w)至約6.0% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，硬化劑係以約2.0% (w/w)至約8.0% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，硬化劑係以約3.0% (w/w)至約5.0% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，硬化劑係以約4.0% (w/w)至約6.0% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，硬化劑係以約4.0% (w/w)至約5.0% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，硬化劑係以約4.5% (w/w)至約5.5% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，硬化劑以約5.0% (w/w)之濃度存在。在實例性實施例中，硬化劑以5.0% (w/w)之濃度存在。
特定局部醫藥調配物 II. a. viii.
在實例性實施例中，局部醫藥調配物包含： a) 治療異位性皮膚炎及/或牛皮癬之活性劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物； b) 約5% (w/w)至約15% (w/w)丙二醇；及 c) 石蠟脂 其中調配物包含不多於約0.5% (w/w)水。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物包含： a) 治療異位性皮膚炎及/或牛皮癬之活性劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物； b) 約5% (w/w)至約15% (w/w)丙二醇； c) 石蠟脂； d) 抗氧化劑； e) 穩定劑； f) 乳化劑；及 g) 硬化劑 其中調配物包含不多於約0.5% (w/w)水。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物包含： a) 治療異位性皮膚炎及/或牛皮癬之活性劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物； b) 約8% (w/w)至約10% (w/w)丙二醇； c) 石蠟脂； d) 抗氧化劑； e) 穩定劑； f) 乳化劑；及 g) 硬化劑 其中調配物包含不多於約0.5% (w/w)水。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物由以下組成： a) 治療異位性皮膚炎及/或牛皮癬之活性劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物； b) 約8% (w/w)至約10% (w/w)丙二醇； c) 石蠟脂； d) 抗氧化劑； e) 依地酸鈣二鈉； f) 乳化劑；及 g) 硬化劑。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物由以下組成： a) 治療異位性皮膚炎及/或牛皮癬之活性劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物； b) 約8% (w/w)至約10% (w/w)丙二醇； c) 石蠟脂； d) 抗氧化劑； e) 約0.0020% (w/w)至約0.0040% (w/w)依地酸鈣二鈉； f) 乳化劑；及 g) 硬化劑。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物基本上由以下組成： a) 治療異位性皮膚炎及/或牛皮癬之活性劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物； b) 約8% (w/w)至約10% (w/w)丙二醇； c) 石蠟脂； d) 抗氧化劑； e) 穩定劑； f) 甘油酯摻合物，其中甘油酯摻合物包含一或多種單甘油酯及一或多種甘油二酯；及 g) 硬化劑 其中調配物包含不多於約0.5% (w/w)水。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物基本上由以下組成： a) 治療異位性皮膚炎及/或牛皮癬之活性劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物； b) 約8% (w/w)至約10% (w/w)丙二醇； c) 石蠟脂； d) 抗氧化劑； e) 穩定劑； f) 甘油酯摻合物，其中甘油酯摻合物包含一或多種單甘油酯及一或多種甘油二酯，其中一或多種單甘油酯之總濃度係介於甘油酯摻合物之40%與55%之間；及 g) 硬化劑 其中調配物包含不多於約0.5% (w/w)水。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物基本上由以下組成： a) 治療異位性皮膚炎及/或牛皮癬之活性劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物； b) 約8% (w/w)至約10% (w/w)丙二醇； c) 石蠟脂； d) 抗氧化劑； e) 穩定劑； f) 約5% (w/w)至約10% (w/w)之甘油酯摻合物，其中甘油酯摻合物包含一或多種單甘油酯及一或多種甘油二酯，其中一或多種單甘油酯之總濃度係介於甘油酯摻合物之40%與55%之間；及 g) 硬化劑 其中調配物包含不多於約0.5% (w/w)水。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物基本上由以下組成： a) 治療異位性皮膚炎及/或牛皮癬之活性劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物； b) 約8% (w/w)至約10% (w/w)丙二醇； c) 石蠟脂； d) 抗氧化劑； e) 穩定劑； f) 約6% (w/w)至約8% (w/w)之甘油酯摻合物，其中甘油酯摻合物包含一或多種單甘油酯及一或多種甘油二酯，其中一或多種單甘油酯之總濃度係介於甘油酯摻合物之40%與55%之間；及 g) 硬化劑 其中調配物包含不多於約0.5% (w/w)水。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物基本上由以下組成： a) 治療異位性皮膚炎及/或牛皮癬之活性劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物； b) 約8% (w/w)至約10% (w/w)丙二醇； c) 石蠟脂； d) 抗氧化劑； e) 依地酸鈣二鈉； f) 約5% (w/w)至約10% (w/w)之甘油酯摻合物，其中甘油酯摻合物包含一或多種單甘油酯及一或多種甘油二酯，其中一或多種單甘油酯之總濃度係介於甘油酯摻合物之40%與55%之間；及 g) 硬化劑 其中調配物包含不多於約0.5% (w/w)水。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物基本上由以下組成： a) 治療異位性皮膚炎及/或牛皮癬之活性劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物； b) 約8% (w/w)至約10% (w/w)丙二醇； c) 石蠟脂； d) 抗氧化劑； e) 約0.0020% (w/w)至約0.0040% (w/w)依地酸鈣二鈉； f) 約5% (w/w)至約10% (w/w)之甘油酯摻合物，其中甘油酯摻合物包含一或多種單甘油酯及一或多種甘油二酯，其中一或多種單甘油酯之總濃度係介於甘油酯摻合物之40%與55%之間；及 g) 硬化劑 其中調配物包含不多於約0.5% (w/w)水。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物基本上由以下組成： a) 5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜戊硼烷或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物； b) 約8% (w/w)至約10% (w/w)丙二醇； c) 石蠟脂； d) 抗氧化劑； e) 穩定劑； f) 約5% (w/w)至約10% (w/w)之甘油酯摻合物，其中甘油酯摻合物包含一或多種單甘油酯及一或多種甘油二酯，其中一或多種單甘油酯之總濃度係介於甘油酯摻合物之40%與55%之間；及 g) 硬化劑 其中調配物包含不多於約0.5% (w/w)水。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物基本上由以下組成： a) 5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜戊硼烷或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物； b) 約8% (w/w)至約10% (w/w)丙二醇； c) 石蠟脂； d) 抗氧化劑； e) 依地酸鈣二鈉； f) 約6% (w/w)至約8% (w/w)之甘油酯摻合物，其中甘油酯摻合物包含一或多種單甘油酯及一或多種甘油二酯，其中一或多種單甘油酯之總濃度係介於甘油酯摻合物之40%與55%之間；及 g) 硬化劑 其中調配物包含不多於約0.5% (w/w)水。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物基本上由以下組成： a) 5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜戊硼烷或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物； b) 約8% (w/w)至約10% (w/w)丙二醇； c) 石蠟脂； d) 抗氧化劑； e) 約0.0020% (w/w)至約0.0040% (w/w)依地酸鈣二鈉； f) 約6% (w/w)至約8% (w/w)之甘油酯摻合物，其中甘油酯摻合物包含一或多種單甘油酯及一或多種甘油二酯，其中一或多種單甘油酯之總濃度係介於甘油酯摻合物之40%與55%之間；及 g) 硬化劑 其中調配物包含不多於約0.5% (w/w)水。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物基本上由以下組成： a) 5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜戊硼烷或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物； b) 約5% (w/w)至約15% (w/w)丙二醇； c) 石蠟脂； d) 丁基化羥基甲苯； e) 依地酸鈣二鈉； f) 約5% (w/w)至約10% (w/w)之甘油酯摻合物，其中甘油酯摻合物包含一或多種單甘油酯及一或多種甘油二酯，其中一或多種單甘油酯之總濃度係介於甘油酯摻合物之40%與55%之間；及 g) 硬化劑 其中調配物包含不多於約0.5% (w/w)水。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物基本上由以下組成： a) 5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜戊硼烷或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物； b) 約5% (w/w)至約15% (w/w)丙二醇； c) 石蠟脂； d) 丁基化羥基甲苯； e) 依地酸鈣二鈉； f) 約5% (w/w)至約10% (w/w)之甘油酯摻合物，其中甘油酯摻合物包含一或多種單甘油酯及一或多種甘油二酯，其中一或多種單甘油酯之總濃度係介於甘油酯摻合物之40%與55%之間；及 g) 硬化劑 其中調配物包含不多於約0.5% (w/w)水。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物基本上由以下組成： a) 約2% (w/w) 5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜戊硼烷或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物； b) 約9% (w/w)丙二醇； c) 白凡士林； d) 約0.1% (w/w)丁基化羥基甲苯； e) 約0.0035% (w/w)依地酸鈣二鈉； f) 約7% (w/w)之甘油酯摻合物，其中甘油酯摻合物包含一或多種單甘油酯及一或多種甘油二酯，其中一或多種單甘油酯之總濃度係介於甘油酯摻合物之40%與55%之間；及 g) 硬化劑 其中調配物包含不多於約0.5% (w/w)水。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物由以下組成： a) 2% (w/w) 5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜戊硼烷或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物； b) 9% (w/w)丙二醇； c) 76.8965% (w/w)白凡士林； d) 0.1% (w/w)丁基化羥基甲苯； e) 0.0035% (w/w)依地酸鈣二鈉； f) 7% (w/w)之甘油酯摻合物，其中甘油酯摻合物包含一或多種單甘油酯及一或多種甘油二酯，其中一或多種單甘油酯之總濃度係介於甘油酯摻合物之40%與55%之間；及 g) 5% (w/w)石蠟。
不具有活性劑之局部醫藥調配物 II. a.ix.
在另一態樣中，本發明包括局部醫藥調配物，該醫藥調配物不包含可用於治療發炎相關症狀中之活性劑。該等不含有活性劑之局部醫藥調配物亦可用於治療諸如異位性皮膚炎及/或牛皮癬等發炎症狀。在實例性實施例中，該等局部醫藥調配物不含有本文中所列示之活性劑中之一或多者。在實例性實施例中，不具有活性劑之局部醫藥調配物進一步包含至多約0.5% (w/w)水。在實例性實施例中，不具有活性劑之局部醫藥調配物進一步包含至多約0.1% (w/w)水。在實例性實施例中，不具有活性劑之局部醫藥調配物進一步包含至多約0.01% (w/w)水。 不具有活性劑之局部醫藥調配物可視情況含有溶劑、基質、抗氧化劑、穩定劑、乳化劑及硬化劑。不具有活性劑之局部醫藥調配物中之該等組份中之每一者之特性及濃度可參見此文件之II. a. i.；II. a. ii.；II. a. iii.；II. a. iv.；II. a. v.；II. a. vi.；II. a. vii.；及II. a. viii.部分。
不具有活性劑之特定局部醫藥調配物 II. a.x.
在實例性實施例中，局部醫藥調配物包含： a) 約5% (w/w)至約15% (w/w)丙二醇； b) 石蠟脂； c) 抗氧化劑； d) 穩定劑； e) 乳化劑；及 f) 硬化劑， 其中局部醫藥調配物不包含活性劑且其中調配物包含不多於約0.5% (w/w)水。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物包含： a) 約5% (w/w)之溶劑； b) 約89.8999% (w/w)之石蠟脂； c) 約0.1% (w/w)之抗氧化劑； d) 約0.0001% (w/w)之穩定劑； e) 約3% (w/w)之乳化劑；及 f) 約2% (w/w)之硬化劑， 其中局部醫藥調配物不包含活性劑且其中調配物包含不多於約0.5% (w/w)水。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物包含： a) 約15% (w/w)之溶劑； b) 約67.955% (w/w)之石蠟脂； c) 約1% (w/w)之抗氧化劑； d) 約0.0450% (w/w)之穩定劑； e) 約10% (w/w)之乳化劑；及 f) 約6% (w/w)之硬化劑， 其中局部醫藥調配物不包含活性劑且其中調配物包含不多於約0.5% (w/w)水。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物包含： a) 約5% (w/w)至約15% (w/w)之溶劑； b) 約67.955% (w/w)至約89.8999% (w/w)之石蠟脂； c) 約0.1% (w/w)至約1% (w/w)之抗氧化劑； d) 約0.0001% (w/w)至約0.0450% (w/w)之穩定劑； e) 約3% (w/w)至約10% (w/w)之乳化劑；及 f) 約2% (w/w)至約6% (w/w)之硬化劑， 其中局部醫藥調配物不包含活性劑且其中調配物包含不多於約0.5% (w/w)水。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物包含： a) 約5% (w/w)至約15% (w/w)之丙二醇； b) 約67.955% (w/w)至約89.8999% (w/w)之石蠟脂； c) 約0.1% (w/w)至約1% (w/w)之丁基化羥基甲苯； d) 約0.0001% (w/w)至約0.0450% (w/w)之依地酸鈣二鈉； e) 約3% (w/w)至約10% (w/w)之甘油酯摻合物；及 f) 約2% (w/w)至約6% (w/w)之石蠟， 其中局部醫藥調配物不包含活性劑且其中調配物包含不多於約0.5% (w/w)水。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物包含： a) 約5% (w/w)至約15% (w/w)之丙二醇； b) 約67.955% (w/w)至約89.8999% (w/w)之石蠟脂； c) 約0.1% (w/w)至約1% (w/w)之丁基化羥基甲苯； d) 約0.0001% (w/w)至約0.0450% (w/w)之依地酸鈣二鈉； e) 約3% (w/w)至約10% (w/w)之甘油酯摻合物，其中甘油酯摻合物包含一或多種單甘油酯及一或多種甘油二酯，其中一或多種單甘油酯之總濃度係介於甘油酯摻合物之40%與55%之間；及 f) 約2% (w/w)至約6% (w/w)之石蠟， 其中局部醫藥調配物不包含活性劑且其中調配物包含不多於約0.5% (w/w)水。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物包含： a) 約8% (w/w)至約10% (w/w)丙二醇； b) 石蠟脂； c) 抗氧化劑； d) 穩定劑； e) 乳化劑；及 f) 硬化劑， 其中局部醫藥調配物不包含活性劑且其中調配物包含不多於約0.5% (w/w)水。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物包含： a) 約8% (w/w)至約10% (w/w)丙二醇； b) 石蠟脂； c) 抗氧化劑； d) 依地酸鈣二鈉； e) 乳化劑；及 f) 硬化劑， 其中局部醫藥調配物不包含活性劑且其中調配物包含不多於約0.5% (w/w)水。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物由以下組成： a) 約8% (w/w)至約10% (w/w)丙二醇； b) 石蠟脂； c) 抗氧化劑； d) 約0.0020% (w/w)至約0.0040% (w/w)依地酸鈣二鈉； e) 乳化劑；及 f) 硬化劑。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物基本上由以下組成： a) 約8% (w/w)至約10% (w/w)丙二醇； b) 石蠟脂； c) 抗氧化劑； d) 穩定劑； e) 甘油酯摻合物，其中甘油酯摻合物包含一或多種單甘油酯及一或多種甘油二酯；及 f) 硬化劑 其中調配物包含不多於約0.5% (w/w)水。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物基本上由以下組成： a) 約8% (w/w)至約10% (w/w)丙二醇； b) 石蠟脂； c) 抗氧化劑； d) 穩定劑； e) 甘油酯摻合物，其中甘油酯摻合物包含一或多種單甘油酯及一或多種甘油二酯，其中一或多種單甘油酯之總濃度係介於甘油酯摻合物之40%與55%之間；及 f) 硬化劑 其中調配物包含不多於約0.5% (w/w)水。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物基本上由以下組成： a) 約8% (w/w)至約10% (w/w)丙二醇； b) 石蠟脂； c) 抗氧化劑； d) 穩定劑； e) 約5% (w/w)至約10% (w/w)之甘油酯摻合物，其中甘油酯摻合物包含一或多種單甘油酯及一或多種甘油二酯，其中一或多種單甘油酯之總濃度係介於甘油酯摻合物之40%與55%之間；及 f) 硬化劑 其中調配物包含不多於約0.5% (w/w)水。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物基本上由以下組成： a) 約8% (w/w)至約10% (w/w)丙二醇； b) 石蠟脂； c) 抗氧化劑； d) 穩定劑； e) 約6% (w/w)至約8% (w/w)之甘油酯摻合物，其中甘油酯摻合物包含一或多種單甘油酯及一或多種甘油二酯，其中一或多種單甘油酯之總濃度係介於甘油酯摻合物之40%與55%之間；及 f) 硬化劑 其中調配物包含不多於約0.5% (w/w)水。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物基本上由以下組成： a) 約8% (w/w)至約10% (w/w)丙二醇； b) 石蠟脂； c) 抗氧化劑； d) 依地酸鈣二鈉； e) 約6% (w/w)至約8% (w/w)之甘油酯摻合物，其中甘油酯摻合物包含一或多種單甘油酯及一或多種甘油二酯，其中一或多種單甘油酯之總濃度係介於甘油酯摻合物之40%與55%之間；及 f) 硬化劑 其中調配物包含不多於約0.5% (w/w)水。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物基本上由以下組成： a) 約8% (w/w)至約10% (w/w)丙二醇； b) 石蠟脂； c) 抗氧化劑； d) 約0.0020% (w/w)至約0.0040% (w/w)依地酸鈣二鈉； e) 約6% (w/w)至約8% (w/w)之甘油酯摻合物，其中甘油酯摻合物包含一或多種單甘油酯及一或多種甘油二酯，其中一或多種單甘油酯之總濃度係介於甘油酯摻合物之40%與55%之間；及 f) 硬化劑 其中調配物包含不多於約0.5% (w/w)水。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物基本上由以下組成： a) 約5% (w/w)至約15% (w/w)丙二醇； b) 石蠟脂； c) 丁基化羥基甲苯； d) 依地酸鈣二鈉； e) 約5% (w/w)至約10% (w/w)之甘油酯摻合物，其中甘油酯摻合物包含一或多種單甘油酯及一或多種甘油二酯，其中一或多種單甘油酯之總濃度係介於甘油酯摻合物之40%與55%之間；及 f) 硬化劑 其中調配物包含不多於約0.5% (w/w)水。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物基本上由以下組成： a) 約5% (w/w)至約15% (w/w)丙二醇； b) 石蠟脂； c) 丁基化羥基甲苯； d) 依地酸鈣二鈉； e) 約5% (w/w)至約10% (w/w)之甘油酯摻合物，其中甘油酯摻合物包含一或多種單甘油酯及一或多種甘油二酯，其中一或多種單甘油酯之總濃度係介於甘油酯摻合物之40%與55%之間；及 f) 石蠟 其中調配物包含不多於約0.5% (w/w)水。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物基本上由以下組成： a) 約9% (w/w)丙二醇； b) 白凡士林； c) 約0.1% (w/w)丁基化羥基甲苯； d) 約0.0035% (w/w)依地酸鈣二鈉； e) 約7% (w/w)之甘油酯摻合物，其中甘油酯摻合物包含一或多種單甘油酯及一或多種甘油二酯，其中一或多種單甘油酯之總濃度係介於甘油酯摻合物之40%與55%之間；及 f) 約5% (w/w)石蠟。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物由以下組成： a) 9% (w/w)丙二醇； b) 78.8965% (w/w)白凡士林； c) 0.1% (w/w)丁基化羥基甲苯； d) 0.0035% (w/w)依地酸鈣二鈉； e) 7% (w/w)之甘油酯摻合物，其中甘油酯摻合物包含一或多種單甘油酯及一或多種甘油二酯，其中一或多種單甘油酯之總濃度係介於甘油酯摻合物之40%與55%之間；及 f) 5% (w/w)石蠟 其中調配物包含不多於約0.5% (w/w)水。 關於用於本文所述局部醫藥調配物中以及製作該等局部醫藥調配物之賦形劑之資訊，可參見本文以及
Remington: The Science and Practice of Pharmacy
，第21版，Pharmaceutical Press (2011)，其內容以引用方式併入以用於所有目的。
III. 方法
在本發明之另一態樣中，本文所述活性劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物可用於本文所述方法中。在本發明之另一態樣中，本文所述局部醫藥調配物可用於本文所述方法中。在本發明之另一態樣中，本文所述之具有活性劑之局部醫藥調配物可用於本文所述方法中。在本發明之另一態樣中，本文所述之不具有活性劑之局部醫藥調配物可用於本文所述方法中。在實例性實施例中，在本文所述方法中之任一者中，經投與本文所述活性劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物或本文所述局部醫藥調配物之動物原本不需要使用本文所述之該活性劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物或本文所述局部醫藥調配物治療。在實例性實施例中，在本文所述方法中之任一者中，經投與本文所述活性劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物或本文所述局部醫藥調配物之動物需要使用本文所述之該活性劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物或本文所述局部醫藥調配物治療。在實例性實施例中，在本文所述方法中之任一者中，經投與本文所述之不具有活性劑之局部醫藥調配物之動物原本不需要使用不具有活性劑之局部醫藥調配物治療。在實例性實施例中，在本文所述方法中之任一者中，經投與本文所述之不具有活性劑之局部醫藥調配物之動物需要使用不具有活性劑之局部醫藥調配物治療。
III.a. 細胞介素及 / 或趨化介素
在另一態樣中，本發明提供減少細胞介素及/或趨化介素釋放之方法，該方法包含使細胞與本文所述活性劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物接觸。在實例性實施例中，本發明提供減少細胞介素及/或趨化介素釋放之方法，該方法包含使細胞與具有本文所述活性劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物之局部醫藥調配物接觸。在實例性實施例中，本發明提供減少細胞介素及/或趨化介素釋放之方法，該方法包含使細胞與本文所述之不具有活性劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物之局部醫藥調配物接觸。在實例性實施例中，對於本文中所提供方法中之任一者，細胞介素及/或趨化介素之釋放均減少。在實例性實施例中，對於本文所述方法中之任一者，細胞介素及/或趨化介素均減少。 在另一態樣中，本發明提供減少細胞介素及/或趨化介素自細胞釋放之方法，該方法包含使細胞與本文所述活性劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物接觸。在實例性實施例中，藉助投與本文所述之局部醫藥調配物來使活性劑接觸細胞。在實例性實施例中，本發明提供減少細胞介素及/或趨化介素自細胞釋放之方法，該方法包含：使細胞與本文所述之不具有活性劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物之局部醫藥調配物接觸。在實例性實施例中，細胞介素及/或趨化介素經細胞之釋放減少。在實例性實施例中，細胞係皮膚細胞。 在另一態樣中，本發明提供減少細胞介素及/或趨化介素自細胞釋放之方法，該方法包含使細胞與本文所述之不具有活性劑之局部醫藥調配物接觸。在實例性實施例中，細胞介素及/或趨化介素經細胞之釋放減少。在實例性實施例中，細胞係皮膚細胞。 在另一態樣中，本發明提供減少細胞介素及/或趨化介素經皮膚細胞釋放之方法，該方法包含藉由投與本文所述局部醫藥調配物來使皮膚細胞與活性劑接觸。在實例性實施例中，細胞介素及/或趨化介素經皮膚細胞之釋放減少。 在另一態樣中，本發明提供減少細胞介素及/或趨化介素經皮膚細胞釋放之方法，該方法包含使皮膚細胞與本文所述局部醫藥調配物接觸。在實例性實施例中，細胞介素及/或趨化介素經皮膚細胞之釋放減少。 在另一態樣中，本發明提供減少細胞介素及/或趨化介素經皮膚細胞釋放之方法，該方法包含使皮膚細胞與本文所述之不具有活性劑之局部醫藥調配物接觸。在實例性實施例中，細胞介素及/或趨化介素經皮膚細胞之釋放減少。 在實例性實施例中，細胞介素及/或趨化介素選自由以下組成之群：TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、IL-22、IL-23及IL-31。在實例性實施例中，細胞介素及/或趨化介素係TNF-α。在實例性實施例中，細胞介素及/或趨化介素係IL-23。在實例性實施例中，細胞介素及/或趨化介素係IL-2。在實例性實施例中，細胞介素及/或趨化介素係IL-17。 在實例性實施例中，對於本文所述方法中之任一者，活性劑或局部醫藥調配物係以使本文所述細胞介素及/或趨化介素之釋放減少以下之量存在：至少約5%至約100%、或至少約30%至約100%、40%至約100%、或至少約50%至約100%、或至少約60%至約100%、或至少約70%至約100%、或至少約80%至約100%、或至少約90%至約100%、或至少約30%至約70%、或至少約40%至約90%、或至少約45%至約80%、或至少約55%至約75%、或至少約75%至約98%、或至少約55%至約99%、或至少約5%至約20%或至少約10%至約25%。
III.b. 磷酸二酯酶
在另一態樣中，本發明提供抑制磷酸二酯酶(PDE)之方法，該方法包含使磷酸二酯酶與本文所述活性劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物接觸。在實例性實施例中，本發明化合物係本文所述化合物或其醫藥上可接受之鹽。在實例性實施例中，本發明化合物係本文所述化合物。在實例性實施例中，化合物之量係治療有效量。在實例性實施例中，化合物係本文所述之式。在實例性實施例中，對於本文所述方法中之任一者，磷酸二酯酶係經抑制。 在另一態樣中，本發明提供抑制細胞中之磷酸二酯酶(PDE)之方法，該方法包含使細胞與具有本文所述活性劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物之局部醫藥調配物接觸。在另一態樣中，本發明提供抑制細胞中之磷酸二酯酶(PDE)之方法，該方法包含使細胞與不具有本文所述活性劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物之局部醫藥調配物接觸。在實例性實施例中，活性劑之量係治療有效量。在實例性實施例中，具有活性劑之局部醫藥調配物之量係治療有效量。在實例性實施例中，不具有活性劑之局部醫藥調配物之量係治療有效量。在實例性實施例中，對於本文所述方法中之任一者，細胞係皮膚細胞。在實例性實施例中，對於本文所述方法中之任一者，磷酸二酯酶係經抑制。 在實例性實施例中，磷酸二酯酶選自由以下組成之群：PDE1、PDE2、PDE3、PDE4、PDE5、PDE6、PDE7、PDE8、PDE9、PDE10及PDE11。在實例性實施例中，磷酸二酯酶係PDE4。在實例性實施例中，PDE4選自由以下組成之群：PDE4A、PDE4B、PDE4C及PDE4D。在實例性實施例中，PDE4係PDE4B。在實例性實施例中，磷酸二酯酶係PDE7。 在實例性實施例中，本發明提供用於抑制磷酸二酯酶4 (PDE4)，但並不顯著抑制至少一種選自由PDE1、PDE2、PDE3、PDE5及PDE6組成之群之PDE之方法，其涉及使細胞與本文所述局部醫藥調配物接觸，藉此提供該抑制。 在實例性實施例中，對於本文所述方法中之任一者，活性劑或局部醫藥調配物係以將本文所述磷酸二酯酶抑制以下之量存在：至少約5%至約100%、或至少約30%至約100%、40%至約100%、或至少約50%至約100%、或至少約60%至約100%、或至少約70%至約100%、或至少約80%至約100%、或至少約90%至約100%、或至少約30%至約70%、或至少約40%至約90%、或至少約45%至約80%、或至少約55%至約75%、或至少約75%至約98%、或至少約55%至約99%、或至少約5%至約20%或至少約10%至約25%。
III.c. 症狀
在另一態樣中，本發明提供治療及/或預防動物之症狀之方法，該方法包含將治療有效量及/或預防有效量之本文所述之具有活性劑之局部醫藥調配物投與動物。在實例性實施例中，症狀係經治療及/或經預防。在實例性實施例中，動物需要其治療及/或預防。在實例性實施例中，動物原本不需要其治療及/或預防。在實例性實施例中，症狀係皮膚之症狀。在實例性實施例中，症狀係搔癢。 在另一態樣中，本發明提供治療及/或預防動物之症狀之方法，該方法包含將治療有效量及/或預防有效量之本文所述之不具有活性劑之局部醫藥調配物投與動物。在實例性實施例中，症狀係經治療及/或經預防。在實例性實施例中，動物需要其治療及/或預防。在實例性實施例中，症狀係皮膚之症狀。在實例性實施例中，症狀係搔癢。 在另一態樣中，本發明提供治療及/或預防動物之發炎相關症狀之方法，該方法包含將治療有效量及/或預防有效量之本文所述之具有活性劑之局部醫藥調配物投與動物。在實例性實施例中，發炎相關症狀係經治療及/或經預防。在實例性實施例中，動物需要其治療及/或預防。在實例性實施例中，動物原本不需要其治療及/或預防。在實例性實施例中，發炎相關症狀係皮膚之症狀。 在另一態樣中，本發明提供治療及/或預防動物之發炎相關症狀之方法，該方法包含將治療有效量及/或預防有效量之本文所述之不具有活性劑之局部醫藥調配物投與動物。在實例性實施例中，發炎相關症狀係經治療及/或經預防。在實例性實施例中，動物需要其治療及/或預防。 在實例性實施例中，發炎相關症狀係牛皮癬。在實例性實施例中，發炎相關症狀係斑塊狀牛皮癬或屈側型牛皮癬(反轉型牛皮癬)或點滴狀牛皮癬或膿皰性牛皮癬或指甲牛皮癬或牛皮癬關節炎或紅皮病型牛皮癬。在實例性實施例中，發炎相關症狀係斑塊狀牛皮癬。在實例性實施例中，發炎相關症狀係指甲牛皮癬。 在實例性實施例中，發炎相關症狀係皮膚炎。在實例性實施例中，發炎相關症狀係接觸性皮膚炎或異位性皮膚炎或錢幣狀皮膚炎或脂漏性皮膚炎或鬱滯性皮膚炎。在實例性實施例中，發炎相關症狀係異位性皮膚炎。在實例性實施例中，發炎相關症狀係濕疹。 在實例性實施例中，對於本文所述方法中之任一者，動物選自由以下組成之群：人類、牛、鹿、馴鹿、山羊、蜜蜂、豬、綿羊、馬、母牛、公牛、狗、天竺鼠、沙鼠、兔、貓、駱駝、犛牛、象、鴕鳥、水獺、雞、鴨、鵝、珠雞、鴿、天鵝及火雞。在另一實例性實施例中，對於本文所述方法中之任一者，動物選自由以下組成之群：人類、牛、山羊、豬、綿羊、馬、母牛、公牛、狗、天竺鼠、沙鼠、兔、貓、雞及火雞。在另一實例性實施例中，對於本文所述方法中之任一者，動物係人類。 在另一實例性實施例中，該方法涉及藉由將本文所述之具有活性劑之局部醫藥調配物投與動物來預防牛皮癬。在實例性實施例中，牛皮癬係經預防。在另一實例性實施例中，該方法涉及藉由將本文所述之不具有活性劑之局部醫藥調配物投與動物來預防牛皮癬。在實例性實施例中，牛皮癬係經預防。在另一實例性實施例中，該方法涉及藉由將本文所述之具有活性劑之局部醫藥調配物投與動物來治療牛皮癬。在實例性實施例中，牛皮癬係經治療。 在另一實例性實施例中，該方法涉及藉由將本文所述之不具有活性劑之局部醫藥調配物投與動物來治療牛皮癬。在實例性實施例中，牛皮癬係經治療。 在另一實例性實施例中，該方法涉及藉由將本文所述之具有活性劑之局部醫藥調配物投與動物來預防斑塊狀牛皮癬。在實例性實施例中，斑塊狀牛皮癬係經預防。 在另一實例性實施例中，該方法涉及藉由將本文所述之不具有活性劑之局部醫藥調配物投與動物來預防斑塊狀牛皮癬。在實例性實施例中，斑塊狀牛皮癬係經預防。 在另一實例性實施例中，該方法涉及藉由將本文所述之具有活性劑之局部醫藥調配物投與動物來治療斑塊狀牛皮癬。在實例性實施例中，斑塊狀牛皮癬係經治療。在另一實例性實施例中，該方法涉及藉由將本文所述之不具有活性劑之局部醫藥調配物投與動物來治療斑塊狀牛皮癬。在實例性實施例中，斑塊狀牛皮癬係經治療。 在另一實例性實施例中，該方法涉及藉由將本文所述之具有活性劑之局部醫藥調配物投與動物來預防指甲牛皮癬。在實例性實施例中，指甲牛皮癬係經預防。 在另一實例性實施例中，該方法涉及藉由將本文所述之不具有活性劑之局部醫藥調配物投與動物來預防指甲牛皮癬。在實例性實施例中，指甲牛皮癬係經預防。在另一實例性實施例中，該方法涉及藉由將本文所述之具有活性劑之局部醫藥調配物投與動物來治療指甲牛皮癬。在實例性實施例中，指甲牛皮癬係經治療。在另一實例性實施例中，該方法涉及藉由將本文所述之不具有活性劑之局部醫藥調配物投與動物來治療指甲牛皮癬。在實例性實施例中，指甲牛皮癬係經治療。 在另一實例性實施例中，該方法涉及藉由將本文所述之具有活性劑之局部醫藥調配物投與動物來預防異位性皮膚炎。在實例性實施例中，異位性皮膚炎係經預防。 在另一實例性實施例中，該方法涉及藉由將本文所述之不具有活性劑之局部醫藥調配物投與動物來預防異位性皮膚炎。在實例性實施例中，異位性皮膚炎係經預防。 在另一實例性實施例中，該方法涉及藉由將本文所述之具有活性劑之局部醫藥調配物投與動物來治療異位性皮膚炎。在實例性實施例中，異位性皮膚炎係經治療。 在另一實例性實施例中，該方法涉及藉由將本文所述之不具有活性劑之局部醫藥調配物投與動物來治療異位性皮膚炎。在實例性實施例中，異位性皮膚炎係經治療。 實例性實施例匯總於下文中。 在實例性實施例中，本發明提供局部醫藥調配物，其包含：a)治療發炎相關症狀之活性劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物；b)約5% (w/w)至約15% (w/w)丙二醇；及c)石蠟脂。 在實例性實施例中，根據以上段落，調配物包含不多於約0.5% (w/w)水。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，丙二醇之量係約7% (w/w)至約11% (w/w)。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，丙二醇之量係約6% (w/w)至約10% (w/w)。在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，丙二醇之量係約8% (w/w)至約10% (w/w)。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，丙二醇之量係約9% (w/w)。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，丙二醇之量係9% (w/w)。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，丙二醇係丙二醇USP。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，局部醫藥調配物進一步包含乳化劑。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，其中乳化劑係甘油酯摻合物。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，其中乳化劑係甘油酯摻合物，且甘油酯摻合物包含單甘油酯及甘油二酯。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，甘油酯摻合物之量係約3% (w/w)至約10% (w/w)。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，甘油酯摻合物之量係約5% (w/w)至約8% (w/w)。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，甘油酯摻合物之量係約6% (w/w)至約8% (w/w)。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，甘油酯摻合物之量係約7% (w/w)。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，甘油酯摻合物之量係7% (w/w)。在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，甘油酯摻合物係單甘油酯NF及甘油二酯NF。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，約40% (w/w)至約55% (w/w)之甘油酯摻合物係單甘油酯。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，局部醫藥調配物進一步包含穩定劑。在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，穩定劑係乙二胺四乙酸或其醫藥上可接受之鹽。在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，其進一步包含乙二胺四乙酸之鈉鹽或鉀鹽或鈣鹽或其混合物。在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，其進一步包含乙二胺四乙酸之鈉鹽或鈣鹽或其混合物。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，其進一步包含依地酸鈣二鈉。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，其進一步包含依地酸鈣二鈉USP。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，乙二胺四乙酸或其醫藥上可接受之鹽之量係約0.0001% (w/w)至約0.01% (w/w)。在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，乙二胺四乙酸或其醫藥上可接受之鹽之量係約0.001% (w/w)至約0.01% (w/w)。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，乙二胺四乙酸或其醫藥上可接受之鹽之量係約0.001% (w/w)至約0.005% (w/w)。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，乙二胺四乙酸或其醫藥上可接受之鹽之量係約0.0025% (w/w)至約0.0045% (w/w)。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，乙二胺四乙酸或其醫藥上可接受之鹽之量係約0.0035% (w/w)。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，乙二胺四乙酸或其醫藥上可接受之鹽之量係0.0035% (w/w)。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，依地酸鈣二鈉USP之量係0.0035% (w/w)。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，其進一步包含抗氧化劑。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，抗氧化劑選自由以下組成之群：丁基化羥基甲苯、抗壞血酸或其醫藥上可接受之鹽、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基茴香醚、2,4,5-三羥基丁醯苯、4-羥甲基-2,6-二-第三丁基酚、異抗壞血酸、癒創木樹脂、沒食子酸丙基酯、硫二丙酸、硫二丙酸二月桂基酯、第三丁基氫醌及生育酚(例如維生素E)及諸如此類，包括其醫藥上可接受之鹽及酯及其混合物。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，抗氧化劑係丁基化羥基甲苯。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，抗氧化劑之量係約0.01% (w/w)至約1% (w/w)。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，抗氧化劑之量係約0.05% (w/w)至約0.5% (w/w)。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，抗氧化劑之量係約0.1% (w/w)。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，抗氧化劑之量係0.1% (w/w)。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，抗氧化劑係丁基化羥基甲苯。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，抗氧化劑係丁基化羥基甲苯NF。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，其進一步包含硬化劑。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，硬化劑之量係約2% (w/w)至約8% (w/w)。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，硬化劑之量係約4% (w/w)至約6% (w/w)。在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，硬化劑之量係約5% (w/w)。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，硬化劑之量係5% (w/w)。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，硬化劑選自由蜂蠟、石蠟、蠟及鯨蠟組成之群。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，硬化劑係石蠟。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，硬化劑係石蠟NF。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，硬化劑係5% (w/w)石蠟NF。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，活性劑係5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜戊硼烷。在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，活性劑之量係約0.1% (w/w)至約2.0% (w/w)。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜戊硼烷之量係約0.1% (w/w)至約2.0% (w/w)。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜戊硼烷之量係2.0% (w/w)。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，調配物之剩餘物係石蠟脂。在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，調配物之剩餘物係白凡士林。 在實例性實施例中，根據以上段落中之任一者，調配物之剩餘物係白凡士林USP。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物由以下組成：a) 5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜戊硼烷；b)丙二醇；c)丁基化羥基甲苯；d)依地酸鈣二鈉；e)單甘油酯及甘油二酯；f)石蠟；及g)白凡士林。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物基本上由以下組成：a) 5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜戊硼烷；b)丙二醇；c)丁基化羥基甲苯；d)依地酸鈣二鈉；e)單甘油酯及甘油二酯；f)石蠟；及g)白凡士林。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物包含：a) 5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜戊硼烷；b)丙二醇；c)丁基化羥基甲苯；d)依地酸鈣二鈉；e)單甘油酯及甘油二酯；f)石蠟；及g)白凡士林。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物由以下組成：a) 2% (w/w) 5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜戊硼烷；b) 9% (w/w)丙二醇；c) 0.1% (w/w)丁基化羥基甲苯；d) 0.0035% (w/w)依地酸鈣二鈉；e) 7% (w/w)單甘油酯及甘油二酯；f) 5% (w/w)石蠟；及g) 76.8965% (w/w)白凡士林。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物基本上由以下組成：a) 2% (w/w) 5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜戊硼烷；b) 9% (w/w)丙二醇；c) 0.1% (w/w)丁基化羥基甲苯；d) 0.0035% (w/w)依地酸鈣二鈉；e) 7% (w/w)單甘油酯及甘油二酯，其中介於40%與55%之間係單甘油酯；f) 5% (w/w)石蠟；及g) 76.8965% (w/w)白凡士林。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物基本上由以下組成：a)約2% (w/w) 5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜戊硼烷；b)約9% (w/w)丙二醇；c)約0.1% (w/w)丁基化羥基甲苯；d)約0.0035% (w/w)依地酸鈣二鈉；e)約7% (w/w)單甘油酯及甘油二酯，其中介於40%與55%之間係單甘油酯；f)約5% (w/w)石蠟；及g)約76.8965% (w/w)白凡士林。 在實例性實施例中，局部醫藥調配物由以下組成：a)約2% (w/w) 5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜戊硼烷；b)約9% (w/w)丙二醇；c)約0.1% (w/w)丁基化羥基甲苯；d)約0.0035% (w/w)依地酸鈣二鈉；e)約7% (w/w)單甘油酯及甘油二酯，其中介於40%與55%之間係單甘油酯；f)約5% (w/w)石蠟；及g)約76.8965% (w/w)白凡士林。 在實例性實施例中，本發明係減少細胞介素及/或趨化介素之釋放之方法，該方法包含使細胞與以上段落中之任一者之局部醫藥調配物接觸。 在實例性實施例中，本發明係治療動物之發炎相關症狀之方法，該方法包含將治療有效量之以上段落中之任一者之局部醫藥調配物投與動物。 在實例性實施例中，根據以上方法段落中之任一者，發炎相關症狀係牛皮癬。 在實例性實施例中，根據以上方法段落中之任一者，發炎相關症狀係異位性皮膚炎。 在實例性實施例中，根據以上方法段落中之任一者，動物係人類。 在實例性實施例中，本發明係治療人類之異位性皮膚炎之方法，該方法包含將治療有效量之以上段落中之任一者之局部醫藥調配物投與人類。 在實例性實施例中，本發明係治療人類之牛皮癬之方法，該方法包含將治療有效量之以上段落中之任一者之局部醫藥調配物投與人類。 藉由隨後之實例進一步說明本發明。實例不意欲界定或限制本發明之範圍。
實驗 多形性研究
同一化合物之不同結晶固體形式通常具有不同固態性質，例如熔點、溶解度、溶解速率、吸濕性、粉末流動、機械性質、化學穩定性及物理穩定性。該等固態性質可提供過濾、乾燥及劑型製造單元操作之優點。因此，一旦鑑別同一化合物之不同結晶固體形式，即可確定在任何給定一組處理及製造條件下之最佳結晶固體形式以及每一結晶固體形式之不同固態性質。 分子之多形體可藉由多種業內已知方法獲得。此等方法包括(但不限於)熔融再結晶、熔融冷卻、溶劑再結晶、去溶劑化、快速蒸發、快速冷卻、緩慢冷卻、蒸氣擴散及昇華。可使用眾所周知之技術來檢測、鑑別、分類並表徵多形體，該等技術例如(但不限於)差示掃描量熱法(DSC)、熱重量分析法(TGA)、X射線粉末繞射法(XRPD)、單晶X射線繞射法、固態核磁共振(NMR)、紅外(IR)光譜術、拉曼光譜術(Raman spectroscopy)及熱載台光學顯微術。 在克瑞沙硼原料藥之製造製程之發展期間，嘗試鑑別克瑞沙硼之多形體。探索涉及極性質子溶劑(如水)、極性非質子溶劑(如二甲氧基乙烷)及非極性溶劑(例如庚烷)之若干溶劑系統。該等研究使得鑑別藉由X射線粉末繞射區分之克瑞沙硼原料藥之3種多形體。2型係在臨床研究中在整個2期中所利用之形式。1型鑑別為市售形式且用於3期研究中。 固態化學中存在熟習此項技術者可使用以分析固體形式之多種分析方法。如本文所用，術語「分析」意指獲得關於固體形式之固態結構之資訊。舉例而言，X射線粉末繞射係適用於區分非晶形固體形式與結晶固體形式且用於表徵及鑑別化合物之結晶固體形式之技術。X射線粉末繞射亦適於量化混合物中之一(或多種)結晶固體形式之量。在X射線粉末繞射中，將X射線引導至晶體上並量測繞射X射線之強度隨X射線源與由試樣所繞射之束之間的兩倍角度之變化。可將該等繞射X射線之強度在圖上繪製為峰，其中x軸係X射線源與繞射X射線之間的兩倍角度(此稱為「2θ」角)且其中y軸係繞射X射線之強度。此圖稱為X射線粉末繞射圖案或粉末圖案。不同結晶固體形式展現不同粉末圖案，此乃因x軸上峰之位置係晶體固態結構之性質。 此等粉末圖案或其部分，可用作結晶固體形式之鑑別指紋。因此，可獲取未知試樣之粉末圖案且比較該粉末圖案與參照粉末圖案。陽性匹配將意味著未知試樣具有與參照相同的結晶固體形式。藉由將已知化合物之粉末圖案相加及相減，亦可分析含有固體形式混合物之未知試樣。 當選擇粉末圖案中之峰來表徵結晶固體形式或在使用參照粉末圖案來鑑別形式時，鑑別不以其他固體形式存在之呈一種形式之峰或峰集合。 如本文所用，術語「表徵」意指選擇能夠區別一種固體形式與另一種固體形式之適當資料集。X射線粉末繞射中之該資料集係一或多個峰之位置。選擇哪些X射線粉末繞射峰來界定具體形式稱為表徵該形式。 如本文所用之術語「鑑別」意指對固體形式之特性資料進行選擇且使用彼等資料來確定該形式是否存在於試樣中。在X射線粉末繞射中，彼等資料係表徵如以上論述所討論形式之一或多個峰之x軸位置。舉例而言，在確定精選數目之X射線繞射峰表徵具體固體形式後，可使用彼等峰來確定該形式是否存在於試樣中。 在使用X射線粉末繞射來表徵及/或鑑別相同化學化合物之結晶固體形式時，通常需要使用整個粉末圖案。整個粉末圖案之較小子集通常可用於實施表徵及/或鑑別。藉由選擇將化合物之結晶固體形式與其他結晶固體形式區分開之峰之集合，可依靠彼等峰來表徵該形式並鑑別(例如)未知混合物中之該形式二者。可增加(例如)來自另一分析技術或來自粉末圖案之其他峰之其他資料來表徵及/或鑑別該形式，例如將稍後鑑別其他多形體。 由於儀器、試樣及試樣製備之差異，有時在峰值前使用修飾語「約」來報告峰值。因峰值之固有變化，故此係固態化學技術中之常見實踐。粉末圖案中峰之2θ x軸值之典型精密度係大約加或減0.2° 2θ。因此，在大多X射線繞射儀上在大多條件下量測時，在「約9.2° 2θ」處出現之粉末繞射峰意指該峰可介於9.0° 2θ與9.4° 2θ之間。峰強度之可變性係由於個別晶體在試樣容器中相對於外部X射線源之定向方式(稱為「較佳定向」)。此定向效應不提供關於晶體之結構資訊。X射線粉末繞射僅係可用於表徵及/或鑑別結晶固體形式之若干分析技術中之一者。諸如拉曼(包括顯微拉曼)、紅外及固態NMR光譜術等光譜技術可用於表徵及/或鑑別結晶固體形式。該等技術亦可用於定量混合物中一或多種結晶固體形式之量且亦可在峰值前使用修飾語「約」來報告峰值。與FT-拉曼及FT-紅外量測值相關之峰值之典型變化度係大約加或減2 cm
-1
。對於結晶材料，與
13
C化學位移相關之峰值之典型變化度係大約加或減0.2 ppm。與差示掃描量熱法起始溫度相關之值之典型變化度係大約加或減5℃。 如本文所用之術語「室溫」係指在20℃至23℃之溫度範圍。
1. 儀器方法 (API 及藥品掃描 )
使用配備有Cu輻射源(通常K-α)之Bruker AXS D8 ADVANCE繞射儀來實施粉末X射線繞射分析。該系統在初級側上配備有2.5軸向索勒狹縫(Soller slits)。次級側利用2.5軸向索勒狹縫及電動狹縫。藉由Lynx Eye XE檢測器檢測繞射輻射。將X射線管電壓及安培數分別設定至40 kV及40 mA。在Cu波長下自3.0度至40.0度2θ使用0.037度之步長及1920秒之步時於θ-θ測角器中收集資料。藉由將其置於低背景夾持器中來製備試樣並在收集期間旋轉。使用Bruker DIFFRAC Plus軟體(9.0.0.2版)來收集資料且藉由EVA diffract plus軟體來實施分析。 PXRD資料檔案在峰搜尋前不進行處理。使用EVA軟體中之峰搜尋演算法，利用臨限值為1且寬度值為0.3選擇峰以用於進行初步峰指派。目視檢查自動指派之輸出以確保正確性且若需要手動進行調整。通常選擇相對強度≥ 2%之峰。不選擇未解析或與噪音一致之峰。USP中所闡明與來自PXRD之峰位置相關之典型誤差至多+/- 0.2° 2-θ (USP-941)。與1型、2型及3型相關之峰擬合列示於表1-3中；表4列示可與安慰劑藥品區別之1型之峰。舉例而言，6.0、12.1、14.1及15.4峰係與克瑞沙硼相關。具體而言，峰6.0及15.4係較佳相關峰。
表 1 ： 1 型 API 之 PXRD 峰列表 . 加星號之峰位置代表特徵峰
。
表 2 ： 2 型 API 之 PXRD 峰列表 表 3 ：克瑞沙硼 3 型 API 之 PXRD 峰列表 表 4 ：克瑞沙硼 1 型藥品之 PXRD 峰列表 2. 產生 1 型之方法
在70℃下將克瑞沙硼溶解於乙酸(約3.5體積)中，隨後添加約0.75體積水。將混合物冷卻至約61℃(範圍：介於58℃與63℃之間)，使用克瑞沙硼加晶種(1%晶種± 1%)且在該溫度下維持約15分鐘。然後將反應混合物歷經45分鐘至60分鐘時期冷卻至50℃(± 3℃)且藉由拉曼光譜術監測直至達到適當終點為止。然後將反應混合物歷經3小時至5小時(目標：4小時)進一步冷卻至20℃(± 5℃)且藉由拉曼光譜術監測直至達到適當終點為止。過濾固體且使用3 × 2體積之水洗滌且在45℃ (± 10℃)下乾燥。參見表1及圖2：1型之PXRD譜及圖4：克瑞沙硼藥品安慰劑批次與1型疊加之之PXRD。
3. 產生 2 型之方法
在70℃下將克瑞沙硼溶解於乙腈中且將約2體積之水添加至溶液中，此使得2型立即沈澱。參見表2及圖3：1型、2型及3型之PXRD譜。
4. 產生 3 型之方法
通常，僅在多形體篩選期間利用快速蒸發研究自諸如乙酸乙酯、甲基乙基酮及甲基第三丁基醚等溶劑可發現多晶型3。在75℃下將約1 g克瑞沙硼溶解於乙腈中，隨後過濾。在75℃下將水添加至濾液中作為反溶劑。所得混合物係澄清溶液，且將其使用約2 mg III型晶種來種晶。然後將混合物在20℃/h下冷卻至環境溫度並攪拌過夜。將固體藉由過濾分離且使用約2 mL水洗滌。在真空下在環境溫度下將固體乾燥20小時，然後經XRPD分析以確認III型之形成。參見圖3：1型、2型及3型之PXRD譜。
溶劑選擇
再調配克瑞沙硼中遇到之關鍵態樣中之一者係活性劑充分溶解於其溶劑內。大於10% w/w克瑞沙硼溶解度之選擇準則用於選擇能夠在最終藥品調配物中攜載至少1%克瑞沙硼之溶劑，假定藥品含有10%溶劑。評估克瑞沙硼在10種溶劑中之溶解度以藉由目測評價來鑑別具有大於10% w/w之克瑞沙硼溶解度之彼等溶劑。最佳溶劑之平衡溶解度隨後經HPLC驗證。參見
表 5
。
表 5 ：克瑞沙硼 II 型之溶解 度研究
--未測試 a.克瑞沙硼多形體2型 b. Transcutol P等效於二乙二醇單乙醚 亦藉由評價在80%飽和度下在50℃及40℃/75% RH下儲存7天後克瑞沙硼溶液中之降解物形成來評估滿足大於10% w/w溶解度要求之溶劑之克瑞沙硼相容性。 7種經評估溶劑中之三種(丙二醇、碳酸伸丙酯及PEG400)之克瑞沙硼溶液展現兩種主要降解物，包括雜質1。該等三種溶劑中之丙二醇溶液具有最低總降解及最高克瑞沙硼溶解度。4種剩餘溶劑之克瑞沙硼溶液均展現其他降解物且因此自研發排除。(參見
表 6
)
表 6 ： 克瑞沙硼與各種溶劑之相容性
RRT，相對滯留時間；—未檢測。 a Transcutol P等效於二乙二醇單乙醚。
乳化劑選擇
為形成含有分散於石蠟脂基內之丙二醇相之軟膏劑，實施研究以鑑別具有適當親水-親脂性平衡(HLB)值、可接受克瑞沙硼相容性且展示乳化能力之乳化劑。期望HLB值為4-6之乳化劑用於油包水型乳劑，且評估以下4種潛在乳化劑之克瑞沙硼相容性：HLB值分別為3.8、3.7、4.3及3.8之單甘油酯及甘油二酯(MDG)、去水山梨醇倍半油酸酯、去水山梨醇單油酸酯及單油酸甘油基酯。 將克瑞沙硼溶解於丙二醇中，向其中添加各乳化劑，從而形成溶液或部分懸浮液。每一者之量約等效於含有10%丙二醇、2%克瑞沙硼及5%乳化劑之軟膏劑調配物中之量。將試樣在50℃下儲存7天，然後針於克瑞沙硼之降解對其進行分析。相容性結果概述於表7中。
表 7 ： 克瑞沙硼與各種乳化劑之相容性
—，未檢測。 a 鑑別為純化單硬脂酸甘油酯。 初始針對克瑞沙硼相容性評估之MDG等級係非藥典的且鑑別為經純化單硬脂酸甘油酯。然而，測試展示相較於單硬脂酸甘油基酯(NF (GMS)藥典規範)，該材料更緊密符合單甘油酯及甘油二酯(NF藥典規範)。因此，本文將其闡述為MDG。在嘗試改良調配物中，非藥典MDG替換為經藥典等級之單硬脂酸甘油基酯NF (Sasol Imwitor
®
491)。然而，可能由於MDG與GMS之間固有的單甘油酯及甘油二酯之不同比例，Sasol Imwitor
®
491展現差的乳化性質。 隨後評估各種藥典及非藥典MDG及GMS等級之克瑞沙硼相容性。對於乳化劑評估： (a) 製備軟膏劑活性相之溶液：2 g克瑞沙硼、8.91 g丙二醇、0.09 g水及0.1 g硼酸； (b) 將1克活性相與0.6克乳化劑混合且 (c) 將試樣在50℃下儲存7天。 克瑞沙硼相容性結果呈現於表8中。
表 8 ： 克瑞沙硼與潛在乳化劑 等級之相容性
GMS，單硬脂酸甘油基酯；MDG，單甘油酯及甘油二酯；RRT，相對滯留時間； —，不適用。 a 對照A係與除Cutina之外之所有乳化劑同時實施，Cutina係與對照B同時實施。 多種單甘油酯及甘油二酯源在該等穩定性條件下展現與克瑞沙硼之可接受相容性。實例性源包括Gattefosse (Geleol™)、Alfa Aesar (單硬脂酸甘油酯)、Sasol (Imwitor
®
491)、Sasol (Imwitor
®
900K)、Caravan (BFP
®
74K)、Caravan (BFP
®
74E)、Abitec (Capmul
®
MCM NF)、Cognis (Cutina
®
GMS V PH)。基於藥典狀態、HLB值、化學相容性及經確定之乳化能力，單甘油酯及甘油二酯NF係經選擇為2%克瑞沙硼局部軟膏劑之乳化劑。
穩定劑選擇
在約1%之丙二醇溶劑經水替代時，早期原型調配物展示經改良穩定性，尤其關於質子脫硼化。在將少量硼酸添加至調配物中時，發現穩定性之進一步改良。因此，克瑞沙硼軟膏劑Z6調配物，包括少量之水及硼酸二者。然而，未充分理解水及硼酸降低質子脫硼化率之機制。 然而，在擴大程序期間，丙二醇中水之存在降低克瑞沙硼I型(市售多晶型)之溶解度，呈現潛在調配物挑戰。此外，水及硼酸組合不能充分穩定克瑞沙硼且因此尋求替代穩定劑。 在各種含量下在藥品調配物內利用用於2%克瑞沙硼局部軟膏劑中之相同賦形劑，經評估依地酸鈣二鈉(EDTA)作為穩定劑。於多種候選管中在25℃/60% RH及40℃/75% RH二者下評估藥品調配物，該等管包括等效於市售初級容器封閉系統(唯不具有孔口密封)之60-g層壓管。 所評估之調配物僅在所用穩定劑上不同於2%克瑞沙硼局部軟膏劑：0 ppm EDTA (
Z10) 、
24 ppm EDTA (軟膏劑
Z7
)、90 ppm EDTA、450 ppm EDTA及0.09% 水與0.10%硼酸(等效於軟膏劑
Z6
，但利用MDG而非GMS)。在60-g層壓管中之評估結果呈現於
表 5
及
6
中
。
在6個月後，不具有穩定劑之調配物在40℃/75% RH條件下展現最大總克瑞沙硼降解及最低含量，其次為軟膏劑
Z6
調配物(水及硼酸作為穩定劑)。在24 ppm EDTA及90 ppm EDTA含量下觀察到最大穩定效應。24 ppm EDTA調配物(軟膏劑
Z7
)隨後用於臨床研究中。
實例 實例 1 本發明局部醫藥調配物之製造 a) 具有活性劑之局部醫藥調配物 步驟 1 ： 油相之製備
在主要複合容器中，在持續螺旋槳混合下添加白凡士林、石蠟及單甘油酯及甘油二酯，同時加熱至70-80℃。將此混合物之溫度維持在70-80℃下，其中混合物視覺上看起來熔融且均勻。在螺旋槳攪拌下，添加丁基化羥基甲苯并混合以溶解，同時將溫度維持至70-80℃。在攪拌的同時，將混合物冷卻降至40-46℃並維持直至添加藥物溶液相為止。
步驟 2 ： 藥物溶液相之製備
在次要複合容器中，在持續螺旋槳混合下將依地酸鈣二鈉添加至丙二醇中，同時加熱至40-46℃。將此混合物之溫度維持在40-46℃下，使混合物視覺上看起來溶解且均勻。在持續混合下，添加克瑞沙硼以溶解，同時將溫度維持在40-46℃下。
步驟 3 ： 乳化
將藥物溶液相藉助80目過濾器過濾並添加至油相中。然後將其均質化10分鐘，同時將溫度維持在40-46℃下。將最終組合物在螺旋槳混合下冷卻至25℃直至獲得均勻軟膏劑為止。 所有組份均係藥典級的。2%軟膏劑調配物
Z
係根據以上程序產生且具有以下組份：
b) 不具有活性劑之局部醫藥調配物 步驟 1 ：油相之製備
在主要複合容器中，在持續螺旋槳混合下添加白凡士林、石蠟及單甘油酯及甘油二酯，同時加熱至70-80℃。將此混合物之溫度維持在70-80℃下，使混合物目測看起來經熔融且均勻。在螺旋槳攪拌下，添加丁基化羥基甲苯并混合以溶解，同時將溫度維持至70-80 ℃。在攪拌的同時，將混合物冷卻降至40-46℃並維持直至添加藥物溶液相為止。
步驟 2 ： 溶劑相之製備
在次要複合容器中，在持續螺旋槳混合下將依地酸鈣二鈉添加至丙二醇中，同時加熱至40-46℃。將此混合物之溫度維持在40-46℃下，使混合物目測看起來經溶解且均勻。
步驟 3 ： 乳化
將溶液相藉助80目過濾器過濾並添加至油相中。然後將其均質化10分鐘，同時將溫度維持在40-46℃下。將最終組合物在螺旋槳混合下冷卻至25℃直至獲得均勻軟膏劑為止。 所有組份均係藥典級的。2%軟膏劑調配物
Y
係根據以上程序產生且具有以下組份：
實例 2 2% 及 5% 克瑞沙硼乳霜之通量測試 —
量測乳霜調配物中克瑞沙硼穿過人類離體屍體皮膚之活體外滲透。2%克瑞沙硼乳霜調配物
Z1
及5%克瑞沙硼乳霜調配物
Z2
之組成提供於下文中。
Z1
及
Z2
二者皆揭示於美國專利申請案第12/399,015號(美國專利公開案第US2009/0291917號)及國際專利申請案第PCT/US09/036250號(國際專利公開案第WO2009/111676號)中。
25% 三乙醇胺溶液
根據以下方案來實施測試。
研究皮膚準備
使用活體外屍體皮膚有限劑量技術量測經皮滲透。此研究中使用在1年內收集無明顯皮膚病跡象之人類離體軀幹部皮膚。將其經皮刀切離，準備冷凍保存，密封於不透水塑膠袋中並在≤ -70℃下儲存直至實驗之日為止。在使用前將其在約37℃水中解凍，然後在水中沖洗以自表面移除任何黏附血液或其他材料。 將來自單一捐贈者之皮膚切成多個足夠大以裝配於靜態1.0 cm
2
弗蘭茲擴散池(Franz diffusion cell)上之較小切片。填充真皮室以容納磷酸鹽緩衝等滲鹽水(PBS)之儲存溶液(pH 7.4 ± 0.1)且使表皮腔室(煙囪狀物)敞口置於環境實驗室條件。所有池均安裝於擴散裝置中，其中將真皮浴液以約600 RPM磁力攪拌且將皮膚表面溫度維持在32.0 ± 1.0℃。 為確保各皮膚切片之完整性，在施加測試產物之前，測定其對氚化水之滲透性。Franz TJ等人，Abst.J Invest Dermatol 1990, 94:525。在短暫(0.5-1小時)平衡期後，藉由滴管將
3
H
2
O (NEN, Boston, MA, sp. Act.，約0.5 µCi/mL)跨越皮膚頂部成層，以使得整個暴露表面經覆蓋(約250 - 500 µL)。在5分鐘後，移除
3
H
2
O水性層。在30分鐘收集接受溶液並藉由液體閃爍計數來分析放射性含量。其中
3
H
2
O之吸收小於1.56 µL-equ/cm
2
之皮膚樣本視為可接受。 在水測試後，將室按調配物組來排列，以使得在各調配物之各組內存在具有相關水滲透之室的均勻傾斜分佈。
投藥及試樣收集
即將投藥之前，獲得投藥前之試樣並使用具有0.1% Volpo之0.1× PBS新鮮溶液更換儲存溶液。自弗蘭茲池移除煙囪狀物以容許完全接達皮膚之表皮表面。然後使用設定為遞送5 µL調配物/cm
2
之正排量式吸量管將所有調配物施加至皮膚切片。使用吸量管之鐵氟龍(Teflon)尖端使劑量跨越表面鋪展。施加後5分鐘至10分鐘，將弗蘭茲池之煙囪狀物部分放回。注意在不使用時保持投藥溶液之容器蓋蓋子且在投藥期間儘可能少地將其敞口以最小化蒸發。 在投藥後之預選時間(4小時、8小時、12小時、24小時及48小時)，將儲存溶液整體移除，更換為新鮮儲存溶液，且保存預定之體積等份試樣以供隨後分析。將所有試樣收集於2 mL防沸微管(Boil-Proof Microtubes) (Axygen Scientific MCT-200-C)中。 可獲得備用池，其未經投藥但用於評估可能干擾分析方法之擴散出皮膚之物質之出現。 在收集最後試樣後，將表面使用乙腈洗滌兩次(每次0.5 mL體積)以自皮膚表面收集未吸收之調配物。在洗滌後，將皮膚用膠帶剝離(Transpore
®
膠帶，3M)不超過10次以移除角質層。將膠帶條於乙腈中萃取過夜。然後將皮膚自室移除，分離為表皮及真皮。將每一者於乙腈中萃取過夜。另外，在研究結束時，將室部件(投藥煙囪狀物及儲存室)單獨使用乙腈沖洗並將試樣保留以供分析。
結果 ：
對於Z1及Z2，歷經48小時穿過人類屍體皮膚之總經皮滲透提供於下文中：
歷經 48 小時穿過人類屍體皮膚之克瑞沙硼之平均累積量 (µg/cm2
) ( 乳霜 ) 實例 3 2% 克瑞沙硼軟膏劑 Z3 及 5% 克瑞沙硼軟膏劑 Z4 之通量測試 —
量測兩種軟膏劑調配物中之克瑞沙硼穿過人類離體屍體皮膚之活體外滲透。2%克瑞沙硼軟膏劑調配物Z3及5%克瑞沙硼軟膏劑調配物Z4之組成提供於下文中。Z3及Z4皆揭示於美國專利申請案第12/399,015號(美國專利公開案第US2009/0291917號)及國際專利申請案第PCT/US09/036250號(國際專利公開案第WO2009/111676號)中。
根據實例2之方案來實施測試。
結果 ：
對於
Z3
及
Z4
，歷經48小時穿過人類屍體皮膚之總經皮滲透係提供於以下：
歷經 48 小時穿過人類屍體皮膚之克瑞沙硼之平均累積量 (µg/cm2
) ( 軟膏劑 ) 實例 4 2% 克瑞沙硼乳霜 Z1 及 2% 克瑞沙硼軟膏劑 Z 之通量測試 —
量測2%乳霜調配物
Z1
及軟膏劑調配物
Z
中之克瑞沙硼穿過人類離體屍體皮膚之活體外滲透。 2%克瑞沙硼乳霜
Z1
之組成闡述於實例2中。2%克瑞沙硼軟膏劑
Z
之組成闡述於實例1中。
皮膚試樣與 捐贈者人口統計
人類離體屍體皮膚係由Allosource (6278 South Troy Circle, Centennial, CO)供應並在-80℃下儲存直至使用為止。經皮刀分離之皮膚厚度為約500 μm。在研究期間使用來自3個捐贈者之不具有明顯皮膚病跡象之人類屍體皮膚。
測試程序
將人類離體屍體皮膚在-80℃下儲存直至研究之早晨為止。藉由浸沒於預加溫之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS) (37℃)中來將皮膚解凍並對任何可見洞或損傷進行檢查。仔細地使用解剖刀將皮膚分段為適當大小以用於置於垂直擴散池上。 將預加溫至37℃之接收介質(水:丙二醇v/v，90:10)及攪拌棒添加至每一擴散池中並容許平衡最少30分鐘。將皮膚切片置於各池頂部，且將池使用夾子組裝以確保皮膚位置適當。移除池之組裝期間引入之任何空氣泡。在該等池組裝後，使皮膚及介質平衡最少30分鐘。 收集400 μL投藥前接受介質試樣以供分析且使用預加溫新鮮介質來更換等體積。將調配物加溫至31 ± 1℃並平衡約1小時，然後投藥。在即將投藥前使用吸量管尖端將調配物簡單混合。以1分鐘間隔，將各池使用正排量式吸量管使用約5 μL/cm
2
之各別調配物投藥1次。玻璃桿用於使調配物均勻地鋪展，從而覆蓋皮膚之整個表面區域。將取樣口用石蠟封口膜(parafilm)封閉以防止研究期間接受介質之蒸發。將各玻璃桿保存且將尖端於400 μL萃取溶液(0.1%乙腈中之甲酸)中萃取過夜。 在劑量投與後3小時、6小時、12小時、24小時及48小時，使用吸量管藉助各池之取樣柄來移除400 μL等份之接收介質。在移除介質後，添加等體積之預加溫新鮮接收介質以更換在取樣期間所移除之體積。仔細避免在取樣期間產生任何空氣氣泡，且(若需要)仔細地移除任何氣泡。 在研究結束時，將池解組裝並自各池仔細地移除皮膚。使用0.5 mL之萃取溶液(0.1%乙腈中之甲酸)將各皮膚段洗滌兩次以自皮膚表面收集未吸收之調配物。使用實驗紙巾將皮膚表面輕柔地清潔以移除來自洗滌液之任何殘餘液體。使用3M Transpore膠帶將組織經膠帶剝除1-2次以收集角質層。收集膠帶條，合併，並於1 mL萃取溶劑(0.1%乙腈中之甲酸)中萃取。 在膠帶剝除後，使用鑷子將皮膚仔細地分為表皮及真皮。將各段添加至經稱皮重之小瓶中並收集重量。向各表皮小瓶中，以10 ×組織重量之比率添加均質化溶液(0.1%水/丙二醇[10:90 v/v]中之甲酸)。以4 ×組織重量之比率向各真皮小瓶中添加均質化溶液。使用珠粒均質器(Omni BeadRuptor，具有含有2.8 mm陶瓷珠粒之2 mL微型管)在以下設置下將組織均質化： 速度：7.45 m/秒；循環時間：15秒；循環次數：2；留置時間：1 min
試樣分析
將自擴散池總成所收集之接收介質等分至96孔板中並在-20℃下冷凍。亦將在實驗結束時所製備之表皮及真皮均質物及角質層之膠帶條提取物在-20℃下冷凍。
結果
將自擴散池總成所收集之接收介質等分至96孔板中並在-20℃下冷凍。
歷經 48 小時滲透穿過人類屍體皮膚至接收介質中之克瑞沙硼之平均累積量 (µg/cm2
) Z
進入並穿過人類皮膚之滲透大於
Z1
之滲透。
實例 5 具有油醇之 2% 克瑞沙硼軟膏劑 Z3 及具有丙二醇之 2% 克瑞沙硼軟膏劑 Z6 之通量測試 —
量測兩種軟膏劑調配物中之克瑞沙硼穿過人類離體屍體皮膚之活體外滲透。具有油醇之2%克瑞沙硼軟膏劑調配物
Z3
及具有丙二醇之2%克瑞沙硼軟膏劑調配物
Z6
之組成提供於下文中。
皮膚試樣與 捐贈者人口統計：
不具有明顯皮膚疾病跡象之人類離體屍體皮膚用於研究中。將其儲存在約-70℃下直至使用為止。將其經皮刀分離，經製備以供冷凍保存，密封於不透水塑膠袋中並在約-70℃下儲存直至實驗之日為止。
測試程序 ：
將人類離體屍體皮膚在約-70℃下儲存直至研究之早晨為止。將皮膚藉由浸沒於預加溫水(37℃)中解凍，並對任何可見洞或損傷進行檢查。將來自單一捐贈者之皮膚切成多個足夠大以裝配於標稱1.0 cm
2
靜態弗蘭茲擴散池上之較小切片。 將來自單一捐贈者之皮膚切成多個足夠大以裝配於標稱1.0 cm
2
靜態弗蘭茲擴散池上之較小切片。填充真皮室以容納磷酸鹽緩衝等滲鹽水(PBS)之儲存溶液( pH 7.4 ± 0.1)且將表皮腔室(煙囪狀物)敞口置於環境實驗室條件。所有池均安裝於擴散裝置中，其中將真皮浴液以約600 RPM磁力攪拌且將皮膚表面溫度維持在32.0 ± 1.0℃。 測定水完整性測試，然後施加測試產物。在短暫(0.5-1小時)平衡期後，將
3
H
2
O (Perkin Elmer, sp. Act.，約0.5 μCi/mL)跨越皮膚頂部成層以使得整個暴露表面經覆蓋(約250 - 500 μL)。在5分鐘後，移除
3
H
2
O水性層。在30分鐘收集接受溶液並藉由液體閃爍計數來分析放射性含量。其中
3
H
2
O之吸收小於1.56 µL-equ/cm
2
之皮膚樣本視為可接受。 即將投藥之前，使用具有80 μg/mL慶大黴素之蒸餾去離子水(ddH
2
O)之新鮮溶液來更換儲存溶液。自弗蘭茲池移除煙囪狀物以容許完全接達皮膚之表皮表面。將測試調配物在30± 2℃之受控溫度下輕微加溫並在所維持之溫度下平衡約2小時，然後投藥。 將產物施加至相同捐贈者皮膚之5個重複段。使用正排量式吸量管來實施投藥，該吸量管設定為遞送5 μL調配物/cm
2
或(若對吸量管之黏度不足)以重量計(5 mg/cm
2
)。
結果 ：
對於
Z3
及
Z6
，歷經48小時穿過人類屍體皮膚之總經皮滲透提供於下文中：
歷經 48 小時滲透穿過人類屍體皮膚至接收介質中之克瑞沙硼之平均累積量 (µg/cm2
) Z6
之穿過皮膚之克瑞沙硼之通量驚人地大於
Z3
。
實例 6 物理穩定性離心應力測試
醫藥調配物Z5含有以下成分：
且如以上實例1中所述來製備，但其中在步驟2A中添加硼酸及水而非EDTA。 醫藥調配物
Z6
含有以下成分：
且如上文針對Z5所述來製備。 藉由離心來測試
Z5
及
Z6
之物理穩定性。將各軟膏劑之試樣置於15 mL低密度聚乙烯離心管中。樣本大小係約10 mL/離心管。將試樣在25℃/60% RH爐中平衡約1小時，然後離心。將管置於Beckman Coulter Allegra 6R Series Centrifuge中並在2890 rpm下旋轉。在旋轉1.5小時後，量測內部體積分離之百分比。 藉由量測分離相高度來測定物理分離之材料體積且使用圖1中所提供方程來計算體積。然後藉由將分離相體積除以總軟膏劑體積來計算經分離之總試樣百分比。
Z6
測得0%內部體積分離，而
Z5
測得1.4%內部體積分離。然後再將軟膏劑旋轉1.5小時(總共3.0小時)，且再次量測內部體積分離之百分比。
Z6
測得0%內部體積分離，而
Z5
測得1.5%內部體積分離。 利用其中單甘油酯百分比介於40-55%之間之單甘油酯及甘油二酯(MDG)之軟膏劑調配物之物理穩定性高於利用其中單甘油酯百分比係至少90%之單甘油酯及甘油二酯(MDG)之軟膏劑調配物。
實例 7 降解物減少測試：
已觀察並監測穩定性批次中之雜質，包括雜質1，據信其為克瑞沙硼之穩定性質子脫硼化產物。
雜質 1 ： 使用核磁共振光譜術(NMR)、質譜(MS)來表徵雜質1且針對標準品確認高效層析(HPLC)之滯留時間。基於NMR資料之雜質1之H及C位置指派列示於
表 2
中。
表 2 ：雜質 1 之 1 H NMR 及 13 C NMR 指派
d，雙重峰；dd，雙組雙重峰；m，多重峰；t，三重峰。 a，藉由擴展NMR (gCOSY、NOESY 1D、gHSQC及gHMBC)來確認位置指派。 基於穩定性資料，FDA對於雜質1之建議之接受準則係不多於2.0%克瑞沙硼標記強度。觀察到雜質1含量隨時間增加，其中對於主要及支援穩定性批次(primary and supporting stability lot)而言在長期(25℃，60%相對濕度)及加速(40℃，75%相對濕度)儲存條件下分別高達1.2%標記強度及1.4%標記強度。 因此，最小化克瑞沙硼之降解量係調配物之目標。 具有不同類型及量之穩定劑之醫藥調配物(
Z
、
Z6
、
Z7
、
Z8
、
Z9
及
Z10
)對於其減少
雜質 1
之量之能力進行測試。 本文闡述
Z
及
Z6
之組成。2%軟膏劑調配物
Z7
、
Z8
、
Z9
及
Z10
具有以下組份且係根據本文所述方法產生：
總而言之，該等調配物含有以下類型及量之穩定劑。
Z6
： 穩定劑：硼酸；水 量：0.1% w/w；0.09% w/w
Z7
： 穩定劑：依地酸鈣二鈉 量：0.0024% w/w
Z8
： 穩定劑：依地酸鈣二鈉 量：0.0090% w/w
Z9
： 穩定劑：依地酸鈣二鈉 量：0.0450% w/w
Z10
： 穩定劑：無
Z
： 穩定劑：依地酸鈣二鈉 量：0.0035% w/w
分析雜質 1 之分析方法：
使用反相HPLC方法使用BDS Hypersil C18管柱(150 mm × 4.6 mm，5微米)及1.0 mL/min流速，10 µL注射體積，在254 nm下使用UV檢測來分析含克瑞沙硼之軟膏劑。移動相(梯度)係闡述於下文中： 移動相A： 0.1%磷酸溶液/乙腈95%/5% (v/v) 移動相B： 0.1%磷酸溶液/乙腈5%/95% (v/v) 使局部醫藥調配物經受化學穩定性測試，具有下表5中之結果：
表 5 ：在各種條件下穩定劑對軟膏劑中雜質 1 形成之效應，雜質 1(%)
ND，未檢測；RH，相對濕度。
表 5
展示在該等所列舉調配物之間，不具有穩定劑之調配物
Z10
展現最高雜質1含量。在24 ppm EDTA (
Z7
)及90 ppm EDTA (
Z8
)含量下觀察到最大穩定效應。 另外對於
Z6
、
Z7
及
Z
實施穩定性測試並呈現於
表 6
中：
表 6 ：在各種條件下穩定劑對軟膏劑中雜質 1 形成之效應 雜質 1(%)
ND，未檢測；RH，相對濕度。 該等測試展示使用醫藥調配物
Z
可出現優於調配物
Z6
及
Z7
之極低量之雜質1。
實例 8 在輕度至中度異位性皮膚炎 (AD) 之治療中 Z 及 Y 之安全性及效能
試驗之目標係測定在兒童、青少年及成人(2歲及以上)之輕度至中度異位性皮膚炎(AD)治療中，每天施加兩次(BID)之
Z
相較於
Y
之安全性及效能。
Z
之組成係：
Y
之組成係：
在美國實施兩個多中心雙盲媒劑對照之研究，每一研究入選超過750名患者。入選之患者為2歲及以上，患有輕度至中度異位性皮膚炎，患處＞ 5%體表面積。患者以2:1 (
Z
:
Y
)隨機化且每天治療兩次持續28天。 初級效能終點係界定為在第29天根據調查者靜態總評價(Investigator’s Static Global Assessment, ISGA)達成「清潔」(0)或「幾乎清潔」(1)狀態且自基線改良2級或更多級。 次級效能終點係界定為在第29天根據調查者靜態總評價(ISGA)達成「清潔」(0)或「幾乎清潔」(1)狀態，不考慮自基線之改良。 在一試驗中，503名患者接收Z而256名接收
Y
。彼等接收
Z
者之平均年齡係12歲，且在2歲至65歲範圍內。彼等接收
Y
者之平均年齡係12.4歲，且在2歲至63歲範圍內。39.0%之彼等接收
Z
者具有「輕度」(2)之基線ISGA，而61.0%之彼等接收
Z
者具有「中度」(3)之基線ISGA。36.3%之彼等接收
Y
者具有「中度」(2)之基線ISGA，而63.7%之彼等接收
Y
者具有「中度」(3)之基線ISGA。彼等接收
Z
者患有異位性皮膚炎之體表面積之平均值%係18.8%，且在介於5%與95%之間之範圍內。彼等接收
Y
者患有異位性皮膚炎之體表面積之平均值%係18.6%，且在介於5%與90%之間之範圍內。 自此試驗，32.8%之彼等接收
Z
者達成主要終點，而25.4%之彼等接收
Y
者達成主要終點。51.7%之彼等接收
Z
者達成次要終點，而40.6%之彼等接收
Y
者達成次要終點。 在另一試驗中，513名患者接收
Z
而250名接收
Y
。彼等接收
Z
者之平均年齡係12.6歲，且在2歲至79歲範圍內。彼等接收
Y
者之平均年齡係11.8歲，且在2歲至79歲範圍內。38.4%之彼等接收
Z
者具有「輕度」(2)之基線ISGA，而61.6%之彼等接收
Z
者具有「中度」(3)之基線ISGA。40.0%之彼等接收
Y
者具有「中度」(2)之基線ISGA，而60.0%之彼等接收
Y
者具有「中度」(3)之基線ISGA。彼等接收
Z
者患有異位性皮膚炎之體表面積之平均值%係17.9%，且在介於5%與95%之間之範圍內。彼等接收
Y
者患有異位性皮膚炎之體表面積之平均值%係17.7%，且在介於5%與90%之間之範圍內。 自此試驗，31.4%之彼等接收
Z
者達成主要終點，而18.0%之彼等接收
Y
者達成主要終點。48.5%之彼等接收
Z
者達成次要終點，而29.7%之彼等接收
Y
者達成次要終點。 應理解，本文所述實例及實施例僅用於說明性目的，且熟習此項技術者將提出根據其之各種修改或改變且該等修改或改變應包括在本申請案之精神及權限及隨附申請專利範圍之範圍內。出於所有目的，本文所引用之所有出版物、專利及專利申請案之全部內容均以引用方式併入本文中。